Dom » Akutno trovanje » Everolimus je lijek nove generacije protiv raka. Everolimus je lijek nove generacije protiv raka Djelatna tvar po interakciji

Everolimus je lijek nove generacije protiv raka. Everolimus je lijek nove generacije protiv raka Djelatna tvar po interakciji

Upute za korištenje:

CEPTIKAH®

Matični broj: LS-002281 od 07.02.2012.

Trgovački naziv: Certican®.

Međunarodni nezaštićeni naziv (INN): everolimus.

Oblik doziranja. Disperzibilne tablete.

Spoj.

1 disperzibilna tableta sadrži: djelatna tvar - everolimus 0,1 mg ili 0,25 mg; Pomoćne tvari: butilhidroksitoluen 0,01 mg ili 0,025 mg, laktoza monohidrat 0,89 mg ili 2,225 mg, hipromeloza 4,00 mg ili 10,00 mg, magnezijev stearat 0,50 mg ili 1,25 mg, bezvodni koloidni silicijev dioksid 3,0 mg ili 7,50 mg, krospovidon 5,070 mg bezvodni laktoza 0,0 mg ili 20,070 mg. mg mg ili 178,75 mg.

Opis.

Raspadljive tablete 0,1 mg: okrugle, plosnate cilindrične, bijele do žućkaste tablete s ukošenim rubovima; dozvoljeno je mramoriranje. Na jednoj strani je ugravirano "I", a na drugoj "NVR".

Raspadljive tablete 0,25 mg: okrugle, ravne, bijele do žućkaste tablete s ukošenim rubovima; dozvoljeno je mramoriranje. Na jednoj strani je ugravirano "JO", a na drugoj "NVR".

Farmakoterapijska skupina. Imunosupresivno sredstvo.

ATX kod: L04AA18.

farmakološka svojstva.

Farmakodinamika.

Djelatna tvar lijeka Certican - everolimus - je inhibitor proliferativnog signala. Everolimus ispoljava svoj imunosupresivni učinak inhibicijom proliferacije T stanica aktivirane antigenom, a time i klonalne ekspanzije izazvane specifičnim interleukinima T stanica kao što su interleukin-2 i interleukin-15. Everolimus inhibira unutarstanični signalni put koji normalno rezultira staničnom proliferacijom potaknutom vezanjem ovih faktora rasta T stanica na njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala everolimusom dovodi do zaustavljanja stanične diobe u G1 fazi staničnog ciklusa. Na molekularnoj razini, everolimus tvori kompleks s citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisutnosti everolimusa, fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta je inhibirana. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 veže na FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira stanični metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj funkcije FRAP stoga objašnjava zaustavljanje staničnog ciklusa izazvano everolimusom. Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja od ciklosporina. U pretkliničkim modelima alotransplantacije više visoka efikasnost kombinacije everolimusa s ciklosporinom nego kod izolirane primjene svakog od njih.

Učinak everolimusa nije ograničen na učinak na T stanice. Inhibira stimulirane faktore rasta. proliferacija i hematopoetskih i nehematopoetskih stanica (npr. glatke mišićne stanice). Ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja ima proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime. Eksperimentalne studije pokazale su inhibiciju stvaranja neointime u štakora s aortnim alograftom.

Farmakokinetika.

Usisavanje. Nakon oralne primjene maksimalna koncentracija (Cmax) postiže se nakon 1-2 sata. U bolesnika nakon transplantacije koncentracija everolimusa u krvi proporcionalna je uzetoj dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg. Na temelju površine ispod krivulje (AUC), relativna bioraspoloživost disperzibilnih tableta u usporedbi s konvencionalnom tabletom iznosi 0,90 (90% CI0,76-1,07). Utjecaj hrane: Cmax i AUC everolimusa smanjili su se za 60%, odnosno 16%, pri uzimanju tablete oblik doziranja s vrlo masnom hranom. Kako bi se varijabilnost svela na najmanju moguću mjeru, Certican treba uzimati samostalno s hranom ili bez nje.

Distribucija. Omjer koncentracije everolimusa u krvi i njegove koncentracije u plazmi je u rasponu od 17% do 73% i ovisi o vrijednostima koncentracije u rasponu od 5 do 5000 ng / ml. U zdravih dobrovoljaca i bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre

Vezanje za proteine plazme je približno 74%. Volumen distribucije u završnoj fazi (Vz/F) u bolesnika nakon transplantacije bubrega koji su na terapiji održavanja iznosi 342 ± 107 litara.

Metabolizam. Everolimus je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein. Glavni metabolički putovi identificirani kod ljudi bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita nastaju hidrolizom cikličkog laktona. Nijedan od njih nema značajno imunosupresivno djelovanje. U sistemskoj cirkulaciji je uglavnom everolimus.

Povlačenje. Nakon jedne doze radioaktivno obilježenog everolimusa u bolesnika s transplantacijom koji primaju ciklosporin, većina(80%) radioaktivnosti utvrđeno je u fecesu, mala količina (5%) izlučena je urinom. Nepromijenjena tvar nije određena ni u urinu ni u izmetu.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže.

Farmakokinetika u bolesnika s presađenim bubregom i srcem koji su primali everolimus 2 puta dnevno istovremeno s ciklosporinom u obliku mikroemulzije bila je usporediva. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je 4. dana s nakupljanjem u krvi u koncentracijama koje su bile 2-3 puta veće od onih u krvi nakon prve doze. Nakon uzimanja lijeka, T max je 1-2 sata. U dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, prosječne vrijednosti Cmax su 11,1±4,6 i 20,3±8,0 ng/ml, prosječne vrijednosti AUC su 75±31 i 131±59 hh/ml. , odnosno. U dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, CO everolimusa u krvi iznosi prosječno 4,1 ± 2,1 odnosno 7,1 ± 4,6 ng / ml (C o je bazalna koncentracija određena ujutro prije sljedeće doze). Izloženost everolimusu ostaje stabilna tijekom prve godine nakon transplantacije. C o je bio u visokoj korelaciji s AUC s koeficijentom korelacije u rasponu između 0,86 i 0,94. Na temelju analize farmakokinetike u bolesnika nakon transplantacije, ukupni klirens (CL/F) iznosi 8,8 l/h (raspon 27%), središnji volumen distribucije (Vc/F) iznosi 110 l (raspon 36%). . Poluživot je 28 ± 7 sati.

Farmakokinetika u pojedinačne grupe bolestan.

Disfunkcija jetre.

U 8 bolesnika s umjereno teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B), AUC everolimusa porastao je približno 2 puta u usporedbi s 8 zdravih dobrovoljaca. AUC je bio u pozitivnoj korelaciji s koncentracijom bilirubina u serumu i produljenjem protrombinskog vremena te u negativnoj korelaciji s koncentracijom albumina u serumu. Ako je koncentracija bilirubina bila > 34 µmol/L, protrombinsko vrijeme je bilo > 1,3 INR (produljenje > 4 sekunde) i/ili je koncentracija albumina bila< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой zatajenje jetre(Child-Pugh klasa C) na AUC nije ispitivan, ali je vjerojatno da će biti isti ili veći od učinaka umjerenog oštećenja jetre.

