الآليات الجينية الجزيئية لتنظيم تكاثر الخلايا. الآليات الممكنة لتنظيم عمليات الانتشار والتمايز والاستماتة في خلايا الورم الأرومي العصبي. تنظيم تجديد الأنسجة
دورة الخلية هي فترة حياة الخلية من انقسام إلى آخر ، أو من الانقسام إلى الموت. تتكون دورة الخلية من الطور البيني (فترة خارج الانقسام) وانقسام الخلية نفسه.
في نهاية فترة G1 ، من المعتاد التمييز بين لحظة خاصة تسمى R-point (نقطة التقييد ، R-point) ، وبعد ذلك تدخل الخلية بالضرورة في الفترة S في غضون ساعات قليلة (عادةً 1-2). يمكن اعتبار الفترة الزمنية بين نقطة R وبداية الفترة S بمثابة تحضيرية للانتقال إلى الفترة S.
أهم عملية تحدث في الفترة S هي مضاعفة أو تكرار الحمض النووي. تهدف جميع التفاعلات الأخرى التي تحدث في هذا الوقت في الخلية إلى ضمان تخليق الحمض النووي. تتضمن هذه العمليات المساعدة تخليق بروتينات الهيستون ، وتوليف الإنزيمات التي تنظم وتضمن تخليق النيوكليوتيدات وتشكيل خيوط DNA جديدة.
يتم التحكم بدقة في مرور الخلية عبر جميع فترات دورة الخلية. عندما تتحرك الخلايا خلال دورة الخلية ، تظهر جزيئات تنظيمية خاصة وتختفي فيها ، ويتم تنشيطها وتثبيطها ، والتي توفر: 1) مرور الخلية خلال فترة معينة من دورة الخلية و 2 الانتقال من فترة إلى أخرى. علاوة على ذلك ، يتم التحكم في مرور كل فترة ، وكذلك الانتقال من فترة إلى أخرى ، بواسطة مواد مختلفة. الآن سنحاول معرفة ماهية هذه المواد وماذا تفعل.
الوضع العام يبدو هكذا. تحتوي الخلية باستمرار على بروتينات إنزيمية خاصة ، والتي من خلال فسفرة البروتينات الأخرى (عن طريق بقايا السيرين أو التيروزين أو الثريونين في سلسلة البولي ببتيد) ، تنظم نشاط الجينات المسؤولة عن مرور الخلية خلال فترة معينة من دورة الخلية. تسمى بروتينات الإنزيم هذه كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (cdc). هناك عدة أنواع منها ، لكن جميعها لها خصائص متشابهة. على الرغم من أن عدد كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين قد تختلف في فترات مختلفة من دورة الخلية ، إلا أنها موجودة في الخلية باستمرار ، بغض النظر عن فترة دورة الخلية ، أي أنها موجودة بشكل زائد. بمعنى آخر ، لا يحد تركيبها أو كميتها أو ينظم مرور الخلايا عبر دورة الخلية. ومع ذلك ، في علم الأمراض ، إذا كان تركيبها ضعيفًا ، أو انخفض عددها ، أو كانت هناك أشكال متحولة ذات خصائص متغيرة ، فإن هذا ، بالطبع ، يمكن أن يؤثر على مسار دورة الخلية.
لماذا لا تستطيع كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين أن تنظم مرور الخلايا خلال فترات دورة الخلية. اتضح أنهم موجودون في الخلايا في حالة غير نشطة ، ومن أجل تنشيطهم وبدء العمل ، هناك حاجة إلى المنشطات الخاصة. هم الأعاصير. هناك أيضًا العديد من الأنواع المختلفة منها ، ولكنها ليست موجودة دائمًا في الخلايا: فهي تظهر وتختفي. في مراحل مختلفة من دورة الخلية ، يتم تشكيل الأعاصير المختلفة ، والتي ، من خلال الارتباط بـ Cdk ، تشكل مجمعات Cdk-cyclin مختلفة. تنظم هذه المجمعات مراحل مختلفة من دورة الخلية وبالتالي تسمى G1- و G1 / S- و S- و M-Cdk (الشكل من أعاصير الأرقام الخاصة بي). على سبيل المثال ، يتم توفير مرور الخلية خلال فترة G1 من دورة الخلية بواسطة مركب من بروتين كيناز -2 المعتمد على السيكلين (cdk2) وسيكلين D1 ، وبروتين كيناز -5 المعتمد على السيكلين (cdk5) وسيكلين D3. يتحكم المرور عبر نقطة تقييد خاصة (نقطة R) لفترة G1 في مجمع cdc2 و cyclin C. يتم التحكم في انتقال الخلية من فترة G1 من دورة الخلية إلى الفترة S بواسطة مجمع cdk2 و cyclin E. يتطلب انتقال الخلية من فترة S إلى فترة G2 المركب cdk2 و cyclin A. يشارك بروتين كيناز -2 المعتمد على Cyclin (cdc2) و cyclin B في انتقال الخلية من فترة G2 إلى الانقسام (فترة M). مطلوب Cyclin H بالاشتراك مع cdk7 من أجل الفسفرة وتفعيل cdc2 في مجمع مع cyclin B.
Cyclins هي فئة جديدة من البروتينات اكتشفها Tim Hunt والتي تلعب دورًا رئيسيًا في التحكم في انقسام الخلايا. ظهر الاسم "cyclins" بسبب حقيقة أن تركيز البروتينات من هذه الفئة يتغير بشكل دوري وفقًا لمراحل دورة الخلية (على سبيل المثال ، يقع قبل بدء انقسام الخلية).
تم اكتشاف أول سيكلين بواسطة Hunt في أوائل الثمانينيات ، أثناء التجارب على بيض الضفادع و قنافذ البحر. في وقت لاحق ، تم العثور على الأعاصير في كائنات حية أخرى.
اتضح أن هذه البروتينات قد تغيرت قليلاً في سياق التطور ، فضلاً عن آلية التحكم في دورة الخلية ، والتي جاءت من خلايا الخميرة البسيطة إلى البشر في شكل "معلب".
تيموثي هانت (R. Timothy Hunt) ، مع زميله الإنجليزي Paul M. هذا ضروري لنمو الكائنات الحية وتطورها ووجودها
نقاط تفتيش دورة الخلية
1. نقطة الخروج من المرحلة G1 ، تسمى البداية - في الثدييات ونقطة التقييد في الخميرة. بعد المرور عبر نقطة التقييد R في نهاية G1 ، يصبح ظهور S لا رجوع فيه ، أي يتم إطلاق العمليات المؤدية إلى الانقسام الخلوي التالي.
2. النقطة S - التحقق من دقة النسخ المتماثل.
3. نقطة الانتقال G2 / M - التحقق من اكتمال النسخ المتماثل.
4. الانتقال من الطور الفوقي إلى طور الانقسام الفتيلي.
تنظيم النسخ
قبل بدء النسخ المتماثل Sc ، يوجد مجمع ORC (مجمع التعرف على الأصل) على ori ، أصل النسخ المتماثل. يوجد Cdc6 طوال دورة الخلية ، لكن تركيزه يزداد في بداية G1 ، حيث يرتبط بمركب ORC ، والذي يتم ربطه بعد ذلك ببروتينات Mcm لتشكيل مجمع ما قبل التكاثر (pre-RC). بعد التجميع المسبق لـ RC ، تكون الخلية جاهزة للنسخ المتماثل.
لبدء النسخ المتماثل ، يرتبط S-Cdk ببروتين كيناز (؟) ، والذي يفسفر قبل RC. في الوقت نفسه ، ينفصل Cdc6 عن ORC بعد بدء النسخ المتماثل ويتم فسفرته ، وبعد ذلك يتم تواجده في كل مكان بواسطة SCF ويتحلل. التغييرات التي تم إجراؤها على pre-RC تمنع إعادة تشغيل النسخ المتماثل. يقوم S-Cdk أيضًا بفوسفوريلات بعض مجمعات بروتين Mcm ، مما يؤدي إلى تصديرها من النواة. ستؤدي عملية نزع الفسفرة اللاحقة للبروتينات إلى إعادة تشغيل عملية تكوين ما قبل RC.
Cyclins هي منشطات Cdk. تشارك Cyclins ، وكذلك Cdks ، في عمليات مختلفة إلى جانب التحكم في دورة الخلية. يتم تقسيم Cyclins إلى 4 فئات اعتمادًا على وقت العمل في دورة الخلية: الأعاصير G1 / S و S و M و G1.
الأعاصير G1 / S (Cln1 و Cln2 في S. cerevisiae ، cyclin E في الفقاريات) تصل إلى الذروة في أواخر المرحلة G1 وتقع في المرحلة S.
يؤدي مجمع G1 / S cyclin-Cdk إلى بدء تكرار الحمض النووي عن طريق إيقاف تشغيل الأنظمة المختلفة التي تثبط S-phase Cdk في المرحلة G1. كما تبدأ الأعاصير G1 / S أيضًا في الازدواجية المركزية في الفقاريات وتشكيل جسم المغزل في الخميرة. يصاحب الانخفاض في مستويات G1 / S زيادة في تركيز S cyclins (Clb5 ، Clb6 في Sc و cyclin A في الفقاريات) ، والتي تشكل مجمع S cyclin-Cdk ، الذي يحفز بشكل مباشر تكرار الحمض النووي. يظل مستوى S cyclin مرتفعًا طوال مراحل S و G2 وبداية الانقسام الفتيلي ، حيث يساعد في بدء الانقسام الفتيلي في بعض الخلايا.
تظهر M-cyclins (Clb1،2،3 و 4 في Sc ، cyclin B في الفقاريات) أخيرًا. يزداد تركيزه عندما تدخل الخلية في الانقسام ويصل إلى أقصى حد له في الطور. يشتمل مجمع M-cyclin-Cdk على تجميع المغزل ومحاذاة الكروماتيد الشقيقة. يؤدي تدميره في الطور الأول إلى الخروج من الانقسام الخلوي والانقسام الخلوي. تساعد الأعاصير G1 (Cln3 في Sc و cyclin D في الفقاريات) على تنسيق نمو الخلية مع الدخول في دورة خلية جديدة. إنها غير عادية لأن تركيزها لا يتغير مع مرحلة دورة الخلية ، ولكنه يتغير استجابة للإشارات التنظيمية للنمو الخارجي.
موت الخلية المبرمج
في عام 1972 ، Kerr et al. نشر مقالًا قدم فيه المؤلفون دليلًا مورفولوجيًا على وجود نوع خاص من موت الخلايا يختلف عن النخر ، والذي أطلقوا عليه اسم "موت الخلايا المبرمج". أفاد المؤلفون أن التغييرات الهيكلية في الخلايا أثناء موت الخلايا المبرمج تمر بمرحلتين:
الأول - تكوين أجسام موت الخلايا المبرمج ،
ثانياً - البلعمة وتدميرها بواسطة الخلايا الأخرى.
يمكن أن تكون أسباب الوفاة وعمليات الطبيعة المورفولوجية والكيميائية الحيوية لتطور موت الخلايا مختلفة. ومع ذلك ، يمكن تقسيمها بوضوح إلى فئتين:
1. النخر (من التنخر اليوناني - النخر) و
2. موت الخلايا المبرمج (من الجذور اليونانية ، يعني "السقوط" أو "التفكك") ، والذي يُسمى غالبًا موت الخلايا المبرمج (PCD) أو حتى الانتحار الخلوي (الشكل 354).
مساران لموت الخلايا
أ - موت الخلايا المبرمج (موت الخلية الواضح): / - تقلص محدد للخلية وتكثيف الكروماتين ، 2 - تجزئة النواة ، 3 - تجزئة جسم الخلية إلى عدد من أجسام موت الخلايا المبرمج ؛ ب - النخر: / - انتفاخ الخلية ، مكونات الفراغ ، تكاثف الكروماتين (karyorrhexis) ، 2 - انتفاخ عضيات الغشاء ، تحلل الكروماتين النووي (انحلال النواة) ، 3 - تمزق مكونات الغشاء للخلية - تحلل الخلية
N. هو الشكل غير المحدد الأكثر شيوعًا لموت الخلايا. يمكن أن يكون ناتجًا عن ضرر شديد للخلية نتيجة الصدمة المباشرة ، والإشعاع ، والتعرض للعوامل السامة بسبب نقص الأكسجة ، وتحلل الخلايا بوساطة تكميلية ، وما إلى ذلك.
تمر العملية النخرية بعدة مراحل:
1) النخر - على غرار التغييرات النخرية ، ولكن القابلة للعكس ؛
2) النخر - تغيرات ضمور لا رجعة فيه ، تتميز بغلبة التفاعلات التقويضية على التفاعلات الابتنائية ؛
3) موت الخلية ، الذي يصعب تحديد وقت ظهوره ؛
4) التحلل الذاتي - تحلل الركيزة الميتة تحت تأثير إنزيمات التحلل المائي للخلايا الميتة والضامة. من الناحية المورفولوجية ، فإن النخر يعادل الانحلال الذاتي.
على الرغم من العدد الهائل من الأعمال ، لا يوجد تعريف متفق عليه ودقيق لمفهوم "موت الخلايا المبرمج".
يتميز Aloptosis عادة بأنه شكل خاص من موت الخلايا ، يختلف عن النخر من حيث الخصائص المورفولوجية والكيميائية الحيوية والجزيئية والجينية وغيرها.
A. هو موت الخلية الناجم عن إشارات داخلية أو خارجية ، وهي في حد ذاتها ليست سامة أو مدمرة. A. هي عملية نشطة تتطلب طاقة ونسخًا جينيًا وتخليق بروتين دينوفو.
تم العثور على عدد كبير من العوامل التي تسبب موت الخلايا المبرمج لهذه الخلايا ، بالإضافة إلى الإشعاع والقشرانيات السكرية:
Ca2 + حاملات شاردة
الأدينوزين
AMP دوري
ثلاثي بوتيل القصدير
ارتفاع الحرارة
أظهرت دراسة حركية تدهور الحمض النووي في الخلايا الليمفاوية في الجسم الحي وفي المختبر:
تظهر العلامات المميزة الأولى للتعفن ، كقاعدة عامة ، بعد أكثر من ساعة واحدة من التعرض ، وغالبًا بحلول نهاية الساعة الثانية.
يستمر التفتت داخل النواة لعدة ساعات وينتهي بشكل رئيسي بعد 6 ساعات ، أقل من 12 ساعة بعد التعرض.
مباشرة بعد بداية التدهور ، يكشف التحليل عن عدد كبير من شظايا الحمض النووي الصغيرة ، والنسبة بين الشظايا الكبيرة والصغيرة لا تتغير بشكل كبير أثناء موت الخلايا المبرمج.
يؤدي استخدام مثبطات تخليق ATP والبروتين ونسخ الجينات إلى إبطاء عملية موت الخلايا المبرمج. لا يوجد مثل هذا الاعتماد في حالة N.
كما يتضح من مقارنة تعريفات النخر والاستماتة ، هناك أوجه تشابه واختلافات كبيرة بين نوعي موت الخلايا.
| صفة مميزة | التنخر | موت الخلايا المبرمج |
| وظيفيا | إنهاء حياتها بشكل لا رجعة فيه ؛ | |
| شكليا | انتهاك لسلامة الأغشية ، تغيرات في النواة (التصلب ، rhexis ، التحلل) ، السيتوبلازم (الوذمة) ، تدمير الخلايا ؛ | فقدان الملامسات الدقيقة والخلايا ، وتكثيف الكروماتين والسيتوبلازم ، وانخفاض حجم الخلية (الانكماش) ، وتشكيل حويصلات من غشاء البلازما ، وتفتيت الخلايا وتشكيل أجسام موت الخلايا المبرمج ؛ |
| كيميائيا | انتهاك إنتاج الطاقة ، التخثر ، الانقسام المائي للبروتينات ، الأحماض النووية ، الدهون ؛ | التحلل المائي للبروتينات السيتوبلازمية وانهيار الحمض النووي داخل النواة ؛ |
| وراثيا | - فقدان المعلومات الجينية ؛ وبلغت ذروتها في انحلالها الذاتي أو انحلالها مع تفاعل التهابي. | إعادة الترتيب الهيكلي والوظيفي للجهاز الجيني ويبلغ ذروته في امتصاصه بواسطة الضامة و (أو) الخلايا الأخرى دون تفاعل التهابي. |
يتم تنظيم موت الخلايا من خلال التفاعلات بين الخلايا بطرق مختلفة. تحتاج العديد من الخلايا في الكائن متعدد الخلايا إلى إشارات للبقاء على قيد الحياة. في غياب مثل هذه الإشارات أو العوامل الغذائية ، تطور الخلايا برنامج "انتحار" أو موت مبرمج. على سبيل المثال ، تموت خلايا زراعة الخلايا العصبية في غياب عامل النمو العصبي (NGF) ، وتموت خلايا البروستاتا في حالة عدم وجود أندروجينات الخصية ، وتموت خلايا الثدي عندما ينخفض مستوى هرمون البروجسترون ، وما إلى ذلك. في الوقت نفسه ، يمكن أن تستقبل الخلايا إشارات تحفز العمليات في الخلايا المستهدفة التي تؤدي إلى الموت عن طريق موت الخلايا المبرمج. وبالتالي ، يتسبب الهيدروكورتيزون في موت الخلايا الليمفاوية ، ويؤدي الجلوتامات إلى موت الخلايا العصبية في زراعة الأنسجة ، كما يتسبب عامل نخر الورم (TNF) في موت مجموعة متنوعة من الخلايا. يسبب هرمون الغدة الدرقية (هرمون الغدة الدرقية) موت الخلايا المبرمج لخلايا ذيل الشرغوف. بالإضافة إلى ذلك ، هناك حالات يكون فيها موت الخلايا المبرمج ناتجًا عن عوامل خارجية ، مثل الإشعاع.
تم إدخال مفهوم "موت الخلايا المبرمج" في دراسة موت بعض خلايا الكبد مع عدم اكتمال ربط الوريد البابي. في هذه الحالة ، يتم ملاحظة صورة غريبة لموت الخلايا ، والتي تؤثر فقط على الخلايا الفردية في حمة الكبد.
تبدأ العملية بحقيقة أن الخلايا المجاورة تفقد الاتصال ، ويبدو أنها تتقلص (الاسم الأصلي لهذا الشكل من الموت هو تقلص النخر - نخر بضغط الخلية) ، يحدث تكثف محدد للكروماتين في النواة على طول محيطها ، ثم النواة مجزأة إلى أجزاء منفصلة ، وبعد ذلك الخلية نفسها مجزأة إلى أجسام فردية ، يحدها غشاء البلازما ، - أجسام موت الخلايا المبرمج.
موت الخلايا المبرمج هو عملية لا تؤدي إلى التحلل ، وليس إلى انحلال الخلية ، ولكن إلى تفتيتها وتفككها. كما أن مصير أجسام موت الخلايا المبرمج أمر غير معتاد: فهي تبلعم بواسطة البلاعم أو حتى الخلايا المجاورة الطبيعية. في هذه الحالة ، لا يتطور رد فعل التهابي.
من المهم أن نلاحظ أنه في جميع حالات موت الخلايا المبرمج ، سواء أثناء التطور الجنيني ، سواء في الكائن البالغ ، في العمليات الطبيعية أو المرضية ، فإن شكل عملية موت الخلايا متشابهة جدًا. قد يشير هذا إلى القواسم المشتركة لعمليات موت الخلايا المبرمج في الكائنات الحية المختلفة وفي الأعضاء المختلفة.
أظهرت الدراسات التي أجريت على كائنات مختلفة أن موت الخلايا المبرمج هو نتيجة تنفيذ موت الخلايا المبرمج وراثيًا. تم الحصول على أول دليل على وجود برنامج وراثي لموت الخلايا (PCD) من خلال دراسة تطور الديدان الخيطية Caenorhabditiselegans. تتطور هذه الدودة في غضون ثلاثة أيام فقط ، ويسمح حجمها الصغير بتتبع مصير جميع خلاياها ، من المراحل الأولى للانقسام إلى الكائن الناضج جنسياً.
اتضح أنه أثناء تطور Caenorhabditiselegans ، يتم تشكيل 1090 خلية فقط ، منها جزء من الخلايا العصبية بمقدار 131 قطعة يموت تلقائيًا بسبب موت الخلايا المبرمج ويبقى 959 خلية في الجسم. تم العثور على المسوخ حيث تعطلت عملية القضاء على 131 خلية. تم تحديد جينين ced-3 و ced-4 ، تسبب نواتجهما موت الخلايا المبرمج في 131 خلية. إذا كانت هذه الجينات غائبة أو متغيرة في Caenorhabditiselegans الطافرة ، فلا يحدث موت الخلايا المبرمج والكائن البالغ يتكون من 1090 خلية. تم العثور أيضًا على جين آخر ، ced-9 ، وهو مثبط لموت الخلايا المبرمج: عندما يتحور ced-9 ، تموت جميع الخلايا البالغ عددها 1090. تم العثور على تناظرية لهذا الجين في البشر: الجين bcl-2 هو أيضًا مثبط للاستماتة في الخلايا المختلفة. اتضح أن كلا البروتينين المشفرين بواسطة هذه الجينات ، Ced-9 و Bc1-2 ، لهما مجال واحد عبر الغشاء ويتم توطينهما في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا والنواة والشبكة الإندوبلازمية.
تبين أن نظام تطوير موت الخلايا المبرمج مشابه جدًا في النيماتودا والفقاريات ؛ يتكون من ثلاثة روابط: منظم ، ومحول ، ومستجيب. في Caenorhabditiselegans ، يكون المنظم هو Ced-9 ، الذي يحجب بروتين المحول Ced-4 ، والذي بدوره لا ينشط بروتين المستجيب Ced-3 ، وهو بروتياز يعمل على البروتينات الهيكلية والنووية (الجدول 16).
فاتورة غير مدفوعة. 16. تطوير موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج)
تسجيل ──┤ - تثبيط العملية ، تسجيل ─ → - تحفيز العملية
في الفقاريات ، يكون نظام PCD أكثر تعقيدًا. هنا ، المنظم هو بروتين Bc1-2 ، الذي يثبط بروتين محول Apaf ‑ 1 ، الذي يحفز سلسلة تنشيط البروتينات الخاصة ، الكاسبيز.
الإنزيمات - المشاركون في عملية موت الخلايا المبرمج
هكذا،
بمجرد أن يبدأ في الخلية ، يستمر هذا التدهور بسرعة "حتى النهاية" ؛
لا تدخل جميع الخلايا في الاستماتة دفعة واحدة أو في فترة زمنية قصيرة ، ولكن بشكل تدريجي ؛
تحدث فواصل الحمض النووي على طول الحمض النووي الرابط (ما بين النواة) ؛
يتم إجراء التحلل عن طريق نوكليازات داخلية ، ولكن ليس نوكليازًا خارجيًا ، ويتم تنشيط هذه نوكليازات داخلية أو الوصول إلى الحمض النووي ليس نتيجة للتفاعل المباشر مع عامل محفز للاستماتة ، ولكن بشكل غير مباشر ، حيث يمر وقت طويل جدًا من اللحظة التي تمر فيها الخلايا تتلامس مع هذا العامل في بداية التحلل ، وبالتالي فإن تجزئة الحمض النووي ليست أول استجابة مميزة "موت الخلايا المبرمج" للخلية على المستوى الجزيئي. في الواقع ، إذا كان التحلل ناتجًا عن التفاعل المباشر للنوكليازات الداخلية أو الكروماتين مع عامل ، فعندئذ ، على سبيل المثال ، في حالة عمل الإشعاع المؤين ، سيحدث موت الخلايا المبرمج بسرعة وفي نفس الوقت في جميع الخلايا تقريبًا.
بناءً على هذه الاستنتاجات ، فإن فك شفرة الآلية الجزيئية لتطوير موت الخلايا المبرمج "ركز" على تحديد نوكلياز داخلي (نواتج) تقوم بتفتيت الحمض النووي والآليات التي تنشط نوكليازات داخلية.
نوكلياز
1. يتم إجراء التحلل بواسطة DNase I. يتم تنشيط العملية بواسطة Ca2 + و Mg2 + وتثبيطها بواسطة Zn2 +.
ومع ذلك ، هناك حقائق تشهد ضد تورط DNase I في عملية تفتيت الحمض النووي. وهكذا ، من المعروف أن هذا الإنزيم غائب في النواة ، ومع ذلك ، فإن هذه الحجة ليست ذات وزن كبير ، لأن الحجم الصغير نسبيًا لجزيئاته ، 31 كيلو دالتون ، في حالة انتهاك نفاذية الغشاء النووي ، يجعل إن مشاركة DNase I في تدهور الحمض النووي حقيقية تمامًا. شيء آخر هو أنه أثناء المعالجة المختبرية للكروماتين ، يتسبب DNase I في حدوث فواصل ليس فقط في الجزء الرابط ، ولكن أيضًا في الحمض النووي النووي.
2. نوكلياز داخلي آخر يعتبر أنزيم تحلل الدنا الرئيسي هو نوكلياز 2 [Barry 1993]. هذا نوكلياز ، عند معالجة النوى والكروماتين ، ينفذ تفتيت الحمض النووي الداخلي. على الرغم من حقيقة أن نشاطه لا يعتمد على أيونات المعادن ثنائية التكافؤ ، إلا أن مسألة مشاركة نوكلياز II في تدهور الحمض النووي لم يتم حلها حتى الآن ، نظرًا لأن الإنزيم لا يقع فقط في الجسيمات الحالة ، بل يتم إطلاقه أيضًا من نواة الخلية.
3. نوكلياز بوزن جزيئي 18 كيلو دالتون. تم عزل هذا الإنزيم من نوى الخلايا الصعترية الفئران التي تموت بسبب موت الخلايا المبرمج [Gaido ، 1991]. كان غائبا في الخلايا التوتية الطبيعية. يتجلى نشاط الإنزيم في بيئة محايدة ويعتمد على Ca2 + و Mg2 +.
4. نوكلياز بيتا بوزن جزيئي 31 كيلو دالتون ، والذي له اعتماد "كلاسيكي" على أيونات الكالسيوم والمغنيسيوم والزنك. تم زيادة نشاط هذا الإنزيم في نوى الخلايا الصعترية للفئران المعالجة بالجلوكوكورتيكويدات.
5. نوكلياز بوزن جزيئي 22.7 كيلو دالتون وهو إنزيم يتجلى نشاطه في نوى الخلايا التوتية في الفئران فقط بعد عمل الجلوكوكورتيكويدات ويتم قمعه بنفس مثبطات تدهور الحمض النووي الداخلي.
Caspases عبارة عن بروتياز السيستين الذي يشق البروتينات في حمض الأسبارتيك. في الخلية ، يتم تصنيع الكاسبيسات في شكل سلائف كامنة ، procaspases. هناك الكاسبيسات البادئة والمستجيبة. يؤدي بدء الكاسبيسات إلى تنشيط الأشكال الكامنة من الكاسبيسات المستجيبة. يعمل أكثر من 60 بروتينًا مختلفًا كركائز لعمل الكاسبيسات المنشطة. هذا ، على سبيل المثال ، كيناز هياكل الالتصاق البؤري ، والذي يؤدي تعطيله إلى فصل الخلايا الأبوطوزية عن جيرانها ؛ هذه هي اللامينات ، التي يتم تفكيكها تحت تأثير الكاسبيسات ؛ هذه هي بروتينات الهيكل الخلوي (خيوط وسيطة ، أكتين ، جيلسولين) ، يؤدي تعطيلها إلى تغيير شكل الخلية وظهور فقاعات على سطحها ، مما يؤدي إلى ظهور أجسام موت الخلايا المبرمج ؛ إنه بروتياز CAD المنشط الذي يشق الحمض النووي في شظايا نواة قليلة النوكليوتيد ؛ هذه هي إنزيمات إصلاح الحمض النووي ، والتي يمنع قمعها استعادة بنية الحمض النووي ، وغيرها الكثير.
أحد الأمثلة على ظهور استجابة موت الخلايا المبرمج هو استجابة الخلية لغياب إشارة من عامل غذائي مطلوب ، مثل عامل نمو الأعصاب (NGF) ، أو الأندروجين.
في سيتوبلازم الخلايا في وجود العوامل الغذائية ، يكون مشارك آخر في التفاعل ، وهو البروتين السيء الفسفوري ، في شكل غير نشط. في حالة عدم وجود عامل غذائي ، يتم نزع الفسفرة من هذا البروتين ويرتبط بالبروتين Bc1-2 على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ، مما يثبط خصائصه المضادة للخواص. بعد ذلك ، يتم تنشيط بروتين Bax الغشائي ، مما يفتح الطريق أمام دخول الأيونات إلى الميتوكوندريا. في الوقت نفسه ، يتم إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا عبر المسام المتكونة في الغشاء إلى السيتوبلازم ، والذي يرتبط ببروتين المحول Apaf-1 ، والذي بدوره ينشط pro-caspase 9. يؤدي تنشيط caspase 9 إلى إطلاق سلسلة من أنواع أخرى. pro-caspases ، بما في ذلك caspase 3 ، والتي ، نظرًا لكونها بروتينات ، فإنها تبدأ في هضم البروتينات المختلطة (اللامينات ، والبروتينات الهيكلية الخلوية ، وما إلى ذلك) ، والتي تسبب موت الخلايا المبرمج ، وتفككها إلى أجزاء ، في أجسام موت الخلايا المبرمج.
تجذب أجسام موت الخلايا المبرمج ، المحاطة بغشاء البلازما للخلية المدمرة ، الضامة الفردية ، التي تبتلعها وتهضمها بجسيمات الحالة الخاصة بها. لا تتفاعل البلاعم مع الخلايا الطبيعية المجاورة ، ولكنها تتعرف على الخلايا الأبوطوزية. ويرجع ذلك إلى حقيقة أنه أثناء موت الخلايا المبرمج ، ينزعج عدم تناسق غشاء البلازما ويظهر فسفاتيديل سيرين ، وهو فوسفوليبيد سالب الشحنة ، على سطحه ، والذي يقع عادة في الجزء العصاري الخلوي من غشاء البلازما ثنائي الشحوم. وبالتالي ، عن طريق البلعمة الانتقائي ، يتم تطهير الأنسجة ، كما تم ، من الخلايا المبرمجة الميتة.
كما ذكرنا سابقًا ، يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج بسبب عدد من العوامل الخارجية ، مثل الإشعاع ، وعمل بعض السموم ، ومثبطات استقلاب الخلية. يؤدي تلف الحمض النووي الذي لا رجعة فيه إلى موت الخلايا المبرمج. هذا يرجع إلى حقيقة أن عامل النسخ المتراكم ، بروتين p53 ، لا ينشط فقط بروتين p21 ، الذي يثبط الكيناز المعتمد على السيكلين ويوقف دورة الخلية في الطور G1 أو G2 ، ولكنه أيضًا ينشط التعبير عن الجين bax ، نتاجه يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج.
يعد وجود نقاط التفتيش في دورة الخلية ضروريًا لتحديد اكتمال كل مرحلة. يحدث توقف دورة الخلية عندما يتلف الحمض النووي في فترة G1 ، وعندما يتكرر الحمض النووي بشكل غير كامل في المرحلة S ، وعندما يتلف الحمض النووي في فترة G2 ، وعندما ينقطع اتصال مغزل الانقسام بالكروموسومات.
إحدى نقاط التفتيش في دورة الخلية هي الانقسام الفتيلي نفسه ، والذي لا يدخل الطور الطور إذا لم يتم تجميع المغزل بشكل صحيح وفي حالة عدم وجود اتصالات كاملة بين الأنابيب الدقيقة والحركية. في هذه الحالة ، لا يوجد تنشيط لمركب APC ، ولا يوجد تدهور في التماسكات التي تربط الكروماتيدات الشقيقة ، ولا يوجد تدهور في الأعاصير الانقسامية ، وهو أمر ضروري للانتقال إلى الطور.
يمنع تلف الحمض النووي الخلايا من دخول فترة S أو الانقسام. إذا لم تكن هذه الأضرار كارثية ويمكن استعادتها بسبب تخليق الحمض النووي التعويضي ، فسيتم إزالة كتلة دورة الخلية ، وتنتهي الدورة. إذا كان تلف الحمض النووي كبيرًا ، فعندئذٍ يحدث استقرار وتراكم بروتين p53 بطريقة ما ، ويكون تركيزه عادةً منخفضًا جدًا بسبب عدم استقراره. يعد البروتين p53 أحد عوامل النسخ التي تحفز تخليق البروتين p21 ، وهو مثبط لمركب CDK-cyclin. يؤدي هذا إلى توقف دورة الخلية عند المرحلة G1 أو G2. عند الحجب في فترة G1 ، لا تدخل الخلية المصابة بتلف الحمض النووي في المرحلة S ، لأن هذا قد يؤدي إلى ظهور خلايا متحولة ، قد يكون من بينها خلايا ورمية. يمنع الحصار في فترة G2 أيضًا عملية انقسام الخلايا مع تلف الحمض النووي. تموت هذه الخلايا ، ذات دورة الخلية المحظورة ، في وقت لاحق عن طريق موت الخلايا المبرمج ، موت الخلية المبرمج (الشكل 353).
مع الطفرات التي تؤدي إلى فقدان جينات البروتين p53 ، أو مع تغيراتها ، لا يحدث حصار لدورة الخلية ، تدخل الخلايا الانقسام ، مما يؤدي إلى ظهور خلايا متحولة ، معظمها غير قابل للحياة ، بينما يؤدي البعض الآخر إلى ظهور أورام خبيثة الخلايا.
الضرر الانتقائي للميتوكوندريا ، حيث يتم إطلاق السيتوكروم ج في السيتوبلازم ، هو أيضًا سبب متكرر للاستماتة. تتأثر الميتوكوندريا والمكونات الخلوية الأخرى بشكل خاص بتكوين أنواع الأكسجين التفاعلية السامة (ATC) ، والتي تتشكل تحت تأثيرها قنوات غير محددة ذات نفاذية أيونات عالية في غشاء الميتوكوندريا الداخلي ، ونتيجة لذلك تتضخم مصفوفة الميتوكوندريا وتتضخم تمزق الغشاء الخارجي. في الوقت نفسه ، تدخل البروتينات المذابة في الفضاء بين الغشاء ، مع السيتوكروم ج ، إلى السيتوبلازم. من بين البروتينات التي تم إصدارها عوامل تنشيط موت الخلايا المبرمج و pro-caspase 9.
العديد من السموم (الريسين ، ذيفان الخناق ، إلخ) ، بالإضافة إلى مضادات الأيض ، يمكن أن تسبب موت الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج. عندما يتم إعاقة تخليق البروتين في الشبكة الإندوبلازمية ، يشارك pro-caspase 12 المترجمة هناك في تطوير موت الخلايا المبرمج ، والذي ينشط عددًا من الكاسبيسات الأخرى ، بما في ذلك caspase 3.
