Побочные действия лекарств

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ТИПЫ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ И ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Существует много классификаций побочных реакций лекарственных средств и осложнений фармакотерапии. Однако ни одна из них не является совершенной. В основу приводимой классификации положен патогенетический принцип.

I. Побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарственных средств.

II. Токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарственных веществ.

III. Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбактериоз, кандидомикоз).

IV. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типов.

V.Идиосинкразия – реакции, связанные с различными дефектами ферментов.

VI. Синдром отмены, наблюдающийся после прекращения длительного лечения некоторыми лекарственными препаратами.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, СВЯЗАННЫЕ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Наиболее часто встречаются побочные реакции, которые неизбежно возникают при применении препарата в терапевтической дозе и обусловлены его фармакологическими свойствами. Например, трициклические антидепрессанты или хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и двоение в глазах. В некоторых случаях побочный эффект препарата может быть полезным. Так, изопреналин, который применяют в качестве бронхорасширяющего средства, оказывает стимулирующее действие на сердце и вызывает развитие тахикардии и аритмий. Этот эффект препарата может быть использован для восстановления сердечного ритма при асистолии. При увеличении дозы лекарственных средств риск появления побочных реакций повышается.

При разработке новых лекарственных средств или производных уже известных препаратов предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутамол стимулирует преимущественно b2-адренорецепторы легких и оказывает незначительное действие на b1-адренорецепторы сердца. Преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задерживает натрий в организме.

Побочное действие лекарственных средств зависит от характера основного заболевания. Так, стероидная артериальная гипертония чаще возникает при системной красной волчанке, протекающей с поражением почек. Проявления побочного действия глюкокортикоидов при диффузных заболеваниях соединительной ткани могут быть сходны с таковыми основного заболевания (например, психозы, остеопороз, миокардиодистрофия, артериальная гипертония), что затрудняет дифференциальную диагностику.

ТОКСИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

В больших дозах многие препараты вызывают токсические реакции. Так, парентеральное введение больших доз пенициллина (более 200 млн ЕД в сутки), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы. Это может быть связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.

Введение пенициллинпрокаина может осложняться быстрым развитием головокружения, головной боли, галлюцинации, эпилептоидных приступов вследствие быстрого освобождения токсических концентраций прокаина. Для оценки токсичности лекарственных средств определяют широту терапевтического действия или терапевтический индекс, т.е. разницу между дозами препарата, в которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. Лекарственные средства, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При низком терапевтическом индексе трудно избежать токсических реакций, как, например, при применении стрептомицина, канамицина, неомицина и т.д. Аминогликозиды при более длительном лечении у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. Уже вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии.

Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но небольшое временное повышение уровня креатинина крови вполне возможно. Нефротоксичность аминогликозида зависит от дозы препарата и уменьшается при его однократном применении в сутки.

Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нарушается выведение препарата, что способствует усилению характерной для него ототоксичности.

Ототоксичность аминогликозидов проявляется снижением слуха, может быть связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и в результате их прогрессирующего накопления в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препарата в кровь слабо выражена. Ототоксичность развивается при длительном высоком содержании препарата в крови, но иногда даже однократное введение тобрамицина вело к ухудшению слуха.

Она является результатом прогрессирующей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствительных клеток. Повторные курсы лечения аминогликозидами ведут к глухоте. Для некоторых лекарств вообще невозможно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг.

НАРУШЕНИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ОРГАНИЗМА

Другим видом лекарственных осложнений, возникающих при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств, является изменение нормальной бактериальной флоры организма, приводящее к суперинфекции, дисбактериозу и кандидомикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник. Кандидоз обычно развивается при лечении тетрациклинами. Длительная терапия антибиотиками хронических легочных заболеваний способствует возникновению стафилококковых инфекций. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, в результате чего увеличивается риск развития инфекционных заболеваний. Длительное лечение иммунодепрессантами больных после трансплантации почек может осложниться цитомегаловирусной и грибковой инфекциями, приводящими к летальному исходу.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Помимо дозозависимых осложнений (побочных, токсических), выделяют реакции, не связанные с дозой лекарственных средств. В их основе лежат индивидуальные особенности организма - аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах организма. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть.

Аллергическими называются реакции, в основе которых лежит взаимодействие антигена с антителом. Большинство лекарственных препаратов обладают слабыми антигенными свойствами, однако аллергические реакции возникают в ответ на введение очень многих препаратов. Их развитие связывают со следующими тремя механизмами: 1) препарат является химическим гаптеном и связывается с белками с последующим образованием антител; 2) препарат изменяет свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунную реакцию; 3) препарат вызывает продукцию антител, которые перекрестно реагируют с белками тканей.

Выделяют различные типы иммунопатологических реакций, обусловленных лекарственными средствами.

Анафилактические реакции – реакции гиперчувствительности немедленного типа, связанные с продукцией IgE-антител, дегрануляцией мастоцитов и выделением таких медиаторов, как гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Чаще они вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами (пиразолоны и др.) и др. Проявляются анафилактическим шоком, крапивницей, бронхоспазмом, конъюнктивитом, кожными сыпями.

Цитотоксические и цитолитические реакции, связанные с образованием IgG и IgM антител и реакцией комплимента. Они могут вызываться сульфаниламидами, производными пиразолона, фенотиазина, барбитуратами и др. Проявления: гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Реакция гиперчувствительности замедленного типа, связанная с образованием IgG-содержащих иммунных комплексов и нарушениями клеточного иммунитета (артрит, лимфаденопатия, нефрит, васкулит).

В основе волчаночноподобного синдрома, обусловленного лекарственными веществами (гидралазин, новокаинамид и др.), лежит образование иммунных комплексов. Препарат или его метаболит взаимодействуют с ядерным материалом с образованием антинуклеарных антител. Особенностью лекарственной волчанки является редкое поражение почек.

ИДИОСИНКРАЗИЯ

Под термином “идиосинкразия” понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и (или) продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии – реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Они встречаются реже, чем аллергические реакции.

Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6 ФДГ) развивается гемолитическая анемия.

При усиленной барбитуратами индукции синтетазы e-аминолевулиновой кислоты развивается приступ печеночной порфирии.

Злокач-ная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории явлений.

Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами приводит к метгемоглобинемии. К аналогичному эффекту приводит применение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата.

Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-трансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.

У детей раннего возраста при лечении левомицетином (хлорамфениколом) на 2-9-й день может развиться осложнение в виде т.н. синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостатком в организме глюкуронил-трансферазы и в связи с этим нарушением выделения левомицетина, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение левомицетина у детей нежелательно.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС

Возможны самые разнообразные клинические проявления побочного действия лекарственных веществ. Чаще всего встречаются зуд, лихорадка, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, нейропсихические расстройства, включая галлюцинации, сонливость, депрессию и т.д. Нередко возникают кожные сыпи.

Зависимость патологических изменений от приема лекарственного препарата может быть заподозрена, если препарат был назначен незадолго до их появления. Связь становится очевидной, если отмена препарата сопровождается исчезновением побочных реакций, а повторное его назначение приводит к их рецидиву.

В ряде случаев установить лекарственную этиологию патологического процесса нелегко, например, при лекарственном гепатите и нефрите. После отмены препарата симптомы этих заболеваний сохраняются долгое время. Пробы in vitro и кожные пробы не получили широкого распространения для распознавания повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.

ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ

Поражение кожи может развиваться как при прямом внешнем контакте, так и системном применении лекарств. Возможны различные механизмы воздействия, включая токсические, аллергические реакции, изменения кожной микрофлоры.

Высыпания на коже могут носить разнообразный х-р. Эритематозные сыпи чаще макулезного типа иногда напоминают изменения при краснухе, скарлатине. Возможны сыпи типа крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы, везикулезные, буллезные, пустулезные. Больш-во из них аллерг-го происх-ния и возникают на 8-10-й день лечения и в последующем бесследно исчезают.

Высыпания типа акне (пустулы) связаны с функциональными нарушениями потовых желез с последующей инфекцией фолликулов. Узелковые высыпания преимущественно на ногах возникают вследствие васкулита кожи, как и узловая эритема, чаще всего при применении бромидов, йодидов, сульфаниламидов, препаратов золота.

Бляшки и инфильтраты кожи в результате ксантогранулематоза развиваются нередко при применении препаратов – депо.

Высыпания типа плоского лишая могут появиться спустя месяцы после начала лечения фенотиазинами, тиазидами, метилдопой, бета-симпатолитиками, соединениями золота и др. Механизм их неясен.

Везикулезные высыпания при значительном распространении проявляются эритродермией. Буллезные высыпания, если они охватывают большие участки кожи и сопровождаются накоплением жидкости, могут привести к расстройствам гемодинамики с гипотонией (вследствие гиповолемии, а возможно и гипопротеинемии).

Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) с распространением на слизистые оболочки приводит к летальному исходу у 1/3 больных. При токсическом буллезном некролизе эпидермиса (синдром Лайла) летальность достигает 50%.

Высыпания типа псориаза обычно возникают в области коленных и локтевых суставов и могут быть связаны с аллергической реакцией на бета-симпатолитики.

Крапивница, как и отек Квинке, относятся к анафилактическим реакциям и возникают в ответ на применение множества лекарств и пищевых добавок. Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях.

Гиперпигментация кожи бывает связана с непосредственным отложением в коже, например серебра (аргироз), каротина или увеличенным накоплением меланина (меланоз) под влиянием фенотиазинов, цитостатиков, АКТГ. Коричневое прокрашивание кожи лица меланином наблюдалось при многолетнем приеме гормональных контрацептивов.

Депигментация может быть при витилиго, например после местного применения кортикоидов, и связана с атрофией эпидермиса.

Фотодерматозы с изменениями, близкими загару, на открытых участках кожи наблюдались при лечении фенотиазинами, тетрациклинами, сульфаниламидами, амиодароном. Они могут быть обусловлены фототоксическим и фотоаллергическим эффектами. В первом случае лекарство под влиянием ультрафиолетовых лучей превращается в токсичное соединение, во втором случае трансформируется в гаптен с последующим образованием полного антигена. Фототоксические реакции являются дозозависимыми и при определенной дозировке возникают почти у всех больных через 8-18 ч после начала лечения. Фотоаллергические реакции носят индивидуальный характер, не зависят от дозы. Повторно возникающие фотодерматозы могут в ряде случаев приводить к необратимым изменениям кожи. Амиодарон может вызывать дозозависимую фототоксичность с прокрашиванием кожи в голубой цвет. Фотоаллергический эффект наблюдался при лечении гормональными контрацептивами, барбитуратами, хлорохином, хлортиазидом, хлорпропамидом, сульфаниламидами и др.

Лекарственная пурпура является следствием аллергического васкулита или тромбоцитопении (прямого токсического повреждения тромбоцитов). При васкулитах могут развиваться геморрагические некрозы кожи. Последние возникают иногда при лечении цитостатиками и веществами, влияющими на кровоток в коже – бета-симпатолитиками.

Подкожные липоатрофии могут быть при многократных инъекциях инсулина.

Панникулит характеризуется очаговыми воспалительными изменениями подкожной жировой клетчатки и может наблюдаться при быстрой отмене глюкокортикостероидов.

Себорея с акнеподобными пустулезными высыпаниями наблюдалась под влиянием андрогенов, кортикостероидов, противосудорожных туберкулостатиков. Иногда это явление связано с одновременным поражением печени (лекарственным или алкогольным).

Под непосредственным влиянием цитостатиков через 1-2 недели после начала лечения отмечается уменьшение роста волос или их потеря (алопеция). Это повреждение необратимо.

Обратимое выпадение волос наблюдалось под влиянием андрогенов, тиреостатиков, гиполипидемических средств, ретиноидов.

Гипертрихоз на лице, конечностях возникает под влиянием глюкокортикостероидов, миноксидила, а также пеницилламина. Гирсутизм характеризуется избыточным ростом волос по мужскому типу у женщин и детей под влиянием избытка андрогенов. Обратимые изменения цвета волос могут быть вследствие нарушения образования пигмента при лечении хлорохином.

Изменения ногтей могут быть прежде всего в виде наружной пигментации различного цвета: черного (нитрата серебра), темно-коричневого (дитранол), коричневого (перманганат калия), желтого (клиокинол). Прием некоторых лекарств внутрь также приводит к изменению цвета ногтей на желтый (тетрациклин), красный (фенолфталеин), темно-коричневый (золото).

Нарушения роста ногтей бывают обусловлены прямым токсическим действием цитостатиков или ретиноидов, а иногда основаны на фотоактивировании такими препаратами, как тетрациклин, псорален, беноксапрофен и др.

ПОРАЖЕНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И МУСКУЛАТУРЫ

Атрофические изменения соединительной ткани происходят под влиянием глюкокортикостероидов вследствие угнетения активности фибробластов, уменьшения образования соединительнотканных волокон, эластики и основного вещества соединительной ткани. При этом образуются стрии, чаще на туловище, ухудшается заживание ран. Аналогичный эффект на раны оказывают цитостатики и в меньшей степени нестероидные противовоспалительные препараты.

Фиброз в результате пролиферации соединительной ткани может развиваться в различных органах и частях тела, например в забрюшинном пространстве (ретроперитонеальный фиброз), средостении, легких, эндо- и перикарде, с нарушением их функций. Чаще всего фиброз развивается под влиянием метисергида, реже – ганглиоблокаторов, бета-адреноблокаторов.

Лекарственная СКВ вызывается особым типом аллергической реакции с обнаружением в крови антиядерных антител. Клинически выявляют поражение кожи, синовииты, серозиты, васкулиты с функциональными нарушениями со стороны суставов, почек, сердца, легких, нервной системы, мышц. Волчанка может быть спровоцирована гидралазином, изониазидом, новокаинамидом, противосудорожными средствами, хлорпромазином. В отношении указанных средств известна дозозависимость возникновения СКВ, но в отдельных случаях волчанка была спровоцирована Д-пеницилламином, метилтиоурацилом, метилдопой и другими. При отмене указанных препаратов возможно обратное развитие, по крайней мере части проявлений.

Артралгии и артриты являются побочным действием многочисленных препаратов, скорее всего в результате аллергических реакций. Возможен подагрический артрит у предрасположенных лиц, вследствие задержки мочевой кислоты под влиянием салуретиков, этамбутола или усиленного ее образования при лечении цитостатиками с массивным разрушением клеток и их ядер.

Альгодистрофия – это болезненные трофические изменения костей, мышц, суставов, кожи как последствие фиброзирования, в частности тканей капсул суставов, например верхних конечностей в виде болезненного синдрома плечо-рука при лечении изониазидом, фенобарбиталом.

Кости поражаются чаще всего в виде остеопороза и остеомаляции и рахита. Остеомаляция и рахит связаны с нарушением обмена кальция с уменьшением минерализации костей под влиянием противосудорожных (фенитоин, фенобарбитал), которые, вероятно, вызывают распад витамина Д с гипокальциемией, и глюкокортикостероидов, которые тормозят всасывание витамина Д. Изредка при хронической интоксикации алюминием, возможно в результате приема антацидов, развивается гипофосфатемия.

Остеопороз характеризуется уменьшением костной ткани в целом, что выявляется рентгенологически, иногда сопровождается болями и может приводить к спонтанным переломам. Он развивается при длительном применении кортикостероидов, изредка при лечении гепарином.

Асептический некроз костей – редкое осложнение, которое может возникать вследствие локальных нарушений кровотока при артериографии с введением рентгеноконтрастного вещества.

При этом возможны спонтанные переломы, асептические некрозы головок бедренных костей возникают при длительной кортикостероидной терапии.

Остеосклероз с усилением минерализации костей развивается при передозировке фторидов, которые активируют остеобласты. К аналогичному эффекту приводит передозировка витамина Д, особенно у детей, и передозировка антацидов.

Миалгии, иногда в сочетании с мышечными судорогами и полинейропатией и даже ретроперитонеальным фиброзом, возникают при лечении метисергидом. Миалгии могут быть связаны с задержкой жидкости после приема гормональных контрацептивов с потерей калия и магния.

Мышечная слабость может быть связана с миопатией (повреждением мышечных клеток) или миастенией (нарушением передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах), а также нейропатией.

Миастения может быть вызвана не только периферическими миорелаксантами, но также антибиотиками (аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, пеницилламином, хлорохином, хинидином, литием, b-адреноблокаторами). Аминогликозиды могут оказывать курареподобное д-вие. Усиление проявлений миастении возможно под влиянием мембраностабилизирующих веществ, тормозящих трансмембранный ток кальция, например местных анестетиков, b-адреноблокаторов.

Миотония с повышением тонуса мускулатуры, сохраняющимся после завершения произвольного движения, наблюдалась при лечении хлорохином, аминокапроновой кислотой.

Нарушение координации мышечных усилий в виде атаксии бывает связано с передозировкой нейролептиков. Тремор как проявление паркинсонизма наблюдали при стимуляции b2-адренергических рецепторов.