Poremećaj rada bubrega.

Zatajenje bubrega nakon transplantacije (klirens kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetičke parametre everolimusa.

Pedijatrija.

Klirens everolimusa povećavao se linearno s dobi bolesnika (od 1 do 16 godina), površinom tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnom težinom (11-77 kg). U stanju dinamičke ravnoteže klirens je iznosio 10,2 ± 3,0 l/h/m 2 , poluvrijeme - ,30 ± 11 sati Devetnaest bolesnika s de novo presađenim bubregom u dobi od 1 do 16 godina primilo je Certican u obliku disperzibilnih tableta u dozi od 0,8 mg / m 2 (maksimalno - 1,5 mg) 2 puta dnevno s ciklosporinom u obliku mikroemulzije. U tih je bolesnika AUC everolimusa bio 87±27 ng*h/mL, što je bilo u skladu s onim odraslih koji su primali 0,75 mg dva puta dnevno. U stanju dinamičke ravnoteže bazalna koncentracija bila je 4,4±1,7 ng/mL.

odrasli pacijenti.

U odraslih bolesnika u dobi od 16 do 70 godina zabilježen je pad klirensa everolimusa za 0,33% godišnje. Prilagodba doze nije potrebna.

Negroidni pacijenti.

Na temelju analize farmakokinetike populacije ukupni klirens bio je viši u bolesnika crne rase u prosjeku za 20%.

Učinak izloženosti na učinkovitost.

U primatelja transplantata bubrega i srca pronađena je povezanost između bazalnih koncentracija everolimusa i incidencije biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i trombocitopenije unutar 6 mjeseci nakon transplantacije.

transplantacija bubrega
C o (ng / ml)
Bez odbijanja
trombocitopenija (<100х10 9 /л)
Transplantacija srca
C o (ng / ml)
Bez odbijanja
trombocitopenija (<75х10 9 /л)

Indikacije za upotrebu.

Prevencija odbacivanja transplantata u odraslih primatelja bubrega i srca s niskim i umjerenim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju ciklosporinom u obliku mikroemulzije i glukokortikosteroidima.

Kontraindikacije.

Preosjetljivost na everolimus, sirolimus ili druge sastojke lijeka.

Rijetki nasljedni poremećaji povezani s nepodnošenjem galaktoze, teškim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.

Djeca i tinejdžeri do 18 godina.

Pažljivo.

Teško zatajenje jetre.

Everolimus nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Preporučuje se pažljivo pratiti koncentracije everolimusa u plazmi u bolesnika s oštećenjem jetre.

Primjena Certicana s punom dozom ciklosporina povećava rizik od poremećaja funkcije bubrega.

Kako bi se izbjegao razvoj takve disfunkcije, potrebno je koristiti lijek sa smanjenim dozama ciklosporina. Svim se bolesnicima preporučuje redovito praćenje bubrežne funkcije. Uz povećanje koncentracije kreatinina u serumu, potrebno je razmotriti prilagodbu režima imunosupresivne terapije, posebice smanjenje doze ciklosporina.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni drugih lijekova koji negativno utječu na funkciju bubrega.

U kliničkim ispitivanjima Certican je korišten u kombinaciji s mikroemulzijom ciklosporina, baziliksimabom i glukokortikosteroidima. Ne postoje odgovarajuće studije o kombinaciji Certicana s drugim lijekovima osim gore navedenih.

Potreban je oprez pri korištenju indukcijske terapije s timoglobulinom (zečji antitimocitni globulin) i režimom imunosupresije koji uključuje Certican/ciklosporin/kortikosteroide. Prema kliničkim studijama u primatelja presađenog srca, istodobna primjena indukcijske terapije timoglobulinom i režima Certican / ciklosporin / kortikosteroid (u koncentracijama preporučenim za transplantaciju srca) dovela je do povećanja broja slučajeva ozbiljnih zaraznih bolesti tijekom prva tri mjeseca nakon transplantacije. Te su epizode bile povezane s većom smrtnošću među pacijentima kojima je bila potrebna hospitalizacija i kod kojih postoji rizik od razvoja hiperimunosupresije.

Primjena tijekom trudnoće i tijekom dojenja.

Nema podataka o primjeni Certicana u trudnica. Eksperimentalne studije su pokazale prisutnost toksičnih učinaka na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije poznato postoji li potencijalni rizik za ljude.

Lijek se ne smije koristiti u trudnica, osim ako očekivana korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus. Ženama u generativnoj dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Certicanom i 8 tjedana nakon završetka terapije.

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. U eksperimentalnim studijama je pokazano da everolimus i/ili njegovi metaboliti brzo prodiru u mlijeko štakora u laktaciji. Stoga žene koje primaju Certican ne smiju dojiti.

Primjena kod djece.

Podaci o primjeni lijeka Certican u djece i adolescenata nisu dovoljni da bi se preporučila primjena lijeka u ovoj kategoriji bolesnika. „Međutim, postoje ograničena istraživanja o primjeni lijeka Certican u pedijatrijskoj transplantaciji bubrega.

Način primjene i doza.

Lijek se primjenjuje u obliku disperzije (male krute čestice u vodi).

Dnevna doza Certicana uvijek se dijeli u 2 doze; lijek se uzima ili uvijek s hranom ili uvijek bez nje. Certican se uzima istovremeno s ciklosporinom u obliku mikroemulzije. Možda će biti potrebno prilagoditi režim doziranja Certicana uzimajući u obzir postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualni odgovor na liječenje, promjene u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničku situaciju. Dozu je moguće prilagoditi u intervalima od 4-5 dana (na temelju bazalne koncentracije everolimusa).

Predstavnici negroidne rase.

Učestalost akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je veća u crnaca nego u ostalih. Na temelju ograničenih dostupnih informacija, crnci mogu trebati veću dozu Certicana kako bi postigli isti učinak kao i kod drugih bolesnika koji primaju lijek u preporučenim dozama za odrasle. Trenutačno dostupni podaci o učinkovitosti i sigurnosti nedostatni su da bi se dale posebne preporuke za uporabu everolimusa u crnaca.

Stariji bolesnici (> 65 godina).

Kliničko iskustvo s Certicanom u bolesnika starijih od 65 godina je ograničeno. Međutim, nije bilo jasnih razlika u farmakokinetici everolimusa u bolesnika u dobi > 65-70 godina u usporedbi s mlađim odraslim osobama.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre.