القضاء - يتم أيضًا ملاحظة إزالة الخلايا الفردية عن طريق موت الخلايا المبرمج في النباتات. هنا ، يشمل موت الخلايا المبرمج ، كما هو الحال في الخلايا الحيوانية ، مرحلة الحث ، ومرحلة المستجيب ، ومرحلة التدهور. يشبه مورفولوجيا موت الخلايا النباتية التغيرات في الخلايا الحيوانية: تكثيف الكروماتين والتجزئة النووية ، وتدهور أليغنوكليوتيد الحمض النووي ، وتقلص البروتوبلاست ، وتفتيتها إلى حويصلات ، وتمزق الخلايا الوراثية ، وما إلى ذلك. ومع ذلك ، يتم تدمير حويصلات البروتوبلاست بواسطة الإنزيمات المائية للحويصلات نفسها ، حيث لا تحتوي النباتات على خلايا مماثلة للخلايا البالعة. وهكذا ، يحدث PCD أثناء نمو خلايا غطاء الجذر ، وأثناء تكوين الثقوب في الأوراق ، وأثناء تكوين النسيج الخشبي واللحاء. يرتبط سقوط الأوراق بالموت الانتقائي للخلايا في منطقة معينة من القطع.
إن الدور البيولوجي لموت الخلايا المبرمج ، أو موت الخلايا المبرمج ، كبير جدًا: إنه إزالة الخلايا التي عملت بطريقتها أو غير ضرورية في مرحلة معينة من التطور ، وكذلك إزالة الخلايا المعدلة أو المرضية ، خاصة الطافرة أو مصاب بالفيروسات.
لذلك ، من أجل أن توجد الخلايا في كائن متعدد الخلايا ، هناك حاجة إلى إشارات لبقائها - العوامل الغذائية ، وجزيئات الإشارة. يمكن نقل هذه الإشارات عبر مسافة والتقاطها بواسطة جزيئات المستقبل المناسبة على الخلايا المستهدفة (إشارات هرمونية وغدد صماء) ، ويمكن أن تكون عبارة عن اتصال paracrine عندما يتم إرسال الإشارة إلى خلية مجاورة (على سبيل المثال ، انتقال ناقل عصبي). في حالة عدم وجود مثل هذه العوامل الغذائية ، يتم تنفيذ برنامج موت الخلايا المبرمج. في الوقت نفسه ، يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج عن طريق إشارات الجزيئات ، على سبيل المثال ، أثناء ارتشاف ذيل الضفادع الصغيرة تحت تأثير هرمون الغدة الدرقية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن عمل عدد من السموم التي تؤثر على الروابط الفردية لعملية التمثيل الغذائي للخلايا يمكن أن يتسبب أيضًا في موت الخلايا من خلال موت الخلايا المبرمج.
موت الخلايا المبرمج في التسبب في الأمراض
1. في جهاز المناعة
2. أمراض الأورام
3. العدوى الفيروسية (تحفيز موت الخلايا المبرمج: ج. نقص المناعة البشرية ، ج.أنيميا الدجاج ؛ تثبيط موت الخلايا المبرمج: الفيروس المضخم للخلايا ‚ج. إبشتاين-بار ج. الهربس)
4. ألف وخلايا عصبية من القشرة المخية
مبادئ تصحيح توسع الخلايا
إن اكتشاف العملية المنظمة لموت الخلايا - موت الخلايا المبرمج - جعل من الممكن التأثير على مراحلها الفردية بطريقة معينة من أجل التنظيم أو التصحيح.
يمكن تقسيم العمليات الكيميائية الحيوية لتطوير موت الخلايا المبرمج افتراضيًا إلى عدة مراحل:
عمل العامل الذي يسبب موت الخلايا المبرمج.
انتقال الإشارة من جزيء المستقبل إلى نواة الخلية ؛
تنشيط الجينات الخاصة بالاستماتة ؛
تخليق البروتينات الخاصة بالاستماتة
تفعيل نوكليازات داخلية
تفتيت الحمض النووي (الشكل 2.4).
يُعتقد حاليًا أنه إذا ماتت الخلية بسبب موت الخلايا المبرمج ، فإن إمكانية التدخل العلاجي تكون ضمنية ، إذا كان ذلك بسبب النخر ، فإن مثل هذا التدخل مستحيل. بناءً على المعرفة بتنظيم موت الخلايا المبرمج ، يتم استخدام مجموعة واسعة من الأدوية للتأثير على هذه العملية في أنواع الخلايا المختلفة.
وبالتالي ، فإن المعلومات حول التنظيم بوساطة المستقبل لموت الخلايا المبرمج تؤخذ في الاعتبار في علاج الأورام المعتمدة على الهرمونات.
يوصف علاج حجب الأندروجين لسرطان البروستاتا.
غالبًا ما يتراجع سرطان الثدي باستخدام مضادات مستقبلات هرمون الاستروجين.
تتيح المعلومات المتعلقة بمسارات نقل الإشارات الكيميائية الحيوية لتنظيم موت الخلايا المبرمج إمكانية الاستخدام الفعال للعلاج بمضادات الأكسدة والأدوية التي تنظم تركيز الكالسيوم والمنشطات أو مثبطات إنزيمات البروتين المختلفة وما إلى ذلك. لتصحيح موت الخلايا المبرمج في أنواع الخلايا المختلفة.
أدى الوعي بدور موت الخلايا المبرمج في موت الخلايا إلى تكثيف البحث عن التأثيرات الدوائية التي تحمي الخلايا من موت الخلايا المبرمج.
تتم دراسة مثبطات بروتياز معينة بشكل نشط كعوامل دوائية. هذه ، كقاعدة عامة ، ثلاثي أو رباعي الببتيدات تحتوي على حمض الأسبارتيك (Asp). إن استخدام مثل هذه البروتياز للأغراض العلاجية محدود بسبب قدرتها المنخفضة على اختراق الخلية. ومع ذلك ، على الرغم من ذلك ، تم استخدام Z-VAD-FMK ، وهو مثبط واسع الطيف للبروتياز الشبيه بـ ICE ، بنجاح في التجارب في الجسم الحي لتقليل منطقة الاحتشاء في نموذج السكتة الدماغية.
في السنوات القادمة ، يمكننا أن نتوقع جديدًا الأدويةلعلاج الأمراض المختلفة والوقاية منها ، والتي سيكون أساسها مبدأ تنظيم عمليات موت الخلايا المبرمج.
أكثر الأساليب فعالية لتصحيح الاستماتة هي تلك المرتبطة بتنظيم الجينات الخاصة بالاستماتة. تشكل هذه الأساليب أساس العلاج الجيني ، وهو أحد المجالات الواعدة للعلاج للمرضى الذين يعانون من أمراض ناجمة عن ضعف أداء الجينات الفردية.
تتضمن مبادئ العلاج الجيني الخطوات التالية:
تحديد تسلسل الحمض النووي المراد معالجته ؛
تحديد نوع الخلايا التي سيجرى فيها العلاج ؛
حماية الحمض النووي من التحلل المائي بواسطة نوكليازات داخلية ؛
نقل الحمض النووي إلى الخلية (النواة).
نهج العلاج الجيني يسمح
تعزيز عمل الجينات الفردية (تحويل الجينات التي تمنع موت الخلايا المبرمج ، مثل جين bcl-2) ،
إضعاف تعبيرهم. للتثبيط الانتقائي للتعبير الجيني ، يتم استخدام تقنية oligonucleotide (antisense) المضادة للحساسية. يقلل استخدام المضادات من تخليق بعض البروتينات ، مما يؤثر على تنظيم عملية موت الخلايا المبرمج.
تتم دراسة آلية عمل مضادات المعنى بنشاط. في بعض الحالات ، يمكن لأوليغنوكليوتيدات قصيرة (13-17 قاعدة) مضادة المعنى ، والتي لها متواليات مكملة لتسلسلات نيوكليوتيدات الرنا المرسال (mRNA) للبروتينات الفردية ، أن تمنع المعلومات الوراثية بشكل فعال في المرحلة السابقة للنسخ (الشكل 2.5). تشكل قلة النيوكليوتيدات ، المرتبطة بالحمض النووي ، بنية حلزونية ثلاثية. قد يكون هذا الارتباط لا رجوع فيه أو يسبب انقسامًا انتقائيًا للمركب الثلاثي ، مما يؤدي في النهاية إلى تثبيط التعبير الجيني وموت الخلية. في حالات أخرى ، يحدث الارتباط التكميلي لمضاد المعنى بـ mRNA ، مما يؤدي إلى انتهاك الترجمة وانخفاض تركيز البروتين المقابل.
مجمع ثلاثي
أرز. تنظيم التعبير الجيني عن طريق قليلات النوكليوتيدات المضادة للحساسية.
لقد ثبت الآن بشكل مقنع أن تقنية مضادات المعنى لها أهمية كبيرة لتنظيم الجينات الفردية في ثقافة الخلية. يثير التثبيط الناجح للجين bcl-2 في تجارب زراعة الخلايا الآمال في الاستخدام المستقبلي لمضاد الحس في علاج مرضى السرطان. أظهرت العديد من التجارب في المختبر أن المضادات تسبب تثبيط تكاثر الخلايا وتمايزها. تؤكد هذه النتيجة آفاق الاستخدام العلاجي لهذه التكنولوجيا.
1. عوامل النمو(الضامة ، الخلايا الليمفاوية ، الخلايا الليفية ، الصفائح الدموية ، إلخ) - تحفيز الانتشار والحد من موت الخلايا المبرمج.
2. كيلونس- مثبطات نمو أنسجة البروتين السكري.
3. فيبرونكتين-جاذب كيميائي ليفي.
4. لامينين- البروتين اللاصق الرئيسي لأغشية القاع.
5. سينديكان-بروتيوغليكان متكامل لأغشية الخلايا ، يربط الكولاجين والفيبرونكتين والثرومبوسبوندين.
6. ثرومبوسبوندين- يلعب البروتين السكري ، الذي يتكون من مجمعات مع synecan والكولاجين والهيبارين ، دورًا مهمًا في تجميع أنسجة العظام.
يعد تكوين وإدراك تأثيرات المواد النشطة بيولوجيًا (BAS) أحد الروابط الرئيسية في الالتهاب. يضمن BAS الطبيعة المنتظمة لتطور الالتهاب ، وتشكيل مظاهره العامة والمحلية ، وكذلك نتائج الالتهاب. هذا هو السبب في كثير من الأحيان يشار إلى BAS باسم واجهة.
واجهة- هذه إشارات كيميائية محلية يتم تكوينها أو إطلاقها أو تنشيطها في بؤرة الالتهاب ، وتعمل وتدمَّر أيضًا داخل البؤرة. الوسطاء الالتهابيون (الوسطاء) عبارة عن مواد نشطة بيولوجيًا مسؤولة عن حدوث أو الحفاظ على بعض الظواهر الالتهابية ، مثل زيادة نفاذية الأوعية الدموية ، والهجرة ، وما إلى ذلك.
هذه هي نفس المواد التي ، في ظل ظروف الحياة الطبيعية للكائن الحي ، والتي تتشكل في مختلف الأعضاء والأنسجة بتركيزات فسيولوجية ، تكون مسؤولة عن تنظيم الوظائف على مستوى الخلايا والأنسجة. أثناء الالتهاب ، يتم إطلاقه محليًا (بسبب تنشيط الخلايا والوسائط السائلة) بكميات كبيرة ، يكتسبون جودة جديدة - وسطاء التهابات. جميع الوسطاء تقريبًا هم أيضًا معدلون للالتهاب ، أي أنهم قادرون على تعزيز أو إضعاف شدة الظواهر الالتهابية. هذا بسبب تعقيد تأثيرها وتفاعلها مع كل من الخلايا المنتجة لهذه المواد ومع بعضها البعض. وفقًا لذلك ، يمكن أن يكون تأثير الوسيط مضافًا (مضافًا) ، معززًا (تآزريًا) وضعفًا (مضادًا) ، ويكون تفاعل الوسطاء ممكنًا على مستوى توليفهم أو إفرازهم أو آثارهم.
رابط الوسيط هو الرابط الرئيسي في التسبب في الالتهاب. ينسق تفاعل العديد من الخلايا - العوامل المؤثرة على الالتهاب ، وتغيير مراحل الخلية في بؤرة الالتهاب. وفقًا لذلك ، يمكن تخيل التسبب في الالتهاب كسلسلة من التفاعلات المتعددة بين الخلايا التي تنظمها وسطاء ومعدلات الالتهاب.
يحدد الوسطاء الالتهابيون تطور عمليات التغيير وتنظيمها (بما في ذلك التغيرات في التمثيل الغذائي ، والبارامترات الفيزيائية والكيميائية ، والهيكل والوظيفة) ، وتطور تفاعلات الأوعية الدموية ، ونضح السوائل وهجرة خلايا الدم ، والبلعمة ، والانتشار وعمليات الإصلاح في بؤرة الالتهاب.
يؤدي معظم الوسطاء وظائفهم البيولوجية من خلال العمل على وجه التحديد على مستقبلات الخلايا المستهدفة. ومع ذلك ، فإن بعضها له نشاط إنزيمي أو سام مباشر (على سبيل المثال ، هيدروليسات الليزوزومات وجذور الأكسجين التفاعلية). يتم تنظيم وظائف كل وسيط بواسطة المثبطات المقابلة.
يمكن أن تعمل بلازما الدم والخلايا الالتهابية كمصادر للوسائط الالتهابية. وفقًا لهذا ، يتم تمييز مجموعتين كبيرتين من الوسطاء الالتهابيين: الخلطية والخلوية. الخلطية
يتم تمثيل الوسطاء بشكل أساسي بواسطة عديد الببتيدات التي تدور باستمرار في الدم في حالة غير نشطة ويتم تصنيعها بشكل أساسي في الكبد. هؤلاء الوسطاء يشكلون ما يسمى ب النظام التعددي الحارس لبلازما الدم. وسطاء الخليةيمكن تصنيعه de novo (على سبيل المثال ، مستقلبات حمض الأراكيدونيك) أو إطلاقه من المستودعات الخلوية (على سبيل المثال ، الهيستامين). مصادر الوسطاء الخلوية في بؤرة الالتهاب هي بشكل أساسي الضامة ، العدلات ، الخلايا القاعدية.
من أهم وسطاء الالتهاب الخلطي المشتقات التكميلية.من بين ما يقرب من 20 بروتينًا مختلفًا تم تكوينها أثناء التنشيط التكميلي ، ترتبط شظايا C5a و C3a و C3b ومركب C5b-C9 ارتباطًا مباشرًا بالالتهاب. في الوقت نفسه ، يعتبر C5a ، وبدرجة أقل ، C3a وسطاء للالتهاب الحاد. يقوم C3b بتطهير العامل الممرض وبالتالي يعزز الالتصاق المناعي والبلعمة. مركب C5b-C9 مسؤول عن تحلل الكائنات الحية الدقيقة والخلايا المعدلة مرضيًا. مصدر المكمل هو بلازما الدم ، وبدرجة أقل ، سوائل الأنسجة. يعد الإمداد المعزز لمكملات البلازما للأنسجة أحد الأغراض المهمة للإفرازات. C5a ، المتكونة منه في البلازما وسوائل الأنسجة تحت تأثير الكاربوكسي ببتيداز N و C5a des Arg و C3a يزيد من نفاذية الأوردة اللاحقة للشعيرات. في الوقت نفسه ، C5a و C3a ، لكونهما تأقليات (أي محررات الهستامين من الخلايا البدينة) ، يزيدان من النفاذية بشكل مباشر وغير مباشر من خلال الهيستامين. لا يرتبط تأثير C5a des Arg بالهيستامين ، ولكنه يعتمد على العدلات ، أي النفاذية العوامل المنبعثة من الخلايا الحبيبية متعددة الأشكال - الإنزيمات الليزوزومية والبروتينات الكاتيونية غير الأنزيمية ، ومستقلبات الأكسجين النشطة. بالإضافة إلى ذلك ، يجذب C5a و C5a des Arg العدلات. في المقابل ، لا تمتلك C3a عمليًا أي خصائص كيميائية. لا تطلق المكونات النشطة للمكملات الهستامين ومنتجات المحببات فحسب ، بل تطلق أيضًا interyakin-1 والبروستاغلاندينات والليوكوترين وعامل تنشيط الصفائح الدموية وتتفاعل بشكل تآزري مع البروستاجلاندين والمادة P.
أقرباء- الببتيدات النشطة في الأوعية التي تتكون من الكينوجينات (alpha2-globulins) تحت تأثير الكاليكرينات في البلازما (براديكينين نوناببتيد) وفي سائل الأنسجة (ليسيل براديكينين ديكابيبتيد ، أو كاليدين). العامل المثير لتنشيط نظام kallikrein-kinin هو تنشيط عامل Hageman (عامل تخثر الدم XII) في حالة تلف الأنسجة ، والذي يحول prekallikreins إلى kallikreins.
تتوسط Kinins في توسع الشرايين وتزيد من نفاذية الأوردة عن طريق تقلص الخلايا البطانية. تتقلص عضلات الأوردة الملساء وتزيد الضغط داخل الشعيرات الدموية والوريدية. تمنع الكينين هجرة العدلات ، وتعديل توزيع الضامة ، وتحفيز الهجرة والانقسام للخلايا اللمفاوية التائية وإفراز اللمفوكينات. كما أنها تعزز تكاثر الخلايا الليفية وتخليق الكولاجين ، وبالتالي قد تكون ذات أهمية في الظواهر التعويضية وفي التسبب في الالتهاب المزمن.
من أهم تأثيرات الأقارب هو تنشيط المنعكسات عن طريق تحفيز نهايات الأعصاب الحسية وبالتالي التوسط في الألم الالتهابي. تسبب الكينين أو تعزز إفراز الهيستامين من الخلايا البدينة ، وتخليق البروستاجلاندين من خلال العديد من أنواع الخلايا ، لذلك فإن بعض آثارها الرئيسية - توسع الأوعية ، وتقلص العضلات الملساء ، والألم - ترتبط بإفراز الوسطاء الآخرين ، وخاصة البروستاجلاندين.
لا يؤدي تنشيط عامل هاجمان إلى بدء عملية تكوين الكينين فحسب ، بل يؤدي أيضًا إلى تخثر الدم وانحلال الفيبرين. في هذه الحالة ، يتم تشكيل وسطاء مثل fibrinopeptides ومنتجات تحلل الفبرين ، وهي عوامل كيميائية قوية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن انحلال الفبرين وتشكيل جلطات دموية في أوعية التركيز ضروريان في كل من الظواهر المرضية والوقائية للالتهاب.
من الوسطاء الخلويين ذوي الأهمية القصوى إيكوسانويداتلأنهم على الأرجح هم الرابط الوسيط المركزي للتفاعل الالتهابي. يتضح هذا من خلال الحفاظ على المدى الطويل لإنتاج eicosanoid في بؤرة التركيز ، وعلاقتها الوثيقة بالحدث الرئيسي للعملية الالتهابية - تسلل الكريات البيض ، والتأثير القوي المضاد للالتهابات لمثبطات تركيبها.
الدور الرئيسي في إنتاج الإيكوسانويدات في بؤرة الالتهاب تلعبه الكريات البيض ، وخاصة الخلايا الوحيدة والخلايا الضامة ، على الرغم من أنها تتكون من جميع أنواع الخلايا النووية تقريبًا عند تحفيز الأخير. غالبًا ما تكون الإيكوسانويدات السائدة في بؤرة الالتهاب هي البروستاجلاندين (PG) E2 و leukotriene (LT) B4 و 5-hydroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE). يتم أيضًا تشكيل Thromboxane (Tx) A2 و PGF2alpha و PGD2 و prostacyclin (PG12) و LTS4 و LTD4 و LTE4 و GETEs الأخرى ، وإن كان بكميات أقل.
الآثار الرئيسية ل eicosanoids في الالتهاب تكون على الكريات البيض. PG و Tx وخاصة LT هي عوامل كيميائية قوية وبالتالي تلعب دورًا مهمًا في آليات تسلل الكريات البيض المستدام ذاتيًا. لا تزيد PGs نفسها من نفاذية الأوعية الدموية ، ولكن كونها موسعات وعائية قوية ، فإنها تزيد من احتقان الدم وبالتالي الإفراز. تعمل LTC4 و JITD4 و LTE4 على زيادة نفاذية الأوعية الدموية عن طريق الانكماش المباشر للخلايا البطانية ، ويعمل LTV4 كوسيط يعتمد على العدلات. PG و LT مهمان في نشأة الألم الالتهابي. في الوقت نفسه ، يزيد PGE2 ، دون وجود نشاط مباشر للألم ، من حساسية مستقبلات النهايات العصبية المؤلمة الواردة للبراديكينين والهيستامين. PGE2 هو عامل قوي خافض للحرارة ، وقد تكون الحمى أثناء الالتهاب ناجمة جزئيًا عن إطلاقه. تلعب PGs دورًا رئيسيًا في تعديل العملية الالتهابية عن طريق التنظيم ثنائي الاتجاه للنضح والهجرة وتحلل كريات الدم البيضاء والبلعمة. على سبيل المثال ، PGEs قادرة على تحفيز تطور الوذمة الناتجة عن الهيستامين أو البراديكينين ، بينما يمكن إضعاف PGF2alpha ، على العكس من ذلك. علاقة مماثلة بين PGE و PGF2alpha تنطبق أيضًا على هجرة الكريات البيض.
مجموعة واسعة من التفاعلات بشكل خاص مع وسطاء التهابات أخرى هي سمة من سمات LT. يتفاعلون بشكل تآزري فيما يتعلق بالتشنج القصبي مع الهيستامين والأسيتيل كولين و PG و Tx ، ويحفزون إطلاق PG و Tx. يتم تنفيذ الوظيفة المعدلة لـ eicosanoids من خلال التغييرات في نسبة النيوكليوتيدات الحلقية في الخلايا.
مصادر الهيستامينهي الخلايا القاعدية والخلايا البدينة. السيروتونين(ناقل عصبي) في البشر ، بالإضافة إلى كمية صغيرة في الخلايا البدينة ، يوجد أيضًا في الصفائح الدموية وخلايا معوية كرومافين. بسبب الإطلاق السريع أثناء تحلل الخلايا البدينة , القدرة على تغيير تجويف الأوعية الدقيقة والتسبب في تقلص مباشر للخلايا البطانية الوريدية ، يعتبر الهيستامين والسيروتونين الوسطاء الرئيسيين لاضطرابات الدورة الدموية الدقيقة الأولية في بؤرة الالتهاب الحاد والمرحلة الفورية لزيادة نفاذية الأوعية الدموية. يلعب الهيستامين دورًا مزدوجًا في كل من الأوعية والخلايا. من خلال مستقبلات H2 ، فإنه يوسع الشرايين ، ومن خلال مستقبلات H1 يضيق الأوردة وبالتالي يزيد الضغط داخل الشعيرات الدموية. من خلال مستقبلات Hi ، يحفز الهيستامين ، ومن خلال مستقبلات الزئبق يمنع هجرة الكريات البيض وتحللها. في المسار الطبيعي للالتهاب ، يعمل الهيستامين بشكل رئيسي من خلال مستقبلات الزئبق على العدلات ، مما يحد من نشاطها الوظيفي ، ومن خلال مستقبلات Hi على الخلايا الأحادية ، مما يحفزها. وبالتالي ، إلى جانب التأثيرات الوعائية المؤيدة للالتهابات ، فإن له تأثيرات خلوية مضادة للالتهابات. يحفز السيروتونين أيضًا الخلايا الوحيدة في موقع الالتهاب. ينظم الهيستامين ثنائي الاتجاه تكاثر الخلايا الليفية وتمايزها ونشاطها الوظيفي ، وبالتالي قد يكون مهمًا في الظواهر الإصلاحية. يتم أيضًا التوسط في التأثيرات المعدلة للهستامين بواسطة النيوكليوتيدات الحلقية.
بالنسبة لتفاعلات الأمينات الحيوية في بؤرة الالتهاب ، فمن المعروف أن الهيستامين يمكن أن يحفز أو يعزز تخليق البروستاجلاندين من خلال مستقبلات Hi ، ويمنعه من خلال مستقبلات H. تتفاعل الأمينات الحيوية المنشأ مع بعضها البعض ومع البراديكينين والنيوكليوتيدات والنيوكليوسيدات ، والمادة P في زيادة نفاذية الأوعية الدموية. يتم تعزيز تأثير توسع الأوعية من الهيستامين بالاشتراك مع الأسيتيل كولين والسيروتونين والبراديكينين.
المصدر الرئيسي الإنزيمات الليزوزوميةفي بؤرة الالتهاب توجد البلعمات - الخلايا المحببة والوحيدات الضامة. على الرغم من الأهمية الكبيرة للبلعمة في التسبب في الالتهاب ، فإن البلعمة هي في الأساس ناقلات متحركة لوسائط وسيطة تفرز خارج الخلية. يتم إطلاق المحتويات الليزوزومية أثناء تحفيزها الكيميائي ، والهجرة ، والبلعمة ، والضرر ، والموت. المكونات الرئيسية لللازوزومات البشرية هي البروتينات المحايدة الإيلاستاز ، والكاثيبسين G ، والكولاجينازات الموجودة في الحبيبات الأولية اللازوردية من العدلات. في عمليات الحماية من مضادات الميكروبات ، بما في ذلك الالتهاب ، تنتمي البروتينات إلى عوامل "الدرجة الثانية" بعد الاعتماد على الأكسجين (الميلوبيروكسيديز - بيروكسيد الهيدروجين) والآليات المستقلة عن الأكسجين مثل اللاكتوفيرين والليزوزيم. أنها توفر أساسا تحلل الكائنات الحية الدقيقة المقتولة بالفعل. الآثار الرئيسية للبروتينات هي التوسط وتعديل الظواهر الالتهابية ، بما في ذلك تلف الأنسجة. يتم تنفيذ التأثيرات الوسيطة والتشكيلية للبروتينات فيما يتعلق بنفاذية الأوعية الدموية ، والهجرة ، والبلعمة.
تحدث زيادة في نفاذية الأوعية الدموية تحت تأثير الإنزيمات الليزوزومية بسبب تحلل المصفوفة تحت البطانية ، وترقق الخلايا البطانية وتفتيتها ويصاحبها نزيف وتجلط. من خلال تشكيل أو تفكيك أهم المواد الكيميائية ، فإن الإنزيمات الليزوزومية هي مُعدِلات لتسلل الكريات البيض. بادئ ذي بدء ، يتعلق هذا بمكونات النظام التكميلي و kallikrein-kinin.
يمكن للأنزيمات الليزوزومية ، اعتمادًا على التركيز ، أن تعزز أو تمنع هجرة العدلات. فيما يتعلق بالبلعمة ، فإن البروتينات المحايدة لها أيضًا عدد من التأثيرات. على وجه الخصوص ، يمكن أن يشكل الإيلاستاز C3b opsonin ؛ C3b مهم أيضًا لالتصاق الجسيمات بسطح العدلات. وبالتالي ، فإن العدلة نفسها توفر آلية لتعزيز البلعمة. يزيد كل من الكاتيبسين G والإيلاستاز من تقارب مستقبل غشاء العدلات Fc لمجمعات الغلوبولين المناعي ، وبالتالي يعززان كفاءة امتصاص الجسيمات.
أيضًا ، نظرًا لقدرة الإنزيمات الليزوزومية على تنشيط المكمل ، أنظمة kallikrein-kinin والتخثر وانحلال الفبرين ، وإطلاق السيتوكينات والليمفوكينات ، يتكشف الالتهاب ويستمر لفترة طويلة.
أهم عقار البروتينات الكاتيونية غير الأنزيمية ،الموجود في كل من الحبيبات اللازوردية والحبيبات النوعية من العدلات ، هو نشاطها المرتفع للميكروبات. في هذا الصدد ، هم في تفاعل تآزري مع نظام بيروكسيد المايلوبيروكسيديز والهيدروجين. يتم امتصاص البروتينات الكاتيونية على الغشاء سالب الشحنة للخلية البكتيرية عن طريق التفاعل الكهروستاتيكي. نتيجة لذلك ، تتعطل نفاذية الغشاء وهيكله ويحدث موت الكائنات الحية الدقيقة ، وهو شرط أساسي للتحليل الفعال اللاحق للبروتينات الليزوزومية. تتوسط البروتينات الموجبة التي يتم إطلاقها خارج الخلية زيادة نفاذية الأوعية الدموية (بشكل رئيسي عن طريق تحفيز تحلل الخلايا البدينة وإطلاق الهيستامين) ، والالتصاق وهجرة الكريات البيض.
المصدر الرئيسي السيتوكينات(monokines) في الالتهاب يتم تحفيزها وحيدات الضامة. بالإضافة إلى ذلك ، يتم إنتاج هذه البولي ببتيدات بواسطة العدلات والخلايا الليمفاوية والخلايا البطانية وغيرها من الخلايا. أكثر السيتوكينات التي تمت دراستها هي الإنترلوكين 1 (IL-1) وعامل نخر الورم (TNF). تزيد السيتوكينات من نفاذية الأوعية الدموية (طريقة تعتمد على النيوتروفيل) ، والتصاق وهجرة الكريات البيض. إلى جانب الخصائص المؤيدة للالتهابات ، قد تكون السيتوكينات مهمة أيضًا في الدفاع المباشر عن الجسم ، وتحفيز العدلات والخلايا الأحادية لقتل الكائنات الدقيقة الغازية وامتصاصها وهضمها ، فضلاً عن تعزيز البلعمة عن طريق طمس العامل الممرض.
من خلال تحفيز تطهير الجروح وتكاثر الخلايا والتمايز ، تعزز السيتوكينات عمليات الإصلاح. إلى جانب ذلك ، يمكنهم التوسط في تدمير الأنسجة (تدهور مصفوفة الغضروف وارتشاف العظم) ، وبالتالي ، يلعبون دورًا في التسبب في أمراض النسيج الضام ، وخاصة التهاب المفاصل الروماتويدي.
يتسبب عمل السيتوكينات أيضًا في عدد من التأثيرات الأيضية التي تكمن وراء المظاهر الشائعة للالتهاب - الحمى ، والنعاس ، وفقدان الشهية ، والتغيرات الأيضية ، وتحفيز خلايا الكبد لزيادة تخليق بروتينات المرحلة الحادة ، وتنشيط نظام الدم ، إلخ.
تتفاعل السيتوكينات مع بعضها البعض ، مع البروستاجلاندين ، والببتيدات العصبية والوسطاء الآخرين.
يشمل الوسطاء الالتهابيون أيضًا عددًا من اللمفوكينات- عديد الببتيدات التي تنتجها الخلايا الليمفاوية المنشطة. الأكثر دراسة من اللمفوكينات التي تعدل الاستجابة الالتهابية هي العامل المثبط للبلاعم ، عامل تنشيط البلاعم ، والإنترلوكين -2. تنسق اللمفوكينات تفاعل العدلات والضامة والخلايا الليمفاوية ، وبالتالي تنظم الاستجابة الالتهابية بشكل عام.
مستقلبات الأكسجين النشط ،بادئ ذي بدء ، فإن الجذور الحرة - جذري أنيون الفائق ، وجذر الهيدروكسيل H O ، و perhydroxyl ، بسبب وجود واحد أو أكثر من الإلكترونات غير المتزاوجة في مدارها الخارجي ، زادت من التفاعل مع الجزيئات الأخرى ، وبالتالي ، إمكانية تدمير كبيرة ، وهو أمر مهم في التسبب في الالتهاب. مصدر الجذور الحرة ، بالإضافة إلى مشتقات الأكسجين الأخرى للوسطاء ومعدلات الالتهاب - بيروكسيد الهيدروجين (H 2 0 2) ، والأكسجين المفرد (f0 2) ، وهيبوكلوريد (HOC1) هي: انفجار الجهاز التنفسي للخلايا البلعمية أثناء تحفيزها ، الأراكيدونيك تتالي الحمض في عملية تكوين الإيكوسانويدات ، والعمليات الأنزيمية في الشبكة الإندوبلازمية والبيروكسيسومات ، والميتوكوندريا ، والعصارة الخلوية ، وكذلك الأكسدة التلقائية للجزيئات الصغيرة ، مثل الهيدروكينونات ، والليوكوفلافين ، والكاتيكولامينات ، إلخ.
يتمثل دور مستقلبات الأكسجين النشط في الالتهاب ، من ناحية ، في زيادة قدرة الخلايا البلعمية على قتل الجراثيم ، ومن ناحية أخرى ، في وظائفها الوسيطة والتشكيلية. يرجع الدور الوسيط لمستقلبات الأكسجين النشطة إلى قدرتها على التسبب في أكسدة الدهون وأكسدة البروتينات والكربوهيدرات وتلف الأحماض النووية. هذه التغيرات الجزيئية تكمن وراء الظاهرة التي تسببها مستقلبات الأكسجين النشطة المميزة للالتهاب - زيادة نفاذية الأوعية الدموية (بسبب تلف الخلايا البطانية) ، وتحفيز الخلايا البلعمية.
دور تعديل , يمكن أن تتكون مستقلبات الأكسجين النشط من تعزيز الظواهر الالتهابية (عن طريق تحفيز إطلاق الإنزيمات والتفاعل معها في تلف الأنسجة ؛ ليس فقط بدء ، ولكن أيضًا تعديل سلسلة حمض الأراكيدونيك) ، وفي التأثيرات المضادة للالتهابات (بسبب تعطيل نشاط الليزوزومات hydrolase وغيرها من وسطاء الالتهاب).
تلعب مستقلبات الأكسجين التفاعلية دورًا مهمًا في الحفاظ على الالتهاب المزمن.
يشار إليها أيضًا باسم وسطاء ومعدلات الالتهاب نيوروببتيدات- المواد التي تطلقها الألياف C نتيجة التنشيط بواسطة عامل التهابي لمستقبلات الألم متعددة الوسائط ، والتي تلعب دورًا مهمًا في حدوث ردود الفعل المحورية في الفروع النهائية للخلايا العصبية الأولية (الحساسة). الأكثر دراسة هي المادة P ، الببتيد المرتبط بالكالسيتونين المرتبط بالجينات ، Neuropeptides تزيد من نفاذية الأوعية الدموية ، وتتوسط هذه القدرة إلى حد كبير وسطاء مشتق من الخلايا البدينة. هناك تقاطعات غشائية بين الأعصاب غير النخاعية والخلايا البدينة التي توفر التواصل بين الجهاز العصبي المركزي وبؤرة الالتهاب.
تتفاعل الببتيدات العصبية بشكل تآزري في زيادة نفاذية الأوعية الدموية فيما بينها ومع الهستامين ، البراديكينين ، C5a ، عامل تنشيط الصفائح الدموية ، الليكوترين B4 ؛ مضاد - مع ATP والأدينوزين. كما أن لها تأثيرًا معززًا على جاذبية العدلات ووظائفها السامة للخلايا ، وتعزز التصاق العدلات ببطانة الوريد. بالإضافة إلى ذلك ، تعمل الببتيدات العصبية على زيادة حساسية مستقبلات الألم تجاه عمل الوسطاء المختلفين ، ولا سيما البروستاغلاندين E2 والبروستاسكلين ، وبالتالي المشاركة في إعادة بناء الألم الالتهابي.
