Dijagram koagulacije krvi. faktori zgrušavanja tkiva. Intrinzični aktivacijski put za fibrinolizu

Postoje tri glavne faze hemokoagulacije:

1. stvaranje krvnog tromboplastina i tkivnog tromboplastina;

2. formiranje trombina;

3. formiranje fibrinskog ugruška.

Postoje 2 mehanizma hemokoagulacije: unutrašnji mehanizam zgrušavanja(uključuje faktore koji se nalaze unutar vaskularnog kreveta) i eksterni mehanizam zgrušavanje krvi(pored intravaskularnih faktora u tome učestvuju i eksterni faktori).

Unutrašnji mehanizam zgrušavanja krvi (kontakt)

Unutrašnji mehanizam hemokoagulacije pokreće se oštećenjem vaskularnog endotela (na primjer, kod ateroskleroze, pod djelovanjem visokih doza kateholamina) u kojem su prisutni kolagen i fosfolipidi. Faktor XII (faktor okidača) pridružuje se izmijenjenom području endotela. U interakciji sa izmijenjenim endotelom, on prolazi kroz konformaciju strukturne promjene i postaje vrlo moćan aktivni proteolitički enzim. XIIa faktor istovremeno učestvuje u sistemu koagulacije, antikoagulacionom sistemu, kininskom sistemu:

1. aktivira sistem koagulacije krvi;
2. aktivira antikoagulantni sistem;
3. aktivira agregaciju trombocita;
4. aktivira kinin sistem;

1 faza unutrašnji mehanizam zgrušavanja krvi stvaranje kompletnog krvnog tromboplastina.

XII faktor, u kontaktu sa oštećenim endotelom, prelazi u aktivni XII. XIIa aktivira prekalikrein (XIY), koji aktivira kininogen (XY). Kinini zauzvrat povećavaju aktivnost faktora XII.

Faktor XII aktivira faktor XI, koji zatim aktivira faktor IX (f. Božić). Faktor IXa je u interakciji sa faktorom YIII i jonima kalcijuma. Kao rezultat, formira se kompleks koji uključuje enzim, koenzim, jone kalcijuma (f.IXa, f.YIII, Ca 2+). Ovaj kompleks aktivira faktor X uz učešće trombocitnog faktora P 3 . Kao rezultat toga, a aktivni krvni tromboplastin, uključujući f.Xa, f.Y, Ca 2+ i R 3 .

P 3 - je fragment membrane trombocita, sadrži lipoproteine, bogate fosfolipidima.

Faza 2 - formiranje trombina.

Aktivni krvni tromboplastin pokreće 2. fazu koagulacije krvi, aktivirajući tranziciju protrombina u trombin (f. II → f. II a). Trombin aktivira spoljašnje i unutrašnje mehanizme hemokoagulacije, kao i antikoagulantni sistem, agregaciju trombocita i oslobađanje trombocitnih faktora.

Aktivni trombin započinje 3. fazu zgrušavanja krvi.

3 stage lezi u stvaranje nerastvorljivog fibrina(I faktor). Pod uticajem trombina, rastvorljivi fibrinogen sekvencijalno prelazi u fibrin monomer, a zatim u nerastvorljivi fibrin polimer.

Fibrinogen je protein rastvorljiv u vodi koji se sastoji od 6 polipeptidnih lanaca, uključujući 3 domena. Pod dejstvom trombina, peptidi A i B se odvajaju od fibrinogena i u njemu se formiraju mesta agregacije. Fibrinske niti se povezuju prvo u linearne lance, a zatim se formiraju kovalentne međulančane umrežene veze. Faktor XIIIa (fibrin-stabilizujući) je uključen u njihovo stvaranje, koji se aktivira trombin. Pod dejstvom faktora XIIIa, koji je enzim transamidinaze, u fibrinu se tokom njegove polimerizacije pojavljuju veze između glutamina i lizina.

• Uvod

  Moderni pogledi o sistemu regulacije agregantnog stanja krvi omogućavaju nam da identifikujemo glavne mehanizme njegove aktivnosti:

  • Mehanizmi hemostaze (ima ih nekoliko) osiguravaju zaustavljanje krvarenja.
  • Mehanizmi protiv zgrušavanja zadržavaju krv tečnosti.
  • Mehanizmi fibrinolize osiguravaju otapanje tromba (krvnog ugruška) i obnavljanje lumena žila (rekanalizacija).

  U normalnom stanju, antikoagulantni mehanizmi blago prevladavaju, ali ako je potrebno da se spriječi gubitak krvi, fiziološka ravnoteža se brzo pomiče prema prokoagulansima. Ako se to ne dogodi, razvija se pojačano krvarenje (hemoragijska dijateza), prevlast prokoagulantne aktivnosti krvi prepuna je razvoja tromboze i embolije. Izvanredni njemački patolog Rudolf Virchow identificirao je tri grupe uzroka koji dovode do razvoja tromboze (klasična Virchowova trijada):

  • Oštećenje vaskularnog zida.
  • Promjene u sastavu krvi.
  • Usporavanje protoka krvi (staza).

  U strukturi arterijske tromboze dominira prvi uzrok (ateroskleroza); usporavanje krvotoka i prevlast prokoagulantnih faktora glavni su uzroci venske tromboze.

  Postoje dva mehanizma hemostaze:

  • Vaskularno-trombocitni (mikrocirkulacijski, primarni).
  • Koagulacija (sekundarna, koagulacija krvi).

  Vaskularno-trombocitni mehanizam hemostaze osigurava zaustavljanje krvarenja u najmanjim žilama (u žilama mikrovaskulature), gdje je nizak krvni tlak i mali lumen žila (do 100 mikrona). Kod njih se krvarenje može zaustaviti zbog:

  • Kontrakcija zidova krvnih sudova.
  • Formiranje trombocita.
  • Kombinacije oba.

  Koagulaciona hemostaza zaustavlja krvarenje u većim sudovima (arterije i vene). Kod njih se krvarenje zaustavlja zbog zgrušavanja krvi (hemokoagulacije).

  Punopravna hemostatska funkcija moguća je samo pod uvjetom bliske interakcije između vaskularno-trombocitnih i hemokoagulacijskih mehanizama hemostaze. Trombocitni faktori uzimaju Aktivno učešće u koagulacijskoj hemostazi, obezbediti završna faza formiranje punopravnog hemostatskog čepa - povlačenje krvnog ugruška. Istovremeno, faktori plazme direktno utiču na agregaciju trombocita. Kod ozljeda malih i velikih krvnih žila nastaje trombocitni čep, nakon čega slijedi zgrušavanje krvi, organizacija fibrinskog ugruška, a zatim obnavljanje lumena krvnih žila (rekanalizacija fibrinolizom).

  Odgovor na ozljedu krvnih žila ovisi o različitim procesima interakcije između vaskularnog zida, cirkulirajućih trombocita, faktora koagulacije krvi, njihovih inhibitora i fibrinolitičkog sistema. Hemostatski proces se modificira kroz pozitivnu i negativnu povratnu spregu koja podržava stimulaciju suženja vaskularnog zida i formiranje kompleksa trombocita-fibrina, kao i otapanje fibrina i vaskularnu relaksaciju, omogućavajući povratak u normalu.

  Kako se ne bi poremetio protok krvi u normalnom stanju, a po potrebi i došlo do efikasnog zgrušavanja krvi, potrebno je održavati ravnotežu između faktora plazme, trombocita i tkiva koji potiču zgrušavanje i inhibiraju ga. Ako je ova ravnoteža poremećena, dolazi do krvarenja (hemoragijska dijateza) ili pojačanog stvaranja tromba (tromboze).

• Vaskularna trombocitna hemostaza

  At zdrava osoba krvarenje iz mala plovila kada su ranjeni, prestaje za 1-3 minute (tzv. vrijeme krvarenja). Ova primarna hemostaza je gotovo u potpunosti posljedica vazokonstrikcije i njihovog mehaničkog začepljenja agregatima trombocita - "bijeli tromb" (slika 1).

  Slika 1. Vaskularna trombocitna hemostaza. 1 - oštećenje endotela; 2 - adhezija trombocita; 3 - aktivacija trombocita, oslobađanje biološki aktivnih supstanci iz njihovih granula i stvaranje medijatora - derivata arahidonske kiseline; 4 - promjena oblika trombocita; 5 - nepovratna agregacija trombocita praćena stvaranjem tromba. EF, von Willebrand faktor; TGF, faktor rasta trombocita; TXA 2, tromboksan A 2; ADP, adenozin difosfat; PAF, faktor aktiviranja trombocita. Objašnjenja u tekstu.

  Trombociti (trombociti, normalan sadržaj u krvi 170-400x10 9 /l) su ravne nenuklearne ćelije nepravilnog okruglog oblika prečnika 1-4 mikrona. Trombociti se formiraju u crvenoj koštanoj srži odvajanjem dijelova citoplazme od divovskih stanica - megakariocita; do 1000 trombocita može nastati iz svake takve ćelije. Trombociti cirkulišu u krvi 5-11 dana, a zatim se uništavaju u slezeni.

  U krvi su trombociti u inaktiviranom stanju. Njihova aktivacija nastaje kao rezultat kontakta sa aktivirajućom površinom i djelovanjem određenih faktora koagulacije. Aktivirani trombociti luče niz tvari neophodnih za hemostazu.

  • Klinički značaj poremećaji u vaskularno-trombocitnoj vezi hemostaze

    Sa smanjenjem broja trombocita (trombocitopenija) ili kršenjem njihove strukture (trombocitopatija), moguć je razvoj hemoragičnog sindroma s petehijalno-pjegavim tipom krvarenja. Trombocitoza (povećanje broja trombocita) predisponira hiperkoagulabilnosti i trombozi. Metode za procjenu stanja vaskularno-trombocitne hemostaze uključuju određivanje otpornosti (krhkosti) kapilara (Rumpel-Leede-Konchalovsky cuff test, simptomi podveza i štipanja), vrijeme krvarenja, brojanje trombocita, procjenu retrakcije krvnog ugruška, određivanje retencija (adhezivnost) trombocita, istraživanje agregacije trombocita.

    Čak i u odsustvu vanjskog oštećenja, defekti vaskularne endotelne membrane mogu dovesti do agregacije trombocita. Kako bi se spriječila tromboza, propisuju se lijekovi koji suzbijaju agregaciju trombocita - antiagregacijski lijekovi. Acetilsalicilna kiselina (aspirin) selektivno i ireverzibilno acetilira enzim ciklooksigenazu (COX), koji katalizuje prvi korak u biosintezi prostanoida iz arahidonske kiseline. U malim dozama, lijek djeluje uglavnom na izoformu COX-1. Kao rezultat toga, formiranje tromboksana A 2, koji ima proagregirajući i vazokonstrikcijski učinak, zaustavlja se u trombocitima koji cirkuliraju u krvi. Metaboliti derivata tienopiridina (klopidogrel, tiklopidin) ireverzibilno modificiraju 2PY12 receptore na membrani trombocita, kao rezultat toga, blokira se vezivanje ADP-a za njegov receptor na membrani trombocita, što dovodi do inhibicije agregacije trombocita. Dipiridamol inhibira enzim fosfodiesterazu u trombocitima, što dovodi do akumulacije cAMP u trombocitima, što ima antiagregacijski učinak. Blokatori glikoproteina trombocita IIb/IIIa (abciksimab, tirofiban i eptifibatid) djeluju na završnu fazu agregacije blokirajući mjesto interakcije glikoproteina IIb/IIIa na površini trombocita sa fibrinogenom i drugim adhezivnim molekulima.