U bolesnika s insuficijencijom jetre potrebno je pažljivo pratiti bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi. U bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu Certicana treba smanjiti za otprilike 2 puta u usporedbi s prosječnom dozom u slučajevima kada postoji kombinacija dva od sljedećih pokazatelja: bilirubin > 34 µmol / l (> 2 mg/dl), albumin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1.3 (produljenje protrombinskog vremena > 4 sekunde). Daljnja titracija doze provodi se na temelju podataka terapijskog praćenja. Everolimus nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Terapijsko praćenje

Preporučuje se redovito praćenje terapijske koncentracije everolimusa u punoj krvi. Na temelju analize učinkovitosti izloženosti i sigurnosti izloženosti, utvrđeno je da je u bolesnika s Co > 3,0 ng/mL, incidencija akutnog odbacivanja bubrega i srca dokazanog biopsijom bila niža nego u bolesnika s Co.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Koncentracija everolimusa u krvi pri primjeni disperzibilnih tableta može biti nešto niža nego pri primjeni konvencionalnih tableta.

Poželjno je prilagoditi režim doziranja Certicana na temelju vrijednosti everolimus Co utvrđenih više od 4-5 dana nakon prethodne promjene doze. Budući da ciklosporin stupa u interakciju s everolimusom, smanjenje koncentracije potonjeg moguće je ako se koncentracija ciklosporina značajno smanji (Co< 50 нг/мл).

Certican se ne smije koristiti dugotrajno s punom dozom ciklosporina. Smanjenje doze ciklosporina u bolesnika s presađenim bubregom liječenih Certicanom rezultiralo je poboljšanjem bubrežne funkcije. Smanjenje doze ciklosporina treba započeti odmah nakon transplantacije. Istodobno, preporučene vrijednosti rezidualne koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi 12 sati nakon uzimanja lijeka (Co monitoring) su: u razdoblju do 1 mjeseca - 100-200 ng / ml; 2-3 mjeseca -75-150 ng/ml; 4-5 mjeseci - 50-100 ng / ml; 6-12 mjeseci - 25-50 ng / ml. Prije smanjenja doze ciklosporina potrebno je provjeriti je li bazalna koncentracija everolimusa u krvi (Co) jednaka ili veća od 3 ng/ml.

Za bolesnike s presađenim srcem u fazi održavanja, dozu ciklosporina treba smanjiti mjesec dana nakon transplantacije kako bi se poboljšala funkcija bubrega. S progresijom bubrežne disfunkcije ili ako je izračunata vrijednost klirensa kreatinina< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Primjenjuje se štrcaljkom za usta od 10 ml.

Stavite disperzibilne tablete u štrcaljku. Maksimalna količina Certicana koja se može upotrijebiti za pripremu disperzije s volumenom vode od 10 ml (štrcaljka 10 ml) je 1,25 mg. Dodajte vodu do oznake od 5 ml. Pričekajte 90 sekundi dok lagano tresete štrcaljku. Nakon formiranja disperzije, ubrizgajte sadržaj štrcaljke izravno u usta. Isperite štrcaljku s 5 ml vode i ubrizgajte sadržaj u usta. Nakon toga treba popiti 10-100 ml vode. Prijem iz plastične čaše

Stavite količinu Certican disperzibilnih tableta u plastičnu čašu koja sadrži približno 25 ml vode. Maksimalna količina lijeka Certican iz koje se može pripremiti disperzija s volumenom vode od 25 ml je 1,5 mg. Ostavite šalicu oko 2 minute kako bi se stvorila disperzija; Prije upotrebe protresite sadržaj čašice kako bi se tablete otopile. Šalicu odmah isperite s 25 ml vode i potpuno popijte sadržaj.

Uvod kroz nazogastričnu sondu.

Stavite količinu Certican disperzibilnih tableta u malu plastičnu medicinsku čašu koja sadrži 10 ml vode. Pričekajte 90 sekundi, lagano okrećući staklo. Uvucite disperziju u štrcaljku i polako (unutar 40 sekundi) unesite kroz nazogastričnu sondu. Isperite čašu (i štrcaljku) 3 puta s 5 ml vode i ubrizgajte kroz cjevčicu. Zatim isperite sondu s 10 ml vode. Nakon primjene lijeka Certican, nazogastričnu sondu treba držati stegnutom najmanje 30 minuta.

Ako se ciklosporin u obliku mikroemulzije također primjenjuje putem nazogastrične sonde, to se mora učiniti prije primjene količine Certicana. Ova dva lijeka ne treba miješati.

Nuspojava.

Podaci o učestalosti nuspojava dobiveni su tijekom kliničkih ispitivanja, od kojih je 5 bilo u bolesnika s de-novo presađenim bubregom (zbirni podaci od 2497 bolesnika), 2. u bolesnika s de-novo presađenim srcem (zbirni podaci od 1531 bolesnika ).). U tim randomiziranim, dvostruko slijepim, kontroliranim, multicentričnim kliničkim ispitivanjima Certican je korišten u kombinaciji s mikroemulzijskim ciklosporinom i glukokortikosteroidima.

Za određivanje učestalosti nuspojava korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (> 1/10); često (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

U nastavku su navedene nuspojave koje mogu ili mogu biti povezane s primjenom lijeka Certican, a koje su registrirane u fazi III kliničkih ispitivanja (transplantacija bubrega ili srca).

Poremećaji endokrinog sustava: rijetko - hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje razine testosterona, povećanje razine folikulostimulirajućeg i luteinizirajućeg hormona).

Metabolički i nutritivni poremećaji: vrlo često - hiperkolesterolemija,

hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija, novodijagnosticirani dijabetes melitus.

Poremećaji srca: vrlo često - perikardijalni izljev 2.

Vaskularni poremećaji: često - povišeni krvni tlak, limfocela 3,

venska tromboza, tromboza transplantiranog organa, rijetko leukocitoklastična

vaskulitis 5.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: vrlo često - pleuralni izljev 2; rijetko - intersticijska bolest pluća, plućna alveolarna proteinoza.

Poremećaji probavnog sustava: često - bol u trbuhu, proljev, mučnina, pankreatitis, povraćanje, stomatitis / ulceracija oralne sluznice. Na dijelu jetre i bilijarnog trakta: rijetko - hepatitis, oštećena funkcija jetre, žutica, povećana aktivnost alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, gama-glutamil transferaze.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: često - angioedem, akne, komplikacije kirurške rane; rijetko - osip.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: rijetko - mialgija. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: često - proteinurija 3; rijetko - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.

Genitalni poremećaji i poremećaji dojke: često - erektilna disfunkcija.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu injiciranja: često - oteklina, bol, usporavanje reparativnih procesa.

