Farmakokinetika lijekova. Farmakokinetika lijekova! Faza - distribucija
Lijek se unosi u organizam kako bi imao bilo kakav terapeutski učinak. Međutim, tijelo također utiče na drogu i kao rezultat toga može, ali i ne mora, ući u određene dijelove tijela, proći ili ne proći određene barijere, modificirati ili zadržati svoju kemijsku strukturu, napustiti tijelo na određene načine. Sve faze kretanja lijeka kroz tijelo i procesi koji se odvijaju s lijekom u tijelu predmet su proučavanja posebnog odjeljka farmakologije koji se naziva farmakokinetika.
Postoje četiri glavne faze farmakokinetika lijekovi - apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje.
Usisavanje- proces ulaska lijeka izvana u krvotok. Do apsorpcije lijekova može doći sa svih površina tijela – kože, sluzokože, sa površine pluća; kada se uzimaju oralno, ulazak lijekova iz gastrointestinalnog trakta u krv vrši se pomoću mehanizama apsorpcije hranjivih tvari. Treba reći da se lijekovi koji imaju dobru topljivost u mastima (lipofilni lijekovi) i imaju malu molekularnu težinu najbolje apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu. Makromolekularni agensi i tvari netopive u mastima se praktički ne apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, te se stoga moraju primjenjivati na druge načine, na primjer, u obliku injekcija.
Nakon što lijek uđe u krv, počinje sljedeća faza - distribucija. To je proces prodiranja lijeka iz krvi u organe i tkiva, gdje se najčešće nalaze ćelijske mete njihovog djelovanja. Distribucija supstance je brža i lakša, što je rastvorljivija u mastima, kao u fazi apsorpcije, i što je manja njena molekularna težina. Međutim, u većini slučajeva, distribucija lijeka po organima i tkivima tijela odvija se neravnomjerno: više lijekova ulazi u neka tkiva, a manje u druga. Postoji više razloga za ovu okolnost, a jedan od njih je postojanje tzv. tkivnih barijera u organizmu. Tkivne barijere štite od ulaska stranih supstanci (uključujući lijekove) u određena tkiva, sprječavajući oštećenje tkiva. Najvažnije su krvno-moždana barijera koja sprečava prodiranje lekova u centralni nervni sistem (CNS) i hematoplacentarna barijera koja štiti telo fetusa u materici trudnice. Tkivne barijere, naravno, nisu potpuno neprobojne za sve lijekove (inače ne bismo imali lijekovi utiču na centralni nervni sistem), ali značajno menjaju prirodu distribucije mnogih hemijske supstance.
Sljedeći korak u farmakokinetici je metabolizam, odnosno modifikacija hemijske strukture leka. Glavni organ u kojem se odvija metabolizam lijekova je jetra. U jetri se, kao rezultat metabolizma, ljekovita tvar u većini slučajeva pretvara iz biološki aktivnog u biološki neaktivno jedinjenje. Dakle, jetra ima antitoksična svojstva protiv svih stranih i štetnih tvari, uključujući i lijekove. Međutim, u nekim slučajevima dolazi do suprotnog procesa: ljekovita supstanca se transformira iz neaktivnog "prolijeka" u biološki aktivan lijek. Neki lijekovi se uopće ne metaboliziraju u tijelu i ostavljaju ga nepromijenjenim.
Poslednji korak u farmakokinetici je uzgoj. Lijek i njegovi metabolički produkti mogu se izlučiti na različite načine: kroz kožu, sluznicu, pluća, crijeva. Međutim, glavni put izlučivanja velike većine lijekova je preko bubrega s urinom. Važno je napomenuti da je lijek u većini slučajeva pripremljen za izlučivanje u urinu: tijekom metabolizma u jetri ne samo da gubi svoju biološku aktivnost, već se i iz tvari topljive u mastima pretvara u vodotopivu.
Dakle, lijek prolazi kroz cijelo tijelo prije nego što ga ostavi u obliku metabolita ili nepromijenjen. Intenzitet farmakokinetičkih koraka ogleda se u koncentraciji i trajanju prisustva aktivnog spoja u krvi, a to zauzvrat određuje jačinu farmakološkog učinka lijeka. U praktičnom smislu, za procjenu efikasnosti i sigurnosti lijeka važno je odrediti niz farmakokinetičkih parametara: brzinu povećanja količine lijeka u krvi, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije, trajanje održavanja terapijska koncentracija u krvi, koncentracija lijeka i njegovih metabolita u urinu, fecesu, slini i drugim izlučevinama itd. .d. To rade specijalisti - klinički farmakolozi, koji su osmišljeni da pomognu liječnicima u odabiru optimalne taktike farmakoterapije za određenog pacijenta.
Komplet prve pomoći
Sastav kompleta prve pomoći razlikuje se za različita područja primjene, ali postoje opći principi za njihovo popunjavanje. Sastav obično uključuje:
- Set za liječenje rana i zaustavljanje krvarenja: zavoji, flasteri, podvezi;
- Antiseptici (alkoholni rastvori joda, briljantnog zelenog, 3% rastvora hidrogen perhidrata, kalijum permanganata (aka kalijum permanganata ili "kalijum permanganata"), hlorheksidina, itd.)
- Analgetici i slični njima: Metamizol (aka analgin), citramon, acetilsalicilna kiselina ili aspirin, papaverin.
- Antibiotici opšteg dejstva (ampicilin, streptocid).
- Nitroglicerin i/ili validol, njihovi analozi ili derivati.
- Antihistaminici (antialergijski) lijekovi (difenhidramin (također poznat kao difenhidramin) i/ili suprastin).
- Antispazmodici(na primjer, Drotaverin (No-shpa)).
- Amonijak
- Borna kiselina i natrijum bikarbonat (također poznat kao soda bikarbona)
- Alat: makaze, hirurške rukavice, lopatica ili kašika, šolja za merenje itd.
- Sredstva za detoksikaciju: aktivni ugalj ili bijeli ugalj, kalijum permanganat.
Također, sastav pojedinačnih kompleta prve pomoći može uključivati:
- Sredstva za provođenje ventilacije pluća.
- Anti-shock setovi.
- Sredstva za dezinfekciju (hlorisanje) vode.
- Protuotrovi i stimulansi.
Označavanje
Znak prve pomoći
Komplet prve pomoći treba staviti u kutiju sa čvrstim zidovima kako bi se spriječilo oštećenje staklene ambalaže lijekova. Komplet prve pomoći bi trebao imati prepoznatljiv znak da olakšate potragu za torbom ako je potrebno. Kao takav znak se može koristiti crveni krst na bijeloj podlozi, bijeli križ na zelenoj pozadini i drugi.
43 PITANJE Tehnika merenja krvnog pritiska i otkucaja srca.
Mjerenje krvnog tlaka vrši se pomoću posebnog uređaja - tlakomjera, ili, kako ga još nazivaju, tonometra. Uređaj se sastoji direktno od tlakomjera, koji služi za kompresiju brahijalne arterije i bilježi nivo pritiska, i fonendoskopa koji osluškuje tonove pulsacije arterije. Za mjerenje krvnog tlaka potrebno je omotati manžetnu tonometra oko ramena pacijenta (tj. par centimetara iznad lakta). Dalje u predelu kubitalne jame, glava fonendoskopa se primenjuje blago prema unutra. Nakon toga, kruška pumpa vazduh u manžetnu. Ovo komprimira brahijalnu arteriju. Obično je dovoljno podići pritisak u manžetni na 160 - 180 mmHg, ali može biti potrebno povećati nivo pritiska i više ako se pritisak meri kod pacijenta koji boluje od hipertenzije. Kada se postigne određeni nivo krvnog pritiska, vazduh iz manžetne se postepeno spušta uz pomoć ventila. Istovremeno se osluškuju tonovi pulsacije brahijalne arterije. Čim se u fonendoskopu pojave otkucaji arterijske pulsacije, ovaj nivo krvnog pritiska se smatra gornjim (sistolni krvni pritisak). Nadalje, zrak se i dalje spušta, a tonovi postepeno slabe. Čim pulsiranje prestane da se čuje, ovaj nivo krvnog pritiska se smatra nižim (dijastolnim).
Osim toga, možete mjeriti pritisak bez fonendoskopa. Umjesto toga, nivo krvnog pritiska se bilježi pojavom i nestankom pulsa na zapešću. Do danas postoje i elektronski uređaji za mjerenje krvnog pritiska.
Ponekad morate izmjeriti krvni pritisak na obje ruke, jer može biti različit. Mjerenje pritiska treba obaviti u mirnom okruženju, dok pacijent treba mirno sjediti.
Otkucaji srca se obično mjere na zglobu (karpalna arterija), na vratu ( karotidna arterija), u hramu ( temporalna arterija) ili na lijevoj strani prsa. Da bi izračunali broj otkucaja srca ovom metodom, osoba treba da opipa puls na bilo kojoj od naznačenih tačaka i uključi štopericu direktno tokom otkucaja srca. Zatim počinjemo brojati sljedeće udarce i pri 15. udaru štoperica staje. Pretpostavimo da je proteklo 20,3 sekunde tokom 15 otkucaja. Tada će broj otkucaja u minuti biti: (15 / 20,3) x 60 = 44 otkucaja / min.
Farmakokinetikafaze farmakokinetike
proces
Predavanje 2
kurs "Farmakologija"
Farmakokinetika - proučavanje obrazaca apsorpcije, distribucije, transformacije i izlučivanja lijekova u tijelu
drugim riječima:Šta se dešava sa drogom u telu
ili
Kako tijelo utiče na lijek Faze farmakokinetičkog procesa
0. Oslobađanje lijekova iz doznog oblika
I. Apsorpcija (apsorpcija, lat. absorbeo - apsorbirati)
– proces prijenosa lijeka kroz biološke membrane
II. Raspodjela droga u tijelu
III. Biotransformacija lijekova (metabolizam + konjugacija)
IV. Izlučivanje lijekova iz tijela (eliminacija)
Zašto lijekovi ne uspijevaju???
Usisavanje (apsorpcija)Usisavanje (apsorpcija)
Proces prijenosa lijeka kroz biološke membrane
Ćelijska membrana: Propustljiva za mnoge
molekule lijeka ovisno o njihovoj
lipofilnost. Male pore (8 A),
propusni za male molekule (alkohol, voda).
Zid kapilare: Pore između ćelija
više od molekula lijekova, dakle
visoka propusnost bez obzira na
lipofilnost
Krvno-moždana barijera: Nema pora
brzina je određena lipofilnošću molekula
Placentarna barijera: vrlo dobra
propusna za lipofilne molekule
Vrste transmembranskog transporta lijekova:
1. Pasivna difuzija2. Olakšana difuzija
3. Aktivni transport
4. Endocitoza.
pasivna difuzija
1.Smjer i brzina određuju se razlikom koncentracije
supstance sa obe strane.
2.
Proces ide od visoke koncentracije do niske koncentracije
termodinamička ravnoteža.
3.