    Novi antiagregacijski agensi (tikagrelor, prasugrel) trenutno su u fazi kliničkih ispitivanja.

    Kao lokalno hemostatsko sredstvo koristi se hemostatska kolagenska spužva, koja pojačava adheziju i aktivaciju trombocita, kao i pokreće koagulacionu hemostazu duž unutrašnjeg puta.

• Koagulaciona hemostaza
  • Opće odredbe

    Nakon formiranja trombocitnog ugruška smanjuje se stepen suženja površinskih žila, što može dovesti do ispiranja ugruška i ponovnog krvarenja. Međutim, do tog vremena, procesi koagulacije fibrina tijekom sekundarne hemostaze već dobivaju dovoljnu snagu, što osigurava čvrsto začepljenje oštećenih žila trombom („crveni trombus“) koji sadrži ne samo trombocite, već i druga krvna zrnca, posebno eritrocite. (Sl. 9).

    Slika 9. Crveni tromb - eritrociti u trodimenzionalnoj mreži fibrina. (Izvor: www.britannica.com).

    Stalni hemostatski čep nastaje stvaranjem trombina kroz aktivaciju zgrušavanja krvi. Trombin igra važnu ulogu u formiranju, rastu i lokalizaciji hemostatskog čepa. Uzrokuje ireverzibilnu agregaciju trombocita (neraskidivu vezu između koagulacije i vaskularno-trombocitne hemostaze) (slika 8) i taloženje fibrina na agregatima trombocita koji se formiraju na mjestu vaskularne ozljede. Fibrino-trombocitna mreža je strukturna barijera koja sprječava daljnji otjecanje krvi iz žile i pokreće proces obnavljanja tkiva.

    Sistem koagulacije krvi je zapravo nekoliko međusobno povezanih reakcija koje se javljaju uz učešće proteolitičkih enzima. U svakoj fazi ovog biološkog procesa, proenzim (neaktivni oblik enzima, prekursor, zimogen) se pretvara u odgovarajuću serinsku proteazu. Serinske proteaze hidroliziraju peptidne veze u aktivni centar, koji se zasniva na aminokiselini serin. Trinaest od ovih proteina (faktora zgrušavanja krvi) čine sistem koagulacije (Tabela 1; obično se označavaju rimskim brojevima (na primjer, FVII - faktor VII), aktivirani oblik se označava dodavanjem indeksa "a" (FVIIa - aktivirani faktor VIII). Od toga, sedam se aktivira prije serinskih proteaza (faktori XII, XI, IX, X, II, VII i prekalikrein), tri su kofaktori ovih reakcija (faktori V, VIII i kininogen visoke molekularne mase HMK), jedan je kofaktor/receptor (faktor tkiva, faktor III), drugi - trasglutaminaza (faktor XIII) i, konačno, fibrinogen (faktor I) je supstrat za stvaranje fibrina, krajnjeg produkta reakcija zgrušavanja krvi (tabela 1) .

    Vitamin K je neophodan za postribosomalnu karboksilaciju terminalnih ostataka glutaminske kiseline faktora koagulacije II, VII, IX, X (faktori zavisni od vitamina K), kao i dva inhibitora koagulacije (proteini C (Ci) i S). uzimanje indirektnih antikoagulansa, na primjer, varfarin), jetra sadrži samo biološki neaktivne proteinske prekursore navedenih faktora koagulacije. Vitamin K je esencijalni kofaktor u mikrosomskom enzimskom sistemu koji aktivira ove prekursore, pretvarajući njihove višestruke N-terminalne ostatke glutaminske kiseline u ostatke γ-karboksiglutaminske kiseline. Pojava potonjeg u molekuli proteina dat će mu sposobnost da veže ione kalcija i stupa u interakciju s membranskim fosfolipidima, što je neophodno za aktiviranje ovih faktora. Aktivni oblik vitamina K je reducirani hidrokinon, koji se u prisustvu O 2 , CO 2 i mikrosomalne karboksilaze pretvara u 2,3-epoksid uz istovremenu γ-karboksilaciju proteina. Da bi se nastavile reakcije γ-karboksilacije i sinteze biološki aktivnih proteina, vitamin K se mora ponovo vratiti u hidrokinon. Pod dejstvom vitamin K-epoksid reduktaze (koja je inhibirana terapijskim dozama varfarina), hidrokinon oblik vitamina K se ponovo formira iz 2,3-epoksida (slika 13).

    Mnoge reakcije koagulacione hemostaze zahtevaju jone kalcijuma (Ca ++, faktor zgrušavanja IV, slika 10). Da bi se spriječilo prerano zgrušavanje krvi in ​​vitro, u pripremi za izvođenje niza koagulacijskih testova, dodaju mu se tvari koje vežu kalcij (natrijum, kalij ili amonijum oksalati, natrijum citrat, helatno jedinjenje etilendiamintetraacetat (EDTA)).

    Tabela 1. Faktori koagulacije krvi (a - aktivni oblik).

    Faktor	Ime	Većina važno mjesto obrazovanje	T ½ (poluživot)	Prosječna koncentracija u plazmi, µmol/ml	Svojstva i funkcije	Sindrom nedostatka
    						Ime	Uzroci
    I	fibrinogen	Jetra	4-5 dana	8,8	Rastvorljivi protein, prekursor fibrinogena	Afibrinogenemija, nedostatak fibrinogena	Autosomno recesivno nasljeđivanje (hromozom 4); koagulopatija potrošnje, oštećenje jetrenog parenhima.
    II	Protrombin		3 dana	1,4	α1-globulin, proenzim trombina (proteaza)	Hipoprotrombinemija	Autosomno recesivno nasljeđivanje (hromozom 11); oštećenje jetre, nedostatak vitamina K, konzumna koagulopatija.
    III	Tkivni tromboplastin (tkivni faktor)	ćelije tkiva			Fosfoliprotein; aktivan u vanjskom sistemu koagulacije
    IV	Kalcijum (Ca++)			2500	Potrebno za aktiviranje većine faktora zgrušavanja
    V	Proaccelerin, AK-globulin	Jetra	12-15 sati	0,03	Rastvorljivi b-globulin se vezuje za membranu trombocita; aktiviraju faktor IIa i Ca++; Va služi kao komponenta aktivatora protrombina	Parahemofilija, hipoproakcelerinemija	Autosomno recesivno nasljeđivanje (hromozom 1); oštećenje jetre.
    VI	Povučen iz klasifikacije (aktivni faktor V)
    VII	Proconvertin	Jetra (sinteza zavisna od vitamina K)	4-7 sati	0,03	α 1 -globulin, proenzim (proteaza); faktor VIIa, zajedno sa faktorom III i Ca++, aktivira faktor X u spoljašnjem sistemu	Hipoprokonvertinemija	Autosomno recesivno nasljeđivanje (hromozom 13); nedostatak vitamina K.
    VIII	Antihemofilni globulin	Razne tkanine, uklj. sinusoidni endotel jetre	8-10 sati		b 2 -globulin, formira kompleks sa von Willebrand faktorom; aktiviraju faktor IIa i Ca++; faktor VIIIa služi kao kofaktor u konverziji faktora X u faktor Xa	Hemofilija A (klasična hemofilija); von Willebrandov sindrom	Nasljeđivanje po recesivnom tipu, veza sa X hromozomom (pol); Nasljeđivanje je obično autosomno dominantno.
    IX	Božićni faktor		24 sata	0,09	α 1 -globulin, proenzim osetljiv na kontakt (proteaza); faktor IXa zajedno sa faktorom trombocita 3, faktorom VIIIa i Ca++ aktivira faktor X dj interni sistem	Hemofilija B	Nasljeđivanje po recesivnom tipu, vezano za X hromozom (pol).
    X	Stuart-Prower faktor	Jetra Jetra (sinteza zavisna od vitamina K)	2 dana	0,2	α 1 -globulin, proenzim (proteaza); faktor Xa služi kao komponenta aktivatora protrombina	Nedostatak faktora X	Autosomno recesivno nasljeđivanje (hromozom 13)
    XI	Prekursor plazme trimboplastin (PPT)	Jetra	2-3 dana	0,03	γ-globulin, proenzim osjetljiv na kontakt (proteaza); faktor XIa zajedno sa Ca++ aktivira faktor IX	Insuficijencija PPT	Autosomno recesivno nasljeđivanje (hromozom 4); konzumna koagulopatija.
    XII	Hageman faktor	Jetra	1 dan	0,45	b-globulin, proenzim osjetljiv na kontakt (proteaza) (mijenja oblik nakon kontakta s površinama); aktiviraju kalikrein, kolagen, itd.; aktivira PC, VMK, faktor XI	Hagemanov sindrom (obično nije klinički vidljiv)	Nasljeđivanje je obično autosomno recesivno (hromozom 5).
    XIII	faktor stabilizacije fibrina	Jetra, trombociti	8 dana	0,1	b-globulin, proenzim (transamidaza); faktor XIIIa uzrokuje zaplitanje fibrinskih niti	Nedostatak faktora XIII	Autosomno recesivno nasljeđivanje (hromozomi 6, 1); konzumna koagulopatija.
    	Prekalikrein (PC), Fletcher faktor	Jetra		0,34	b-globulin, proenzim (proteaza); aktivira faktor XIIa; kalikrein potiče aktivaciju faktora XII i XI		Nasljeđe (hromozom 4)
    	Kininogen visoke molekularne težine (HMW) (Fitzgerald faktor, Williamsov faktor, Flojek faktor)	Jetra		0,5	α 1 -globulin; promoviše kontaktnu aktivaciju faktora XII i XI	Obično nije klinički vidljiv	Nasljeđe (hromozom 3)

    
    

    Osnove moderne enzimske teorije koagulacije krvi postavili su krajem 19. - početkom 20. vijeka profesor Tartu (Derpt) univerziteta Aleksandar-Adolf Šmit (1877) i rodom iz Sankt Peterburga Paul Moravits (1904). ), kao iu radu S. Murasheva o specifičnosti djelovanja enzima fibrina (1904). Glavne faze zgrušavanja krvi, date u Morawitz šemi, i dalje su istinite. Izvan tijela krv se zgrušava za nekoliko minuta. Pod dejstvom „protrombinskog aktivatora” (trombokinaze), protein plazme protrombin se pretvara u trombin. Potonji uzrokuje razgradnju fibrinogena otopljenog u plazmi uz stvaranje fibrina, čija vlakna čine osnovu tromba. Kao rezultat, krv se iz tekućine pretvara u želatinoznu masu. Vremenom je otkriveno sve više faktora zgrušavanja, a 1964. godine dve nezavisne grupe naučnika (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) predložile su klasični model kaskade koagulacije (vodopada), koji je predstavljen u svim savremenim udžbenicima i priručnicima. . Ova teorija je detaljno opisana u nastavku. Upotreba ove vrste šeme zgrušavanja krvi pokazala se pogodnom za ispravno tumačenje kompleks laboratorijskih testova (kao što su APTT, PT) koji se koriste u dijagnozi različitih hemoragijskih dijateza koagulacijske geneze (na primjer, hemofilija A i B). Međutim, kaskadni model nije bez nedostataka, što je bio razlog za razvoj alternativne teorije (Hoffman M, Monroe DM) - ćelijskog modela koagulacije krvi (vidi odgovarajući odjeljak).