1 - Ustanovljen je učinak ovisan o dozi ili je ovaj fenomen primijećen mnogo češće u bolesnika koji su primali lijek u dozi od 3 mg / dan;

2 - S transplantacijom srca;

3 - S transplantacijom bubrega;

4 - uglavnom u bolesnika koji istodobno uzimaju inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE);

5 - podaci iz postmarketinških studija.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 2781 bolesnika koji su primali Certican (1,5 mg ili 3,0 mg/dan) u kombinaciji s drugim imunosupresivima i koja su promatrana najmanje godinu dana, slučajevi malignosti primijećeni su u 2,9%, u 1,0% - maligne neoplazme kožni, limfom ili limfoproliferativne bolesti razvile su se u 0,40% bolesnika. Pojava ovih nuspojava može ovisiti o opsegu i trajanju imunosupresivne terapije. U glavnim ispitivanjima povećanje koncentracije kreatinina u serumu primijećeno je češće u bolesnika koji su primali Certican u kombinaciji s punom dozom mikroemulzije ciklosporina nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Ukupna incidencija nuspojava bila je niža sa smanjenom dozom mikroemulzijskog ciklosporina. Sigurnosni profil lijeka u studijama kada je lijek korišten zajedno sa smanjenom dozom ciklosporina bio je isti kao u 3 glavne studije, gdje je propisana standardna doza ciklosporina. Međutim, pri primjeni Certicana zajedno sa smanjenom dozom ciklosporina, porast koncentracije kreatinina u plazmi bio je rjeđe primijećen te su uočene niže srednje i srednje koncentracije kreatinina u plazmi nego u drugim ispitivanjima faze III. Niska razina virusne infekcije, prvenstveno citomegalovirusa (CMV) u bolesnika nakon transplantacije srca i bubrega i VC virusa (poliomavirus tipa 1) u bolesnika nakon transplantacije bubrega, uočena je tijekom primjene imunosupresivne terapije lijekom Certican u bolesnika s transplantiranim bubregom. bubreg.

Pri primjeni m-TOR inhibitora, uključujući everolimus, rijetko je zabilježeno oštećenje plućnog parenhima, kao što je upala plućnog parenhima (pneumonitis) i/ili plućna fibroza neinfektivne etiologije, u izoliranim slučajevima sa smrtnim ishodom. . U većini slučajeva, nakon prekida terapije Certicanom i / ili imenovanja glukokortikosteroida, zabilježen je nestanak ovih nuspojava. Ako se bilo koja od nuspojava navedenih u uputama pogorša, ili ako primijetite bilo koju drugu nuspojavu koja nije navedena u uputama, obavijestite svog liječnika.

Predozirati.

U eksperimentalnim studijama pokazalo se da everolimus ima nizak potencijal za akutnu toksičnost. Nakon jednokratne doze od 2000 mg/kg oralno, kod miševa i štakora nisu primijećeni smrtni ishodi ili teška toksičnost (kontrola raspona). Izvješća o slučajevima predoziranja kod ljudi vrlo su ograničena. Postoji samo jedan slučaj slučajnog gutanja everolimusa od 1,5 mg od strane djeteta u dobi od 2 godine, bez primijećenih nuspojava. Uz jednu oralnu dozu do 25 mg u bolesnika nakon transplantacije, zabilježena je prihvatljiva podnošljivost lijeka. U svim slučajevima predoziranja treba započeti opće potporne mjere.

Interakcija s drugim lijekovima i druge vrste interakcija.

Everolimus se uglavnom metabolizira u jetri i donekle u stijenci crijeva uz sudjelovanje izoenzima CYP3A4. Everolimus je također supstrat za proteinski nosač P-glikoproteina. Stoga, lijekovi koji stupaju u interakciju s CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom mogu utjecati na apsorpciju i kasniju eliminaciju sistemski apsorbiranog everolimusa.

Ne preporučuje se kombinirana primjena Certicana s jakim inhibitorima ili induktorima izoenzima CYP3A4.

Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti otpuštanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentracije lijekova u plazmi koje izlučuju ti enzimi. Stoga je potreban oprez kada se Certican primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6 koji imaju uzak terapijski indeks. Sva ispitivanja interakcija in vivo provedena su bez istodobne primjene ciklosporina.

Ciklosporin (inhibitor CYP3A4 / P-glikoproteina).

Bioraspoloživost everolimusa značajno se povećala uz istodobnu primjenu ciklosporina. U ispitivanju jedne doze na zdravim dobrovoljcima, mikroemulzija ciklosporina (Sandimmun® Neoral®) povećala je AUC everolimusa za 168% (46% do 365%) i Cmax za 82% (25% do 158%) u usporedbi sa samo jednim everolimusom. Prilikom promjene doze ciklosporina može biti potrebna korekcija režima doziranja everolimusa. Klinički značaj učinka lijeka Certican na farmakokinetiku ciklosporina je minimalan u bolesnika s transplantiranim bubregom i srcem koji primaju ciklosporin u obliku mikroemulzije.

Rifampicin (induktor izoenzima CYP3A4).

U zdravih dobrovoljaca koji su primili prethodnu terapiju višestrukim dozama rifampicina, uz naknadnu primjenu lijeka u jednoj dozi, došlo je do gotovo 3 puta većeg klirensa everolimusa i smanjenja Cmax za 58% i AUC za 58%.

63%. Ne preporučuje se kombinirana primjena Certicana i rifampicina.

Atorvastatin (supstrat CYP3A4) i pravastat (supstrat P-glikoproteina) Primjena jedne doze lijeka s atorvastatinom ili pravastatinom kod zdravih dobrovoljaca nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina i everolimusa, kao ni na ukupni HMG-CoA u plazmi. bioreaktivnost reduktaze. Međutim, ti se rezultati ne mogu ekstrapolirati na druge inhibitore HMG-CoA reduktaze. Bolesnike koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze potrebno je pratiti zbog razvoja rabdomiolize i drugih nuspojava u skladu s uputama za uporabu gore navedenih lijekova.

Još jedna moguća interakcija.

Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi (na primjer, antifungici - flukonazol, antibiotici - makrolidi, eritromicin, blokatori "sporih" kalcijevih kanala - verapamil, nikardipin, diltiazem; antivirusni agensi, uključujući za liječenje HIV infekcija: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz). Induktori izoenzima CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi (na primjer, gospina trava), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin.

Grejp i sok od grejpa utječu na aktivnost citokroma P450 i P-glikoproteina, stoga njihovu primjenu tijekom primjene Certicana treba izbjegavati.

Cijepljenje.

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje; u pozadini liječenja lijekovima, cijepljenje može biti manje učinkovito. Primjenu živih cjepiva treba izbjegavati.

Posebne upute.

Liječenje Certicanom smiju započeti i provoditi samo kliničari s iskustvom u imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije organa i koji mogu pratiti koncentracije everolimusa u punoj krvi. Primjena Certicana u bolesnika s visokim imunološkim rizikom nije dovoljno ispitana.