بالإضافة إلى المواد المذكورة أعلاه ، يشمل الوسطاء الالتهابيون أيضًا أسيتيل كوليف والكاتيكولامينات ،أطلق عند إثارة الكولين والهياكل الأدرينالية. يسبب الأسيتيل كولين توسع الأوعية ويلعب دورًا في آلية انعكاس المحور العصبي لتضخم الشرايين أثناء الالتهاب. يثبط النوربينفرين والإبينفرين نمو نفاذية الأوعية الدموية ، ويعملان بشكل أساسي كمعدلات للالتهاب.
الخلية هي الوحدة الأساسية لجميع الكائنات الحية. لا توجد حياة خارج الزنزانة. يحدث تكاثر الخلية فقط عن طريق تقسيم الخلية الأصلية ، والتي يسبقها استنساخ مادتها الوراثية. تنشيط الانقسام الخلوي يحدث نتيجة التعرض الخارجي أو العوامل الداخلية. تسمى عملية انقسام الخلية منذ لحظة تفعيلها بالانتشار. بمعنى آخر ، التكاثر هو تكاثر الخلايا ، أي زيادة في عدد الخلايا (في الثقافة أو الأنسجة) التي تحدث عن طريق الانقسامات الانقسامية. يُشار عادةً إلى عمر الخلية على هذا النحو ، من الانقسام إلى الانقسام ، باسم دورة الخلية.
في جسم الإنسان البالغ ، تمتلك خلايا الأنسجة والأعضاء المختلفة قدرة غير متساوية على الانقسام. بالإضافة إلى ذلك ، مع تقدم العمر ، تقل شدة تكاثر الخلايا (أي تزداد الفترة الفاصلة بين التخفيف). هناك مجموعات من الخلايا فقدت تمامًا القدرة على الانقسام. هذه ، كقاعدة عامة ، خلايا في المرحلة النهائية من التمايز ، على سبيل المثال ، الخلايا العصبية الناضجة ، كريات الدم البيضاء الحبيبية ، خلايا عضلة القلب. في هذا الصدد ، الاستثناء هو خلايا الذاكرة B و T المناعية ، والتي تكون في المرحلة النهائية من التمايز ، عندما يظهر محفز معين في الجسم على شكل مستضد تمت مواجهته سابقًا ، يمكن أن تبدأ في التكاثر. يقوم الجسم بتجديد الأنسجة باستمرار - أنواع مختلفة من الأنسجة الظهارية والأنسجة المكونة للدم. في مثل هذه الأنسجة ، توجد مجموعة من الخلايا التي تنقسم باستمرار ، أو تحل محل أنواع الخلايا المستهلكة أو المحتضرة (على سبيل المثال ، خلايا التجويف المعوي ، وخلايا الطبقة القاعدية للظهارة المغلفة ، والخلايا المكونة للدم في نخاع العظم). يوجد أيضًا في الجسم خلايا لا تتكاثر في ظل الظروف العادية ، ولكنها تكتسب هذه الخاصية مرة أخرى في ظل ظروف معينة ، على وجه الخصوص ، عندما يكون من الضروري تجديد الأنسجة والأعضاء.
يتم تنظيم عملية تكاثر الخلايا بإحكام من قبل الخلية نفسها (تنظيم دورة الخلية ، وقف أو إبطاء تخليق عوامل النمو الذاتي ومستقبلاتها) وبيئتها المكروية (عدم وجود اتصالات محفزة مع الخلايا المجاورة والمصفوفة ، التوقف من إفراز و / أو تخليق عوامل النمو paracrine). يؤدي انتهاك تنظيم الانتشار إلى انقسام غير محدود للخلايا ، والذي بدوره يؤدي إلى تطوير عملية الأورام في الجسم.
تفعيل الانتشار
الوظيفة الرئيسية المرتبطة ببدء الانتشار يفترضها غشاء البلازما للخلية. على سطحه تحدث الأحداث المرتبطة بانتقال الخلايا المستقرة إلى حالة نشطة تسبق الانقسام. يدرك غشاء البلازما للخلايا ، بسبب جزيئات المستقبل الموجودة فيه ، مختلف إشارات الانقسام الخلوي خارج الخلية ويوفر النقل إلى الخلية للمواد الضرورية المشاركة في بدء الاستجابة التكاثرية. يمكن أن تكون إشارات Mitogenic جهات الاتصال بين الخلايا ، وبين الخلية والمصفوفة ، وكذلك تفاعل الخلايا مع المركبات المختلفة التي تحفز دخولها إلى دورة الخلية ، والتي تسمى عوامل النمو. تبدأ الخلية التي تلقت إشارة الانقسام الخيطي للتكاثر عملية الانقسام.
دورة الخلية
تتكون دورة الخلية بأكملها من 4 مراحل: ما قبل التركيب (G1) ،
الاصطناعية (S) ، ما بعد الاصطناعية (G2) والانقسام المناسب (M).
بالإضافة إلى ذلك ، هناك ما يسمى بفترة G0 ، والتي تتميز بها
حالة الراحة للخلية. في فترة G1 ، تكون الخلايا ثنائية الصبغة
محتوى الحمض النووي لكل نواة. خلال هذه الفترة ، يبدأ نمو الخلايا ،
ويرجع ذلك أساسًا إلى تراكم البروتينات الخلوية ، والذي يرجع إلى
زيادة كمية الحمض النووي الريبي لكل خلية. بالإضافة إلى ذلك ، تبدأ الاستعدادات لتخليق الحمض النووي. في الفترة S التالية ، تتضاعف كمية الحمض النووي ، وبالتالي يتضاعف عدد الكروموسومات. تسمى مرحلة ما بعد التخليق G2 أيضًا قبلية. في هذه المرحلة ، يحدث التوليف النشط لـ mRNA (messenger RNA). يتبع هذه المرحلة الانقسام الفعلي للخلية إلى قسمين أو الانقسام.
يرتبط تقسيم جميع الخلايا حقيقية النواة بتكثيف الكروموسومات المضاعفة (المكررة). نتيجة للانقسام ، يتم نقل هذه الكروموسومات إلى الخلايا الوليدة. هذا النوع من انقسام الخلايا حقيقية النواة - الانقسام الفتيلي (من الميتوس اليوناني - الخيوط) - هو الطريقة الكاملة الوحيدة لزيادة عدد الخلايا. تنقسم عملية الانقسام الانقسامي إلى عدة مراحل: الطور الأولي ، الطور الأول ، الطور الطوري ، الطور الطوري ، الطور النهائي.
تنظيم دورة الخلية
الغرض من الآليات التنظيمية لدورة الخلية ليس تنظيم مرور دورة الخلية على هذا النحو ، ولكن لضمان التوزيع الخالي من الأخطاء للمادة الوراثية في عملية تكاثر الخلية. يعتمد تنظيم تكاثر الخلايا على التغيير في حالات الانتشار النشط والسكون التكاثري. يمكن تقسيم العوامل التنظيمية التي تتحكم في تكاثر الخلايا إلى مجموعتين: خارج الخلية (أو خارجية) أو داخل الخلايا (أو داخلية). تم العثور على العوامل الخارجية في البيئة المكروية للخلية وتتفاعل مع سطح الخلية. تشير إلى العوامل التي يتم تصنيعها من قبل الخلية نفسها والعمل داخلها
عوامل داخلية. هذا التقسيم الفرعي مشروط للغاية ، لأن بعض العوامل ، التي تكون داخلية فيما يتعلق بالخلية المنتجة لها ، يمكن أن تتركها وتعمل كمنظمات خارجية على الخلايا الأخرى. إذا تفاعلت العوامل التنظيمية مع نفس الخلايا التي تنتجها ، فإن هذا النوع من التحكم يسمى autocrine. تحت سيطرة paracrine ، يتم توليف المنظمات بواسطة خلايا أخرى.
المنظمون الخارجيون للانتشار
في الكائنات متعددة الخلايا ، يحدث تنظيم تكاثر أنواع مختلفة من الخلايا بسبب عمل ليس واحدًا من عوامل النمو ، ولكن مزيجها. بالإضافة إلى ذلك ، فإن بعض عوامل النمو ، كونها محفزات لبعض أنواع الخلايا ، تتصرف كمثبطات بالنسبة إلى أنواع أخرى. عوامل النمو الكلاسيكية هي عديد الببتيدات بوزن جزيئي من 7-70 كيلو دالتون. حتى الآن ، هناك أكثر من مائة عامل نمو معروف. ومع ذلك ، سيتم النظر في عدد قليل منهم فقط هنا.
ربما تم تخصيص أكبر قدر من المؤلفات لعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF). يتم إطلاق PDGF عند تدمير جدار الأوعية الدموية ، وهو يشارك في عمليات التجلط والتئام الجروح. PDGF هو عامل نمو قوي لراحة الخلايا الليفية. جنبًا إلى جنب مع PDGF ، تمت دراسة عامل نمو البشرة (EGF) ، القادر أيضًا على تحفيز تكاثر الخلايا الليفية ، بتفاصيل لا تقل عن ذلك. ولكن بالإضافة إلى ذلك ، فإن لها أيضًا تأثيرًا محفزًا على أنواع أخرى من الخلايا ، لا سيما الخلايا الغضروفية.
مجموعة كبيرة من عوامل النمو هي السيتوكينات (إنترلوكينات ، عوامل نخر الورم ، عوامل تحفيز المستعمرات ، إلخ). جميع السيتوكينات متعددة الوظائف. يمكنهم إما تعزيز أو منع الاستجابات التكاثرية. وهكذا ، على سبيل المثال ، فإن مجموعات سكانية فرعية مختلفة من الخلايا الليمفاوية التائية CD4 + T ، Th1 و Th2 ، التي تنتج طيفًا مختلفًا من السيتوكينات ، هي مناهضة لبعضها البعض. وهذا يعني أن السيتوكينات Th1 تحفز تكاثر الخلايا التي تنتجها ، ولكنها في نفس الوقت تمنع انقسام خلايا Th2 والعكس صحيح. وهكذا ، عادة في الجسم ، يتم الحفاظ على توازن ثابت بين هذين النوعين من الخلايا اللمفاوية التائية. يؤدي تفاعل عوامل النمو مع مستقبلاتها على سطح الخلية إلى سلسلة كاملة من الأحداث داخل الخلية. نتيجة لذلك ، يحدث تنشيط عوامل النسخ والتعبير عن جينات الاستجابة التكاثرية ، والتي تبدأ في النهاية في تكرار الحمض النووي ودخول الخلية في الانقسام الفتيلي.
المنظمين الداخليين لدورة الخلية
في الخلايا حقيقية النواة الطبيعية ، يتم تنظيم مرور دورة الخلية بإحكام. سبب أمراض الأورام هو تحول الخلايا ، وعادة ما يرتبط بانتهاكات الآليات التنظيمية لدورة الخلية. تتمثل إحدى النتائج الرئيسية لدورة الخلية المعيبة في عدم الاستقرار الجيني ، حيث تفقد الخلايا ذات التحكم في دورة الخلية المعيبة القدرة على تكرار وتوزيع الجينوم بشكل صحيح بين الخلايا الوليدة. يؤدي عدم الاستقرار الجيني إلى اكتساب ميزات جديدة مسؤولة عن تطور الورم. kinases المعتمدة على Cyclin (CDKs) ووحداتها الفرعية التنظيمية (cyclins) هي المنظمين الرئيسيين لدورة الخلية. يتم تحقيق مرور دورة الخلية عن طريق التنشيط المتسلسل وإلغاء تنشيط مجمعات cyclin-CDK المختلفة. يتمثل عمل مجمعات cyclin-CDK في فسفرة عدد من البروتينات المستهدفة وفقًا لمرحلة دورة الخلية التي ينشط فيها مجمع cyclin-CDK أو آخر. على سبيل المثال ، يكون cyclin E-CDK2 نشطًا في المرحلة المتأخرة من G1 ويقوم ببروتينات الفوسفور اللازمة للمرور عبر المرحلة المتأخرة G1 والدخول إلى المرحلة S. Cyclin A-CDK2 نشط في مرحلتي S و G2 ، فهو يضمن مرور المرحلة S والدخول في الانقسام الفتيلي. Cyclin A و cyclin E هما المنظمان المركزيان لتكرار الحمض النووي. لذلك ، يؤدي سوء التنظيم في التعبير عن أي من هذه الأعاصير إلى عدم الاستقرار الجيني. تبين أن تراكم cyclin A النووي يحدث حصريًا في الوقت الذي تدخل فيه الخلية المرحلة S ، أي في وقت الانتقال G1 / S. من ناحية أخرى ، فقد تبين أن مستويات cyclin E زادت بعد تجاوز ما يسمى بالنقطة المحددة (R-point) في المرحلة G1 المتأخرة ، ثم انخفضت بشكل ملحوظ عندما دخلت الخلية المرحلة S.
مسارات تنظيم CDK
يتم تنظيم نشاط الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) بإحكام من خلال أربع آليات على الأقل:
1) الوضع الرئيسي لتنظيم CDK ملزم بـ cyclin ، أي في الشكل الحر ، لا يكون الكيناز نشطًا ، فقط المجمع الذي يحتوي على السيكلين المقابل له الأنشطة الضرورية.
2) يتم أيضًا تنظيم نشاط مجمع cyclin-CDK عن طريق الفسفرة العكسية. من أجل الحصول على النشاط ، فإن فسفرة CDK ضرورية ، والتي يتم تنفيذها بمشاركة مجمع تنشيط CDK (CAK) ، والذي يتكون من cyclin H و CDK7 و Mat1.
3) من ناحية أخرى ، في جزيء CDK ، في المنطقة المسؤولة عن
ربط الركيزة ، هناك مواقع تؤدي فسفرتها إلى تثبيط نشاط مجمع cyclin-CDK. هذه المواقع
يتم الفسفرة بواسطة مجموعة من الكينازات ، بما في ذلك Wee1 كيناز ، و dephosphorylated بواسطة Cdc25 phosphatases. يختلف نشاط هذه الإنزيمات (Wee1 و Cdc25) بشكل كبير استجابةً للأحداث المختلفة داخل الخلايا مثل تلف الحمض النووي.
4) في النهاية ، قد يتم تثبيط بعض مجمعات cyclin-CDK بسبب الارتباط بمثبطات CDK (CKIs). تتكون مثبطات CDK من مجموعتين من البروتينات INK4 و CIP / KIP. ترتبط مثبطات INK4 (p15 ، p16 ، p18 ، p19) بـ CDK4 و CDK6 وتعطيله ، مما يمنع التفاعل مع مثبطات cyclin D. CIP / KIP (p21 ، p27 ، p57) يمكن أن ترتبط بمجمعات cyclin-CDK التي تحتوي على CDK1 و CDK2 و CDK4 و CDK6. من الجدير بالذكر أنه في ظل ظروف معينة ، يمكن لمثبطات CIP / KIP أن تعزز نشاط كيناز لمجمعات cyclin D-CDK4 / 6.
تنظيم المرحلة G1
في المرحلة G1 ، عند ما يسمى بنقطة التقييد (قيود ، نقطة R) ، تقرر الخلية ما إذا كانت ستقسمها أم لا. نقطة التقييد هي النقطة في دورة الخلية التي تصبح بعدها الخلية محصنة ضد الإشارات الخارجية حتى نهاية دورة الخلية بأكملها. تقسم نقطة التقييد مرحلة G1 إلى خطوتين مميزتين وظيفيًا: G1pm (خطوة postmitotic) و G1ps (خطوة مسبقة الصنع). خلال G1pm ، تقيم الخلية عوامل النمو الموجودة في بيئتها. إذا كانت عوامل النمو الضرورية موجودة بكميات كافية ، فإن الخلية تنتقل إلى G1ps. تستمر الخلايا التي مرت في فترة G1ps في المرور الطبيعي لدورة الخلية بأكملها حتى في حالة عدم وجود عوامل النمو. إذا كانت عوامل النمو الضرورية غائبة في فترة G1pm ، فإن الخلية تنتقل إلى حالة السكون التكاثري (مرحلة G0).
النتيجة الرئيسية لسلسلة أحداث الإشارات التي تحدث بسبب ارتباط عامل النمو بالمستقبل على سطح الخلية هي تنشيط مجمع cyclin D-CDK4 / 6. يزداد نشاط هذا المجمع بشكل كبير بالفعل في أوائل فترة G1. هذا المركب يفسفر الأهداف اللازمة للمرور إلى المرحلة S. الركيزة الرئيسية لمجمع cyclin D-CDK4 / 6 هي نتاج جين الورم الأرومي الشبكي (pRb). يرتبط pRb غير الفسفوري وبالتالي يعطل عوامل النسخ لمجموعة E2F. ينتج عن الفسفرة لـ pRb بواسطة مجمعات cyclin D-CDK4 / 6 إطلاق E2F ، الذي يدخل النواة ويبدأ في ترجمة جينات البروتين المطلوبة لتكرار الحمض النووي ، ولا سيما جينات cyclin E و cyclin A. في نهاية المرحلة G1 ، هناك زيادة قصيرة المدى في كمية cyclin E ، والتي تنذر بتراكم cyclin A والانتقال إلى المرحلة S.
يمكن أن يحدث توقف دورة الخلية في المرحلة G1 بسبب العوامل التالية: زيادة في مستوى مثبطات CDK ، والحرمان من عوامل النمو ، وتلف الحمض النووي ، والتأثيرات الخارجية ، وتنشيط الأورام.
تنظيم المرحلة S.
المرحلة S هي مرحلة دورة الخلية عندما يحدث تخليق الحمض النووي. يجب أن تتلقى كل خلية من الخليتين الوليقتين اللتين تتشكلان في نهاية دورة الخلية نسخة طبق الأصل من الحمض النووي للخلية الأم. كل قاعدة من جزيئات الحمض النووي التي تشكل 46 كروموسومًا لخلية بشرية تحتاج إلى نسخها مرة واحدة فقط. هذا هو السبب في أن تخليق الحمض النووي منظم للغاية.
لقد ثبت أن الحمض النووي للخلايا في الطور G1 أو S فقط يمكن أن يتكاثر. يشير هذا إلى أنه يجب "ترخيص" الحمض النووي للتكاثر وأن قطعة الحمض النووي التي تم نسخها تفقد ذلك "الترخيص". يبدأ تكرار الحمض النووي في موقع ربط البروتين يسمى ORC (أصل مجمع النسخ المتماثل). ترتبط العديد من المكونات المطلوبة لتخليق الحمض النووي بـ ORC في أواخر M أو أوائل المرحلة G1 ، وتشكل مركبًا قبل التكرار ، والذي يمنح الحمض النووي في الواقع "ترخيصًا" للتكرار. في مرحلة الانتقال G1 / S ، يتم إضافة المزيد من البروتينات اللازمة لتكرار الحمض النووي إلى المركب السابق للنضوب ، وبالتالي تشكيل مجمع البدء. عندما تبدأ عملية النسخ المتماثل وتشكل شوكة النسخ المتماثل ، يتم فصل العديد من المكونات عن مجمع البدء ، وتبقى فقط مكونات مجمع ما بعد النسخ المتماثل في موقع بدء النسخ المتماثل.
وقد أظهرت العديد من الأعمال ذلك من أجل الأداء الطبيعييتطلب مجمع البدء نشاط cyclin A-CDK2. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الإكمال الناجح لمرحلة S يتطلب أيضًا نشاط مجمع cyclin A-CDK2 ، والذي يعد ، في الواقع ، الآلية التنظيمية الرئيسية التي تضمن إكمال تخليق الحمض النووي بنجاح. يمكن أن يحدث التوقيف في المرحلة S بسبب تلف الحمض النووي.
تنظيم المرحلة G2
المرحلة G2 هي مرحلة دورة الخلية التي تبدأ بعد الانتهاء من تخليق الحمض النووي ، ولكن قبل بدء التكثيف. المنظم الرئيسي لمرور المرحلة G2 هو مجمع cyclin B-CDK2. يحدث توقف دورة الخلية في المرحلة G2 بسبب تعطيل مجمع cyclin B-CDK2. يتم تنظيم انتقال G2 / M بواسطة مجمع cyclin B-CDK1 ؛ حيث تنظم عملية الفسفرة / نزع الفسفرة الدخول إلى المرحلة M. يمنع تلف الحمض النووي أو وجود مناطق غير متكررة الانتقال إلى المرحلة M.
تنظيم الانقسام
الانقسام الخيطي هو الانقسام الفعلي للخلية إلى قسمين. يتطلب الانقسام المبكر نشاط cyclin A. ومع ذلك ، فإن cyclin التنظيمي الرئيسي ، كما في المرحلة السابقة ، هو cyclin B في مركب مع CDK1. يؤدي نشاط مجمع cyclin B-CDK1 إلى تدهور الغلاف النووي ، وتكثيف الكروماتين ، وتشكيل لوحة الطور من الكروموسومات المكثفة. قبل أن تنتقل الخلية من الطور الفوقي إلى الطور الطوري ، يحدث تدهور لـ cyclin B. ويؤدي فقدان نشاط مجمع cyclin B-CDK1 إلى هجرة الكروموسوم إلى القطبين وانقسام الخلية إلى قسمين. في الطور الأولي ، يضمن مجمع cyclin B-CDK1 المنشط أن الانتقال من الطور البيني إلى الانقسام لا رجوع فيه عن طريق الفسفرة لأفراد عائلة cdc25. وبالتالي ، يتم تقليل التأثير المثبط لـ cdc25B و cdc25C على مجمع cyclin B-CDK1 ، والذي يشكل ما يسمى بحلقة التغذية الراجعة الإيجابية. لذلك ، يؤدي المركب النشط لـ cyclin B-CDK1 إلى خروج لا رجعة فيه من الطور البيني. في وقت مبكر من الطور ، يحدث تدهور لمركب cyclin B-CDK1 ، مما يؤدي لاحقًا إلى تكوين الغلاف النووي والتحرك الخلوي.
تلف الحمض النووي
من أجل الحفاظ على المعلومات الجينية وحمايتها ، طورت الخلايا حقيقية النواة شبكات إشارات أو اتصالات مسؤولة عن إصلاح تلف الحمض النووي والتحكم فيه. يمكن أن يحدث تلف الحمض النووي بواسطة العديد من العوامل ، بما في ذلك الإشعاع المؤين والجذور الحرة والمواد السامة. تعد فواصل الحمض النووي المزدوجة (DBS) أكثر أضرار الحمض النووي شيوعًا. يمكن أن يحدث ضرر مماثل أيضًا أثناء تكرار الحمض النووي ، ويمكن أن يؤدي الإصلاح غير المناسب للكسر إلى موت الخلايا ، والطفرات الجسدية ، وتشكيل الورم.
مسارات إصلاح كسر الحمض النووي المزدوج
هناك طريقتان على الأقل لإصلاح الانقطاعات المزدوجة: إعادة التركيب المتماثل (HR) والتضفير غير المتماثل (NHEJ). في حالة إصلاح الموارد البشرية ، يتم استخدام تسلسل الحمض النووي المتماثل كقالب لتركيب الإصلاح ، بينما في حالة NHEJ ، غالبًا ما يحدث الالتصاق النهائي البسيط عند الفواصل.
إصلاح الحمض النووي يخترق NHEJ يحدث على الفور طوال دورة الخلية. على الرغم من أن NHEJ فعال في ربط النهايات عند الفواصل ، إلا أن هذا المسار غالبًا ما يؤدي إلى فقدان المعلومات الجينية حيث تتم معالجة نهايات الكسر بواسطة نوكليازات. على عكس NHEJ ، تحدث الموارد البشرية بشكل أساسي في المرحلة المتأخرة S و G2 ، لأنها تعتمد على وجود كروماتيدات شقيقة لتوفير نموذج للإصلاح. نظرًا لأن الإصلاح بواسطة الموارد البشرية يتم من خلال توليف جديد باستخدام DNA متماثل كامل كقالب ، فإن هذا يسمح للخلية بإصلاح الحمض النووي بدقة عالية.
الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي وتنظيمه
تلعب البروتينات ATM و NBS1 دورًا رئيسيًا في إصلاح فواصل الحمض النووي المزدوجة. ATM هو بروتين كيناز يتم تنشيطه مباشرة بعد حدوث فواصل الحمض النووي المزدوج. بالإضافة إلى ذلك ، لضمان الأداء الفعال لإصلاح الحمض النووي ومرور النقاط الرئيسية في دورة الخلية ، يجب تعديل الهيكل عالي الترتيب للكروماتين حقيقي النواة بشكل مناسب للسماح بالوصول إلى العوامل
إصلاح الحمض النووي. تسمى هذه التغييرات بإعادة ترتيب الكروماتين ويتم توسطها بواسطة مجمعات محددة مرتبطة بتعديلات هيستون.
لإصلاح الفواصل المزدوجة بشكل فعال ، تنشط الخلية العديد من المسارات المختلفة. يتكون تسلسل الإشارات الذي يتم إنشاؤه استجابةً لانقطاع الحمض النووي من البروتينات الحسية والوسيطة والمستجيبة ويتم تنظيمه بواسطة
التعديلات اللاحقة للترجمة للبروتينات ، أي الفسفرة والأستلة. تبدأ الاستجابة الخلوية لفواصل الحمض النووي المزدوجة من خلال التعرف على المنطقة التالفة من الجزيء بواسطة بروتينات الاستشعار. أجهزة الصراف الآلي و
يعمل NBS1 معًا كبروتينات حسية أولية. نظرًا للتعرف على تلف الحمض النووي بواسطة بروتينات المستشعر ، فإن الوسطاء مثل BRCA1 و MDC1 و 53BP1 يكتسبون تعديلات ما بعد الترجمة التي يتم إنشاؤها بواسطة بروتينات المستشعر. هؤلاء
تقوم البروتينات الوسيطة المعدلة بعد ذلك بتضخيم الإشارة من الحمض النووي التالف ونقلها إلى المؤثرات مثل RAD51 و Artemis و Chk2 و p53.
ATM هو أحد البروتينات الرئيسية المشاركة في الحفاظ على الاستقرار الجيني ، والتحكم في طول التيلومير ، وتفعيل نقاط فحص دورة الخلية. يشارك NBS1 في التنفيذ
نفس الوظائف. كما ذكر أعلاه ، تعمل هذه البروتينات بشكل تآزري. يشكل NBS1 معقدًا مع MRE11 و RAD50 ويسحب هذا المركب مباشرة إلى منطقة الحمض النووي التالفة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن مجمع RAD50 / MRE11 / NBS1 (RMN) مطلوب لتوظيف أجهزة الصراف الآلي في موقع الفاصل المزدوج وللعمل بكفاءة
فسفرة ركائز أجهزة الصراف الآلي.
على الرغم من حقيقة أن أجهزة الصراف الآلي تفسد العديد من العوامل المشاركة في مسار الموارد البشرية ، إلا أن دورها في تنظيم هذا المسار لا يزال غير واضح.
تتمثل وظيفة NBS1 كعامل رئيسي في عملية الموارد البشرية في تنظيم التوطين الخلوي لمجمع RMN. الوظيفة الأساسيةالخامس
يتم تنفيذ تراكم معقد RMN في موقع فاصل الخيط المزدوج بواسطة مجال FHA / BRCT في جزيء NBS1. هذا المجال ضروري ليس فقط من أجل كفاءة عملية الموارد البشرية ، ولكن أيضًا من أجل سلامة
باستخدام الكروماتيدات الشقيقة كقالب. وبالتالي ، يمكن لـ NBS1 تنظيم كل من تماسك الكروماتيدات الشقيقة وخطوة التفكك الوسيطة أثناء تفاعل الموارد البشرية.
تتمثل وظائف أجهزة الصراف الآلي في عملية NHEJ في فسفرة نوكلياز أرتميس. يشارك NBS1 أيضًا بنشاط في الإصلاح بواسطة NHEJ. على الرغم من أن دور NBS1 في مسار NHEJ في خلايا الثدييات ليس كذلك
كما هو الحال في الخلايا الفطرية ، وجد أن NBS1 مطلوب لتفاعلات NHEJ بالقرب من فواصل الحمض النووي. NBS1
تشارك في مسار NHEJ بوساطة أرتميس ، ربما ل
حساب تفعيل ATM. استجابة لتلف الحمض النووي ، يحدث تفاعل بين مركب RMN و نوكلياز Artemis. لذا
وبالتالي ، قد تشارك RMN في مسارين لإصلاح كسر الحمض النووي بطريقة تعتمد على أجهزة الصراف الآلي ومستقلة عن أجهزة الصراف الآلي. تعزز RMN الإصلاح المتماثل إلى حد أكبر من المسارات
التضفير غير المتماثل للنهايات.
يتم تنظيم الاستجابات الخلوية لفواصل الحمض النووي المزدوجة من خلال التعديل اللاحق للبروتينات ، وتلعب أجهزة الصراف الآلي ومجمع RMN دورًا رئيسيًا في مثل هذا التعديل. هذه البروتينات
توفر أيضًا إصلاحًا كاملًا للحمض النووي التالف ، ونتيجة لذلك ، تعمل الخلية بشكل طبيعي.
تجديد الأنسجة
التجديد هو تكوين أنسجة جديدة في الموقع.
ميتا. في الجسم السليم السليم ، يحدث التجدد الفسيولوجي للخلايا طوال الوقت ؛ يتم تقشير الطبقة القرنية الميتة من البشرة باستمرار ، وفي مكانها تتكاثر خلايا جديدة في الطبقة الداخلية من الجلد. يحدث نفس تقشر الظهارة الغشائية على الأغشية المخاطية. في الأوعية الدموية ، تعيش خلايا الدم الحمراء عادة من 60 إلى 120 يومًا. لذلك ، يتم تحديثها بالكامل في غضون شهرين تقريبًا. بالطريقة نفسها ، يتم تجديد الكريات البيض وخلايا الدم الأخرى بشكل منهجي أثناء موتها أو موتها. في العمليات المرضية المختلفة ، يتم تدمير الخلايا والأنسجة بأعداد أكبر من المعتاد. تجديد الأنسجة
له أهمية كبيرة في عملية استعادة الأنسجة والأعضاء التالفة ("التجديد التجديدي"). بمعنى آخر ، بدون التجديد ، فإن أي شفاء سيكون مستحيلًا.
في التجديد ، توجد مفاهيم مثل شكل التجديد ، ومستوى التجديد ، وطريقة التجديد.
أشكال التجديد:
1. التجديد الفسيولوجي - استعادة خلايا الأنسجة بعد موتها الطبيعي (على سبيل المثال ، تكون الدم) ؛
2. التجديد التعويضي - إصلاح الأنسجة و
الأعضاء بعد تلفها (الصدمة ، الالتهاب ، التعرض الجراحي و
إلخ).
تتوافق مستويات التجديد مع مستويات تنظيم المادة الحية:
1. الخلوية (داخل الخلايا) ؛
2. النسيج.
3. الجهاز.
طرق التجديد:
1. الطريقة الخلوية (تكاثر (تكاثر) الخلايا) ؛
2. طريقة داخل الخلايا (داخل الخلايا
ترميم العضيات ، تضخم ، تعدد الصبغيات) ؛
3. طريقة الاستبدال (استبدال عيب الأنسجة أو
جسم النسيج الضام، عادة مع تشكيل ندبة ، على سبيل المثال: تندب في عضلة القلب بعد احتشاء عضلة القلب).
العوامل المنظمة للتجديد:
1. الهرمونات - المواد النشطة بيولوجيا ؛
2. الوسطاء - مؤشرات عمليات التمثيل الغذائي.
3. Keylons هي مواد ذات طبيعة بروتين سكري ، والتي يتم تصنيعها بواسطة الخلايا الجسدية ، وتتمثل الوظيفة الرئيسية في تثبيط نضج الخلية ؛
4. مضادات Keylon - عوامل النمو.
5. البيئة المكروية لأي خلية.
تنظيم تجديد الأنسجة
يحدث تجديد الأنسجة نتيجة لتكاثر الخلايا غير المتمايزة التي لديها القدرة ليس فقط على الانقسام تحت تأثير المحفزات المناسبة ، ولكن أيضًا على التمايز إلى خلايا الأنسجة التي تتجدد
يحدث. تسمى هذه الخلايا بالخلايا الجذعية البالغة. تحتوي العديد من أنسجة الكائن البالغ ، مثل أنسجة الجهاز المكون للدم والظهارة الهضمية والدماغ والبشرة والرئتين ، على مجموعة من هذه الخلايا. تزود الخلايا الجذعية للأنسجة البالغة الجسم بخلايا ناضجة متمايزة
أثناء التوازن الطبيعي ، وكذلك أثناء تجديد وترميم الأنسجة والأعضاء. ميزتان فريدتان تميزان الخلايا الجذعية البالغة: القدرة على توليد خلايا جديدة (أي القدرة على التجديد الذاتي) والقدرة على إنتاج ذرية متمايزة تفقد قدرتها على التجديد الذاتي.
تظل معرفتنا بالآليات التي تحدد متى وأين ولماذا تتجدد الخلايا الجذعية ذاتيًا أو تتمايز محدودة للغاية ، ولكن مع ذلك ، فقد ثبت مؤخرًا أن البيئة الدقيقة (أو مكانة) الخلايا الجذعية
يوفر الإشارات اللازمة لمزيد من سلوك هذه الخلايا. علاوة على ذلك ، فإن فقدان السيطرة على سلوك هذه الخلايا يمكن أن يؤدي إلى تحول الخلايا والسرطان. متباينة
الخلايا ، إلى جانب أداء وظائفها المحددة ، قادرة على تصنيع مواد خاصة - كيلونس، مما يثبط شدة تكاثر الخلايا السلفية والخلايا الجذعية. إذا انخفض عدد الخلايا العاملة المتمايزة لسبب ما (على سبيل المثال ، بعد إصابة) ، فإن التأثير المثبط للكالونات يضعف ويضعف حجم السكان
يتم استعادته. بالإضافة إلى chalons (المنظمين المحليين) ، يتم التحكم في تكاثر الخلايا بواسطة الهرمونات ؛ في الوقت نفسه ، تنظم فضلات الخلايا نشاط الغدد الصماء. إذا خضعت أي خلايا لطفرات تحت تأثير عوامل ضارة خارجية ، فإنها
يتم التخلص منه من نظام الأنسجة بسبب ردود الفعل المناعية.
خاتمة
يتم إجراء البحوث في مجال دراسة آليات التحكم في دورة الخلية وتنظيم إصلاح الحمض النووي على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. كان هذا الموضوع مناسبًا لعدة عقود ، نظرًا لأن العديد من الأمراض ، ولا سيما أمراض الأورام ، مرتبطة بانتهاكات عمليات انقسام الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، ترتبط عملية شيخوخة الجسم بشكل أساسي بعمليات شيخوخة الخلايا (هذا هو عدم قدرة الخلايا على التكاثر والتجديد الذاتي ، وعدم القدرة على الحفاظ على المعلومات واستعادتها في حالة "انهيار" المعلومات الوراثية).
لعب العالم البريطاني Paul Maxime Nurse دورًا كبيرًا في دراسة آليات تنظيم دورة الخلية. P. Nurse with Leland H. Harwell and R. Timothy Hunt في عام 2001 حصل على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لاكتشافه آليات تنظيم دورة الخلية عن طريق cyclins و kinases المعتمدة على cyclin. P. Nurse لديها عدد كبير من المنشورات حول تنظيم عمل الخلايا الفردية والجسم ككل.