Миопатии могут быть связаны с выше перечисленными повреждениями мембран и проведением нервного возбуждения. Помимо этого, возможны различные варианты поражения самих мышечных клеток. Так, рабдомиолиз – редкое поражение (иногда смертельное) характеризуется болезненным набуханием крупных проксимальных мышц с переходом в вялый паралич, развитием фиброза, уплотнения с контрактурой. В острый период возможны гиперкалиемия и нарушения ритма, миоглобинурия с острой почечной недостаточностью, расстройства дыхания. Это поражение может быть вызвано цитостатиками, амфотерицином, карбеноксолоном, длительным применением опиатов и амфетаминов. Ряд других форм характеризуется болезненным поражением скелетной мускулатуры, мышечной слабостью, иногда с судорожными подергиваниями. Среди них выделяют некротизирующую миопатию, которая по своему хар-ру почти неотличима от описанного рабдомиолиза и может рассм-ся как легкая его форма, будучи вызвана теми же лекарствами. Но кроме того, эту миопатию могут спровоцировать клофибрат, винкристин, литий, b-блокаторы, симпатомиметические средства. При биопсии, кроме некрозов, находят явления фагоцитоза и регенерацию мышц. Помимо указанных выше проявлений в особенно тяжелых случаях возможна миоглобинурия, повышение содержания в крови креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы.

Полимиозит (или дерматомиозит) очень сходен с выше описанным поражением, имеет, видимо, аллергическое происхождение, иногда является одним из проявлений лекарственной красной волчанки. Вызывался полимиозит Д-пеницилламином, леводопой, гидралазином, новокаинамидом, фенитоином. Иногда это поражение трудно отличить от идиопатического, требующего длительного применения больших доз кортикостероидов.

Вакуолизирующая, или гипокалиемическая, форма миопатии возникает вследствие интенсивного лечения мочегонными и слабительными. Ведущее проявление – мышечная слабость.

Известны подострые и хронические миопатии, протекающие без боли. Наиболее типична и широко известна кортикостероидная миопатия. Характерное проявление – мышечная слабость, но в легких случаях возможны лишь изменения электромиограммы. Гистологически в тяжелых случаях находят атрофию мышечных волокон.

Хлорохиновая миопатия изредка наблюдается при многомесячном лечении этим препаратом и практически не отличается от стероидной. При отмене препарата проходит очень медленно.

Очаговые миопатии с нерезкой воспалительной реакцией и фиброзом могут возникать после внутримышечных инъекций различных препаратов и иногда характеризуются выраженной болезненностью и повышением уровня креатинфосфокиназы.

Злокачественная гиперпирексия может быть следствием миопатий, вызванных различными наркотиками и миорелаксантами, реже антидепрессивными средствами. Проявления: быстро возникающая мышечная ригидность, тахикардия, гипертония, тахипноэ с повышением температуры до 420. Одновременно находят гипергликемию, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, повышение ферментов. Летальность достигает 60-70%. В основе лежит аутосомно-доминантное наследственное поражение с нарушением связывания кальция в саркоплазматическом ретикулуме.

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Изменения со стороны крови относят к числу наиболее распространенных побочных реакций лекарственных веществ. Развитие их описано при применении более тысячи препаратов.

Гемолитическая анемия. Лекарственные вещества могут вызывать образование антител, реагирующих с антигенами эритроцитов. Гемолитическая анемия встречается при использовании пенициллина, цефалоспоринов, инсулина, хлорпропамида и некоторых других препаратов. Возможно развитие гемолиза при дефиците Г-6-ФДГ. При недостаточности этого фермента эритроциты не защищены от действия оксидантов и быстро разрушаются. Иногда гемолиз наблюдается только при одновременном наличии инфекции. При недостаточности Г-6-ФДГ гемолиз вызывают ацетилсалициловая кислота, хлорохин и другие препараты.

Мегалобластная анемия развивается при лечении метотрексатом, фенитоином, сидеробластная - при использовании препаратов, влияющих на синтез гема - изониазида, циклосерина, левомицетина. Апластическую анемию вызывают бутадион и некоторые другие нестероидные противовоспалительные препараты, левомицетин, цитостатики, а также тяжелые металлы, соединения бензола, хлорпропамид, колхицин, стрептомицин, сульфаниламиды, толбутамид. В связи с возможностью тяжелой реакции на амидопирин в ряде стран, например Великобритании, его применение в качестве анальгезирующего средства запрещено. Для лечения апластической анемии, в том числе лекарственного происхождения, применяются анаболический андроген оксиметолон, который назначают внутрь в дозе 2-5 мг/кг.

Для начала давайте разберемся, что такое лекарственный препарат и как он работает. Под лекарством понимают вещество или смесь веществ, принимаемых для профилактики, диагностики или лечения различных заболеваний. В основе эффективности препаратов лежит их взаимодействие с рецепторами клеточных мембран: в клетках, «узнающих» лекарственную субстанцию, происходят изменения, которые приводят к изменению функции.

Нередко препарат связывается сразу с несколькими «целевыми» рецепторами, оказывая множественное лечебное действие. Так, к примеру, некоторые кардиологические средства одновременно могут снижать артериальное давление, уменьшать пульс и восстанавливать нормальный сердечный ритм.

Однако видеть в действующем веществе «родственную душу» могут как клетки органов или систем, требующих лечения, так и вполне здоровые. Ведь препарат проникает в кровь и разносится по всем «городам и весям» организма, где встречается с сотнями рецепторов. И некоторые из них вполне могут связаться с ним «по ошибке», что и заканчивается развитием неблагоприятных эффектов.

В большинстве случаев побочные эффекты - это нежелательные, но практически неизбежные «попадания мимо цели». Правда, некоторые из них сегодня применяют с «пользой для дела». Например, современный антидепрессант бупропион способен блокировать центр голода, что используют для лечения ожирения. Но такие ситуации, скорее, исключение из правил.

Органы-мишени

Одни из самых частых «побочек» - желудочно-кишечные. Тошнота и даже рвота, боль и спазмы в животе, понос или запор, метеоризм, нарушения аппетита - распространенные спутники многих лекарств.

Препараты могут стимулировать синтез соляной кислоты в желудке или уменьшать содержание защитной слизи, создавая благоприятные условия для поражения слизистой пищеварительного тракта. Очень популярные (и, кстати, почти незаменимые) нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен, диклофенак и др., снижают синтез фермента, защищающего слизистую желудка, что может приводить к развитию гастрита и язвенной болезни. Раздражают слизистую оболочку органов пищеварения и препараты из группы кортикостероидов.

Иногда из-за приема лекарств, особенно в больших дозах или длительно, страдает печень. Через печеночный барьер проходят все препараты, независимо от пути их введения. Зачастую именно в ней накапливаются и подвергаются метаболизму лекарственные средства, при этом чем дольше они задерживаются в органе, тем выше вероятность его повреждения. Оказывать токсичное действие на печень могут некоторые психотропные препараты, например аминазин, средства на основе ртути и антибиотики.

В утешение отмечу, что бóльшая часть современных антибактериальных средств «с уважением» относится к печени, а повреждающее действие характерно для старых препаратов, используемых сегодня довольно редко (тетрациклина, стрептомицина).

В зоне риска находятся и почки - орган выведения, который «посещают» выводимые с мочой лекарства. Нефротоксичностью, т. е. токсическим действием на почки, отличаются антибиотики гентамицин, неомицин, сульфаниламидные препараты.

К довольно частым побочным эффектам следует отнести аллергические реакции - кстати, их вероятность наиболее высока у аллергиков. Гораздо реже страдают нервная система, кроветворение и другие органы и системы.

Как жить и как пить?

«И что же делать?» - спросите вы. Конечно, лечиться. И в первую очередь, лечиться правильно, соблюдая дозировку и кратность применения препаратов. Если же вы сегодня приняли две таблетки антибиотика вместо положенных трех, завтра - четыре, а послезавтра решили вообще забросить их подальше, риск появления непредвиденных проблем со здоровьем только увеличится. Он также будет расти, если вы принимаете больше пяти лекарств одновременно. Выполняйте предписания врача, не занимайтесь самолечением, и вероятность появления побочных эффектов значительно уменьшится.

Во-вторых, лечиться следует… спокойно. Нет ничего вреднее для здоровья, чем прочтение в сотый раз огромного перечня побочных эффектов, перечисленных в инструкции к применению. Почему? Потому что в него вносят все неблагоприятные события, зарегистрированные хотя бы единожды. И даже если у одного из 100 миллионов больных вследствие приема лекарства появился понос, строчка «диарея» займет свое место в списке побочных эффектов.

Зачитываясь «простынями» аннотаций, мы порой примеряем на себя события, вероятность которых можно приравнять к шансам сорвать джек-пот. Мы же не рассчитываем семейный бюджет, включая в него гипотетический выигрыш? Так зачем мы тратим нервные клетки, изнемогая от страха заполучить столь же гипотетический побочный эффект?

Не спать ночами, терзаясь миражом более распространенных неблагоприятных эффектов, тоже не стоит. Требования безопасности, предъявляемые ко всем без исключения лекарствам, одинаковы: польза, полученная от применения, должна быть выше риска потенциального вреда вследствие побочных событий.