Ne preporučuje se kombinirana primjena lijeka s jakim inhibitorima izoenzima CYP3A4 (primjerice, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (primjerice, rifampicin, rifabutin), osim ako je očekivana korist takve terapije nadmašuje potencijalni rizik. Preporuča se pratiti koncentraciju everolimusa u punoj krvi uz istovremenu primjenu s induktorima ili inhibitorima izoenzima CYP3A4 i nakon njihovog otkazivanja.

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući Certican, imaju povećan rizik od razvoja limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože. Apsolutni rizik povezan je s trajanjem i intenzitetom imunosupresije, a ne s uporabom određenog lijeka. Bolesnike je potrebno redovito kontrolirati zbog mogućih lezija na koži. Bolesnike treba savjetovati da minimaliziraju izlaganje ultraljubičastom zračenju, sunčevoj svjetlosti i koriste odgovarajuću zaštitu od sunca.

Primjena Certicana bila je povezana s razvojem angioedema. U velikoj većini ovih slučajeva bolesnici su istovremeno primali ACE inhibitore kao popratnu terapiju.

Kada se lijek Certican koristi zajedno s ciklosporinom u bolesnika s de-novo transplantiranim bubregom, može se razviti proteinurija. Rizik od razvoja proteinurije proporcionalan je koncentraciji everolimusa u serumu. U primatelja presađenog bubrega koji već imaju umjerenu proteinuriju i primaju imunosupresiju održavanja na temelju inhibitora kalcineurina (CNI), došlo je do povećanja proteinurije s potpunom zamjenom CNI-a Certicanom. Ovo je pogoršanje bilo reverzibilno nakon prekida terapije Certicanom i povratka na terapiju temeljenu na CNI. Sigurnost i učinkovitost prelaska s CNI na Certican u ovoj skupini bolesnika nije utvrđena. U bolesnika koji primaju Certican potrebno je pratiti proteinuriju.

Kombinirana primjena Certicana i CNI pripravaka može povećati rizik od CNI-induciranog hemolitičkog uremičkog sindroma, trombocitopenijske purpure i trombotičke mikroangiopatije.

U pozadini primjene lijeka tijekom prvih 30 dana nakon transplantacije, zabilježen je povećan rizik od razvoja tromboze bubrežne arterije ili vene, što dovodi do odbacivanja presatka.

Certican, kao i drugi inhibitori m-TOR-a, može poremetiti proces zacjeljivanja rana, dovesti do posttransplantacijskih komplikacija koje zahtijevaju kiruršku intervenciju: dehiscencija rane, nakupljanje eksudata, infekcija rane. Primatelji bubrega s prekomjernom tjelesnom težinom skloni su razvoju limfocela. Pacijenti s presađenim srcem mogu razviti perikardijalni i pleuralni izljev.

U pozadini primjene lijeka Certican povećava se rizik od novodijagnosticiranog dijabetes melitusa, stoga je potrebno pažljivo praćenje razine glukoze u krvi.

Reverzibilna azoospermija i oligospermija prijavljene su u bolesnika liječenih m-TOR inhibitorima. Pretklinička toksikološka ispitivanja pokazala su da everolimus može smanjiti spermatogenezu. Rizik od muške neplodnosti može biti potencijalna nuspojava u dugotrajnoj terapiji Certicanom.

Bolesnici koji primaju imunosupresivne lijekove, uključujući Certican, izloženi su riziku od razvoja infekcija, osobito onih uzrokovanih oportunističkim patogenima (bakterije, gljivice, virusi, protozoe). Postoje izvješća o razvoju smrtonosnih infekcija i sepse tijekom primjene lijeka. Od oportunističkih infekcija koje se javljaju kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, moguće je razviti nefropatiju povezanu s virusom VC, koja dovodi do odbacivanja presađenog bubrega, i potencijalno fatalnu progresivnu multiplu leukoencefalopatiju (PML) povezanu s virusom JC. Te su infekcije posljedica općeg imunosupresivnog kompleksa i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi u slučaju smanjenja funkcije presađenog bubrega i razvoja neuroloških simptoma.

U kliničkim studijama lijeka prevencija razvoja upale pluća uzrokovane Pneumocystis jiroveci (carini) provodila se 12 mjeseci nakon transplantacije.

Na intersticijsku bolest pluća treba posumnjati u "pacijenata s dugotrajnom kliničkom slikom upale pluća kod kojih antibiotska terapija nije bila uspješna i koji isključuju infektivne, neoplastične ili druge procese koji nisu povezani s lijekovima." s povećanim rizikom od razvoja ove infekcije.

Istodobna primjena Certicana s mikroemulzijskim ciklosporinom u bolesnika s transplantacijom povezana je s povišenim razinama kolesterola i triglicerida u serumu, što može zahtijevati odgovarajuće liječenje. Bolesnike koji primaju Certican treba nadzirati zbog hiperlipidemije; po potrebi liječiti sredstvima za snižavanje lipida i propisati odgovarajuću korektivnu dijetu. Prije početka terapije imunosupresivima, uključujući Certican, potrebno je procijeniti omjer rizika i koristi za bolesnike kojima je dijagnosticirana hiperlipidemija. Treba također procijeniti omjer rizika i koristi nastavka terapije Certicanom u bolesnika s teškom refraktornom hiperlipidemijom. Bolesnike koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate treba nadzirati zbog razvoja rabdomiolize i drugih nuspojava uzrokovanih gore navedenim lijekovima.

Utjecaj na sposobnost obavljanja potencijalno opasnih aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pozornosti i brzinu psihomotornih reakcija (vožnja automobila, rad s pokretnim mehanizmima itd.) Istraživanja utjecaja Certicana na sposobnost upravljanja vozilima i rada s mehanizmima su nije provedeno.

Obrazac za otpuštanje.

Raspadljive tablete 0,1 mg: 10 tableta u blisteru PA/Alu/PVC. Na 5, 6, 10 i 25 blistera zajedno s uputama u kartonskom pakiranju. Raspadljive tablete 0,25 mg: 10 tableta u blisteru PA/Alu/PVC. Na 5, 6, 10 i 25 blistera zajedno s uputama u kartonskom pakiranju.

Uvjeti skladištenja.

Na suhom mjestu zaštićeno od svjetlosti na temperaturi ne višoj od 25°C. Lijek treba čuvati izvan dohvata djece.

Najbolje prije datuma.

3 godine. Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

Uvjeti za izdavanje iz ljekarni.

Otpušta se na recept.

Proizvođač. " Novartis Pharma AG, Švicarska.

Everolimus se odnosi na kemijska sredstva za suzbijanje razvoja malignih tumora.

Oblici otpuštanja, sastav i pakiranje

Everolimus je dostupan u obliku tableta s različitim kvantitativnim sastavom djelatne tvari: 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Lijek je poznat pod markom "Afinitor" s aktivnim sastojkom everolimusom.