Tipično za većinu lijekova (slabe kiseline, baze,
organski neelektroliti).
4.
Za uspješnu difuziju važno je svojstvo lijeka da se otapa u lipidima:
nejonizirani oblik (molekularni, nedisocirani) lijek.
Brzina difuzije je određena Fickovim zakonom:
Gdje: U - brzina difuzije
S je površina kroz koju tvar prolazi
C je koncentracija supstance.
pasivna difuzija
Elektroliti u rastvoru: jonizovani oblik +nejonizovani oblik
sl. kiselina
UKLJUČENO ↔ H+ + A-
(HA - molekularni oblik, A- - anion)
sl. baza KOH ↔ OH- + K + (KOH - molekularni oblik, K + -
kation)
Odnos [A-]/[HA] zavisi od pH, može se naći iz jednačine
Henderson Hasselbalch
za slabe kiseline pH \u003d pKa + lg [A-] / [HA]
pravilo:
Ako je LV - sl. kiseline, zatim kada se pH pomjeri na kiselu stranu, transportuju se kroz biomembrane
povećava, s pomakom pH na alkalnu stranu, slabi.
Ako je LV - sl. baze, onda kada se pH pomeri na alkalnu stranu, transportuje se
biomembrana je poboljšana, s pomakom pH na kiselu stranu, ona je oslabljena.
Olakšana difuzija
Mehanizam za velike lijekove, lijekove slabo rastvorljive u lipidima(peptidi, aminokiseline, vitamini, itd.);
2. Zavisi od koncentracije tvari na obje strane membrane
3. Češće usmjereno u jednom smjeru
4. Ne zahtijeva energiju
aktivni transport
Mehanizam za određene specifične supstance LP, lošrastvorljiv u lipidima (vitamini, glukoza);
1. Za ove lijekove postoje specifični molekuli - nosači.
2. Ne zavisi od koncentracije supstanci sa obe strane membrane
3. Češće usmjereno u jednom smjeru, bez obzira na gradijent
koncentracija
4. Zahteva energiju
endocitoza (pinocitoza)
Mehanizam za vrlo velike molekule (D > 750 nm):proteini, hormoni, vitamini rastvorljivi u mastima, adresni sistemi
isporuka lijekova - liposoma, nanocijevi itd.
Veoma važan u ciljanoj terapiji tumora
Paracelularni transport
Filtracija hidrofilnih molekula - kroz intercelularnopraznine.
Između crijevnih i respiratornih epitelnih stanica
praznine su male (transport hidrofilnih lijekova je mali).
Između endotela
skeletne vaskularne ćelije
mišići, unutrašnji organi
praznine od 2 nm ili više
(transport je značajan).
U mozgu - BBB -
sprečava prodor
hidrofilni polarni lijekovi.
Bioraspoloživost
količina lijeka koja ulazi u sistemsku cirkulacijuU pravilu se za lijekove utvrđuje bioraspoloživost
sa enteralnim putevima primjene - oralno, rektalno, sublingvalno
Visoka bioraspoloživost = dobra apsorpcija +
loš metabolizam u jetri
Apsolutna bioraspoloživost
je omjer bioraspoloživosti, definiran kaopovršine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC)
aktivni lijek u sistemu
krvotok nakon primjene drugim putem od
intravenozno (oralno, rektalno, transdermalno,
subkutano), na bioraspoloživost istih
ljekovita supstanca postignuta nakon
intravenozno davanje.
Relativna bioraspoloživost
je AUC određenog lijeka koji je uporediv s drugim lijekomrecept za isti lijek koji se uzima
standardne, ili unesene u organizam na drugi način.
Kada standard predstavlja intravenozno primijenjeno
droga, imamo posla sa apsolutnom
bioraspoloživost.
III faza. PV distribucija
III faza. PV distribucija
1. Vezivanje za proteine plazme(albumini, djelimično α- i β-globulini)
i eritrociti zbog
elektrostatičke sile i
interakcija vodika;
2. Ulazak u ekstracelularno
prostor;
3. Selektivna akumulacija u
određene vlasti ili
maramice.
krvna plazma
Ekstracelularno
tečnost
Intracelularno
tečnost
Raspodjela droga u tijelu
Vezivanje lijekova za proteine plazme
LV kiseline (npr. barbiturati)vezuje se za albumin
baze lijekova (npr. opioidi, lokalni
anestetici) vezuju se za kiselinu
alfa 1 glikoproteina
Proces vezivanja je reverzibilan
Vezne stranice nisu specifične za
različiti LP-ovi i mogu se zamijeniti
prijatelj (takmičiti se)
III faza. PV distribucija
Vezivanje je uglavnom nespecifično(specifični proteini: transkobalamin (B12), transferin (Fe), ceruloplazmin
(cu),
transportni proteini za hormone).
Neki od molekula lijeka su u vezanom stanju (40-98%)
Molekule lijeka povezane s proteinima nemaju farmakološki učinak.
akcije.
Posljedice:
a) Hipoproteinemija (hepatitis, gladovanje proteinima) - vezivanje ↓, slobodno
frakcija,
efikasnost, vjerovatnoća toksičnih efekata.
b) između različitih lijekova moguća je konkurencija za mjesta vezanja proteina
plazma,
efikasnost jednog od dva leka, verovatnoća toksičnih efekata.
Na primjer, sulfonamidi istiskuju peniciline → efekat penicilina,
sulfonamidi zamjenjuju antidijabetike →
hiperglikemija
sulfonamidi istiskuju indirektne antikoagulanse → krvarenje.
Koncentracija lijekova tokom distribucije po cijelom tijelu
Svrha: transformacija lipofilnih lijekova u hidrofilne (polarne)
supstance.
Organi biotransformacije:
Jetra
bubrezi
Koža
Pluća
crijeva
Placenta
IV stadijum. Biotransformacija metabolizma lijekova u svrhu naknadnog uklanjanja iz organizma
JetraHepatocit
IV stadijum. Biotransformacija
U jetri - 2 faze (u pravilu):1. faza - predkonjugacija (nesintetička p-cija) - ovo je
redoks reakcije koje uključuju
enzimski sistemi - mikrozomalne oksidaze
(monooksigenaze) - daju oksidativno
hidroksilacija:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
Reakcija uključuje citokrom P-450 (hemoprotein),
vezujući LV i O2 in
njegov aktivni centar i NADPH (donator elektrona).
Vrste reakcija mikrosomalne oksidacije
Aromatična hidroksilacija: R - S6H5 → R - C6H4 - OHAlifatička hidroksilacija: R - CH3 → R - CH2 - OH
O-dealkilacija:
R - O - CH3 → R - O - CH2OH → R - OH + HCHO
N-dealkilacija:
R - SH2 - N(CH3)2 → R - NH - CH3 + HCHO → R - NHH + HCHO
S-dealkilacija:
R - CH2 - S - CH3 → R - CH2 - SH - HCHO
sulfoksidacija:
R − S − R1
deaminacija:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Glavni izoenzimi citokroma P-450 (ukupno > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5
Primjeri hemijskih reakcija metabolizma lijekova
Nemikrozomske reakcije (enzimi u citosolu, mitohondrijima, lizosomima, citoplazmatskim membranama)
1.Hidroliza uz učešće enzima: esteraze, amidaze, fosfataze - u
krvna plazma i tkiva (jetra) sa rupturom etera, amida i
fosfatne veze u molekulima lijeka. Jedinjenja se podvrgavaju hidrolizi
estri (aspirin, prokain), amidi (prokainamid), hidrazidi.
2. Oksidativna deaminacija sa MAO (adrenalin,
norepinefrin).
3. Oksidacija alkohola uz učešće alkohol dehidrogenaze.
4. Oksidacija aldehida uz učešće ksantin oksidaze.
5. Obnova LP (dodavanje atoma vodika ili uklanjanje atoma
kiseonik) može nastaviti uz učešće mikrozoma (levomicetin) i
nemikrozomalni (hloralhidrat) enzimi.
Primjeri hemijskih reakcija metabolizma lijekova (hidroliza)
Rezultati prekonjugacije:
1. Gubitak farmakološke aktivnosti i smanjenjetoksičnost;
2. Sticanje novih nekretnina;
3. Neaktivna supstanca (prolijek) postaje aktivna
(enalapril);
4. Sticanje toksičnosti (smrtonosna sinteza), npr.
paracetamol se oksidira u toksični N-acetil-parabenzokinon imin (inaktiviran glutationom, nedostatak
što dovodi do toksičnog hepatitisa).
Glavni rezultat prekonjugacije:
Lipofilnost ↓, polaritet (hidrofilnost)
Rezultati prekonjugacije:
Od 1898. do 1910. heroin je bio propisan kao zamjena zamorfijum, koji ne izaziva zavisnost, i kao lek za
kašalj za djecu.
Godine 1910. postalo je poznato da kao rezultat biotransformacije
U jetri se heroin pretvara u morfij.
2. faza - konjugacija (biosintetička transformacija) Proces vezivanja modificiranih lijekova sa endogenim supstratima
(dodatak amino-, hidroksil,karboksilne grupe lijekova i njihovih metabolita uz sudjelovanje transferaza
mikrozomi ili citosol)
Glavne reakcije konjugacije:
Glukuronidacija je reakcija stvaranja glukuronske kiseline
glukuronidi uz sudjelovanje mikrosomalnog enzima - uridil difosfat glukuronil transferaze (enzim koji sadrži citokrom P-450);
Sulfatna konjugacija - reakcija s aktivnim oblikom sulfata;
Konjugacija glicinom - reakcija sa glicinom;
Konjugacija glutationa je reakcija koja uključuje glutation transferaze jetre.
Acetilacija - dodavanje acetilnog ostatka;
Metilacija - reakcija uz učešće donora metilne grupe -
S-adenozilmetionin.
Reakcije konjugacije
Konjugacija lijeka ili metabolita s glukuronskimkiselina (HA) - ima maksimalnu vrijednost;
Javlja se kada je GC aktivan
stanje, tj. povezan sa uridin difosfatom;
mikrosomalna glukuroniltransferaza
interakcija sa ovim kompleksom, prenosi
HA po molekulu akceptora.
Ako molekul akceptora veže HA za
njegov fenol, alkohol ili karboksil
grupe, formira se glukuronid.
Ako je molekul akceptora amid,
formiraju N-glukuronid.
Sulfotransferaze pronađene u citoplazmi
nose aktivirane sumporne kiseline
(3'-fosfoadenin-5'-fosfosulfat) u alkohole i
Fenoli. Proizvod je kiselina.
Rezultat 2. faze (konjugacija):
Formiranje visoko polarnih hidrofilnih spojeva, manje aktivnihi toksični, koji se izlučuju putem bubrega ili žuči.
Posebnosti:
1. LP-aktivatori mikrosomalne oksidacije (indukcija sinteze P-450)
(testosteron, fenobarbital) aktiviraju metabolizam drugih lijekova
2. LP-inhibitori biotransformacije (supresija transporta elektrona
(Kohlorid), oštećenje membrane (tetraklorometan), blokiranje
sinteza proteina (levomicetin) → efektivna koncentracija →
toksični efekat.