Если на фоне приема лекарственного препарата все-таки появились неприятные симптомы, сообщите о них врачу. Он-то и должен принимать решение об отмене препарата (что случается крайне редко) или введении дополнительных средств, призванных смягчить действие основного лекарства. И тем не менее подавляющее большинство побочных эффектов даже не требует коррекции и проходит самостоятельно после окончания курса применения препарата. Главное - применять его с умом.

Марина Поздеева

Фото thinkstockphotos.com

Безопасность лекарственной терапии является одной из актуальных проблем современной медицины. Побочные явления (побочные реакции и последствия медицинских ошибок) отмечаются у 10-30% госпитализированных больных1. Около 10% обращений обусловлены ухудшением состояния здоровья из-за применения лекарственных средств2.
Говоря о побочных эффектах лекарственных веществ, следует четко различать следующие понятия (рис. 6.1):

• побочный эффект;
• нежелательное явление;
• нежелательная (неблагоприятная) реакция на лекарственное вещество;
• токсический эффект (передозировка).

Побочные эффекты
Нежелательные
явления
Токсические
эффекты
Нежелательные
реакции
Рис. 6.1. Схема разграничения понятий, связанных с побочными эффектами лекарственных веществ
Побочный эффект лекарственной терапии - любое явление, развивающееся при назначении лекарственной терапии или ее отмене, непосредственно не связанное с целями лекарственной терапии.

Побочный эффект может быть:

• желательным, способствующим скорейшему выздоровлению пациента, улучшающим качество терапии, повышающим комплаенс и т.д.;
• нежелательным, ухудшающим состояние пациента, приводящим к появлению осложнению заболеваний, снижающим комплаенс и т.д.;
• индифферентным, т.е. непосредственно не сказывающимся на состоянии пациента.

Нежелательное явление - любое неблагоприятное явление, возникающее при приеме лекарственного вещества, вне зависимости от связи с приемом лекарственного вещества.
Если существует связь между нежелательным явлением и приемом лекарственного вещества, то говорят о неблагоприятной реакции. Согласно определению ВОЗ, неблагоприятной реакцией на лекарственное вещество называется вредный и непредсказуемый ответ на прием лекарственного средства в обычных дозах для профилактики, диагностики или терапии или изменения физиологической функции. Связь между приемом лекарственных средств и развитием на них нежелательных реакций может быть:

• достоверной, установленной в соответствии с правилами математической статистики на репрезентативной выборке или при длительном наблюдении;
• вероятной, выявленной на нерепрезентативной выборке или при непродолжительном наблюдении. Или же при статистическом анализе выявлены тенденции к наличию связи между изучаемыми явлениями (plt;0,1);
• возможной, не подтвержденной статистически, однако отмечаемой при анализе истории болезней;
• сомнительной, предполагаемой на основании мнения эксперта и не подтверждаемой статистически и при анализе истории болезней.

Связь между нежелательным явлением и приемом лекарственного вещества могут также подтверждать следующие факты:

• временнбя связь между нежелательным явлением и началом приема (изменения дозировки, отмены) лекарственного вещества;
• исчезновение нежелательного явления при изменении режимов дозирования лекарственного вещества или его отмене. Если нежелательное явление возникло в связи с отменой лекарственного вещества, то возобновление терапии должно привести к нивелированию нежелательного явления;
• возникает при повторном назначении (отмене) соответствующего лекарственного вещества;
• невозможность связать нежелательную реакцию с характером течения основного или сопутствующего заболевания пациента, его режимом, диетой и другими факторами.

К серьезным нежелательным реакциям относят:

• смерть;
• возникновение угрожающего жизни состояния;

• 209 -

• инвалидизацию;
• госпитализацию или продление госпитализации;
• врожденные аномалии и уродства развития плода;
• новообразования.

Токсический эффект при применении лекарственного вещества - развивающийся при использовании высоких доз лекарственных веществ (превышении минимальной токсической концентрации ЛВ в крови) и не развивающийся при применении терапевтических дозировок.
К токсическим эффектам относится также использование обычных дозировок лекарственных препаратов теми пациентами, которым следует назначать меньшие дозы (почечная, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия и др.)
Вероятность развития токсических эффектов наибольшая при применении лекарственных веществ с узким терапевтическим диапазоном, а также у пациентов, получающих комбинированную терапию (см. табл. 1) или получающих лечение по поводу нескольких заболеваний (рис. 6.2).

Многие нежелательные реакции связаны с дозой или временем назначения лекарственного средства. Соответствующая классификация нежелательных реакций приведена в табл. 6.1.
Частота встречаемости нежелательных реакций различна. Для их выявления проводят клинические исследования. В зависимости от частоты встречаемости нежелательных реакций необходим различный объем клинических исследований (табл. 6.2). Как следует из данных таблицы, чем реже встречается нежелательная реакция, тем более репрезентативным

• 210 -

должно быть исследование для ее выявления. По частоте встречаемости FDA выделяет следующие нежелательные реакции:

• частые, более 1 случая на 100 назначений (более 1% случаев);
• нечастые, 1 случай на 100-1000 назначений (0,1-1% случаев);
• редкие, менее 1 случая на 1000 назначений (менее 0,1% случаев).

Таблица 6.1. Классификация нежелательных реакций в зависимости от дозы ЛВ и времени развития4

Тип реакции	Характеристика	Примеры	Тактика ведения больных
Дозозависимые (dose-related)	Частые Связаны с фармакологическим действием ЛВ Предсказуемые Низкая смертность	Токсичность дигоксина Серотониновый синдром при назначении ингибиторов обратного захвата моноаминов Антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов	Уменьшение дозы или отмена Рассмотрение эффектов сопутствующей терапии
Дозонезависимые (non-dose-related)	Нечастые Не связанные с фармакологическим действием ЛВ Непредсказуемые Высокая смертность	Аллергические реакции на пенициллин Псевдоаллергические реакции Идиосинкразия	Отмена и отказ от применения в будущем
Дозозависимые и времязависимые (dose-related and time-related)	Нечастые Связанные с кумуляцией и дозой	Супрессия гипоталамо- гипофизарной системы глюкокортикоидами	Уменьшение дозы или отмена Прекращение терапии может быть постепенным
Времязависимые (time-related)	Нечастые Обычно дозозависимые Возникают или становятся явными через некоторое время после начала лекарственной терапии	Канцерогенез Поздняя (тардивная) дискинезия	Часто необратимые и трудноизлечимые
Реакция отмены (withdrawal)	Нечастые Возникают после прекращения лекарственной терапии	Синдром отмены опиатов Ишемия миокарда после отмены Р-блокаторов	Повторное назначение и постепенная отмена
Неудачная терапия (failure therapy)	Частые Дозозависимые Часто вызываются лекарственным взаимодействием	Неадекватное дозирование оральных контрацептивов, особенно при использовании специфических индукторов ферментов	Изменение дозы Рассмотреть эффекты сопутствующей терапии

• 211 -

1 на 100		300	480	650
1 на 200		600	960	1300
1 на 1000		3000	4800	6500
1 на 2000		6000	9600	13 000
1 на 10000		30 000	48 000	65 000

Таблица 6.2. Минимально необходимое число больных, включаемое
в клиническое исследование, для выявления различной частоты встречаемости нежелательных реакций

Частота
встречаемости

Минимальное число больных для выявления 1-3 случаев нежелательных реакций реакции

Четыре типа Выделяют 4 типа нежелательных реакций на лекарственные нежелательных вещества: тип А - частые, предсказуемые реакции, связан- реакций на ЛВ ные с фармакологической активностью ЛВ, могут наблюдаться у любого индивидуума; тип В - нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей; тип С - реакции, связанные с длительной терапией (лекарственная зависимость); тип D - канцерогенные и тератогенные эффекты ЛВ (табл. 6.3).
Таблица 6.3. Классификация нежелательных реакций в зависимости от побочных эффектов5

Реакции типа А
Около 80% всех побочных эффектов ЛВ относятся к типу А. Для большинства используемых ЛВ эти эффекты хорошо известны и описаны в справочниках, т.к. являются результатом фармакологических свойств ЛВ. Наиболее часто встречаются