Tablete su pakirane u kartonske kutije u količini od 3, 6 ili 9 blistera, koji sadrže 10 tableta bijele ili žućkaste (krem) nijanse.

Afinitor tablete su duguljaste, ravne. Na jednoj strani tablete je ugravirano "NBR".

Druga strana je identifikacijska oznaka za kvantitativni sadržaj everolimusa:

tablete s 2,5 mg imaju ugraviran "LCL";
tablete s 5 mg imaju ugraviran "5";
Tablete od 10 mg imaju ugraviran "UHE".

Osim everolimusa, tablete s različitim sadržajem djelatne tvari uključuju pomoćne tvari:

sušena laktoza - od 71,875 mg (1 dio) do 287,5 mg (4 dijela);
krospovidon - od 25 mg do 100 mg (očuvani su omjeri 1: 4);
stearinski magnezij - od 0,625 mg do 2,5 mg (isti omjer);
hipromeloza (u omjeru) - 22,5 mg - 90 mg;
derivat toluena sa supstitucijom dva atoma vodika u benzenskom prstenu za butil radikal i hidrokso skupinu - 0,055 mg - 0,22 mg;
laktoza u obliku kristalnog monohidrata - 2,45 mg - 9,8 mg.

Proizvođač

Proizvođač svih lijekova koji sadrže everolimus (Afinitor i Certican) je švicarska farmaceutska tvrtka Novartis Pharma AG.

Indikacije za upotrebu

U slučaju niske učinkovitosti terapijskih sredstava u liječenju mnogih oblika malignih neoplazmi sa ili bez metastaza u druge organe, propisuju se pripravci s everolimusom.

Praksa pokazuje učinkovitost lijeka u liječenju malignih novotvorina neuroendokrine prirode i organa probavnog sustava.

Nakon izlaganja hormonskim sredstvima, na maligne stanice učinkovito je djelovati everolimusom u kombinaciji s inhibitorom aromataze. Lijek je najbolje koristiti u hormonski ovisnom obliku kod bolesnica u postmenopauzi.

Ako nema hitnih indikacija za kiruršku resekciju angiomiolipoma bubrega, tada se everolimus uključuje u režim liječenja, pod uvjetom da je angiomiolipom bubrega povezan s tuberoznom sklerozom. Tuberozna skleroza također je indikacija za primjenu everolimusa u dijagnostici subependimalnih astrocitoma divovskih stanica.

Obavezni uvjeti za korištenje everolimusa u potonjem slučaju su dob od najmanje 3 godine i odsutnost mogućnosti kirurške resekcije tumora.

Kontraindikacije

Lijekovi s everolimusom ne koriste se kod subependimalnog astrocitoma divovskih stanica s pogoršanjem jetre prema Child-Pugh klasifikaciji od 5-15 bodova (Child A, B i C) u bolesnika od 3-18 godina.

Za bolesnike starije od 18 godina, pripravci everolimusa nisu primjenjivi s oštećenjem jetre od 10 do 15 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji. Dobna ograničenja za korištenje everolimusa su mlađe predškolsko razdoblje (jaslice) sa subependimalnom prirodom astrocitoma divovskih stanica.

U nedostatku subependimalnih astrocitoma divovskih stanica, everolimus se ne smije davati bolesnicima mlađima od 18 godina.

U razdoblju trudnoće i laktacije everolimus se ne smije propisivati. Pri otkrivanju individualne netolerancije ne samo na everolimus, već i na bilo koji derivat rapamicina. Univerzalna kontraindikacija je povećana osjetljivost bolesnika na pomoćne tvari lijeka za bolju apsorpciju everolimusa.

Mehanizam djelovanja everolimusa

Everolimus je inhibitor protein tirozin kinaze koji ima imunosupresivni učinak na proces proliferacije malignih stanica.

Posredovana inhibicija proliferacije povezana je s početnim učinkom na antigen povezan s T-limfocitima. Nadalje, specifični T-limfociti (interleukin-2 i interleukin-15) pokazuju inhibiciju proliferacije, što zaustavlja klonsku ekspanziju.

Inhibicija reakcija također je povezana s intracelularnim načinom prijenosa signala mehanizma proliferacije, blokirajući odgovarajuće receptore. Proliferacija prestaje u fazi interfaze, tijekom predsintetskog razdoblja G 1 .

Molekularna razina mehanizma djelovanja everolimusa povezana je sa stvaranjem kompleksa everolimus-protein FKBP-12. Navedeni protein je lokaliziran u citoplazmi stanica. Učinak everolimusa povezan je s inhibicijom reakcije stvaranja ATP-a enzimom p70 S6 kinazom.

Zauzvrat, p70 S6 kinaza nastaje zbog enzimske reakcije uz sudjelovanje m-TOR proteina. Početna inhibicija reakcija proliferacije iz tog je razloga povezana s blokiranjem aktivnosti m-TOR proteina.

Iako se mehanizam djelovanja everolimusa razlikuje od farmakodinamike ciklosporina slične učinkovitosti, kombinirana primjena dvaju lijekova ima pouzdaniji učinak na proliferaciju zahvaćenih stanica, što je pokazano na modelima alotransplantacije.

Uz T-limfocitni put proliferacije, otkriven je učinak everolimusa na stanice koje nisu povezane s hematopoezom (stanice glatkih mišića unutarnjih organa). Patogeneza kroničnog odbacivanja bivših endotelnih stanica u zoni neointimalne lezije također se objašnjava proliferativnim promjenama.

Fibroblasti, endoteliociti, miociti krvnih žila, tumorske stanice osjetljivi su na djelovanje everolimusa na faktor rasta tijekom proliferacije.

U bolesnika s karcinomom bubrega koji su bili podvrgnuti inhibiciji m-TOR proteina everolimusom, smrt je spriječena u 67 slučajeva od 100, što je potvrđeno stupnjem značajnosti pomoću Studentove tablice.

Napredak bolesti kod ovih oblika raka nakon primjene everolimusa izostao je 5 mjeseci. Više od trećine pacijenata nakon uzimanja everolimusa, napredovanje kancerogenog tumora je zaustavljeno na 6 mjeseci.

Upute za korištenje

Everolimus se uzima 1 tableta dnevno, najbolje ujutro (na prazan želudac ili nakon uzimanja obroka bez lipida).

Prijem tablete treba završiti upotrebom mlina hladne pročišćene vode. Nije dopušteno uzimanje tablete žvakanjem, drobljenjem i drugim kršenjem njezinog integriteta.

U slučaju fizičke nemogućnosti pacijenta da uzme tabletu, stavi se u čašu hladne vode, dobro otopi i popije. Nakon uzimanja otopine everolimusa ulijte vodu u čašu i popijte, uklanjajući ostatke djelatne tvari i osiguravajući željenu koncentraciju otopine pogodnu za apsorpciju u želucu.

