Biotransformación de sustancias medicinales. Reacciones de las etapas I y II del metabolismo. Inductores e inhibidores de enzimas microsomales (ejemplos). Inducción de enzimas hepáticas microsomales Carbamazepina inductor de enzimas hepáticas microsomales
Actualmente se han descrito más de 250 compuestos químicos que provocan la inducción de enzimas microsomales. Estos inductores incluyen barbitúricos, hidrocarburos aromáticos policíclicos, alcoholes, cetonas y algunos esteroides. A pesar de la variedad de estructuras químicas, todos los inductores tienen una serie de características comunes; se clasifican como compuestos lipofílicos y sirven como sustratos para el citocromo P450.
Inducción de sistemas de protección. Muchas de las enzimas involucradas en la primera y segunda fase de aclaramiento son proteínas inducibles. Incluso en la antigüedad, el rey Mitrídates sabía que si tomas sistemáticamente pequeñas dosis de veneno, puedes evitar envenenamiento agudo. El "efecto Mitrídates" se basa en la inducción de ciertos sistemas de defensa.
Las membranas del RE hepático contienen más citocromo P-450 (20%) que otras enzimas unidas a la membrana. El principio activo fenobarbital activa la síntesis de citocromo P-450, UDP-glucuronil transferasa y epóxido hidrolasa. Por ejemplo, en animales a los que se les inyectó el inductor fenobarbital, aumenta el área de las membranas del RE, que alcanza el 90% de todas las estructuras de membrana de la célula, y como resultado, aumenta el número de enzimas involucradas en la neutralización de xenobióticos o sustancias toxicas origen endógeno.
En la quimioterapia de procesos malignos, la eficacia inicial del fármaco suele disminuir gradualmente. Además, se está desarrollando la resistencia a múltiples fármacos, es decir. resiliencia no solo preparación medica sino también una amplia gama de otras drogas. Esto se debe a que los medicamentos contra el cáncer inducen la síntesis de glicoproteína P, glutatión transferasa y glutatión. El uso de sustancias que inhiben o activan la síntesis de glicoproteína P, así como enzimas para la síntesis de glutatión, aumenta la eficacia de la quimioterapia.
Los metales son inductores de la síntesis de glutatión y de la proteína metalotioneína de bajo peso molecular, que poseen grupos SH capaces de unirlos. Como resultado, aumenta la resistencia de las células del cuerpo a los venenos y las drogas.
El aumento del número de glutatión transferasas aumenta la capacidad del cuerpo para adaptarse a la creciente contaminación. ambiente externo. La inducción enzimática explica la ausencia de un efecto anticancerígeno cuando se utilizan varios sustancias medicinales. Además, los inductores de la síntesis de glutatión transferasa son metabolitos normales: hormonas sexuales, yodotironinas y cortisol. Las catecolaminas fosforilan la glutatión transferasa a través del sistema de adenilato ciclasa y aumentan su actividad.
Varias sustancias, incluidos los fármacos (por ejemplo, metales pesados, polifenoles, S-alquilos de glutatión, algunos herbicidas), inhiben la glutatión transferasa.
El hígado es lo más glándula mayor tubo digestivo. Realiza la función de un laboratorio bioquímico en el cuerpo y juega un papel importante en el metabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos (ver más abajo). En el hígado se sintetizan las proteínas más importantes del plasma sanguíneo: albúmina, fibrinógeno, protrombina, ceruloplasmina, transferrina, angiotensinógeno, etc. A través de estas proteínas se favorece la participación del hígado en procesos tan importantes como el mantenimiento de la presión oncótica, regulación de la presión arterial y volumen de sangre circulante, coagulación de la sangre, metabolismo del hierro, etc.
La función más importante del hígado es la desintoxicación (o barrera). Es esencial para la supervivencia del organismo. En el hígado se neutralizan sustancias como la bilirrubina y productos del catabolismo de aminoácidos en el intestino, así como se inactivan fármacos y sustancias tóxicas de origen exógeno, el NH 3 es un producto del metabolismo del nitrógeno, que como consecuencia de la acción enzimática reacciones, se convierte en urea no tóxica, hormonas y aminas biogénicas.
Sustancias que ingresan al cuerpo a partir de ambiente y no utilizados por él para construir tejidos corporales o como fuentes de energía, se denominan sustancias extrañas o xenobióticos. Estas sustancias pueden ingresar al cuerpo con los alimentos, a través de la piel o con el aire inhalado.
Las sustancias extrañas, o xenobióticos, se dividen en 2 grupos:
Productos de la actividad económica humana (industria, agricultura, transporte);
Sustancias de productos químicos domésticos: detergentes, insecticidas, perfumes.
Los xenobióticos hidrofílicos se excretan del cuerpo sin cambios con la orina, los hidrofóbicos pueden permanecer en los tejidos, unirse a proteínas o formar complejos.
con lípidos de la membrana celular. Con el tiempo, la acumulación de una sustancia extraña en las células de los tejidos provocará una violación de sus funciones. Para eliminar tales sustancias innecesarias para el cuerpo, se han desarrollado mecanismos para su desintoxicación (neutralización) y excreción del cuerpo en el proceso de evolución.
I. MECANISMOS DE DETERMINACIÓN DE XENOBIOTAS
La neutralización de la mayoría de los xenobióticos ocurre por modificación química y se desarrolla en dos fases (fig. 12-1). Como resultado de esta serie de reacciones, los xenobióticos se vuelven más hidrofílicos y se excretan en la orina. Las sustancias que son más hidrofóbicas o que tienen un gran peso molecular (>300 kDa) tienen más probabilidades de excretarse en la bilis hacia el intestino y luego eliminarse en las heces.
El sistema de neutralización incluye una amplia variedad de enzimas, bajo cuya influencia se puede modificar casi cualquier xenobiótico.
Las enzimas microsómicas catalizan las reacciones de C-hidroxilación, N-hidroxilación, O-, N-, S-desalquilación, desaminación oxidativa, sulfoxidación y epoxidación (cuadro 12-1).
En las membranas del RE de casi todos los tejidos, se localiza el sistema de oxidación microsomal (oxidación de monooxigenasa). En el experimento, cuando las células liberan ER, la membrana se rompe en partes, cada una de las cuales forma una vesícula cerrada, un microsoma, de ahí el nombre, oxidación microsomal. Este sistema proporciona la primera fase de neutralización de la mayoría de las sustancias hidrofóbicas. Las enzimas de los riñones, los pulmones, la piel y el tracto gastrointestinal pueden participar en el metabolismo de los xenobióticos, pero son más activas en el hígado. El grupo de enzimas microsomales incluye oxidasas específicas, varias hidrolasas y enzimas de conjugación.
Arroz. 12-1. Metabolismo y excreción de xenobióticos del organismo. RH - xenobiótico; K - grupo utilizado en la conjugación (glutatión, glucuronil, etc.); M es el peso molecular. De las muchas reacciones dependientes del citocromo P 450, la figura muestra solo una: el esquema de hidroxilación xenobiótica. Durante la primera fase, el grupo polar OH - se introduce en la estructura de la sustancia RH. Luego viene la reacción de conjugación; el conjugado, según la solubilidad y el peso molecular, se elimina por los riñones o por las heces.
Principales funciones del hígado.
Metabolismo de los carbohidratos
Gluconeogénesis
Síntesis y descomposición del glucógeno.
Metabolismo de los lípidos y sus derivados
Síntesis de ácidos grasos y grasas a partir de carbohidratos Síntesis y excreción de colesterol Formación de lipoproteínas Cetogénesis
Síntesis de ácidos biliares 25-hidroxilación de vitamina D 3
Metabolismo de proteínas
Síntesis de proteínas plasmáticas (incluidos algunos factores de coagulación) Síntesis de urea (neutralización de amoníaco)
intercambio hormonal Metabolismo y liberación de hormonas esteroides Metabolismo de hormonas polipeptídicas
Metabolismo y excreción de la bilirrubina
glucógeno vitamina A vitamina B 12 hierro
Drogas y sustancias extrañas
Metabolismo y excreción
Tabla 12-1. Posibles modificaciones de xenobióticos en la primera fase de neutralización
La segunda fase son las reacciones de conjugación, como resultado de lo cual una sustancia extraña modificada por los sistemas de enzimas ER se une a sustratos endógenos: ácido glucurónico, ácido sulfúrico, glicina, glutatión. El conjugado resultante se elimina del cuerpo.
A. OXIDACIÓN MICROSÓMICA
Las oxidasas microsomales son enzimas localizadas en las membranas lisas del RE que funcionan en combinación con dos CPE extramitocondriales. Las enzimas que catalizan la reducción de un átomo de la molécula de O 2 con la formación de agua y la incorporación de otro átomo de oxígeno a la sustancia oxidada se denominan oxidasas microsomales de función mixta o monooxigenasas microsomales. La oxidación que involucra monooxigenasas generalmente se estudia utilizando preparaciones de microsomas.
1. Principales enzimas de las cadenas de transporte de electrones microsomales
El sistema microsomal no contiene componentes proteicos solubles en el citosol, todas las enzimas son proteínas de membrana, cuyos centros activos se localizan en la superficie citoplasmática del RE. El sistema incluye varias proteínas que forman cadenas de transporte de electrones (ETC). Hay dos cadenas de este tipo en la sala de emergencias, la primera consta de dos enzimas: NADPH-P 450 reductasa y citocromo P 450, la segunda incluye la enzima NADH-citocromo-b 5 reductasa, citocromo b 5 y otra enzima: estearoil-CoA desaturasa .
Cadena de electrotransporte - NADPH-P 450 reductasa - citocromo P 450. En la mayoría de los casos, el donante de electrones (ē) para esta cadena es NADPH, oxidado por NADPH-P 450 reductasa. La enzima como grupo prostético contiene 2 coenzimas: dinucleótido de flavinade-nin (FAD) y mononucleótido de flavina (FMN). Los protones y electrones del NADPH pasan secuencialmente a las coenzimas NADPH-P 450 reductasa. El FMN reducido (FMNH 2) es oxidado por el citocromo P 450 (ver el diagrama a continuación).
El citocromo P 450 es una hemoproteína, contiene un grupo prostético hemo y tiene sitios de unión para el oxígeno y un sustrato (xenobiótico). El nombre citocromo P 450 indica que el máximo de absorción del complejo citocromo P 450 se encuentra en la región de 450 nm.
El sustrato oxidable (donante de electrones) para la NADH-citocromo b 5 reductasa es NADH (ver el diagrama a continuación). Los protones y electrones del NADH pasan a la coenzima reductasa FAD, el siguiente aceptor de electrones es el Fe 3+ del citocromo b 5 . El citocromo b 5 en algunos casos puede ser un donante de electrones (ē) para el citocromo P 450 o para la estearoil-CoA desaturasa, que cataliza la formación de dobles enlaces en los ácidos grasos, transfiriendo electrones al oxígeno para formar agua (fig. 12-2) .
La NADH-citocromo b 5 reductasa es una proteína de dos dominios. El dominio citosólico globular se une al grupo prostético, la coenzima FAD, y la única "cola" hidrofóbica ancla la proteína en la membrana.
El citocromo b 5 es una proteína que contiene hemo que tiene un dominio localizado en la superficie de la membrana del RE y un "enlace" corto
Arroz. 12-2. Cadenas de transporte de electrones del RE. RH - sustrato de citocromo P 450; las flechas muestran reacciones de transferencia de electrones. En un sistema, el NADPH es oxidado por la NADPH citocromo P450 reductasa, que luego dona electrones a toda una familia de citocromos P450. El segundo sistema incluye la oxidación de NADH por la citocromo b 5 reductasa, los electrones son transferidos al citocromo b 5 ; la forma reducida del citocromo b 5 es oxidada por la estearoil-CoA desaturasa, que transfiere electrones al O 2 .
dominio helicoidal en la bicapa lipídica.
La NADH-citocromo b 5 -reductasa y el citocromo b 5 , al ser proteínas "ancladas", no se fijan estrictamente en ciertas partes de la membrana del RE y, por lo tanto, pueden cambiar su localización.
2. Funcionamiento del citocromo P 450
Se sabe que el oxígeno molecular en estado triplete es inerte y no puede interactuar con compuestos orgánicos. Para que el oxígeno sea reactivo, es necesario convertirlo en oxígeno singlete mediante sistemas de reducción enzimática. Estos incluyen el sistema de monooxigenasa que contiene citocromo P450. La unión en el centro activo del citocromo P 450 de la sustancia lipofílica RH y una molécula de oxígeno aumenta la actividad oxidativa de la enzima. Un átomo de oxígeno toma 2 ē y pasa a la forma O 2-. El donante de electrones es NADPH, que es oxidado por NADPH-citocromo P 450 reductasa. O 2- interactúa con los protones: O 2- + 2H + → H 2 O, y se forma agua. El segundo átomo de la molécula de oxígeno está incluido en el sustrato RH, formando el grupo hidroxilo de la sustancia R-OH (fig. 12-3).
La ecuación general para la reacción de hidroxilación de la sustancia RH por enzimas de oxidación microsomal:
RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +.
Los sustratos de P 450 pueden ser muchas sustancias hidrófobas de origen tanto exógeno (fármacos, xenobióticos) como endógeno (esteroides, ácidos grasos, etc.).
Así, como resultado de la primera fase de neutralización con la participación del citocromo P 450, las sustancias se modifican con la formación de grupos funcionales que aumentan la solubilidad del compuesto hidrofóbico. Como resultado de la modificación, la molécula puede perder su actividad biológica o incluso formar un compuesto más activo que la sustancia a partir de la cual se formó.
3. Propiedades del sistema de oxidación microsomal
Las propiedades más importantes de las enzimas de oxidación microsomal son: amplia especificidad de sustrato, lo que permite neutralizar las más diversas sustancias en estructura, y regulación de la actividad por el mecanismo de inducción.
Amplia especificidad de sustrato. P 450 isoformas
Hasta la fecha, se han descrito alrededor de 150 genes del citocromo P 450 que codifican varias isoformas de la enzima. Cada una de las isoformas P 450
Arroz. 12-3. Transporte de electrones durante la oxidación de la monooxigenasa que involucra a P 450 . La unión (1) en el centro activo del citocromo P 450 de la sustancia RH activa la reducción de hierro en el hemo: se une el primer electrón (2). El cambio en la valencia del hierro aumenta la afinidad del complejo P 450 -Fe 2+ -RH por la molécula de oxígeno (3). La aparición de una molécula de O 2 en el centro de unión del citocromo P 450 acelera la adición de un segundo electrón y la formación del complejo P 450 -Fe 2 +O 2 - -RH (4). En el siguiente paso (5) se oxida Fe 2+, el segundo electrón se une a la molécula de oxígeno P 450 -Fe 3+ O 2 2- . El átomo de oxígeno reducido (O 2-) se une a 2 protones y se forma 1 molécula de agua. El segundo átomo de oxígeno va a la construcción del grupo OH (6). La sustancia modificada R-OH se separa de la enzima (7).
tiene muchos sustratos. Estos sustratos pueden ser tanto sustancias lipófilas endógenas, cuya modificación está incluida en el metabolismo normal de estos compuestos, como xenobióticos hidrófobos, incluidos los fármacos. Ciertas isoformas del citocromo P 450 están involucradas en el metabolismo de compuestos de bajo peso molecular como el etanol y la acetona.