V faza. Izlučivanje (izlučivanje lijekova i produkata njihove biotransformacije) organa za izlučivanje: bubrezi, pluća, koža, crijeva, jetra,
pljuvačka,lojne, znojne, suzne, mlečne žlezde
LV izlučivanje
LV izlučivanje
Opšti izgled i struktura bubrega:1 - opšti oblik ljudski lijevi bubreg; 2 - nadbubrežna žlijezda; 3 - kapija bubrega; 4 - bubrežna arterija;
5 - bubrežna vena; 6 - ureter; 7 - rez kroz bubreg; 8 - bubrežna karlica; 9 - korteks
bubrezi; 10 - bubrežna srž. Malpigijev glomerulus
1 - Aferentna arterija. 2 - Kapsula.
3 - Šupljina kapsule. 4 - Kapilare.
5 - Eferentna arterija nefrona.
Mokrenje u nefron
11 - lučna arterija; 12 - lučna vena; 13 - aferentna arteriola; 14 - eferentna arteriola;
15 - bubrežni glomerulus; 16 - direktne arterije i vene; 17 - proksimalni uvijeni tubul;
18 - proksimalni ravni tubul; 19 - tanka Henleova silazna petlja; 20 - tanko dizanje
odjel Henleove petlje; 21 - debela Henleova uzlazna petlja; 22 - distalni uvijeni tubul;
23 - sabirna cijev; 24 - izvodni kanal. Ultrastruktura ćelije proksimalnog (lijevo) i distalnog (desnog) dijela nefrona:
1 - lumen tubula; 2 - ivica četke; 3 - mitohondrija; 4 - bazalni nabor
plazma membrana; 5 - bazalna membrana.
Bubrežno izlučivanje: 3 procesa
1. Glomerularna filtracija:kroz međućelijske prostore endotela
Kapilare bubrežnih tubula ulaze u lumen bubrega
tubule (svi lijekovi i metaboliti nisu vezani
sa proteinima)
2. Tubularna sekrecija:
iz krvne plazme preko epitelnih ćelija
Proksimalni tubuli uz učešće transporta
sistemi: za organske kiseline (salicilati, SFA,
penicilini), baze (CHA, morfin), glukuronide,
sulfati. Konkurencija za transportne sisteme.
Efikasno izlučivanje povezanih lijekova i metabolita
sa proteinima.
3. Tubularna reapsorpcija:
iz lumena tubula kroz membrane epitela
Ćelije duž gradijenta koncentracije (lipofilni lijekovi i
metaboliti; hidrofilni lijekovi se ne reapsorbiraju).
Reapsorpcija aminokiselina, glukoze itd. u distalnom dijelu
tubule aktivnim transportom.
pH urina 4,5-8. U kiseloj sredini, aktivno izlučivanje
slabe baze (difenhidramin, eufilin), in
alkalne - slabe kiseline (barbiturati).
Da pomaknete pH na kiselu stranu,
amonijum hlorid, u alkalnom - natrijum bikarbonat
(u/u) itd.
crijevno izlučivanje:
Iz hepatocita u žuč, aktivnim transportom, lijekovi ulaze nepromijenjeni(penicilini, tetraciklini, digoksin) ili kao metaboliti ili konjugati (morfijum sa
glukuronska kiselina).
Brojni lijekovi prolaze kroz enterohepatičnu cirkulaciju (digitoksin, eritromicin) →
produženo delovanje.
Lijekovi koji se ne apsorbiraju izlučuju se nepromijenjeni (nistatin).
Plućna ekskrecija:
Plinoviti i isparljivi lijekovi (eter za anesteziju, metaboliti etanola)
Izlučivanje znojem, pljuvačkom, bronhijalnim žlijezdama:
Penicilini, kalijum jodid, natrijum jodid
Izlučivanje putem žlijezda želuca i crijeva:
Slabe organske kiseline, kinin
Izlučuju suzne žlijezde:
Rifampicin
Izlučivanje mliječnim žlijezdama:
Barbiturati, aspirin, kofein, nikotin
pH krvi = 7,4, pH majčinog mleka = 6,5; slabe baze (morfijum, benzotiazepini)
akumuliraju se u mlijeku i ulaze u organizam djeteta tokom hranjenja
Kvantitativni parametri eliminacije
Eliminacija = biotransformacija + izlučivanjeKonstanta stope eliminacije – (stopa eliminacije) 1. red –
ke1(ke) je udio lijekova koji se eliminiraju iz tijela u jedinicama. vrijeme (min-1, h-1);
Eliminacija lijekova s kinetikom 0. reda - brzina eliminacije ne ovisi o
na koncentraciju lijekova u plazmi i konstantna je (mg ∙ h-1) (etanol);
Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je vrijeme tokom kojeg je koncentracija lijeka u plazmi
smanjen za 50%.
1. menstruacija - uklanjanje 50% primijenjene doze,
2. period - uklanjanje 75% primijenjene doze,
za 3,3 perioda - uklanjanje 90% primijenjene doze.
Poluvreme eliminacije
Poluživot Ahila i kornjače
Klirens lijekova (Cl)
Klirens (engleski clearence - čišćenje) - pokazatelj brzine pročišćavanja krvne plazme, drugih medijaili tjelesnih tkiva, tj. je zapremina plazme koja je potpuno očišćena od date supstance u
jedinica vremena:
Clmet - metabolički (zbog biotransformacije) (hepatičan)
Clexcr - izlučivanje (bubreg)
Clexcr - opšti (sistem).
Clt(Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, tj. sistemski klirens je jednak volumenu (Vd) oslobođene distribucije
od LV do jedinica vrijeme (ml/min, l/h)
Clt = brzina eliminacije lijeka/C (tj. klirens je direktno proporcionalan brzini eliminacije lijeka i
obrnuto proporcionalno njegovoj koncentraciji u biološkoj tekućini)
Bubrežni klirens = volumen krvne plazme koji se oslobađa iz lijekova u jedinici vremena
Clren = Cu Vu / Cp,
gdje je Cu koncentracija tvari u urinu;
Vu - brzina mokrenja;
Cp je koncentracija supstance u plazmi.
Cilj je odabrati intervale između davanja lijeka
Farmakokinetika lijekova
Klirens LV
Određivanje doze održavanja (Dp)lijek potreban za stvaranje
konstantna koncentracija lijeka u krvi
Dp (mg/h) = Tcon (mg/l) x klirens (l/h)
Postoje četiri glavna koraka u farmakokinetici lijekova. Razmotrimo ih detaljnije.
Faza 1 - apsorpcija. Apsorpcija je proces kojim lijek prolazi kroz netaknuta tjelesna tkiva u krvotok. Javlja se sa svih površina ljudskog tijela, a posebno intenzivno iz gastrointestinalnog trakta, iz pluća, sa površine sluzokože.
Apsorpcija se zasniva na sljedećim glavnim mehanizmima:
1. Pasivna difuzija molekula, koja ide uglavnom duž gradijenta koncentracije. Ovaj mehanizam leži u osnovi apsorpcije velike većine lijekova čiji su molekuli električno neutralni. Intenzitet i potpunost apsorpcije ovim mehanizmom direktno su proporcionalni lipofilnosti, odnosno tvari topljivoj u mastima – što je veća lipofilnost, to je veća sposobnost tvari da se apsorbira (barbiturati, salicilati,
alkoholi).
2. Filtracija kroz pore ćelijskih membrana. Ovaj mehanizam se može aktivirati samo tokom apsorpcije jedinjenja male molekularne težine, čija veličina ne prelazi veličinu ćelijskih pora (voda, mnogo kationa). Zavisi od hidrostatičkog pritiska.
3. Aktivni transport se obično odvija uz pomoć specijalnih nosača, troši energiju, ne zavisi od gradijenta koncentracije, karakteriše ga selektivnost i zasićenost (vitamini rastvorljivi u vodi, aminokiseline).
4. Pinocitoza je karakteristična samo za visokomolekularna jedinjenja (polimere, polipeptide). Javlja se formiranjem i prolaskom vezikula kroz ćelijske membrane.
Apsorpcija ljekovitih supstanci može se vršiti ovim mehanizmima uz različite načine primjene (enteralni i parenteralni), osim intravenoznog, pri kojem lijek odmah ulazi u krvotok. Osim toga, ovi mehanizmi su uključeni u distribuciju i izlučivanje lijekova.
Faza 2 - distribucija. Ovaj proces ovisi o afinitetu lijeka prema različitim organima i tkivima. Osim toga, tijelo ima određene barijere koje reguliraju prodiranje tvari u organe i tkiva. Posebno su važne krvno-moždane (BBB) i hematoplacentalne (GPB) barijere. Mnogi nabijeni molekuli ne djeluju na CNS zbog činjenice da ne mogu proći BBB. Tokom trudnoće, lekovi
koje uzima žena može prodrijeti u GPB i imati štetan ili toksični učinak na fetus, odnosno manifestira se embriotoksično ili teratogeno djelovanje. Tragedija s lijekom talidomidom postala je nadaleko poznata. U ambulantu je uveden kao sredstvo za otklanjanje nervne napetosti kod trudnica. Imao je odličan sedativni učinak na žene, ali su kasnije počele rađati djecu sa monstruoznim deformitetima - udovima poput peraja, ozbiljnim defektima na licu i cerebralna lobanja. Na distribuciju lekovitih supstanci utiče i njihova sposobnost vezivanja za proteine krvi, što obezbeđuje odlaganje dejstva (latentni period) i taloženje (kumulaciju).
Za neke lijekove karakteristična je i preraspodjela. Ovi lijekovi, koji se u početku akumuliraju u jednom tkivu, zatim prelaze u drugi organ, koji je njihova meta. Na primjer, natrijum tiopental, sredstvo za neinhalacionu anesteziju, akumulira se u masnom tkivu zbog svoje visoke lipofilnosti i tek tada počinje da prodire u centralni nervni sistem i ispoljava svoje narkotično dejstvo.
Faza 3 - metabolizam (transformacija). To je proces u kojem aktivna tvar prolazi kroz transformaciju i postaje, po pravilu, biološki neaktivna. Ovaj proces se javlja u mnogim tkivima, ali u najvećoj mjeri - u jetri. Postoje dva glavna puta metabolizma lijekova u jetri:
ü biotransformacija (metaboličke reakcije 1. faze), nastaje pod dejstvom enzima - oksidacija, redukcija, hidroliza.
ü konjugacija (metaboličke reakcije 2. faze), u kojoj se ostaci drugih molekula (glukuronske, sumporne kiseline, alkil radikali) vezuju za molekul supstance, uz formiranje neaktivnog kompleksa koji se lako izlučuje iz organizma sa urina ili fecesa.
Treba imati na umu da u nekim slučajevima lijek postaje aktivan tek nakon metaboličkih reakcija u tijelu, odnosno radi se o prolijeku koji se pretvara u lijek samo u tijelu. Na primjer, inhibitor enzima konvertujućeg angiotenzina enalapril svoju aktivnost postiže tek nakon metabolizma u jetri i stvaranja aktivnog spoja enalaprilata iz nje.
Faza 4 - povlačenje. Glavni organ izlučivanja su bubrezi, ali lijekove mogu izlučiti i crijeva, pluća, znojne i mliječne žlijezde. Način izlučivanja mora biti poznat kako bi se lijek pravilno dozirao kod, na primjer, bolesti bubrega ili jetre, za pravilno liječenje trovanja. Osim toga, poznavanje puta izlučivanja može povećati efikasnost terapije. Na primjer, antimikrobni agens urosulfan se izlučuje nepromijenjen bubrezima, pa se propisuje kod infekcija. urinarnog trakta, antibiotik tetraciklin se izlučuje žučom, pa se on propisuje za infekcije žučnih puteva; kod bronhitisa se propisuje kamfor, koji, oslobađajući se iz pluća, razrjeđuje sputum i olakšava njegovo iskašljavanje.
Eliminacija je zbir svih procesa povezanih s metabolizmom i izlučivanjem lijeka, odnosno prestanak njegovog djelovanja. Stupanj eliminacije karakterizira poluvrijeme eliminacije lijeka - to je vremenski interval tokom kojeg se koncentracija aktivne tvari lijeka u krvi prepolovi. Poluživot može varirati u veoma velikom vremenskom intervalu, na primjer, za penicilin je 28 minuta, a za vitamin D 30 dana.
Vrste djelovanja ljekovitih supstanci
U zavisnosti od ciljeva, načina i okolnosti upotrebe droga, različite vrste akcije prema različitim kriterijumima.
1. Ovisno o lokalizaciji djelovanja lijeka, razlikuju se:
a) lokalno djelovanje - manifestira se na mjestu primjene lijeka. Često se koristi za liječenje bolesti kože, orofarinksa i očiju. Lokalno djelovanje može biti različite prirode - antimikrobno za lokalnu infekciju, lokalno anestetičko, protuupalno, adstringentno itd. Važno je zapamtiti da je glavna terapijska karakteristika lokalno primijenjenog lijeka koncentracija aktivne tvari u njemu. Prilikom upotrebe lokalnih lijekova važno je smanjiti njihovu apsorpciju u krv. U tu svrhu, na primjer, adrenalin hidrohlorid se dodaje u otopine lokalnih anestetika, koji sužavanjem krvnih žila i time smanjujući apsorpciju u
krvi, smanjuje negativan učinak anestetika na tijelo i produžava trajanje njegovog djelovanja.
b) resorptivno djelovanje – manifestira se nakon apsorpcije lijeka u krv i manje-više ravnomjerne distribucije u tijelu. Glavna terapijska karakteristika lijeka koji djeluje resorptivno je doza. Doza - to je količina ljekovite tvari koja se unosi u tijelo radi ispoljavanja resorptivnog efekta. Doze mogu biti pojedinačne, dnevne, kursne, terapijske, toksične itd. Podsjetimo da se prilikom pisanja recepta uvijek fokusiramo na prosječne terapijske doze lijeka, koje
uvijek se mogu naći u referentnim knjigama.
2. Kada lijek uđe u tijelo, dolazi u kontakt sa njim veliki broj ćelija i tkiva, koja mogu različito reagirati na ovaj lijek. Ovisno o afinitetu za određena tkiva i stupnju selektivnosti, razlikuju se sljedeće vrste djelovanja:
a) selektivno djelovanje - ljekovita supstanca djeluje selektivno samo na jedan organ ili sistem, a da uopće ne djeluje na druga tkiva. Ovo je idealan slučaj djelovanja lijeka, što je u praksi vrlo rijetko.
b) pretežno djelovanje – djeluje na više organa ili sistema, ali postoji određena preferencija za jedan od organa ili tkiva. Ovo je najčešća varijanta djelovanja lijeka. U osnovi je slaba selektivnost lijekova nuspojave.
c) opšte ćelijsko delovanje - lekovita supstanca deluje podjednako na sve organe i sisteme, na bilo koju živu ćeliju. Lijekovi sličnog djelovanja propisuju se, u pravilu, lokalno. Primjer takvog djelovanja je kauterizirajući učinak soli teških metala, kiselina.
3. Pod dejstvom leka funkcija organa ili tkiva se može promeniti na različite načine, pa se prema prirodi promene funkcije mogu razlikovati sledeće vrste delovanja:
a) tonik - djelovanje ljekovite tvari počinje na pozadini smanjene funkcije, a pod utjecajem lijeka se povećava, dolazi do normalnog nivoa. Primjer takvog djelovanja je stimulativno djelovanje holinomimetika kod intestinalne atonije, što se često javlja u postoperativnom periodu tokom operacija na trbušnim organima.
b) stimulativno - djelovanje ljekovite tvari počinje u pozadini normalna funkcija i dovodi do povećanja funkcije ovog organa ili sistema. Primjer je djelovanje slanih laksativa, koji se često koriste za čišćenje crijeva prije abdominalne operacije.
c) sedativni (smirujući) učinak - lijek smanjuje prekomjerno povećana funkcija i dovodi do njegove normalizacije. Često se koristi u neurološkim i psihijatrijsku praksu, postoji posebna grupa lijekova pod nazivom "sedativi".
d) inhibitorni učinak - lijek počinje djelovati na pozadini normalne funkcije i dovodi do smanjenja njegove aktivnosti. Na primjer, hipnotici slabe funkcionalnu aktivnost centralnog nervnog sistema i omogućavaju pacijentu da brže zaspi.
e) paralitički učinak - lijek dovodi do duboke inhibicije funkcije organa do potpunog prestanka. Primjer je djelovanje anestetika, koji dovode do privremene paralize mnogih dijelova centralnog nervnog sistema, osim nekoliko vitalnih centara.
4. U zavisnosti od načina nastanka farmakološkog dejstva leka razlikuju se:
a) direktno djelovanje - rezultat direktnog djelovanja lijeka na organ čiju funkciju mijenja. Primjer je djelovanje srčanih glikozida, koji, fiksirajući se u ćelijama miokarda, utiču na metaboličke procese u srcu, što dovodi do terapijskog efekta kod zatajenja srca.
b) indirektno djelovanje - ljekovita supstanca djeluje na određeni organ, uslijed čega se posredno mijenja i funkcija drugog organa. Na primjer, srčani glikozidi, direktno djelujući na srce, indirektno olakšavaju respiratornu funkciju otklanjanjem kongestije, pojačavaju diurezu pojačavanjem bubrežne cirkulacije, što rezultira nestankom kratkoće daha, edema, cijanoze.
c) refleksno djelovanje – lijek, djelujući na određene receptore, pokreće refleks koji mijenja funkciju organa ili sistema. Primjer je akcija amonijak, koji u uslovima nesvjestice, iritirajući olfaktorne receptore, refleksno dovodi do stimulacije respiratornih i vazomotornih centara u centralnom nervnom sistemu i obnavljanja svijesti. Senf flasteri ubrzavaju rješavanje upalnog procesa u plućima
zbog činjenice da eterična ulja gorušice, iritirajući kožne receptore, pokreću sistem refleksnih reakcija, što dovodi do pojačane cirkulacije krvi u plućima.
5. Ovisno o linku patološki proces, na koje lijek djeluje, razlikuju se sljedeće vrste djelovanja, koje se nazivaju i vrste terapije lijekovima:
a) etiotropna terapija - ljekovita supstanca djeluje direktno na uzrok koji je izazvao bolest. Tipičan primjer je djelovanje antimikrobnih agenasa u zarazne bolesti. Čini se da je ovo idealan slučaj, ali nije sasvim tačno. Često je neposredni uzrok bolesti, nakon što je imao učinak, izgubio na važnosti, jer su započeli procesi čiji tok više ne kontrolira uzrok bolesti. Na primjer, nakon akutnog poremećaja koronarne cirkulacije, potrebno je ne samo eliminirati njegov uzrok (tromb ili aterosklerotski plak),
koliko normalizirati metaboličke procese u miokardu i obnoviti pumpnu funkciju srca. Stoga, u praktične medicinečešće koristi.
b) patogenetska terapija - lekovita supstanca utiče na patogenezu bolesti. Ova akcija može biti dovoljno duboka da izliječi pacijenta. Primjer je djelovanje srčanih glikozida, koji ne utječu na uzrok zatajenja srca (kardiodistrofija), ali normaliziraju metaboličke procese u srcu na način da simptomi zatajenja srca postepeno nestaju. Varijanta patogenetske terapije je supstitucijska terapija, na primjer, kod dijabetes melitusa propisuje se inzulin, koji nadoknađuje nedostatak vlastitog hormona.
V) simptomatska terapija- ljekovita supstanca utiče na određene simptome bolesti, često bez presudnog uticaja na tok bolesti. Primjer je antitusivno i antipiretičko djelovanje, otklanjanje glavobolje ili zubobolje. Međutim, simptomatska terapija može postati i patogenetska. Na primjer, uklanjanjem jakih bolova kod velikih ozljeda ili opekotina sprječava se razvoj bolnog šoka, uklanjanjem izrazito visokog krvnog tlaka sprječava se mogućnost infarkta miokarda ili moždanog udara.
6. Sa kliničke tačke gledišta, postoje:
a) željena radnja je glavna lekovito dejstvo, na koje lekar računa prilikom propisivanja određenog leka. Nažalost, u isto vrijeme, po pravilu, postoji
b) nuspojava je djelovanje lijeka koje se javlja istovremeno sa željenu akciju kada se daje u terapijskim dozama.
To je posljedica slabe selektivnosti djelovanja lijekova. Na primjer, lijekovi protiv raka stvoreni su tako da najaktivnije utječu na ćelije koje se intenzivno množe. Istovremeno, djelujući na rast tumora, djeluju i na intenzivno razmnožavanje zametnih stanica i krvnih stanica, zbog čega se inhibira hematopoeza i sazrijevanje germinativnih stanica.
7. Prema dubini djelovanja lijeka na organe i tkiva razlikuju se:
a) reverzibilno djelovanje - funkcija organa pod utjecajem lijeka se privremeno mijenja, oporavlja se kada se lijek prekine. Većina lijekova djeluje na ovaj način.
b) ireverzibilno djelovanje - jača interakcija između lijeka i biološkog supstrata. Primjer je inhibitorni učinak organofosfornih spojeva na aktivnost holinesteraze povezano sa stvaranjem vrlo jakog kompleksa. Kao rezultat toga, aktivnost enzima se obnavlja samo zbog sinteze novih molekula kolinesteraze u jetri.
Metode unošenja droga u organizam
Svi načini unošenja lijekova u organizam obično se dijele u dvije velike grupe - enteralni, odnosno kroz gastrointestinalni trakt, i parenteralni, odnosno zaobilazeći ga. Time se naglašava najvažnija uloga gastrointestinalnog trakta kao glavnog sistema za prodiranje lijekova u organizam.
1. Razlikuju se sljedeće enteralne metode primjene lijekova:
a) oralna primjena - uzimanje lijeka kroz usta u želudac. Najprikladniji i najjednostavniji, dakle najčešće korišteni metod. Učinak oralno primijenjenog lijeka razvija se nakon 20-40 minuta, ovisno o sadržaju želuca, lipofilnosti lijeka, prirodi rastvarača. Efekat alkoholnih rastvora preparata se javlja približno dva puta brže od vodenih rastvora. Treba imati na umu da svi lijekovi koji se unose kroz usta, prije nego što uđu u sistemsku cirkulaciju, prolaze kroz jetru, gdje se određeni dio njih megabolizira i gubi svoju aktivnost (presistemska eliminacija). Karakteristika ovog procesa je bioraspoloživost – to jest, omjer količine lijeka u krvi prema ukupnoj količini lijeka unesenog u tijelo.
b) sublingvalna administracija- nanošenje lijeka pod jezik. Hioidno područje Izuzetno se intenzivno snabdijeva krvlju, ima mnogo površno lociranih kapilara, stoga ima visok kapacitet apsorpcije. Presistemska eliminacija lijeka ne dolazi do ovog načina primjene. Ova metoda se koristi u hitnoj terapiji - na primjer, nitroglicerin, uzet pod jezik, počinje djelovati nakon 1-2 minute.
c) rektalna primjena - uvođenje lijekova kroz rektum u obliku medicinskih klistira ili supozitorija. Prednost ove metode je što apsorbirani lijekovi uglavnom zaobilaze jetrenu barijeru i odmah ulaze u krvotok. Odnosno, bioraspoloživost lijekova s ovim načinom primjene je veća nego s oralnom primjenom.
2. Najčešći parenteralni načini primjene lijeka su sljedeći:
a) injekcije - uvođenje sterilnih lijekova uz kršenje integriteta kože. Vrste injekcija:
potkožno - lijekovi koji nemaju lokalno nadražujuće djelovanje,
zapremina - 1-2 ml. Efekat dolazi za 10-20 minuta.
Intramuskularno - zapremina - 1-5 ml. Efekat dolazi za 5-10 minuta.
Intravenozno - koristi se za hitne slučajeve i intenzivne njege. Volumen je 10-20 ml, može biti i više, tada se zove infuzija. Lijekovi moraju biti izotonični s krvlju ili razrijeđeni izotoničnim otopinama; uljne otopine i emulzije nisu dozvoljene. Ova metoda zahtijeva određenu vještinu, ako je nemoguće uvesti ovu metodu, možete je unijeti u frenulum jezika - učinak će biti isti.
Intraarterijski - zahtevaju posebnu obuku lekara. Ponekad se koristi za liječenje lokalnih tumora - uvođenje lijekova u arteriju koja hrani tumor.
Drugi su intrakavitarni, intraossealni, intraartikularni, u kičmeni kanal i tako dalje. Koristi se za posebne namjene.
b) inhalacija - unošenje lijekova kroz respiratorni trakt. Koriste se plinovi, isparljive tekućine, pare, fini aerosolni prahovi. Obično se koristi u dvije svrhe:
Render local terapeutski efekat na respiratorni trakt sa svojim oboljenjima (bronhitis, traheitis, astma).
Ostvarite dobro kontrolisan farmakološki efekat (inhalaciona anestezija).
c) aplikacije na koži - mogu se koristiti za lokalne efekte - masti, paste, linimenti itd. Poslednjih decenija se nagomilalo odlično iskustvo korištenje kožnih aplikacija za resorptivno djelovanje lijekova. Ovi oblici doziranja se nazivaju "dermalni terapijski sistemi". Oni su višeslojni flaster sa rezervoarom koji sadrži određenu količinu leka. Ovaj flaster se pričvršćuje na unutrašnju površinu nadlaktice, gdje je koža najtanja, što osigurava postupnu apsorpciju i stabilnu koncentraciju lijeka u krvi. Primjer je lijek scopoderm, lijek protiv morske bolesti koji sadrži skopolamin. Još jedan dobro poznati primjer je nicoret, lijek koji smanjuje želju za pušenjem.
Uloga receptora u djelovanju lijekova
Djelovanje većine lijekova na organizam rezultat je njihove interakcije sa određenim makromolekularnim kompleksima, koji se obično označavaju konceptom receptora. U većini slučajeva, receptori za lijekove formiraju različite proteine, s posebnim interesom oni koji su normalno receptori za endogena jedinjenja. Supstanca koja se specifično vezuje za receptor naziva se ligand. Lijek koji se veže za fiziološki receptor i proizvodi slične efekte kao i endogeni ligand naziva se agonist. Lijek koji, vezanjem za receptor, sprječava djelovanje liganda ili izaziva suprotan učinak od endogenog liganda naziva se antagonist. Moderna teorijska farmakologija veliku pažnju posvećuje proučavanju kvalitativnih i kvantitativnih karakteristika interakcije lijekova s receptorima. Na osnovu ovih saznanja trenutno se stvaraju lijekovi sa usmjerenim mehanizmom djelovanja koji djeluju samo na određene receptore.
Faktori koji utiču na dejstvo leka
1. Metoda davanje lijekova. U pravilu, uz parenteralnu primjenu lijeka, njegov će se učinak u većini slučajeva manifestirati brže i bit će izraženiji nego kod enteralne primjene. Međutim, razlike se mogu odnositi ne samo na kvantitativne karakteristike efekta, već ponekad i na kvalitativne. Na primjer, magnezijum sulfat, kada se primjenjuje intravenozno, izaziva izražen hipotenzivni učinak, a kada se daje kroz usta, snažan je laksativ bez utjecaja na krvni tlak.
2. Starost pacijenta. Poznato je da lijekovi imaju specifično djelovanje na organizam male djece i starijih osoba. To je uglavnom zbog činjenice da kod djece mnogi tjelesni sistemi još nisu u potpunosti razvijeni, a kod starijih je započeo prirodni period izumiranja funkcija. Zato su se posljednjih godina formirale dvije srodne discipline - dječja farmakologija i gerijatrijska farmakologija. U procesu proučavanja farmakologije dotaknut ćemo se nekih njihovih aspekata.
3. Pol pacijenta. U većini slučajeva, pod jednakim uslovima, lekovi imaju isti efekat na organizam muškarca i žene. Međutim, efekti polnih hormona i nekih srodnih spojeva na tijelo muškarca i žene bitno se razlikuju. Tako, na primjer, kod tumora dojke kod žena, njeni vlastiti (ženski) polni hormoni su stimulatori rasta tumora, a muški polni hormoni inhibiraju rast tumora. Stoga, kako bi se smanjila aktivnost rasta tumora, ženi se u takvim slučajevima često ubrizgavaju muški polni hormoni, i obrnuto, kada
tumori prostate kod muškaraca, u istu svrhu im se ubrizgavaju ženski polni hormoni.
4. Individualna osjetljivost. Zbog niza genetskih (urođenih) ili doživotnih karakteristika, neki ljudi mogu na neobičan način reagirati na određeni lijek. To može biti zbog odsustva bilo kakvih enzima i receptora koji igraju važnu ulogu u djelovanju ovog lijeka. Međutim, u većini slučajeva to je zbog alergijskih manifestacija s ponovljenim davanjem lijekova, koje mogu varirati od manjih problema s kožom.
pojave do po život opasnog bronhospazma, kolapsa i šoka. Varijanta individualne osjetljivosti osobe je idiosinkrazija, u kojoj tijelo pacijenta na prvu primjenu lijeka reagira na potpuno neobičan, nasilan način, sve do anafilaktičkog šoka. Takvu reakciju je nemoguće predvidjeti.
5. Posebna stanja organizma. Pubertet, trudnoća, porođaj, pubertet su posebna stanja ljudskog organizma, u kojima se djelovanje određenih lijekova može značajno promijeniti. Na primjer, tokom trudnoće, djelovanje brojnih lijekova na tijelo žene može biti oslabljeno zbog činjenice da postoji distribucija u tijelu fetusa, uključujući metabolizam u njegovoj jetri. U ovom slučaju, potrebno je uzeti u obzir moguće nuspojave lijeka na fetus u razvoju.
6. Prisustvo određenih uslova. Neki lijekovi ne djeluju bez određenih stanja u tijelu. Na primjer, antipiretici paracetamol) djeluju samo na povišenim temperaturama, a ne utiču na normalne temperature. Srčani glikozidi će pokazati svoj kardiotonični efekat samo u prisustvu srčane insuficijencije.
7. Način i dijeta može značajno uticati na dejstvo leka. Obilna hrana bogata proteinima po pravilu otežava apsorpciju lijeka, što znači da smanjuje brzinu početka i jačinu djelovanja. S druge strane, biljne masti i alkohol značajno ubrzavaju proces apsorpcije u crijevima. Redovnost prehrane, pravilna izmjena rada i odmora, fizičke vježbe, svjež zrak dovode ljudsko tijelo u optimalno stanje za najbolji učinak lijeka.
Pojave koje se javljaju pri ponovljenoj primjeni lijeka
Najčešće se u medicinskoj praksi lijekovi propisuju u više navrata na određeno vrijeme (tečajno liječenje). U ovom slučaju moguće su sljedeće opcije za odgovor tijela:
1. Farmakološki učinak lijeka se ne mijenja ponovljenom upotrebom. Najčešća opcija i najpoželjnija. Svi novostvoreni lijekovi u ovom trenutku ne bi trebali mijenjati svoj učinak ponovljenim injekcijama.
2. Efekat leka se pojačava ponovljenom upotrebom. Ovo se može dogoditi kao rezultat sljedećih procesa;
a) kumulacija materijala - uz ponovljenu primjenu iste supstance u tijelu, kao rezultat smanjenja procesa eliminacije, lijek se akumulira, tj. materijalna podloga. Kao rezultat kumulacije materijala, učinak lijeka s ponovljenim injekcijama postaje sve jači i može se razviti iz terapijsko djelovanje u toksične. Primjeri lijekova koji se mogu materijalno akumulirati su srčani glikozidi i indirektni antikoagulansi.
b) funkcionalna kumulacija - uz ponovljeno uvođenje iste supstance ne akumulira se on, već njegov efekat. Primjer takvog djelovanja je dugotrajna upotreba etilnog alkohola kod alkoholizma, što dovodi do toksičnog djelovanja na centralni nervni sistem u vidu akutne psihoze, nazvane delirium tremens.
3. Slabljenje farmakološkog efekta ponovljenom upotrebom naziva se ovisnost, odnosno tolerancija. Navikavanje se karakterizira postupnim slabljenjem učinka uz produženu primjenu lijeka, zbog čega je, da bi se postigao isti učinak, potrebno povećati primijenjenu dozu lijeka. Ovisnost se može javiti kao rezultat intenziviranja eliminacije lijeka (povećana aktivnost jetrenih enzima - tipično za barbiturate) ili smanjenjem osjetljivosti receptora na njega (smanjenje broja beta-adrenergičkih receptora uz produženu primjenu beta-adrenergičkih agonista). Varijanta ovog djelovanja je tahifilaksa - odnosno brza ovisnost, u kojoj se farmakološki učinak
može potpuno nestati nakon nekoliko uzastopnih injekcija. Primjer tahifilakse je učinak indirektnog adrenomimetika efedrina. Već pri prvoj injekciji efedrin ima dobar vazokonstriktorski učinak, a s nekoliko uzastopnih injekcija u kratkim intervalima njegovo djelovanje nestaje. Mehanizam ovog djelovanja je zbog činjenice da efedrin ispoljava svoje djelovanje zbog oslobađanja iz nervnih završetaka medijator norepinefrina, a kada se njegove rezerve potroše, njegovo dejstvo nestaje.
4. Ovisnost o drogama, ili ovisnost. Neki hemijski spojevi, kada se više puta unose u organizam, na određeni način ometaju metaboličke procese i dovode do toga da osoba ima želju za njihovim ponovnim unosom. Ovo dejstvo imaju droge narkotičkog tipa (morfijum, kodein, etanol itd.), kao i brojne ne-droge (heroin, kokain, marihuana). Kada se lijek prekine kod osobe koja ima ovisnost o lijeku, javlja se specifičan kompleks simptoma - sindrom ustezanja (ustezanje, mamurluk), koji uzrokuje tešku nelagodu osobi, ponekad bolnu, do stanja opasnih po život. Ovisnost o drogama može biti psihička, koja se manifestuje uglavnom u mentalnoj sferi, i fizička, koja se manifestuje tegobama iz unutrašnjih organa. Droga s narkotičkom vrstom djelovanja podliježe posebnom obračunu, skladištenju i izdavanju. Liječenje ovisnosti o drogama je izuzetno težak zadatak moderne medicine, a, nažalost, pozitivni rezultati ovog liječenja su mnogo rjeđi od negativnih.
5. Senzibilizacija. Kada se u organizam unese lijek koji je antigen, on stimulira stvaranje antitijela na njega, a pri ponovljenom davanju dolazi do reakcije antigen-antitijelo sa tipičnim alergijskim manifestacijama. Ovo je tipično uglavnom za proteinske lijekove (insulin) ili velike molekularne spojeve (hormone). Međutim, takva reakcija može biti i na spojeve male molekularne težine koji postaju punopravni antigeni spajanjem s krvnim proteinima (albuminima).
Drug Interactions
Trenutno je rijetka monoterapija, odnosno terapija samo jednim lijekom. U većini slučajeva pacijentu se istovremeno propisuju dva, tri ili više lijekova. To je zbog činjenice da pokušavaju povećati učinak jednog lijeka drugim, ili pokušavaju smanjiti nuspojave lijeka drugom tvari. U ovom slučaju, lijekovi možda neće imati nikakav učinak jedni na druge, ali mogu pokazati različite mogućnosti interakcije. Ove interakcije mogu biti farmakodinamičke (utjecaj na mehanizam razvoja farmakološkog efekta) i farmakokinetičke (utjecaj na različite faze farmakokinetike lijeka). Kombiniranom farmakoterapijom moguće su sljedeće mogućnosti međusobne interakcije lijekova:
1. Sinergizam - jednosmjerno djelovanje lijekova, odnosno kada se koriste zajedno povećava se učinak lijekova. Sinergija može biti sljedeća dva tipa:
a) sumiranje - konačni efekat kombinovane upotrebe lekova jednak je zbiru efekata svakog od njih posebno. Obično lijekovi koji imaju sličan mehanizam djelovanja, jednu tačku primjene, djeluju na principu sumacije. Ova metoda se obično koristi za smanjenje doze svakog lijeka u kombinaciji kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava.
b) potenciranje - efekat kombinovane upotrebe lekova je mnogo veći od prostog zbira efekata svakog od njih posebno. Dakle, lijekovi obično djeluju koji uzrokuju isti učinak različitim mehanizmima. Ovo djelovanje se u pravilu koristi za postizanje izraženijeg farmakološkog učinka.
2. Antagonizam - suprotan efekat lekova, kada se koriste zajedno, efekat bilo kog leka iz kombinacije se smanjuje. Često se koristi za prevenciju ili otklanjanje nuspojava lijekova ili za trovanje lijekovima i ne-lijekom. Moguće varijante antagonizma su:
a) fizičko-hemijski antagonizam - interakcija lekova se dešava na nivou fizičke ili hemijske interakcije i može se desiti nezavisno od živog organizma. Primjer fizičke interakcije lijekova je proces adsorpcije velikih molekularnih toksina koji su ušli u želudac na molekule aktivni ugljen, zajedno sa kojima se zatim izlučuju iz organizma. Primjer kemijske interakcije je tretman otopinama slabe kiseline u slučaju trovanja lužinama ili, obrnuto, otopinama slabih alkalija u slučaju trovanja kiselinom (reakcija neutralizacije).
b) fiziološki - ova varijanta antagonizma može se javiti samo u organizmu kao rezultat djelovanja lijekova na određene funkcije. Postoje sljedeće varijante fiziološkog antagonizma:
Prema tački primjene dodijeliti
ü direktni antagonizam - dvije supstance djeluju suprotno na isti sistem, na isti receptor, mjesto djelovanja. Primjer: djelovanje pilokarpina (M-holinomimetik) i atropina (M-holinergički blokator) na tonus glatkih mišića crijeva.
ü indirektni antagonizam - dvije supstance imaju suprotan učinak zbog utjecaja na različite točke primjene, različite receptore, različiti sistemi organizam. Primjer: djelovanje adrenalina (adrenomimetik) i atropina (antiholinergik) na ritam srčanih kontrakcija. Prema smjeru djelovanja razlikuju se
ü bilateralni (kompetitivni) antagonizam, zasnovan na kompetitivnom odnosu lijekova za istu tačku primjene. Lijekovi međusobno poništavaju međusobne učinke povećanjem koncentracije bilo kojeg od njih u blizini mjesta primjene. Po ovom principu rade sulfanilamidni preparati koji svoj antibakterijski učinak ispoljavaju zbog kompetitivnog antagonizma sa paraaminobenzojevom kiselinom, koja je neophodna mikrobu za sintezu ćelijskog zida.
ü jednostrani antagonizam: jedan od lijekova ima jače djelovanje, stoga je u stanju ukloniti i spriječiti djelovanje drugog, ali ne i obrnuto. Atropin je antagonist pilokarpina, ali pilokarpin nije antagonist atropina.
Po izrazu razlikuju:
ü potpuni antagonizam, kada se otklone svi efekti jednog lijeka ili
upozorio druge, i... .,
ü djelomični antagonizam, kada lijek uklanja ili sprječava samo dio efekata drugog lijeka. Na primjer, narkotični analgetik morfij, osim snažnog analgetskog djelovanja, ima grčevito djelovanje na glatke mišiće, što može dovesti do oštrog suženja žuči i mokraćnih puteva. Za prevenciju ovog efekta, uz morfij, primjenjuje se i atropin, koji ne utječe na analgetsko djelovanje morfija, ali sprječava njegovo grčevito djelovanje.
3. Nekompatibilnost lijekova, odnosno neodgovarajuća upotreba ovih lijekova zajedno, jer se kao rezultat toga svojstva jednog ili oba drastično mijenjaju. Inkompatibilnost može biti posljedica hemijskih interakcija lijekova u istom doznom obliku (precipitacija, stvaranje neapsorbirajućih kompleksa, itd.). Nekompatibilnost može biti i biološka, na primjer, kada se koristi oftalmološka živina mast istovremeno s pripravcima joda, potonji, oslobađajući se iz sluznice konjunktive, stvara otrovni spoj - živin dijodid, koji narušava prozirnost rožnice \u200b\ u200bthe eye.
FARMAKOLOGIJA PERIFERNOG NERVNOG SISTEMA
periferni nervni sistem(PNS) se dijeli na dva velika dijela - aferentni, ili osjetljivi, koji prenosi impulse od periferije do centralnog nervnog sistema, i eferentni, ili motorni, koji prenosi impulse od centralnog nervnog sistema ka periferiji. Svaki od ovih odjela PNS-a ima svoju specifičnu funkciju, koja se može sažeti na sljedeći način. Za aferentnu inervaciju, to je snabdijevanje centralnog nervnog sistema informacijama sa svih površina i organa tijela (koža, sluzokože, crijeva, srce, skeletni mišići itd.) o njihovom stanju i funkcionisanju. Za eferentnu inervaciju, ovo je kontrola svih organa i tkiva na osnovu informacija primljenih preko aferentnih nerava.
U većini slučajeva, prijenos impulsa iz nervne ćelije u drugu nervnu ćeliju ili efektorski organ odvija se preko hemijskih posrednika - medijatora. Medijatori se u određenoj količini oslobađaju u međućelijski prostor i, došavši do površine druge ćelije, stupaju u interakciju sa specifičnim proteinima - receptorima, pobuđuju ih, čime se osigurava kontakt. Upotrebom lijekova koji pojačavaju ili slabe djelovanje medijatora, aktiviraju ili blokiraju receptore, možemo selektivno utjecati na funkcioniranje pojedinih organa ili sistema.
Farmakokinetika lijekova.
Farmakokinetika je grana farmakologije koja proučava sudbinu lijekova u tijelu, odnosno apsorpciju, distribuciju u organe i tkiva, metabolizam i izlučivanje. Odnosno, put lijeka u tijelu od trenutka primjene do izlučivanja iz tijela.
Postoje različiti načini unošenja lijeka u organizam. Mogu se podijeliti u 2 velike grupe: enteralne (kroz gastrointestinalni trakt), parenteralne (zaobilazeći gastrointestinalni trakt). Enteralni putevi primjene uključuju: oralni (per os - kroz usta), sublingvalni (ispod jezika), sondom u želudac i dvanaestopalačno crijevo, rektalni (kroz rektum). Parenteralni načini primjene uključuju: kožni, intradermalni, subkutani, intramuskularni, intravenski, intraarterijski, intrakardijalni, ispod moždanih ovojnica, inhalacijski, intrasternalni (u sternum). Svaki način administracije ima svoje prednosti i nedostatke.
Najčešći način primjene je kroz usta (oralni). Ovaj način je zgodan, jednostavan, sterilnost preparata nije potrebna. Apsorpcija ljekovite tvari se odvija dijelom u želucu, dijelom u crijevima. Međutim, neke ljekovite tvari mogu se uništiti djelovanjem želučanog soka. U ovom slučaju, ljekovita supstanca se stavlja u kapsule koje se ne uništavaju želučanim sokom. Pod jezikom, lijek se brzo apsorbira, zaobilazi jetru i ne dolazi u kontakt sa sadržajem želuca i crijeva (Nitroglicerin). Rektalnim putem primjene (čepići, klistiri), ljekovita tvar se brzo apsorbira, djelomično zaobilazeći jetru. Međutim, ne mogu se svi lijekovi dobro apsorbirati iz sluznice rektuma, a neki lijekovi mogu iritirati sluznicu.
Od parenteralni putevičešće se koriste injekcije: podkožne, intramuskularne, intravenske. Brzi učinak se javlja intravenskim putem primjene. Međutim, teškoće parenteralnih metoda primjene uključuju: bolne injekcije, sterilnost lijekova i špriceva, potrebu za medicinskim osobljem za injekcije.
Jednom u tijelu, lijek se mora apsorbirati. Apsorpcija (apsorpcija) je proces kojim lijek ulazi u krvotok ili limfni sistem sa mesta ubrizgavanja. Glavni mehanizmi apsorpcije: pasivna difuzija, olakšana difuzija, aktivni transport, pinocitoza. Faktori koji utiču na apsorpciju lekovite supstance kada se uzima oralno: rastvorljivost, oblik doze, pH želuca i creva, aktivnost enzima gastrointestinalnog trakta, peristaltika gastrointestinalnog trakta, unos hrane, malapsorpcija, disbakterioza.
Nakon što se lijek apsorbira u krvotok, on će cirkulirati tamo, bilo u "slobodnom" ili "vezanom" obliku. "Slobodan" oblik (nije vezan za proteine krvi) je rastvorljiv u vodenoj fazi krvne plazme. Ovaj oblik lako prodire kroz zid kapilara u tkiva i ima farmakološki učinak. “Vezani” oblik je dio lijeka koji je vezan za proteine krvi (obično albumin) i nije u stanju prodrijeti u tkiva. Ovaj oblik je poput depoa lijeka i, kako se lijek uklanja iz tijela, on se odvaja od proteina i prelazi u "slobodni" oblik. Stoga: samo "slobodni" oblik ljekovite supstance ima farmakološki učinak.
Nakon apsorpcije u krv, lijek se distribuira u organe i tkiva. Raspodjela u organima i tkivima najčešće je neujednačena. Stepen ulaska u određeno tkivo zavisi od različitih faktora: od molekulske mase, od rastvorljivosti u vodi i lipidima, od stepena disocijacije; od starosti, pola; iz mase depoa masti; od funkcionalnog stanja jetre, bubrega, srca; od sposobnosti da se prevaziđu histohematske barijere.
Histohematske barijere uključuju: kapilarni zid, krvno-moždanu barijeru, krvno-oftalmičku barijeru, placentnu barijeru. Kapilare su lako propusne za ljekovite tvari, jer zid kapilara ima široke pore kroz koje lako prolaze tvari topive u vodi molekulske mase ne veće od inzulina (5-6 kDa). A supstance rastvorljive u mastima difunduju kroz ćelijsku membranu.
Krvno-moždana barijera je kapilarni zid, koji je višeslojna membrana (endotel, intersticijalna supstanca i glijalne ćelije mozga i kičmene moždine). Ova membrana nema pore. Lipofilne supstance lako prodiru kroz krvno-moždanu barijeru jednostavnom difuzijom (na primjer, natrijev tiopental je anestetik). Za polarna jedinjenja (penicilini, relaksanti mišića), krvno-moždana barijera nije propusna. Krvno-moždanu barijeru hipotalamusa, hipofize karakterizira povećana permeabilnost za lijekove. Propustljivost krvno-moždane barijere povećava se kod meningitisa, arahnoiditisa, hipoksije, traumatske ozljede mozga. Neki lijekovi (kofein, aminofilin, lidaza) povećavaju permeabilnost krvno-moždane barijere.
Hematooftalmološka barijera odvaja kapilarnu krv od intraokularne tečnosti u očnim komorama. Lipofilni preparati dobro prolaze u očne komore.
Placentarna barijera razdvaja cirkulaciju majke i fetusa. U ranim fazama trudnoće postoji velika poroznost ove barijere i mnogi lijekovi lako prodiru u fetus. Tada se ova barijera „jača“ i dobija svojstva lipidne membrane. Ali od 33. do 35. sedmice trudnoće, posteljica postaje tanja i propusnost placentne barijere značajno se povećava. To stvara opasnu situaciju za fetus. Velike molekularne supstance (inzulin, poliglucin), kao i hidrofilne jonizovane molekule ne prodiru kroz placentnu barijeru: relaksanti mišića, blokatori ganglija.
Sljedeći korak u farmakokinetici je eliminacija lijeka. Eliminacija (od latinskog eliminatum - ukloniti) - uklanjanje lijekova iz tijela biotransformacijom i izlučivanjem.
Biotransformacija je metabolička transformacija lijekova, uslijed koje dobivaju polarne grupe, odnosno smanjuje se njihova topljivost u lipidima, a povećava se u vodi. Polarni metaboliti su pogodni za uklanjanje iz organizma. Na primjer, želim reći da ako nema metabolizma, onda bi jedna terapijska doza tablete za spavanje etaminala mogla biti u tijelu 100 godina. Biotransformacija lijekova najčešće (90-95%) se dešava u jetri, rjeđe u crijevnoj sluznici, bubrezima, plućima, koži i krvi. Najviše proučavan metabolizam lijekova u jetri. Metabolizam u jetri se odvija: ili u endoplazmatskom retikulumu hepatocita uz pomoć mikrosomalnih oksidaza mješovite funkcije ili izvan endoplazmatskog retikuluma (u mitohondrijima) uz pomoć nemikrozomalnih enzima.
Mogu se razlikovati dvije faze biotransformacije. Prva faza uključuje 3 reakcije:
oksidacija
oporavak
hidroliza
U toku ovih reakcija molekuli supstrata dobijaju polarne grupe (hidroksil, amin i druge), usled čega metaboliti lekovitih supstanci postaju rastvorljivi u vodi i pogodni za izlučivanje. Evo nekoliko primjera biotransformacije lijekova. Podložni oksidaciji: alkohol, fenobarbital, morfin, efedrin, hlorpromazin. Obnova se podvrgava: propranolol, hloramfenikol, nitrofurani. Hidroliziraju se sljedeći lijekovi: prokain, novokainamid, srčani glikozidi.
Druga faza biotransformacije uključuje reakcije konjugacije (tj. jedinjenja, sinteza). Lijek ili metaboliti prve faze vežu se za neke endogene tvari i formiraju različite konjugate (spojeve) sa glukuronskom kiselinom (glukuronizacija), octenom kiselinom (reakcija acetilacije), sulfatom, glicinom, glutationom, reakcija metilacije kisika, dušika, sumpora. Ponekad se dešava da ista tvar ima nekoliko faza konjugacije: prvo (na primjer) s glicinom, zatim s glukuronskom kiselinom i tako dalje. Kao rezultat reakcija konjugacije nastaju tvari topljive u vodi, koje se brzo izlučuju iz tijela. Primjeri tipičnih reakcija konjugacije: acetilacija (sulfonamidi, ftivazid, anestezin, prokain), glukuronizacija (propranolol, morfin, hloramfenikol), vezivanje za sulfat (metildopa, fenol), vezivanje za aminokiseline, za glicin (salicilna kiselina), nikotinska kiselina metilacija: kiseonik (dopamin), azot (nikotinamid), sumpor (unitiol).
Kao rezultat biotransformacije, ljekovite tvari mijenjaju svoju biološku aktivnost. Mogu postojati sljedeće opcije za promjenu njihove aktivnosti: gubitak aktivnosti (inaktivacija) je najčešći tip, aktivacija je povećanje aktivnosti. Na primjer: ftalazol nakon hidrolize prelazi u aktivnu tvar - norsulfazol; urotropin se u tijelu pretvara u aktivni formaldehid, vitamin D se hidroksilira u aktivni dioksivitamin "D". Modifikacija glavnog efekta, kada se druga svojstva pojavljuju u procesu biotransformacije. Na primjer, kodein se djelomično demetilira u tijelu i pretvara u morfij.
U procesu metabolizma pod uticajem lekova može doći do indukcije (intenzifikacije) ili inhibicije (inhibicije) aktivnosti mikrosomalnih enzima jetre. Induktori su: fenobarbital i drugi barbiturati, ziksorin, rifampicin, difenhidramin, butadion, steroidni hormoni, verošpiron i drugi. Uz kursnu primjenu ovih induktorskih lijekova, njihov metabolizam se ubrzava 3-4 puta.Inhibitori metabolizma uključuju: eritromicin, levomicetin.
Sljedeća faza farmakokinetike je izlučivanje (izlučivanje) lijekova iz tijela. Ovo je posljednji korak u farmakokinetici. Ljekovite supstance i njihovi metaboliti izlučuju se na različite načine: putem bubrega (najčešće), kroz gastrointestinalni trakt, pluća, kožu, žlijezde (sline, znoj, suze, mlijeko).
Mehanizmi izlučivanja putem bubrega: glomerularna filtracija (pasivni proces), tubularna sekrecija (aktivni proces), tubularna reapsorpcija (pasivni proces). Glomerularna filtracija je podvrgnuta tvarima topivim u vodi s molekulskom težinom do 5000 daltona. Ne bi trebalo da se vezuju za proteine plazme. Primjer filtracije je streptomicin. Tubularna sekrecija lijekova i metabolita odvija se uz koncentracijski gradijent s potrošnjom energije. Mogu se lučiti supstance vezane za proteine. Primjer izlučivanja: benzilpenicilin (85%). Tubularna reapsorpcija se javlja u distalnim tubulima pasivnom difuzijom duž gradijenta koncentracije. Zbog reapsorpcije, djelovanje lijeka (fenobarbital, difenhidramin, diazepam) je produženo (produženo).
Izlučivanje sa žuči. Mnogi polarni lijekovi koji imaju molekulsku težinu od 300 i više mogu se izlučiti žučom kroz membranu hepatocita, kao i aktivnim transportom pomoću enzima glutation transferaze. Stepen vezivanja za proteine plazme nije bitan. Nepolarni lijekovi se ne izlučuju u žuč, ali njihovi polarni metaboliti dosta brzo ulaze u žuč. Zajedno sa žuči, ljekovite tvari ulaze u crijeva i izlučuju se izmetom. Neki lijekovi se mogu dekonjugirati u crijevima crijevne mikroflore. U tom slučaju, ovi lijekovi se mogu reapsorbirati (npr. digitoksin). Ovaj fenomen se naziva enterohepatična (hepato-intestinalna) cirkulacija.
Izlučivanje putem pluća. Neki lijekovi se mogu djelomično ili potpuno izlučiti kroz pluća. To su hlapljive i plinovite tvari (na primjer, anestetici), etilni alkohol, kamfor i drugi.
Izlučivanje mlečne žlezde. Neki lijekovi mogu lako prodrijeti u mliječne žlijezde i izlučiti se u majčino mlijeko. Lijekovi koji se dobro vežu s mastima lako prodiru u mlijeko: teofilin, levomicetin, sulfonamidi, acetilsalicilna kiselina, preparati litijuma. Mogući toksični efekti lijekova koji prodiru u majčino mlijeko na dojenče. Posebno opasni su: lijekovi protiv raka, preparati litijuma, izoniazid, hloramfenikol; alergijske lijekove (benzilpenicilin).
Izlučivanje sa pljuvačkom. Neki lijekovi mogu ući u pljuvačku pasivnom difuzijom. Što je lijek lipofilniji, to lakše prodire u pljuvačku. Ako se koncentracija lijeka u pljuvački korigira s njegovom koncentracijom u krvnoj plazmi, tada je u tim slučajevima lako odrediti koncentraciju lijeka u pljuvački. Na primjer, antipirin, parmidin. Djelomično se izlučuje pljuvačkom: paracetamol, lidokain, litijum, fenacetin, kinidin, teofilin, parmidin, antipirin, klonidin.
Uvjeti farmakokinetike.
Eliminacija - ukupna vrijednost biotransformacije + izlučivanje. Kao rezultat eliminacije, lijek gubi svoju aktivnost (metabolizira) i izlučuje se iz tijela.
Kvota eliminacije (ili omjer eliminacije) je dnevni gubitak lijeka, izražen kao postotak lijeka sadržanog u tijelu. Kvota eliminacije: strofantin 50%, digitoksin 7%. Ova vrijednost je važna za režim doziranja.
Poluvrijeme (poluvijek, poluvrijeme) je vrijeme tokom kojeg se koncentracija lijeka u krvnoj plazmi smanjuje za polovicu (50%). Označeno: T½ u satima i minutama. Što je više T½, lijek se sporije izlučuje i treba ga rjeđe unositi u tijelo kako bi se izbjegle nuspojave. Ova vrijednost ovisi o: načinu primjene lijeka, dozi, dobi; funkcije jetre i bubrega.
Klirens je kvantitativna procjena brzine izlučivanja lijekova. Bubrežni klirens jednak je volumenu krvne plazme, koja se u jedinici vremena potpuno očisti (oslobođa) od ljekovite supstance (l/min, ml/min).
Ukupni klirens je volumen krvne plazme iz kojeg se lijek izlučuje u jedinici vremena urinom, žuči, plućima i drugim putevima. Ovo je ukupna vrijednost.
Važan parametar farmakokinetike je bioraspoloživost lijeka - to je udio doze supstance koja se daje oralno koja ulazi u opću cirkulaciju u aktivnom obliku (u postocima). Bioraspoloživost zavisi od: potpunosti apsorpcije lekovite supstance, stepena inaktivacije u gastrointestinalnom traktu, intenziteta metabolizma tokom primarnog prolaska kroz jetru.
Morate znati 2 pojma: primarni prolaz ljekovite tvari kroz jetru, sekundarni ulazak u jetru. “Prvo prolazak lijeka kroz jetru” (ili “metabolizam prvog prolaza”) primjenjuje se na lijekove koji se apsorbiraju u želucu i tankom crijevu, jer iz ovih organa lijek ulazi u portalnu venu (venae portae), a zatim u jetru i tek tada ulazi u opći krvotok i širi se kroz organe i tkiva. I odatle lijek ponovo ulazi u jetru, gdje se odvija konačni metabolizam lijeka, odnosno sekundarni ulazak u jetru.
Dakle, samo kada se lijek uzima per os, dva puta ulazi u jetru. prilikom prvog prolaska kroz jetru može započeti metabolizam lijeka. Osim toga, neke ljekovite tvari počinju se metabolizirati već u želucu i crijevima. cijeli kompleks procesa koji dovode do inaktivacije lijeka prije nego što uđe u opću cirkulaciju naziva se "predsistemska eliminacija". Bioraspoloživost je izražena u postocima. Ako se lijek primjenjuje intravenozno, tada će bioraspoloživost gotovo uvijek biti 100%. "Volum distribucije" (Vd) je farmakokinetički parametar koji karakterizira stupanj preuzimanja tvari u tkivima iz krvne plazme (l/kg). Ova vrijednost se može koristiti za procjenu prirode distribucije lijeka u tijelu, odnosno gdje se supstanca više akumulira: u ćeliji ili u intersticijskoj tekućini. Ako je volumen distribucije nizak (manji od 1 - 2 l/kg), tada se najveći dio lijeka nalazi u intersticijskoj tekućini i obrnuto. Poznavanje vrijednosti Vd je korisno za pomoć kod predoziranja lijekom.
Farmakokinetika - odjeljak klinička farmakologija, proučavanje ponašanja lijeka u tijelu: unos, apsorpcija, distribucija, vezivanje, biotransformacija, izlučivanje (od grčkog pharmakon - lijek, kineo - motor).
Za kliničku anesteziologiju i intenzivnu njegu, najvažniji farmakokinetički princip je odnos između doze lijeka, njegove koncentracije u tkivima i trajanja djelovanja. Treba imati na umu da se farmakokinetičke karakteristike lijekova proučavanih kod zdravih dobrovoljaca mogu značajno razlikovati od onih u bolesnika s teškim bolestima (posebno s patologijom bubrega i jetre) i značajno varirati ovisno o dobi, volemičnom i nutritivnom statusu te skeletnoj mišićnoj masi.
Veza između doze leka i njegovog dejstva poznata je još od vremena Paracelzusa (XVI vek). kako god savremeni razvoj farmakokinetika je postala moguća tek uvođenjem visoko senzitivnih metoda hemijske analize - gasne i gasno-tečne hromatografije, radioimunološke, enzimsko-hemijske metodologije, kao i matematičkog modeliranja farmakokinetičkih procesa.
Poznavanje farmakokinetike vam omogućava da odredite dozu, optimalan način primjene, režim doziranja i trajanje djelovanja lijekova. Ova informacija je posebno važna kod pacijenata s popratnim bolestima (posebno onim organima koji su uključeni u biotransformaciju lijekova), kao i uz istovremenu primjenu različitih lijekova, što je tipično za anesteziju i reanimaciju.
Farmakokinetički faktori koji određuju ponašanje lijekova u tijelu uključuju apsorpciju, distribuciju u organe i tkiva, te eliminaciju biotransformacijom i izlučivanjem.
APSORPCIJA
Apsorpcija je apsorpcija lijeka s mjesta ubrizgavanja u krvotok, što je moguće enteralnim i parenteralnim putem.
enteralni put
Enteralni put uključuje davanje lijeka oralno, sublingvalno, bukalno i rektalno. Na bioraspoloživost lijeka pri oralnoj primjeni utječu rastvorljivost i koncentracija aktivne tvari u doznom obliku, stanje perfuzije, pH i površina apsorpcije, sekretorne i motoričke funkcije gastrointestinalnog trakta, intenzitet metabolizma u jetra (tzv. efekat primarnog prolaza), interakcija s drugim lijekovima. Uglavnom se apsorbira nejonizirana frakcija lijeka, stoga se kiseli lijekovi bolje apsorbiraju u kiseloj sredini, a bazni lijekovi se bolje apsorbiraju u alkalnoj sredini.
Primarni prolaz
Primarni prolaz ili presistemski metabolizam je biotransformacija lijeka kao rezultat ulaska u jetru kroz portalnu cirkulaciju nakon apsorpcije u želucu ili crijevima. Visok stepen metabolizma prvog prolaza karakterističan je za antagoniste kalcijuma, |3-blokatore, nitrate, inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin, acetilsalicilnu kiselinu, izoproterenol1, papaverin, pentazocin i pentoksifilin.
Lijek iz žila usne šupljine ulazi u gornju šuplju venu, tako da sublingvalna i bukalna primjena lijeka eliminira učinak primarnog prolaza, jer aktivna tvar u ovom slučaju zaobilazi jetru. Deoksigenirana krv iz rektuma ulazi u donju šuplju venu, također zaobilazeći jetru. Stoga, na rektalna primjena bioraspoloživost lijeka je veća nego kod oralne primjene. Glavni nedostatak rektalnog načina primjene (osim nelagode i iritacije) su individualne fluktuacije u brzini i stupnju apsorpcije.
parenteralni put
Parenteralni načini primjene, u kojima lijek zaobilazi probavni trakt, uključuju transdermalni; potkožno; intravenozno; intra-arterijski; intratekalno; epiduralna; lokalno (intraperitonealno, intrapleuralno, u apscesnu šupljinu, subkonjunktivalno, intranazalno, itd.).
Transdermalni put primjene rijetko se koristi za postizanje sistemskog efekta lijeka. Ponekad se u tu svrhu propisuju posebni transdermalni oblici koji reguliraju apsorpciju lijeka. Na taj način se posebno propisuju nitroglicerin, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), narkotički analgetici. Vrlo široko u anesteziološkoj praksi poznate su masti koje sadrže lokalne anestetike, ali ne za sistemsku, već za lokalnu primjenu.
Kada se daju supkutano i intramuskularno, brzina apsorpcije lijekova ovisit će uglavnom o vaskularizaciji tkiva i topljivosti u vodi korištenog lijeka.
Kod intravenske ili intraarterijske primjene, korak apsorpcije je isključen iz farmakokinetičkog procesa, lijek potpuno i direktno ulazi u krvotok. Kod inhalacionog puta primjene (inhalacijski anestetici), ulazak lijeka u krvotok ovisit će o tri glavna faktora: o njegovoj koncentraciji u izdisaju (inhalaciji), alveolarnoj ventilaciji i intenzitetu apsorpcije (potrošnje) anestetika u krvi. Postoji učinak prvog prolaska lijeka kroz pluća, koji se sastoji u preuzimanju β-hipofilnih aminskih baza (lidokain, propranolol, fentanil) u plućno tkivo. Ovaj efekat može utjecati na vršnu koncentraciju lijeka u arterijskoj krvi .Pluća mogu naknadno otpustiti povezane lijekove u sistemsku cirkulaciju.
Faktori koji utiču na apsorpciju inhalacionih anestetika:
o - faktori povezani sa aparatom za anesteziju - dovedena koncentracija anestetika, mrtvi prostor uređaja, rastvorljivost lijeka u strukturama anestezijskog aparata (topljivost u plastičnim materijalima i gumi);
alveolarna koncentracija;
o faktori koji određuju protok anestetika u krv, - minutni volumen srca i sistemski protok krvi, rastvorljivost anestetika u krvi, alveolarni protok krvi i ventilacija (omjer ventilacije i perfuzije), unos anestetičkog tkiva (gradijent koncentracije anestetika u alveolarnom plinu i venskoj krvi).
Glavni mehanizmi apsorpcije (apsorpcije) lijekova:
pasivna difuzija karakteristična za lipofilne lijekove;
o aktivni transport, specifičan za neke lijekove i
spojevi: aminokiseline, šećeri, vitamini, metildopa;
o filtracija karakteristična za lijekove male molekularne težine rastvorljive u vodi; igra neznatnu ulogu u procesima apsorpcije;
pinocitoza, koja može osigurati apsorpciju samo nekih makromolekularnih spojeva.
Stope apsorpcije:
potpunost apsorpcije - količina (%) apsorbirane supstance;
vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije (Tsh|x);
konstanta brzine apsorpcije (Ka), koja karakterizira brzinu ulaska lijeka u krv sa mjesta injekcije;
poluživot (T)