عالم مشهور في مجال دراسة دورة الخلية وإصلاح الحمض النووي هو أستاذ في جامعة هارفارد ، عالم الوراثة ستيفن ج. S. Elledge يدرس تنظيم دورة الخلية والاستجابات الخلوية لتلف الحمض النووي. Elledge ، متابعة حائز على جائزة نوبل Paul Nurse ، الذي اكتشف جين دورة الخلية الرئيسية cdc2في الفطريات ، وجد جينًا متماثلًا في خلايا الثدييات. وهكذا ، تمكن من اكتشاف الآليات التنظيمية الكامنة وراء الانتقال من المرحلة G1 إلى S من دورة الخلية ، بالإضافة إلى تحديد الأخطاء التي تحدث في هذه المرحلة ، والتي تؤدي إلى التحول الخبيث للخلايا. عزل إليدج وزميله ويد هاربر الجين ص 21، وهو مثبط cdc2. أظهروا أن الطفرات في هذا الجين لوحظت في ما يقرب من نصف حالات السرطان. اكتشف إيليد أيضًا الجين ص 57، عضو في الأسرة ص 21، الذي تحور في حالة تسمى متلازمة بيكويث فيدمان ، هو اضطراب وراثي يزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بالسرطان. مجال آخر للدراسة الأستاذ. Elledge هي دراسة القضايا المتعلقة بالتعرف على تلف الحمض النووي وإصلاحه. منذ وقت ليس ببعيد ، كان قادرًا على تحديد إنزيم Chk2 ، الذي ينشط البروتين p53 (مثبط الورم) ، وبالتالي منع انقسام الخلايا مع تلف جزيء الحمض النووي. في دراسة أخرى ، أظهر Elledge أن بروتينًا يعرف باسم ATM متورط في إصلاح الحمض النووي. وتحدث الطفرات في الجين المشفر لهذا البروتين في 10٪ من حالات سرطان الثدي. بالإضافة إلى ذلك ، يطور ستيفن إليج التقنيات الجينية لإنشاء عقاقير جديدة.
للحفاظ على توازن الجسم والحفاظ عليه ، من الضروري وجود أنظمة صارمة لتنظيم العمليات التي تحدث ليس فقط في الكائن الحي بأكمله ، ولكن أيضًا العمليات التي تحدث على المستويات الخلوية والجزيئية. لذلك ، من أجل تجنب تكوين الأورام الخبيثة ، تطورت آليات في كل خلية منقسمة في الجسم تتحكم في انقسامها. علاوة على ذلك ، يتم تنفيذ هذا التحكم بواسطة عوامل خارج الخلية وداخلها. في عملية شيخوخة الكائن الحي ، لا يتناقص النشاط التكاثري للخلايا فحسب ، بل تتعطل أيضًا العمليات التي تنظم هذا النشاط. هذا هو السبب في أن خطر الإصابة بالسرطان يزداد مع تقدم العمر. في هذا الصدد ، من الضروري إجراء دراسة مفصلة لآليات تنظيم الانتشار والتجديد من أجل منع و / أو منع عواقب العمليات غير المنضبطة التي تحدث في الخلية وفي الجسم ككل.
أندرياس شتورم كلاوديو فيوتشي وآلان د. ليفين
7. بيولوجيا الخلية: ما يجب أن تعرفه الخلية (ولكن قد لا تعرفه).
الفصل 1. مراجعة الأدبيات
1.1 تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية
1.1.1. الآليات التنظيمية الرئيسية للنشاط التكاثري في خلايا الثدييات
1.1.2. ملامح تنظيم العمليات التكاثرية في الخلايا السرطانية
1.2 تنظيم موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية
1.2.1. خصائص عملية الاستماتة ومراحلها الرئيسية وآليات تنظيمها
1.2.2. عدم انتظام موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية
1.3 تنظيم تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج بواسطة الجذور الحرة
1.3.1. توصيف الأشكال الرئيسية للجذور الحرة في النظم الحية
1.3.2. الجذور الحرة والتسرطن
1.3.3. آليات الجذور الحرة للنشاط المضاد للأورام لمضادات الأنثراسيكلين
1.3.4. إنزيمات مضادات الأكسدة كمنظمين لتركيز الجذور الحرة في الخلايا
1.3.5. إنزيمات مضادات الأكسدة في أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية
1.3.6. دور الجذور الحرة والإنزيمات المضادة للأكسدة في تنظيم نشاط تكاثر الخلايا
1.3.7. آليات تحريض موت الخلايا المبرمج بواسطة الجذور الحرة
1.4 دور أكسيد النيتريك في تنظيم النشاط التكاثري وموت الخلايا المبرمج
1.4.1. الخصائص والمسارات الرئيسية لتكوين أكسيد النيتريك في الخلايا السرطانية
1.4.2. مشاركة أكسيد النيتريك في تنظيم العمليات التكاثرية
1.4.3. الدور المزدوج لأكسيد النيتريك في تنظيم موت الخلايا المبرمج
1.4.4. التأثير المشترك لأكسيد النيتريك وعوامل الجذور الحرة على تكاثر وتحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية
الفصل 2. المواد وطرق البحث
2.1. المواد والأشياء للدراسة
2.2. طرق البحث
الفصل الثالث. نتائج البحوث الخاصة ومناقشتها
3.1. دراسة تأثير مستقلبات الأكسجين المنشط وأكسيد النيتريك على النشاط التكاثري للخلايا السرطانية في المختبر 95 تأثير مستقلبات الأكسجين المنشط على النشاط التكاثري للخلايا السرطانية
تأثير مانحي أكسيد النيتريك على النشاط التكاثري للخلايا السرطانية
3.2 دراسة تأثير مستقلبات الأكسجين المنشط وأكسيد النيتريك على تحريض موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية 106 دراسة تأثير مستقلبات الأكسجين المنشط على تحريض موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية
دراسة تأثير مانحي أكسيد النيتريك على تحريض موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية
3.3 دراسة حركية تفاعل عوامل الجذور الحرة الخارجية مع الخلايا السرطانية 113 دراسة حركية تحلل هيدروبيروكسيد البيوتيل العالي في معلقات الخلية
دراسة النشاط المضاد للجراثيم لطاف الخلايا السرطانية
3.4. دراسة دور حمض الأراكيدونيك في تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية 119 دمج حمض الأراكيدونيك في الدهون الفوسفورية أثناء انتقال الخلايا السرطانية من حالة الانتشار إلى حالة الراحة
تأثير الجذور الحرة وأكسيد النيتريك على إنتاج حمض الأراكيدونيك ودمجه في الخلايا السرطانية والفوسفوليبيدات الفردية
تنظيم نشاط إنزيمات التمثيل الغذائي للفوسفوليبيد بواسطة الجذور الحرة
3.5 استقصاء اعتماد نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة على شدة العمليات التكاثرية في الأورام في التجربة
نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة في سرطانات إيرليش مع شدة مختلفة من العمليات التكاثرية 147 نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة اعتمادًا على المؤشر الانقسامي لأورام الثدي الحميدة والخبيثة
3.6 دراسة التأثير المشترك للجذور الحرة وأكسيد النيتريك على تكاثر الخلايا السرطانية وموت الخلايا المبرمج 157 التأثير المشترك لأكسيد النيتريك وعوامل الجذور الحرة على تكاثر الخلايا السرطانية 157 دور أكسيد النيتريك في تنظيم موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية الناجم عن الجذور الحرة
تأثير التحوير لأكسيد النيتريك على النشاط المضاد للورم للدوكسوروبيسين
مقدمة للأطروحة (جزء من الملخص) حول موضوع "تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وموت الخلايا المبرمج بواسطة الجذور الحرة"
الأورام الخبيثة هي أحد الأسباب الرئيسية للوفاة في معظم البلدان الصناعية. يمكن الحكم على الحجم العالمي لمشكلة الإصابة بالسرطان والوفيات على أساس تقييمات الخبراء التي أجرتها الوكالة الدولية لبحوث السرطان. وهكذا ، في عام 2000 ، قدر عدد حالات الإصابة الجديدة بالسرطان في العالم بأكثر من 10 ملايين شخص ، وبلغ عدد الوفيات - 6.2 مليون. من المتوقع حدوث زيادة في الإصابة الأورام الخبيثةيصل إلى 15 مليونًا بحلول عام 2020 ، بينما سيرتفع معدل الوفيات إلى 9 ملايين سنويًا. إن أهم شرط لنجاح مكافحة السرطان هو معرفة آليات التسبب في النمو الخبيث ، وهو أمر ضروري لتشكيل استراتيجية علاجية مناسبة. إن الفهم الحديث لمسببات وآليات السرطان ، الذي تحقق من خلال التقدم في الطب الأساسي وعلم الأحياء ، يعطي فكرة عن عدد من الخصائص الأساسية التي تمتلكها الأورام الخبيثة. المعلمات الرئيسية لنمو الورم هي زيادة القدرة على التكاثر ، وفقدان القدرة على إكمال التمايز والموت المبرمج ، والنمو الغازي والورم الخبيث. بسبب هذه الخصائص ، تتمتع الخلايا السرطانية بميزة على خلايا الأنسجة الطبيعية أثناء النمو والبقاء في نفس الظروف. ومع ذلك ، على الرغم من الجهود الهائلة التي بذلت في جميع أنحاء العالم والنجاحات التي تحققت في مجال أبحاث السرطان ، فإن مشكلة التسبب في مسببات الأورام الخبيثة لا تزال دون حل بشكل عام.
تعد دراسة الآليات الخلوية والجزيئية لتنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وموتها من المجالات ذات الأولوية في علم الأورام الحديث وعلم وظائف الأعضاء المرضي. في الأنسجة السليمة ، يتم إنشاء توازن بين عمليتي تكاثر الخلايا وموت الخلايا. في المقابل ، يعتمد النمو الخبيث على التكاثر المستقل وغير المقيد للخلايا التي تتكون منها أنسجة الورم. في الوقت نفسه ، تظهر مقاومة تحريض موت الخلايا المبرمج في الخلايا المحولة ، والتي تعد أيضًا إحدى الآليات الرئيسية لبقائها على قيد الحياة. تتعطل الآليات الخلوية لتحفيز وتفعيل الاستماتة نتيجة الطفرات الجينية ، مما يؤدي إلى انخفاض قدرة الخلايا المحولة على تنشيط برنامج موت الخلايا وتحديد تطور عملية الورم ، وقد يكون أيضًا أحد الأسباب من مقاومة الأدوية المتعددة. تعد دراسة آليات تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وموتها مهمًا ليس فقط من وجهة نظر فهم السمات المسببة للأمراض لتطور الأورام وعملها ، ولكنها تتيح لنا أيضًا تحديد مجالات جديدة لعلاج الأورام الخبيثة. /
في الآونة الأخيرة ، تم إحراز تقدم كبير في دراسة دور الجزيئات من مختلف الفئات في تنظيم نمو الخلايا. تتفاعل الجزيئات التنظيمية ، الهرمونات وعوامل النمو بشكل أساسي ، مع الهياكل الخلوية ؛ تشمل عوامل تعديل النمو أيضًا الأحداث التي تحدث داخل الخلايا أثناء إرسال الإشارات بمشاركة أنظمة وسيطة. في فهم الآليات التي تتحكم في تكاثر الخلايا ، يتم لعب دور مهم من خلال توضيح طبيعة الإشارات داخل الخلايا المسؤولة عن تحويل عملية التمثيل الغذائي إلى مستوى جديد عندما تتغير حالة الانتشار والراحة.
تعتبر مستقلبات الأكسجين المنشط (AKM) ، مثل جذور الأنيون الفائق ، والهيدروكسيل ، والألكوكسي وجذور البيروكسيد ، وأكسيد النيتريك (NO) ، وما إلى ذلك ، مكونات أساسية للعمل الطبيعي للخلايا. إنها تلعب دورًا مهمًا في تنظيم نشاط الإنزيم ، والحفاظ على استقرار الغشاء ، ونسخ بعض الجينات ، وهي عناصر أساسية لعمل عدد من الأنظمة الوسيطة وتعمل كوسطاء في تكوين الاستجابة الخلوية. هذا يحفز الاهتمام الكبير بدراسة دور الجذور الحرة في تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية.
تشير البيانات المتراكمة في الأدبيات حول الآليات الجزيئية لعمل جزيئات الجذور الحرة المختلفة إلى مشاركتها في تنظيم نمو الخلايا وتمايزها. من المعروف أن جذور الأكسيد الفائق وبيروكسيد الهيدروجين بتركيزات منخفضة تحفز انقسام الخلايا. يشارك أكسيد النيتريك أيضًا في تنظيم تكاثر الخلايا المختلفة ، بما في ذلك الخلايا السرطانية.
يمكن أن تعمل إنزيمات مضادات الأكسدة (AOF) ، من خلال التحكم في تركيز الجذور ، كمنظمين للانتشار. تم تأكيد هذا الافتراض من خلال حقيقة وجود علاقة عكسية بين معدل نمو الورم الكبدي ومحتوى النحاس ، با - ديسموتاز الفائق فيه. وبالتالي ، فإن النشاط المرتفع لـ AOF ليس فقط عاملاً في مقاومة الأورام لتأثيرات الجذور الحرة ، ولكنه يمكن أيضًا أن يمنع الانقسام غير المحدود لخلايا الأورام.
في التسبب في أمراض الأورام ، فإن انتهاك موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج) له أهمية استثنائية. تشير بيانات العديد من الدراسات إلى أنه نظرًا لنشاطها الكيميائي العالي ، يمكن أن تدمر AKM الهياكل داخل الخلايا وتكون محرضات ووسطاء لموت الخلايا المبرمج. العوامل ذات الطبيعة الكيميائية والفيزيائية ، والتي ، عند التأثير على الخلايا ، تسبب الإجهاد التأكسدي ، وتحفز أيضًا موت الخلايا المبرمج. تشمل هذه العوامل الإشعاع المؤين وبعض الأدوية المضادة للسرطان (على سبيل المثال ، المضادات الحيوية الأنثراسيكلين والسيسبلاتين) ، والتي عند دخولها الخلية تؤدي إلى تكوين الجذور الحرة. من المفترض أن طبيعة عمل AKM على الخلايا مرتبطة بمستوياتها داخل وخارج الخلايا ، ومع ذلك ، لم يتم تحديد أنماط محددة ، مما يجعلها ذات صلة بدراسة تأثير جذور الأكسجين على تكاثر الخلايا السرطانية وموت الخلايا المبرمج. حسب التركيز.
أكسيد النيتريك ، كونه منظمًا للعمليات داخل الخلايا وبينها ، يشارك بشكل مباشر في تنفيذ برنامج موت الخلايا المبرمج. يُعتقد أن أكسيد النيتريك يمكن أن يعزز السمية الخلوية للجذور الحرة ، والمركبات المولدة لأكسيد النيتروجين ، التي تدخل في تفاعل أكسدة الجذور الحرة ، يمكن أن تشكل مركبًا أكثر سمية - بيروكسينيتريت ، الذي يدمر الحمض النووي ويسبب تعديلات تساهمية للبروتينات في الخلية ، وبالتالي بدء موت الخلايا المبرمج. ومع ذلك ، في العديد من الدراسات ، يعتبر NO كمضاد للأكسدة يمنع تطور تفاعلات الأكسدة الجذرية. في الوقت نفسه ، لا توجد إجابة لا لبس فيها على السؤال عما إذا كان NO منشطًا أو مثبطًا لموت الخلايا المبرمج.
لا يزال عدد من القضايا الأساسية المهمة لفهم أنماط التفاعل بين جزيئات الجذور الحرة والخلايا السرطانية والآليات التنظيمية لتكاثر الخلايا السرطانية غير مستكشفة. وتشمل هذه ، على وجه الخصوص ، توضيح الأحداث الأولية والحاسمة في تفاعل الخلايا السرطانية مع الأكاسيد المائية العضوية. في الوقت الحالي ، هناك عدد قليل من الدراسات فقط تأخذ في الاعتبار إمكانية وأهمية التعديل بواسطة مستقلبات الأكسجين المنشط لمراحل مختلفة من تنظيم انقسام الخلايا: تفاعلات مستقبلات الترابط ، وعمل نظام "المرسل الثاني" ، وتفعيل و / أو تثبيط جزيئات خلية المستجيب. لم يتم دراسة آليات تأثير AKM على المكونات الرئيسية لنظام الإشارات داخل الخلايا للخلايا السرطانية بشكل كافٍ. لا تزال مسألة التأثير المشترك لجذور الأكسجين وأكسيد النيتروجين على القدرة التكاثرية للخلايا السرطانية غير مستكشفة. يمكن أن يكون حل هذه القضايا بمثابة أساس لفهم الآليات المرضية لتكوين الخلايا الأرومية الجديدة ، وهذا بدوره يمكن أن يطور أساليب أكثر فعالية للعلاج الممرض المعقد للأورام الخبيثة.
الغرض من الدراسة وأهدافها.
الهدف من هذه الدراسة هو دراسة دور الجذور الحرة وأكسيد النيتريك والإنزيمات المضادة للأكسدة في آليات تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وموتها.
لتحقيق الهدف تم تحديد المهام التالية:
4. دراسة دور حمض الأراكيدونيك في آليات تنظيم تكاثر واستماتة الخلايا السرطانية. لتقييم تأثير عوامل الجذور الحرة على إطلاق حمض الأراكيدونيك من الدهون الفسفورية لأغشية الخلايا السرطانية وإظهار دور إنزيمات التمثيل الغذائي للفوسفوليبيد في هذه العملية.
حداثة علمية
لأول مرة ، تم إجراء دراسة شاملة لتأثير المواد التي تولد الجذور الحرة والمتبرعين بأكسيد النيتريك في مجموعة واسعة من التركيزات على نشاط العمليات التكاثرية في خلايا خطوط الورم التجريبية وتحريض موت الخلايا المبرمج فيها. وجد أن اتجاه عمل المركبات المدروسة يختلف باختلاف التركيز ، أي مع انخفاض الجرعة ، ينخفض التأثير المثبط على تكاثر وتحريض موت الخلايا المبرمج ، وعندما يصل التركيز إلى 10-6 مولار أو أقل ، لوحظ تحفيز تكاثر الخلايا.
تمت دراسة حركية تفاعل الأكاسيد الفوقية العضوية مع الخلايا السرطانية لأول مرة ، وتم العثور على إنتاج خارج الخلية من الجلوتاثيون بيروكسيديز ومكونات ذات وزن جزيئي منخفض مع نشاط مضاد للجراثيم.
لأول مرة ، تم توضيح اعتماد تركيز تأثير الجذور الحرة على إطلاق حمض الأراكيدونيك من فوسفوليبيدات الغشاء وعلاقة هذه العملية بتكاثر الخلايا السرطانية وموت الخلايا المبرمج. لقد ثبت أنه تحت تأثير تركيزات عالية من AKM ، والتي تمنع عمليات التكاثر وتحفز موت الخلايا المبرمج ، هناك إطلاق كبير لحمض الأراكيدونيك من فوسفوليبيدات الغشاء وتثبيط دمجها فيها. في المقابل ، ينتج AKM بجرعات منخفضة من تحفيز الانتشار عن إطلاق أقل وضوحًا للأحماض الدهنية مع الحفاظ على إصلاح الفوسفوليبيد. تبين أن إطلاق حمض الأراكيدونيك من الفسفوليبيدات الغشائية يتم بوساطة تنشيط الفسفوليباز أ. كان تأثير أكسيد النيتريك على هذه العمليات مشابهًا ، ولكن أقل وضوحًا.
تم الحصول على بيانات جديدة حول اعتماد نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة على شدة العمليات التكاثرية في خلايا الورم التجريبي والأورام الحميدة والخبيثة في الثدي البشري. تتميز الأورام سريعة النمو بانخفاض نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة ، بينما مع انخفاض شدة العمليات التكاثرية ، تحدث زيادة في نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة.
تم عرض قدرة المتبرعين بأكسيد النيتريك (نتريت الصوديوم ، نتروبروسيد الصوديوم ، و L- أرجينين) على حماية الخلايا السرطانية من التأثيرات السامة لجذور البيروكسي والدوكسوروبيسين لأول مرة. تم إثبات إمكانية استخدام nitrosoguanidine مانح NO لزيادة فعالية مضادات الأورام لدوكسوروبيسين تجريبياً.
الأهمية النظرية والعملية
توسع نتائج الدراسة بشكل كبير من الفهم الأساسي لآليات تنظيم النشاط التكاثري والموت المبرمج للخلايا السرطانية. لقد ثبت أن المواد التي تولد الجذور الحرة والمتبرعات بأكسيد النيتريك ، اعتمادًا على التركيز ، يمكنها تنشيط كل من النشاط التكاثري وموت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية ، مما يؤكد وجود نظام تنظيمي مشترك بين الخلايا لهذه العمليات ، وجزء منه هو الأكسجين وجذور النيتروجين.
تشكل النتائج التي تم الحصول عليها أفكارًا جديدة حول الأنماط الكيميائية الحيوية لتفاعل الخلايا السرطانية مع مستقلبات الأكسجين المنشط ، مما يثبت إمكانية التنظيم خارج الخلية لمستوى أكسدة الجذور الحرة وتفاعل البيروكسيدات مع نظام الإشارات داخل الخلايا.
يمكن أن تكون البيانات المتعلقة بالعلاقة بين نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة وكثافة العمليات التكاثرية بمثابة أساس لاختيار معايير إعلامية إضافية في تقييم الخصائص البيولوجية للأورام ، ولا سيما نشاطها التكاثري ، والذي يمكن استخدامه بدوره كأساس عوامل النذير. تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن المتبرعين بأكسيد النيتريك يمكنهم حماية الخلايا السرطانية من ضرر الجذور الحرة والعمل كعوامل في تطوير مقاومة الأدوية. كل هذا يجب أن يساهم في اختيار أكثر دقة للأدوية التي يمكن أن تحفز تكوين أكسيد النيتريك والبيروكسيدات في جسم المرضى الذين يعانون من أمراض خبيثة عند وصف العلاج الكيميائي. بالإضافة إلى ذلك ، أثبت العمل تجريبيًا إمكانية استخدام مانحين بأكسيد النيتريك لزيادة فعالية مضادات الأنثراسيكلين المضادة للورم.
المقترحات التي يتعين الدفاع عنها 1. جذرية الأكسيد الفائق والأكسيدات الفوقية العضوية والمتبرعات بأكسيد النيتريك ، اعتمادًا على التركيز ، يمكن أن تظهر نشاطًا سامًا للخلايا ضد الخلايا السرطانية وتحفيز موت الخلايا المبرمج وتحفيز تكاثرها.
2. تأثير البيروكسيدات وأكسيد النيتريك على الانتشار والاستماتة يتم من خلال التفاعل مع نظام إرسال إشارة الدهون ، بما في ذلك حمض الأراكيدونيك.
3. يتم تقليل نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة في مرحلة النمو اللوغاريتمي السريع أورام تجريبيةمقارنة بمرحلة النمو البطيء الساكن وفي أورام الثدي الخبيثة ذات المؤشر الانقسامي الأعلى.
4. مانعات أكسيد النيتريك (نتريت الصوديوم ، نتروبروسيد الصوديوم و L- أرجينين) تقلل من التأثير المثبط لجذور البيروكسي على تكاثر الخلايا السرطانية وتمنع تحريض موت الخلايا المبرمج في المختبر.
استحسان العمل
تم الإبلاغ عن النتائج الرئيسية للعمل في ندوة بلدان رابطة الدول المستقلة "الجوانب السريرية والتجريبية لإشارات الخلايا" (موسكو ، 28-29 سبتمبر 1993) ، في المؤتمر الخامس لعموم روسيا حول أمراض الخلايا (موسكو ، 29 نوفمبر) -30 ، 1993) ، في الندوة السادسة حول الكيمياء الحيوية للدهون (سانت بطرسبرغ ، 3-6 أكتوبر ، 1994) ، في المؤتمر الدولي الثاني حول التلألؤ الكيميائي السريري (برلين ، ألمانيا ، 27-30 أبريل ، 1996) ، في الثاني مؤتمر الجمعية البيوكيميائية للأكاديمية الروسية للعلوم (موسكو ، 19-32 مايو 1997) ، في المؤتمر الدولي "تنظيم العمليات البيولوجية بواسطة الجذور الحرة: دور مضادات الأكسدة ، كاسحات الجذور الحرة ، والمخلبات" (موسكو - ياروسلافل ، 10-13 مايو 1998) ، في المؤتمر العلمي الإقليمي "القضايا الموضوعية لأمراض القلب" (تومسك ، 14-15 سبتمبر 2000) ، في المؤتمر السابع ESACP (كاين ، فرنسا ، 1-5 أبريل 2001) ، في المؤتمر الدولي السابع "الإيكوسانويدات والدهون النشطة بيولوجيًا الأخرى في السرطان والالتهابات والأمراض ذات الصلة" (ناشفيل ، الولايات المتحدة الأمريكية ، 14-17 أكتوبر ، 2001) ، في VI International المؤتمر الدولي "Bioantioxidant" (موسكو ، 16-19 أبريل 2002) ، في المؤتمر الثالث لأطباء الأورام والأشعة في بلدان رابطة الدول المستقلة (مينسك ، 25-28 مايو ، 2004).
المنشورات
هيكل ونطاق الرسالة
تتكون الأطروحة من مقدمة و 3 فصول وخاتمة واستنتاجات وقائمة بالأدبيات التي تم الاستشهاد بها. يتكون العمل من 248 صفحة ويحتوي على 29 شكلاً و 19 جدولاً. تتضمن قائمة المراجع 410 مصادر أدبية ، منها 58 محلية و 352 أجنبية.
أطروحات مماثلة في تخصص "الأورام" 14.00.14 كود VAK
آليات تنظيم نشاط الخلايا الكابتة الطبيعية في الظروف الطبيعية وأثناء نمو الورم 2005 دكتور في العلوم الطبية بيلسكي ، يوري بافلوفيتش
بعض آليات الورم تؤثر على الخواص المثبطة للمناعة والمضادة للأورام لخلايا نخاع العظام في التجربة 2002 ، مرشح العلوم الطبية Trofimova ، Evgenia Sergeevna
الآلية الأيونية لتنظيم نمو مجموعات الخلايا الطبيعية والورم في الجسم 2011 ، دكتوراه في العلوم البيولوجية الزامى ، تاتيانا نيكولاييفنا
دور الاضطرابات في التفاعلات بين الخلايا في التسبب في الفعل السام للنقي من أنثراسيكلين xenobiotics 2007 ، دكتوراه في العلوم البيولوجية يوليا أليكساندروفنا أوسبنسكايا
آليات الجذور الحرة في تطوير مقاومة الأدوية في الخلايا السرطانية 2005 ، مرشح العلوم البيولوجية Solomka ، فيكتوريا سيرجيفنا
استنتاج الأطروحة حول موضوع "علم الأورام" ، كونداكوفا ، إيرينا فيكتوروفنا
1. يعتمد تأثير الجذور الحرة على تكاثر الخلايا السرطانية على الجرعة. جذور الأكسجين (جذور الفائقة ، والأكسيد الفوقي العضوي) وأكسيد النيتريك المانحين بدرجة عالية
3 5 تركيزات (10 "-10" م) تمنع الانتشار ، وبتركيزات منخفضة (10 "ب -10" 9 م) فإنها تظهر نشاطًا محفزًا للنمو ضد خلايا الورم الاستسقائي. الاستثناء هو nitrosoguanidine ، الذي لا ينشط العمليات التكاثرية في الخلايا السرطانية في نطاق التركيزات المدروسة.
2. إن درجة تحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية بواسطة الأكاسيد الفوقية العضوية والمتبرعات بأكسيد النيتريك تكون أكثر وضوحا مع زيادة تركيز المركبات المستخدمة. ويصاحب زيادة موت الخلايا المبرمج تثبيط نشاطها التكاثري.
3. تتميز حركية تفاعل البيروكسيدات الخارجية مع خلايا الورم الاستسقائي بانحلال أبطأ مقارنة بالخلايا الطبيعية (الخلايا الليمفاوية وخلايا الدم الحمراء).
4. تفرز الخلايا السرطانية خارج الخلية الجلوتاثيون بيروكسيديز والمركبات غير البروتينية ذات الوزن الجزيئي المنخفض مع نشاط مضاد للجراثيم.
5. تتميز حالة النشاط التكاثري للخلايا المحولة بزيادة في التمثيل الغذائي للدهون الفسفورية ، والتي يتم التعبير عنها في زيادة دمج حمض الأراكيدونيك في فوسفوليبيدات الغشاء ، بشكل رئيسي في فسفاتيديل كولين وكارديوليبين ، مقارنة بالخلايا المريحة.
6. تحت تأثير الجذور الحرة بتركيزات تحفز التكاثر ، لوحظ زيادة بمقدار ثلاثة أضعاف في إطلاق حمض الأراكيدونيك من فوسفوليبيدات الخلايا السرطانية مع الحفاظ على العمليات الإصلاحية في الأغشية ، وتحت التأثير جرعات سامة- زيادة سبعة أضعاف ، مصحوبة بتثبيط كامل لعمليات إصلاح الأغشية. تأثير مانحين أكسيد النيتريك هو نفسه ، لكنه أقل وضوحًا. الدور الرئيسي في إطلاق حمض الأراكيدونيك من الفسفوليبيدات الغشائية يلعبه فسفوليباز A2.
7. في حالات الاستسقاء والأورام الصلبة لسرطان إيرليخ ، في مرحلة النمو اللوغاريتمي السريع ، لوحظ انخفاض في نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة (سوبر أكسيد ديسموتاز ، جلوتاثيون بيروكسيديز ، وجلوتاثيون ترانسفيراز) مقارنة بمرحلة النمو البطيء الثابت.
8. في أورام الثدي الليفية ، يزداد نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة مع زيادة مؤشر الانقسام الفتي للورم. في المقابل ، في أنسجة سرطان الثدي ، لوحظ انخفاض في نشاط إنزيمات مضادات الأكسدة عند أعلى قيم لمؤشر الانقسام.
9. مانعات أكسيد النيتريك (نيتروبروسيد الصوديوم ، نتريت الصوديوم ، إل-أرجينين) تقلل من درجة تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية التي تسببها المواد التي تولد جذور البيروكسي وتمنع موت الخلايا المبرمج الناجم عن الجذور الحرة.
10. مزيج من مانحات أكسيد النيتريك (نيتروبروسيد الصوديوم ، نتريت الصوديوم ، إل-أرجينين) بتركيز 10-4-10 "5 م ودوكسوروبيسين
5 7 يؤدي إلى انخفاض في سمية الورم للمضاد الحيوي (10 "- 10" M). نيتروبروسيد الصوديوم ، نيتريت الصوديوم بتركيز 10-3 م ، ونتروسوجوانيدين بتركيز 10-4 م يعزز التأثير السام للورم للدوكسوروبيسين.
11. يزيد Nitrosoguanidine من الفعالية العلاجية للدوكسوروبيسين في التجربة ، ويقلل من حجم سرطان إرليخ بمقدار 3 مرات ويزيد من مستوى تحريض موت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا السرطانية.
خاتمة
أساس النمو الخبيث هو الزيادة التدريجية والمستقلة في كتلة الخلايا غير المستقرة وراثيًا ، حيث يتم باستمرار اختيار الخلايا ذات الإمكانات الأكثر عدوانية. عدم انتظام عدد الخلايا في الأورام هو نتيجة عدم التوازن في عمليات الانتشار والاستماتة. أصبحت دراسة الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه العمليات واحدة من أكثر المشاكل إلحاحًا في علم الأورام الحديث وعلم وظائف الأعضاء المرضي في السنوات الأخيرة. تتحدد أهمية حل هذه المشكلة بالعلاقة بين الاضطرابات في تنظيم تكاثر الخلايا وعمليات الموت وظهور الأورام الخبيثة وتطورها ، وهو أمر ضروري لفهم مسببات السرطان ، وكذلك البحث عن اتجاهات جديدة في علاج الأورام الخبيثة.
في الوقت الحاضر ، آليات تنظيم النشاط التكاثري وموت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية بواسطة الجذور الحرة ليست مفهومة جيدًا. مهمة مهمة هي تحديد الآليات الرائدة المسؤولة عن التأثيرات البيولوجية النهائية لهذه الفئة من الجزيئات. وفقًا للأدبيات ، فإن تنظيم النشاط التكاثري وموت الخلايا المبرمج بواسطة الجذور الحرة هو عملية متعددة العوامل ، والتي تتم من خلال تفاعلها مع أنظمة إرسال إشارة محددة. دور مهم في تنظيم نمو الخلايا السرطانية وموتها ينتمي إلى الجذور الحرة NO "، وهو أهم مؤثر بيولوجي. ومع ذلك ، هناك دراسات قليلة فقط تأخذ في الاعتبار إمكانية وأهمية التعديل بواسطة الجذور الحرة لـ المراحل المختلفة لتنظيم النشاط الحيوي للخلية ، بما في ذلك التغيرات في نشاط الإنزيم ، والتعبير الجيني ، وما إلى ذلك. حتى الآن ، لم يتم النظر إلى الإنزيمات المضادة للأكسدة من وجهة نظر دورها المحتمل في تنظيم العمليات التكاثرية عن طريق تغيير مستوى التمثيل الغذائي المؤكسد في الخلايا.
لا تزال مسألة تأثير الجرعات المنخفضة من الجذور الحرة على مكونات الغشاء - الدهون الفوسفورية وإنزيمات التمثيل الغذائي لها واحدة من أقل الأسئلة التي تمت دراستها. لم يتم الكشف بشكل كافٍ عن دور أكسيد النيتريك وتوليفاته مع جزيئات الجذور الحرة الأخرى في تنفيذ آليات التكاثر أو موت الخلايا المبرمج. من الواضح أن NO له تأثير كبير ، على الرغم من أنه لا يزال غير واضح بشكل كافٍ ، على العلاج المضاد للورم. لم يتم دراسة إمكانية استخدام مركبات تولد أكسيد النيتريك لتعزيز فعالية تلك الأنواع من العلاج المضاد للأورام ، والتي تعتمد آلية عملها على تلف الجذور الحرة للأنسجة الخبيثة ، مثل العلاج الكيميائي بمضادات حيوية أنثراسيكلين.
كانت هذه الظروف بمثابة نقطة انطلاق لتحديد الهدف ، وهو دراسة دور الجذور الحرة وأكسيد النيتريك والإنزيمات المضادة للأكسدة في تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وموتها. يفترض هذا:
1. لدراسة تأثير مستقلبات الأكسجين المنشط والأكسيد الفوقي العضوي والمتبرعين بأكسيد النيتريك على النشاط التكاثري للخلايا السرطانية.
2. دراسة تأثير مستقلبات الأكسجين المنشط وأكسيد النيتريك على تحريض موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية.
3. دراسة حركية تفاعل البيروكسيدات الخارجية مع الخلايا السرطانية ومعرفة دور مضادات الأكسدة الأنزيمية وغير الأنزيمية في هذه العملية.