Regulación de la actividad del sistema de oxidación microsomal
La actividad del sistema microsomal se regula a nivel de transcripción o cambios postranscripcionales. La inducción de síntesis permite aumentar la cantidad de enzimas en respuesta a la ingesta o formación de sustancias en el cuerpo, cuya excreción es imposible sin la participación del sistema de oxidación microsomal.
Actualmente se han descrito más de 250 compuestos químicos que provocan la inducción de enzimas microsomales. Estos inductores incluyen barbitúricos, policíclicos
hidrocarburos aromáticos, alcoholes, cetonas y algunos esteroides. A pesar de la variedad de estructuras químicas, todos los inductores tienen una serie de características comunes; se clasifican como compuestos lipofílicos y sirven como sustratos para el citocromo P 450 .
B. CONJUGACIÓN - LA SEGUNDA FASE DE NEUTRALIZACIÓN DE SUSTANCIAS
La segunda fase de la neutralización de sustancias son las reacciones de conjugación, durante las cuales los grupos funcionales formados en la primera etapa se unen a otras moléculas o grupos de origen endógeno, lo que aumenta la hidrofilia y reduce la toxicidad de los xenobióticos (Tabla 12-2).
1. Participación de las transferasas en las reacciones de conjugación
Todas las enzimas que funcionan en la segunda fase de la neutralización xenobiótica pertenecen a la clase de las transferasas. Se caracterizan por una amplia especificidad de sustrato.
Tabla 12-2. Principales enzimas y metabolitos implicados en la conjugación
UDP-glucuroniltransferasa
Las uridina difosfato (UDP)-glucuroniltransferasas localizadas principalmente en el ER unen un residuo de ácido glucurónico a una molécula de una sustancia formada durante la oxidación microsómica (fig. 12-4).
EN vista general la reacción que involucra a la UDP-glucuroniltransferasa se escribe de la siguiente manera:
ROH + UDP-C 6 H 9 O 6 \u003d RO-C 6 H 9 O 6 + UDP. Sulfotransferasas
Las sulfotransferasas citoplasmáticas catalizan la reacción de conjugación, durante la cual el residuo de ácido sulfúrico (-SO 3 H) de 3 "-fosfoadenosina-5"-fosfosulfato (FAPS) se une a fenoles, alcoholes o aminoácidos (fig. 12-5).
La reacción que involucra a la sulfotransferasa generalmente se escribe de la siguiente manera:
ROH + FAF-SO 3 H \u003d RO-SO 3 H + FAF.
Arroz. 12-4. Ácido uridina difosfoglucurónico (UDP-C 6 H 9 O 6).
Las enzimas sulfotransferasa y UDP-glucuroniltransferasa están implicadas en la neutralización de xenobióticos, inactivación de fármacos y compuestos biológicamente activos endógenos.
glutatión transferasa
Un lugar especial entre las enzimas involucradas en la neutralización de los xenobióticos, la inactivación de los metabolitos normales, las drogas, lo ocupan las glutatión transferasas (GT). Las glutatión transferasas funcionan en todos los tejidos y juegan un papel importante en la inactivación de sus propios metabolitos: algunas hormonas esteroides, prostaglandinas, bilirrubina, ácidos biliares, productos de peroxidación lipídica.
Hay muchas isoformas de HT con diferentes especificidades de sustrato. En la célula, las GT se localizan principalmente en el citosol, pero existen variantes enzimáticas en el núcleo y las mitocondrias. La HT requiere glutatión (GSH) para funcionar (Figura 12-6).
El glutatión es un tripéptido Glu-Cis-Gly (el residuo de ácido glutámico está unido a la cisteína por el grupo carboxilo del radical).
Arroz. 12-5. 3"-fosfoadenosina-5"-fosfosulfato (FAF-SO 3 H).
Arroz. 12-6. Glutatión (GSH).
Los GT tienen una amplia especificidad por los sustratos, cuyo número total supera los 3000. Los GT se unen a muchas sustancias hidrofóbicas y las inactivan, pero solo aquellas que tienen un grupo polar sufren modificaciones químicas con la participación del glutatión. Es decir, los sustratos son sustancias que, por un lado, tienen un centro electrofílico (por ejemplo, un grupo OH) y, por otro lado, zonas hidrofóbicas. Neutralización, es decir La modificación química de xenobióticos con la participación de GT puede llevarse a cabo de tres formas diferentes:
Por conjugación del sustrato R con glutatión (GSH):
R+GSH→GSR
Como resultado de la sustitución nucleófila:
RX+GSH→RSG + HX,
Recuperación de peróxidos orgánicos a alcoholes:
R-HC-O-OH + 2 GSH→R-HC-O-OH + GSSG + H2O.
En la reacción: UN - grupo hidroperóxido, GSSG - glutatión oxidado.
El sistema de neutralización que involucra HT y glutatión juega un papel único en la formación de la resistencia del cuerpo a una variedad de influencias y es el mecanismo de protección más importante de la célula. Durante la biotransformación de algunos xenobióticos bajo la acción de HT se forman tioéteres (conjugados RSG), que luego se convierten en mercaptanos, entre los cuales se han encontrado productos tóxicos. Pero los conjugados de GSH con la mayoría de los xenobióticos son menos reactivos y más hidrofílicos que las sustancias originales y, por lo tanto, menos tóxicos y más fáciles de excretar del cuerpo (fig. 12-7).
Arroz. 12-7. Neutralización de 1-cloro, 2,4-dinitrobenceno con la participación de glutatión.
Los HT con sus centros hidrófobos pueden unirse de forma no covalente a una gran cantidad de compuestos lipofílicos (neutralización física), evitando su incorporación a la capa lipídica de las membranas y la interrupción de las funciones celulares. Por lo tanto, la HT a veces se denomina albúmina intracelular.
GT puede unirse covalentemente a xenobióticos, que son electrolitos fuertes. La unión de tales sustancias es un "suicidio" para GT, pero un mecanismo de protección adicional para la célula.
Acetiltransferasas, metiltransferasas
Las acetiltransferasas catalizan reacciones de conjugación: la transferencia de un residuo de acetilo de acetil-CoA al nitrógeno del grupo -SO 2 NH 2, por ejemplo, en la composición de sulfonamidas. Las metiltransferasas de membrana y citoplasmáticas que involucran SAM metilan los grupos -P=O, -NH 2 y SH de xenobióticos.
2. Papel de las epóxido hidrolasas en la formación de dioles
Algunas otras enzimas también participan en la segunda fase de neutralización (reacciones de conjugación). La epóxido hidrolasa (epóxido hidratasa) agrega agua a los epóxidos de benceno, benzpireno y otros hidrocarburos policíclicos formados durante la primera fase de neutralización y los convierte en dioles (fig. 12-8). Los epóxidos formados durante la oxidación microsomal son cancerígenos. Tienen una alta actividad química y pueden participar en las reacciones de alquilación no enzimática de ADN, ARN, proteínas (ver Sección 16). Las modificaciones químicas de estas moléculas pueden conducir a la transformación de una célula normal en una célula tumoral.
Arroz. 12-8. Neutralización de benzantraceno. E 1 - sistema microsomal enzimático; E 2 - epóxido hidratasa.
B. PUDRICIÓN DE AMINOÁCIDOS EN EL INTESTINO. NEUTRALIZACIÓN Y ELIMINACIÓN DE PRODUCTOS PODRIDOS DEL CUERPO
Los aminoácidos que no son absorbidos por las células intestinales son utilizados por la microflora del colon como nutrientes. Las enzimas bacterianas descomponen los aminoácidos y los convierten en aminas, fenoles, indol, escatol, sulfuro de hidrógeno y otros compuestos tóxicos para el organismo. Este proceso a veces se denomina putrefacción de proteínas en el intestino. La descomposición se basa en las reacciones de descarboxilación y desaminación de los aminoácidos.
Formación y neutralización de n-cresol y fenol
Bajo la acción de enzimas bacterianas, se pueden formar fenol y cresol a partir del aminoácido tirosina al destruir las cadenas laterales de aminoácidos por microbios (fig. 12-9).
Los productos absorbidos a través de la vena porta ingresan al hígado, donde puede ocurrir la neutralización de fenol y cresol por conjugación con un residuo de ácido sulfúrico (FAPS) o con ácido glucurónico como parte de UDP-glucuronato. Reacciones de conjugación de fenol y cresol con FAPS
cataliza la enzima sulfotransferasa (fig. 12-10).
La conjugación de ácidos glucurónicos con fenol y cresol ocurre con la participación de la enzima UDP-glucuronil transferasa (fig. 12-11). Los productos de conjugación son altamente solubles en agua y se excretan en la orina a través de los riñones. Se encuentra un aumento en la cantidad de conjugados de ácido glucurónico con fenol y cresol en la orina con un aumento en los productos de putrefacción de proteínas en el intestino.
Formación y neutralización de indol y escatol
En el intestino, los microorganismos forman indol y escatol a partir del aminoácido triptófano. Las bacterias destruyen la cadena lateral del triptófano, dejando intacta la estructura del anillo.
El indol se forma como resultado de la rotura de la cadena lateral por bacterias, posiblemente en forma de serina o alanina (fig. 12-12).
El skatol y el indol se desintoxican en el hígado en 2 etapas. Primero, como resultado de la oxidación microsomal, adquieren un grupo hidroxilo. Entonces, el indol se convierte en indoxilo y luego entra en una reacción de conjugación con FAPS, formando ácido sulfúrico de indoxilo, sal de potasio.
Arroz. 12-9. Catabolismo de tirosina por bacterias. E - enzimas bacterianas.
Arroz. 12-10. Conjugación de fenol y cresol con FAPS. E - sulfotransferasa.
Arroz. 12-11. Participación de la UDP-glucuroniltransferasa en la neutralización de cresol y fenol. E - UDP-glucuronil transferasa.
Arroz. 12-12. Catabolismo de triptófano por bacterias. E - enzimas bacterianas.
que recibió el nombre del animal indicana
(Fig. 12-13).
Neutralización del ácido benzoico
La síntesis de ácido hipúrico a partir de ácido benzoico y glicina ocurre en humanos y en la mayoría de los animales, principalmente en el hígado (fig. 12-14). La velocidad de esta reacción refleja estado funcional hígado.
EN Práctica clinica use la determinación de la tasa de formación y excreción de ácido hipúrico después de la introducción de un xenobiótico de ácido benzoico (ácido benzoico sódico) en el cuerpo: la prueba rápida.
D. ENLACE, TRANSPORTE Y EXTRACCIÓN
XENOBIOTAS
En el plasma sanguíneo, la albúmina y otras proteínas transportan una variedad de sustancias lipófilas, tanto endógenas como exógenas.
Albumen- la proteína principal en el plasma sanguíneo que se une a varias sustancias hidrofóbicas. Puede funcionar como proteína portadora de bilirrubina, xenobióticos y sustancias medicinales.
Además de las albúminas, los xenobióticos pueden transportarse a través de la sangre como parte de las lipoproteínas, así como en combinación con la glicoproteína α 1 ácida. Característica de esta glicoproteína
Arroz. 12-13. Participación de la sulfotransferasa en la neutralización del indol. E - sulfotransferasa.
Arroz. 12-14. Formación de ácido hipúrico a partir de ácido benzoico y glicina. E - glicina transferasa.
consiste en el hecho de que es una proteína inducible involucrada en la respuesta del cuerpo a los cambios que ocurren en un estado de estrés, por ejemplo, en el infarto de miocardio, procesos inflamatorios; su cantidad en plasma aumenta junto con otras proteínas. Al unirse a los xenobióticos, la glicoproteína α 1 ácida los inactiva y los transfiere al hígado, donde el complejo con la proteína se descompone y las sustancias extrañas se neutralizan y excretan del cuerpo.
Participación de la glicoproteína P en la eliminación de xenobióticos
Un mecanismo muy importante para la eliminación de xenobióticos hidrófobos de la célula es el funcionamiento de la glicoproteína P (transporte ATPasa). La glicoproteína P es una fosfoglucoproteína con un peso molecular de 170 kDa, presente en la membrana plasmática de las células de muchos tejidos, en particular los riñones y los intestinos. La cadena polipeptídica de esta proteína contiene 1 280 residuos de aminoácidos, que forman 12 dominios transmembrana y dos centros de unión a ATP (fig. 12-15).
Normalmente, su función es excretar iones de cloruro y compuestos tóxicos hidrofóbicos de las células.
Cuando una sustancia hidrófoba (por ejemplo, un fármaco antitumoral) entra en una célula, la glicoproteína P la elimina con gasto de energía (fig. 12-16). La reducción de la cantidad de fármaco en la célula reduce la eficacia de su uso en la quimioterapia contra el cáncer.
E. INDUCCIÓN DE SISTEMAS DE PROTECCIÓN
Muchas de las enzimas involucradas en la primera y segunda fase de aclaramiento son proteínas inducibles. Incluso en la antigüedad, el rey Mitrídates sabía que si tomas pequeñas dosis de veneno de manera sistemática, puedes evitar el envenenamiento agudo. El "efecto Mitrídates" se basa en la inducción de ciertos sistemas de defensa (tabla 12-3).
Las membranas del RE hepático contienen más citocromo P450 (20%) que otras enzimas unidas a la membrana. El fármaco fenobarbital activa la síntesis de citocromo.
Arroz. 12-15. La estructura de la glicoproteína P. La glicoproteína P es una proteína integral con 12 dominios transmembrana que abarcan la bicapa de la membrana citoplasmática. Los extremos N y C de la proteína miran hacia el citosol. Los sitios de la glicoproteína P en la superficie externa de la membrana están glicosilados. La región entre los dominios sexto y séptimo tiene centros para la unión y autofosforilación de ATP.
Arroz. 12-16. Funcionamiento de la glicoproteína P.
El óvalo sombreado es un medicamento contra el cáncer (una sustancia hidrofóbica).
P450, UDP-glucuroniltransferasa y epóxido hidrolasa. Por ejemplo, en los animales a los que se les inyectó el inductor fenobarbital, aumenta el área de las membranas del RE, que alcanza el 90% de todas las estructuras de membrana de la célula, y, como consecuencia, aumenta el número de enzimas implicadas en la neutralización de xenobióticos o sustancias tóxicas de origen endógeno.
En la quimioterapia de procesos malignos, la eficacia inicial del fármaco suele disminuir gradualmente. Además, se está desarrollando la resistencia a múltiples fármacos, es decir. resistencia no sólo a este fármaco terapéutico, sino también a una serie de otros fármacos. Esto se debe a que los medicamentos contra el cáncer inducen la síntesis de glicoproteína P, glutatión transferasa y glutatión. El uso de sustancias que inhiban o activen la síntesis de la glicoproteína P, así como
enzimas para la síntesis de glutatión, aumenta la eficacia de la quimioterapia.
Los metales son inductores de la síntesis de glutatión y de la proteína metalotioneína de bajo peso molecular, que tienen grupos SH capaces de unirse a ellos. Como resultado, aumenta la resistencia de las células del cuerpo a los venenos y las drogas.