  • Model kaskade koagulacije (vodopada).

    Mehanizmi iniciranja koagulacije krvi dijele se na vanjske i unutrašnje. Ova podjela je umjetna jer se ne javlja in vivo, ali ovaj pristup olakšava tumačenje in vitro laboratorijskih testova.

    Većina faktora zgrušavanja cirkuliše u krvi u neaktivnom obliku. Pojava stimulatora koagulacije (okidača) dovodi do pokretanja kaskade reakcija koje kulminiraju stvaranjem fibrina (slika 10). Okidač može biti endogeni (unutar žile) ili egzogeni (dolazi iz tkiva). Intrinzični aktivacijski put za zgrušavanje krvi definira se kao koagulacija koju iniciraju komponente koje su potpuno unutar vaskularni sistem. Kada započne proces zgrušavanja pod dejstvom fosfolipoproteina koji se izlučuju iz ćelija oštećenih krvnih sudova ili vezivnog tkiva, oni govore o spoljašnjem sistemu zgrušavanja krvi. Kao rezultat pokretanja reakcija sistema hemostaze, bez obzira na izvor aktivacije, nastaje faktor Xa, koji osigurava konverziju protrombina u trombin, a ovaj katalizira stvaranje fibrina iz fibrinogena. Tako su i vanjski i unutrašnji putovi zatvoreni za jedan - zajednički put zgrušavanja krvi.

    • Intrinzični aktivacijski put za zgrušavanje krvi

      Komponente unutrašnjeg puta su faktori XII, XI, IX, XIII, kofaktori - kininogen visoke molekularne mase (HMK) i prekalikrein (PC), kao i njihovi inhibitori.

      Unutrašnji put (slika 10 str. 2) pokreće se oštećenjem endotela, kada se negativno nabijena površina (na primjer, kolagen) izloži unutar vaskularnog zida. U kontaktu s takvom površinom aktivira se FXII (formira se FXIIa). Faktor XIIa aktivira FXI i pretvara prekalikrein (PK) u kalikrein, koji aktivira faktor XII (petlja pozitivne povratne sprege). Mehanizam međusobne aktivacije FXII i PC je brži od mehanizma samoaktivacije FXII, koji obezbjeđuje višestruko pojačanje aktivacionog sistema. Faktor XI i PC vezuju se za aktivirajuću površinu putem kininogena visoke molekularne težine (HMW). Bez VMK ne dolazi do aktivacije oba proenzima. Vezani HMK može se odcijepiti kalikreinom (K) ili površinski vezanim FXIIa i pokrenuti međusobnu aktivaciju PK-FXII sistema.

      Faktor XIa aktivira faktor IX. Faktor IX takođe može biti aktiviran kompleksom FVIIa/FIII (ukrštanje sa kaskadom spoljašnjeg puta), a veruje se da je to dominantan mehanizam in vivo. Aktivirani FIXa zahtijeva kalcijum i kofaktor (FVIII) da se veže za fosfolipid trombocita (trombocitni faktor 3 – vidi vaskularno-trombocitna hemostaza) i pretvori faktor X u faktor Xa (prijelaz sa intrinzičnog na uobičajeni put). Faktor VIII djeluje kao snažan akcelerator konačne enzimske reakcije.

      Faktor VIII, koji se naziva i antihemofilni faktor, kodiran je velikim genom koji se nalazi na kraju X hromozoma. Aktivira se djelovanjem trombina (glavnog aktivatora), kao i faktora IXa i Xa. FVIII cirkuliše u krvi, povezan je sa von Willebrand faktorom (VWF), velikim glikoproteinom koji proizvode endotelne ćelije i megakariociti (videti takođe deo o vaskularno-trombocitnoj hemostazi). VWF služi kao intravaskularni protein nosač za FVIII. Vezivanje VWF-a za FVIII stabilizira molekul FVIII, produžava njegov poluživot unutar krvnog suda i olakšava njegov transport do mjesta ozljede. Međutim, da bi aktivirani faktor VIII pokazao svoju kofaktorsku aktivnost, on mora biti odvojen od VWF-a. Djelovanje trombina na kompleks FVIII/VWF rezultira odvajanjem FVIII od proteina nosača i cijepanjem na teške i lake lance FVIII, koji su važni za koagulantnu aktivnost FVIII.

    • Uobičajeni put zgrušavanja krvi (formiranje trombina i fibrina)

      Spoljni i unutrašnji putevi koagulacije krvi se zatvaraju aktivacijom FX, formiranjem FXa počinje zajednički put (Sl. 10 str. 3). Faktor Xa aktivira FV. Kompleks faktora Xa, Va, IV (Ca 2+) na fosfolipidnom matriksu (uglavnom trombocitni faktor 3 - vidi vaskularno-trombocitna hemostaza) je protrombinaza koja aktivira protrombin (konverzija FII u FIIa).

      Trombin (FIIa) je peptidaza koja je posebno efikasna u cijepanju arginilnih veza. Pod dejstvom trombina dolazi do delimične proteolize molekula fibrinogena. Međutim, funkcije trombina nisu ograničene na učinak na fibrin i fibrinogen. Stimuliše agregaciju trombocita, aktivira faktore V, VII, XI i XIII (pozitivna povratna sprega), a takođe uništava faktore V, VIII i XI (negativna povratna sprega), aktivira fibrinolitički sistem, stimuliše endotelne ćelije i leukocite. Takođe indukuje migraciju leukocita i reguliše vaskularni tonus. Konačno, stimulirajući rast stanica, potiče popravak tkiva.

      Trombin uzrokuje hidrolizu fibrinogena u fibrin. Fibrinogen (faktor I) je kompleksni glikoprotein koji se sastoji od tri para neidentičnih polipeptidnih lanaca. Trombin prvenstveno cijepa arginin-glicin veze fibrinogena kako bi se formirala dva peptida (fibrinopeptid A i fibrinopeptid B) i fibrin monomera. Ovi monomeri formiraju polimer spajajući se jedan pored drugog (fibrin I) i drže zajedno vodoničnim vezama (topivi fibrin-monomer kompleksi - SFMC). Naknadna hidroliza ovih kompleksa pod dejstvom trombina dovodi do oslobađanja fibrinopeptida B. Osim toga, trombin aktivira FXIII, koji, u prisustvu jona kalcijuma, vezuje bočne lance polimera (lizin sa ostacima glutamina) kovalentnim izopeptidom. obveznice. Brojne poprečne veze nastaju između monomera, stvarajući mrežu interagirajućih fibrinskih vlakana (fibrin II), koja su vrlo jaka i sposobna zadržati masu trombocita na mjestu ozljede.

      Međutim, u ovoj fazi se održava trodimenzionalna mreža fibrinskih vlakana velike količine krvne ćelije i trombociti, još uvijek relativno labavi. Konačan oblik poprima nakon povlačenja: nakon nekoliko sati vlakna fibrina se stisnu i iz njega se, takoreći, istiskuje tekućina - serum, tj. plazma bez fibrinogena. Na mjestu ugruška ostaje gusti crveni tromb koji se sastoji od mreže fibrinskih vlakana s krvnim stanicama koje su njime zarobljene. Trombociti su uključeni u ovaj proces. Sadrže trombostenin, protein sličan aktomiozinu, koji se može kontrahirati energijom ATP-a. Zbog povlačenja, ugrušak postaje gušći i zateže rubove rane, što olakšava njeno zatvaranje ćelijama vezivnog tkiva.

  • Regulacija sistema koagulacije krvi

    Aktivacija koagulacije krvi in ​​vivo je modulirana brojnim regulatornim mehanizmima koji ograničavaju reakcije na mjesto ozljede i sprječavaju pojavu masivne intravaskularne tromboze. Regulatorni faktori uključuju: protok krvi i hemodiluciju, klirens koji vrše jetra i retikuloendotelni sistem (RES), proteolitičko djelovanje trombina (mehanizam negativne povratne sprege), inhibitore serin proteaze.

    Uz brz protok krvi, aktivne serinske proteaze se razblažuju i transportuju u jetru radi odlaganja. Osim toga, periferni trombociti se raspršuju i odvajaju od agregata trombocita, što ograničava veličinu hemostatskog čepa koji raste.

    Rastvorljive aktivne serinske proteaze inaktiviraju se i uklanjaju iz cirkulacije hepatocitima i retikuloendotelnim stanicama jetre (Kupfferove stanice) i drugih organa.

    Trombin, kao ograničavajući faktor koagulacije, uništava faktore XI, V, VIII, a takođe inicira aktivaciju fibrinolitičkog sistema preko proteina C, što dovodi do rastvaranja fibrina, uključujući i stimulacijom leukocita (ćelijska fibrinoliza – vidi odeljak „fibrinoliza ") .

    • Inhibitori serin proteaze

      Proces zgrušavanja krvi je strogo kontrolisan proteinima (inhibitorima) prisutnim u plazmi, koji ograničavaju težinu proteolitičkih reakcija i obezbeđuju zaštitu od tromboze (Sl. 11). Glavni inhibitori faktora zgrušavanja krvi su antitrombin III (AT III, heparin kofaktor I), kofaktor heparina II (HA II), protein "si" (PC) i protein "es" (PS), inhibitor puta tkivnog faktora (IPTP) , proteaza nexin-1 (PN-1), C1 inhibitor, α 1 -antitripsin (α 1 -AT) i α 2 -makroglobulin (α 2 -M). Većina ovih inhibitora, sa izuzetkom IPTP-a i α2-M, pripada serpinima (SERin Protease Inhibitors).

      Antitrombin III (AT III) je serpin i glavni inhibitor trombina, FXa i FIXa, takođe inaktivira FXIa i FXIIa (slika 11). Antitrombin III neutralizira trombin i druge serinske proteaze putem kovalentnog vezivanja. Stopa neutralizacije serinskih proteaza antitrombinom III u odsustvu heparina (antikoagulansa) je niska i značajno se povećava u njegovom prisustvu (za 1000-100000 puta). Heparin je mješavina polisulfatnih estera glikozaminoglikana; sintetiziraju ga mastociti i granulociti, posebno ga ima u jetri, plućima, srcu i mišićima, kao i u mastocitima i bazofilima. U terapijske svrhe primjenjuje se sintetički heparin (nefrakcionisani heparin, heparini male molekulske mase). Heparin formira kompleks sa AT III nazvan antitrombin II (AT II), čime se povećava efikasnost AT III i inhibira stvaranje i delovanje trombina. Osim toga, heparin služi kao aktivator fibrinolize i stoga potiče otapanje krvnih ugrušaka. Značaj AT III kao glavnog modulatora hemostaze potvrđuje sklonost trombozi kod osoba sa urođenim ili stečenim nedostatkom AT III.