4. دراسة دور حمض الأراكيدونيك في آليات تنظيم تكاثر واستماتة الخلايا السرطانية. تقييم تأثير عوامل الجذور الحرة على إطلاق حمض الأراكيدونيك من الدهون الفسفورية لأغشية الخلايا السرطانية وإظهار إنزيمات التمثيل الغذائي للفوسفوليبيد في هذه العملية.
5. دراسة اعتماد نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة على معدل تكاثر الأورام وتنظيمها البنيوي في التجربة.
6. تقييم العلاقة بين نشاط الإنزيمات المضادة للأكسدة وتكاثر خلايا أورام الثدي الحميدة والخبيثة.
7. دراسة التأثير المشترك لعوامل الجذور الحرة والمركبات المولدة لأكسيد النيتروجين على تكاثر الخلايا السرطانية وموتها.
8. دراسة تأثير مانحات أكسيد النيتريك على التأثير السام للورم للدوكسوروبيسين في المختبر.
9. تقييم إمكانية استخدام مانح أكسيد النيتريك لزيادة الفعالية العلاجية للمضادات الحيوية الأنثراسيكلين.
أجريت دراسة تأثير الجذور الحرة والمتبرعين بأكسيد النيتريك على تكاثر الخلايا السرطانية واستماتتها على نماذج تجريبية لورم الخلايا البدينة P-815 وسرطان إيرليش الاستسقائي.
نتيجة للدراسات ، وجد أن تأثير جذور الأكسجين المختلفة والمتبرعين بأكسيد النيتريك على النشاط التكاثري للخلايا السرطانية لسرطان الخلايا البدينة P-815 وسرطان إيرليش يعتمد على التركيز والبنية الكيميائية للمركبات المستخدمة. الاتجاه العاميتألف تأثيرها على الخلايا السرطانية من تأثير سام للخلايا لتركيزات عالية من t c (10 "-10" M) ، والذي تم التعبير عنه في انخفاض مستوى تخليق الحمض النووي ، وبالتالي النشاط التكاثري. مع انخفاض التركيز (1 (U6 M وما دون) ، حدث انخفاض في التأثير السام للخلايا ، والذي تحول مباشرة إلى تحفيز تكاثر الخلايا السرطانية ، وقد تم الكشف عن هذا النمط في عمل جذري الأكسيد الفائق ، 2.2 "azo- bis (2-midinopropane) (ABAP) ، الذي ينتج جذور البيروكسي ، هيدروبيروكسيد البيوتيل الثلاثي ، بيروكسيد حمض اللينولينيك ، ومانعات أكسيد النيتريك ، باستثناء النيتروسوجوانيدين ، الذي لم يكن له تأثير محفز على تخليق الحمض النووي في نطاق التركيز المدروس. لم يغير إستر ميثيل النيتروارجينين عمليًا معدل تخليق الحمض النووي في خلايا ورم الخلايا البدينة P-815 ، وفي خلايا سرطان إيرليش أدى إلى انخفاض بنسبة 50٪ تقريبًا في هذه العملية ، وتشير هذه البيانات إلى مساهمة مختلفة لأكسيد النيتروجين المتكونة في NO- رد فعل synthase لعمليات تنظيم النمو في أنواع مختلفة من خلايا سرطانية. كما تم الكشف عن اعتماد تركيز مماثل في عمل دوكسوروبيسين على تخليق الحمض النووي ن في الخلايا السرطانية. تم العثور على تركيزات المضادات الحيوية (10 ميكرومتر وما دون) لتحفيز العمليات التكاثرية في الأورام. وتجدر الإشارة إلى أن هناك مجموعة مشتركة من التركيزات لجميع المركبات التي تولد الجذور الحرة ، بما في ذلك دوكسوروبيسين
10 "- 10" M) ، حيث تظهر خصائص تعزز النمو. من بين جميع الـ ACMs التي تمت دراستها ، كان الأقل سمية هو جذري الأنيون الفائق ، الذي حفز تكاثر الخلايا بدءًا من تركيز 6><10"6 М.
تتوافق البيانات التي تم الحصول عليها في هذا العمل مع نتائج دراسة قام بها Golob، W. et al. الذي كشف أيضًا عن اعتماد النشاط التكاثري للخلايا السرطانية على تركيز AKM.
ثبت أن هيدروبيروكسيدات الشحوم بتركيز 1 (G6 M وما دون) تحفز انقسام خلايا سرطان القولون. يعتقد المؤلفون أن الآلية المحتملة لهذه العملية هي زيادة التعبير عن السيكلن والكيناز المعتمد على السيكلين. ، فسفرة بروتين الورم الأرومي الشبكي ، والتي تعزز انتقال الخلايا من مرحلتي O0 و O. في المرحلة 8 ، التي يحدث خلالها تخليق الحمض النووي. أدت الزيادة في تركيز بيروكسيدات الدهون ووقت التعرض إلى تلف مؤكسد للحمض النووي وتوقف الانقسام في مرحلة O0 / Ob ، والتي ساهمت في وقف نمو الخلايا ، وهذه البيانات ، وكذلك النتائج التي تم الحصول عليها في هذا العمل ، هي دليل على مشاركة جذور الأكسجين في تنظيم النشاط التكاثري للخلايا السرطانية.
في الوقت الحاضر ، من الصعب قول أي شيء عن الوقت اللازم لتحريض انقسام الخلايا السرطانية تحت تأثير الجذور الحرة. أظهرت التجارب لتحديد وقت تحريض تكاثر السلالات البكتيرية والخلايا الكبدية أن جذري الأكسيد الفائق يبدأ في إحداث استجابة تكاثرية بعد 20 دقيقة من بداية الحضانة. هناك حاجة لدراسات إضافية لتحديد هذه المعلمة في مزارع الخلايا والأنسجة السرطانية.
وبالتالي ، يمكن أن نستنتج أن مستوى شدة الإجهاد التأكسدي يحدد تأثيره البيولوجي النهائي في المدى من التأثير السام للخلايا المدمر بتركيزات عالية من العوامل المؤكسدة إلى تنظيم الحالة الوظيفية للخلايا بتركيزات فسيولوجية. في عدد من الوظائف الفسيولوجية المختلفة للجذور الحرة ، تلعب القدرة على التأثير على النشاط التكاثري للخلايا دورًا مهمًا.
التوازن بين عمليتي الانتشار والاستماتة ضروري لنمو الأنسجة الطبيعية. نتيجة عدم التوازن بينهما هو نمو خبيث غير محدود. لذلك ، يُنصح بدراسة آثار الجذور الحرة على تكاثر الخلايا السرطانية بالاشتراك مع تقييم تأثيرها على موت الخلايا المبرمج. أظهرت دراسة عن تأثير البيروكسيدات على موت الخلايا المبرمج لخلايا سرطان إيرليش أنه تم الحصول على النتائج الأكثر وضوحًا عن طريق استخدام هيدروبيروكسيد البيوتيل الثلاثي ، الذي تسبب في موت الخلايا المبرمج بتركيزات ميكرومولار ، بينما تطلب ABAP زيادة الجرعات الفعالة حتى 10 " أدى الانخفاض في تركيز الفوق أوكسيديكالس في وسط الحضانة إلى تثبيط عملية موت الخلايا المبرمج ، ومن المحتمل أن تكون الآلية المحتملة لتحريض موت الخلايا المبرمج بواسطة مواد الأكسدة هي أكسدة أو تقليل مجموعات البروتينات SH - وسطاء موت الخلايا المبرمج ، مثل عوامل النسخ c-Bob و c-Dt و AP-1 وما إلى ذلك.
على عكس فوق أوكسي راديكال ، كان تأثير دوكسوروبيسين على تحريض موت الخلايا المبرمج متموجًا ، ومع زيادة التركيز ، لم يلاحظ أي زيادة في الموت المبرمج للخلايا السرطانية. يشير هذا إلى أنه عند التركيزات العالية ، فإن الشكل الرئيسي لإدراك التأثير المضاد للورم للمضاد الحيوي هو تحريض نخر الخلايا السرطانية. وتجدر الإشارة إلى أنه مع زيادة معدل موت الخلايا المبرمج تحت تأثير دوكسوروبيسين بتركيزات منخفضة ، زاد أيضًا النشاط التكاثري للخلايا السرطانية. ربما يرجع ذلك إلى وجود مسارات إشارات عالمية تشارك في تنظيم كلتا العمليتين. ا
أدى استخدام مانحين أكسيد النيتريك بتركيز إلى تنشيط كبير لتحريض موت الخلايا المبرمج مقارنة بمستوى التحكم. أدى الانخفاض في تركيز المتبرعين المدروسين إلى 10-5 مولار إلى تثبيط بدء برنامج الاستماتة ، كما لوحظ زيادة في عدد الخلايا الميتة أبوتوتيكال 1.5 مرة أعلى من السيطرة تحت تأثير إل-أرجينين.
وهكذا ، عند تحليل بياناتنا ، لاحظنا اعتمادًا على التركيز لتأثير المواد التي تولد الجذور الحرة ، بما في ذلك المتبرعين بأكسيد النيتريك ، على النشاط التكاثري وتحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. تركيزات عالية من هذه المركبات تثبط النشاط التكاثري وتسبب موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. أدى انخفاض تركيز العوامل النشطة في وسط الحضانة إلى زيادة تكاثر الخلايا السرطانية وانخفاض في عملية تحفيز موت الخلايا المبرمج. بشكل عام ، يمكن أن تكون إمكانية الأكسدة والاختزال عاملاً مهمًا يؤثر على حركية نمو الورم ، والتي يتم تحديدها من خلال النشاط الانقسامي والاستماتي للخلايا.
إن ظاهرة التحفيز وتثبيط تكاثر الخلايا السرطانية تحت تأثير التراكيز المنخفضة والعالية على التوالي من جذور البيروكسيد ، والدوكسوروبيسين ، والمركبات المولدة للـ ME هي ذات أهمية من الناحية النظرية والعملية. من الناحية النظرية ، فإن النتائج التي تم الحصول عليها تتفق جيدًا مع مفهوم G. تأثير ضار مماثل ، حتى موت الخلية. بالإضافة إلى ذلك ، تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن حدوث انتهاك في نظام تنظيم تخليق أكسيد النيتريك وأنواع الأكسجين التفاعلية يمكن أن يكون بعيدًا عن كونه غير مبال بالنشاط التكاثري للخلايا السرطانية. من وجهة نظر عملية ، فإن النتائج التي تم الحصول عليها مهمة بسبب حقيقة أن التجمعات الحقيقية للخلايا السرطانية في جسم مرضى السرطان غير متجانسة ومتغيرة في العديد من السمات المظهرية. في هذا الصدد ، من المستحيل استبعاد احتمال وجود مستنسخات خلوية في نفس عقدة الورم مع عتبة مختلفة من الحساسية للإشعاع وتأثيرات العلاج الكيميائي. نتيجة لذلك ، يمكن أن يؤدي العلاج المحدد المضاد للأورام إلى موت كتلة كبيرة من الخلايا السرطانية ، ولكن في نفس الوقت يكون لها تأثير محفز على تكاثر الخلايا الفردية شديدة المقاومة ، مما يؤدي إلى تعميم عملية الورم.
يعد تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية واستماتها عملية معقدة متعددة المراحل ، بما في ذلك في المرحلة الأولية تفاعل الجزيء التنظيمي مع مستقبلات محددة. نظرًا لأن جهاز المستقبل لجزيئات الجذور الحرة (باستثناء أكسيد النيتريك) لم يتم توصيفه بعد ، من أجل توضيح الآلية التي يمكن أن تؤثر بها هذه المواد على النظام التنظيمي المعقد داخل الخلايا ، بدا من الضروري دراسة معلمات تفاعل البيروكسي راديكال مع غشاء البلازما وتأثيرها على استقلاب المكونات الدهنية الرئيسية للأغشية - الدهون الفوسفورية.
كانت نتيجة تفاعل هيدروبيروكسيد البيوتيل العالي مع أغشية البلازما للخلايا الورمية تحللها مع تكوين جذور البيروكسيد ، والتي يمكن أن تؤدي إلى سلسلة أكسدة الدهون والبروتينات والحمض النووي. أظهرت دراسة حركية تحلل الـ GPTB في التعليق الخلوي لورم الخلايا البدينة P-815 وسرطان الغدد الليمفاوية EL-4 وسرطان إيرليش أن هذه العملية في الخلايا السرطانية تتم بشكل أبطأ بكثير من الخلايا الطبيعية. بالإضافة إلى ذلك ، تم الكشف عن إنتاج البروتينات خارج الخلية مع نشاط الجلوتاثيون بيروكسيديز والمركبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض مع نشاط مضاد للجراثيم واضح. يشير هذا إلى وجود مستوى خارج الخلية لحماية الخلايا السرطانية من الإجهاد التأكسدي ، وهو ما تؤكده بيانات SapMhot ، والتي أظهرت قدرة خلايا سرطان الدم البشرية على إنتاج الكاتلاز خارج الخلية.
جانب آخر من تفاعل الجذور الحرة مع الأغشية هو التأثير على استقلاب الفوسفوليبيد ، والذي يتضمن حمض الأراكيدونيك. إنها مقدمة لفئة مهمة من المركبات النشطة من الناحية الفسيولوجية - eicosanoids ، والتي يعتبرها العديد من الباحثين هرمونات محلية وتؤثر على العمليات داخل الخلايا ، بما في ذلك الانتشار. في العمل الحالي ، تبين أنه عند تنشيط تكاثر الخلايا الليفية المحولة ، لوحظ زيادة في التمثيل الغذائي لحمض الأراكيدونيك ، والذي يتم التعبير عنه في زيادة اندماجه في الفوسفوليبيد ، بشكل رئيسي في فوسفاتيديل كولين وكارديوليبين.
أظهرت دراسة تأثير الجذور الحرة على إطلاق ودمج حمض الأراكيدونيك في أغشية الخلايا السرطانية أن هيدروبيروكسيد البيوتيل الثلاثي بتركيزات منخفضة ، ينشط تكاثر الخلايا السرطانية ، يزيد من إفراز حمض الأراكيدونيك من الفوسفوليبيد بمقدار 3 مرات بدونه. تؤثر على عملية دمجها فيها. تحت تأثير الجرعات السامة من GPTB ، وجد أن البيروكسيد بشكل كبير (7 مرات) يحفز إطلاق الأحماض الدهنية من الفسفوليبيدات الخلوية ويثبط عمليات الإصلاح ، والتي قد تكون عاملاً مهمًا في تعطيل الحالة الهيكلية والوظيفية للأغشية. . ارتبط إطلاق حمض الأراكيدونيك بتنشيط PLA ، بينما لم تتغير أنشطة ليسوفوسفوليبيد ليباز ، أسيل CoA: lysophosphatidylcholine acyltransferase و acylCoA synthetase تحت تأثير HPTB.
كان للمتبرعين بأكسيد النيتريك تأثير مماثل ولكن أقل وضوحًا. أدى احتضان خلايا ورم الخلايا البدينة P-815 في وسط يحتوي على كلوريد الصوديوم بتركيزات مختلفة إلى زيادة إطلاق حمض ألفا أراكيدونيك من أغشية الفسفوليبيد بنسبة 36٪ مقارنة بمستوى التحكم. في الوقت نفسه ، لم يكن لـ L-arginine تأثير نشط على إطلاق حمض الأراكيدونيك من الفسفوليبيدات لأغشية الخلايا السرطانية. أظهرت دراسة دمج حمض الأراكيدونيك في الدهون الفسفورية لأغشية الخلايا السرطانية أن إضافة تركيزات عالية من NaNO2 (10 ميكرومتر) إلى وسط الحضانة لخلايا ورم الخلايا البدينة P-815 أدى إلى تثبيط هذه العملية.
وبالتالي ، يتم التعبير عن تأثير GPTB والمتبرعين بأكسيد النيتريك بتركيزات تحفز الانتشار في زيادة محصول الأحماض الدهنية ، والتي يمكن استخدامها لاحقًا كركيزة لتخليق الإيكوسانويدات النشطة بيولوجيًا. تشارك مستقلبات حمض الأراكيدونيك في نقل الإشارة التكاثرية ، وقد تكون الزيادة في محتواها تحت تأثير الجذور الحرة أحد الأسباب التي تؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا السرطانية. من ناحية أخرى ، فإن الزيادة المفرطة في مستوى حمض الأراكيدونيك الحر داخل الخلايا ، والتي لوحظت تحت تأثير HPTB والمتبرع بأكسيد النيتريك بجرعات عالية ، والتي لها تأثير سام ، تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا الورمية. يتم دعم مشاركة حمض الأراكيدونيك الحر في تحريض موت الخلايا المبرمج من خلال الدراسات التي توضح دوره المهم في تنشيط كاسباس.
96 ، 160] وزيادة في نفاذية أغشية الميتوكوندريا للسيتوكروم C و AP7.
بالتوازي مع زيادة تركيز حمض الأراكيدونيك الحر تحت تأثير الجرعات السامة من البيروكسيد ، لوحظ تراكم ناتج التحلل المائي للفوسفوليباز ، ليسوفوسفاتيديل كولين. يعتبر ليسوفوسفاتيديل كولين أيضًا منتجًا سامًا للخلايا ، وهو منظف يدمر استقرار الدهون والطبقة ب. قد يكون تحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا الورمية نتيجة لزيادة محتوى كل من حمض الأراكيدونيك الحر والليزوفوسفوليبيد تحت تأثير تركيزات عالية من الجذور الحرة.
وهكذا ، وجدنا أن تنظيم كل من النشاط التكاثري للخلايا السرطانية وتحريض موت الخلايا المبرمج يمكن تنفيذه بواسطة الجذور الحرة من خلال التأثير على مستوى حمض الأراكيدونيك الحر ، والذي ربما يكون أحد مكونات الإشارة الشاملة داخل الخلايا مسار التنبيغ. يعتمد تبديل وتحديد مسار معين لتحقيق الإشارة على تركيز العامل النشط.
للحفاظ على مستوى ثابت من الجذور الحرة وتفاعلات سلسلة الكتل ، يتم التعبير عن إنزيمات مضادات الأكسدة في الخلايا ، والتي يمكن أن يكون لها تأثير كبير على جميع العمليات الفسيولوجية التي تنظمها هذه الجزيئات النشطة للغاية. وهكذا ، في العمل المقدم ، تم العثور على علاقة بين نشاط الإنزيمات الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي الجذري للأكسيد الفائق والأكسيد الفوقي العضوي وشدة العمليات التكاثرية في الخلايا السرطانية سواء في التجربة على نماذج النمو الاستسقائي والصلب لسرطان إيرليش وفي الإنسان. الأورام. لوحظت زيادة ملحوظة (عدة مرات) في نشاط SOD أثناء انتقال خلايا سرطان إيرليش من الطور اللوغاريتمي ، الذي يتميز بمعدل نمو أعلى ، إلى المرحلة الثابتة. أظهرت دراسة إنزيم زانثين أوكسيديز ، وهو إنزيم يحفز تكوين جذري الأكسيد الفائق ، نشاطه الأقصى في المرحلة اللوغاريتمية لنمو الورم ، بينما حدث انخفاض كبير في نشاط هذا الإنزيم في المرحلة الثابتة.
وبالتالي ، فإن الزيادة في نشاط أوكسيديز الزانثين في مرحلة النمو اللوغاريتمي ، من ناحية ، وانخفاض نشاط SOD ، من ناحية أخرى ، يعطي سببًا للاعتقاد بأن عملية إنتاج جذري أكسيد الفائق تتم بشكل نشط بمعدل نمو مرتفع للورم. ، بينما يمنع القضاء عليه. النتائج المقدمة في هذه الورقة تشير إلى وجود علاقة وثيقة بين الإنزيمات الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي الجذري لأكسيد الفائق ونشاط عمليات التكاثر في الخلايا السرطانية. يمكن أن يرتبط تثبيط معدل الانتشار في المرحلة الثابتة لنمو الورم ، في رأينا ، بزيادة كبيرة في نشاط ديسموتاز الفائق في هذه المرحلة. يمكن استنتاج أن SOD ، من خلال التحكم في تركيز Or ، هو على ما يبدو أحد المنظمين للنشاط التكاثري. يفسر الاختلاف الكبير في نشاط الإنزيمات في الأشكال الاستسقائية والصلبة بحقيقة أن الورم الاستسقائي يتميز بمعدل مرتفع من تكاثر الخلايا.
كما تم إثبات وجود علاقة وثيقة بين نشاط الإنزيمات المعتمدة على الجلوتاثيون ومرحلة وشكل نمو سرطان إرليخ. كان نشاط الإنزيمات المعتمدة على الجلوتاثيون - GP و GT في خلايا الورم الاستسقائي في مرحلة النمو اللوغاريتمي أقل بكثير مقارنة بمراحل النمو الأخرى ونشاط الإنزيم في الورم الصلب. في مرحلة النمو الثابتة ، لوحظت زيادة كبيرة في نشاط كلا الإنزيمين ، في كل من الأشكال الصلبة والاستسقاء. نظرًا لأن هذه الإنزيمات تنظم التجمع داخل الخلايا من الأكاسيد الفوقية العضوية ، فإن مشاركة الأخيرة في العمليات التي تنظم تكاثر الخلايا السرطانية أمر محتمل تمامًا.
على أمثلة الأورام الخبيثة والحميدة في الغدة الثديية البشرية ، تم إجراء تقييم مقارن لنشاط إنزيمات مضادات الأكسدة اعتمادًا على مؤشر الانقسام للأورام المدروسة. كشفت هذه الدراسات عن نفس الاتجاهات نحو انخفاض نشاط AOF مع زيادة عدد الخلايا المنقسمة ، وهو ما ظهر في النماذج التجريبية.
لقد ثبت أن اعتماد النشاط الأنزيمي على شدة العمليات التكاثرية في الأورام الحميدة والخبيثة له اختلافات جوهرية.
وهكذا ، فقد أظهرنا أنه في الأورام الغدية الليفية في الغدة الثديية مع زيادة في مؤشر الانقسام الفتيلي (حتى 7-12 درجة / 00) ، لوحظت زيادة في نشاط جميع الإنزيمات المدروسة تقريبًا ، وكانت الزيادة الأكثر وضوحًا هي مسجلة للكاتالاز والجلوتاثيون ترانسفيراز. كان التغيير في نشاط الجلوتاثيون بيروكسيديز هو الأقل أهمية. لوحظت قيم منخفضة لنشاط أوكسيديز الزانثين الذي ينتج جزيئات الأكسيد الفائق في أنسجة الأورام الحميدة ذات معدل الانتشار المنخفض. ربما تشير هذه النتائج إلى زيادة فسيولوجية في نشاط AOF استجابةً لزيادة إنتاج مستقلبات الأكسجين المنشط أثناء انقسام الخلايا ، وإزالة السموم في الوقت المناسب ، والحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال في الخلايا السرطانية الحميدة.
في المقابل ، في أنسجة سرطان الثدي ، فإن شكل اعتماد نشاط AOF على مؤشر الانقسام الفتيلي له طابع مختلف. في الأورام ذات المؤشر الانقسامي الأعلى (> 35 درجة / oo) ، تم تسجيل أقل نشاط لـ SOD و GT و HP و GT. الاستثناء الوحيد هو النشاط العالي للكتلاز. كان الانخفاض في أنشطة GP و GR مع زيادة عدد التخفيفات في الأورام خطيًا ، بينما تم التعبير عن التغييرات في SOD و HT من خلال اعتماد أكثر تعقيدًا. النتائج المعروضة تشير إلى أن القضاء على AKM لا يحدث في الخلايا السرطانية بالقدر المناسب. قد تكون الزيادة في النشاط الانقسامي للأورام الخبيثة مصحوبة بزيادة في إنتاج جذري الأكسيد الفائق. تم تأكيد هذا الافتراض من خلال زيادة نشاط أوكسيديز الزانثين ، الذي يحفز تكوين جذري الأكسيد الفائق الداخلي في العديد من الأورام المنتشرة بنشاط ، كما هو موضح في تجاربنا. تؤكد البيانات التجريبية الحالية الافتراض بأن تركيزه يزداد ضمن الحدود الفسيولوجية في الخلايا المتكاثرة بنشاط. أظهر عدد من الأعمال ارتفاعًا في المستوى التكويني لبيروكسيد الهيدروجين في الخلايا السرطانية. من المحتمل أن هؤلاء الراديكاليين يشاركون بشكل أكبر في التعديل التأكسدي للحمض النووي ، ويسببون تأثيرًا سامًا للجينات ، ويعززون تطور الورم ، ويحافظون على حالته الخبيثة ، وغزوه ، وإمكاناته النقيلية.
على الرغم من حقيقة أن هناك حاجة لدراسات إضافية للحصول على استنتاجات نهائية حول دور AOF في تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية ، فقد تم الآن إجراء الدراسات الأولى حول استخدام هذه الإنزيمات في علاج الأورام. كانت البيانات المتعلقة بقدرة SOD على منع تكاثر الخلايا مع زيادة التعبير عن الإنزيم بمثابة الأساس للتجارب الأولى على استخدام محاكيات SOD و SOD كعوامل مضادة للأورام. أظهرت التجربة انحدار مزارع الورم عند تعداء (cDNA) من إنزيم Mn-SOD فيها. وبالتالي ، فإن إمكانية تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية بواسطة الإنزيمات المضادة للأكسدة تفتح آفاق استخدامها كعوامل مضادة للأورام.
تثبت البيانات المقدمة في هذا العمل إمكانية التنظيم بواسطة الجذور الحرة لحالات وظيفية مهمة مثل تكاثر الخلايا السرطانية وموتها. يلعب تفاعل جزيئات الأكسجين والنيتروجين مع أنظمة نقل الإشارات داخل الخلايا دورًا مهمًا في آلية هذه العمليات ، ويعتمد تأثيرها النهائي على التركيز. ومع ذلك ، داخل الخلية ، يمكن تكوين عدة أنواع من جزيئات الجذور الحرة في وقت واحد ، والتي يمكن أن تتفاعل مع بعضها البعض. لم يتم دراسة تأثير هذا التفاعل على تكاثر الخلايا السرطانية وتحريض موت الخلايا المبرمج فيها بشكل كافٍ. لذلك ، بدا من المهم دراسة تأثير مجموعة من المواد التي تولد جذور البيروكسي والمتبرعين بأكسيد النيتريك على النشاط التكاثري وموت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. قد تكون الدراسات من هذا النوع ذات أهمية أيضًا نظرًا لحقيقة أن العديد من الطرق الكلاسيكية لعلاج أمراض الأورام المستخدمة في الممارسة السريرية (العلاج الكيميائي والإشعاعي والديناميكي الضوئي) تستند إلى آلية الجذور الحرة. لذلك ، من المهم تقييم إمكانية استخدام مانحين بأكسيد النيتريك للأغراض الدوائية في العلاج المعقد للأورام.
تم تخصيص السلسلة التالية من التجارب لدراسة التأثير المشترك للجذور الحرة وأكسيد النيتروجين على تكاثر الخلايا السرطانية وموتها في نظام نموذجي في المختبر.
أظهرت الدراسات الأولية اعتماد التركيز على تأثير البيروكسيدات على النشاط التكاثري لخلايا سرطان إيرليش ، والذي تم التعبير عنه في تثبيط تخليق الحمض النووي بتركيزات عالية وتحفيز هذه العملية فوق قيم التحكم عند الجرعات المنخفضة من المركبات المستخدمة.
عند دراسة التأثير المشترك لأكسيد النيتريك وعوامل الجذور الحرة على تكاثر الخلايا السرطانية ، تبين أن مانحين NO بتركيزات غير سامة مع تركيزات البيروكسيدات شبه السامة زادوا من دمج -thymidine في الحمض النووي مقارنة بمجموعة التحكم في الخلايا السرطانية المحتضنة فقط بمصادر جذور البيروكسيد أو لم يكن لها تأثير عليها. إن الجمع بين المانحين G) بنفس التركيزات مع الجرعات السامة للخلايا من GPTB و ABAP ، مما أدى إلى تثبيط تخليق الحمض النووي بأكثر من 80 ٪ ، أدى إلى انخفاض في التأثير المضاد للتكاثر للجذور الحرة. عند تحليل البيانات التي تم الحصول عليها ، يمكن استنتاج أن أكسيد النيتريك يقلل من التأثير السام لجذور البيروكسي على الخلايا السرطانية ويعزز تأثيرها المحفز للنمو عند استخدامها في تركيزات غير سامة ، مما يشير عمومًا إلى الخصائص الوقائية لأكسيد النيتروجين في مزارع الخلايا الخبيثة. قد يكون هذا التأثير بسبب الخصائص المضادة للأكسدة لأكسيد النيتريك ، والتي ربما تحدد تأثيرها الواقي للخلايا. تؤكد قدرة NO على ربط البيروكسيدات العضوية بتكوين البيروكسينيتريت ، والتي تتحول إلى نترات ، على خصائصها المضادة للأكسدة. بالإضافة إلى ذلك ، من المعروف أن NO يربط الغشاء ومجمعات الحديد داخل الخلايا ، مما يمنع انهيار البيروكسيدات مع تكوين الجذور وتطوير تفاعلات متسلسلة لأكسدة الجذور الحرة.
أظهرت دراسة التأثير المشترك لأكسيد النيتريك والجذور الحرة على تحريض موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية لسرطان إيرليش تنشيط هذه العملية بالاستخدام المشترك لـ NaNCb (10 "5 M) و ABAP (OD mM) و L-arginine (5 × 10 "3 م) و ABAP (0. 1 ملم) ، إل-أرجينين و HPTB (0.1 ملم). في حالات أخرى ، لوحظ انخفاض في موت الخلايا المبرمج. بناءً على النتائج التي تم الحصول عليها ، يمكن افتراض أن الاستخدام المشترك لمانحي أكسيد النيتريك وعوامل الجذور الحرة بتركيزات منخفضة يمكن أن يؤدي إلى انتشار معزز مع التحريض المتزامن لموت الخلايا المبرمج.
إحدى الحالات الخاصة لتأثيرات الجذور الحرة على الخلايا السرطانية هي العلاج الكيميائي بالعقاقير ، ولا سيما المضادات الحيوية الأنثراسيكلين. أدى استخدام مزيج من دوكسوروبيسين مع مانحين بأكسيد النيتريك إلى زيادة كبيرة في عمليات تخليق الحمض النووي في خلايا ورم سرطان إيرليش ، باستثناء زيادة التأثير السام للورم لدوكسوروبيسين (10 "م) ، والذي لوحظ عند استخدام النيتريك تمت إضافة مانحين الأكسيد NaNO2 و SNP بتركيزات 10 "M. L- أرجينين بالاشتراك مع دوكسوروبيسين كان له تأثير واقي للخلايا واضح. في الوقت نفسه ، تم العثور على مركب يعزز بشكل كبير التأثير السام للخلايا لدوكسوروبيسين. لذلك نيتروسوجوانيدين في التركيز
زاد 10-4M من التأثير المثبط للدوكسوروبيسين على تخليق الحمض النووي بمقدار 3 مرات.
وهكذا ، أظهرت النتائج التي تم الحصول عليها أن استخدام دوكسوروبيسين مع المتبرعين بأكسيد النيتريك في المختبر كشف عن وجود نمط معقد في تأثير مجموعات مختلفة من جرعات المضادات الحيوية والمتبرعين بأكسيد النيتريك على النشاط التكاثري للخلايا السرطانية. الجهات المانحة لأكسيد النيتريك لها تأثير غامض على التأثير السام للورم للدوكسوروبيسين ، والذي يعتمد على التركيب الكيميائي وتركيز المركبات المستخدمة. يشير الانخفاض الذي تم الكشف عنه في التأثير المضاد للتكاثر لدوكسوروبيسين وتحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية من قبل مانحين NO إلى أن أكسيد النيتريك قد يكون أحد العوامل المساهمة في ظهور استنساخ الخلايا السرطانية المقاومة للدوكسوروبيسين مع زيادة النشاط التكاثري.
من خلال تقييم البيانات التي تم الحصول عليها في هذا العمل ، يمكننا أن نستنتج أن NO هو على الأرجح عامل يحمي الحمض النووي للخلايا السرطانية من التأثير الضار لدوكسوروبيسين ويساهم في تطوير مقاومة الورم لمضادات الأنثراسيكلين. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أنه في بعض الحالات كان هناك تقوية للتأثير الضار للدوكسوروبيسين. نتيجة لذلك ، تعتمد النتيجة النهائية للعمل المشترك لأكسيد النيتريك والجذور الحرة على العديد من العوامل: على تركيز العوامل النشطة ، وعلى نوع الخلايا ، وعلى شروط إجراء التجارب. نظرًا لقدرة بعض الأدوية المضادة للأورام على تعزيز توليد NO ، فمن الضروري ، في رأينا ، إجراء مزيد من الدراسة للنشاط المضاد للورم لمجموعة من الأدوية المستخدمة في العلاج الكيميائي.
في رأينا ، تعتبر مركبات النيتروسو الواعدة للاستخدام السريري لجميع المتبرعين بأكسيد النيتريك المدروسين ، وهو ما يؤكده وجود الأدوية المضادة للأورام من فئة النيتروسوريا ، والتي وجدت تطبيقًا علاجيًا. لإجراء تقييم كامل لقدرة النيتروسوجوانيدين على تعديل التأثير المضاد للورم لدوكسوروبيسين ، أجريت دراسة في الجسم الحي. لقد ثبت أن MNNG يمكن أن يعزز التأثير العلاجي للدوكسوروبيسين ، والذي تم التعبير عنه في انخفاض كبير في حجم الورم ، وكذلك زيادة في تحريض موت الخلايا المبرمج ونخر خلايا سرطان إيرليخ مقارنةً بعمل دواء واحد للعلاج الكيميائي . في السابق ، تبين أن الفعالية المضادة للورم لسيكلوفوسفاميد تزداد عندما تم دمجها مع مانح NO ضد خلايا سرطان الدم P-388. بمقارنة هذه الحقائق ، يمكننا أن نستنتج أنه من المناسب استخدام مانح أكسيد النيتريك لزيادة فعالية عوامل العلاج الكيميائي المستخدمة في العيادة. ومع ذلك ، للحصول على استنتاج نهائي حول استخدام مانحين NO في العلاج الكيميائي للورم ، هناك حاجة لدراسات إضافية حول اعتماد التأثير المضاد للورم على الجرعة ، والتركيب الكيميائي للمركبات ، ومرحلة عملية الورم.
بتلخيص النتائج المقدمة ، يمكننا القول أن خلايا الثدييات لم تطور آليات تسمح لها بالتكيف مع التعايش مع الجذور الحرة العدوانية فحسب ، بل أيضًا طرقًا لاستخدام هذه الجزيئات النشطة للغاية لتنظيم الوظائف الحيوية. تلعب الجذور الحرة دورًا فسيولوجيًا مهمًا في حياة الجسم ، وتشمل آثارها البيولوجية تنظيم الانتشار وموت الخلايا المبرمج. أثناء التحول الخبيث ، يتم تكييف هذه الآليات لضمان أقصى قدرة على البقاء على قيد الحياة ونمو الخلايا السرطانية. إذا تم تشغيل برنامج عدد محدود من الانقسامات في الخلايا الطبيعية والدخول في التمايز ثم موت الخلايا المبرمج ، فإن الجذور الحرة في الخلايا السرطانية هي إحدى الأدوات لضمان نموها غير المنضبط ، والطفرات ، وتطور الورم.
بالإضافة إلى الخصائص الكيميائية الحيوية الجزيئية المقبولة عمومًا للخلايا السرطانية ، والتي تشمل وجود طفرات في الجينات التي تتحكم منتجاتها في الانتشار والاستماتة ، ونوعًا مستبديًا لتنظيم النمو ، وتفعيل مسارات الإشارات داخل الخلايا ، اكتشفنا سمات جديدة لنمو الورم . بناءً على بياناتنا ، تجدر الإشارة إلى أن الخلايا الخبيثة تتميز عن الخلايا الطبيعية بخصائص مثل
إنتاج مضادات الأكسدة الأنزيمية وغير الأنزيمية خارج الخلية
تأخر تحلل البيروكسيدات الخارجية
التنشيط السريع والحث العالي للإنزيمات المشاركة في تكوين جزيئات الإشارات الدهنية
عدم انتظام استتباب الأكسدة والاختزال في الخلايا السرطانية ، وتثبيط نشاط إنزيم مضادات الأكسدة في الأورام سريعة النمو
استخدام أكسيد النيتريك كعامل يحمي الخلايا السرطانية من الإجهاد التأكسدي.
بناءً على نتائج هذه الدراسة وبيانات الأدبيات ، من الممكن تحديد العديد من الآليات الرئيسية لتأثير الجذور الحرة على تكاثر الخلايا السرطانية وموتها (الشكل 29). من الضروري التأكيد على وجود اعتماد تركيز لتأثير الجذور الحرة على التأثيرات الفسيولوجية الخلوية وعمليات التمثيل الغذائي. في التركيزات العالية ، يكون لها تأثير ضار على الخلايا السرطانية ، والذي يتم التعبير عنه في تثبيط تخليق الحمض النووي ، وتعطيل عمليات إصلاح غشاء الخلية. نتيجة هذا التأثير هو تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية وتحريض موت الخلايا المبرمج فيها.
أرز. 29. الآليات الممكنة لتنظيم انتشار واستماتة الخلايا السرطانية بواسطة الجذور الحرة.
في المقابل ، تعمل التركيزات المنخفضة من الجذور الحرة على تعزيز انتقال الإشارات المحفزة للنمو ، بما في ذلك من خلال إطلاق حمض الأراكيدونيك ، وتفعيل تخليق الحمض النووي ، مما يؤدي إلى تنشيط العمليات التكاثرية في الخلايا السرطانية.
لا يمكن أن يكون للمتبرعين أيضًا تأثير غامض على عمليات تكاثر الخلايا السرطانية وموتها. أكسيد النيتريك ، نظرًا لخصائصه متعددة القدرات ، التي تحددها كل من السمية الخلوية للجذر ونشاطه التواصلي ، يشارك في الحفاظ على نمو الورم.
في هذه المرحلة ، من الصعب إيجاد علاقة بين عمل جميع العوامل التي تحدد التأثير العلاجي لمانحي أكسيد النيتريك ؛ ومع ذلك ، يمكن القول أن التركيز والتركيب الكيميائي للمركبات المولدة لأكسيد النيتروجين لهما أهمية حاسمة في الاستجابات الفسيولوجية. في هذا العمل ، حصلنا على نتائج توضح الإمكانية الأساسية لتطوير اتجاه لاستخدام مانحي أكسيد النيتريك لتعزيز الفعالية العلاجية للدوكسوروبيسين. إن أكثر الأمور الواعدة لتطوير الاتجاه الخاص باستخدام مانحي أكسيد النيتريك في علم الأورام هو إجراء دراسات شاملة تجمع بين دراسة أنشطتهم المضادة للسرطان ، ومضادات الأورام ، ومضادات التخثر ، والمناعة ، والتي قد تؤدي في النهاية إلى استخدامها السريري على نطاق واسع.
في الختام ، تجدر الإشارة إلى أن اضطراب استتباب الأكسدة والاختزال يلعب دورًا مهمًا في بيولوجيا السرطان ، والذي لا يتمثل فقط في تحفيز التسرطن ، ولكن أيضًا في الحفاظ على نمو الورم ؛ لذلك ، تحديد إمكانية التأثير التنظيمي على عمليات الجذور الحرة في يمكن أن تكون الخلايا الخبيثة شرطا أساسيا مثمرا لخلق نوع جديد من الأدوية المضادة للسرطان. يمكن أن يكون التحكم في شدة تفاعلات الجذور الحرة ضروريًا لتحسين فعالية التدابير الوقائية والعلاج المضاد للأورام.
قائمة المراجع لبحوث الأطروحة دكتوراه في العلوم الطبية كونداكوفا ، إيرينا فيكتوروفنا ، 2005
1. عباسوفا S.G. نظام فاس - فاس في الظروف الطبيعية والمرضية. / S.G. عباسوفا ، في إم ليبكين ، هـ. ترابيزنيكوف ، ن. كوشلينسكي // Vopr. بيول. عسل. فارم. كيمياء. - 1999. - رقم 3. - س 3-17.
2 - أفديفا أو إس. دراسة EPR للآليات الجزيئية لعمل الإشعاع و methylnitrosourea على أنسجة الحيوانات السليمة والحيوانات الحاملة للورم. / O.S. Avdeeva // ملخص الأطروحة. ديس. كاند. الفيزياء والرياضيات العلوم - موسكو. 1980. - 20 ص.
3 - أموسوف إ. حالة الأكسجين والعمارة الوعائية للأورام بأنواعها المختلفة وتغيراتها أثناء العلاج الإشعاعي / I.S. أموسوف ، ر. كارولوف ، هـ. Sazonova // علم الأحياء الإشعاعي. 1984. - رقم 24. - س 630635.
4. Askarova E.L. توليد جذري للأكسيد الفائق وسيولة دهون غشاء الأكوليبلازما ليدلاوي أثناء شيخوخة زراعة الخلايا / E.L. أسكاروفا ، أ. كابيتانوف ، ف. كولتوفر ، أو إس. Tatishchev // الفيزياء الحيوية. 1987. - T. XXX11 ، إصدار. 1. - س 95-99.
5. أفاناسييف آي. دراسة آلية التفاعل بين المضاد الحيوي Adriamycin المضاد للسرطان وأنيون O2 الجذري. / I.B. أفاناسييف ، ن. Polozova // المضادات الحيوية والعسل. التكنولوجيا الحيوية. 1986.- ت 31.- رقم 4.- م 261-264.
6. Belushkina H.H. الأساس الجزيئي لموت الخلايا المبرمج. / H.H. Belushkina.، A. Hassan Hamad، S.E. سيفرين // Vopr. بيول. عسل. فارم. كيمياء. -1998. -رقم 4.- S. 15-24.
7. Blokhin H.H. العلاج الكيميائي لأمراض الأورام. / ح ح. بلوخين ، ن. المترجم // م: الطب ، 1984. 304 ص.
8. Vanin A.F. أكسيد النيتريك في البحوث الطبية الحيوية. / A.F. Vanin // نشرة الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية. - 2000. - رقم 4. مع. 3-5.
9. Yu. Vartanyan JI.C. دراسة تحديد نشاط SOD في الأنسجة الحيوانية باستخدام رباعي نتروترازول الأزرق / JI.C. فارتانيان ، إس إم. Gurevich // أسئلة العسل. كيمياء. 1982. - رقم 5. - S23-56.
10. Vartanyan JI.C. تشكل جذور الأكسيد الفائق في أغشية العضيات تحت الخلوية للكبد المتجدد / JI.C. فارتانيان ، آي. سادوفنيكوفا ، إس. جورفيتش ، إ. سوكولوفا // الكيمياء الحيوية. 1992. - خامسا 57 ، العدد 5. - س 671-678.
11. فيكتوروف أ. دور أكسيد النيتريك والجذور الحرة الأخرى في أمراض الدماغ الدماغية. / إ. فيكتوروف // نشرة الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية. -2000.-№4.- س 5-10.
12. Voskresensky O.N. نظام مضادات الأكسدة ، الجين والشيخوخة / O.N. Vokresensky ، I.A. Zhutaev // أسئلة العسل. كيمياء عام 1994 رقم 3.-S. 53-56.
13. Gause G.F. دراسة الآليات الجزيئية للعمل واستخدام المضادات الحيوية المضادة للأورام. / جي إف غوس ، يو في. انجليكا // المضادات الحيوية. 1982، - ت 27. - رقم 2 - ص 9-18.
14. غريغورييف إم يو. موت الخلايا المبرمج في الظروف الطبيعية والمرضية / M.Yu. غريغورييف ، إي. إيمانيتوف ، ك. هانسون // ميد. أكاد. مجلة. - 2003. - T.Z.- رقم 3.-S. 3-11.
15. Dyatlovitskaya E. V. الدهون كمؤثرات بيولوجية. / إي في دياتلوفيتسكايا ، في. Bezuglov // الكيمياء الحيوية. - 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.
16. Kazmin S.R. النشاط التكاثري في سرطان استسقاء إيرليش / S.R. كازمين ، إي. كولوسوف // مشاكل الأورام. - 1979. - رقم 7.-S. 60-64.
17. Kolomiytseva I.K. الكيمياء الحيوية الإشعاعية لدهون الغشاء. / أ. ك. Kolomiytseva Moscow: Nauka. - 1989. - 181 ص.
18. العلاج المركب والمعقد لمرضى الأورام الخبيثة. // إد. في. Chissova M: الطب ، - 1989. - 560 ص.
19. Konovalova N.P. يزيد المتبرع بأكسيد النيتريك من فعالية العلاج المثبط للخلايا ويؤخر تطور مقاومة الأدوية. / ن. كونوفالوفا // Vopr. علم الأورام. -2003.- T.49.-No.1.-S.71-75.
20. Konovalova N.P. تأثير متبرع بأكسيد النيتريك على الفعالية العلاجية لمضادات الخلايا وتخليق الحمض النووي. // N.P. كونوفالوفا ، جي. فولكوفا ، ل. ياكوشنكو وآخرون // المجلة الروسية للعلاج الحيوي ، - 2003 ، - رقم 2. 52-55.
21. Kopnin B.P. آليات عمل الجينات المسرطنة ومثبطات الأورام. / ب.كوبنين // الكيمياء الحيوية. 2000. - T.65. - رقم 1. - ص 2-77.
22. Kudrin A.B. العناصر النزرة وأكسيد النيتريك عبارة عن روابط متعددة الوظائف. / أ. كودرين // Vopr. بيول. عسل. فارم. كيمياء. - 2000.-№ 1. - S. 3-5.
23. Kudryavtsev Yu.I. ديناميات أحداث موت الخلايا المبرمج التي يسببها عامل نخر الورم في خلايا سرطان الدم U-937. / يو. Kudryavtsev ، A.A. Filchenkov ، I.V. Abramenko، JI.3 Polishchuk، I.I. سلوكفين ، ن. Belous // إكسب. علم الأورام. - 1996. -T.18.- س 353-356.
24. Kutsy M.P. مشاركة البروتياز في موت الخلايا المبرمج. / م. Kutsiy. ، E.A. كوزنتسوفا ، أ. غازييف // الكيمياء الحيوية.-1999.- v64-Vol.2.-S.149-163.
25. Lankin V.Z. التنظيم الأنزيمي لأكسدة الدهون في الأغشية الحيوية: دور الفوسفوليباز A2 والجلوتاثيون- S- ترانسفيراز / V.Z. لانكين ، أ. Tikhaze ، Yu.G. أوسيس ، أ. ويتشرت. // دان اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية. 1985. - ت 282. - س 204-207.
26. ليفينا ف. عقار هيدروكسي يوريا المضاد للسرطان هو متبرع بأكسيد النيتريك. / في و. ليفينا ، أو. عزيزوف ، أ. Arzamastsev وآخرون // Vopr. بيول. ، طب. والمزرعة. كيمياء. 2001. - رقم 1. - س 47-49.
27. ليختنشتاين A. V. نمو الورم: الأنسجة والخلايا والجزيئات. / إيه في ليختنشتاين ، كولومبيا البريطانية تشابوت. // باتول. فيسيول. وتجربة. مُعَالَجَة. -1998.-№3.- س 25-44.
28. Lobysheva I.I. تفاعل معقدات الحديد المحتوية على ثنائي نتروزيل ثيول مع بيروكسينيتريت وبيروكسيد الهيدروجين في المختبر / I.I. Lobysheva ، V.A. سيريزينكوف ، أ. فانين // الكيمياء الحيوية. -1999.-T.64-S. 194-2000.
29. Lutsenko C.B. الآليات الجزيئية للنشاط المضاد للورم لمضادات الأنثراسيكلين. / سي بي. لوتسينكو ، إن. فيلدمان ، S.G. تومانوف. سيفرين // Vopr. biol.med. والمزرعة. كيمياء. -2001.- رقم 2.-S.-3-9.
30. Lushnikov E.F. موت الخلية (موت الخلايا المبرمج). / إي. لوشنيكوف ، أ. Abrosimov // M. الطب. 2001. - 192 ص.
31. Manukhina E.B. أكسيد النيتريك في الجهاز القلبي الوعائي: دور في الحماية التكيفية. / E.B. مانوخينا ، آي يو. ماليشيف ، يو في أرشيبينكو. // نشرة الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية. 2000. - №4. ص 16 - 21.
32. Menytsikova E.B. الكيمياء الحيوية للأكسدة. المؤكسدات ومضادات الأكسدة. / Menytsikova E.B.، Zenkov N.K.، Shergin S.M. نوفوسيبيرسك: ناوكا ، 1994. 196 ص.
33. Metelitsa D.I. تنشيط الأكسجين بواسطة أنظمة الإنزيم / D.I. Metelitsa-Moscow: Nauka ، 1982. 256 ص.
34. Napalkov N.P. السرطان والتحول الديموغرافي. / ن. Napalkov // مشاكل الأورام. 2004. - T. 50. - رقم 2. - س 127-144.
35. Orlov BC الهيكل الإلكتروني وآليات الجذور الحرة للنشاط المضاد للأورام لمضادات الأنثراسيكلين. / أورلوف ف.س ، لوجكوف ف.ب. ، بوجدانوف ج. // خبير المشاكل الفعلية. العلاج الكيميائي للورم. - 1982. - س 30-32.
36. Podberyozkina N.B. الدور البيولوجي للديسموتاز الفائق / ملحوظة: Podberezkina. ، L.F. أوسينسكايا. // مجلة الكيمياء الحيوية الأوكرانية. 1989. - V. 61 ، No. 2. - From 14-27.
37. Proskuryakov S.Ya. أكسيد النيتريك في عملية الأورام. Proskuryakov S.Ya. ، Konoplyannikov A.G. ، Ivannikov A.I. وآخرون. // مشاكل الأورام. 2001. - T.47. - N3. - س 257-269.
38. رايخلين ت. تنظيم ومظاهر الاستماتة تحت الظروف الفسيولوجية والأورام. / رايخلين إن تي ، رايكلين أ. // قضايا الأورام. -2002. -T48. رقم 2. ص 159 - 171.
39. Reutov V.P. الجوانب الطبية البيولوجية لدورات أكسيد النيتريك والأكسيد الفائق anoin الجذرية. / ريوتوف ف. // نشرة الأكاديمية الروسية للعلوم الطبية. 2000. -№4.-S. 30-34.
40. Reutov V.P. التحولات الدورية لأكسيد النيتريك في جسم الثدييات. / Reutov V.P. ، Sorokina E.G. ، Okhotin V.E. ، Kositsyn N.S. // موسكو ، نوكا. -1998 - 159 ص.
41- ريابوف ج. دور أكسيد النيتريك كمنظم للعمليات الخلوية في تكوين فشل أعضاء متعددة / Ryabov G.A. ، Azizov Yu.M. // التخدير والإنعاش. 2001 - V.1. - س 812.
42. Saprin A.C. الإجهاد التأكسدي ودوره في آليات الإستماتة وتطوير العمليات المرضية. / أ.س. سابرين. كالينينا // التقدم في الكيمياء البيولوجية. 1999. - T. 39. - S. 289-326.
43. Sidorenko S.P. Fas / CD95-onocpeflyeMbifi موت الخلايا المبرمج في التسبب في الأورام اللمفاوية. / S.P. Sidorenko // علم الأورام التجريبي. 1998. - T. 20. - S. 15-28.
44. Skulachev V.P. الأكسجين وظواهر الموت المبرمج. / سكولاتشيف ف. موسكو ، 2000. - 48 ص.
45- Sukhanov V.A. آليات التنظيم الهرموني لنمو الخلايا السرطانية. / ف. سوخانوف // التقدم في الكيمياء البيولوجية. - 1995. - T35. -مع. 97-134.
46. Filchenkov A.A. أفكار حديثة حول دور موت الخلايا المبرمج في نمو الورم وأهميته في العلاج المضاد للأورام. / أ. Filchenkov // إكسب. علم الأورام. - 1998. - T. 20. S.259-269.
47. Filchenkov A.A. موت الخلايا المبرمج والسرطان. / أ. فيلتشينكوف ، ر. رف // - كييف: موريون ، 1999. - 184 ص.
48 ـ طاهر الزهراني. الجوانب البيوكيميائية لنمو الورم / V. تشابوت. موسكو: Nauka ، 1975. -304 ص.
49. Shvemberger I.N. موت الخلايا المبرمج: دور في تطور الجنين الطبيعي وعلم الأمراض. / Shvemberger I.N. ، Ginkul L.B. // قضايا الأورام. -2002. T.48 ، - س 153-158.
50. Emmanuel N.M. / إيمانويل ن. أكاديمية العلوم في اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية 1968.-T. 182.- س. 733-735.
51. Yarilin A.A. موت الخلايا المبرمج. طبيعة الظاهرة ودورها في الكائن الحي كله. / أ. Yarilin // بات فيزيول والعلاج التجريبي. 1998. -№2.-S. 38-48.
52. Abe J. Big mitogen - بروتين كيناز 1 المنشط (BMK1) هو كيناز حساس للاختزال. / Abe J.، Kusuhara M.، Ulevitch R.J. // جيه بيول. تشيم. -1996-V. 271.- ص. 16586-16590.
53. Adams J.M. عائلة البروتين Bcl-2: حكام بقاء الخلية. / آدامز جي إم ، كوري س. // علوم. 1998. - ج 281. - ص 1322-1326.
54. Allen R.G. الإجهاد التأكسدي وتنظيم الجينات. / Allen R.G. ، Tressini M. // Free Radical Biol. ميد. 2000. - الخامس 28. - ص 463-499.
55. Ambrosone C.B. المؤكسدات ومضادات الأكسدة في سرطان الثدي. / أمبروسون سي. // إشارة الأكسدة والاختزال المضادة للأكسدة. 2000. - المجلد. 2 ، رقم 4. ص 903-917.
56. Ambs S. التأثيرات التفاعلية لأكسيد النيتريك والجين الكابت للورم p53 في التسرطن وتطور الورم. / أمبس س. ، حسين س. وهاريس سي. // FASEB J.- 1997.- المجلد 11.- 443-448.
57. Amstad P. A. آلية تحريض c-fos بواسطة الأكسجين النشط / P. A. Amstad P. A. Krupitza ، G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - رقم 52. - ص 3952-3960.
58. Amstad P.A. يشارك BCL-2 في منع موت الخلايا الناجم عن الأكسدة وفي تقليل إنتاج جذور الأكسجين / Amstad P.A. ، Liu H. ، Ichimiya M. et all // Redox Rep. 2001. - V.6. - ص 351-362.
59. أندرسون ك. تعمل مثبطات 5-Lipoxigenase على تقليل تكاثر خلايا PC-3 وتبدأ موت الخلايا غير النيتروجينية. / Anderson K.M. ، Seed T. ، Vos M. ، et al. // البروستات. 1998. - ص 37. - ص 161-173.
60. أندرياس ن.ك.التهاب ، وتنظيم مناعي ، وتخليق أكسيد النيتريك المحرض. / أندرياس إن كيه ، بيليار تي آر // جيه لوكوك. بيول - 1993. - خامس 54. ص 171-178.
61. Arai T. التراكم العالي لأضرار الحمض النووي المؤكسد ، 8-هيدروكسيغوانين ، في الفئران الناقصة Mmh / ogg 1 بسبب الإجهاد التأكسدي المزمن. / Arai T. ، Kelle V.P. ، Minowa O. ، et al. // التسرطن. - 2002. V. 23. - P. 2005-2010.
62. Arany I. يرتبط تحريض iNOS mRNA بواسطة interferon-gamma في الخلايا الظهارية بتوقف النمو والتمايز. / أراني آي ، بريسك م ، بريسك هـ ، وآخرون. // رسائل السرطان. 1996. - VI10.- ص 93-96.
63. آرتشر س. قياس أكسيد النيتريك في النماذج البيولوجية. / Archer S.// FASEB J.- 1993. V. 7.- ص 349-360.
64. Aust A.E. آليات أكسدة الحمض النووي. / أوست إيه ، إيفيلي ج. // PSE.B.M. 1999. - V222. - ص 246-252.
65- بابيتش م. القتل التآزري للخلايا البشرية المحولة بالفيروس باستخدام الإنترفيرون و N-methyl-N "-nitro-N-nitrosoguanidine. / Babich MA، Day RS // التسرطن. 1989. - V. 10. - P. 265-268.
66. Bachur N.R. NADFH السيتوكروم P450 تنشيط اختزال عوامل الكينون المضادة للسرطان للجذور الحرة. / Bachur N.R.، Gordon S.L.، Gee M.V. وآخرون. // بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية. 1979. - المجلد. 76.-N2. - ص 954-957.
67- Bae Y.S. توليد بيروكسيد الهيدروجين الناتج عن عامل نمو البشرة (EGF). / باي واي إس ، كانغ إس دبليو ، سيو إم إس ، بينيس آي سي ، وآخرون. // جيه بيول. تشيم. 1997 ، ص 272. - ص 217-221.
68. Balakirev M.Y. تعديل انتقال نفاذية الميتوكوندريا بواسطة أكسيد النيتريك / Balakirev M.Yu.، Khramtsov V.V.، Zimmer G. // European J. Biochem. - 1997. - V. 246. P. 710-718.
69. Balamurugan K. Caspase-3: مشاركته المحتملة في موت الخلايا المبرمج الناتج عن الخلايا الليمفاوية Cr (III) / Balamurugan K. ، Rajaram R. ، Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - ص43-51.
70. Bannai S. تصدير الجلوتاثيون من الخلايا ثنائية الصبغيات البشرية في الثقافة / S. Bannai ، H. Tsukeda // J. Biol. تشيم. 1979. - المجلد. 254 - ص 3440 - 3450.
71. بارنوين ك. / بارنوين ك. ، دوبوسون م ، تشايلد إس ، وآخرون. // جي بيول. تشيم. 2002.- V. 277.- ص 13761-13770.
72. Bartolli G. A. الدور المفترض للديسموتاز الفائق في التحكم في نمو الورم / G. Bartolli ، G. Minotti ، S. Borello // Oxy Radicals and the scavenger sistems. 1983. - نشر العلوم إلسفير. - ص 179-184.
73- بيرز ر. طريقة طيفية لقياس انهيار بيروكسيد الهيدروجين بواسطة الكاتلاز. / بيرز رف ، سايزر ج. // جيه بيول. تشيم. 1952.-المجلد. 195.- ص. 133-140.
74. بن شقرون م. بيروكسيد الدهون الناجم عن الدوكسوروبيسين ونشاط الجلوتاثيون بيروكسيديز في الخلايا السرطانية المختارة لمقاومة دوكسوروبيسين. / Benchekroun M.N.، Pourquier P.، Schott B.، Robert J. // Eur. ي بيوتشيم. 1993.-V. 211.- ص. 141-146.
75. Bhatnagar A. الإجهاد التأكسدي يغير تيارات غشاء معينة في خلايا عضلية القلب المعزولة. / Bhatnagar A.، Srivastava S.K.، Szabo G. // Circulation Res. 1990. - V.67.- ص 535 - 549.
76. Borowits S.M. دور فوسفوليباز A2 في بيروكسيد الدهون الميكروسومي الناجم عن تي-بيوتيل هيدرو بيروكسيد. / بورويتس إس إم ، مونتغمري سي // بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1989. - V. 158. - P. 1021-1028.
77. Bos J.L. الراس الأورام السرطانية في الإنسان: مراجعة. / J.L. بوس // الدقة السرطان. 1989. - V.49.- ص 4682-4689.
78. بوروديان م. استخدام مكروكلومن حمض السيليك لفحص أسيل- CoA: lysophosphatidylcholine acyltransferase. / Bouroudian M.، Chautan M.، Termine E. // Biochim. بيوفيز. اكتا. 1988. - ص 960. - ص 253-256.
79. Bouroudian M. في المختبر من دمج حمض docosohexaenoic في phpsphotidylcholine بواسطة إنزيمات قلب الفئران. / Bouroudian M.، Nalbone G.، Grinberg A.، Leonardi J.، Lafont H. // Mol. خلية. بيوتشيم. 1990. - V.93. - ص 119-128.
80- براش أ. حمض الأراشيدونيك كجزيء نشط بيولوجيًا. / Brash // J. Clin. استثمار. - 2001.-V. 107.- ص. 1339-1345.
81. Breuer W. سلمت حديثا ترانسفي في الحديد وإصابة الخلايا المؤكسدة. / Breuer W. ، Greenberg E. ، Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997. - V. 403.-P. 213-219.
82 بريهل م. تعديل الدفاعات المضادة للأكسدة أثناء موت الخلايا المبرمج. / Briehl M.M.، Baker AF، Siemankowski L.M.، Morreale J. // Oncology Res. 1997. - V. 9. - ص 281-285.
83. بروكس ل. تأثير نقص الأكسجين على أنثراسيكلين يسبب تلف الحمض النووي في خط الخلايا الأرومية اللمفاوية البشرية RPMI 6410. بروكس إل ، جوانز ب ، تو آر وآخرون. // يستطيع. J. Biochem.-1982.-Vol.60. رقم 9 - ص 873-876.
84- بروميل ج. تعمل مركبات الأكسجين التفاعلية الذاتية المنشأ على تنشيط كينازات التيروزين في العدلات البشرية. / بروميل جيه إتش ، بوركهاردت إيه إل ، بولن جيه بي ، وآخرون // جي بيول. كيم. - 1996. - V. 271.-P. 1455-1461.
85. Briine B. موت الخلايا المبرمج وأكسيد النيتريك: تنشيط ومسارات تحويل معادية. / ب.براين ، ك. سانداو ، وأ. فون كنيثين. // Biochem. بيوفيز. الدقة. كومون. - 1997.-V.229. ص 396-401.
86. Buga G.M. NG-hydroxy-L-arginine وأكسيد النيتريك يمنعان تكاثر الخلايا السرطانية Caco-2 بآلية متميزة. / Buga G.M.، Wei L.H.، Bauer P.M. وآخرون. // أكون. ياء فيزيول. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.
87. Burch H.B. ، الإنتاج الجذري للأكسيد الفائق يحفز انتشار الخلايا الليفية الرجعية في اعتلال العين في جريفز. / Burch H.B. ، لاهيري S. ، Bahn R.s. ، Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997 ، V.2.-P.311-316.
88. Burdon R.H. تكاثر الخلايا والإجهاد التأكسدي / R. Burdon ، V.Gill ، C. Rice-Evans // Free Radic. الدقة. بالاتصالات 1989. - رقم 7. - ص 149-159.
89. Burdon R.H. الجذور الحرة وتنظيم تكاثر خلايا الثدييات / بوردون آر إتش ، سي رايس إيفانز. // Free Radic. الدقة. بالاتصالات -1989 ، -6.-ف. 345-358.
90- Burdon R.H. الإجهاد التأكسدي وتكاثر الخلايا السرطانية / R.H. بوردون ، في جيل ، سي رايس إيفانز. // Free Radic. الدقة. بالاتصالات 1990. - رقم 11. - ص 65-76.
91- بوردون ر. أنواع الأكسجين النشط المولدة من الخلايا الخلوية وتكاثر خلايا هيلا / R.H. بوردون ، في جيل. // Free Radic. الدقة. بالاتصالات 1993. -رقم 19.- P. 203-213.
92- بيردون ر. بوردون. // Free Radical Biology and Medicine. 1995. - المجلد. 18 ، رقم 4. - ص. 775 - 794.
93. Cabelof D. تحريض DNA polimarase | 3 إصلاح استئصال القاعدة المعتمد استجابةً للإجهاد التأكسدي في الجسم الحي. / كابيلوف د. ، رافول ج ج ، يانامادالا س ، وآخرون. // التسرطن. - 2002. - المجلد 23. - ص 1419-1425.
94. Cao Y. داخل الخلايا unesterified حمض الأراكيدونيك إشارات موت الخلايا المبرمج. / Cao Y. ، Pearman A. T. ، Zimmerman G. A. وآخرون. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.
95. Capranico G. تثبيط التوبويزومير الثاني المتسلسل الانتقائي بمشتقات الأنثراسيكلين في الحمض النووي SV40: العلاقة مع تقارب الحمض النووي والسمية الخلوية. / Capranico G. ، Zunino F. ، Kohn K. et al. // الكيمياء الحيوية. - 1990. - المجلد 29. - ص 562-569.
96- تشا إم. ينظم الإنتاج الداخلي لأكسيد النيتريك بواسطة عامل النمو البطاني الوعائي تكاثر خلايا سرطان المشيمة / تشا إم إس ، لي إم جي ، جي إتش ، وآخرون. // علم الأورام. - 2001. - V.20. - ص.1486-96.
97. Chao C-C. مشاركة أكسيد النيتريك والحديد في أكسدة الحمض النووي في الخلايا الظهارية للرئة البشرية المعالجة بالاسبستوس. / تشاو سي سي ، بارك إس إتش ، أوست إيه. // القوس. بيوتشيم. بيوفيز. 1996. - V 326.- ص 152-157.
98. Chazotte-Aubert L. يمنع أكسيد النيتريك توقف دورة الخلية التي يسببها إشعاع y بإضعاف وظيفة p53 في خلايا MCF-7. / Chazotte-Aubert L. ، Pluquet O. ، Hainaut P. ، et al. // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 2001.-V. 281.- ص. 766-771.
99. Chen D-L. التأثيرات الوقائية لمكملات السيلينيوم في التقليل إلى أدنى حد من 5-فلورويوراسيل الناجم عن تلف الأكسدة الدهني للأمعاء الدقيقة. / Chen D-L. ، Sando K. ، Chen K. ، Wasa M. ، et al. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.
100 كنيسة د. كيمياء الجذور الحرة لدخان السجائر وآثارها السامة. / كنيسة دي إف ، بريور دبليو. // بيئة. منظور الصحة. 1985.-V. 64. - ص 111-126.
101. Cohen I. Antiapopotic Activity of the homologue glutathione peroxidase encoded by HTV-1. / كوهين آي ، تشاو ل. ، ميتيفير د. ، وآخرون. // موت الخلايا المبرمج. -2004-V.9.-P. 2004.
102- كوهين ج. موت الخلايا المبرمج في جهاز المناعة / كوهين ج. // حال. إمونول. 1991-1991- ج 50- ص 55-85.
103 كولينز ج. يعد تفكك الحمض النووي الرئيسي حدثًا متأخرًا في موت الخلايا المبرمج. / Collins J.A. Schandl CA ، Young KK ، Vesely J. // J.Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- ص 923-934.
104 كومهير ش. تحريض الجلوتاثيون بيروكسيديز خارج الخلية في الرئتين المصابتين بالربو: دليل على تنظيم الأكسدة والاختزال للتعبير في الخلايا الظهارية لمجرى الهواء البشري. / Comhair S.A. ، Bhathena P.R. ، Farver C. ، et al. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78.
105. كروفورد د. الإجهاد المؤكسد يحفز الجينات البروتونية c-fos و c-myc في خلايا البشرة الفأرية / D. 1989. - رقم 3. - ص 27-32.
106.كروس ج. يمنع الإجهاد التأكسدي MEKK1 عن طريق الجلوتاثيونيل الخاص بالموقع في مجال ربط ATP. / Cross J.V. ، Templeton D.J. // Biochem J. 2004. - V.381 (Pt 3) - ص 675-683.
107. كوي س.تفعيل الضامة الفأرية يحث على موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية من خلال آليات تعتمد على أكسيد النيتريك أو تعتمد على آليات مستقلة. / Cui S. ، Reichner J. ، Mateo R. ، et al. // الدقة السرطان. 1994، - V. 54. - P. 2462-2467.
108 Dartsch DC مقارنة الموت الناجم عن الأنثراسيكلين لخلايا سرطان الدم البشرية: موت الخلايا المحرض مقابل النخر. / Dartsch DC ، Schaefer A. ، Boldt S. ، et al. // موت الخلايا المبرمج. 2002، - V.7. - ص 537-548.
109. Datta R. إشراك الأكسجين التفاعلي وسيط في تحريض نسخ الجين ofc-jun بواسطة الإشعاع المؤين. / ر داتا ، د. هالاهان ، إ. خارباندا ، إ. روبين ، إم. ك. شيرمان ، إ. هامبرمان. // الكيمياء الحيوية. -1992.-№31.-ص. 8300-8306.
110- عميد ر. بعض أحداث الغشاء الحرجة أثناء موت خلايا الثدييات. / دين آر. // منظور حول موت خلايا الثدييات. أكسفورد ، نيويورك ، طوكيو. 1987. - ص. 18-38.
111. Denecker G. موت الخلايا المبرمج والنخر الناجم عن مستقبلات مجال الموت. / Denecker G. ، Vercammen D. ، Declercq W. ، Vandenabeele P. // Cell. مول. علوم الحياة. 2001. - V.58. - ص 356-370.
112- De Wolf F. A. يؤدي التفاعل المقارن لدوكسوروبيسين مع مختلف الفسفوليبيدات الحمضية إلى تغيرات في ترتيب الدهون ودينامياتها. / De Wolf FA ، Maliepaard M. ، Van Dorsten. ، وآخرون. // بيوكيم. بيوفيز. اكتا. -1990.-V. 1096.- ص. 67-80.
113- Dodd F. L-arginine يثبط موت الخلايا المبرمج مقابل آلية تعتمد على NO في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية Nb2. / دود إف ، ليموج م ، بودرو آر تي ، وآخرون. // J. Cell. بيوتشيم. 2000. - ص 77. - ص 642-634.
114- Doi K. الإنتاج المفرط لأكسيد النيتريك في أورام الفئران الصلبة وآثاره في نمو الورم السريع. / Doi K. ، Akaike T. ، Horie H. ، et all // Cancer. - 1996.- V.77.- P. 1598-1604.
115. Dong M. العلاقة العكسية بين تعبير phospholipase A2 و COX-2 أثناء تكوين أورام القولون بالفأر. / Dong M. و Guda K. و Nambiar P.R. و Rezaie A. et al. // التسرطن. - 2003.-V. 24.- ص 307315.