Un aumento en el número de glutatión transferasas aumenta la capacidad del cuerpo para adaptarse a la creciente contaminación ambiental. La inducción enzimática explica la ausencia de un efecto anticancerígeno en la aplicación de una serie de sustancias medicinales. Además, los inductores de la síntesis de glutatión transferasa son metabolitos normales: hormonas sexuales, yodotironinas y cortisol. Las catecolaminas fosforilan la glutatión transferasa a través del sistema de adenilato ciclasa y aumentan su actividad.
Varias sustancias, incluidos los fármacos (por ejemplo, metales pesados, polifenoles, S-alquilos de glutatión, algunos herbicidas), inhiben la glutatión transferasa.
ii. biotransformación de fármacos
Las drogas que ingresan al cuerpo sufren las siguientes transformaciones:
Succión;
Unión a proteínas y transporte de sangre;
Interacción con receptores;
Distribución en tejidos;
Metabolismo y excreción del cuerpo.
El mecanismo de la primera etapa (absorción) está determinado por las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Los compuestos hidrófobos penetran fácilmente en las membranas por simple difusión, mientras que
Tabla 12-3. Inducción de sistemas de protección frente a xenobióticos
cómo los fármacos que son insolubles en lípidos penetran en las membranas por transferencia transmembrana con la participación de diferentes tipos de translocasas. Algunas partículas grandes insolubles pueden ingresar al sistema linfático por pinocitosis.
Las siguientes etapas del metabolismo de los medicamentos en el cuerpo también están determinadas por su estructura química: las moléculas hidrofóbicas se mueven a través de la sangre en combinación con la albúmina, la glicoproteína α 1 ácida o como parte de las lipoproteínas. Dependiendo de la estructura, el fármaco puede ingresar a la célula desde la sangre o, al ser análogos de sustancias endógenas, unirse a los receptores de la membrana celular.
El efecto en el cuerpo de la mayoría de las drogas se detiene después de cierto tiempo después de que se toman. La terminación de la acción puede ocurrir porque el medicamento se excreta del cuerpo sin cambios, esto es típico de los compuestos hidrofílicos, o en forma de productos de su modificación química (biotransformación).
A. NATURALEZA DE LOS CAMBIOS DURANTE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE SUSTANCIAS MEDICINALES
Las transformaciones bioquímicas de sustancias medicinales en el cuerpo humano, proporcionando su inactivación y desintoxicación, son una manifestación particular de la biotransformación de compuestos extraños.
Como resultado de la biotransformación de sustancias medicinales, puede ocurrir lo siguiente:
Inactivación de fármacos, es decir, disminución de su actividad farmacológica;
Aumentar la actividad de las sustancias medicinales;
Formación de metabolitos tóxicos.
Inactivación de drogas
La inactivación de las drogas, como todos los xenobióticos, ocurre en 2 fases. La primera fase es la modificación química bajo la acción de enzimas del sistema monooxigenasa ER. Por ejemplo, la sustancia farmacológica barbitúrico durante la biotransformación se convierte en hidroxibarbitúrico, que luego participa en la reacción de conjugación con un residuo de ácido glucurónico. La enzima glucuroniltransferasa cataliza la formación de barbitúrico glucurónido, el UDP-glucuronil se utiliza como fuente de ácido glucurónico (fig. 12-17).
En la primera fase de neutralización, bajo la acción de las monooxigenasas, se forman los grupos reactivos -OH, -COOH, -NH 2, -SH, etc. Compuestos químicos, que ya tiene estos grupos, ingresa inmediatamente a la segunda fase de neutralización: la reacción de conjugación.
Aumentar la actividad de las drogas.
Como ejemplo de un aumento en la actividad de una sustancia en el proceso de sus transformaciones en el cuerpo, se puede citar la formación de desmetilimipramina a partir de imipramina. La desmetilimipramina tiene una capacidad pronunciada para reducir el estado depresivo en los trastornos mentales (fig. 12-18).
Las transformaciones químicas de algunas drogas en el cuerpo conducen a un cambio en la naturaleza de su actividad. Por ejemplo, la iprazida es un antidepresivo que, como resultado de la desalquilación, se convierte en isoniazida, que tiene un efecto antituberculoso (fig. 12-19).
Formación de productos tóxicos como resultado de la reacción de biotransformación. En algunos casos, las transformaciones químicas de los fármacos en el organismo pueden dar lugar a la aparición de propiedades tóxicas en los mismos. Entonces,
Arroz. 12-17. Metabolismo de los barbitúricos en el hígado. E 1 - enzimas de oxidación microsomal; E 2 - glucoronil transferasa.
Arroz. 12-18. Activación de la imipramina como resultado de la reacción de desmetilación.
Arroz. 12-19. Formación de isoniazida durante la desalquilación de ipraniazida.
Arroz. 12-20. La transformación de la fenacetina en un producto tóxico: la parafenetidina.
el fármaco antipirético, analgésico y antiinflamatorio fenacetina se convierte en parafenetidina, que provoca hipoxia debido a la formación de metahemoglobina, una forma inactiva de Hb (fig. 12-20).
Reacciones de conjugación de sustancias medicinales.
La segunda fase de inactivación es la conjugación (unión) de sustancias medicinales, tanto las que han sufrido algunas transformaciones en la primera etapa, como las drogas nativas. A los productos formados por enzimas de oxidación microsómica se les puede añadir glicina en el grupo carboxilo, ácido glucurónico o un resto de ácido sulfúrico en el grupo OH y un resto acetilo en el grupo NH 2 .
En las transformaciones de la segunda fase de inactivación de sustancias medicinales intervienen compuestos endógenos, que se forman en el organismo con el gasto de energía SAM: (ATP), UDP-
glucuronato (UTP), Acetil-CoA (ATP), etc. Por tanto, podemos decir que las reacciones de conjugación están asociadas al aprovechamiento de la energía de estos compuestos macroérgicos.
Un ejemplo de una reacción de conjugación es la glucuronación del hidroxibarbitúrico por la acción de la glucuronil transferasa, descrita antes (v. fig. 12-17). Como ejemplo de O-metilación de un fármaco, se puede dar una de las etapas de la biotransformación del fármaco metildopa, que interrumpe la formación de un mediador adrenérgico y se usa como agente antihipertensivo (fig. 12-21).
En forma inalterada, se aíslan principalmente compuestos altamente hidrofílicos. De las sustancias lipofílicas, la excepción son los medicamentos para anestesia por inhalación, cuya parte principal es reacciones químicas no entra en el cuerpo. Son excretados por los pulmones en la misma forma en que fueron introducidos.
Arroz. 12-21. Biotransformación del principio activo (metildopa).
B. FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD
ENZIMAS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS
Los medicamentos como resultado de la modificación química, por regla general, pierden su actividad biológica. Así, estas reacciones limitan en el tiempo la acción de los fármacos. Con la patología hepática, acompañada de una disminución en la actividad de las enzimas microsomales, aumenta la duración de la acción de una serie de sustancias medicinales.
Algunos medicamentos reducen la actividad del sistema monooxigenasa. Por ejemplo, la levomicetina y la butadiona inhiben las enzimas de oxidación microsomal. Los agentes anticolinesterásicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, interrumpen el funcionamiento de la fase de conjugación, por lo que prolongan los efectos de los fármacos que son inactivados por estas enzimas. Además, la velocidad de cada una de las reacciones de biotransformación del fármaco depende de factores genéticos, fisiológicos y del estado ecológico del medio ambiente.
características de edad
La sensibilidad a los medicamentos varía con la edad. Por ejemplo, en los recién nacidos, la actividad del metabolismo de los fármacos en el primer mes de vida difiere significativamente de la de los adultos. Esto se debe a la insuficiencia de muchas enzimas involucradas en la biotransformación de sustancias medicinales, la función renal, el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y el subdesarrollo del sistema nervioso central. Así, los recién nacidos son más sensibles a determinadas sustancias que afectan al sistema nervioso central (en particular, a la morfina). La levomicetina es muy tóxica para ellos; Esto se debe al hecho de que en el hígado
en los recién nacidos, las enzimas necesarias para su biotransformación están inactivas.
En la vejez, el metabolismo de los medicamentos es menos eficiente: la actividad funcional del hígado disminuye, la tasa de excreción de medicamentos por los riñones se altera. En general, la sensibilidad a la mayoría de los fármacos en los ancianos está aumentada, por lo que se debe reducir su dosis.
Factores genéticos
Las diferencias individuales en el metabolismo de una serie de fármacos y en las reacciones a los fármacos se explican por el polimorfismo genético, es decir, la existencia en la población de isoformas de algunas enzimas de biotransformación.
En algunos casos, la hipersensibilidad a los medicamentos puede deberse a la deficiencia hereditaria de ciertas enzimas involucradas en la modificación química. Por ejemplo, con una deficiencia genética de la colinesterasa del plasma sanguíneo, la duración de la acción del relajante muscular ditilina aumenta considerablemente y puede alcanzar de 6 a 8 horas o más (en condiciones normales, la ditilina actúa durante 5 a 7 minutos). Se sabe que la tasa de acetilación del fármaco antituberculoso isoniazida varía bastante. Asignar individuos con actividad de metabolización rápida y lenta. Se cree que en individuos con inactivación lenta de isoniazida, se altera la estructura de las proteínas que regulan la síntesis de la enzima acetiltransferasa, que asegura la conjugación de isoniazida con un residuo de acetilo.
factores ambientales
Efecto significativo en el metabolismo de las drogas en el cuerpo.
también factores ambientales como las radiaciones ionizantes, la temperatura, la composición de los alimentos y especialmente diversos productos químicos (xenobióticos), incluidas las propias sustancias medicinales.
tercero METABOLISMO DEL ETANOL EN EL HÍGADO
El catabolismo del alcohol etílico se lleva a cabo principalmente en el hígado. Aquí se oxida del 75% al 98% del etanol introducido en el organismo.
La oxidación del alcohol es un proceso bioquímico complejo que involucra los principales procesos metabólicos de la célula. La conversión de etanol en el hígado se lleva a cabo de tres maneras con la formación de un metabolito tóxico: el acetaldehído (Fig. 12-22).
A. OXIDACIÓN DEL ETANOL POR ALCOHOL HIDROGENASA DEPENDIENTE DE NAD
El papel principal en el metabolismo del etanol lo desempeña la enzima dependiente de NAD + que contiene zinc, la alcohol deshidrogenasa, que se localiza principalmente en el citosol y las mitocondrias del hígado (95%). Durante la reacción, se produce la deshidrogenación del etanol, se forman acetaldehído y la coenzima NADH reducida. La alcohol deshidrogenasa cataliza una reacción reversible, cuya dirección depende de la concentración de acetaldehído y de la proporción de NADH/NAD+ en la célula.
C 9 H 5 OH + NAD + ↔ CH 3 CHO + NADH + H +.
La enzima alcohol deshidrogenasa es un dímero que consta de cadenas polipeptídicas de estructura primaria idénticas o similares codificadas por alelos de un gen. Hay 3 isoformas de alcohol deshidrogenasa (ADH): ADH 1, ADH 2, ADH 3, que difieren en la estructura de protómeros, localización y actividad. Los europeos se caracterizan por la presencia de las isoformas ADH 1 y ADH 3. Algunos pueblos orientales están dominados por la isoforma ADH 2, que se caracteriza por una alta actividad, esta puede ser la razón de su hipersensibilidad al alcohol En el alcoholismo crónico, la cantidad de enzima en el hígado no aumenta; no es una enzima inducible.
B. OXIDACIÓN DEL ETANOL CON PARTICIPACIÓN DEL SISTEMA MICROSOMAL OXIDANTE DEL ETANOL DEPENDIENTE DEL CITOCROMO P 450
El sistema microsomal oxidante de etanol (MEOS) dependiente del citocromo P450 está localizado en la membrana del RE liso de los hepatocitos. MEOS juega un papel menor en el metabolismo de pequeñas cantidades de alcohol, pero es inducido por etanol, otros alcoholes, drogas como los barbitúricos, y se vuelve significativo cuando se abusa de estas sustancias. Esta vía de oxidación del etanol ocurre con la participación de una de las isoformas P 450: la isoenzima P 450 II E 1. En el alcoholismo crónico, la oxidación del etanol se acelera en un 50-70% debido a la hipertrofia del RE y la inducción del citocromo P 450 II E 1 .
C 9 H 5 OH + NADPH + H + + O 2 → CH 3 CHO + NADP + + 2 H 2 O.
Arroz. 12-22. metabolismo del etanol. 1 - oxidación de etanol por alcohol deshidrogenasa (ADH) dependiente de NAD+; 9 - MEOS - sistema microsomal oxidante de etanol; 3- oxidación del etanol por catalasa.
Además de la reacción principal, el citocromo P 450 cataliza la formación de especies reactivas de oxígeno (O 2 - , H 2 O 2), que estimulan la peroxidación lipídica en el hígado y otros órganos (ver sección 8).
v oxidación de etanol por catalasa
La catalasa, que se encuentra en los peroxisomas del citoplasma y las mitocondrias de las células hepáticas, desempeña un papel secundario en la oxidación del etanol. Esta enzima descompone aproximadamente el 2% del etanol, pero utiliza peróxido de hidrógeno.
CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 → CH 3 CHO + 2 H 2 O.
D. Metabolismo y toxicidad del acetaldehído.
El acetaldehído formado a partir del etanol se oxida a ácido acético mediante dos enzimas: la aldehído oxidasa dependiente de FAD y la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH) dependiente de NAD+.
CH 3 CHO + O 2 + H 2 O → CH 3 COOH + H 2 O 2.
Un aumento en la concentración de acetaldehído en la célula provoca la inducción de la enzima aldehído oxidasa. Durante la reacción, se forman ácido acético, peróxido de hidrógeno y otras especies reactivas de oxígeno, lo que conduce a la activación
Otra enzima, la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH), oxida el sustrato con la participación de la coenzima NAD+.
CH 3 CHO + H 2 O + NAD + → CH 3 COOH + + NADH + H +.
El ácido acético obtenido durante la reacción es activado por la acción de la enzima acetil-CoA sintetasa. La reacción procede con el uso de coenzima A y una molécula de ATP. La acetil-CoA resultante, dependiendo de la relación ATP/ADP y la concentración de oxaloacetato en las mitocondrias de los hepatocitos, puede "quemarse" en el TCA, pasar a la síntesis de ácidos grasos o cuerpos cetónicos.
En diferentes tejidos del cuerpo humano se encuentran variantes polimórficas de AlDH. Se caracterizan por una amplia especificidad de sustrato, diferente distribución de las células de los tejidos (riñones, epitelio, mucosa
estómago e intestinos) y en los compartimentos celulares. Por ejemplo, la isoforma AlDH localizada en las mitocondrias de los hepatocitos tiene una mayor afinidad por el acetaldehído que la forma citosólica de la enzima.