      Protein C (PC) je protein ovisan o vitaminu K koji sintetiziraju hepatociti. Cirkulira u krvi u neaktivnom obliku. Aktivira se malom količinom trombina. Ovu reakciju uvelike ubrzava trombomodulin (TM), površinski protein endotelnih stanica koji se veže za trombin. Trombin u kombinaciji sa trombomodulinom postaje antikoagulantni protein sposoban da aktivira serinsku proteazu - PC (negativna povratna sprega). Aktivirani PC u prisustvu svog kofaktora, proteina S (PS), cijepa i inaktivira FVa i FVIIIa (slika 11). PC i PS su važni modulatori aktivacije koagulacije krvi, a njihov urođeni nedostatak je povezan sa sklonošću teškim trombotičkim poremećajima. Klinički značaj PC dokazuje pojačanu trombozu (trombofiliju) kod osoba sa urođenom patologijom FV (Leidenska mutacija - zamjena guanina 1691 sa adeninom, što dovodi do zamjene arginina glutaminom na poziciji 506 proteinske aminokiselinske sekvence). Ova patologija FV eliminira mjesto na kojem dolazi do cijepanja aktiviranim proteinom C, koji ometa inaktivaciju faktora V i potiče trombozu.

      Aktivirani PC, putem mehanizma povratne sprege, potiskuje proizvodnju inhibitora aktivatora plazminogena-1 (PAI-1) od strane endotelnih ćelija, ostavljajući tkivni aktivator plazminogena (TPA) nekontrolisanim – vidi odjeljak fibrinoliza. Ovo indirektno stimuliše fibrinolitički sistem i pojačava antikoagulansnu aktivnost aktiviranog PC.

      α 1 -antitripsin (α 1 -AT) neutralizira FXIa i aktivirani PC.

      C1-inhibitor (C1-I) je takođe serpin i glavni inhibitor serinskih enzima kontaktnog sistema. Neutralizira 95% FXIIa i više od 50% svih kalikreina formiranih u krvi. Sa nedostatkom C1-I javlja se angioedem. FXIa je inaktiviran uglavnom α1-antitripsinom i AT III.

      Kofaktor heparina II (HA II) je serpin koji inhibira samo trombin u prisustvu heparina ili dermatan sulfata. HA II se pretežno nalazi u ekstravaskularnom prostoru, gdje je lokaliziran dermatan sulfat, i tu može igrati odlučujuću ulogu u inhibiciji trombina. Trombin je u stanju stimulirati proliferaciju fibroblasta i drugih stanica, kemotaksiju monocita, olakšati adheziju neutrofila na endotelne stanice, ograničiti oštećenje nervne celije. Sposobnost HA II da blokira ovu aktivnost trombina igra ulogu u regulaciji zacjeljivanja rana, upale ili neuralnog razvoja.

      Proteaza nexin-1 (PN-1) je serpin, drugi sekundarni inhibitor trombina koji sprečava njegovo vezivanje za površinu ćelije.

      Inhibitor puta tkivnog faktora (TFP) je kuninski inhibitor koagulacije (kunini su homologni inhibitoru tripsina pankreasa aprotininu). Sintetiziraju ga uglavnom endotelne stanice i, u manjoj mjeri, mononuklearne stanice i hepatociti. IPTP se vezuje za FXa, inaktivirajući ga, a zatim IPTP-FXa kompleks inaktivira TF-FVIIa kompleks (slika 11). Nefrakcionisani heparin, heparini male molekularne težine stimulišu oslobađanje IPTP-a i pojačavaju njegovu antikoagulantnu aktivnost.

      Slika 11. Djelovanje inhibitora koagulacije. PL, fosfolipidi. Objašnjenja u tekstu.

  • fibrinoliza

    Završna faza reparativnog procesa nakon oštećenja krvnog suda nastaje zbog aktivacije fibrinolitičkog sistema (fibrinolize), što dovodi do rastvaranja fibrinskog čepa i početka obnove vaskularnog zida.

    Otapanje krvnog ugruška je složen proces kao i njegovo stvaranje. Danas se vjeruje da se čak i u odsustvu vaskularne povrede mala količina fibrinogena konstantno pretvara u fibrin. Ova transformacija je uravnotežena kontinuiranom fibrinolizom. Tek u slučaju kada je koagulacijski sustav dodatno stimuliran kao rezultat oštećenja tkiva, počinje prevladavati proizvodnja fibrina u području oštećenja i dolazi do lokalne koagulacije.

    Postoje dvije glavne komponente fibrinolize: fibrinolitička aktivnost plazme i ćelijska fibrinoliza.

    • Fibrinolitički sistem plazme

      Fibrinolitički sistem plazme (slika 12) sastoji se od plazminogena (proenzima), plazmina (enzima), aktivatora plazminogena i odgovarajućih inhibitora. Aktivacija fibrinolitičkog sistema dovodi do stvaranja plazmina, snažnog proteolitičkog enzima s različitim djelovanjem in vivo.

      Prekursor plazmina (fibrinolizina), plazminogena (profibrinolizin), je glikoprotein koji proizvodi jetra, eozinofili i bubrezi. Aktivacija plazmina je obezbeđena mehanizmima sličnim spoljašnjem i unutrašnjem koagulacionom sistemu. Plazmin je serinska proteaza. Trombolitički efekat plazmina je zbog njegovog afiniteta za fibrin. Plazmin hidrolizom cijepa rastvorljive peptide iz fibrina, koji inhibiraju djelovanje trombina (slika 11) i na taj način sprječavaju dodatno stvaranje fibrina. Plazmin također cijepa druge faktore koagulacije: fibrinogen, faktore V, VII, VIII, IX, X, XI i XII, von Willebrand faktor i trombocitne glikoproteine. Zbog toga ne samo da ima trombolitički učinak, već i smanjuje zgrušavanje krvi. Takođe aktivira komponente kaskade komplementa (C1, C3a, C3d, C5).

      Pretvorbu plazminogena u plazmin kataliziraju aktivatori plazminogena i strogo je regulirana raznim inhibitorima. Potonji inaktiviraju i aktivatore plazmina i plazminogena.

      Aktivatore plazminogena proizvodi vaskularni zid (unutrašnja aktivacija) ili tkiva (vanjska aktivacija). Put unutrašnje aktivacije uključuje aktivaciju proteina kontaktne faze: FXII, XI, PK, HMK i kalikrein. Ovo je važan put za aktivaciju plazminogena, ali glavni je kroz tkiva (vanjska aktivacija); nastaje kao rezultat djelovanja tkivnog aktivatora plazminogena (TPA) koji luče endotelne stanice. tPA proizvode i druge ćelije: monociti, megakariociti i mezotelne ćelije.

      tPA je serinska proteaza koja cirkuliše u krvi stvarajući komplekse sa svojim inhibitorom i ima visok afinitet za fibrin. Ovisnost tPA o fibrinu ograničava stvaranje plazmina na zonu akumulacije fibrina. Čim se mala količina TPA i plazminogena kombinuje sa fibrinom, katalitički efekat TPA na plazminogen je znatno pojačan. Nastali plazmin zatim razgrađuje fibrin, izlažući nove ostatke lizina za koje se veže drugi aktivator plazminogena (jednolančana urokinaza). Plazmin ovu urokinazu pretvara u drugi oblik - aktivnu dvolančanu, uzrokujući dalju transformaciju plazminogena u plazmin i otapanje fibrina.

      Jednolančana urokinaza se otkriva u velikim količinama u urinu. Kao i TPA, pripada serinskim proteazama. Glavna funkcija ovog enzima se očituje u tkivima i sastoji se u uništavanju ekstracelularnog matriksa, što potiče migraciju stanica. Urokinazu proizvode fibroblasti, monociti/makrofagi i endotelne ćelije. Za razliku od TAP-a, on kruži u obliku koji nije povezan s PAI. Pojačava djelovanje TPA kada se primjenjuje nakon (ali ne prije) TPA.

      I tPA i urokinaza se trenutno sintetiziraju metodama rekombinantne DNK i koriste se kao lijekovi (rekombinantni tkivni aktivator plazminogena, urokinaza). Ostali aktivatori plazminogena (nefiziološki) su streptokinaza (koju proizvodi hemolitički streptokok), antistreptlaza (kompleks humanog plazminogena i bakterijske streptokinaze) i stafilokinaza (proizveden od Staphylococcus aureus) (Sl. 12). Ove tvari se koriste kao farmakološka trombolitička sredstva, koriste se za liječenje akutne tromboze (npr. koronarni sindrom, TELA).

      Cepanjem peptidnih veza u fibrinu i fibrinogenu plazminom nastaju različiti derivati ​​sa nižom molekulskom težinom, odnosno proizvodi razgradnje fibrina (fibrinogena), FDP. Najveći derivat naziva se fragment X (X), koji još uvijek zadržava arginin-glicin veze za daljnje djelovanje koje provodi trombin. Fragment Y (antitrombin) je manji od X, odlaže polimerizaciju fibrina, djelujući kao kompetitivni inhibitor trombina (slika 11). Dva druga manja fragmenta, D i E, inhibiraju agregaciju trombocita.

      Plazmin u krvotoku (u tečnoj fazi) se brzo inaktivira prirodnim inhibitorima, ali plazmin u fibrinskom ugrušku (gel faza) je zaštićen od djelovanja inhibitora i lokalno lizira fibrin. Dakle, u fiziološkim uslovima, fibrinoliza je ograničena fibrinoobrazonijumskom zonom (gel faza), odnosno hemostatskim čepom. Međutim, kada patološka stanja fibrinoliza može postati generalizirana, pokrivajući obje faze formiranja plazmina (tečnost i gel), što dovodi do litičkog stanja (fibrinolitičko stanje, aktivna fibrinoliza). Karakterizira ga stvaranje viška količine PDP u krvi, kao i klinički manifestirano krvarenje.

    • Klinički značaj poremećaja u koagulacionoj vezi hemostaze i fibrinolitičkog sistema

      Kongenitalno (vidi tabelu 1) ili stečeno smanjenje sadržaja ili aktivnosti faktora koagulacije plazme može biti praćeno pojačanim krvarenjem (hemoragijska dijateza s tipom krvarenja hematoma, na primjer, hemofilija A, hemofilija B, afibrinogenemija, hipokoagulabilna koagulaciona faza koagulacije sindrom - DIC, hepatocelularni nedostatak itd., nedostatak von Willebrandovog faktora dovodi do razvoja hemoragičnog sindroma sa mješovitim tipom krvarenja, budući da je VWF uključen i u vaskularno-trombocitnu i u koagulacijsku hemostazu). Pretjerana aktivacija koagulativne hemostaze (npr. u hiperkoagulabilnoj fazi DIC), rezistencija faktora koagulacije na odgovarajuće inhibitore (npr. faktor V Leiden mutacija) ili nedostatak inhibitora (npr. nedostatak AT III, nedostatak PC) dovode do razvoja tromboze (nasljedne i stečene trombofilije).

      Prekomjerna aktivacija fibrinolitičkog sistema (na primjer, s nasljednim nedostatkom α2-antiplazmina) je praćena pojačanim krvarenjem, njegovom insuficijencijom (npr. povišen nivo PAI-1) - tromboza.

      Kao antikoagulansi u kliničkoj praksi koriste se: lijekovi: heparini (nefrakcionisani heparin - UFH i heparini niske molekularne težine - LMWH), fondaparinuks (u interakciji sa AT III i selektivno inhibira FXa), varfarin. Uprava za hranu i lijekove i lijekovi(FDA) odobreni u SAD (za posebne indikacije (npr. liječenje heparinom inducirane trombocitopenične purpure) intravenski direktni inhibitori trombina: liperudin, argatroban, bivalirudin. Oralni inhibitori faktora IIa (dabigatran) i inhibitori faktora Xa (rivaroksaban) su klinički apix suđenja.).

      Kolagenski hemostatski sunđer pospješuje lokalnu hemostazu aktiviranjem trombocita i faktora koagulacije kontaktne faze (intrinzični put za aktiviranje hemostaze).

      Klinika koristi sledeće glavne metode za proučavanje sistema koagulacione hemostaze i praćenje antikoagulantne terapije: tromboelastografija, određivanje vremena zgrušavanja krvi, vreme rekalcifikacije plazme, aktivirano parcijalno (parcijalno) tromboplastinsko vreme (APTT ili APTT), protrombinsko vreme (PT), protrombinski indeks, međunarodni normalizirani omjer (INR), trombinsko vrijeme, aktivnost antifaktora Xa u plazmi, . traneksamska kiselina (ciklokapron). Aprotinin (gordox, contrical, trasilol) je prirodni inhibitor proteaze koji se dobija iz goveđih pluća. Inhibira djelovanje mnogih tvari uključenih u upalu, fibrinolizu i stvaranje trombina. Ove supstance uključuju kalikrein i plazmin.

  • Bibliografija
    1. Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagl. Atlas fiziologije u boji 5. izdanje, potpuno revidirano i prošireno. Thieme. Stuttgart - New York. 2003.
    2. Ljudska fiziologija: u 3 toma. T. 2. Per. sa engleskog / Ed. R. Schmidt i G. Thevs. - 3. izd. - M.: Mir, 2005. - 314 str., ilustr.
    3. Shiffman F. J. Patofiziologija krvi. Per. sa engleskog. - M. - Sankt Peterburg: "Izdavačka kuća BINOM" - "Nevski dijalekt", 2000. - 448 str., ilustr.
    4. Humana fiziologija: Udžbenik / Pod. ed. V. M. Smirnova. - M.: Medicina, 2002. - 608 str.: ilustr.
    5. Fiziologija čovjeka: Udžbenik / U dva toma. T. I. / V. M. Pokrovski, G. F. Korotko, V. I. Kobrin i drugi; Ispod. ed. V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko. - M.: Medicina, 1997. - 448 str.: ilustr.
    6. Roitberg G. E., Strutynsky A. V. Laboratorijska i instrumentalna dijagnostika bolesti unutrašnjih organa - M.: Izdavačka kuća ZAO BINOM, 1999. - 622 str.: ilustr.
    7. Vodič za kardiologiju: Udžbenik u 3 toma / Ed. G. I. Storozhakova, A. A. Gorbanchenkova. - M.: Geotar-Media, 2008. - T. 3.
    8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. Sveobuhvatni model za Humoralnu koagulacionu mrežu kod ljudi. Clinical Pharmacology & Therapeutics, VOLUME 86, BROJ 3, SEPTEMBAR 2009., str. 290-298.
    9. Gregory Romney i Michael Glick. Ažurirani koncept koagulacije s kliničkim implikacijama. J Am Dent Assoc 2009;140;567-574.
    10. D. Green. Kaskada koagulacije. Hemodialysis International 2006; 10:S2–S4.
    11. Klinička farmakologija prema Goodmanu i Gilmanu. Pod generalnim uredništvom. A. G. Gilman. Per. sa engleskog. pod generalnim uredništvom. dr N. N. Alipova. M., "Praksa", 2006.
    12. Bauer K.A. Novi antikoagulansi. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:450-6
    13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Novi oralni antikoagulansi: još uvijek nisu stigli. Pol Arch Med Wewn. 2009 Jan-Feb;119(1-2):53-8.
    14. Vodič za hematologiju u 3 toma T. 3. Ed. A. I. Vorobyova. 3rd ed. Revidirano i dodatne Moskva: Newdiamed: 2005. 416 str. Od bolesnog.
    15. Andrew K. Vine. Nedavni napredak u hemostazi i trombozi. RETINA, ČASOPIS ZA BOLESTI RETINE I STAKLA, 2009, 29. svezak, BROJ 1.
    16. Papayan L.P. Moderni model hemostaze i mehanizam djelovanja Novo-Sevena // Problemi hematologije i transfuzije krvi. Moskva, 2004, br. 1. - Sa. 11-17.

Hemostaza- skup fizioloških procesa koji imaju za cilj sprečavanje i zaustavljanje krvarenja, kao i održavanje tečnog stanja krvi.

Krv je vrlo važna komponenta tijela, jer uz učešće ovog tečnog medija odvijaju se svi metabolički procesi njegove vitalne aktivnosti. Količina krvi kod odraslih je oko 5 litara kod muškaraca i 3,5 litara kod žena. Niko nije imun od raznih ozljeda i posjekotina, kod kojih je narušen integritet krvožilnog sistema i njegov sadržaj (krv) istječe iz tijela. Pošto osoba nema toliko krvi, sa takvom "ubodom" sva krv može da iscuri u prilično kratko vrijeme a osoba će umrijeti, jer njegovo tijelo će izgubiti glavnu transportnu arteriju koja hrani cijelo tijelo.

Ali, srećom, priroda je predvidjela ovu nijansu i stvorila sistem zgrušavanja krvi. Ovo je neverovatan i veoma složen sistem koji omogućava da krv bude unutra tečno stanje unutar vaskularnog kreveta, ali kada se naruši, pokreće posebne mehanizme koji začepljuju nastalu "rupu" u žilama i sprječavaju istjecanje krvi.

Sistem koagulacije sastoji se od tri komponente:

1. koagulacioni sistem- odgovoran za procese zgrušavanja (koagulacije) krvi;
2. antikoagulantni sistem- odgovoran je za procese koji sprečavaju zgrušavanje krvi (antikoagulacija);
3. fibrinolitički sistem- odgovoran je za procese fibrinolize (otapanje nastalih krvnih ugrušaka).

U normalnom stanju, sva ova tri sistema su u stanju ravnoteže, omogućavajući krvi da nesmetano cirkuliše kroz vaskularni krevet. Kršenje takvog ravnotežnog sistema (hemostaza) daje "pristranost" u jednom ili drugom smjeru - u tijelu počinje patološka tromboza ili pojačano krvarenje.

Poremećaj hemostaze se opaža kod mnogih bolesti unutrašnjih organa: koronarne bolesti srca, reumatizma, dijabetes, bolest jetre, maligne neoplazme, oštar i hronične bolesti pluća i tako dalje.

zgrušavanje krvi je vitalna fiziološka adaptacija. Formiranje tromba uz kršenje integriteta žile je zaštitna reakcija tijela, usmjerena na zaštitu od gubitka krvi. Mehanizmi nastanka hemostatskog tromba i patološkog tromba (zgrušavanje krvnog suda koji hrani unutrašnje organe) su veoma slični. Cijeli proces zgrušavanja krvi može se predstaviti kao lanac međusobno povezanih reakcija, od kojih se svaka sastoji u aktivaciji tvari potrebnih za sljedeću fazu.

Proces zgrušavanja krvi je pod kontrolom nervnog i humoralnog sistema, a direktno zavisi od koordinisane interakcije najmanje 12 posebnih faktora (proteina krvi).

Mehanizam zgrušavanja krvi

U modernoj shemi koagulacije krvi razlikuju se četiri faze:

1. formiranje protrombina(kontakt-kallikrein-kini-kaskadna aktivacija) - 5..7 minuta;
2. formiranje trombina- 2..5 sekundi;
3. fibrinogeneza- 2..5 sekundi;
4. Postkoagulaciona faza(formiranje hemostatski potpunog ugruška) - 55..85 minuta.

Već djelić sekunde nakon oštećenja stijenke žile u zoni ozljede, uočava se vazospazam i razvija se lanac trombocitnih reakcija, zbog čega se formira trombocitni čep. Prije svega, trombociti se aktiviraju faktorima koji se oslobađaju iz oštećenog tkiva krvnih žila, kao i malim količinama trombina, enzima koji nastaje kao odgovor na oštećenje. Tada se trombociti lijepe (agregiraju) jedni za druge i za fibrinogen koji se nalazi u krvnoj plazmi, a trombociti se istovremeno lijepe (adhezija) za kolagena vlakna koja se nalaze u zidu žila i za površinske adhezivne proteine ​​endotelnih stanica. Proces uključuje sve više trombocita koji ulaze u oštećeno područje. Prva faza adhezije i agregacije je reverzibilna, ali kasnije ti procesi postaju ireverzibilni.

Agregati trombocita su kompaktni, tvoreći čep koji čvrsto zatvara defekt u malim i srednjim žilama. Faktori koji aktiviraju sva krvna zrnca i neki faktori koagulacije u krvi oslobađaju se iz adherentnih trombocita, uslijed čega se na bazi trombocitnog čepa formira fibrinski ugrušak. U fibrinskoj mreži zadržavaju se krvna zrnca i kao rezultat toga nastaje krvni ugrušak. Kasnije se iz ugruška istiskuje tečnost, koja se pretvara u tromb, koji sprečava dalji gubitak krvi, a takođe je i prepreka prodiranju patogenih agenasa.

Ovaj trombocitni-fibrinski hemostatski čep može izdržati povećanje krvni pritisak nakon obnavljanja protoka krvi u oštećenim žilama srednje veličine. Mehanizam adhezije trombocita na vaskularni endotel u područjima s niskim i visokim protokom krvi razlikuje se u skupu takozvanih adhezivnih receptora - proteina koji se nalaze na stanicama krvnih žila. Genetski uvjetovano odsustvo ili smanjenje broja takvih receptora (na primjer, prilično česta von Willebrandova bolest) dovodi do razvoja hemoragijska dijateza(krvarenje).

faktori zgrušavanja

U procesu zgrušavanja krvi uključeni su posebni proteini plazme - tzv faktori koagulacije označena rimskim brojevima. Ovi faktori normalno cirkulišu u krvi u neaktivnom obliku. Oštećenje vaskularnog zida pokreće kaskadni lanac reakcija u kojima faktori koagulacije postaju aktivni. Prvo se oslobađa aktivator protrombina, a zatim se pod njegovim utjecajem protrombin pretvara u trombin. Trombin, zauzvrat, dijeli veliku molekulu rastvorljivog globularnog proteina fibrinogena na manje fragmente, koji se zatim rekombinuju u dugačke niti fibrina, netopivog fibrilarnog proteina. Utvrđeno je da se pri zgrušavanju 1 ml krvi stvara trombin u količini dovoljnoj da koagulira cjelokupni fibrinogen u 3 litre krvi, međutim, u normalnim fiziološkim uslovima trombin se stvara samo na mjestu oštećenja. vaskularni zid.