Režim liječenja everolimusom je individualan: lijek se prekida nakon nestanka kliničkih simptoma ili pojave znaka loše tolerancije toksičnosti.

U većini slučajeva raka, uobičajena dnevna doza je 10 mg kao jedna doza. S razvojem teških toksičnih reakcija, doza everolimusa se smanjuje 2 puta ili se daljnja uporaba lijeka otkazuje.

U bolesnika sa subependimalnim astrocitomom divovskih stanica, doza se računa počevši od 4,5 mg/m 2 . Izračun površine tijela provodi se prema formuli Dubois.

U nedostatku toksičnih reakcija, koncentracija everolimusa u krvi određuje se 2 tjedna nakon prve doze. Koncentracija ne smije biti veća od 15 ng/ml, ali ne smije biti niža od 3 ng/ml. U koncentracijama everolimusa ispod 3 ng / ml, doza lijeka se povećava.

Nuspojave

Lijek ima nuspojave iz gotovo svih funkcionalnih sustava tijela. Stupanj manifestacije nuspojava treba procijeniti liječnik i na vrijeme prilagoditi režim liječenja.

Predozirati

Iako nije bilo slučajeva predoziranja, liječenje nakon predoziranja everolimusom mora biti usmjereno na uklanjanje simptoma predoziranja. Dozu everolimusa, koja ne prelazi 70 mg dnevno, tijelo dobro podnosi.

posebne upute

Tijekom liječenja provodi se stalno praćenje rada bubrega. Ako se otkrije visoka koncentracija dnevnog kreatinina u urinu pacijenta, režim liječenja se korigira, smanjujući dozu ciklosporina.

Dnevnim praćenjem analize urina prati se stabilnost uzimanja derivata rapamicina.

Kompatibilnost

Treba napomenuti da je cijepljenje tijekom uzimanja everolimusa nepoželjno zbog smanjenja učinkovitosti postupka.

Lijekovi za liječenje AIDS-a (nevirapin, efavirenz) nisu kompatibilni s istovremenom primjenom everolimusa. Neka fitoterapijska sredstva (gospina trava) mogu smanjiti koncentraciju djelatne tvari.

Suprotan učinak opažen je primjenom blokatora kalcijevih kanala (nikardipin), antifungalnih sredstava (flukonazol), makrolidnih antibiotika (azitromicin), inhibitora proteaze (amprenavir).

U 1 tableti everolimus 5 ili 10 mg. Krospovidon, laktoza, hipromeloza, laktoza monohidrat, butilhidroksitoluen, magnezijev stearat, kao pomoćne tvari.

Obrazac za otpuštanje

Tablete 2,5; 5 i 10 mg.

Topljive tablete 2,3 i 5 mg.

farmakološki učinak

Antitumorski.

Farmakodinamika i farmakokinetika

Farmakodinamika

Lijek protiv raka koji je inhibitor mTOR kinaze a specifično utječe na kompleks mTORC1 , koji je regulator sinteze proteina, kontrolira rast i proliferaciju stanica. Inhibicija njegove aktivnosti praćena je gubitkom sposobnosti prijenosa signala i zaustavljanja staničnog ciklusa. To inhibira proliferaciju ne samo tumorskih stanica, već i krvnih žila. Kao rezultat, rast tumora prestaje. U bolesnika s progresivnim karcinom bubrežnih stanica lijek je smanjio rizik od progresije za 67% i produžio životni vijek. U 36% nije bilo progresije bolesti unutar šest mjeseci. Primjena everolimus značajno poboljšava kvalitetu života bolesnika.

Farmakokinetika

Kada se uzima oralno Cmax u krvi se određuje nakon 1-2 sata.Kad se uzima s masnom hranom, smanjuje se Cmax za 54 posto. Vezanje na proteine 74%. Stanje ravnoteže postiže se za 2 tjedna dnevnog uzimanja. T1/2 je 30 sati. Kruži u krvi nepromijenjen iu obliku 6 glavnih metabolita, koji su 100 puta inferiorni u aktivnosti. Metaboliti se uglavnom izlučuju izmetom i urinom. U bolesnika s blagim poremećajem funkcije jetre, vrijednost AUC 2 puta više nego kod normalnog rada jetre. Nije bilo značajnog utjecaja dobi bolesnika na klirens djelatne tvari.

Indikacije za upotrebu

neuroendokrini tumori pluća gastrointestinalni trakt i gušterača;
karcinom bubrežnih stanica (u slučaju kvara antiangiogena terapija );
hormonski ovisne u žena u postmenopauzi (kombinirana terapija s inhibitorom aromataza );
subependimalni astrocitomi u djece starije od 3 godine;
I tuberozna skleroza .

Kontraindikacije

preosjetljivost;
dojenje;
dob do 18 godina;
istodobna uporaba s induktori CYP3A4 .

Propisuje se s oprezom prije kirurških zahvata jer će se usporiti zacjeljivanje rana. Kao i pacijenti s nasljednom netolerancijom galaktoza I nedostatak laktaze . Tijekom liječenja i unutar 2 mjeseca nakon završetka liječenja potrebno je koristiti kontracepcijska sredstva.

Nuspojave

Česte nuspojave:

limfocitopenija , trombocitopenija , anemija ;
konjunktivitis , oticanje kapaka;
, kašalj, hemoptiza, epistaksa;
nedostatak apetita, povraćanje, bol u trbuhu, suha usta;
osip, svrbež,;
pogoršanje;
povećanje krvi trigliceridi , kreatinin ;
dehidracija, gubitak težine;
anafilaktičke reakcije , teškoće u disanju;
astenija , povećani umor;
edem egzacerbacija sekundarnih infekcija.

Afinitor, upute za uporabu (Metoda i doziranje)

Tablete se uzimaju oralno 1 puta dnevno, po mogućnosti ujutro, na prazan želudac. Tablete se gutaju cijele, bez drobljenja, ispiru s velikom količinom tekućine. Liječenje traje dok postoji klinički učinak. Obično se propisuje Afinitor od 10 mg, au teškim nuspojavama smanjiti dozu na 5 mg.

Kada se koristi s induktori CYP3A4 doza se postupno povećava do 20 mg, a po prekidu terapije vraćaju se na početnu dozu. Za starije osobe, prilagodba doze se ne provodi. Također, ne provodi se u kršenju funkcije bubrega. Doza se smanjuje na 5 mg u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Predozirati

Slučajevi predoziranja nisu poznati. Čak i kod pojedinačne doze do 70 mg podnošljivost je zadovoljavajuća. U slučaju predoziranja propisuje se simptomatsko liječenje.

Interakcija

Na apsorpciju i izlučivanje djelatne tvari utječu lijekovi koji stupaju u interakciju s CYP3A4 I P-glikoprotein . Koncentracija everolimus povećava se kada se koristi s inhibitorima izoenzima CYP3A4 ili P-glikoprotein . S tim u vezi, treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih inhibitora izoenzima: posakonazol , klaritromicin , ritonavir , nephazodon , sakvinavir , atazanavir , indinavir .