Las enzimas involucradas en la oxidación del etanol - alcohol deshidrogenasa y AlDH se distribuyen de manera diferente: en el citosol - 80% / 20% y en las mitocondrias - 20% / 80%. Al recibir grandes dosis de alcohol (más de 2 g/kg) debido a diferentes velocidades oxidación de etanol y acetaldehído en el citosol, la concentración de este último aumenta considerablemente. El acetaldehído es un compuesto muy reactivo; puede acetilar de manera no enzimática grupos SH-, NH 2 -de proteínas y otros compuestos en la célula e interrumpir sus funciones. En las proteínas modificadas (acetiladas), pueden ocurrir "entrecruzamientos" que no son característicos de la estructura nativa (por ejemplo, en las proteínas de la matriz extracelular: elastina y colágeno, algunas proteínas de cromatina y lipoproteínas formadas en el hígado). La acetilación de enzimas nucleares, citoplasmáticas y proteínas estructurales conduce a una disminución de la síntesis de proteínas exportadas por el hígado a la sangre, por ejemplo, albúmina, que, al retener, mantiene la presión osmótica coloidal y también participa en el transporte de muchas sustancias hidrofóbicas. en la sangre (ver Sección 14). La violación de las funciones de la albúmina en combinación con el efecto dañino del acetaldehído en las membranas se acompaña de la entrada en las células a lo largo del gradiente de concentración de iones de sodio y agua, se produce hinchazón osmótica de estas células y se alteran sus funciones.
La oxidación activa de etanol y acetaldehído conduce a un aumento de la relación NADH/NAD+, lo que reduce la actividad de las enzimas dependientes de NAD+ en el citosol y, en menor medida, en las mitocondrias.
El equilibrio de la siguiente reacción se desplaza hacia la derecha:
Fosfato de dihidroxiacetona + NADH + H + ↔ Glicerol-3-fosfato + NAD+,
Piruvato + NADH + H + ↔ Lactato + NAD + .
La reducción del fosfato de dihidroxiacetona, un metabolito intermedio de la glucólisis y la gluconeogénesis, conduce a una disminución de la tasa
gluconeogénesis. La formación de glicerol-3-fosfato aumenta la probabilidad de síntesis de grasa en el hígado. El aumento de la concentración de NADH en comparación con NAD+ (NADH>NAD+) ralentiza la reacción de oxidación del lactato, aumenta la relación lactato/piruvato y reduce aún más la tasa de gluconeogénesis (ver sección 7). La concentración de lactato en la sangre aumenta, lo que conduce a hiperlactacidemia y acidosis láctica.
(Figura 12-23).
El NADH es oxidado por la enzima de la cadena respiratoria NADH deshidrogenasa. La aparición de un potencial eléctrico transmembrana en la membrana mitocondrial interna no conduce a la síntesis completa de ATP. Esto se evita por una violación de la estructura de la membrana interna de las mitocondrias causada por la acción membranotrópica del alcohol etílico.
y el efecto dañino del acetaldehído en las membranas.
Podemos decir que el acetaldehído activa indirectamente la LPO, ya que al unirse a los grupos SH del glutatión, reduce la cantidad de glutatión activo (reducido) en la célula, que es necesaria para el funcionamiento de la enzima glutatión peroxidasa (ver Sección 8), que interviene en el catabolismo del H 2 O 2 . La acumulación de radicales libres conduce a la activación de la peroxidación lipídica de las membranas y la alteración de la estructura de la bicapa lipídica.
En las etapas iniciales del alcoholismo, la oxidación de la acetil-CoA en el TCA es la principal fuente de energía de la célula. El exceso de acetil-CoA en el citrato sale de la mitocondria y la síntesis de ácidos grasos comienza en el citoplasma. Este proceso, además de ATP, requiere la participación de NADPH,
Figura 12-23. Efectos del etanol en el hígado. 1→2→3 - oxidación de etanol a acetato y su transformación en acetil-CoA
(1 - la reacción es catalizada por alcohol deshidrogenasa, 2 - la reacción es catalizada por AlDH). La tasa de formación de acetaldehído (1) a menudo cuando se toma un número grande el alcohol es superior a la tasa de su oxidación (9), por lo tanto, el acetaldehído se acumula y afecta la síntesis de proteínas (4), inhibiéndola, y también disminuye la concentración de glutatión reducido (5), lo que resulta en la activación de la peroxidación lipídica. La tasa de gluconeogénesis (6) se reduce debido a que la alta concentración de NADH formada en las reacciones de oxidación del etanol (1, 9) inhibe la gluconeogénesis (6). El lactato se libera en la sangre (7) y se desarrolla acidosis láctica. Un aumento en la concentración de NADH ralentiza la tasa de TCA; se acumula acetil-CoA, se activa la síntesis de cuerpos cetónicos (cetosis) (8). También se ralentiza la oxidación de ácidos grasos (9), se aumenta la síntesis de grasas (10), lo que provoca hígado graso e hipertriacilglicerolemia.
que se forma durante la oxidación de la glucosa en el ciclo de las pentosas fosfato. A partir de ácidos grasos y glicerol-3-fosfato, se forman TAG que, como parte de VLDL, se secretan en la sangre. El aumento de la producción de VLDL por parte del hígado conduce a la glicerolemia hipertriácica. En el alcoholismo crónico, una disminución en la síntesis de fosfolípidos y proteínas en el hígado, incluidas las apoproteínas involucradas en la formación de VLDL, provoca la acumulación intracelular de TAG e hígado graso.
Sin embargo, durante la intoxicación alcohólica aguda, a pesar de la presencia de una gran cantidad de acetil-CoA, la falta de oxaloacetato reduce la tasa de formación de citrato. En estas condiciones, un exceso de acetil-CoA se destina a la síntesis de cuerpos cetónicos, que se liberan a la sangre. Un aumento en la concentración sanguínea de lactato, ácido acetoacético y β-hidroxibutirato causa acidosis metabólica durante la intoxicación por alcohol.
Como se mencionó anteriormente, la reacción de formación de acetaldehído a partir de etanol se desarrolla bajo la acción de la alcohol deshidrogenasa. Por lo tanto, con un aumento en la concentración de acetaldehído y NADH en las células del hígado, la dirección de la reacción cambia: se forma etanol. El etanol es un compuesto membranotrópico, se disuelve en la bicapa lipídica de las membranas y altera sus funciones. Esto afecta negativamente la transferencia transmembrana de sustancias, los contactos intercelulares y las interacciones de los receptores celulares con las moléculas de señalización. El etanol puede pasar a través de las membranas hacia el espacio intercelular y la sangre, y luego hacia cualquier célula del cuerpo.
e. El efecto del etanol y el acetaldehído en el metabolismo de xenobióticos y fármacos en el hígado
La naturaleza del efecto del etanol sobre el metabolismo de los xenobióticos y las drogas depende de la etapa de la enfermedad alcohólica: la etapa inicial del alcoholismo, el alcoholismo crónico o una forma aguda de intoxicación por alcohol.
El sistema microsomal de oxidación de etanol (MEOS), junto con el metabolismo del etanol, participa en la desintoxicación de xenobióticos y fármacos. En la etapa inicial de la enfermedad alcohólica, la biotransformación de las sustancias medicinales avanza más activamente debido a la inducción de las enzimas del sistema. Esto explica el fenómeno de la "resistencia" a los medicamentos. Sin embargo, en la intoxicación aguda con alcohol etílico, se inhibe la biotransformación de sustancias medicinales. El etanol compite con los xenobióticos por la unión al citocromo P 450 II E 1 , lo que provoca hipersensibilidad ("inestabilidad" a los medicamentos) a ciertos medicamentos que se toman simultáneamente.
Además, en personas que padecen alcoholismo crónico se observa inducción selectiva de la isoforma P 450 II E 1 e inhibición competitiva de la síntesis de otras isoformas implicadas en el metabolismo de xenobióticos y fármacos. Cuando se abusa del alcohol, también se induce la síntesis de glucuroniltransferasas, pero se reduce la formación de UDP-glucuronato.
La alcohol deshidrogenasa tiene una amplia especificidad de sustrato y puede oxidar varios alcoholes, incluidos los metabolitos de los glucósidos cardíacos: digitoxina, digoxina y gitoxina. El etanol compite con los glucósidos cardíacos por centro activo la alcohol deshidrogenasa conduce a una disminución en la tasa de biotransformación de este grupo de fármacos y aumenta el riesgo de sus efectos secundarios en personas que toman grandes dosis de alcohol.
Un aumento en la concentración de acetaldehído provoca una serie de alteraciones en la estructura de las proteínas (acetilación), membranas (LPO), modificación del glutatión, que es necesario para una de las enzimas de neutralización de xenobióticos más importantes: la glutatión transferasa y la enzima de defensa antioxidante. peróxido de glutation. Por lo tanto, los datos presentados indican que el daño hepático alcohólico se acompaña de una violación de la función más importante de este órgano: la desintoxicación.
Cuando se distribuyen en el cuerpo, algunos medicamentos pueden permanecer parcialmente y acumularse en varios tejidos. Esto sucede principalmente debido a la unión reversible de los fármacos a las proteínas, fosfolípidos y nucleoproteínas de las células. Este proceso se llama depósito. La concentración de la sustancia en el lugar de su depósito (en el depósito) puede ser bastante alta. Desde el depósito, la sustancia se libera gradualmente a la sangre y se distribuye a otros órganos y tejidos, llegando incluso al lugar de su acción. Muchos LV se unen a proteínas plasmáticas. Los compuestos ácidos débiles (fármacos antiinflamatorios no esteroideos, sulfonamidas) se unen principalmente a las albúminas (la fracción más grande de las proteínas plasmáticas) y las bases débiles a la glicoproteína ácida α1 y algunas otras proteínas plasmáticas. El fármaco unido a proteínas no muestra actividad farmacológica. Pero dado que esta unión es reversible, parte de la sustancia se libera constantemente del complejo con la proteína (esto sucede cuando disminuye la concentración de la sustancia libre en el plasma sanguíneo) y tiene un efecto farmacológico. Biotransformación (metabolismo)- cambio en la estructura química de las sustancias medicinales y sus propiedades fisicoquímicas bajo la acción de las enzimas corporales. El objetivo principal de este proceso es la conversión de sustancias lipófilas, que se reabsorben fácilmente en los túbulos renales, en compuestos polares hidrófilos, que se excretan rápidamente por los riñones (no se reabsorben en los túbulos renales). En el proceso de biotransformación, por regla general, hay una disminución en la actividad (toxicidad) de las sustancias de partida.
La biotransformación de fármacos lipofílicos ocurre principalmente bajo la influencia de enzimas hepáticas localizadas en la membrana del retículo endoplásmico de los hepatocitos. Estas enzimas se denominan microsomales porque están asociadas a pequeños fragmentos subcelulares del retículo endoplásmico liso (microsomas), que se forman durante la homogeneización del tejido hepático o tejidos de otros órganos y pueden aislarse por centrifugación (precipitados en el llamado " fracción "microsomal").
En el plasma sanguíneo, así como en el hígado, intestinos, pulmones, piel, mucosas y otros tejidos, existen enzimas no microsomales localizadas en el citosol o mitocondrias. Estas enzimas pueden estar involucradas en el metabolismo de sustancias hidrofílicas.
Hay dos tipos principales de metabolismo de los fármacos:
reacciones no sintéticas (transformación metabólica);
Reacciones sintéticas (conjugación).
Las sustancias medicinales pueden sufrir biotransformación metabólica (donde se forman sustancias llamadas metabolitos) o conjugación (se forman conjugados). Pero la mayoría de las drogas se metabolizan primero con la participación de reacciones no sintéticas con la formación de metabolitos reactivos, que luego entran en reacciones de conjugación. transformación metabólica incluyen las siguientes reacciones: oxidación, reducción, hidrólisis. Muchos compuestos lipofílicos son oxidados en el hígado por un sistema microsomal de enzimas conocidas como oxidasas de función mixta o monooxigenasas. Los componentes principales de este sistema son la citocromo P-450 reductasa y el citocromo P-450, una hemoproteína que se une a las moléculas de fármacos y al oxígeno en su centro activo. La reacción procede con la participación de NADPH. Como resultado, un átomo de oxígeno se une al sustrato (fármaco) con la formación de un grupo hidroxilo (reacción de hidroxilación). La restauración de sustancias medicinales puede ocurrir con la participación de enzimas microsomales (cloranfenicol) y no microsomales (hidrato de cloral, naloxona). La hidrólisis de sustancias medicinales se lleva a cabo principalmente por enzimas no microsomales (esterasas, amidasas, fosfatasas) en plasma sanguíneo y tejidos. En este caso, debido a la adición de agua, los enlaces éster, amida y fosfato se rompen en las moléculas de las sustancias medicinales. Los ésteres se hidrolizan: acetilcolina, suxametonio (hidrolizado con la participación de colinesterasas), amidas (procainamida), ácido acetilsalicílico. Los metabolitos que se forman como resultado de reacciones no sintéticas pueden, en algunos casos, tener una mayor actividad que los compuestos originales. Un ejemplo de aumento de la actividad de las drogas en el proceso de metabolismo es el uso de precursores de drogas (profármacos). Los profármacos son farmacológicamente inactivos, pero se convierten en sustancias activas en el cuerpo. En el proceso de reacciones biosintéticas (conjugación), los residuos de compuestos endógenos (ácido glucurónico, glutatión, glicina, sulfatos, etc.) o grupos químicos altamente polares (acetilo, grupos metilo) se unen a los grupos funcionales de moléculas de sustancias medicinales o sus metabolitos. Estas reacciones proceden con la participación de enzimas (principalmente transferasas) del hígado, así como enzimas de otros tejidos (pulmones, riñones). Las enzimas se localizan en microsomas o en la fracción citosólica. Bajo la influencia de ciertos medicamentos (fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, griseofulvina), puede ocurrir la inducción (un aumento en la tasa de síntesis) de enzimas hepáticas microsomales. Como resultado, al prescribir otros medicamentos (por ejemplo, glucocorticoides, anticonceptivos orales) con inductores de enzimas microsomales, la tasa metabólica de estos últimos aumenta y su efecto disminuye. En algunos casos, la tasa metabólica del propio inductor puede aumentar, por lo que sus efectos farmacológicos (carbamazepina) disminuyen.
Vías de excreción de fármacos, su importancia para la farmacoterapia y efectos secundarios de los fármacos. La secreción de drogas por las glándulas salivales en la cavidad oral.
Dado el importante papel de las enzimas del retículo endoplásmico en la inactivación de sustancias extrañas, las transformaciones metabólicas de las sustancias medicinales se dividen en transformaciones catalizadas por enzimas hepáticas microsomales (y, posiblemente, enzimas de otros tejidos) y transformaciones catalizadas por enzimas localizadas en otras partes de la célula (no microsomal).
La composición de las enzimas microsomales incluye oxidasas con funciones mixtas (también llamadas monooxigenasas microsomales o enzimas de oxidación libre), así como diversas esterasas (glucosa-6-fosfatasa, nucleósido fosfatasas dependientes de magnesio, esterasas no específicas), enzimas para la síntesis de proteínas, lípidos, fosfolípidos, glicoproteínas, ácidos biliares y finalmente, enzimas que catalizan reacciones de conjugación. De estos, los mecanismos de desintoxicación de los xenobióticos (incluidos los fármacos) implican:
oxidasas de función mixta (es decir, oxigenasas microsomales);
esterasas;
enzimas de conjugación.
Así, las enzimas microsomales llevan a cabo principalmente la oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación de xenobióticos (incluidos los fármacos).
Las monooxigenasas microsomales catalizan la biotransformación de xenobióticos predominantemente lipotrópicos, así como de esteroides endógenos, ácidos grasos insaturados y prostaglandinas. Estas monooxigenasas, que participan en el metabolismo de los venenos lipotrópicos y las sustancias medicinales, catalizan reacciones de oxidación tales como C-hidroxilación en la cadena alifática, en anillos aromáticos y alicíclicos, en cadenas laterales de alquilo, N-hidroxilación, O-, N-, S- desalquilación, desaminación oxidativa, desamidación y epoxidación.
Además de las transformaciones oxidativas, estas enzimas catalizan reacciones de reducción de compuestos nitro y azo aromáticos, reacciones de deshalogenación reductora. Como resultado de estas reacciones, los xenobióticos adquieren grupos reactivos - -OH, -COOH, -NH 2 , -SH, etc. Los metabolitos formados de esta manera entran fácilmente en una reacción de conjugación con la formación de compuestos de baja toxicidad, que son luego se excreta del cuerpo, principalmente con la orina, la bilis y las heces.
Las monooxigenasas microsomales son un complejo polienzimático localizado en el retículo endoplásmico liso y asociado a dos cadenas de transporte de electrones extramitocondriales que generan formas reducidas de NADP y NAD. La fuente de NADPH.H 2 es principalmente el ciclo de las pentosas fosfato, y NAD.H 2 es la glucólisis.
El enlace autooxidante común (autooxidante) de estos complejos polienzimáticos es el citocromo P-450. Este complejo también incluye citocromo b 5 , NADP.H-citocromo P-450 reductasa (EP 1) y NAD.H-citocromo b 5 reductasa (EP 2).
El citocromo P 450 es una proteína que contiene hemo ampliamente distribuida en tejidos animales y vegetales. Se localiza en las capas profundas de las membranas del retículo endoplásmico. Al interactuar con el CO, el citocromo reducido forma un complejo carbonílico caracterizado por una banda de absorción a 450 nm, que determinó el nombre de la enzima. El citocromo P 450 se caracteriza por una variedad de isoformas y una amplia especificidad de sustrato. Esta amplitud de especificidad de sustrato se caracteriza como especificidad por la hidrofobicidad de las sustancias.
El citocromo P 450 es un componente esencial del sistema monooxigenasa microsomal. Esta enzima es responsable de activar el oxígeno molecular (transfiriéndole electrones) y de unirse al sustrato. El citocromo P450 utiliza oxígeno activado para oxidar el sustrato y formar agua.
Otro componente del sistema de monooxigenasa microsomal NADP*H 2 citocromo R 450 reductasa (FP 1) sirve como transportador de electrones de NADP*H 2 al citocromo P 450. Esta enzima, una flavoproteína que contiene FAD y FMN, está asociada con una fracción de las proteínas de la membrana superficial del retículo endoplásmico. Esta enzima puede transferir electrones no solo al citocromo P 450, sino también a otros aceptores (al citocromo b 5, citocromo c).
El citocromo B 5 es una hemoproteína que, a diferencia del citocromo P 450, se localiza principalmente en la superficie de las membranas del retículo endoplásmico. El citocromo en 5 es capaz de recibir electrones no solo de NADP*H 2, sino también de NAD*H 2 al participar en el funcionamiento de la cadena de transporte de electrones dependiente de NAD*H 2.
Esta cadena también incluye la enzima NAD*H 2 -citocromo-B 5 -reductasa (FP 2).
Esta enzima, como el citocromo B 5 , no se fija estrictamente en ciertas secciones de la membrana del retículo endoplásmico, pero puede cambiar su localización transfiriendo electrones desde NAD*H 2 al citocromo B 5 .
En el proceso del metabolismo xenobiótico, donde las reacciones dependientes de NADP*H 2 desempeñan el papel principal, tiene lugar la interacción de las cadenas dependientes de NADP*H 2 y NPD*H 2. Se ha establecido una estrecha relación funcional entre los citocromos P 450 y B 5. Pueden formar complejos complejos de hemoproteínas, lo que asegura una alta tasa de reacciones de transformación xenobiótica catalizadas por ellos.
Entre los esquemas de biotransformación de xenobióticos bajo la influencia de monooxigenasas, el esquema de Estabrook, Hildenbrandt y Baron es el más utilizado. De acuerdo con este esquema, se supone que la sustancia –SH (incluido el fármaco) en la primera etapa interactúa con la forma oxidada del citocromo P 450 (Fe 3+) con la formación de un complejo enzima-sustrato (SH-Fe 3 +). En la segunda etapa, el complejo enzima-sustrato es reducido por un electrón proveniente de NADP*H 2 a través de NADP*H 2 -citocromo R 450 reductasa (FP 1) con la posible participación del citocromo B 5 . Se forma un complejo enzima-sustrato reducido (SH-Fe 2+). La tercera etapa se caracteriza por la interacción del complejo enzima-sustrato reducido con oxígeno para formar un complejo de tres componentes SH-Fe 2+ -O 2 . La adición de oxígeno se realiza a gran velocidad. En la cuarta etapa, el complejo triple enzima-sustrato-oxígeno se reduce por un segundo electrón, que, aparentemente, proviene de la cadena de transferencia específica de NAD * H 2, que incluye NAD * H 2 -citocromo-B 5 -reductasa (FP 2) y, posiblemente, el citocromo B 5 . Se forma el complejo reducido SH-Fe 2+ -O 2 1-.
La quinta etapa se caracteriza por transformaciones intramoleculares del complejo triple reducido enzima-sustrato-oxígeno (SH-Fe 2+ -O 2 1- ↔ SH-Fe 3+ -O 2 2-) y su descomposición con liberación de agua y sustrato hidroxilado. En este caso, el citocromo P450 pasa a la forma oxidada original.
Durante el funcionamiento de las monooxigenasas se generan radicales activos, en primer lugar, el anión superóxido (O 2 -): el triple complejo enzima-sustrato-oxígeno, antes de la reducción por el segundo electrón, puede entrar en una reacción reversible de transformación en un se oxida el complejo enzima-sustrato y, al mismo tiempo, se genera el anión superóxido O 2 - .
El esquema de Estabrook, Hildenbrandt y Baron se puede representar de la siguiente manera:
A diferencia de la cadena respiratoria mitocondrial, en la que el oxígeno molecular, que es un aceptor directo de electrones en el último tramo de la cadena, va solo a la formación de agua, en el sistema de la monooxigenasa microsomal, junto con la formación de agua (que consume un átomo de oxígeno), se lleva a cabo mediante la unión directa del oxígeno (su segundo átomo) del citocromo P 450 al sustrato oxidado (fármaco) y se produce su hidroxilación.
Además, a diferencia de la cadena mitocondrial, donde la energía liberada en el proceso de transferencia de electrones se realiza en forma de ATP en tres partes de la cadena respiratoria debido al acoplamiento de la oxidación con la fosforilación, en la cadena microsomal la energía de oxidación no es se libera en absoluto, pero sólo se utilizan equivalentes reductores de NADP*H.2 necesarios para reducir el oxígeno a agua. Por lo tanto, la hidroxilación oxidativa se considera libre (es decir, la oxidación no acompañada de la formación de ATP).
Los sistemas de monooxigenasa microsomal catalizan diversas reacciones de transformación oxidativa de xenobióticos lipotrópicos, incluidos los fármacos. Se otorga la mayor importancia a las siguientes reacciones oxidativas de la transformación de sustancias medicinales:
1) hidroxilación de compuestos aromáticos (por ejemplo: ácido salicílico → ácido gentísico → ácidos dioxi- y trihidroxibenzoicos);
2) hidroxilación de compuestos alifáticos (por ejemplo: meprobamato → cetomeprobamato);
3) desaminación oxidativa (por ejemplo: fenamina → ácido benzoico);
4) S-desalquilación (por ejemplo: 6-metiltiopurina → 6-tiopurina);
5) O-desalquilación (por ejemplo: fenacetina → paraacetamidofenol);
6) N-desalquilación (por ejemplo: iproniazida → isoniazida);
7) sulfoxidación (por ejemplo: tiobarbital → barbital);
8) N-oxidación (por ejemplo: dimetilanilina → N-óxido de dimetilanilina).
Además de los sistemas de enzimas oxidativas, el retículo endoplásmico del hígado contiene enzimas reductoras. Estas enzimas catalizan la reducción de compuestos nitro y azo aromáticos a amidas. Por naturaleza química, las enzimas reductoras son flavoproteínas, en las que el grupo prostético es FAD. Un ejemplo es la reducción de prontosina a sulfanilamida.
Las enzimas hepáticas microsomales (esterasas) también participan en las reacciones de hidrólisis de sustancias medicinales (ésteres y amidas). La hidrólisis es una vía muy importante para la inactivación de muchos fármacos. Un ejemplo es la transformación ácido acetilsalicílico (ester) en ácido salicílico y ácido acético; iproniazida (amida) a ácido isonicotínico e isopropilhidrozina, metabolizados principalmente por hidrólisis.
Farmacodinamia de los medicamentos. Principios básicos de acción de las sustancias medicinales. El concepto de receptores específicos, agonistas y antagonistas. efectos farmacológicos. Tipos de acción de las drogas.
Farmacodinámica
La farmacodinámica consiste en reacciones farmacológicas primarias y secundarias. La respuesta farmacológica primaria es la interacción de sustancias biológicamente sustancias activas, incluidos los fármacos, con citorreceptores (o simplemente estamos hablando de receptores). Como resultado de esta interacción, se desarrolla una reacción farmacológica secundaria en forma de un cambio en el metabolismo y las funciones de órganos y células. Los mecanismos de acción de los fármacos que no son receptores son raros. Por ejemplo, no hay receptores para anestésicos inhalatorios, sustitutos del plasma, diuréticos osmóticos.
¿Qué son los citorreceptores? Los citorreceptores son biomacromoléculas de naturaleza proteica creadas por la naturaleza para ligandos endógenos: hormonas, neurotransmisores, etc.
Los ligandos son sustancias que pueden unirse a un citorreceptor y causar un efecto específico. Pueden ser endógenos, como se mencionó anteriormente (hormonas, neurotransmisores), así como exógenos, estos son xenobióticos (por ejemplo, medicamentos). Los receptores tienen centros activos: estos son grupos funcionales de aminoácidos, fosfátidos, azúcares, etc. Las drogas establecen enlaces fisicoquímicos con los receptores - van der Waals, iónico, hidrógeno - según el principio de complementariedad, es decir, los grupos activos de las drogas interactúan con los grupos correspondientes del centro activo del receptor. Estos enlaces en la mayoría de las drogas son frágiles y reversibles. Pero existen fuertes enlaces covalentes entre el fármaco y el receptor. Esta conexión es irreversible. Por ejemplo, metales pesados, medicamentos contra el cáncer. Estos medicamentos son altamente tóxicos.
En relación a los receptores, las sustancias medicinales tienen: afinidad y actividad interna. La afinidad (afinidad) es la capacidad de formar un complejo con un receptor. La actividad intrínseca es la capacidad de provocar una respuesta celular.
Según la gravedad de la afinidad y la presencia de actividad interna, las sustancias medicinales se dividen en 2 grupos: agonistas y antagonistas. Los agonistas (del griego rival) o miméticos (del griego imitar) son sustancias con afinidad moderada y alta actividad interna. Los agonistas se dividen en: agonistas completos, provocan la máxima respuesta; agonistas parciales (parcial). Provocan una respuesta menos significativa. Los antagonistas o bloqueadores son sustancias con alta afinidad pero que carecen de actividad intrínseca. Interfieren con el desarrollo de una respuesta celular. Las sustancias que bloquean los centros activos de los receptores son antagonistas competitivos. Los antagonistas, que tienen una alta afinidad, se unen a los citorreceptores durante más tiempo. Algunas sustancias pueden exhibir propiedades agonistas-antagonistas cuando algunos receptores se excitan mientras que otros se inhiben.
Los fármacos pueden unirse no al sitio activo, sino al centro alostérico del receptor. En este caso, modifican la estructura del sitio activo y cambian la respuesta a fármacos o ligandos endógenos. Por ejemplo, los receptores de benzodiazepinas son receptores alostéricos, cuando los fármacos de benzodiazepina interactúan con los receptores de benzodiazepinas (alostéricos), aumenta la afinidad de los receptores GABA por el ácido GABA.
Los citorreceptores se clasifican en 4 tipos. 1 - receptores directamente acoplados a enzimas de la membrana celular. 2 - receptores de los canales iónicos de la membrana celular, aumentan la permeabilidad de las membranas para el sodio, potasio, calcio, cloro y proporcionan una respuesta celular instantánea. 3 - receptores que interactúan con las proteínas G (proteínas de membrana). Cuando tales receptores se excitan, se forman sustancias biológicamente activas intracelulares: mensajeros secundarios (del inglés "intermediario", "mensanger"), por ejemplo, cAMP. 4 - receptores-reguladores de la transcripción. Estos receptores se encuentran en el interior de la célula (núcleo, citoplasma, es decir, proteínas nucleares, citosólicas). Estos receptores interactúan con hormonas (tiroides, esteroides), vitaminas A y D. Como resultado de esta interacción, cambia la síntesis de muchas proteínas funcionalmente activas.
Mecanismos típicos de acción de las sustancias medicinales. Se pueden dividir en 2 grupos: altamente selectivos (receptor), no selectivos (no asociados al receptor). Hay 6 tipos de mecanismos receptores de acción de fármacos.
1. Un efecto mimético es una reproducción de la acción de un ligando endógeno (natural), es decir, el fármaco interactúa con el receptor y provoca los mismos efectos que el ligando endógeno. Para la manifestación de una acción mimética, es necesario que la sustancia medicinal tenga una gran similitud estructural con el ligando (key-lock). Las sustancias que excitan al receptor se denominan miméticos. Por ejemplo, la carbacolina mimética (fármaco) excita el receptor - "receptor colinérgico". El ligando endógeno de este receptor es la acetilcolina. Las drogas que tienen un efecto mimético se llaman "agonistas". Los agonistas excitan directamente al receptor o aumentan la función del receptor:
2. Efecto lítico o bloqueo competitivo del ligando natural. En este caso, la sustancia farmacológica solo es similar al ligando natural. Esto es suficiente para unirse al receptor, pero no lo suficiente para excitarlo. Luego, habiéndose unido parcialmente al receptor, la sustancia medicinal en sí misma no puede excitar al receptor y no permite que el ligando natural se conecte al receptor. No hay efecto del ligando, se produce el bloqueo del receptor. Las sustancias medicinales que bloquean los receptores se denominan "bloqueantes" o "líticos" (adrenolíticos, anticolinérgicos).
bloqueador del ligando del receptor
Si la concentración del ligando endógeno aumenta, entonces puede desplazar (por competencia) al fármaco de su asociación con el receptor. Los fármacos que interfieren con la acción de los "ligandos agonistas" se denominan antagonistas. Son competitivos y no competitivos.
3. Interacción alostérica o no competitiva. Además del centro activo, el receptor también tiene un centro alostérico que regula la velocidad de las reacciones enzimáticas. La droga, al unirse al centro alostérico, "abre" el centro activo o lo "cierra". En el primer caso, el receptor está "activado", en el segundo caso está "bloqueado".
4. Activación o inhibición de enzimas (intracelulares o extracelulares). En estos casos, las enzimas actúan como receptores de fármacos. Por ejemplo, medicamentos: fenobarbital, zixorina: activan enzimas microsomales. La nilamida inhibe la enzima MAO.
5. Cambios en las funciones de los sistemas de transporte y la permeabilidad de las membranas celulares y orgánulos. Por ejemplo, el verapamilo y la nifedipina bloquean los canales de calcio lentos. Los medicamentos antiarrítmicos, los anestésicos locales cambian la permeabilidad de las membranas para los iones.
6. Violación de la estructura funcional de la macromolécula. Por ejemplo, anticonvulsivos, medicamentos contra el cáncer.
A los mecanismos de acción típicos no selectivos de las drogas se incluyen. 1. directo interacción física y química sustancias medicinales Por ejemplo, el bicarbonato de sodio neutraliza ácido clorhídrico estómago con mayor acidez, el carbón activado adsorbe toxinas. 2. La relación de los fármacos con los componentes del organismo de bajo peso molecular (iones, microelementos). Por ejemplo, Trilon B se une a los iones de calcio en el cuerpo.
Tipos de acción de las drogas.
1. La acción de reabsorción (reabsorción - absorción) es la acción de las drogas que se desarrolla después de que se absorben en la sangre. Esta acción también se denomina "acción general". Por ejemplo, nitroglicerina debajo de la lengua. Formas inyectables de drogas.
2. La acción local es la acción de las drogas en el sitio de su aplicación (piel, membranas mucosas). Por ejemplo, ungüentos, pastas, polvos, enjuagues con medicamentos que tienen efectos antiinflamatorios, astringentes y cauterizantes.
Una acción refleja es cuando una droga actúa sobre las terminaciones nerviosas, lo que conduce a la aparición de una serie de reflejos de órganos y sistemas. Tanto las acciones reflejas como las locales y de reabsorción pueden desarrollarse simultáneamente. Ejemplos de acción refleja. Validol (debajo de la lengua) dilata reflexivamente los vasos del corazón, como resultado de lo cual desaparece el dolor en el corazón. Los emplastos de mostaza tienen acción tanto local (enrojecimiento de la piel) como refleja. La acción de los emplastos de mostaza sobre la piel se acompaña de un efecto local (enrojecimiento de la piel) y reflejo, asociado a la irritación de las terminaciones nerviosas sensibles a la mostaza. aceite esencial. En este caso, se desarrollan 2 reflejos.
La primera es que el reflejo del axón se cierra a nivel de la médula espinal. Al mismo tiempo, los vasos del órgano que está conectado topográficamente con las zonas reflexogénicas de Zakharyin-Ged, sobre las que se colocó el emplasto de mostaza, se expanden. Esta expansión de los vasos del órgano enfermo se denomina efecto trófico de emplastos de mostaza.
El segundo reflejo se cierra a nivel de la corteza cerebral. El paciente siente dolor, ardor en el sitio de aplicación de emplastos de mostaza y se forman sensaciones en la corteza cerebral. Entonces, en la corteza cerebral hay 2 focos de excitación: uno está asociado con yeso de mostaza, el segundo está asociado con un órgano enfermo. Si domina el foco de excitación de los receptores de la piel, se produce un efecto de "distracción", es decir, se elimina el dolor de los órganos internos (angina de pecho, tos con bronquitis).
4. acción central Es la acción de las drogas sobre el sistema nervioso central. Por ejemplo, pastillas para dormir, sedantes, anestésicos.
5. La acción selectiva es la acción predominante de las drogas sobre ciertos órganos y sistemas o sobre ciertos receptores. Por ejemplo, los glucósidos cardíacos.
6. Acción no selectiva (protoplásmica) de sustancias medicinales, cuando la droga actúa unidireccionalmente en la mayoría de los órganos y tejidos del cuerpo. Por ejemplo, el efecto antiséptico de las sales de metales pesados se debe al bloqueo de los grupos SH de las enzimas tiol de cualquier tejido del cuerpo. Esto explica tanto los efectos terapéuticos como los tóxicos de las drogas. La quinina, por ejemplo, tiene un efecto estabilizador de membrana en el corazón, los músculos lisos, el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. Por lo tanto, la quinina es versátil como medicamento y tiene una variedad de efectos secundarios.
7. Acción directa: la acción directa del fármaco sobre un órgano o proceso específico. Por ejemplo, los glucósidos cardíacos actúan directamente sobre el corazón (aumentan la fuerza de las contracciones del corazón).
8. Acción indirecta de las drogas. Por acción indirecta se entiende cambios secundarios en las funciones de un órgano como resultado del efecto directo del fármaco sobre otro órgano o sistema. Por ejemplo, los glucósidos cardíacos, debido a un efecto directo sobre el corazón, aumentan la fuerza de las contracciones del corazón, lo que provoca una mejora en la hemodinámica general, incluidos los riñones. Como resultado, la diuresis aumenta indirectamente. Por lo tanto, el efecto diurético de los glucósidos cardíacos es un efecto indirecto.
9. El efecto principal del fármaco es la acción que subyace a su uso terapéutico o profiláctico: difenina - acción anticonvulsiva, novocaína - analgésico (acción local), furosemida - diurético.
10. Efecto secundario es la capacidad que tiene un fármaco de causar, además del efecto principal, otro tipo de efectos sobre órganos y sistemas que resultan indeseables e incluso nocivos. Por ejemplo, la atropina ayuda con el espasmo intestinal: "alivia" el espasmo, pero al mismo tiempo causa sequedad en la boca (este es un efecto secundario).
¡Dentistas! Con el uso prolongado del anticonvulsivo difenina (con epilepsia), puede ocurrir gingivitis hiperplásica (inflamación de la mucosa de las encías). Sin embargo, los dentistas a veces utilizan este efecto secundario de la difenina para acelerar la regeneración de la mucosa oral.
11. Acción tóxica- estos son cambios bruscos en las funciones de los órganos y sistemas que van más allá de los límites fisiológicos cuando se prescriben dosis excesivamente grandes de medicamentos o como resultado de una mayor sensibilidad del paciente a este medicamento. El efecto tóxico de los fármacos puede manifestarse de diferentes formas6 por reacción alérgica, depresión de la actividad cardiovascular, depresión respiratoria, depresión de la hematopoyesis, etc.
Es posible destacar la acción reversible de las drogas, el efecto irreversible de las drogas. Un ejemplo de acción reversible es la proserina, que inhibe reversiblemente la colinesterasa (la relación con esta enzima es frágil y de corta duración). Un ejemplo de acción irreversible es el efecto de los agentes cauterizantes (coagulación de proteínas) Reacciones por uso prolongado y abstinencia de drogas: acumulación, sensibilización, adicción, taquifilaxia, síndrome de "retroceso", síndrome de "abstinencia", drogodependencia.
1. La acumulación es la acumulación de una droga o sus efectos en el cuerpo. La acumulación es de dos tipos. En primer lugar - esto material(físico) cuando la droga misma se acumula en el cuerpo. Motivos: inactivación lenta del fármaco, unión persistente a proteínas sanguíneas, patología del hígado, riñones, reabsorción repetida, etc. Para evitar la acumulación de material, es necesario: ¡reducir la dosis de la sustancia, aumentar los intervalos entre dosis! En segundo lugar, esto acumulación funcional cuando el efecto de la droga se acumula. Tal acumulación se puede observar cuando se toma alcohol. El alcohol etílico en sí mismo se oxida rápidamente en el cuerpo y no se acumula. Pero con el uso frecuente, su efecto se intensifica (se acumula) y se manifiesta en forma de psicosis ("delirious tremens").
2. La sensibilización es un aumento de la acción de los fármacos cuando se administran repetidamente, incluso en pequeñas dosis. Esta es una reacción de naturaleza inmune y puede ocurrir a cualquier medicamento ( choque anafiláctico).
3. La habituación (tolerancia) es una disminución del efecto con la administración repetida del fármaco en la misma dosis. Por ejemplo, con el uso constante de somníferos o gotas para el resfriado común, dejan de actuar, es decir, se produce la adicción. Con el uso constante de morfina, también se produce la adicción, lo que obliga a los "morfinistas" a aumentar la dosis de morfina a 10-14 gramos por día.
Razones de la adicción. Disminución de la sensibilidad de los receptores a ciertos fármacos. Por ejemplo, se reduce la sensibilidad a ciertos medicamentos contra el cáncer, lo que obliga a cambiar el medicamento. Disminución de la excitabilidad de las terminaciones nerviosas sensibles (laxantes). Inactivación acelerada del fármaco debido a la inducción de enzimas hepáticas microsomales (fenobarbital). Permitir mecanismos de compensación que reduzcan el cambio inducido por fármacos. Por ejemplo, le damos un fármaco que baja la presión arterial, se produce retención de líquidos en el organismo y la presión arterial sube compensatoriamente. Autoinhibición, es decir, debido a un exceso de la sustancia farmacológica, varias moléculas de la sustancia farmacológica se unen al receptor. Llega una "sobrecarga" del receptor. Como resultado, se reduce el efecto de la droga.
El efecto de la "adicción" se puede eliminar: si toma descansos en el tratamiento, alterne las drogas, combínelas con otras drogas.
4. La taquifilaxia es una forma aguda de adicción que se desarrolla después de la administración repetida de la droga entre unos minutos y un día. Por ejemplo, inyectamos efedrina y observamos un aumento significativo de la presión arterial, y con la administración repetida después de unos minutos, el efecto es débil y después de unos minutos el efecto es aún más débil. La taquifilaxia se produce ante la efedrina, la adrenalina, la noradrenalina. La taquifilaxia se explica por el hecho de que, con la administración repetida, el fármaco no puede unirse por completo al receptor, ya que todavía está ocupado por la primera porción del fármaco.
5. El síndrome (fenómeno) de retroceso ocurre después de un cese repentino de la administración de drogas. Al mismo tiempo, se produce una supercompensación del proceso con una fuerte exacerbación de la enfermedad en comparación con el período previo al tratamiento. Desinhibición de procesos regulatorios. Por ejemplo, después de un retiro repentino de clonidina en un paciente con hipertensión, puede ocurrir una crisis hipertensiva (un aumento brusco de la presión arterial). Ha habido una explosión de respuestas regulatorias. Para evitar el fenómeno de "retroceso", es necesario reducir gradualmente la dosis del fármaco (no cancelar repentinamente).
6. Síndrome (fenómeno) "abstinencia" se produce después de un cese repentino de la administración de drogas. En contraste con el síndrome de "retroceso", en este caso, la supresión se produce función fisiológica. Por ejemplo, cuando a un paciente se le da drogas hormonales glucocorticoide suprime la producción de sus propias hormonas (según el principio comentario). Las glándulas suprarrenales parecen atrofiarse. Y la retirada brusca del fármaco se acompaña de deficiencia hormonal aguda.
7. La "dependencia" de drogas se desarrolla con el uso repetido de drogas psicotrópicas. La adicción a las drogas puede ser tanto mental como física. Según los expertos de la OMS, la dependencia mental es una condición en la que una droga provoca una sensación de satisfacción y mejora mental. Esta condición requiere la administración periódica y constante de la droga para experimentar placer y evitar molestias. En otras palabras, la adicción psíquica es una "adicción" o ansia morbosa. La dependencia mental se debe a la capacidad de los fármacos para aumentar la liberación de dopamina en el cuerpo estriado, el hipotálamo, el sistema límbico y la corteza cerebral. a medida que se desarrolla la adicción, la droga altera el metabolismo de las células cerebrales y se convierte en un regulador necesario de la función de muchas neuronas. La privación repentina de un tónico provoca un síndrome de "abstinencia" (síndrome 2 de abstinencia, "privación"). Este síndrome se manifiesta por una serie de trastornos físicos y se produce una "dependencia física". Los trastornos físicos pueden ser muy graves: trastornos cardiovasculares, agitación, insomnio, convulsiones o depresión, depresión, intentos de suicidio. Para interrumpir el síndrome de abstinencia, una persona debe inyectarse la droga y está lista para hacer todo lo posible para obtenerla. Sustancias que provocan drogodependencia: alcohol y sustancias similares, barbitúricos, preparados de opio, cocaína, fenamina, sustancias de tipo cannabis (hachís, marihuana), alucinógenos (ZSD, mescalina), disolventes etéreos (tolueno, acetona, CCL 4).
Factores que afectan la farmacocinética y la farmacodinamia de las drogas. Estructura química y propiedades físico-químicas de las sustancias medicinales. El valor del estereoisomerismo, lipofilia, polaridad, grado de disociación.
Preferanskaya Nina Germanovna
Arte. Profesor, Departamento de Farmacología, Facultad de Farmacia, MMA que lleva el nombre de A.I. A ELLOS. Sechénov
Los hepatoprotectores previenen la destrucción de las membranas celulares, previenen el daño a las células del hígado por productos de descomposición, aceleran los procesos de reparación en las células, estimulan la regeneración de los hepatocitos y restauran su estructura y funciones. Se utilizan para tratar la hepatitis aguda y crónica, la degeneración grasa del hígado, la cirrosis del hígado, el daño hepático tóxico, incluidos los asociados con el alcoholismo, la intoxicación con venenos industriales, medicamentos, metales pesados, hongos y otros daños hepáticos.
Uno de los principales mecanismos patogénicos del daño de los hepatocitos es la acumulación excesiva de radicales libres y productos de la peroxidación lipídica cuando se exponen a toxinas de origen exógeno y endógeno, lo que finalmente conduce al daño de la capa lipídica de las membranas celulares y la destrucción de las células hepáticas.
Los medicamentos utilizados para tratar enfermedades hepáticas tienen diferentes mecanismos farmacológicos de acción protectora. El efecto hepatoprotector de la mayoría de los fármacos está asociado a la inhibición de la peroxidación lipídica enzimática, con su capacidad de neutralizar diversos radicales libres, a la vez que proporciona un efecto antioxidante. Otras drogas son material de construcción capa lipídica de las células del hígado, tienen un efecto estabilizador de la membrana y restauran la estructura de las membranas de los hepatocitos. Otros inducen enzimas hepáticas microsomales, aumentan la tasa de síntesis y actividad de estas enzimas, mejoran la biotransformación de sustancias, activan procesos metabólicos, lo que contribuye a la eliminación rápida de compuestos tóxicos extraños del cuerpo. Los cuartos medicamentos tienen una amplia gama de actividad biológica, contienen un complejo de vitaminas y aminoácidos esenciales, aumentan la resistencia del cuerpo a los factores adversos, reducen los efectos tóxicos, incluso después de beber alcohol, etc.
Es muy difícil aislar fármacos con un único mecanismo de acción, por regla general, estos fármacos tienen varios de los mecanismos anteriores al mismo tiempo. Según el origen, se dividen en preparados: de origen vegetal, medicamentos de síntesis, de origen animal, homeopáticos y biológicos. aditivos activos a comida. Según su composición, se dividen en preparaciones monocomponentes y combinadas (complejas).
Fármacos que inhiben predominantemente la peroxidación lipídica
Estos incluyen preparaciones y fitopreparaciones de los frutos del cardo mariano (afilado-variopinto). Los compuestos de flavonoides vegetales aislados de los frutos y el jugo lechoso del cardo mariano contienen un complejo de polihidroxifenolcromanonas isoméricas, las principales de las cuales son silibinina, silidianina, silicristina, etc. Las propiedades del cardo mariano se conocen desde hace más de 2000 años, se utilizó en la antigua Roma para tratar diversas intoxicaciones. El efecto hepatoprotector de los bioflavonoides aislados de los frutos del cardo mariano se debe a sus propiedades antioxidantes, estabilizadoras de membrana y estimulación de procesos reparadores en las células hepáticas.
El principal bioflavonoide activo en el cardo mariano es la silibinina. Tiene un efecto hepatoprotector y antitóxico. Interactúa con las membranas de los hepatocitos y las estabiliza, evitando la pérdida de transaminasas; se une a los radicales libres, inhibe los procesos de peroxidación de lípidos, previene la destrucción de las estructuras celulares, al tiempo que reduce la formación de malondialdehído y la absorción de oxígeno. Impide la penetración en la célula de una serie de sustancias hepatotóxicas (en particular, el veneno de la seta pálida). Al estimular la ARN polimerasa, aumenta la biosíntesis de proteínas y fosfolípidos, acelera la regeneración de los hepatocitos dañados. Con daño hepático alcohólico, bloquea la producción de acetaldehído y se une a los radicales libres, preserva las reservas de glutatión, lo que promueve procesos de desintoxicación en los hepatocitos.
silibinina(Silibinina). Sinónimos: Silimarina, Silimarina Sediko instantánea, Silegon, Karsil, Legalon. Se produce en grageas de 0,07 g, cápsulas de 0,14 g y suspensión de 450 ml. La silimarina es una mezcla de compuestos flavonoides isoméricos (silibinina, silidianina, silicristina) con un contenido predominante de silibinina. Los bioflavonoides activan la síntesis de proteínas y enzimas en los hepatocitos, afectan el metabolismo en los hepatocitos, tienen un efecto estabilizador en la membrana de los hepatocitos, inhiben la distrofia y potencian los procesos regenerativos en el hígado. La silimarina previene la acumulación de hidroperóxidos de lípidos, reduce el grado de daño a las células hepáticas. Reduce significativamente el nivel elevado de transaminasas en el suero sanguíneo, reduce el grado de degeneración grasa del hígado. Al estabilizar la membrana celular de los hepatocitos, frena la entrada de productos metabólicos tóxicos en ellos. La silimarina activa el metabolismo en la célula, lo que resulta en la normalización de las funciones lipotrópicas y de síntesis de proteínas del hígado. El rendimiento está mejorando reactividad inmunológica organismo. La silimarina es prácticamente insoluble en agua. Debido a sus propiedades ligeramente ácidas, puede formar sales con sustancias alcalinas. Más del 80% del fármaco se excreta por la bilis en forma de glucurónidos y sulfatos. Como resultado de la descomposición por parte de la microflora intestinal de la silimarina excretada en la bilis, se reabsorbe nuevamente hasta un 40%, lo que crea su circulación enterohepática.
Silibor- una preparación que contiene una suma de flavonoides de los frutos del cardo mariano (Silibbum marianum L). Forma de liberación: comprimidos recubiertos de 0,04 g.
Silimar, un extracto seco purificado obtenido de los frutos del cardo mariano (Silybum marianum L), contiene flavolignanos (silibinina, silidianina, etc.), así como otras sustancias, principalmente flavonoides, 100 mg por comprimido. Silimar tiene una serie de propiedades que lo hacen acción protectora en el hígado cuando se expone a varios agentes dañinos. Presenta propiedades antioxidantes y radioprotectoras, potencia las funciones desintoxicantes y exocrinas del hígado, tiene efectos antiespasmódicos y antiinflamatorios leves. con agudo y intoxicación crónica causado por el tetracloruro de carbono, Silimar tiene un pronunciado efecto hepatoprotector: inhibe el crecimiento de enzimas indicadoras, inhibe los procesos de citólisis y previene el desarrollo de colestasis. En pacientes con lesiones hepáticas difusas, incluidas las de origen alcohólico, el fármaco normaliza los parámetros funcionales y morfológicos del sistema hepatobiliar. Silimar reduce la degeneración grasa de las células del hígado y acelera su regeneración debido a la activación de la ARN polimerasa.
Hepatofalk planta es una preparación compleja que contiene extractos de los frutos de cardo mariano, celidonia y termelik. El efecto farmacológico de la preparación herbal combinada está determinado por la acción combinada de sus componentes. El fármaco tiene un efecto hepatoprotector, antiespasmódico, analgésico, colerético (colerético y colecinético). Estabiliza las membranas de los hepatocitos, aumenta la síntesis de proteínas en el hígado; tiene un efecto antiespasmódico distintivo en los músculos lisos; Tiene actividad antioxidante, antiinflamatoria y antibacteriana. Impide la penetración en la célula de una serie de sustancias hepatotóxicas. Con daño hepático alcohólico, bloquea la producción de acetaldehído y se une a los radicales libres, preserva las reservas de glutatión, lo que promueve procesos de desintoxicación en los hepatocitos. El alcaloide quelidonina contenido en la celidonia tiene efectos antiespasmódicos, analgésicos y coleréticos. La curcumina, el principio activo del termelik javanés, tiene un efecto colerético (tanto colerético como colecinético) y antiinflamatorio, reduce la saturación de la bilis con colesterol, tiene actividad bactericida y bacteriostática contra estafilococo aureus, salmonella y micobacterias.
Gepabene contiene un extracto de cardo mariano con una cantidad estandarizada de flavonoides: 50 mg de silimarina y al menos 22 mg de silibinina, así como un extracto de vapores que contiene al menos 4,13 mg de alcaloides de vapores en términos de protopina. Las propiedades medicinales de Gepabene están determinadas por la combinación óptima del efecto hepatoprotector del extracto de cardo mariano y el efecto normalizador de la secreción biliar y la motilidad de los conductos biliares. Normaliza la secreción de bilis demasiado débil y aumentada, alivia el espasmo del esfínter de ODDI, normaliza la función motora del tracto biliar con su discinesia, tanto en tipos hipercinéticos como hipocinéticos. Restaura efectivamente la función de drenaje del tracto biliar, previniendo el desarrollo de estasis biliar y la formación de cálculos en la vesícula biliar. Al tomar el medicamento, puede ocurrir un efecto laxante y puede aumentar la diuresis. Disponible en cápsulas. Aplicar en el interior, durante las comidas, una cápsula 3 veces al día.
Sibektán, una tableta de la cual contiene: extracto de tanaceto, pulpa de cardo mariano, hierba de San Juan, abedul 100 mg. El fármaco tiene un efecto estabilizador de membrana, regenerador, antioxidante, hepatoprotector y colerético. Normaliza el metabolismo de lípidos y pigmentos, potencia la función de desintoxicación del hígado, inhibe los procesos de peroxidación de lípidos en el hígado, estimula la regeneración de las mucosas y normaliza la motilidad intestinal. Aceptado durante 20-40 minutos. antes de las comidas, 2 tabletas 4 veces al día. El curso es de 20-25 días.
Medicamentos que restauran principalmente la estructura de las membranas de los hepatocitos y tienen un efecto estabilizador de la membrana.
El daño a los hepatocitos a menudo se acompaña de una violación de la integridad de las membranas, lo que conduce a la entrada de enzimas de la célula dañada al citoplasma. Junto con esto, se dañan las conexiones intercelulares, se debilita la conexión entre las células individuales. Procesos importantes violados para el cuerpo: la absorción de triglicéridos necesarios para la formación de quilomicrones y micelas, formación reducida de bilis, producción de proteínas, metabolismo alterado y la capacidad de los hepatocitos para realizar una función de barrera. Al tomar medicamentos de este subgrupo, se acelera la regeneración de las células hepáticas, se mejora la síntesis de proteínas y fosfolípidos, que son el material plástico de las membranas de los hepatocitos, y se normaliza el intercambio de fosfolípidos de las membranas celulares. Estos fármacos exhiben un efecto antioxidante, tk. en el hígado, interactúan con los radicales libres y los convierten en una forma inactiva, lo que evita una mayor destrucción de las estructuras celulares. La composición de estos medicamentos incluye fosfolípidos esenciales, que son un material plástico para las células hepáticas dañadas, que consisten en un 80% de hepatocitos.
Esencial N Y Esencial fuerte N. Disponible en cápsulas que contienen 300 mg de "fosfolípidos esenciales" para administración oral con las comidas. El medicamento proporciona al hígado una alta dosis de fosfolípidos listos para la asimilación, que penetran en las células del hígado, penetran en las membranas de los hepatocitos y normalizan sus funciones, incluida la desintoxicación. La estructura celular de los hepatocitos se restaura, la formación de tejido conectivo en el hígado, todo esto contribuye a la regeneración de las células hepáticas. La ingesta diaria de la droga promueve la activación de los sistemas enzimáticos dependientes de fosfolípidos del hígado, reduce el nivel de consumo de energía, mejora el metabolismo de los lípidos y las proteínas, convierte las grasas neutras y el colesterol en formas fácilmente metabolizadas y estabiliza las propiedades fisicoquímicas de la bilis. . En formas agudas y severas de daño hepático (ancestro hepático y coma, necrosis de células hepáticas y lesiones tóxicas, durante operaciones en la zona hepatobiliar, etc.), se usa una solución para administración intravenosa lenta en ampollas de vidrio oscuro de 5 ml que contienen 250 mg. fosfolípidos esenciales. Introducir 5-10 ml al día, si es necesario aumentar la dosis a 20 ml/día. No mezclar con otras drogas.
Fuerte de Essliver- una preparación combinada que contiene fosfolípidos esenciales 300 mg y un complejo de vitaminas: mononitrato de tiamina, riboflavina, piridoxina, acetato de tocoferol 6 mg cada uno, nicotinamida 30 mg, cianocobalamina 6 μg, tiene un efecto hepatoprotector, hipolipidémico e hipoglucemiante. Regula la permeabilidad de las biomembranas, la actividad de las enzimas unidas a la membrana, asegurando la norma fisiológica de los procesos de fosforilación oxidativa en el metabolismo celular. Restaura las membranas de los hepatocitos mediante la regeneración estructural y la inhibición competitiva de los procesos de peróxido. Los ácidos grasos insaturados, incrustados en biomembranas, asumen efectos toxicogénicos en lugar de los lípidos de la membrana hepática y normalizan la función hepática, aumentando su función de desintoxicación.
Fosfogliv- una cápsula contiene 0,065 g de fosfatidilcolina y 0,038 g de sal disódica de ácido glicerrísico. El medicamento restaura las membranas celulares de los hepatocitos con la ayuda de glicerofosfolípidos. La molécula de fosfatidilcolina combina glicerol, ácidos grasos superiores, ácido fosfórico y colina, todas las sustancias necesarias para construir las membranas celulares. La molécula de ácido glicirrícico es similar a la estructura de las hormonas de la corteza suprarrenal (por ejemplo, la cortisona), por lo que tiene propiedades antiinflamatorias y antialérgicas, proporciona emulsión de fosfatidilcolina en el intestino. El ácido glucurónico contenido en su estructura se une e inactiva los productos tóxicos resultantes. Aplicar en el interior 1-2 cápsulas 3 veces al día durante un mes. La dosis se puede aumentar a 4 cápsulas a la vez y 12 cápsulas por día.
Livolín fuerte- una preparación combinada, una cápsula que contiene 857,13 mg de lecitina (300 mg de fosfatidilcolina) y un complejo de vitaminas esenciales: E, B1, B6 - 10 mg cada una, B2 - 6 mg, B12 - 10 mcg y PP - 30 mg. Los fosfolípidos incluidos en la composición son los elementos principales en la estructura de la membrana celular y las mitocondrias. Cuando se usa el medicamento, se regula el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos, mejora el estado funcional del hígado, se activa su función de desintoxicación más importante, se conserva y restaura la estructura de los hepatocitos y se inhibe la formación del tejido conectivo del hígado. Las vitaminas entrantes cumplen la función de coenzimas en los procesos de descarboxilación oxidativa, fosforilación respiratoria, tienen un efecto antioxidante, protegen las membranas de los efectos de las fosfolipasas, previenen la formación de compuestos de peróxido e inhiben los radicales libres. Aplique 1-2 cápsulas 2-3 veces al día con las comidas, el curso es de 3 meses, si es necesario, repita el curso.
Medicamentos que mejoran los procesos metabólicos en el cuerpo.
Proporcionan desintoxicación celular, estimulan la regeneración celular al aumentar la actividad de las enzimas microsomales del hígado, mejorando la microcirculación y la nutrición celular, y también mejoran los procesos metabólicos en los hepatocitos.
Medios que afectan los procesos metabólicos, ácido tióctico(ácido lipoico, lipamida, tioctacido). efecto farmacológico- hipolipidémico, hepatoprotector, hipocolesterolémico, hipoglucemiante. El ácido tióctico está involucrado en la descarboxilación oxidativa de los ácidos pirúvico y a-ceto. Por la naturaleza de la acción bioquímica, está cerca de las vitaminas B. Participa en la regulación del metabolismo de lípidos y carbohidratos, estimula el metabolismo del colesterol y mejora la función hepática. Aplicado por dentro, a una dosis inicial de 200 mg (1 comprimido) 3 veces al día, a una dosis de mantenimiento de 200-400 mg/día. Al usar el medicamento, pueden ocurrir dispepsia, reacciones alérgicas: urticaria, shock anafiláctico; hipoglucemia (debido a la mejora de la captación de glucosa). En las formas graves de polineuropatía diabética, se administran 300-600 mg por vía intravenosa o por goteo intravenoso, durante 2-4 semanas. En el futuro, cambian a terapia de mantenimiento con formas de tabletas: 200-400 mg / día. Después de la administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones adversas, como el desarrollo de convulsiones, diplopía, hemorragias puntuales en las membranas mucosas y la piel, alteración de la función plaquetaria; con la introducción rápida de una sensación de pesadez en la cabeza, dificultad para respirar.
Ácido alfa lipoico es una coenzima de descarboxilación oxidativa de ácido pirúvico y alfa-cetoácidos, normaliza el metabolismo energético, de carbohidratos y lípidos, regula el metabolismo del colesterol. Mejora la función hepática, reduce el efecto dañino de endógeno y toxinas exógenas. Aplicar dentro de / m y / in. Con una inyección intramuscular, la dosis administrada en un sitio no debe exceder los 2 ml. En / en la introducción de goteo, después de diluir 1-2 ml con 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%. En formas severas de polineuropatía - en / en 12-24 ml al día durante 2-4 semanas, luego cambian a terapia de mantenimiento dentro de 200-300 mg / día. El medicamento es fotosensible, por lo que las ampollas deben retirarse del paquete solo inmediatamente antes de su uso. La solución para perfusión es adecuada para administrarse en un plazo de 6 horas si se protege de la luz.
Espa lipon Disponible en tabletas recubiertas y soluciones inyectables. Una tableta contiene 200 mg o 600 mg de sal de etilendiamina de ácido alfa-lipoico, y 1 ml de su solución contiene ampollas de 300 mg o 600 mg, 12 ml y 24 ml, respectivamente. Cuando se usa el medicamento, se estimula la descarboxilación oxidativa del ácido pirúvico, se estimulan los a-cetoácidos, se regula el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos, se mejoran las funciones hepáticas y se produce protección contra los efectos adversos de los factores endo y exo.
Ademetionina (Heptral) es un precursor de compuestos tioles fisiológicos involucrados en numerosas reacciones bioquímicas. Esta sustancia endógena, que se encuentra en casi todos los tejidos y fluidos corporales, se obtiene de forma sintética, tiene efectos hepatoprotectores, detoxificantes, regeneradores, antioxidantes, antifibrosantes y neuroprotectores. Su molécula está incluida en la mayoría reacciones biológicas, incluido como donante del grupo metilo en reacciones de metilación, como parte de la capa lipídica de la membrana celular (transmetilación); como precursor de compuestos de tiol endógenos: cisteína, taurina, glutatión, coenzima A (transsulfatación); como precursor de poliaminas: putrescina, que estimula la regeneración celular, la proliferación de hepatocitos, espermidina, espermina, que forman parte de la estructura de los ribosomas (aminopropilación). Proporciona un mecanismo redox de desintoxicación celular, estimula la desintoxicación de ácidos biliares: aumenta el contenido de ácidos biliares conjugados y sulfatados en los hepatocitos. Estimula la síntesis de fosfatidilcolina en ellos, aumenta la movilidad y polarización de las membranas de los hepatocitos. Heptral se incluye en los procesos bioquímicos del cuerpo, al mismo tiempo que estimula la producción de ademetionina endógena, principalmente en el hígado y el cerebro. Penetrando a través de la barrera hematoencefálica, exhibe un efecto antidepresivo, que se desarrolla en la primera semana y se estabiliza durante la segunda semana de tratamiento. La terapia heptral se acompaña de la desaparición del síndrome asténico en el 54% de los pacientes y una disminución de su intensidad en el 46% de los pacientes. Los efectos antiasténico, anticolestático y hepatoprotector persistieron durante 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Disponible en comprimidos de 0,4 g de polvo liofilizado. Terapia de mantenimiento dentro de 800-1600 mg / día. entre comidas, tragar sin masticar, preferiblemente por la mañana. En cuidados intensivos en las primeras 2-3 semanas de tratamiento, se prescriben 400-800 mg / día por vía intravenosa. (muy lentamente) o / m, el polvo se disuelve solo en el disolvente especial suministrado (solución de L-lisina). Los principales efectos secundarios cuando se toma por vía oral son acidez estomacal, dolor o malestar en la región epigástrica, la dispepsia, las reacciones alérgicas son posibles.
Aspartato de ornitina (gránulos de Hepa-Merz). Acción farmacológica: desintoxicación, hepatoprotectora, contribuye a la normalización del CBS del cuerpo. Participa en el ciclo de ornitina de formación de urea (la formación de urea a partir de amoníaco), utiliza grupos de amonio en la síntesis de urea y reduce la concentración de amoníaco en el plasma sanguíneo. Al tomar el medicamento, se activa la producción de insulina y hormona del crecimiento. El medicamento está disponible en gránulos para la preparación de soluciones para administración oral. 1 sobre contiene 3 g de aspartato de ornitina. Aplicar por dentro, 3-6 g 3 veces al día después de las comidas. Concentrado para perfusión, en ampollas de 10 ml, de las cuales 1 ml contiene 500 mg de aspartato de ornitina. Introduzca el / m 2-6 g / día. o en/en un chorro de 2-4 g/día; la frecuencia de administración 1-2 veces al día. Si es necesario, goteo intravenoso: 25-50 g del medicamento se diluyen en 500-1500 ml de solución isotónica de cloruro de sodio, solución de glucosa al 5% o agua destilada. La velocidad máxima de infusión es de 40 gotas/min. La duración del curso del tratamiento está determinada por la dinámica de la concentración de amoníaco en la sangre y la condición del paciente. El curso del tratamiento se puede repetir cada 2-3 meses.
Gepasol A, preparación combinada, 1 litro de solución contiene: 28,9 g de L-arginina, 14,26 g de ácido L-málico, 1,33 g de ácido L-aspártico, 100 mg de nicotinamida, 12 mg de riboflavina y 80 mg de piridoxina.
La acción se basa en la influencia de la L-arginina y el ácido L-málico en los procesos de metabolismo y metabolismo en el cuerpo. L-arginina promueve la conversión de amoníaco en urea, se une a los iones de amonio tóxicos formados durante el catabolismo de proteínas en el hígado. El ácido L-málico es necesario para la regeneración de la L-arginina en este proceso y como fuente de energía para la síntesis de urea. La riboflavina (B2) se convierte en mononucleótido de flavina y dinucleótido de adenina de flavina. Ambos metabolitos son farmacológicamente activos y, como parte de las coenzimas, juegan un papel importante en las reacciones redox. La nicotinamida pasa al depósito en forma de nucleótido de piridina, que desempeña un papel importante en los procesos oxidativos del cuerpo. Junto con la lactoflavina, la nicotinamida participa en procesos metabólicos intermedios, en forma de nucleótido de trifosfopiridina, en la síntesis de proteínas. Reduce el nivel de lipoproteínas séricas de muy baja y baja densidad y al mismo tiempo aumenta el nivel de lipoproteínas de alta densidad, por lo que se utiliza en el tratamiento de la hiperlipidemia. El D-pantenol, como coenzima A, al ser la base de los procesos metabólicos intermedios, interviene en el metabolismo de los hidratos de carbono, la gluconeogénesis, el catabolismo de los ácidos grasos, en la síntesis de esteroles, hormonas esteroides y porfirina. La piridoxina (B6) es parte integral grupos de muchas enzimas y coenzimas, desempeña un papel importante en el metabolismo de los carbohidratos y las grasas, es necesario para la formación de porfirina, así como para la síntesis de Hb y mioglobina. La terapia se establece individualmente, teniendo en cuenta la concentración inicial de amoníaco en la sangre y se prescribe según la dinámica de la condición del paciente. Suele prescribirse en/en el goteo de 500 ml de solución a razón de 40 gotas/min. La introducción del medicamento se puede repetir cada 12 horas y hasta 1,5 litros por día.
La arginina se encuentra en fármacos hepatoprotectores sargento Y Citrargina.
Betaína Citrato Bofur- contiene betaína y citrato (anión del ácido cítrico). La betaína es un aminoácido, derivado de la glicina con un grupo amino metilado, presente en el hígado y riñones humanos, principal factor lipotrópico. Ayuda a prevenir la degeneración grasa del hígado y disminuye los niveles de colesterol en la sangre, aumenta los procesos respiratorios en la célula afectada. El citrato es un eslabón importante en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs). Producido en gránulos de 250 g para administración oral.
Los inductores de las enzimas hepáticas microsomales también incluyen flumecinol (zixorin) y fenobarbital derivado del ácido barbitúrico, que tiene efectos anticonvulsivos e hipnóticos.
productos animales
Hepatamina, un complejo de proteínas y nucleoproteínas aislado del hígado de un gran ganado; Sirepar - hidrolizado de extracto de hígado; hepatosano- un fármaco derivado del hígado de un cerdo.
Los preparados de origen animal contienen un complejo de proteínas, nucleótidos y otras sustancias activas aisladas del hígado de bovino. Normalizan el metabolismo en los hepatocitos, aumentan la actividad enzimática. Tienen un efecto lipotrópico, promueven la regeneración del tejido hepático parenquimatoso y tienen un efecto desintoxicante.
Materias primas a base de hierbas para mejorar la función hepática y la digestión.
Liv-52, que contiene jugos y decocciones de muchas plantas, tiene un efecto hepatotrópico, mejora la función hepática, el apetito y los gases intestinales.
Tykveol contiene aceite graso obtenido de semillas de calabaza ordinarias, que incluye carotenoides, tocoferoles, fosfolípidos, flavonoides; vitaminas: B1, B2, C, P, PP; ácidos grasos: saturados, insaturados y poliinsaturados: palmítico, esteárico, oleico, linoleico, linolénico, araquidónico, etc. El fármaco tiene un efecto hepatoprotector, antiaterosclerótico, antiséptico y colerético. Producido en frascos de 100 ml y en frascos cuentagotas de plástico de 20 ml. Aplicar 1 cucharadita durante 30 minutos. antes de las comidas 3-4 veces al día, el curso del tratamiento es de 1-3 meses.
bonjigar está disponible en jarabe y cápsulas de gelatina dura, contiene una mezcla de ingredientes herbales que tienen efectos antiinflamatorios, hepatoprotectores, estabilizadores de membrana, desintoxicantes y lipotrópicos. Previene el daño y normaliza la función hepática, lo protege de la acción de factores dañinos y la acumulación de productos metabólicos tóxicos. Aplicar por dentro, después de las comidas, 2 cucharadas de jarabe o 1-2 cápsulas 3 veces al día durante 3 semanas.
Preparaciones homeopáticas
Gepar compuesto- una preparación compleja que contiene fitocomponentes: Lycopodium y Carduus marianus, preparaciones suis-órganos del hígado, páncreas y vesícula biliar, catalizadores y azufre, apoya las funciones metabólicas del hígado.
Hepel- Este medicamento contiene cardo mariano, celidonia, musgo club, eléboro, fósforo, coloquíntida, etc. El medicamento antihomotóxico tiene actividad antioxidante, protege a los hepatocitos del daño de los radicales libres, así como efectos antiproliferativos y hepatoprotectores. Disponible en tabletas, aplicar debajo de la lengua 1 tableta 3 veces al día.
Remedio homeopático complejo Galsteña aplicado en tratamiento complejo enfermedades hepáticas agudas y crónicas, enfermedades de la vesícula biliar (colecistitis crónica, síndrome poscolecistectomía) y Pancreatitis crónica. Producido en botellas de 20 ml. Asigne a niños menores de 1 año 1 gota, hasta 12 años - 5 gotas, adultos - 10 gotas. En casos agudos, es posible tomarlo cada media hora o una hora hasta que el estado mejore, pero no más de 8 veces, luego tomarlo 3 veces al día.
Complementos alimenticios biológicamente activos (BAA)
Ovesol- una preparación compleja que contiene un extracto de avena madura lechosa en combinación con hierbas coleréticas y aceite de cúrcuma. Se produce en forma de gotas de 50 ml y tabletas de 0,25 g La ingesta diaria del medicamento, 1 tableta 2 veces con las comidas durante un mes, mejora las funciones de drenaje del tracto biliar, elimina el estancamiento y normaliza la composición bioquímica de bilis, previene la formación cálculos biliares. El suplemento dietético limpia suavemente el hígado de toxinas y productos tóxicos de origen endógeno y exógeno, mejora la función metabólica del hígado y ayuda a eliminar la arena.
hepatrina- contiene tres componentes principales: extracto de cardo mariano, extracto de alcachofa y fosfolípidos esenciales. BAA se utiliza con fines profilácticos, para proteger las células hepáticas del daño causado por el uso de drogas, alcohol, de los efectos adversos de las endotoxinas y las exotoxinas y por el consumo excesivo de alimentos grasos. Disponible en cápsulas de 30 piezas.
Aceite esencial- alta calidad grasa de pescado, obtenido a partir de salmón de Groenlandia mediante procesado en frío y estabilizado frente a la oxidación con vitamina E. Una cápsula contiene: ácidos grasos insaturados (omega-3): 180 mg de ácido eixapentaenoico, 120 mg de ácido docosahexaenoico y 1 mg de D-alfa-tocoferol. Como suplemento dietético, los adultos deben tomar de 1 a 3 cápsulas al día con las comidas. El curso de admisión es de 1 mes.
Fórmula Hepavit Life contiene un complejo de vitaminas del grupo B y vitaminas liposolubles A, E, K, un complejo de fosfolípidos que activa las funciones hepáticas, ingredientes activos materias primas vegetales con efecto antioxidante, colerético, desintoxicante. Disponible en cápsulas (tabletas), aplicar 1 caps. (Mesa) 1-2 veces al día.
Tykvinol - suplemento dietético, elaborado a base de aceites comestibles de origen marino y vegetal: eikonol y tykveol, obtenidos de acuerdo con tecnologías domésticas que utilizan modos de procesamiento de materias primas ahorradores. Tykvinol contiene un complejo de sustancias biológicamente activas: ácidos grasos saturados y poliinsaturados: eicosapentaenoico, docosahexaenoico, linolénico, linoleico, palmítico, esteárico, araquidónico, etc., carotenoides, tocoferoles, fosfolípidos, esteroles, fosfátidos, flavonoides, vitaminas A, D, E , F , B1, B2, C, P, PP. Gracias a la combinación de compuestos activos de origen marino y vegetal, ayuda a limpiar el cuerpo de depósitos grasos y de cal, mejorar la circulación sanguínea, aumentar la elasticidad de los vasos sanguíneos, fortalecer el músculo cardíaco, prevenir el infarto de miocardio, mejorar la visión, eliminar el ruido. en la cabeza, y también tiene acción hepatoprotectora, colerética, antiulcerosa, antiséptica; inhibe el desarrollo excesivo de células prostáticas; ayuda a reducir la inflamación y acelerar la regeneración de tejidos en enfermedades de las mucosas tracto gastrointestinal, mucosa bucal, vías biliares, sistema genitourinario y piel. Al tomar suplementos dietéticos, la composición de la bilis mejora, el deterioro del estado funcional de la vesícula biliar se normaliza y el riesgo de colelitiasis y colecistitis disminuye. Normaliza las funciones de evacuación secretora y motora del estómago y mejora el metabolismo. Para uso terapéutico, es necesario reducir el contenido de aceite vegetal en la dieta diaria en 10 G. Con fines profilácticos, se recomienda tomar Tykveinol en cursos de 2 g por día durante al menos 1 mes dos veces al año, en el períodos de otoño-invierno y primavera del año. Tykveinol es especialmente necesario para personas propensas a la sobrecarga mental y física, estudiantes y escolares para aumentar la capacidad de aprendizaje y la tolerancia al estrés. A una dosis de 1 g por día, Tyquanol es útil para todas las personas sanas para la prevención.
dejar wright contiene extracto de hígado 300 mg, bitartrato de colina 80 mg, extracto de cardo mariano 50 mg, inositol 20 mg; cisteína 15 mg; vitamina B12 6mcg. Previene el efecto hepatotóxico del acetaldehído, un producto del metabolismo del alcohol, restaura las membranas endoplasmáticas celulares, que consisten en fosfoglicéridos sintetizados a base de inositol y colina, reduce el nivel de ácido láctico en la sangre al mejorar el metabolismo con la participación de cisteína, promueve la acumulación de glutatión como resultado de la acción de la cisteína, que evita la oxidación de lípidos peróxido, mejora mic