U zavisnosti od okidača, postoje vanjski I unutrašnji put zgrušavanja. I kod spoljašnjeg i kod unutrašnjeg puta dolazi do aktivacije faktora zgrušavanja krvi na membranama oštećenih ćelija, ali u prvom slučaju aktivira se signal za okidanje, tzv. tromboplastin- ulazi u krv iz oštećenih žilnih tkiva. Budući da u krv ulazi izvana, ovaj put koagulacije krvi se naziva eksterni način. U drugom slučaju, signal dolazi od aktiviranih trombocita, a budući da su oni sastavni elementi krvi, ovaj put zgrušavanja naziva se unutrašnjim. Takva podjela je prilično proizvoljna, jer su oba procesa u tijelu usko povezana. Međutim, takvo razdvajanje uvelike pojednostavljuje tumačenje testova koji se koriste za procjenu stanja sistema koagulacije krvi.

Lanac transformacija neaktivnih faktora koagulacije u aktivne odvija se uz obavezno učešće kalcijevih jona, posebno transformaciju protrombina u trombin. Pored kalcijuma i faktora tkiva, u proces su uključeni faktori zgrušavanja VII i X (enzimi krvne plazme). Odsustvo ili smanjenje koncentracije bilo kojeg od potrebnih faktora zgrušavanja može uzrokovati produženi i obilan gubitak krvi. Poremećaji u sistemu koagulacije krvi mogu biti ili nasljedni (hemofilija, trombocitopatija) ili stečeni (trombocitopenija). Kod osoba nakon 50-60 godina povećava se sadržaj fibrinogena u krvi, povećava se broj aktiviranih trombocita, javlja se niz drugih promjena koje dovode do povećanja zgrušavanja krvi i rizika od tromboze.

PAŽNJA! Informacije koje pruža stranica web stranica je referentne prirode. Administracija stranice nije odgovorna za moguće Negativne posljedice u slučaju uzimanja bilo kakvih lijekova ili procedura bez ljekarskog recepta!

Jedan od kritične procese koji se dešava u našem tijelu je zgrušavanje krvi. Njegova shema će biti opisana u nastavku (slike su također date radi jasnoće). A budući da je ovo složen proces, vrijedi ga detaljno razmotriti.

Kako ide?

Dakle, naznačeni proces je odgovoran za zaustavljanje krvarenja koje je nastalo zbog oštećenja jedne ili druge komponente vaskularnog sistema tijela.

Ako pričam običan jezik, mogu se razlikovati tri faze. Prva je aktivacija. Nakon oštećenja žile, počinju se javljati uzastopne reakcije koje u konačnici dovode do stvaranja takozvane protrombinaze. To je složen kompleks koji se sastoji od V i X. Formira se na fosfolipidnoj površini membrana trombocita.

Druga faza je koagulacija. U ovoj fazi fibrin se formira iz fibrinogena - visokomolekularnog proteina, koji je osnova krvnih ugrušaka, čija pojava podrazumijeva zgrušavanje krvi. Dijagram ispod ilustruje ovu fazu.

I konačno, treća faza. To podrazumijeva stvaranje fibrinskog ugruška, koji ima gustu strukturu. Inače, upravo pranjem i sušenjem moguće je dobiti “materijal” od kojeg se potom pripremaju sterilne folije i sunđeri za zaustavljanje krvarenja uzrokovanog rupturom malih krvnih žila tokom hirurških operacija.

O reakcijama

Shema je ukratko opisana gore, usput, razvio ju je davne 1905. godine koagulolog po imenu Paul Oskar Morawitz. I do danas nije izgubio na aktuelnosti.

Ali od 1905. godine, mnogo se promijenilo u razumijevanju zgrušavanja krvi kao složenog procesa. Uz napredak, naravno. Naučnici su uspjeli otkriti desetine novih reakcija i proteina koji su uključeni u ovaj proces. A sada je kaskadni obrazac zgrušavanja krvi češći. Zahvaljujući njoj, percepcija i razumijevanje tako složenog procesa postaje malo razumljivije.

Kao što možete vidjeti na slici ispod, ono što se dešava doslovno je „razbijeno u cigle“. Uzima u obzir unutrašnji i spoljašnji sistem - krv i tkivo. Svaki karakterizira određena deformacija koja nastaje kao posljedica oštećenja. U krvnom sistemu dolazi do oštećenja vaskularnih zidova, kolagen, proteaze (enzimi za cijepanje) i kateholamini (molekuli medijatori). U tkivu se opaža oštećenje stanica, uslijed čega se iz njih oslobađa tromboplastin. Koji je najvažniji stimulator procesa koagulacije (inače se naziva koagulacija). Ide direktno u krv. Ovo je njegov "način", ali ima zaštitni karakter. Na kraju krajeva, tromboplastin je taj koji pokreće proces zgrušavanja. Nakon njegovog puštanja u krv, počinje provođenje gornje tri faze.

Vrijeme

Dakle, šta je tačno koagulacija krvi, shema je pomogla razumjeti. Sada bih želeo da pričam malo o vremenu.

Cijeli proces traje maksimalno 7 minuta. Prva faza traje od pet do sedam. Za to vrijeme se stvara protrombin. Ova supstanca je složena vrsta proteinske strukture odgovorna za tok procesa zgrušavanja i sposobnost zgušnjavanja krvi. Koje koristi naše tijelo za stvaranje krvnog ugruška. Začepljuje oštećeno područje, tako da krvarenje prestaje. Sve ovo traje 5-7 minuta. Druga i treća faza se odvijaju mnogo brže. Za 2-5 sekundi. Zato što ove faze zgrušavanja krvi (dijagram dat gore) utiču na procese koji se dešavaju svuda. A to znači direktno na mjestu oštećenja.

Protrombin se zauzvrat stvara u jetri. I potrebno je vrijeme da se sintetiše. Koliko brzo se proizvodi dovoljna količina protrombina zavisi od količine vitamina K sadržanog u tijelu. Ako to nije dovoljno, krvarenje će biti teško zaustaviti. A ovo je ozbiljan problem. Budući da nedostatak vitamina K ukazuje na kršenje sinteze protrombina. A ovo je bolest koju treba liječiti.

Stabilizacija sinteze

pa, opšta šema zgrušavanje krvi je jasno - sada bi trebalo malo obratiti pažnju na temu šta je potrebno učiniti da se u organizmu vrati potrebna količina vitamina K.

Za početak, jedite ispravno. Najveća količina vitamina K nalazi se u zelenom čaju - 959 mcg na 100 g! Tri puta više, inače, nego u crnom. Zato ga vrijedi aktivno piti. Ne zanemarite povrće - spanać, bijeli kupus, paradajz, zeleni grašak, luk.

Vitamin K ima i u mesu, ali ne u svemu - samo u teletini, goveđoj jetri, jagnjetini. Ali najmanje od svega je u sastavu belog luka, grožđica, mleka, jabuka i grožđa.

Međutim, ako je situacija ozbiljna, onda će biti teško pomoći samo raznim jelovnicima. Lekari obično preporučuju kombinovanje vaše ishrane sa lekovima koje su vam prepisali. Liječenje ne treba odlagati. Neophodno je započeti što je prije moguće kako bi se normalizirao mehanizam zgrušavanja krvi. Režim liječenja propisuje direktno ljekar, a dužan je i upozoriti šta se može dogoditi ako se preporuke zanemari. A posljedice mogu biti disfunkcija jetre, trombohemoragični sindrom, tumorska oboljenja i oštećenje matičnih stanica koštane srži.

Šmitova šema

Krajem 19. veka živeo je čuveni fiziolog i doktor medicinskih nauka. Zvao se Aleksandar Aleksandrovič Šmit. Živio je 63 godine, a najviše vremena posvetio je proučavanju problema hematologije. Ali posebno je pažljivo proučavao temu koagulacije krvi. Uspio je utvrditi enzimsku prirodu ovog procesa, zbog čega je naučnik predložio teorijsko objašnjenje za njega. Što jasno prikazuje shemu zgrušavanja krvi datu u nastavku.

Prije svega, oštećena posuda se smanjuje. Zatim se na mjestu defekta formira labav primarni trombocitni čep. Onda postaje jače. Kao rezultat, formira se crveni krvni ugrušak (inače se naziva krvni ugrušak). Nakon toga se djelomično ili potpuno otapa.

Tokom ovog procesa ispoljavaju se određeni faktori zgrušavanja krvi. Šema ih u proširenoj verziji također prikazuje. Označeni su arapskim brojevima. A ima ih ukupno 13. I o svakom treba reći.

Faktori

Kompletna shema zgrušavanja krvi je nemoguća bez njihovog popisa. Pa, vrijedi krenuti od prve.

Faktor I je bezbojni protein koji se zove fibrinogen. Sintetizira se u jetri, rastvara se u plazmi. Faktor II - protrombin, koji je već spomenut. Njegova jedinstvena sposobnost leži u vezivanju jona kalcijuma. I upravo nakon razgradnje ove tvari nastaje enzim koagulacije.

Faktor III je lipoprotein, tkivni tromboplastin. Obično se naziva transport fosfolipida, holesterola, a takođe i triacilglicerida.

Sledeći faktor, IV, su joni Ca2+. One koje se vezuju pod uticajem bezbojnog proteina. Oni su uključeni u mnoge složene procese, pored zgrušavanja, u lučenje neurotransmitera, na primjer.

Faktor V je globulin. Koji se takođe formira u jetri. Neophodan je za vezivanje kortikosteroida (hormonskih supstanci) i njihov transport. Faktor VI je postojao neko vrijeme, ali je onda odlučeno da se izbaci iz klasifikacije. Kako su naučnici otkrili - uključuje faktor V.

Ali klasifikacija se nije promijenila. Dakle, iza V slijedi faktor VII. Uključuje prokonvertin, uz učešće kojeg se formira tkivna protrombinaza (prva faza).

Faktor VIII je protein izražen u jednom lancu. Poznat je kao antihemofilni globulin A. Zbog njegovog nedostatka nastaje tako retka nasledna bolest kao što je hemofilija. Faktor IX je "povezan" sa prethodno navedenim. Pošto je to antihemofilni globulin B. Faktor X je direktno globulin koji se sintetiše u jetri.

I na kraju posljednja tri boda. To su Rosenthal, Hageman faktor i stabilizacija fibrina. Zajedno utiču na stvaranje međumolekulskih veza i normalno funkcionisanje proces kao što je zgrušavanje krvi.

Schmidtova šema uključuje sve ove faktore. I dovoljno je ukratko se upoznati s njima kako bi se shvatilo kako je opisani proces složen i dvosmislen.

Sistem protiv zgrušavanja

Ovaj koncept također treba obratiti pažnju. Gore je opisan sistem koagulacije krvi - dijagram također jasno pokazuje tijek ovog procesa. Ali takozvana "antikoagulacija" takođe ima svoje mesto.

Za početak, želio bih napomenuti da su u toku evolucije naučnici riješili dva potpuno suprotna zadatka. Pokušali su da otkriju - kako tijelo uspijeva spriječiti izlivanje krvi iz oštećenih žila, a pritom je održavati u tečnom stanju u cijelosti? Pa, rješenje drugog problema bilo je otkriće antikoagulansnog sistema.

To je specifičan skup proteina plazme koji mogu usporiti hemijske reakcije. To znači inhibirati.

I antitrombin III je uključen u ovaj proces. Njegovo glavna funkcija sastoji se u kontroli rada nekih faktora koji uključuju shemu procesa koagulacije krvi. Važno je pojasniti: ne reguliše stvaranje krvnog ugruška, već eliminira nepotrebne enzime koji su ušli u krvotok sa mjesta gdje je nastao. čemu služi? Kako bi se spriječilo širenje zgrušavanja na oštećena područja krvotoka.

ometajući element

Govoreći o tome šta je sistem koagulacije krvi (čija je shema prikazana gore), ne može se ne primijetiti takva tvar kao što je heparin. To je kiseli glikozaminoglikan koji sadrži sumpor (jedna od vrsta polisaharida).

To je direktni antikoagulant. Supstanca koja doprinosi inhibiciji aktivnosti koagulacionog sistema. Heparin je taj koji sprečava nastanak krvnih ugrušaka. Kako se to događa? Heparin jednostavno smanjuje aktivnost trombina u krvi. Međutim, to je prirodna supstanca. I to je korisno. Ako se ovaj antikoagulant unese u organizam, tada je moguće doprinijeti aktivaciji antitrombina III i lipoprotein lipaze (enzima koji razgrađuju trigliceride – glavne izvore energije za stanice).

Danas se heparin često koristi za liječenje trombotičnih stanja. Samo jedan od njegovih molekula može aktivirati veliku količinu antitrombina III. U skladu s tim, heparin se može smatrati katalizatorom - budući da je djelovanje u ovom slučaju stvarno slično učinku uzrokovanom njima.

Postoje i druge supstance sa istim dejstvom sadržane u Take, na primer, α2-makroglobulin. Doprinosi cijepanju tromba, utiče na proces fibrinolize, obavlja funkciju transporta 2-valentnih jona i nekih proteina. Takođe inhibira supstance uključene u proces zgrušavanja.

Uočene promjene

Postoji još jedna nijansa koju tradicionalna shema zgrušavanja krvi ne pokazuje. Fiziologija našeg tijela je takva da mnogi procesi uključuju ne samo kemijske promjene. Ali i fizički. Kada bismo mogli da posmatramo zgrušavanje golim okom, videli bismo da se oblik trombocita menja u procesu. Pretvaraju se u zaobljene ćelije sa karakterističnim bodljastim procesima, koji su neophodni za intenzivno provođenje agregacije - spajanja elemenata u jedinstvenu cjelinu.

Ali to nije sve. Tokom procesa zgrušavanja iz trombocita se oslobađaju različite supstance - kateholamini, serotonin itd. Zbog toga se lumen oštećenih krvnih žila sužava. Šta uzrokuje funkcionalnu ishemiju. Smanjuje se dotok krvi u ozlijeđeno područje. I, shodno tome, izlijevanje se također postepeno smanjuje na minimum. To daje trombocitima priliku da prekriju oštećena područja. One, zbog svojih bodljikavih nastavka, kao da su „prikačene“ za rubove kolagenih vlakana koja se nalaze na rubovima rane. Time se završava prva, najduža faza aktivacije. Završava se stvaranjem trombina. Nakon toga slijedi još nekoliko sekundi faze koagulacije i retrakcije. I posljednja faza je obnova normalne cirkulacije krvi. I to je jako bitno. Pošto je potpuno zarastanje rane nemoguće bez dobrog snabdevanja krvlju.

Dobro je znati

Pa, ovako nešto riječima i izgleda kao pojednostavljena shema zgrušavanja krvi. Međutim, postoji još nekoliko nijansi koje bih želio s pažnjom primijetiti.

Hemofilija. To je već pomenuto gore. Ovo je veoma opasna bolest. Svako krvarenje od strane osobe koja pati od toga teško doživljava. Bolest je nasljedna, razvija se zbog defekta proteina uključenih u proces koagulacije. Može se otkriti prilično jednostavno - uz najmanji rez, osoba će izgubiti puno krvi. I biće potrebno dosta vremena da se to zaustavi. A u posebno teškim oblicima krvarenje može početi bez razloga. Ljudi sa hemofilijom mogu rano postati invalidi. Pošto česta krvarenja u mišićno tkivo (obični hematomi) i u zglobove nisu neuobičajena. Je li izlječivo? Sa poteškoćama. Osoba treba doslovno tretirati svoje tijelo kao krhku posudu i uvijek biti oprezna. Ako dođe do krvarenja, hitno treba dati doniranu svježu krv koja sadrži faktor XVIII.

Muškarci najčešće pate od ove bolesti. A žene se ponašaju kao nosioci gena za hemofiliju. Zanimljivo, britanska kraljica Viktorija je bila jedna od njih. Jedan od njenih sinova se zarazio. Ostala dva su nepoznata. Od tada se hemofilija, inače, često naziva kraljevskom bolešću.

Ali ima i obrnutih slučajeva. Značenje Ako se promatra, onda i osoba ne treba biti ništa manje oprezna. Povećano zgrušavanje ukazuje na visok rizik od intravaskularne tromboze. Koje začepljuju čitave sudove. Često posljedica može biti tromboflebitis, praćen upalom venskih zidova. Ali ovaj nedostatak je lakše liječiti. Često se, usput, steče.

Neverovatno je koliko se toga dešava u ljudskom telu kada se poseče komadom papira. Možete dugo pričati o karakteristikama krvi, njenoj koagulaciji i procesima koji je prate. Ali sve najviše zanimljive informacije, kao i dijagrami koji to jasno pokazuju, dati su gore. Ostalo se po želji može pogledati pojedinačno.

U slučaju slučajnog oštećenja malih krvnih žila, nastalo krvarenje prestaje nakon nekog vremena. To je zbog stvaranja krvnog ugruška ili ugruška na mjestu oštećenja žile. Ovaj proces se naziva zgrušavanje krvi.

Trenutno postoji klasična enzimska teorija koagulacije krvi - Schmidt-Moravitz teorija. Odredbe ove teorije prikazane su na dijagramu (slika 11):

Oštećenje krvnog suda uzrokuje kaskadu molekularnih procesa, što rezultira stvaranjem krvnog ugruška - tromba, koji zaustavlja protok krvi. Na mjestu ozljede trombociti se vežu za otvoreni ekstracelularni matriks; javlja se trombocitni čep. Istovremeno se aktivira sistem reakcija koje dovode do pretvaranja rastvorljivog proteina plazme fibrinogena u nerastvorljivi fibrin, koji se taloži u čepu trombocita i na njegovoj površini nastaje tromb.

Proces zgrušavanja krvi odvija se u dvije faze.

U prvoj fazi protrombin prelazi u aktivni enzim trombin pod utjecajem trombokinaze, sadržane u trombocitima i oslobođene iz njih tijekom uništavanja trombocita, i iona kalcija.

U drugoj fazi Pod uticajem formiranog trombina fibrinogen se pretvara u fibrin.

Cijeli proces zgrušavanja krvi predstavljen je sljedećim fazama hemostaze:

a) kontrakcija oštećenog plovila;

b) formiranje labavog trombocita ili bijelog tromba na mjestu ozljede. Vaskularni kolagen služi kao mjesto vezivanja za trombocite. Tijekom agregacije trombocita oslobađaju se vazoaktivni amini koji stimuliraju vazokonstrikciju;

c) stvaranje crvenog tromba (krvnog ugruška);

d) djelomično ili potpuno otapanje ugruška.

Bijeli tromb se formira od trombocita i fibrina; ima relativno malo eritrocita (u uslovima velike brzine protoka krvi). Crveni krvni ugrušak sastoji se od crvenih krvnih zrnaca i fibrina (u područjima usporenog protoka krvi).

Faktori zgrušavanja krvi su uključeni u proces zgrušavanja krvi. Faktori zgrušavanja povezani s trombocitima obično se nazivaju arapskim brojevima (1, 2, 3, itd.), dok se faktori zgrušavanja koji potiču iz plazme nazivaju rimskim brojevima.

Faktor I (fibrinogen) je glikoprotein. Sintetizira se u jetri.

Faktor II (protrombin) je glikoprotein. Sintetizira se u jetri uz učešće vitamina K. U stanju je da veže jone kalcijuma. Tokom hidrolitičkog cijepanja protrombina nastaje aktivni enzim za zgrušavanje krvi.

Faktor III (tkivni faktor ili tkivni tromboplastin) nastaje kada su tkiva oštećena. Lipoprotein.

Faktor IV (joni Ca 2+). Neophodan za stvaranje aktivnog faktora X i aktivnog tkivnog tromboplastina, aktivaciju prokonvertina, stvaranje trombina, labilizaciju trombocitnih membrana.

Faktor V (proakcelerin) - globulin. Prekursor akcelerina, sintetiziran u jetri.

Faktor VII (antifibrinolizin, prokonvertin) je prekursor konvertina. Sintetizira se u jetri uz učešće vitamina K.

Faktor VIII (antihemofilni globulin A) je neophodan za stvaranje aktivnog faktora X. Kongenitalni nedostatak faktora VIII je uzrok hemofilije A.

Faktor IX (antihemofilni globulin B, Božićni faktor) je uključen u formiranje aktivnog faktora X. Nedostatak faktora IX dovodi do hemofilije B.

Faktor X (Stuart-Prower faktor) - globulin. Faktor X je uključen u stvaranje trombina iz protrombina. Sintetiziraju ga ćelije jetre uz učešće vitamina K.

Faktor XI (Rosenthal faktor) je antihemofilni faktor proteinske prirode. Nedostatak se opaža kod hemofilije C.

Faktor XII (Hageman faktor) je uključen u mehanizam pokretanja zgrušavanja krvi, stimuliše fibrinolitičku aktivnost i druge zaštitne reakcije organizma.

Faktor XIII (fibrin stabilizirajući faktor) - učestvuje u formiranju intermolekularnih veza u fibrinskom polimeru.

trombocitni faktori. Trenutno je poznato oko 10 pojedinačnih trombocitnih faktora. Na primjer: Faktor 1 - proakcelerin adsorbiran na površini trombocita. Faktor 4 - antiheparinski faktor.

U normalnim uslovima u krvi nema trombina, on nastaje iz proteina plazme protrombina pod dejstvom proteolitičkog enzima faktor Xa (indeks a – aktivni oblik), koji nastaje prilikom gubitka krvi iz faktora X. Faktor Xa se pretvara protrombina u trombin samo u prisustvu Ca 2+ i drugih faktora zgrušavanja.

Faktor III, koji prelazi u krvnu plazmu kada su tkiva oštećeni, i trombocitni faktor 3 stvaraju preduslove za formiranje sjemenske količine trombina iz protrombina. On katalizuje konverziju proakcelerina i prokonvertina u akcelerin (faktor Va) i u konvertin (faktor VIIa).

Interakcija ovih faktora, kao i jona Ca 2+, dovodi do stvaranja faktora Xa. Tada se iz protrombina formira trombin. Pod uticajem trombina od fibrinogena se odvajaju 2 peptida A i 2 peptida B. Fibrinogen se pretvara u visoko rastvorljiv fibrin monomer, koji se brzo polimerizuje u nerastvorljivi fibrinski polimer uz učešće faktora XIII stabilizacionog fibrina (enzim transglutaminaza) u prisustvu Ca 2+ jona (slika 12).

Fibrinski tromb je vezan za matriks u području oštećenja krvnih žila uz učešće proteina fibronektina. Nakon formiranja fibrinskih filamenta, oni se kontrahiraju, što zahtijeva energiju ATP-a i trombocitnog faktora 8 (trombostenin).

Kod osoba s nasljednim defektima transglutaminaze krv se zgrušava na isti način kao i kod zdravih ljudi, ali je ugrušak krhak, pa lako dolazi do sekundarnog krvarenja.

Krvarenje iz kapilara i malih žila prestaje već formiranjem trombocitnog čepa. Zaustavljanje krvarenja iz većih krvnih žila zahtijeva brzo stvaranje izdržljivog ugruška kako bi se smanjio gubitak krvi. Ovo se postiže nizom enzimskih reakcija sa mehanizmima amplifikacije u mnogim koracima.

Postoje tri mehanizma aktivacije kaskadnih enzima:

1. Djelomična proteoliza.

2. Interakcija sa aktivatorskim proteinima.

3. Interakcija sa ćelijskim membranama.

Enzimi prokoagulantnog puta sadrže γ-karboksiglutaminsku kiselinu. Radikali karboksiglutaminske kiseline formiraju centre vezivanja za jone Ca 2+. U nedostatku Ca 2+ jona, krv se ne zgrušava.

Vanjski i unutrašnji putevi zgrušavanja krvi.

U ekstrinzični put zgrušavanja Uključeni su tromboplastin (faktor tkiva, faktor III), prokonvertin (faktor VII), Stewart faktor (faktor X), proaccelerin (faktor V), kao i Ca 2+ i fosfolipidi membranskih površina na kojima se formira tromb. Homogenati mnogih tkiva ubrzavaju zgrušavanje krvi: ovo djelovanje se naziva aktivnost tromboplastina. Vjerovatno je to povezano s prisustvom nekog posebnog proteina u tkivima. Faktori VII i X su proenzimi. Aktiviraju se djelomičnom proteolizom, pretvarajući se u proteolitičke enzime - faktore VIIa i Xa, respektivno. Faktor V je protein koji se pod dejstvom trombina pretvara u faktor V, koji nije enzim, već alosterskim mehanizmom aktivira enzim X; aktivacija je pojačana u prisustvu fosfolipida i Ca 2+.

Krvna plazma konstantno sadrži tragove faktora VIIa. Kada su tkiva i zidovi krvnih sudova oštećeni, oslobađa se faktor III, snažan aktivator faktora VIIa; aktivnost potonjeg raste više od 15.000 puta. Faktor VIIa cijepa dio peptidnog lanca faktora X, pretvarajući ga u enzim, faktor Xa. Slično, Xa aktivira protrombin; nastali trombin katalizuje konverziju fibrinogena u fibrin, kao i konverziju prekursora transglutaminaze u aktivni enzim (faktor XIIIa). Ova kaskada reakcija ima pozitivne povratne informacije koje poboljšavaju konačni rezultat. Faktor Xa i trombin katalizuju konverziju neaktivnog faktora VII u enzim VIIa; trombin pretvara faktor V u faktor V", koji zajedno sa fosfolipidima i Ca 2+ povećava aktivnost faktora Xa za 10 4 -10 5 puta. Konverzija fibrinogena u fibrin se povećava poput lavine i u roku od 10-12 koagulira krvlju.

Zgrušavanje krvi unutrašnji mehanizam je mnogo sporiji i zahtijeva 10-15 minuta. Ovaj mehanizam se naziva intrinzičnim jer ne zahtijeva tromboplastin (tkivni faktor) i svi potrebni faktori se nalaze u krvi. Unutrašnji mehanizam koagulacije je takođe kaskada uzastopnih aktivacija proenzima. Počevši od faze konverzije faktora X u Xa, spoljašnji i unutrašnji putevi su isti. Kao i ekstrinzični put, unutrašnji put koagulacije ima pozitivne povratne informacije: trombin katalizira konverziju prekursora V i VIII u aktivatore V" i VIII", koji na kraju povećavaju brzinu stvaranja samog trombina.

Vanjski i unutrašnji mehanizmi koagulacije krvi međusobno djeluju. Faktor VII, specifičan za ekstrinzični put, može se aktivirati faktorom XIIa, koji je uključen u unutrašnji put. Ovo pretvara oba puta u jedan sistem zgrušavanja krvi.

Hemofilija. Nasljedni defekti proteina uključenih u zgrušavanje krvi manifestiraju se pojačanim krvarenjem. Najčešća bolest uzrokovana odsustvom faktora VIII je hemofilija A. Gen za faktor VIII je lokaliziran na X hromozomu; oštećenje ovog gena se javlja kao recesivno svojstvo, pa žene nemaju hemofiliju A. Kod muškaraca koji imaju jedan X hromozom, nasljeđivanje defektnog gena dovodi do hemofilije. Znakovi bolesti se obično otkrivaju u ranom djetinjstvu: uz najmanji rez, ili čak spontano krvarenje; karakteristična su intraartikularna krvarenja. Česti gubitak krvi dovodi do razvoja anemije zbog nedostatka željeza. Za zaustavljanje krvarenja kod hemofilije daje se svježa krv donatora koja sadrži faktor VIII ili preparate faktora VIII.

Hemofilija B. Hemofilija B je uzrokovana mutacijama u genu faktora IX, koji je, kao i gen faktor VIII, lokalizovan na polnom hromozomu; mutacije su recesivne, pa se hemofilija B javlja samo kod muškaraca. Hemofilija B je oko 5 puta rjeđa od hemofilije A. Hemofilija B se liječi preparatima faktora IX.

At povećano zgrušavanje krvi mogu se formirati intravaskularni trombi koji začepljuju intaktne krvne žile (trombotska stanja, trombofilija).

fibrinoliza. Tromb se povlači u roku od nekoliko dana nakon formiranja. Glavnu ulogu u njegovom rastvaranju ima proteolitički enzim plazmin. Plazmin hidrolizira peptidne veze u fibrinu koji nastaju ostacima arginina i triptofana i nastaju topljivi peptidi. Cirkulirajuća krv sadrži prekursor plazmina, plazminogen. Aktivira ga enzim urokinaza, koji se nalazi u mnogim tkivima. Plaminogen se može aktivirati kalikreinom, koji je također prisutan u trombu. Plazmin se također može aktivirati u cirkulirajućoj krvi bez oštećenja krvnih žila. Tamo se plazmin brzo inaktivira inhibitorom α2 proteina antiplazminom, dok je unutar tromba zaštićen od djelovanja inhibitora. urokinaza - efikasan lek za rastvaranje krvnih ugrušaka ili sprječavanje njihovog stvaranja kod tromboflebitisa, plućne embolije, infarkta miokarda, kirurških intervencija.

antikoagulantni sistem. Razvojem sistema koagulacije krvi u toku evolucije, riješena su dva suprotna zadatka: spriječiti curenje krvi pri oštećenju krvnih žila i održati krv u tekućem stanju u netaknutim sudovima. Drugi zadatak rješava antikoagulantni sistem, koji je predstavljen skupom proteina plazme koji inhibiraju proteolitičke enzime.

Antitrombin III proteina plazme inhibira sve proteinaze uključene u koagulaciju krvi, osim faktora VIIa. Ne djeluje na faktore koji su u sastavu kompleksa sa fosfolipidima, već samo na one koji se nalaze u plazmi u otopljenom stanju. Stoga je potrebno ne regulirati stvaranje tromba, već eliminirati enzime koji ulaze u krvotok sa mjesta nastanka tromba, čime se sprječava širenje zgrušavanja krvi na oštećena područja krvotoka.

Heparin se koristi kao lijek protiv zgrušavanja. Heparin pojačava inhibitorni učinak antitrombina III: dodavanje heparina izaziva konformacijske promjene koje povećavaju afinitet inhibitora za trombin i druge faktore. Nakon kombinacije ovog kompleksa s trombinom, heparin se oslobađa i može se vezati za druge molekule antitrombina III. Dakle, svaki molekul heparina može aktivirati veliki broj molekula antitrombina III; u tom pogledu, djelovanje heparina je slično djelovanju katalizatora. Heparin se koristi kao antikoagulant u liječenju trombotičnih stanja. Poznat je genetski defekt u kojem je koncentracija antitrombina III u krvi upola manja od norme; ovi ljudi često imaju trombozu. Antitrombin III je glavna komponenta antikoagulantnog sistema.

Postoje i drugi proteini u krvnoj plazmi - inhibitori proteinaze, koji također mogu smanjiti vjerovatnoću intravaskularne koagulacije. Takav protein je α 2 - makroglobulin, koji inhibira mnoge proteinaze, i to ne samo one koje su uključene u koagulaciju krvi. α 2 -Makroglobulin sadrži dijelove peptidnog lanca, koji su supstrati mnogih proteinaza; proteinaze se vežu za ova mjesta, hidroliziraju neke peptidne veze u njima, uslijed čega se mijenja konformacija α 2 -makroglobulina, a on hvata enzim poput zamke. Enzim u ovom slučaju nije oštećen: u kombinaciji s inhibitorom može hidrolizirati peptide male molekularne težine, ali aktivni centar enzima nije dostupan za velike molekule. Kompleks α2-makroglobulina sa enzimom brzo se uklanja iz krvi: njegovo poluživot u krvi je oko 10 minuta. Uz veliki unos aktiviranih faktora zgrušavanja krvi u krvotok, snaga antikoagulansnog sistema može biti nedovoljna, a postoji rizik od tromboze.

vitamin K. Peptidni lanci faktora II, VII, IX i X sadrže neobičnu aminokiselinu - γ-karboksiglutamin. Ova aminokiselina nastaje iz glutaminske kiseline kao rezultat posttranslacijske modifikacije sljedećih proteina:

Reakcije koje uključuju faktore II, VII, IX i X aktiviraju Ca 2+ joni i fosfolipidi: radikali γ-karboksiglutaminske kiseline formiraju centre za vezivanje Ca 2+ na ovim proteinima. Navedeni faktori, kao i faktori V" i VIII" su vezani za dvoslojne fosfolipidne membrane i jedni za druge uz učešće Ca 2+ jona, au takvim kompleksima se aktiviraju faktori II, VII, IX i X. Ca 2+ jon također aktivira neke druge reakcije koagulacije: dekalcificirana krv se ne zgrušava.

Pretvaranje ostatka glutamila u ostatak γ-karboksiglutaminske kiseline katalizira enzim čiji je koenzim vitamin K. Nedostatak vitamina K se manifestuje pojačanim krvarenjem, potkožnim i unutrašnjim krvarenjima. U nedostatku vitamina K nastaju faktori II, VII, IX i X koji ne sadrže ostatke γ-karboksiglutamina. Takvi proenzimi se ne mogu pretvoriti u aktivne enzime.