116. Dong Z. علاقة عكسية بين التعبير عن نشاط سينثاز أكسيد النيرريك المحرض وإنتاج ورم خبيث في خلايا الورم الميلانيني K1735 الفئران. / Dong Z. ، Staroselsky A. ، Qi X. ، et al. // الدقة السرطان. 1994.-V.54.-P. 789-793.
117. Droge W. الجذور الحرة في السيطرة الفسيولوجية على fuction الخلية. / دروجي دبليو // فيسيول. القس. - 2001. - V.82. ص 47-95.
118. Dybdahl M. تكوين الحمض النووي والإجهاد التأكسدي في القولون والكبد من الفئران الكبيرة الزرقاء بعد التعرض الغذائي لجزيئات الديزل. / ديبدهل م. // التسرطن 2003.-V. 24.- لا. 11.- P. 1759-1766.
119. Egan S. E. الطريق إلى إشارة الإنجاز. / S.E. Egan، R.A. واينبرغ. // طبيعة. 1993. - المجلد. 365. - ص 781-783.
120. Egner P. A. آثار ديسموتاز الفائق على التسرطن الكامل ومتعدد المراحل في جلد الفأر. / إجنر ، T.W. كينسلر. // التسرطن. 1985. - رقم 6. - ص 1167-1172.
121. إلينج إي. التكاثر الخلوي والتمثيل الغذائي للدهون: أهمية ليبوكسجيناز في تعديل الانقسام المعتمد على عامل نمو البشرة. / إي. إيلينج ، سي دبليو. غلاسكو. // مراجعات السرطان والورم الخبيث. 1994. - V.13. - ص 397-410.
122- إليوت ن. تحريض الإجهاد وتوطين الميتوكوندريا لبروتينات Oxrl في الخميرة والبشر. / إليوت إن إيه ، فولكيرت إم. // مول الخلية بيول. 2004. - V.8. - ص 3180-3187.
123. Esterbauer H. السمية الخلوية والسمية الجينية لمنتجات أكسدة الدهون. / Esterbauer H. // Amer. جى كلين. نوتر. 1993 ، V. 57. - P. 779S-786S.
124. Faber M. منتجات بيروكسيد الدهون وفيتامينات وحالة العناصر النزرة في المرضى المصابين بالسرطان قبل وبعد العلاج الكيميائي. / فابر إم ، كودراي سي ، هيدا إتش وآخرون. // بيول تريس إليم ريس. 1995. - V.47. - ص 17123.
125. العامل V.M. اضطراب استتباب الأكسدة والاختزال في نموذج الفأر المعدّل وراثيًا لعامل النمو ألفا / ج- myc لتسرطن الكبد المتسارع. / عامل V.M. ، Kiss A. ، Woitach JT ، at al. // جيه بيول. تشيم. 1998. - V. 273. - P. 15846-15853.
126. فاريناتي ف. محددات لتطور التهاب المعدة المزمن والحؤول المعوي في المعدة. / فاريناتي إف ، كاردين آر ، ليبرا جي وآخرون. // يورو. J. السرطان السابق - 1995.- V.4.- ص 181-186.
127- فاتمان س. ديسموتاز الأكسيد الفائق خارج الخلية في علم الأحياء والطب. / فاتمان سي إل ، شايفر إل إم ، أوري ت د. // FreeRad. بيول. ميد .-2003. 35.- ص. 236-256.
128. Feger F. دور الحديد في حماية الخلايا السرطانية من التأثير المؤيد للاستماتة لأكسيد النيتريك. / F. Feger، Ferry-Dumazet H.، Matsuda M. et all. // الدقة السرطان. 2001. - ص 61. - ص 5289-5294.
129. Fehsel K. Islet Cell DNA هو هدف لهجوم التهابي بواسطة أكسيد النيتريك. / Fehsel K. و Jalowy A. و Qi S. et al. // السكري. 1993. - V. 42. - P. 496-500.
130. Filep J.G. مشاركة أكسيد النيتريك في تحلل الخلايا المستهدفة وتفتيت الحمض النووي الناجم عن الخلايا القاتلة الطبيعية للفئران. / Filep J.G.، Baron C.، Lachance C.//Blood. - 1996.-V. 87.- ص. 5136-5143.
131. فيشر إس. الأكسجين التفاعلي في مرحلة تعزيز الورم لتسرطن الجلد. / فيشر إس إم ، كاميرون جي إس ، بالدوين ج. وآخرون. // الدهون. 1988. - ج 232 - ص 592-597.
132- فلويد ر. دور 8-hydrohyguanine في تكوين السرطان. / فلويد ر. // تكوّن السرطان. - 1990. - V.l 1. - ص 1447-1450.
133- فلويد ر. دور الجذور الحرة للأكسجين في التسرطن ونقص تروية الدماغ. / فلويد ر. // FASEB J. 1990. - V. 4، - P. 2587-2597.
134- فولش ج. طريقة بسيطة لعزل وتنقية الدهون الكلية من الأنسجة الحيوانية. / فولش جيه ، ليس م ، ستانلي س // جيه بيول. تشيم. 1957 - الخامس. 226- ص 497-509.
135. Forstermann U. الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية لتركيبات أكسيد النيتريك. / Forstermann U. // Drug Res. 1994-1994- المجلد 44- ص 402-407.
136. فريدوفيتش 1. بيولوجيا جذور الأكسجين. جذر الأكسيد الفائق هو عامل تسمم الأكسجين ؛ يوفر ديسموتاز الفائق دفاعًا مهمًا. / آي فريدوفيتش // Annu. القس. فارم. توكس. 1989. - V. 23. - P. 239-257.
137. Fritzer-Szekeres M. تأثيرات محسّنة للأدرياميسين عن طريق توليفة مع مثبط اختزال ريبونوكليوتيد جديد ، تريميدوكس ، في ابيضاض الدم في الفئران. / Fritzer-Szekeres M ، Novotny L ، Romanova D ، وآخرون. // علوم الحياة. 1998. - V 63 - ص 545-552.
138. Gaiter D. تأثيرات مميزة لثاني كبريتيد الجلوتاثيون على عوامل النسخ النووي kappaB والبروتين المنشط 1 / D. Gaiter ، S. Mihm ، W. Oroge // Eur. ي بيوتشيم. 1994. - V.221. - ص 639-648.
139. Gamberini M. تكاثر الأرومات الليفية للفأر الناجم عن الأكسدة الذاتية 1،2 ثنائي ميثيل هيدرازين: دور الحديد والجذور الحرة. / Gamberini M.، Leite L.C. // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1997.-V. 234.- ص 44-47.
140. Gansauge S. إن تحريض موت الخلايا المبرمج في تكاثر الخلايا الليفية البشرية بواسطة جذور الأكسجين يرتبط بتحريض p53 و p21. / Gansauge S ، Gansauge F ، Gause H. ، et al. // رسائل FEBS. 1997. - V. 404.-P. 6-10.
141. Gansauge S. أكسيد النيتريك الخارجي ، ولكن ليس الداخلي ، يزيد من معدلات الانتشار في الخلايا الليفية البشرية الشائخة. / Gansauge S و Gansauge F و Nussler AK et al. // رسائل FEBS. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.
142. جيديك سي م.الضغط التأكسدي في البشر: التحقق من صحة المؤشرات الحيوية لتلف الحمض النووي. / Gedick C.M.، Boyle S.P.، Wood S.G. في آل. // التسرطن. - 2002. - المجلد 23. - ص 1441-1446.
143. جربر م. تطور الورم والأكسدة المضادة للأكسدة / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114- ص 211-214.
144- Gewirtz D.A. تلف الحمض النووي ، التعبير الجيني ، توقف النمو وموت الخلايا. / Gewirtz D.A. // Oncol Res. 1993.-V.5.- ص 397-408.
145. Gewirtz D.A. تقييم نقدي لآليات العمل المقترحة للتأثيرات المضادة للأورام للمضادات الحيوية الأنثراسيكلين adtiamycin و daunomicin. / Gewirtz D.A // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.- ص. 727-741.
146. غوش ج. ، مايرز سي. يحفز حمض الأراكيدونيك نمو خلايا سرطان البروستاتا: الدور الحاسم لـ 5-ليبوكسيجيناز. // Biochem و Biophys Res Commun. 1997. - V 235. - ص 418-423.
147. Glockzin S. يتضمن تنشيط برنامج موت الخلية بأكسيد النيتريك تثبيط البروتيازوم. / Glockzin S و von Knethen A و Scheffner M et al.//J. بيول. علم. - 1999، -V. 274.- ص. 19581-19586.
148. Goldberg H.G. نشاط التيروزين كيناز لمستقبل عامل النمو فوق الأدمة ضروري لتنشيط فسفوليباز A2. / Golgberg H.G. ، Viegas M.M. ، Margolis B.L. وآخرون. // Biochem J. 1990. - V. 267. - P. 461-465.
149. Goldman R. تشارك أنواع pxigen التفاعلية في تنشيط phospholipase A2 الخلوي. / FEBS. 1992. - V. 309. - ص 190-192.
150. Gopalakrishna R. Ca والتفعيل المستقل للفوسبوليبيد للبروتين كيناز C عن طريق التعديل التأكسدي الانتقائي للمجال التنظيمي / R. Gopalakrishna، W. B. Anderson // Proc. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية. 2002.-V. 86.-P. 6758-6762.
151. جورمان أ. دور أنيون البيروكسيد والأكسيد الفائق أثناء موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. / جورمان أ ، ماكجوان أ ، كوتر تيراغرام. // رسائل FEBS. 1997.-V. 404- ص -27-33.
152. Gotoh Y. اختلال توازن الأكسدة والاختزال الناجم عن الدهون بفعل بيروكسيد الدهون يتوسط في تكاثر خلايا CaCo-2 وتوقف النمو. / غوتو ي. ، نودا ت. ، إيواكيري ر ، وآخرون. // ملف تعريف الخلية. 2002. - V. 35. - P. 221-235.
153- غرين ب. يعد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا مؤشرًا مبكرًا على موت الخلايا المبرمج الذي يسببه دوكسوروبيسين. / جرين بي إس ، ليوينبيرج سي // بيوكيم. بيوفيز. اكتا. 2002.-V. 1588.- ص. 94-101.
154 جريجسون إن إيه. Lysolipids وتلف الغشاء: ليسوليسيثين وتفاعله مع المايلين. / جريجسون ن. // Biochem. soc. عملية. - 1989.-V. 17.- P. 280-283.
155 Griendling K.K. السيطرة على الأكسدة والاختزال لتكاثر العضلات الملساء الأوعية الدموية. / Griendling K.K. ، Ushio-Fukai M. // J. Lab. كلين. ميد. - 1998. V.132.-P. 9-15.
156. Guehmann S. يعد تقليل Cys المحفوظة أمرًا ضروريًا لربط Myb DNA. / S. Guehmann ، G. Vorbrueggen ، F. Kalkbrenner ، K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - المجلد. 20. - ص 2279-2286.
157. جوستافسون سي. بيروكسيد الهيدروجين يحفز إفراز حمض الأراكيدونيك بوساطة فسفوليباز A2 في الخلايا الظهارية المعوية المعالجة. / جوستافسون سي ، ليندال إم ، تاغيسون سي // سكاند جي جاسترونتيرول. 1991. - V. 26. - P. 237-247.
158. غايتون ك. تفعيل بروتين كيناز المنشط بالميتوجين بواسطة H202. دور في إنفاس الخلايا بعد الإصابة المؤكسدة. / جايتون ك.ز. ، ليو واي ، جوروسبي م ، وآخرون. // جي بيول. تشيم. 1996. - V. 271. - ص 4138-4142.
159- حداد ج. تنظيم الأكسدة والاختزال المؤكسد لمسارات إشارات موت الخلايا المبرمج: مفهوم الأكسدة المناعية - الصيدلانية - الأكسدة للحصار التأكسدي مقابل الالتزام بموت الخلية. / حداد ج. // كثافة العمليات. إمونوفارماكول. 2004.-V.4.-P.475-493.
160. Hainaut P. تعديل الأكسدة والاختزال لتشكل p53 وتسلسل محدد الحمض النووي الارتباط في المختبر. / P. Hainaut، J. Milner // Cancer Res. 1993. - المجلد. 53 ص. 4469-4473.
161. Halliwell B. الجذور الحرة وأنواع الأكسجين التفاعلية والأمراض البشرية: تقييم نقدي مع إشارة خاصة إلى تصلب الشرايين. / هاليويل ب. // Br. J. إكسب. باتول. 1989. - المجلد. 70 ، رقم 6. - ص 737-757.
162. Halliwell B. توليد شق الهيدروكسيل المعدني المعتمد على أيونات المعادن ذات الصلة بيولوجيًا. تحديثا. / ب. هاليويل ، ج. جوتريدج // FTBS Lett. -1992-المجلد. 307.-P 108-112.
163. هان إم جيه ، تكاثر الخلايا الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية يتم التوسط فيه عن طريق بروتين كيناز المنشط بالميتوجين في خلايا الأرومة الليفية الرئوية للهامستر الصيني (V79). / هان إم جيه ، كيم بي واي ، يون س. ، وآخرون. // مول الخلايا. -2003 .- V. 15. ص 94-101.
164. هاريس س. يساهم الإجهاد التأكسدي في التأثيرات المضادة للتكاثر لحمض الخليك الفلافون على الخلايا البطانية. // Harris S.R.، Panaro N.J.، Thorgeirsson UP. // مقاومة السرطان. - 2000. - V.20.-N.4.-P.2249-54
165- هيفنر ج. استراتيجيات الرئة للدفاع عن مضادات الأكسدة / هيفنر جيه إي ، ريبين. J E. // Am. القس. تنفس. ديس. 1989. - المجلد. 140 - ص 531-554.
166. Hofseth L. الإجهاد الخلوي الناجم عن أكسيد النيتريك وتنشيط p53 في الالتهابات المزمنة. / هوفسيث ل. ، سايتو س ، حسين س.ب. ، وآخرون. // بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية. 2003 ، - V. 100. ص 143-148.
167 Howard S. التأثيرات الوقائية العصبية للإفراط في التعبير عن bcl-2 في مزارع الحصين: التفاعلات مع مسارات الضرر التأكسدي. / هوارد س ، بوتينو سي ، بروك س وآخرون. // J نيوروتشيم. 2002. - V.83. ص 914-923.
168. تمنع محاكيات الجلوتاثيون بيروكسيديز المحتوية على مادة الكالكوجين النشطة والاختزال ومضادات الأكسدة تقليل تنظيم الورم الناجم عن فجوة الاتصال الوصلي بين الخلايا.
169. خلايا الكبد الظهارية WB-F344. / J. Hu، L. Engman، Cotgreave I. // التسرطن. 1995.-V. 16. - رقم 8.-P. 1815-1824.
170 حسين س. التأثير التفاعلي لأكسيد النيتريك والجين الكابت للورم p53 في المواد المسرطنة وتطور الورم. / حسين س.ب. ، هاريس سي. // FASEB J. 1997. - V. 11. - P. 443-448.
171 حسين س. يزيد التنظيم المستحث بـ p53 لـ MnSOD و GPx ولكن ليس الكاتلاز من الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج. / حسين S.P. ، Amstad P. ، He P. ، Robles A. et all. // الدقة السرطان. 2004. - V.64. - ص 2350-2356.
172- مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم من أجل ديسموتاز الفائق المحتوي على المنغنيز البشري ومحتواه في سرطان الرئة. / Iizuka S. ، Taniguchi N. و Makita A. // J. Natl. معهد السرطان. 1984. - V. 72. - ص 1043-1099.
173. أنيون إكيبوتشي واي. / Ikebuchi Y. ، Masumoto K. ، Tasaka K. ، Koike K. // Biol. تشيم. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.
174. إيشي ت. آلية لتعزيز نمو خلايا سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران LI210 في المختبر بواسطة طبقات مغذية أو 2-مركابتوإيثانول. / Ishii T. ، Hishinuma I. ، Bannai S. // Cell. فيسيول. 1981. - V. 104. - ص 215-223.
175- جاين م. حركية ارتباط phospholipase A2 بالسطوح البينية الدهنية / المائية وعلاقتها بالتنشيط البيني. / جاين إم كيه ، روجرز جيه ، ديهاس ج. // بيوكيم. بيوفيس. اكتا. -1988. V.940. - ص 51-62.
176. Jaiswal M. أكسيد النيتريك في تسرطن الخلايا الظهارية المعدية المعوية: ربط الالتهاب بتكوين الأورام. / جايسوال م ، لارسو إن إف ، جريجوري ج. // آم. ياء فيزيول. الجهاز الهضمي. الكبد. فيسيول. -2001. V. 281. - P. G626-G634.
177- جنسن إم. العديد من الجهات المانحة لأكسيد النيتريك تحمي الخلايا العصبية الجنينية من موت الخلايا المبرمج الناجم عن السيانيد. / جنسن إم إس ، نيبورج إن ، تومسن ف // توكسيكول. الخيال. 2000. - V. 58. - P. 127-134.
178- جيسوب ج. النيتروجين التفاعلي وجذور الأكسجين التي تشكلت أثناء نقص التروية الكبدية - إعادة التروية تقتل خلايا سرطان القولون والمستقيم المنتشرة بشكل ضعيف. / جيسوب جي إم ، باتل بي ، والر إتش ، وآخرون. // الدقة السرطان. 1999. - V. 59. - P. 18251829.
179. جونسون إم ل.أدوار أكسيد النيتريك في العدوى الجراحية والإنتان. / جونسون إم إل ، تيموثي ر. بيليار ، إم دي. // وورلد جي سورج. 1998.-V.22.-P. 187-196.
180- جونسون - طومسون م. بحث مستمر لتحديد عوامل الخطر البيئية في سرطان الثدي. / جونسون طومسون إم سي ، جوثري ج // السرطان. 2000. - V. 88. - P.1224-1229.
181. جوكيت إم. الجهات المانحة لأكسيد النيتريك تعدل الفيريتين وتحمي البطانة من الإصابة التأكسدية. / Juckett MB و Weber M و Balla J وآخرون. // FreeRad. بيول. ميد. 1996. - V. 20. - ص 63-73.
182- جونغ آي. يمنع دوكسوروبيسين إنتاج أكسيد النيتريك بواسطة خلايا سرطان القولون والمستقيم. / جونغ آي دي ، لي جي إس ، يون سي. // القوس. فارمريس. -2002.-V.25.-P. 691-696.
183. Jung K. Mitochondria كأهداف تحت خلوية لأنثراسيكلين مفيدة سريريًا. / جونغ ك. ، Reszka R. // Adv. تسليم المخدرات. القس. 2001.-V.-49.-P. 87-105.
184. Jung O. يعتبر ديسموتاز الأكسيد الفائق خارج الخلية محددًا رئيسيًا للتوافر الحيوي لأكسيد النيتريك: أدلة في الجسم الحي وخارج الجسم الحي من الفئران التي تعاني من نقص ecSOD. / Jung O. و Marklund S.L. و Geiger H. وآخرون. // سير. الدقة. - 2003.-V. 93.- ص. 622-699.
185. Kaiser E. Phospholipases في علم الأحياء والطب. / كايزر إي ، تشيبا ر ، زاكو ك // كلين. بيوتشيم. 1990. - المجلد 23.- ص 349-370.
186. Khaletskiy A. الجينات المنظمة في خلايا سرطان الثدي البشرية تفرط في التعبير عن ديسموتاز الفائق المحتوي على المنغنيز. / Khaletskiy A.، Wang J.، Wong J.Y.، Oberley LW، Li J.J.، Li Z. // Free Radic. بيول. ميد. 2001.-V. 30 ، رقم 3. - ص 260-267.
187. Kanner J. أكسيد النيتريك كمضاد للأكسدة. / Kanner J. ، Harel S. ، Granit R. // أرشيفات الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية. 1991. - V. 289. - P. 130136.
188. Kanno T. الإجهاد التأكسدي يكمن وراء آلية انتقال النفاذية المستحثة Ca (2 +) للميتوكوندريا. / كانو تي ، ساتو إي ، موراناكا إس ، وآخرون. // الدقة الراديكالية الحرة. 2004. - ف. - ص27-35.
189. Kass G. E. N. Activation of protein kinase C by the redox-cycling quinones / Kass G. E. N.، Duddy S.K، Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.
190 Keen J.H. آليات للعديد من أنشطة الجلوتاثيون- S- ترانسفيراز / كين جيه إتش ، هابينج دبليو إتش ، جاكوبي دبليو بي. // جي بيول. تشيم. - 1976.-V. 251.- ص. 6183-6188.
191 Kehrer J.P. الجذور الحرة كوسيط لإصابة الأنسجة والموت. / كهرر ج. // شديد الأهمية. القس. توكسيكول. 1993 - ف 32. - ص 21-48.
192- كير جيه. موت الخلايا المبرمج: ظاهرة بيولوجية أساسية لها آثار واسعة النطاق في حركية الأنسجة. / كير جيه إف آر ، ويلي إيه إتش ، كوري إيه. // ش. J. السرطان. 26- ص 239-257.
193. كيشافارزيان أ. مستويات عالية من نواتج الأيض الأكسجين التفاعلية في أنسجة سرطان القولون: تحليل بواسطة مسبار التلألؤ الكيميائي. / كيشافارزيان أ ، زابيدا د. ، قائمة ت. ، مبارهان س. // نوتر. سرطان. 1992. - V. 17. - ص 243249.
194. خورانا ج.أكسيد النيتريك وحمض الأراكيدونيك لتيارات الكالسيوم في الخلايا العصبية التالية للعقدة في العقد الهدبية المزروعة في الطيور. / خورانا ج. ، بينيت م. // British J. Pharmacol. 1999. - V. 109. - P. 480485.
195. Kim Y.M. يرتبط تثبيط تخليق البروتين بواسطة أكسيد النيتريك بالنشاط المثبط للخلايا: يؤدي أكسيد النيتريك إلى تحفيز الفسفرة لعامل البدء eIF-2 alpha. / Kim Y.M. ، Son K. ، Hong S.J. ، et al. // مول. ميد. 1998. - V. 3.-P. 179-190.
196- الملك ك. دورة الخلية والاستماتة: مسارات مشتركة للحياة والموت. / King K.L.، Cidlowski JA // J Cell Biol.-1995. -V.58.- ص 175-180.
197. كلوك ر. إطلاق السيتوكروم C من الميتوكوندريا: موقع أساسي لتنظيم bcl-2 من موت الخلايا المبرمج. / كلوك آر إم ، بوسي ويتزل إي ، جرين د. // العلوم. - 1997. - V. 275. - ص 1132-1136.
198. Kolb J.P. الآليات المشاركة في الدور المؤيد والمضاد للاستماتة لأكسيد النيتروجين في سرطان الدم البشري. / Kolb J.P. // اللوكيميا. - 2000. V. 14. - ص 1685-94.
199. Koppenol W.H. البيروكسينتريت ، مؤكسد مُغلف يتكون من أكسيد النيتريك والأكسيد الفائق. / كوبينول دبليو إتش ، مورينو جي جي ، بريور دبليو. // علم. الدقة. توكسيكول. 1992. - V.5. - ص 834-842.
200. كوريستوف يو. N. ، Shaposhnikova V.V. ، Levitman M.Kh. ، Kudryavtsev A.A. تأثير مثبطات استقلاب حمض الأراكيدونيك على تكاثر وموت الخلايا السرطانية. // FEBS Lett. 1998. - V. 431. - ص 224-226.
201. كريستنسن س. أهمية مستوى الطاقة الخلوية لإطلاق الإنزيم الناجم عن تلف الغشاء المباشر. / كريستنسن س. // إنزيم. 1990.-V. 43.- ص. 33-46.
202. كومار س. نموذج RRC المحفوظ في جميع بروتينات Ret / kappaB ضروري لنشاط ربط الحمض النووي وتنظيم الأكسدة والاختزال للبروتين الورمي v-Rel / S. Kumar ، A.B. Rabson ، C. Gelinas // Mol. خلية. بيول. -1992- رقم 12.- ص. 3094-3106.
203. كوروز 1. أكسيد النيتريك يتوسط الحد من تنشيط الميتوكوندريا في خلايا الورم الكبدي الناتج عن خلية كوبفر: مقارنة مع الاندفاع التأكسدي. / كوروز آي ، ميورا إس ، فوكومورا د. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.
204- كوروس س. الحديد اللاهيمي في أغشية كرات الدم الحمراء المفردة: يترافق مع الدهون الفوسفورية والدور المحتمل في بيروكسيد الدهون. / Kuross S.A.، Hebbel R.P. //دم. 1988. - ف 72. - ص 1278-1285.
205. Larsson R. إزفاء وتعزيز نشاط إنزيم فسفوتانسفيراز لبروتين كيناز C بعد تعرض خلايا بشرة الفأر لمؤكسدات. / R. Larsson، P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.
206. لاو أ. تعزز مسارات الإشارات المتعارضة التي يسببها الزرنيخ تكاثر الخلايا أو موت الخلايا المبرمج في خلايا الرئة المستنبتة. / لاو إيه تي واي ، لي إم ، شي. ر وآخرون. // التسرطن. 2004. - V. 25. - ص 21-28.
207. لي ك. تحريض موت الخلايا المبرمج في خط خلايا الورم الكبدي البشري الذي يعاني من نقص p53 عن طريق نقل الجين p53 من النوع البري: تثبيط بمضادات الأكسدة. / Lee K.H. ، Kim K.C. ، Yang Y.J. etal.//Mol. الخلايا. -2001.-V. 12.- P. 17-24.
208. Lee J. Y. تحريض موت الخلايا المبرمج البطاني بواسطة 4-هيدروكسي هكسينال. / لي جي واي ، جي جي إتش ، كيم دي إتش وآخرون. // يورو. ي بيوتشيم. 2004. - V.271. ص 1339-1347.
209. لومير ج.تأثيرات تثبيط الخلايا التفاضلية لـ NO المتبرعين والخلايا المنتجة لـ NO. / Lemaire G. ، Alvarez-Pachon F.J. ، Beuneu C. ، et al. // FreeRad. بيول. ميد. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.
210. Lepoivre M. تعديلات نشاط اختزال الريبونوكليوتيد بعد تحريض مسار توليد النتريت في الخلايا السرطانية الغدية. / Lepoivre M. ، Chenais B. ، Yapo A. ، وآخرون. // جيه بيول. تشيم. 1990. - V. 265.-P. 14143 - 14149.
211. Leung S. Y. يرتبط تعبير مجموعة IIA من Phospholipase A2 في الورم الغدي المعدي بالبقاء المطول ونقائل أقل تكرارًا. / Leung S. Y.، Chen X، Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 10 ديسمبر 2002 ؛ 99 (25): 16203-16208.
212- Li D. تلف الحمض النووي المؤكسد و 8-هيدروكسي -2-ديوكسي جوانوزين DNA glycosylase / apurinic lyase في سرطان الثدي البشري. / لي د ، تشانغ دبليو ، تشو جيه ، تشانغ ب. // مول. مادة مسرطنة. - 2001. - V. 31. - P. 214-223.
213. لي جيه. الأكسيد الفائق داخل الخلايا يحث على موت الخلايا المبرمج في VSMCs: قطب جهد غشاء الميتوكوندريا ، السيتوكروم C و caspases. / لي جيه ، لي بي إف ، ديتز آر ، وآخرون. // موت الخلايا المبرمج. 2002.-V.7. - ص 511-517.
214. Li N. تثبيط نمو الخلايا في NIH / 3t3 الخلايا الليفية عن طريق الإفراط في التعبير عن mismutase الفائق المنغنيز: دراسات ميكانيكي / N. Li ، T. D. Oberley ، L.W. أوبيرلي ، دبليو تشونغ. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175، No. 3، - P. 359-369.
215. Li S. دور تنظيم الأكسدة والاختزال الخلوي للجلوتاثيون بيروكسيديز في قمع نمو الخلايا السرطانية بواسطة ديسموتاز المنغنيز الفائق / S.1 ، T. Yan ، J.Q. يانغ ، ت. أوبيرلي ، إل دبليو. أوبيرلي. // الدقة السرطان. 2000.-V. 60 ، رقم 15.- P. 3927-39.
216. جينات Li Z. المنظمة في خلايا سرطان الثدي البشرية تُفرط في التعبير عن ديسموتاز الفائق المحتوي على المنغنيز / Z. Li. ، A. Khaletsky ، J. Wang ، J. Y. Wong ، L.W Oberley ، J. J. Li // Free Radic. بيول. ميد. -2001. V. 33 ، - رقم 3. -P. 260 - 267.
217- ليند د. يساهم أكسيد النيتريك في التأثير المضاد للأوراميسين. / Lind D.S.، Kontaridis M.I.، Edwards PD et al. // J. Surg. Res.1997. -V.2.-P. 283-287.
218 Lissi E. اللومينول اللمعان الناجم عن 2،2-azo-bis- (2-medinopropan). / Lissi E. ، Pascual C. ، Castillo M. // Free Rad. الدقة. كومراس. - 1992. V. 17. - ص 299 - 311.
219- Littel C. أنزيم GSH-peroxidase داخل الخلايا مع طبقة أساس بيروكسيد الشحوم / C. Littel، P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.
220. Liu R. تتوسط الجذور الحرة للأكسجين في إنفصال جين ديسموتاز المنغنيز الفائق بواسطة TNF-alfa. / R. Liu، G.R. بوتنر ، إل دبليو. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - المجلد. 28 ، رقم 8. - ص 11971205.
221. Lo Y.Y. مشاركة أنواع الأكسجين المتفاعلة في تحريض السيتوكين وعامل النمو لتعبير c-fos في الخلايا الغضروفية. / LoY.Y.، Cruz T.F. // جي بيول. تشيم. 1995. - V. 270. - P. 11727-11730.
222. Lo Y.Y. تتوسط أنواع الأكسجين التفاعلية تنشيط السيتوكين للكينازات الطرفية c-Jun NH2. / Lo Y.Y. ، Wong J.M.S. ، Cruz T.F.// J.Biol. تشيم. -1996، -V. 271.- ص. 15703-15707.
223. Loborek M. تأثيرات الأحماض الدهنية على دورة الأكسدة والاختزال الجلوتاثيون في الخلايا البطانية المستزرعة. / M. Loborek، M. Toborek، B. Hennig // عامر. جى كلين. نوتر. 1994. -V.59، No. 1. - P 60-65.
224. Lonardo F. منتج erbB-2 العادي عبارة عن تيروزين كيناز شبيه بمستقبلات أتيبكال مع نشاط تكويني في حالة عدم وجود ليجند. / لوناردو
225. F.، Di Marco E.، King C. R. // نيو بيول. 1990. - V. 2. - ص 992-1003.
226. Longoni B. تنظيم التعبير عن البروتين Bcl-2 أثناء الإجهاد التأكسدي في الخلايا العصبية والبطانية. / Longoni B. ، Boschi E. ، Demontis
227- ج. // Biochem. بيوفيز. الدقة. كومون. - 1999. - المجلد 260. - ص 522-526.
228. لوفلين ك. استخدام بيروكسيد الهيدروجين لتعزيز فعالية هيدروكلوريد دوكسوروبيسين في خط خلايا ورم المثانة الفئران. / لوغلين ك.ر. ، مانسون ك. ، كراجنال د. ، وآخرون. // J. Urol. - 2001. - V. 165. - P. 1300-1308.
229 Lowry O.H. قياس بروتين مع كاشف فولين الفينول. / Lowry O.H ، Rosenbrough N.J. ، Farr A.L ، Randall R.J // J. Biol. تشيم. -1951.-V. 193.- ص. 265-275.
230- Lundberg A.S. السيطرة على دورة الخلية والاستماتة. / Lundberg A.S. و Weinberg R.A. // المجلة الأوروبية للسرطان. 1999.-V. 35.- رقم 4.- ص. 531-539.
231. Luo D. تثبيط سينثاز أكسيد النيتريك بواسطة anthracyclines مضاد الأورام. / لو د. ، فنسنت س. // Biochem. فارماكول. 1994. V. 11.-P. 2111-2112.
232. Maccarone M. مركبات مانحة لأكسيد النيتريك تمنع نشاط إنزيم الليبوكسجيناز. / Maccarone M. ، Corasanti MT ، Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996. - المجلد 219. - ص 128. - 133.
233. مالينس دي. يرتبط تطور سرطان الثدي البشري إلى الحالة النقيلية بدميد الحمض النووي الناجم عن جذور الهيدروكسيل. / مالينز دي سي ، بوليسار إن إل ، جونسيلمان إس جيه. //Proc.Nat.Acad.Sci. الولايات المتحدة الأمريكية. - 1996. - المجلد 93 - ص 25572563.
234. مانيرفيك ب. إنزيمات الجلوتاثيون ترانسفيراز. / B. Mannervik // التطورات في علم الإنزيمات والمجالات ذات الصلة بالبيولوجيا الجزيئية. 1985.-V. 57.- ص. 357-417.
235. Mannick J.B.S- نتروزيل الكاسبيسات الميتوكوندريا. / Mannick J.B، Schonhoff C.، PapetaN.، et all. // J. Cell Biol. - 2001.-V. 154. - ن 6 - ص 1111-1116.
236- ماراغوس س. تمنع معقدات أكسيد النيتريك / النيوكليوفيل التكاثر في المختبر لخلايا الورم الميلانيني A3 75 عبر إطلاق أكسيد النيتريك. / ماراغوس سي م ، وانغ ج. م ، هرابي ج. وآخرون. // كانس. الدقة. 1993. - V. 53. - P. 564568.
237. ماريتا م. هيكل وآلية تركيب أكسيد النيتريك. / ماريتا م. // جيه بيول. تشيم. 1993-1993- V.268.- ص 12231-12234.
238 ماتس ج. دور نوع الأكسجين التفاعلي في موت الخلايا المبرمج: قيم علاج السرطان. / الاصحاب جي ام ، سانشيز خيمينيز اف ام. // خلية مول بيول. -2000.-V.46.-P. 199-214.
239- ماثيوز إن. تنظيم بوساطة أكسيد النيتريك للحساسية الكيميائية في الخلايا السرطانية. / ماثيوز إن إي ، آدامز إم إيه ، ماكسويل إل آر. وآخرون. // J. Natl. معهد السرطان .2001.-V. 93.- ص. 1879-1885.
240- مكورد ج. الأكسيد الفائق والأكسدة الفائقة / J.M. ماكورد ، ج. بويل ، إي. داي ، ل. ريزولو // إد. ميشيلسون أ. 1977. - ص 128-132.
241. ماكورميك م. مستويات الديسموتاز الفائق والكتلاز في أورام الكلى ومتغيراتها المستقلة في الهامستر السوري / ماكورميك M.L. // التسرطن. 1991.-V. 12. - ص 977-983.
242 Menconi M J. فرط نفاذية مستحث بأكسيد النيتريك للطبقات الأحادية الظهارية المعوية المستزرعة: دور جذري الأكسيد الفائق وجذر الهيدروكسيل والبيروكسينيتريت. / Menconi M. J. و Tsuji N. و Unno M. وآخرون. // صدمة. 1996. - V.6. - ص 19-24.
243. Meneghini R. توازن الحديد ، الإجهاد التأكسدي وتلف الحمض النووي. / Meneghini R. // Free Rad. بيول. ميد. 1997. - ص 23. - ص 783-792.
244. Meyer M. H202 ومضادات الأكسدة لها تأثيرات معاكسة على تنشيط NF-kB و AP-1 في الخلايا السليمة: AP-1 كعامل استجابة ثانوي لمضادات الأكسدة. / ماير م ، شيريك ر ، باويرل ب. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.
245 Mignotte B. Mitichondria والاستماتة. / Mignotte B. ، Vayssiere J-L. // يورو. ي بيوتشيم. 1998 - المجلد 252. - ر.
246. ميلز ج. ينظم الغشاء المبرمج عن طريق فسفرة تشان ضوء الميوسين. / ميلز جي سي ، ستون إن آي ، إرهاردت جيه ، بيتمان ر. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140. - ص 627-636.
247. مين ك. الناقل المضاد للأدوية المتعددة ABCG2 (بروتين مقاوم لسرطان الثدي) يتدفق إلى Hoechst 33342 ويتم التعبير عنه بشكل مفرط في الخلايا الجذعية المكونة للدم. / Min K. ، Turnquist H. ، Jackson J. ، et al. // بحوث السرطان السريرية. -2002.-V. 8. ص 22 - 28.
248. Miura T. Adriamycin-Fe الناجم عن تثبيط الإنزيمات في أغشية كرات الدم الحمراء أثناء بيروكسيد الدهون. / ميورا ت. ، موراوكا س. ، أوجيسو ت. // Res. البلدية. جزيء. باتول. فارماكول. 1995. - V. 87. - ص 133-143.
249. Miura Y. في دراسات الرنين المغنطيسي للإلكترون في الجسم الحي على الإجهاد التأكسدي الناجم عن التشعيع بالأكسجين في الفئران الكاملة. / ميورا ي. ، أنزاي ك. ، أورانو س. ، أوزاوا ت. // Free Radical Biology and Medicine. - 1997. - V.23. ص 533540.
250. Modolell M. أكسدة N-hydroxyl-L-arginine إلى أكسيد النيتريك بوساطة قشور الجهاز التنفسي: مسار بديل لتخليق NO. / Modolell M. ، Eichmann K. ، Soler G. // FRBS Let. 1997. - V. 401. - P. 123126.
251. Morcos E. أكسيد النيتريك المتكون داخليًا ينظم نمو الخلايا في خطوط خلايا سرطان المثانة. / موركوس إي ، جانسون دي تي ، أدولفسون جيه ، وآخرون. // جراحة المسالك البولية. 1999. - V. 53. - P. 1252-1257.
252. Moriya M. فاجيميد المكوك وحيد الشريطة لدراسات الطفرات في خلايا الثدييات: 8-oxoguanin في DNA تحفز عمليات نقل GC TA المستهدفة في خلايا الكلى القرد. / موريا م. // بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية. - 1993. V. 90. - P. 1122-1126.
253. موزارت م. أكسيد النيتريك يستحث موت الخلايا المبرمج في NALM-6 وهو خط خلايا سرطان الدم مع مستويات منخفضة من بروتين سيكلين E. / موزارت م ، سكوديري ر ، سيلسينج ف ، أغيلار-سانتليزيس م. // خلية بروليف. - 2001. - ف 34. - 369-78.
254. مويلر سي. تحديد الجين الحساس لأكسدة الأنوفيل ، Id3 ، الذي يتوسط نمو الخلايا المستحث بالأنجيوتنسين II. / مولر سي ، بودلر س ، ويلزل هـ ، وآخرون. // الدوران. 2002. - V. 105. - P. 2423-2428.
255. المفتي س. تعزيز تحفيز الكحول للأورام في الجهاز الهضمي. / Mufti S.I. // كشف السرطان. السابق. 1998- ج 22- ص 195 - 203.
256. موريل ج.أ.ج. تعديل تكاثر الخلايا الليفية بواسطة الجذور الحرة للأكسجين. / Murrell G.A C. ، Francis M.J.O. ، Bromley L. // Biochem. جي - 1990. V. 265.-P. 659-665.
257. Musarrat J. الصلة الإنذارية والمسببية لـ 8-hydroxyguanosine في سرطان الثدي البشري. / Musarrat J.، Arezina-Wilson J.، Wani A.A. //يورو. السرطان. - 1996. - V. 32A - P. 1209-1214.
258 موش ميغاواط يحفز المستضد إطلاق حمض الأراكيدونيك ونشاط ليبوكسجيناز وإطلاق الهيستامين في الخلايا البدينة المستنسخة من الفئران. / Musch M.W. ، Siegel M.I. // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1985.-V. 126.- ص. 517-525.
259. ناكانو ت.أكسيد المنغنيز الفائق تعبير ديسموتاز يرتبط بحالة p53 والتكرار الموضعي لسرطان عنق الرحم المعالج بالعلاج الإشعاعي / T. Nakano و K. Oka و N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.
260. Nakaya N. نمط محدد من الفسفرة p53 أثناء توقف دورة الخلية التي يسببها أكسيد النيتريك. / ناكايا ن.
261. Nalbone G. Phospholipase يتأثر نشاط الخلايا العضلية البطينية للجرذان المستزرعة بطبيعة الأحماض الدهنية الخلوية المتعددة غير المشبعة. / Nalbone G. ، Grynberg A. ، Chevalier A. ، et al. // الدهون. 1990. - V. 25. - P. 301-306.
262. Neidle S. تفاعل الداونوميسين والأدرياميسين مع الأحماض النووية. / Neidle S.، Sanderson M.R. // الجوانب الجزيئية لعمل عقار السرطان. محرران. Neidle S. ، Warring M.J. - لندن 1983.- ص 35-55.
263. نيندل ج. تأثير بيروكسيد الهيدروجين على تكاثر الخلايا ، موت الخلايا المبرمج وإنتاج إنترلوكين -2 لخلايا جوركات تي. / نيندل جي ، بيترسون إن آر ، هيوز إي إف. // Biomed Sci Instrument. 2004. - V.40. - ص 123-128.
264 نيشياما م. هل يمكن أن يرتبط النشاط السام للخلايا لمضادات التراسكلين بتلف الحمض النووي؟ / نيشياما م. ، هوريشي ن. ، معزوز ز. ، وآخرون. // دواء مضاد للسرطان. 1990.- V.5.- N 1.- ص 135-139.
265. نقاط تفتيش Nojima H. دورة الخلية ، واستقرار الكروموسوم وتطور السرطان. / Nojima H. // Hum cell.-1997.-V. 10- ص 221 - 230.
266. أنف ك. الأنشطة النسخية لجينات الاستجابة المبكرة في خط خلية أرومات العظم في الفئران. / Nose K.، Shibanuma M.، Kikuchi K.// Eur. ي بيوتشيم. 1991.-V. 201. - ص 99-106.
267. نوسلر ك. أ. الالتهاب ، والتنظيم المناعي ، وسينثاز أكسيد النيتريك المحرض. / نوسلر ك ، بيليار تي آر // جيه لوكوك. بيول - 1993. ~ V.54.-P.171-178.
268. Oberley، L.W. ديسموتاز الفائق. 1982- (أوبيرلي ، إل دبليو إد) -V. 2 ، 127 ص.
269- أوبيرلي ت. توطين المناعة المناعية للأنزيمات المضادة للأكسدة في أنسجة الهامستر السورية البالغة وأثناء نمو الكلى / Oberley T.D.، Oberley L.W.، Slattery A.F.، Lauchner L.J. و Elwell J.H. // أكون. J. باتول. 1990. - V. 56. - P. 137-199.
270. Oberley L.W. دور إنزيم مضادات الأكسدة في تخليد الخلايا وتحويلها / Oberley L.W و Oberley T.D. // مول. خلية. بيوسيم. -1988.-V. 84.- ص. 147-153.
271. Oberley T.D. التعديل في المختبر لمستويات إنزيم مضادات الأكسدة في الكلى الهامستر الطبيعي ورم الكلى الناجم عن الإستروجين / Oberley T.D. ، Schultz J.L. وأوبرلي إل دبليو. // Free Radic. بيول. ميد. 1994. - V. 16، -P. 741-751.
272. أوبيرلي ت. التحليل المناعي للإنزيمات المضادة للأكسدة في سرطان الخلايا الكلوية البشرية. / أوبيرلي تي دي ، سيمبف جي إم ، أوبيرلي إم جي ، ماكورميك إم إل ، ميوز كيه إي وأوبرلي إل دبليو. // أرشيف Virchows. -1994-V. 424.- ص. 155-164.
273. Oberley T. مستويات إنزيم مضادات الأكسدة كدالة لحالة النمو في ثقافة الخلية. / Oberley T. ، Schuetz J. ، Oberley L. // Free Radical Biology and Medicine. 1995.-V. 19 ، رقم 1.-P. 53-65.
274- أوبيرلي ل. العلاج المضاد للسرطان عن طريق الإفراط في التعبير عن ديسموتاز الفائق. / أوبيرلي إل دبليو. // إشارة مضادات الأكسدة والاختزال. 2001. - V. 3. - ص 461-72.
275. Okada S. تلف الأنسجة الناجم عن الحديد والسرطان: دور الجذور الحرة للأنواع الأكسجين التفاعلية. / أوكادا س // باثولجي إنت. 1996. - ف 46. - ص 311-332.
276- أورلوف س. موت الخلايا المبرمج في خلايا العضلات الملساء الوعائية: دور انكماش الخلية. / أورلوف إس إن ، دام تي في ، ترمبلاي ج. // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1996. V.221. P. 708-715.
277. Padmaja S. تفاعل أكسيد النيتريك مع جذور البيروكسيل العضوية. / Padmaja S ، Huie RE. // Biochem. الدقة المشتركة. 1993. - V. 195. -P. 539-544.
278. Pagnini U. تعديل نشاط الأنثراسيكلين في خلايا أورام الثدي في الكلاب في المختبر بواسطة أسيتات الميدروكسي بروجستيرون. // Pagnini U و Florio S و Lombardi P وآخرون. // Res Vet Sci. - 2000. - V.69. - N.3. ص 255-62.
279. Pandey S. تثبيط موت الخلايا بواسطة الميلاتونين. / باندي س ، لوبيز سي ، جامو أ. // موت الخلايا المبرمج. -2003-V.8.-P. 497-508.
280. بارك ك. دليل على تحفيز نمو الورم البشري بواسطة aminoacid L-arginine. / بارك KGM ، Heyes P.H. ، Blessing K. et al. // Soc. 1991. - V. 50. - P. 139A-145A.
281. بارك ك. ارجينين يحفز السمية الطبيعية للخلايا الليمفاوية البشرية. / بارك KGM ، Heyes P.H. ، Garlick P.J. وآخرون. // بروك. نوتر. soc. 1991. - V. 50. - P. 772A-776A.
282. باركين د. إحصائيات السرطان العالمية في عام 2000. / Parkin D.M. // علم الأورام لانسيت. 2001. - V. 2. - ص 533-543.
283. Patel R. P. اختزال Cu (II) بواسطة هيدروبيروكسيدات الدهون: الآثار المترتبة على أكسدة البروتين الدهني منخفض الكثافة المعتمدة على النحاس. / باتيل آر ب ، سفيستونينكو د ، ويلسون ت ، وآخرون. // Biochem J. 1997. - V. 322. - P. 425433.
284. Pervin S. تخثر الخلايا الناجم عن أكسيد النيتريك وتوقف دورة الخلية لخط خلايا سرطان الثدي البشري (MDA-MB-231): الدور المحتمل لـ cyclin Dl. / بيرفين س ، سينغ ر. ، تشودري ج. // بروك. ناتل. أكاد. الخيال. الولايات المتحدة الأمريكية 2001.-V.98.-P. 3583-3588.
285. Pcivova J. تأثير الأدوية المثبطة لمستقبلات بيتا الأدرينالية على تحرر حمض الأراكيدونيك من الدهون الفوسفورية في الخلايا البدينة للفئران المحفزة. / Pcivova J.، Drabikova K.، Nosal R. // Agent and Action. 1989. - V. 27. - P. 29-32.
286. Pietraforte D. مسار أكسدة إلكترون واحد من تحلل البيروكسينيتريت في بلازما الدم البشري: دليل على تكوين جذور البروتين المتمركز حول التربتوفان. / Pietraforte D.، Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- P. 743-750.
287. Pignatti C. يتوسط أكسيد النيتريك إما تكاثر أو موت الخلايا في خلايا القلب. / Pignatti C. ، Tantini D. ، Stefanelli C. // Amino Acids. - 1999.-V. 16.- P. 181-190.
288- بليسنياك ل. تشكيل فوسفوليبيد micellar المرتبط بالموقع النشط من phospholipase A2. / Plesniak L.A.، Yu L.، Dennis E.A. // الكيمياء الحيوية. 1995 - V. 34. - P. 4943-4951.
289. Polyak K. نموذج لموت الخلايا المبرمج المستحث بـ p53. / بولياك ك.
290. بوتر أ. تحليل التدفق الخلوي لخصوصية مرحلة دورة الخلية لتلف الحمض النووي الناجم عن الإشعاع وبيروكسيد الهيدروجين والدوكسوروبيسين. / بوتر إيه جيه ، جالون كا ، بالانكا بي جيه ، وآخرون. // التسرطن. - 2002. - المجلد 23. - ص 389-401.
291. بريور و. تفاعلات الجذور الحرة في علم الأحياء: بدايات الأكسدة الذاتية للدهون بواسطة الأوزون وثاني أكسيد النيتروجين .// Pryor W.A. // بيئة. منظور الصحة. - 1976.-V. 16 ، -P. 180-181.
292. Radi R. بيروكسينيتريت أكسدة السلفهيدريل. / راضي ر. ، بيكمان ج.س. ، بوش ك.م. وآخرون. // جيه بيول. تشيم. - 1991. - V.226. - ص 4244-4250.
293- Radomski M.K. خلايا سرطان القولون والمستقيم البشرية: التركيب التفاضلي لأكسيد النيتريك يحدد قدرتها على تجميع الصفائح الدموية. / رادومسكي إم ك ، جينكينز دي سي ، هولمز إل. // Cancer Res. 1991.-V.51.-P. 6073-6078.
294- راو د. إنتاج أكسيد النيتريك والمستقلبات الأخرى المحتوية على الحديد أثناء التمثيل الغذائي الاختزالي للنيتروبروسيد بواسطة الميكروسومات والثيول. / Rao D.N.، Cederbaum A.I. // قوس Biochem Biophys. 1995. - ف 321. - ص 363-371.
295. راي ل. إي. عزل وبعض خصائص اختزال الجلوتاثيون من كريات الدم الحمراء في الأرانب. / راي ل. // بروك. soc. إكسب. بيول. 1975. - V. 148.-P. 402-409.
296. Renooij W. عدم التناسق الطوبولوجي في التمثيل الغذائي للفوسفوليبيد في أغشية كريات الدم الحمراء في الفئران. / Renooij W. ، Van Golde L.M.G ، Zwaal R.F A. ، et al. //يورو. ي بيوتشيم. 1976 - ص 61. - ص 53-58.
297. رايس إيفانس سي. تفاعلات الجذور الحرة مع الدهون وعواقبها المرضية. / رايس إيفانس سي ، بوردون ر. // بروغ. الدقة الدهنية. 1993. ص 32. - ص 71-110.
298. رايلي ب. الجذور الحرة في علم الأحياء: الإجهاد التأكسدي وآثار الإشعاع المؤين. / رايلي ب. // كثافة العمليات. رديات. بيول. 1994 ، V.65.- ص 2733.
299. Risom L. تلف الحمض النووي المؤكسد والتعبير الجيني الدفاعي في رئة الفأر بعد التعرض قصير المدى لجزيئات عادم الديزل عن طريق الاستنشاق. / ريسوم إل ، ديبدال م ، بورنهولدت جيه وآخرون. // التسرطن. - 2003.-V. 24.- ص. 1847-1852.
300. ريزو إم. تحريض موت الخلايا المبرمج بواسطة حمض الأراشيدونيك في خلايا سرطان الدم النخاعي المزمن. / Rizzo MT و Regazzi E. و Garau D. و Acard L. et al. // الدقة السرطان. 1999. - V. 59. - P. 5047-5053.
301. Robles S. J. توقيف دائم لدورة الخلية في الخلايا الليفية البشرية الطبيعية التي تتكاثر بشكل غير متزامن وتعالج بدوكسوروبيسين أو إيتوبوسيد ولكن ليس كامبتوثيسين. / روبلز س ج. // Biochem. فارماكول. 1999. - المجلد 58.- ص 675-685.
302. Romagnani P. IP-10 وإنتاج Mig بواسطة الخلايا الكبيبية في التهاب كبيبات الكلى التكاثري البشري والتنظيم بواسطة أكسيد النيتريك. // Romagnani P و Lazzeri E و Lasagni L و Mavilia C وآخرون. // J. Am. soc. نيفرول. - 2002. - المجلد 133. - NI - ص 53-64.
303. Rose D. آثار الأحماض الدهنية ومثبطات تخليق الإيكوزانويد على نمو خط خلايا سرطان الثدي البشري في المزرعة. / Rose D.، Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- ص 7139-7144.
304. روسي م. تحليل أنشطة إنزيم الجلوتاثيون بيرنديت في ورم كبد مختلفين في الفئران وفي الكبد الطبيعي فيما يتعلق بدورهما في مقاومة الإجهاد التأكسدي. / روسي م ، ديانزاني م. // توموري. -1988.-المجلد. 74.- ص. 617-621.
305. ساكاي ت. تثبيط تحريض NO سينثيز بواسطة عقار مضاد للسرطان 4 "-بي-دوكسوروبيسين في الفئران. / ساكاي ت. ، موراماتسو آي ، هاياشي إن وآخرون. // الجنرال فارماكول. 1996. - المجلد 8 . - ص 1367 - 1372.
306. أكسيد النيتريك سالفميني ينشط إنزيمات سيكلوكسيجيناز. / سالفيميني د ، ميسكو ت. //Proc.Natl. أكاد. سي. الولايات المتحدة الأمريكية. 1993.-90.- ص 7240-7244.
307 Salvemini D. تنظيم إنتاج البروستاغلاندين بأكسيد النيتريك ؛ تحليل في الجسم الحي. / سالفيميني د. ، تسوية S.L. ، Masferer J.L. / بريتيش جيه فارماكول. - 1995.-Y. 114 ، - ص 1171-1178.
308. Sandler S. استراتيجيات تجريبية جديدة لمنع تطور مرض السكري من النوع 1. / Sandler S و Andersson AK و Barbu A وآخرون. // يو بي إس. جيه ميد. ساي. - 2000. V.105. - ن 2 - ص17 - 34.
309. Sandstrom P.A. يمنع إنتاج الأوتوكرين من الكاتلاز خارج الخلية موت الخلايا المبرمج لخط الخلايا التائية CEM البشري في وسط خالٍ من الصمغ. / ساندستروم بي إيه ، باتكي تي إم. //Proc.Natl. أكاد. سي. الولايات المتحدة الأمريكية. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.
310. Schenk H. تأثير مميز للثيوريدوكسين ومضادات الأكسدة على تنشيط عوامل النسخ NF-kB و AP-1. / شينك هـ. ، كلاين م ، إردبروجر دبليو ، وآخرون. //Proc.Natl. أكاد. سي. الولايات المتحدة الأمريكية. 1994. - V 91. - ص 1672-1676.
311. Schreck R. يتوسط الأكسجين التفاعلي كمراسلة مستخدمة على نطاق واسع على ما يبدو في تنشيط عامل النسخ NF-kappa B و HIV-1. / Schreck R.، Richer P.، Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - رقم 10.-P. 2247-2258.
312. شولر م. آليات موت الخلايا المبرمج المعتمد على p53. // Schuler M.، Green D.R. // Biochem. soc. ترانس. - 2001. - المجلد 29. - ص 684-688.
313 Scorrano L. يتسبب حمض الأراكيدونيك في موت الخلايا من خلال انتقال نفاذية الميتوكوندريا. / Scorrano L. ، Penzo D. ، Petronilli V. ، Pagano F. ، Bernardi P. // J. Biol. كيم. - 2001. - V. 276. - ص 1203512040.
314. Scorza G. دور الأسكوربات وثيول البروتين في إطلاق أكسيد النيتريك من S-nitroso-albumin و S-nitroso-glutathione في بلازما الإنسان. / Scorza G. ، Pietraforte D. ، Minetti M. // Free Rad. بيول. ميد. 1997.-V.22.-P. 633-642.
315. Sedlis S.P. آثار ليسوفوسفاتيديل كولين على خلايا القلب المزروعة: ارتباط معدل الامتصاص ومدى التراكم بإصابة الخلية. / Sedlis S.P. ، Seqeira J.M. ، Ahumada GG ، وآخرون. // J. Lab. كلين. ميد. -1988.-V. 112- ص. 745-754.
316. سين سي. مضادات الأكسدة وتنظيم الأكسدة والاختزال للنسخ الجيني. / Sen C.K.، Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.
317 سيريل د. الإجهاد التأكسدي والتسرطن المرتبط بالتهاب القولون التقرحي: دراسات في نماذج البشر والحيوانات. / Seril D.N. ، Liao J. ، Yang G-Y. ، Yang C.S. // التسرطن. - 2003. - الخامس 24. ص 353-362.
318. Sevanian A.، Muakkassah-Kelley S.F.، Montestruque S. بيوتشيم. بيوفيز. 1983. V. 223. - ص 441-452.
319. شين ج. أورام الكبد لأكسيد ثلاثي ميثيلارسين في ذكور فئران فيشر 344 - مرتبطة بتلف الحمض النووي المؤكسد وتعزيز تكاثر الخلايا. / شين جيه ، وانيبوتشي هـ ، وسالم إي. وآخرون. // التسرطن. -2003-V. 24.- ص. 1827-1835.
320. شي Q. تأثير اختلال الجين سينثاز أكسيد النيتريك الثاني على نمو الورم والورم الخبيث. // شي كيو ، شيونغ س ، وانغ ب ، وآخرون. // الدقة السرطان. - 2000. - V. 60.-P. 2579-2583.
321. شيبانوما م. تحريض تكرار الحمض النووي والتعبير عن الجينات البروتونية c-myc و c-fos في خلايا Balb / 3T3 الهادئة بواسطة أوكسيديز الزانثين - الزانثين. / M. Shibanuma، T. Kuroki، M. Nose // Oncogene. -1988. - ف. 3.- ص. 17-21.
322. شيبانوما م. التحفيز بواسطة بيروكسيد الهيدروجين لتخليق الحمض النووي التعبير الجيني للعائلة والفسفرة لبروتين معين في خلايا Balb / 3T3 الهادئة. / M. Shibanuma ، T. Kuroki ، K. Nose // Oncogene. 1990. - V. 3. - ص 27-32.
323- شنودة. يحدد مستوى تعبير Bcl-2 الوظيفة المضادة أو proapoptotic. / Shinoura N.، Yoshida Y.، Nishimura M.، Muramatsu Y.، Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- P. 4119-4128.
324. Siegert A. أكسيد النيتريك لخطوط خلايا سرطان القولون والمستقيم البشرية يعزز غزو الخلايا السرطانية. / Siegert A. ، Rosenberg C. ، Schmitt W.D. ، et all. // ش. J. السرطان. -2002.-V.86.-N.8. ص 1310-1315.
325. Sies H. // الإجهاد التأكسدي: المؤكسدات ومضادات الأكسدة. نيويورك: مطبعة أكاديمية. 1991. - 128 ص.
326. سينغ س. أكسيد نيريك ، الوسيط البيولوجي للعقد: حقيقة أم خيال. / سينغ س. ، إيفانز ت. //Eur.Respir. J. -1997، - V.10. - P. 699-707.
327. Smalowski W.E. التعرض لأكسيد النيتريك يمنع تحريض الخلايا القاتلة التي تنشط الليمفوكين عن طريق تحريض موت الخلايا المبرمج. /
328. Smalowski W.E.، Yim C.-Y.، McGregor J.R. // أكسيد النيتريك: علم الأحياء والكيمياء. 1998. - V. 2. - ص 45-56.
329. سميث ت. تلف الحمض النووي ومخاطر الإصابة بسرطان الثدي. / سميث تي آر ، ميلر إم إس ، لومان ك. // التسرطن. 2003. - V. 24. - P. 883-889.
330. م. تسرطن المعادن: آثار مهانية. / سنو إي. // فارماكول هناك. 1992. - الخامس 53. - ص 31-65.
331 سانت. كلير أوك. الحمض النووي التكميلي يرمز لسرطان القولون ديسموتاز المنغنيز الفائق والتعبير عن الجين في الخلايا البشرية. /شارع. كلير أوك. وهولندا ج. // الدقة السرطان. 1991. - V. 51. - P. 939-943.
332. Stein C. S. مشاركة أكسيد النيتريك في الحد من انتشار خلايا العضلات الملساء باستخدام IFN-gamma بوساطة IFN. / شتاين سي إس ، فابري زد ، مورفي إس ، هارت إم إن. // مول. إمونول. 1995. - V. 32. - P. 96573.
333 Stirpe F. التحفيز بواسطة زانثين أوكسيديز من 3T3 الخلايا الليفية السويسرية والخلايا الليمفاوية البشرية. / ستيرب ف. ، هيغينز ت. ، تازوري ب. L. ، روسينجورت إي // إكسب. دقة الخلية. 1999.-V. 192- ص. 635-638.
334. صن واي الجذور الحرة ، الإنزيمات المضادة للأكسدة ، والسرطنة. / Y. Sun // Free Radic. بيول. ميد. 1990. - V. 8، - P. 583-599.
335. صن Y. خفضت إنزيمات مضادات الأكسدة في خلايا كبد الفأر الجنينية المحولة تلقائيًا في المزرعة. / صن واي ، أوبيرلي إل دبليو ، إيلويل ج. وسييرا ريفيرا E. // التسرطن. 1993. - V. 14. - ص 1457-1463.
336. تاكي واي. أدلة على تورط انزيمات الأكسدة الحلقية -2 في تكاثر سطرين من الخلايا السرطانية المعدية المعوية. / تاكي واي ، كوباياشي آي ، ناغانو ك وآخرون. // بروستاغلاند. Leukotriens و Essent. أحماض دهنية. 1996.-V.55.-P. 179-183.
337. يحفز Terwel D. S-nitroso-N-acetylpenicillamine و nitroprusside موت الخلايا المبرمج في خط الخلايا العصبية عن طريق إنتاج جزيئات تفاعلية مختلفة. / Terwel D و Nieland LJ و Schutte B وآخرون. // يورو. فارماكول - 2000.-V. 14.-ص 19 - 33.
338- ثام د. زيادة التعبير عن البيروكسيداز الجلدي خارج الخلية في الفئران المصابة بالتهاب القولون التجريبي الناجم عن كبريتات الصوديوم. / ثام د.م. ، ويتن جيه سي ، كوهين هج. // بيدياتر. الدقة. 2002. - V. 5. - ص 641-646.
339. Thannickal V.J. التنظيم المعتمد على رأس والمستقل لأنواع الأكسجين التفاعلي بواسطة عوامل النمو الانقسامية و TGF- (31. / Thannickal VJ / FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748.
340- عبدالمجيد عبدالمجيد. دور الجذور الحرة المشتقة من الأكسجين وأكسيد النيتريك في مضاد انتشار السيتوكين لخلايا سرطان البنكرياس. / توماس دبليو جيه ، توماس دي إل ، كنيزيتيك ج إيه ، وآخرون. // علم الادوية العصبية. -2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.
341. Tormos C. دور الجلوتاثيون في تحريض موت الخلايا المبرمج و c-fos و c-jun mRNAs عن طريق الإجهاد التأكسدي في الخلايا السرطانية / Tormos C. ، Javier Chaves F. ، Garcia M.J. ، et all. // السرطان ليت. 2004. - V.208. - ص 103-113.
342. Tsudji S. دليل لتورط انزيمات الأكسدة الحلقية -2 في تكاثر سطرين من الخلايا السرطانية المعدية المعوية. / Tsudji S.، Kawano S.، Sawaoka
343. H.، Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens ans Essent. أحماض دهنية. 1996.-V.55.-P. 179-183.
344- أم هـ. يتوسط Fas موت الخلايا المبرمج في حيدات الإنسان من خلال مسار يعتمد على الأكسجين التفاعلي. / Um H.D.، Orenstein J.M.، Wahl S.M. // J. Immunol. 1996. - V.156.- ص 3469-34-77.
345. Umansky V. الخلايا البطانية المنشطة تحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا الليمفوما: دور أكسيد النيتريك. / أومانسكي ف ، بوكور إم ، شيرماتشر ف ، وآخرون. / int. J. أونكول. 1997. - V. 10. - ص 465-471.
346- Van der Woude C.J. التهاب مزمن وموت الخلايا المبرمج وآفات ما قبل الخبيثة في الجهاز الهضمي. / Van der Woude CJ، Kleibeuker JH، Jansen PL، Moshage H. // Apoptosis. - 2004. - V.9.- P. 123-130.
347- فاسكوفسكي ف. كاشف عالمي لتحليل الدهون الفوسفورية. / Vaskovsky V.E. ، Kostetsky E. ، Vasendin I.A. // J. اللوني / -1975. -الخامس. 115 - ص 129 - 142.
348- فاسكوفسكي ف. كاشف Junguikkel المعدل لاكتشاف الدهون الفوسفورية والمركبات الفوسفورية الأخرى على كروماتوجرام الطبقة الرقيقة. / Vaskovsky V.E.، Latyshev N. // J. Chromatography / -1975.-V.115.-P.246-249.
349. Vetrovsky P. الآلية المحتملة لإنتاج أكسيد النيتريك من N-hydroxy-L-arginine أو hydroxylamine بواسطة superoxide ion. / Vetrovsky P.، Stoclet J.، Entlicher G. // Int.J. بيوتشيم. خلية. بيول. 1996. - V28. - ص 1311-1318.
350. وانغ ح. قياس الإجهاد التأكسدي الخلوي بمقايسة ثنائي كلورو فلوريسئين باستخدام قارئ الصفيحة الدقيقة. / وانغ هـ. ، جوزيف ج. أ. // فري راد. بيول. متوسط- 1999. V.27.- ص 612-616.
351. Wasylyk C. يؤثر التحويل الجيني للـ Ets على تنظيم الأكسدة والاختزال في الجسم الحي وفي المختبر. / Wasylyk C.، Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. المجلد. 21.- ص. 523-529.
352. Weinberg R.A. الجينات الزائدة للورم. / واينبرغ ر. // Science.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.
353. Weinstein D. M. تشكيل بيروكسينيتريت كادياك واختلال وظيفي في البطين الأيسر بعد علاج دوكسوروبيسين في الفئران. / وينشتاين دي إم ، ميهم إم جي ، باور ج. // J فارماكول إكسب. تير. 2000. - V. 294. - P. 396401.
354. ويتن ج. يفرز البيروكسيداز الجلدي خارج الخلية بشكل أساسي عن طريق خلايا الأنابيب الكلوية القريبة البشرية. / ويتن جيه سي ، بامري س ، ثام د.م. ، كوهين هـ ج. // صباحا. J. الكلوي. فيسيول. 2002. - V. 283، - P. F20 - F28.
355- ويلسون ر. الجذور الحرة البيروكسية العضوية كعوامل نهائية في سمية الأكسجين. / ويلسون ر. // الاكسدة. L. ، أكاد. يضعط. - 1985. - ص 41-72.
356. وينتر م. محتوى الكربونيل الناجم عن الجذور الحرة في بروتين الهامستر المعالج بالإستروجين يعاير عن طريق تقليل هيدريد الصوديوم (3H) / Winter M. وليهر ج. // جيه بيول. تشيم. 1991. - V. 66 ، No. 2. - P. 14446-14450.
357. Xu Q. الدفاع الخلوي ضد موت الخلايا المبرمج المستحث بـ H202 عبر مسار MAP kinase-MKP-1. / Xu Q. و Konta T. و Nakayama K. et all. // Free Radic. بيول. ميد. 2004. - V.36. - ص 985-993.
358. Xu W. أكسيد النيتريك ينظم التعبير عن DNA-PKcs لحماية الخلايا من العوامل المضادة للأورام المدمرة للحمض النووي. / شو دبليو ، ليو إل ، سميث جي سي ، تشارلز إل جي. // نات. خلية. بيول. 2000. - م 2 - رقم 6 - ص 339-345.
359. ياماموتو س. تعزيز الورم وسلسلة حمض الأراكيدونيك. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi. - 1993.-V. 101.-N.6.- ص 34961.
360. ياماموتو ت. مانحون أكسيد النيتريك. / ياماموتو ت. ، بينج آر جيه. // بروك. soc. إكسب. بيول. ميد. 2000. - V. 225. - P. 1-10.
361. يانغ ج. إشارات v-Ha-ras الانقسامية من خلال الأكسيد الفائق وأنواع الأكسجين التفاعلية المشتقة. / Yang JQ ، Buettner GR ، Domann FE ، Li Q ،
362. Engelhardt JF، Weydert CD، Oberley LW. 11 مضاد للسرطان Res.- 2001.- V.21-P. 3949-56.
363- يانغ أ. التحوير المختبري للأنزيمات المضادة للأكسدة في الظهارة الكلوية الطبيعية والخبيثة. / آه. يانغ ، ت. أوبيرلي ، إل دبليو. أوبيرلي ، إس إم. شميد ، ك. كامينغز. // In Vitro Cell Dev. بيول. 1987 - في 23 ، رقم 8.-P. 546-558.
364. Yang F. تحوير أكسيد النيتريك أثار موت الخلايا المبرمج بواسطة الهدف p53-downstream p21 (WAF1 / CIP1). / يانغ ف. ، كنيثين أ ، برون ب. // جيه لوكوك. بيول. -2000. -V.69. - ص 916-922.
365. Yu B. P. الدفاعات الخلوية ضد الضرر الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية. / ب. يو. // فيسيول. مراجعة. 1994. - ص 74 ، رقم 1. - ص 139-162.
366 Zhang R. Thioredoxin-2 يثبط موت الخلايا المبرمج الموجود في الميتوكوندريا ASK 1-Mediated Apoptosis بطريقة JNK المستقلة. / زانغ ر. ، اللمكي ر. ، باي ل. وآخرون. // سير الدقة. 2004. - المجلد 94 - ص 1483 - 1491.
367- زانغ إكس. تفلت خلايا الورم الميلانيني النقيلي من الترصد المناعي من خلال آلية جديدة لإطلاق أكسيد النيتريك للحث على اختلال وظيفي في الخلايا المناعية. / X.M. Zhang ، Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001، - V.167. - N. 7، - P. 484-489.
يرجى ملاحظة أن النصوص العلمية المعروضة أعلاه تم نشرها للمراجعة والحصول عليها من خلال التعرف على نص الأطروحة الأصلية (OCR). في هذا الصدد ، قد تحتوي على أخطاء تتعلق بنقص خوارزميات التعرف. لا توجد مثل هذه الأخطاء في ملفات PDF للأطروحات والملخصات التي نقدمها.