• 212 -

нежелательные реакции, неизбежно возникающие при применении препарата в терапевтической дозе и обусловленные его фармакологическими свойствами. Например, трицикли- ческие антидепрессанты или хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и нарушения аккомодации (двоение в глазах).
В некоторых случаях побочный эффект препарата может быть полезным. Изопреналин, который применяют в качестве бронхорасширяющего средства, оказывает стимулирующее действие на сердце и вызывает развитие тахикардии и аритмий. Этот эффект препарата может быть использован для восстановления сердечного ритма при асистолии. При увеличении дозы ЛВ риск появления нежелательных реакций повышается.
При разработке новых ЛВ или производных уже известных препаратов предпринимаются попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутамол стимулирует преимущественно р2-адре- норецепторы легких и оказывает незначительное действие на Pi-адренорецепторы сердца. Преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задерживает натрий в организме, т.е. нежелательные реакции типа А у него выражены в меньшей степени.
Нежелательные реакции ЛВ зависят от характера основного заболевания. Так, стероидная АГ чаще возникает при системной красной волчанке, протекающей с поражением почек. Проявления нежелательных реакций глюкокортикоидов при диффузных заболеваниях соединительной ткани могут быть сходны с таковыми основного заболевания (например, психозы, остеопороз, миокардиодистрофия, АГ), что затрудняет дифференциальную диагностику.
Риск развития реакций типа А выше у лиц следующих групп6:

• детей;
• пожилых пациентов;
• при беременности;
• лиц с почечной и печеночной недостаточностью;
• пациентов, получающих 3-4 и более препаратов;
• лиц, злоупотребляющих алкоголем, курением или приемом наркотических средств;
• пациентов, у которых ранее наблюдались нежелательные реакции;
• лиц с сопутствующими заболеваниями. Так, вероятность развития нежелательных реакций при применении Р-блокаторов выше у пациентов с астмой, аминогликозидов - при миастении, холинолитиков - у мужчин с аденомой простаты.

С реакциями типа А связаны основные экономические затраты, ассоциированные с нежелательными последствиями лекарственной терапии7.
Наиболее часто эти реакции вызывают лекарственные препараты следующих групп8:

• антикоагулянты;
• НПВС;
• цитостатические средства;
• антибиотики;

• 213 -

• противосудорожные препараты;
• препараты, влияющие на деятельность сердца.

Вероятнее всего, к реакциям типа А также следует отнести
их влияние на результаты лабораторных клинических исследований. Искажение результатов лабораторных клинических анализов под влиянием фармакотерапии может привести к ошибочной постановке диагноза.
Токсичность, связанная с передозировкой ЛВ
В больших дозах многие препараты вызывают токсические реакции. Так, парентеральное введение больших доз пенициллина (более 200 млн ЕД/сут), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы. Это может быть связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.
Токсичность ЛВ, Для оценки токсичности ЛВ определяют широту терапевти-
Свя3аННая ческого действия, или терапевтическую широту, т.е. интер- с перед03ир0вк0й вал между минимальной действующей концентрацией препарата и минимальной концентрацией, в которой ЛВ оказывает токсическое действие. ЛВ, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При малой терапевтической широте трудно избежать токсических реакций, как, например, при применении стрептомицина, канамицина, неомицина и т.д. Аминогликозиды при более длительном лечении у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. Уже вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии. Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но небольшое временное повышение уровня креатинина крови вполне возможно. Нефротоксичность аминогликозидов зависит от дозы препаратов и уменьшается при их однократном применении в сутки.
Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нарушается выведение препарата, способствующее усилению характерной для него ототоксичности.
Ототоксичность аминогликозидов проявляется снижением слуха, может быть связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и с прогрессирующим накоплением антибиотиков в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препаратов в кровь слабо выражена. Ототоксичность развивается при длительном высоком содержании препаратов в крови, но иногда даже однократное введение тобрамицина ведет к ухудшению слуха. Она является результатом прогрессирующей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствительных клеток. Повторные курсы лечения аминогликозидами ведут к глухоте. При употреблении некоторых ЛВ вообще невозможно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики

• 214 -

не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг.
Второстепенные побочные эффекты
Второстепенные побочные эффекты - это неизбежные побочные эффекты лекарственного вещества, связанные с его фармакодинамикой.
Обычно второстепенные побочные эффекты связаны с отсутствием избирательной селективности лекарственных веществ.
Например, изадрин возбуждает Р-адренорецепторы не только бронхов, но и сердца, вызывая развитие аритмий. НПВС за счет ингибирования циклоксигеназы не только оказывают ан- типирогенное и противовоспалительное действие, но и влияют на агрегацию тромбоцитов. Антиагрегантные свойства аспирина используются для профилактики тромбофильных состояний, например, у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе.
Вторичные побочные эффекты
Вторичные побочные эффекты - возникающие из-за действия лекарственных веществ не только в области развития заболевания, но и во всем организме.
Так, при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств наблюдается изменение нормальной бактериальной флоры организма, приводящее к суперинфекции, дисбактериозу и кандидомикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник. Кандидоз обычно развивается при лечении тетрациклинами. В этом случае совместное назначение противогрибковых препаратов препятствует развитию кандидоза. Препараты нормальной микрофлоры кишечника также препятствуют развитию дисбактериоза.
Длительная терапия антибиотиками хронических легочных заболеваний способствует возникновению стафилококковых инфекций. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, в результате чего увеличивается риск развития инфекционных заболеваний. Длительное лечение иммунодепрессантами больных после трансплантации почек может осложниться цитомегаловирусной и грибковой инфекциями, приводящими к летальному исходу.
Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями
Лекарственные взаимодействия были подробно рассмотрены в гл. 5. Во многих случаях лекарственные взаимодействия с другими препаратами, растительными компонентами, составляющими пищевого рациона приводят к токсическим осложнениям. Они могут быть связаны с:

• изменением всасывания ЛВ;
• нарушением метаболизма или элиминации ЛВ;
• изменением фармакодинамики ЛВ.

• 215 -

Так, при совместном применении эритромицина и теофилли- на могут развиться токсические реакции на теофиллин из-за нарушения его метаболизма в печени.

• Итак -

1. Нежелательные реакции на ЛВ типа А - частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛВ. Они могут наблюдаться у любого индивидуума при применении препарата в терапевтической дозе.
2. Обычно побочные эффекты данного типа связаны с отсутствием избирательной селективности лекарственных веществ.

Реакции типа B
Реакции типа В не являются дозозависимыми и, кроме непереносимости, не связаны с фармакологической активностью ЛВ. В их основе лежат индивидуальные особенности организма - аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть. Обычно эти реакции не описаны до регистрации ЛВ и выявляются при обращении ЛВ на рынке.
Лекарственная непереносимость
Непереносимость - нежелательные эффекты ЛВ, связанные с фармакологическими свойствами ЛВ и возникающие при использовании терапевтических и субтерапевтических доз.
Может наблюдаться индивидуальная лекарственная непереносимость любого препарата.
Идиосинкразия
Идиосинкразия - нехарактерные реакции ЛВ, которые не могут быть объяснены фармакологической активностью ЛВ.
Под термином "идиосинкразия" понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и (или) продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии лежат реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Они встречаются реже, чем аллергические реакции.
Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) развивается гемолитическая анемия. При усиленной барбитуратами индукции синтетазы е-аминолевулиновой кислоты развивается приступ печеночной порфирии. Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории явлений.
Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами приводит к метгемоглобинии. К аналогичному эффекту приводит при

• 216 -

менение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата.
Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксилтрансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.
У детей раннего возраста при лечении хлорамфениколом на

1. 9-й день может развиться осложнение в виде так называемого синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостатком в организме глюкуронилт- рансферазы и в связи с этим с нарушением выделения препарата, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение хлорамфеникола у детей нежелательно.

Частным случаем идиосинкразии является фотосенсибилизация - повышенная чувствительность кожи к УФ-лучам, возникающая в результате применения лекарственных препаратов. Наиболее часто ее вызывают доксициклин, ломефлок- сацин, спарфлоксацин, препараты зверобоя.
Реакции гиперчувствительности, или аллергические реакции
Реакции гиперчувствительности, или аллергические реакции - реакции, связанные с вовлечением иммунологических механизмов и протекающие с повреждением тканей организма.
Иногда аллергические реакции рассматриваются как идиосинкразия, так как они относятся к непредсказуемым и не являются дозозависимыми. Вместе с тем аллергические реакции отличаются от идиосинкразии наличием иммунологических механизмов развития. Реакции гиперчувствительности в 2-5% случаев являются причиной госпитализации по поводу осложнений лекарственной терапии9.
Аллергены - Причиной аллергических реакций являются аллергены - ан- причины развития тигены, вызывающие развитие аллергических реакций. В этом побочных реакций заключается принципиальное отличие аллергических реакций типа В от аутоиммунных процессов. И в том и в другом случаях наблюдается повреждение тканей организма за счет иммунной системы. Однако при аутоиммунных реакциях имеет место изначальная патология иммунной системы, а при аллергических реакциях нет изначального дефекта иммунной системы, они не развиваются без аллергенов. Обычно после элиминации (удаления) аллергена реакции гиперчувствительности прекращаются.
Существуют различные классификации аллергенов, учитывающие способ их поступления в организм, происхождение и др. Рассмотрение этого вопроса выходит за рамки настоящей книги. Отметим, что аллергены могут быть полноценными и неполноценными. Полноценные аллергены изначально обладают антигенными свойствами. Неполноценные аллергены (гаптены) сами не обладают антигенными свойствами, но приобретают их после связывания с белками организма.
Теоретически все лекарственные вещества, кроме простейших (физиологический раствор, раствор глюкозы и т.д.), являются потенциальными аллергенами. При этом большинство

• 217 -

лекарственных веществ является гаптенами; свойствами полноценных аллергенов обладают вакцины и сыворотки.
Несмотря на то что практически все лекарственные вещества могут вызывать развитие реакций гиперчувствительности, клиническая практика показывает, что вероятность развития аллергии неодинакова для разных препаратов. Наиболее часто реакции гиперчувствительности вызывают: Р-лактамные антибиотики, ацетилсалициловая кислота, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и др. (табл. 6.4). В ряде случаев реакции гиперчувствительности могут вызывать не сами лекарственные вещества, а их метаболиты (табл. 6.5). Схема развития реакции гиперчувствительности под влиянием метаболитов ЛВ приведена на рис. 6.3.
Таблица 6.4. Лекарственные средства, наиболее часто вызывающие развитие реакций гиперчувствительности у человека10

Анафилаксия	Реакции со стороны кровеносной системы	Гепатотоксичность	Кожные реакции
Ацетилсалициловая кислота	Амодиаквин	Галотан	Карбамазепин
	Вальпроевая кислота	Гидралазин	Лидокаин
Пенициллины	Каптоприл	Дигидралазин	Пенициллины
Стрептокиназа	Миастенин	Диклофенак	Сульфаметоксазол
Сульфаметоксазол	Пенициллины	Карбамазепин	Сульфаниламиды
Тиопентал	Сульфаметоксазол	Фенитоин	Фенитоин
Тубокурарин	Сульфазалазин		Фенобарбитал
Цефалоспорины	Хлорпромазид

Таблица 6.5. Примеры лекарственных средств, метаболиты которых вызывают развитие реакций гиперчувствительности11

Активные метаболиты

Рис. 6.3. Схема развития реакций гиперчувствительности под влиянием метаболитов ЛС

• 218 -

Следует отметить, что, помимо лекарственных средств, реакции гиперчувствительности могут вызывать входящие в состав лекарственных форм красители, а также пищевые продукты (см. ниже). Поэтому диагноз лекарственной аллергии ставится только в том случае, когда исключена вероятность развития реакции гиперчувствительности, обусловленная другими факторами.
Продукты питания и добавки, наиболее часто вызывающие развитие аллергических реакций12
Продукты питания

Добавки

Сульфиты и их производные (E220-E227)
Е102, Е107, Е110, Е122-124, Е127, Е151, Е128, Е200, Е203, Е311, Е320, Е321, Е620, Е625, Е626, Е629, Е630, Е633

Приведенные в табл. 6.4 реакции гиперчувствительности наиболее часто наблюдаются как осложнения лекарственной терапии. Приведем их краткую характеристику.

1. Анафилаксия (анафилактический шок) - наиболее грозное осложнение лекарственной терапии, характеризующееся высокой летальностью. Симптомы развиваются практически моментально после введения ЛВ. Механизм развития связан с высвобождением большого количества гистамина, который вызывает снижение периферического сопротивления сосудов, приводящее к прогрессирующему снижению артериального давления. Также под влиянием гистамина наблюдаются развитие бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов и секреция густого бронхиального секрета, что приводит к развитию астмоподобного приступа. Характерные признаки анафилаксии приведены в табл. 6.6.

При развитии анафилактического шока должны быть немедленно начаты неотложные мероприятия, включающие в себя:

• внутрисердечную инъекцию адреналина для поддержания сердечной деятельности и артериального давления;

• 219 -

• внутривенную инъекцию глюкокортикоидов, которые препятствуют высвобождению гистамина и повышают чувствительность тканей к действию адреналина;
• введение пенициллазы, если анафилаксия вызвана пени- циллинами;
• введение гистаминоблокаторов;
• инъекцию короткоживущих сердечных гликозидов для поддержания сердечной деятельности;
• при развитии отека легких - введение аминофиллина или теофиллина;
• при необходимости - искусственную вентиляцию легких.

1. Реакции со стороны кровеносной системы включают в себя:

• апластическую анемию, которая может развиваться на Р-лак- тамные антибиотики;
• гемолитическую анемию, наиболее часто наблюдающуюся при применении пенициллинов, диклофенака, номи- фензина;
• тромбоцитопению - редко развивающуюся по аллергическому механизму при применении лекарственных веществ;
• агранулоцитоз - наиболее часто развивается на амидопирин (в настоящее время запрещен к производству в большинстве стран мира, включая Российскую Федерацию), клозапин;
• нейтропению - частный случай агранулоцитоза, наблюдающийся, например, при применении амидопирина.

Таблица 6.6. Характерные признаки анафилаксии
Орган или система		Признаки
Кожа		Зуд Гиперемия Крапивница Ангионевротический отек
Глаза		Зуд Избыточное слезоотделение
Дыхательная система		Ринит Кашель Дисфония Отек гортани Бронхоспазм Густой слизистый секрет
Сердечно-сосудистая система		Вначале - тахикардия, потом - брадикардия Прогрессирующее снижение артериального давления Аритмия Коллапс или шок Остановка сердца
Желудочно-кишечный тракт		Тошнота Диарея Рвота Вздутие живота Спазм

• 220 -

1. Гепатотоксичность при развитии реакций гиперчувствительности наблюдается из-за опосредованного повреждения ткани печени, индуцированного иммуноглобулинами или Т- клетками. Это отличает аллергическую гепатотоксичность от токсической гепатотоксичности (см. с. 239), развивающейся при непосредственном токсическом воздействии лекарственных веществ или их метаболитов на печень.
2. Кожные реакции включают в себя контактный дерматит, эритему, токсический некроз эпителия и другие реакции. В ряде случаев наблюдается отсроченное развитие этих реакций. Так, описано развитие контактного дерматита через 4 недели после начала применения мази, содержащей сульфаниламидный препарат13.

Реакции гиперчувствительности делятся в зависимости от механизмов развития на потенцируемые лекарственно-специфическими антителами (АТ) или Т-лимфоцитами. Выделяют 4 типа аллергических реакций (табл. 6.7), различающихся механизмами развития. Большинство лекарственных препаратов обладают слабыми антигенными свойствами, однако аллергические реакции возникают в ответ на введение очень многих препаратов.
Таблица 6.7. Основные типы реакций гиперчувствительности14

Признаки	I тип	II тип	III тип	IV тип
Название	Анафилактический, гиперчувствительность немедленного типа	Цитотокси- ческий	Иммунокомп- лексный	Гиперчувствительность замедленного типа
Антигены	Растворимый, часто - гаптен	Связан с поверхностью клетки	Водорастворимые белки	Растворимый или связанный с поверхностью клетки
Примеры лекарственных аллергенов	Антибиотики, особенно пеницил- лины, цефалоспо- рины и тетраци- клины Сульфаниламиды Местные анестетики Стрептокиназа НПВС	Барбитураты Пенициллины Диклофенак Номифензин Аминопирин Клозапин Гидралазин Производные фенотиазина Сульфаниламиды	Вакцины Сыворотки Гидралазин Пенициллин Гидантоин Сульфани ламиды	Некоторые мази, содержащие никель, хром Неомицин Метилпенициллин Метаболиты некоторых сульфаниламидов
Основные антиген- распознающие структуры	IgE, IgG4	IgG1-3,IgM	M Ig ,3 G1 Ig	Цитотоксические Т-лимфоциты
Основной эффекторный механизм	Выброс медиаторов тучными клетками	Комплемент- зависимый цитолиз	Реакция на отложение иммунных комплексов	Клеточно опосредованная активация
Основные медиаторы	Первичные

Нежелательные эффекты лекарств и причины, их вызывающие. Побочное действие, аллергические реакции на препарат, передозировка. Как избежать побочных эффектов лекарственного средства?

Все, кто хотя бы раз принимал лекарство, знают, что оно может не только лечить болезнь, но и оказывать побочное действие. И если даже врач не предупредит о наличии у препарата побочных эффектов, то в листке-вкладыше к препарату отдельной строкой перечисляются все те нежелательные эффекты, которые могут возникнуть в ходе лечения данным препаратом. Что же это такое, побочное действие ? И можно ли без него обойтись?

“Из двух зол выбирают меньшее.” Эта известная фраза применима и к фармакологии. Сравним степень опасности при возникшей передозировке амитриптиллина и флуоксетина. В графе “Передозировка” у амитриптиллина указаны “галлюцинации, судороги, делирий, кома, нарушение сердечной проводимости, экстрасистолия, желудочковые аритмии, гипотермия и другие”. При передозировке флуоксетина возникают “тошнота, рвота, возбуждение центральной нервной системы, судороги”.

Передозировка может быть связана с особенностями воздействия организма на лекарство (фармакокинетики ) у конкретного пациента. Например, накопление лекарственного вещества в токсических концентрациях (хотя доза принималась терапевтическая) возможно в результате нарушения его биотрансформации или замедленного выведения. Это случается при заболеваниях печени и почек, особенно в пожилом возрасте. Поэтому таким пациентам врачи уменьшают дозу или частоту приема лекарства.

Врач может уменьшить дозу, изменить частоту приема лекарства или заменить его другим. Все это сведет к минимуму нежелательные эффекты. Разумеется, подбор необходимого препарата в безопасной дозировке осуществляет врач, но окончательное решение - принимать препарат или нет - остается за пациентом ().

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. - М.: Универсум, 1993. - 398 с.
2. Горячкина Л., Ещанов Т., Коган В. и др. Когда лекарство приносит вред. - М.: Знание, 1980.
3. Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии: Руководство и справочник для врачей и студентов. - М.: IMP-Медицина, 1996. - 560 с.
4. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.
5. Кудрин А.Н. Лекарства не только лечат... - М.: Знание, 1971.
6. Кудрин А.Н., Пономарев В.Д., Макаров В.А. Рациональное применение лекарств: серия “Медицина”. - М.: Знание, 1977.
7. Современная медицинская энциклопедия. / Под ред. Р. Беркоу, М. Бирса, Р Боджина, Э.Флетчера. Пер. с англ. под общей ред. Г.Б. Федосеева. - СПб.: Норинт, 2001 - 1264 с.: ил.
8. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. - 6-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 664 с.
9. Энциклопедический словарь медицинских терминов / Гл. ред. Б.В. Петровский. В 3-х томах - М.: Советская энциклопедия, 1982. - Т. 1, 2, 3.
10. RED BOOK and Drug Topics. - 106-th ed. - Thomson Medical Economics, 2000. - 840 p.

Об осложнениях, побочных и токсических действиях лекарственных средств практикующий врач начинает вспоминать, на практике сталкивается с осложнениями фармакотерапии.

В настоящее время в арсенале фармакотерапии имеются многие тысячи лекарств. Точную цифру их количества не назовет никто и никогда, и с каждым годом их становится все больше и каждое из них имеет свои показания и противопоказания. Но нет и никогда не будет лекарств «плохих» и «хороших», «старых» и «новых». Все лекарства в приложении к данному конкретному больному делятся на те, которые показаны, и те, которые не показаны.

Лекарств, которые нужно назначить данному конкретному больному, единицы. А лекарств, которые можно назначить ему же, – десятки, если не сотни. Конечно, нужно различать первое от второго и никогда не идти на поводу у больного, который всегда думает, что, чем больше назначено ему лекарств, тем лучше он лечится, тем грамотнее и заботливее врач. Лишь от врача зависит, что назначить и как назначить. Нужно лишь убедить больного в том, что он получает, пусть не единственно возможное, но правильное лечение.

Необходимо убедить больного, что любое лекарство – это яд, только дозы лекарства и яда различаются. И будь это хоть дважды витамины, хоть трижды проверенное лекарство, все равно – это яд.

Вы должны помнить об этом и руководствоваться этим в своей дальнейшей практике.

С течением времени все актуальней звучит фраза Б.Е.Вотчала: «В настоящее время хирургия становится все более безопасной, а терапия становится все более опасной». Сказав это, он имел ввиду то многообразие лекарств, имевшихся в наличии более 30 лет назад. А что уж говорить теперь?

Вот несколько печальных цифр. Ежегодно в США от употребления лекарств погибает около 120 тыс. человек (для сравнения: от внезапной смерти ежегодно умирает около 500 тыс. человек). По разным данным, причиной госпитализации 5-10% больных от всех, находящихся в стационаре, является употребление лекарственных средств, в развивающихся странах этот показатель равен 30-40%.

Большой опыт человечества по использованию лекарственных средств свидетельствует о том, что практически не бывает совершенно безвредных и безопасных лекарств. Хотя мы классифицируем лекарства в соответствии с их принципиальным действием, очевидно, что ни одно лекарственное средство не вызывает только один специфический эффект. Это связано, прежде всего, с тем, что ЛС не обладают абсолютной избирательностью действия: маловероятно, что молекула лекарственного вещества может связаться только с одним типом рецепторов, поскольку число потенциальных рецепторов у человека имеет астрономическое значение. Попадая в «мишень», лекарства одновременно могут влиять и на другие органы и системы организма, вызывая нежелательные побочные эффекты и неблагоприятные побочные реакции.

Побочный эффект – это любое непреднамеренное действие лекарства, выходящее за пределы рассчитанного терапевтического, обусловленное его фармакологическими свойствами, и наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах.

Неблагоприятная побочная реакция – это любая непреднамеренная и вредная для организма реакция , которая возникает у пациента при использовании лекарства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики заболевания или в целях модуляции физиологических функций. При предрегистрационном клиническом испытании нового лекарственного средства или его изучения по новым показаниям, особенно в том случае, если терапевтические дозы ЛС точно не установлены, к побочным действиям ЛС следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного средства. Термин «связанные с введением лекарственного средства» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между лекарственным средством и негативным проявлением, т.е. взаимосвязь нельзя исключить.

Неблагоприятные побочные реакции подразделяют на 4 типа:

А, В, С и D.

Тип А – реакции, которые являются результатом фармакологического действия лекарственного средства. Реакции типа А возникают довольно часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для больного. Такие реакции обычно воспроизводятся и изучаются в условиях эксперимента, и они обычно известны до поступления препарата в практику. Летальность от реакций типа А относительно низка.

Тип В – реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависят (или почти не зависят) от дозы ЛС, возникают редко, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения, т.к. трудно воспроизводимы в условиях эксперимента. Реакции типа В могут быть иммунологической и генетической природы и возникают у больных с наличием предрасполагающих факторов (часто о них бывает ничего не известно). К реакциям иммунологического характера относятся сыпь, анафилаксия, васкулиты, воспалительные повреждения органов, специфические аутоиммунные синдромы. Реакции типа В генетически обусловленной природы могут быть связаны с врожденными нарушениями метаболизма, дефицитом ряда ферментов, приводящим к нарушениям биотрансформации или кумуляции их токсических метаболитов. Реакции типа В выявляются на этапе широкого применения лекарственного средства, для них характерна относительно высокая летальность.

Тип С – реакции, которые возникают при длительном использовании лекарства. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, эффектом отмены. Примерами таких реакций являются тахикардия после резкого прекращения приема b-адреноблокаторов, острая надпочечниковая недостаточность после быстрой отмены глюкокортикостероидов, фиброз легких, вызванный длительным приемом амиодарона и т.д.

Тип D – это отсроченные неблагоприятные реакции. В их основе лежит канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тератогенность, обусловленные предшествующим во времени приемом лекарственных средств. Примерами таких реакций является аденокарцинома у дочерей женщин, принимавших во время беременности стильбэстрол, лимфоцитарная лейкемия при длительном использовании иммуносупрессантов, синдром Крейцфельда-Якоба, проявляющийся многие годы спустя после инъекций гормона роста.

В ходе фармакотерапии может возникнуть неблагоприятная реакция, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению ЛС, и ее не ожидают на основании существующих знаний о свойствах лекарственного средства. В этих случаях побочная реакция на ЛС наблюдается впервые и является неизвестной. Такая реакция трактуется как неожиданная неблагоприятная реакция .

Неожиданную неблагоприятную реакцию следует отличать от неблагоприятного явления (негативного проявления) . Негативное проявление – любое неблагоприятное клиническое проявление, выявленное у больного или испытуемого, которому было введено лекарство, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные симптомы (включая патологические изменения, обнаруженные лабораторно), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного средства, независимо от наличия причинной связи с его применением.

Существует классификация степеней достоверности причинно-следственной связи приема ЛС с возникшей побочной реакцией, предложенная ВОЗ. Эта классификация включает 6 степеней достоверности: достоверную, вероятную, возможную, сомнительную, условную и не подлежащую классификации.

Достоверная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема ЛС и которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления побочной реакции регрессируют после отмены ЛС и возникают при повторном назначении.

Вероятная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом ЛС, которые вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям другим факторам и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение неизвестна.

Возможная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная.

Сомнительная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, которые возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения.

Условная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, отнесенные к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются.

Не подлежащая классификации – сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, так как нет достаточной информации или же она противоречива.

В большинстве случаев побочные эффекты у стационарных больных терапевтического профиля обусловлены применением антибиотиков, сердечных гликозидов, диуретических средств, анальгетиков, антиаритмиков, противодиабетических препаратов, транквилизаторов.

Чаще всего побочные эффекты проявляются нарушением функций ЖКТ, печени, почек, легких, сердечно-сосудистой системы, изменениями кожи, поражениями соединительной ткани и мускулатуры, глаз, нарушениями гемопоэза или свертываемости крови, аллергическими реакциями и психическими нарушениями.

Очень многие лекарства вызывают желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты, рвоты, запора, диареи. Ряд лекарственных средств может обусловить повреждения слизистой оболочки желудка, тонкой кишки (ГКС, НПВС, метотрексат), вызвать обострение хронического панкреатита (диуретики, глюкокортикостероиды, противозачаточные средства и др.).

Следует разграничить понятия токсическое и побочное действие лекарств:

Токсическое действие лекарств. Терапевтическое действие лекарств проявляется, когда лекарство применяют в терапевтических (лечебных) дозах. В этих дозах лекарство действует на специфические рецепторы или другие точки приложения. В дозах, которые превышают терапевтические, лекарственные вещества начинают действовать на неспецифические рецепторы (т.е. оказывают общее, протоплазматическое действие), что приводит к токсическому действию. Токсические действия, как правило, неспецифичны и одинаковы для многих абсолютно разных групп лекарств. Надо помнить о том, что любое лекарство является ядом. А действие яда на организм известно, только точки приложения различны. Безопасность лекарства оценивается по широте терапевтического действия (терапевтическому индексу, ТИ). Чем выше ТИ (т.е. отношение токсической дозы к лечебной дозе), тем безопаснее лекарство. Вещество может иметь несколько терапевтических индексов, если показания к назначению существенно отличаются. Например, терапевтический индекс аспирина как анальгетика (для лечения головной боли и т.д.) значительно выше ТИ аспирина, как противоспалительного вещества, используемого для лечения воспаления суставов.

Когда же возможно превышение терапевтической дозы лекарств, когда они из лекарств превращаются в яд?

1. Токсические проявления часто развиваются при назначении ЛС с малым терапевтическим диапазоном, особенно при способности к кумуляции и необходимости длительного приёма (напр., противоаритмических, противосудорожных препаратов).

2. Токсические эффекты ЛС, не метаболизируемых в организме и выводимых почками в неизмененном виде (например, строфантина, коргликона), могут развиться при заболеваниях почек.

3. В тех случаях, когда назначаемые ЛС метаболизируются в печени (например, противоаритмические средства), их концентрации в плазме крови зависят от функционального состояния печени.

4. Токсическое действие тем выраженнее и длительнее, чем стабильнее связь ЛС с рецепторами. Наиболее прочны ковалентная и ионная связи, наличие которых нередко обусловливает необратимость связывания.

5. Ряд лекарств даже в терапевтических дозах являются токсичными. Мы ими пользуемся зачастую в безвыходных ситуациях, когда для этого лекарства есть абсолютные показания и мы их назначаем несмотря на их токсичность. Проявления токсического эффекта ЛС – нейро-, нефро-, гепато- и ототоксичность, угнетение кроветворения и др. Многие ЛС обладают специфической токсичностью. В связи с этим выделяют ЛС преимущественной гепато-, гемато-, нефро-, нейротоксичностью и т.д. Так, напр., аминогликозиды, дизопирамид, ртутные диуретики могут вызвать острую почечную недостаточность (ОПН); при избыточном образовании окисленных метаболитов новокаинамида и апрессина, например, у лиц с медленным типом ацетилирования или при индукции микросомального окисления возможно развитие псевдоволчаночного нефрита; при длительном приеме фенацетина, бугадиона, тиазидных диуретиков, фенилина в почках возникает интерстициальный воспалительный процесс.

6. Эффект вещества может повышаться при кумуляции. Кумуляция – это накопление вещества (например, сердечных гликозидов) в организме (материальная кумуляция) или эффектов вещества (функциональная кумуляция), например, этанол быстро метаболизируется, но его токсические эффекты на ЦНС могут постепенно накапливаться и со временем вызвать психоз. Т.о., кумуляция тесно связана с токсическим действием лекарств.

Отмечая общие принципы токсического действия, необходимо указать на определенную специфику их развития при поражении жизненно важных органов. Так, при повреждении мембран гепатоцитов образуется избыточное количество свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью и инициирующих цепную реакцию с образованием перекисей и гидроперекисей. Взаимодействуя с рецепторами мембран, ЛС способны изменить структуру мембран, что может привести к нарушению целостности клетки. Важное патогенетическое значение имеют накопление в организме пировиноградной, молочной, низкомолекулярных жирных кислот, нарушение электролитного и кислотно-щелочного состояния (КЩС), снижение активности Na-К+-АТФазы, повышение трансмембранной проницаемости.

Побочное действие лекарств. Согласно определению ВОЗ, к побочным действиям ЛС относят любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Нередко бывает очень трудно отличить побочные действия от осложнения самого заболевания или симптомов присоединившейся патологии.

Считают, что побочные реакции развиваются у до 1/3 больных, применяющих различные лекарственные препараты. Частота возникновения побочных реакций зависит в первую очередь от индивидуальных особенностей, пола, возраста больного, тяжести основного и сопутствующего заболевания, фармакодинамики и фармакокинетики, дозы, длительности применения, путей введения ЛС, лекарственного взаимодействия.

Побочные эффекты – частая причина обращения к врачу. 3% нуждаются в оказании помощи в условиях ОИТ. Чаще всего причины госпитализации – побочные реакции на сердечные гликозиды, НПВС, глюкокортикоиды, мочегонные, гипотензивные средства и непрямые антикоагулянты. Побочные эффекты наблюдаются у 10-20% госпитализированных больных, вследствие чего удлиняется срок госпитализации.

Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с побочными действиями ЛС:

– желудочно-кишечные кровотечения и пептические язвы (глюкокортикоиды, НПВС, антикоагулянты),

– другие виды кровотечений (при использовании антикоагулянтов, цитостатиков),

– апластическая анемия (назначение хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков),

– поражения печени (при применении хлорпромазина, изониазида, тетрациклина),

– поражения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов),

– снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды),

– аллергические реакции (препараты пенициллина, новокаин).

Побочные реакции можно подразделить на:

1) прогнозируемые (можно предвидеть их развитие, предсказать вероятность их развития у того или иного больного, исходя из каждой конкретной клинической ситуации);

2) непрогнозируемые (развиваются редко, не всегда связаны с фармакологическим действием препарата, не описаны в литературе).

Прогнозируемые побочные реакции имеют определённую клиническую картину (например, паркинсонизм при приёме аминазина, артериальная гипертензия при применении глюкокортикоидов). Эти симптомы обычно хорошо известны и заранее оговорены в инструкциях по применению того или иного лекарства. В то же время одни и те же симптомы (например, головная боль, слабость, диспепсия, изменения АД, ЧСС) могут быть побочными действиями ЛС разных групп.

Причины побочных реакций:

Не связанные с ЛС:

А. Связанные с особенностями организма пациента (возраст, пол, генетические особенности, склонность к аллергическим реакциям, особенности заболевания, вредные привычки).

Б. Связанные с внешними факторами, такими, как личностные особенности больного, его отношение к врачу, к себе, его установка на лечение.

Зависящие от ЛС:

А. Выбор ЛС.

Б. Фармакодинамические и фармакокинетические особенности.

В. Пути введения ЛС.

Г. Взаимодействие ЛС.

по механизму развития :

Опосредованным (рефлекторным).

Побочное действие лекарств может быть по локализации :

Местным;

Системным.

По тяжести клинического течения побочные действия подразделяют на:

Лёгкие (отсутствует необходимость в отмене препарата или в специальном лечении, побочные действия исчезают при снижении дозы препарата),

Средней тяжести (необходимы отмена препарата и проведение специального лечения),

Тяжёлые (синдромы, представляющие угрозу для жизни пациента, например полная блокада атриовентрикулярной (АВ) проводимости),

Смертельные.

По патогенезу прогнозируемые побочные действия подразделяют на:

1. Сопутствующие нежелательные фармакологические эффекты:

Функционально-метаболические;

Токсические.

(Порой этот вид побочных действий связывают с фармакологическими свойствами самого лекарства (пример: сонливость при лечении гипертонии клодинином, тахикардия при лечении теофедрином) – в этом есть доля правды, но правда не вся, поскольку у многих больных эти эффекты не развиваются. Но вероятность их развития есть всегда и эти побочные действия всегда могут развиться у всех больных при определенных условиях).

2. Аллергические реакции.

3. Лекарственная зависимость (психическая, физическая, синдром отмены).

4. Лекарственная устойчивость, или толерантность.

5. Парамедикаментозные побочные действия.