Bioraspoloživost everolimus povećava se u kombinaciji s. Potreban je oprez s umjerenim inhibitorima izoenzim : ,

Certican.

Sastav i oblik otpuštanja

Everolimus. Disperzibilne tablete, okrugle, ravne (100 mcg, 250 mcg); tablete su okrugle, ravne (250 mcg, 500 mcg, 750 mcg, 1 mg).

farmakološki učinak

Imunosupresivni lijek. Aktivna tvar lijeka - everolimus - je inhibitor proliferativnog signala. Everolimus ima imunosupresivni učinak inhibicijom proliferacije T stanica aktivirane antigenom i, sukladno tome, klonske ekspanzije uzrokovane specifičnim interleukinima T stanica, kao što su interleukin-2 i interleukin-15.

Everolimus inhibira unutarstanični signalni put koji normalno rezultira staničnom proliferacijom potaknutom vezanjem ovih faktora rasta T stanica na njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala everolimusom dovodi do zaustavljanja stanične diobe u G1 fazi staničnog ciklusa.

Na molekularnoj razini, everolimus tvori kompleks s citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisutnosti everolimusa, fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta je inhibirana. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 veže na FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira stanični metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj funkcije FRAP stoga objašnjava zaustavljanje staničnog ciklusa izazvano everolimusom.

Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja. U predkliničkim modelima alotransplantacije, kombinacija everolimusa i ciklosporina pokazala se učinkovitijom nego pojedinačno. Učinak everolimusa nije ograničen na učinak na T stanice. Inhibira proliferaciju hematopoetskih i nehematopoetskih stanica stimuliranu čimbenicima rasta (npr. stanica glatkih mišića).

Ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja ima proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime.

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene Cmax se postiže nakon 1-2 sata.U bolesnika nakon transplantacije koncentracija everolimusa u krvi proporcionalna je dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg. Bioraspoloživost raspadljivih tableta u usporedbi s tabletama iznosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07).

Kada se lijek uzima s vrlo masnim obrokom, Cmax AUC everolimusa smanjio se za 60%, odnosno 16%. Kako bi se smanjila varijabilnost, everolimus treba uzimati s hranom ili bez nje. Vezanje na proteine plazme - 74%. Vd - 342±107 l. T1/2 je 28 ± 7 sati.

Everolimus je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein. Metaboliti nemaju značajno imunosupresivno djelovanje. U sistemskoj cirkulaciji je uglavnom everolimus. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je 4. dana s nakupljanjem u krvi u koncentracijama 2-3 puta većim od onih u krvi nakon prve doze.

Nakon uzimanja lijeka Cmax je 1-2 sata.Izlučuje se fecesom (80%) i urinom (5%) u obliku metabolita. Izloženost everolimusu ostaje stabilna tijekom prve godine nakon transplantacije.

Indikacije

Prevencija odbacivanja presatka bubrega i srca u odraslih primatelja niskog i umjerenog imunološkog rizika koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju ciklosporinom u obliku mikroemulzije i kortikosteroidima.

Primjena

Dnevna doza lijeka uvijek je podijeljena u 2 doze; lijek se uzima ili uvijek s hranom ili uvijek bez nje, istovremeno s ciklosporinom u obliku mikroemulzije. Može biti potrebno prilagoditi režim doziranja uzimajući u obzir postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualni odgovor na liječenje, promjene u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničku situaciju. Korekcija režima doziranja može se provesti u intervalima od 4-5 dana.

Učestalost akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je veća u crnaca nego u ostalih.

Na temelju ograničenih dostupnih informacija, crnci mogu trebati veću dozu lijeka kako bi postigli isti učinak kao i kod drugih pacijenata koji primaju lijek u preporučenim dozama za odrasle. Trenutačno dostupni podaci o učinkovitosti i sigurnosti nedostatni su da bi se dale posebne preporuke za uporabu everolimusa u crnaca.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze. U bolesnika s insuficijencijom jetre potrebno je pažljivo pratiti bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi. U bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu treba smanjiti za otprilike 2 puta u odnosu na prosječnu dozu ako postoji kombinacija dva od sljedećeg: bilirubina više od 34 µmol/l (više od 2 mg/dl), albumin manji od 35 g/l (manje od 3,5 g/dl), protrombinsko vrijeme više od 1,3 MHO (produljenje više od 4 sekunde). Daljnja titracija doze provodi se na temelju podataka terapijskog praćenja. Everolimus nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C).

Nuspojava

Sa strane SC: vrlo često - leukopenija, trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotična trombocitopenijska purpura, hemolitički uremijski sindrom; ponekad - hemoliza.
Sa strane ES: hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje razine testosterona, povećanje razine LH).
Sa strane metabolizma: HC, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija.
Na CCC: perikardijalni izljev, povišen krvni tlak, limfokela, venska tromboza.
Sa strane DS: pleuralni izljev, pneumonija; ponekad pneumonitis.
Na PS: bolovi u trbuhu, proljev, mučnina, povraćanje, hepatitis, disfunkcija jetre, žutica, povišeni ALT, AST, GGT.
Sa strane kože i potkožnog tkiva: angioedem, akne, komplikacije kirurške rane; ponekad osip.
Sa strane ODS-a: mialgija.
Sa strane MS: infekcije mokraćnog sustava; ponekad - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.
Ostalo: otok, bol, virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa; ponekad infekcija rane.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na everolimus, sirolimus ili druge sastojke lijeka.

Trudnoća i dojenje

Lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako očekivana korist od terapije nadilazi mogući rizik za fetus. Prilikom uzimanja lijeka treba prekinuti dojenje.

Interakcija s drugim lijekovima

Ne preporučuje se kombinirana primjena lijeka s jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti otpuštanje ererolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CVP2D6, potencijalno povećavajući koncentracije lijekova u plazmi koje izlučuju ti enzimi. Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni lijeka sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6 koji imaju uzak terapijski indeks.

Sva ispitivanja interakcija in vivo provedena su bez istodobne primjene ciklosporina.
Bioraspoloživost everolimusa značajno je povećana uz istodobnu primjenu ciklosporina (inhibitor CYP3A4 / P-glikoproteina). Prilikom promjene doze ciklosporina može biti potrebna korekcija režima doziranja everolimusa.

Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti njegovu koncentraciju u krvi (npr. St.

Grejp i sok od grejpa utječu na aktivnost citokroma P450 i P-glikoproteina, pa njihovu upotrebu treba izbjegavati tijekom uzimanja lijeka. Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje; u pozadini liječenja lijekovima, cijepljenje može biti manje učinkovito. Primjenu živih cjepiva treba izbjegavati.

Udio: