Ev » akut zehirlenme » Everolimus yeni nesil bir antikanser ilacıdır. Everolimus yeni nesil antikanser ilaç Etkileşime göre aktif madde

Everolimus yeni nesil bir antikanser ilacıdır. Everolimus yeni nesil antikanser ilaç Etkileşime göre aktif madde

Kullanım için talimatlar:

CEPTIKAH®

Kayıt numarası: 02/07/2012 tarihli LS-002281.

Ticari unvan: Certican®.

Uluslararası tescilli olmayan ad (INN): everolimus.

Dozaj formu. Dağılabilir tabletler.

Birleştirmek.

1 dağılabilir tablet şunları içerir: aktif madde - everolimus 0,1 mg veya 0,25 mg; yardımcı maddeler: bütilhidroksitoluen 0,01 mg veya 0,025 mg, laktoz monohidrat 0,89 mg veya 2,225 mg, hipromelloz 4,00 mg veya 10,00 mg, magnezyum stearat 0,50 mg veya 1,25 mg, kolloidal silikon dioksit susuz 3,0 mg veya 7,50 mg, krospovidon 20,00 mg veya 50,00 mg susuz, laktoz mg mg veya 178.75 mg.

Tanım.

Dağılabilir tabletler 0.1 mg: yuvarlak, düz-silindirik, beyaz ila sarımsı tabletler, eğimli kenarlar; ebruya izin verilir. Bir tarafında "I", diğer tarafında "NVR" yazılıdır.

Dağılabilir tabletler 0.25 mg: yuvarlak, düz, beyaz ila sarımsı tabletler, eğimli kenarlar; ebruya izin verilir. Bir tarafta "JO" ve diğer tarafta "NVR" kazınmıştır.

Farmakolojik grup.İmmünsüpresif ajan.

ATX kodu: L04AA18.

farmakolojik özellikler.

Farmakodinamik.

Certican ilacının aktif maddesi - everolimus - proliferatif sinyalin bir inhibitörüdür. Everolimus, antijenle aktive olan T hücresi proliferasyonunu ve dolayısıyla interlökin-2 ve interlökin-15 gibi spesifik T hücresi interlökinleri tarafından indüklenen klonal genişlemeyi inhibe ederek immünosupresif etkisini gösterir. Everolimus, normalde bu T hücresi büyüme faktörlerinin ilgili reseptörlerine bağlanmasıyla yönlendirilen hücre proliferasyonu ile sonuçlanan hücre içi sinyal yolunu inhibe eder. Bu sinyalin everolimus tarafından bloke edilmesi, hücre döngüsünün G1 aşamasında hücre bölünmesinin durdurulmasına yol açar. Moleküler seviyede, everolimus, sitoplazmik protein FKBP-12 ile bir kompleks oluşturur. Everolimus varlığında, büyüme faktörü tarafından uyarılan p70 S6 kinazın fosforilasyonu inhibe edilir. p70 S6 kinaz fosforilasyonu, FRAP'ın (sözde m-TOR) kontrolü altında olduğundan, bu veriler, everolimus-PKBP-12 kompleksinin FRAP'a bağlandığını düşündürür. FRAP, hücresel metabolizmayı, büyümeyi ve çoğalmayı kontrol eden önemli bir düzenleyici proteindir; FRAP fonksiyonunun bozulması, bu nedenle, everolimus tarafından indüklenen hücre döngüsü durmasını açıklar. Bu nedenle Everolimus, siklosporinden farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Allotransplantasyonun preklinik modellerinde, daha fazla yüksek verim Everolimusun siklosporin ile kombinasyonları, her birinin izole kullanımından daha fazladır.

Everolimusun etkisi, T hücreleri üzerindeki etki ile sınırlı değildir. Uyarılmış büyüme faktörlerini inhibe eder. Hem hematopoietik hem de hematopoietik olmayan hücrelerin proliferasyonu (örn. düz kas hücreleri). Endotel hücrelerinin hasar görmesi ile tetiklenen ve neointima oluşumuna yol açan büyüme faktörü ile uyarılan vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonu, kronik rejeksiyonun patogenezinde anahtar rol oynar. Deneysel çalışmalar, aort allogreftli sıçanlarda neointima oluşumunun inhibisyonunu göstermiştir.

Farmakokinetik.

Emme. Oral uygulamadan sonra maksimum konsantrasyona (Cmax) 1-2 saat sonra ulaşılır. Transplantasyon sonrası hastalarda kandaki everolimus konsantrasyonu, 0,25 mg ila 15 mg doz aralığında alınan doz ile orantılıdır. Eğrinin altındaki alana (AUC) dayalı olarak, dağılabilir tabletlerin geleneksel tablete kıyasla nispi biyoyararlanımı 0,90'dır (%90 CI0,76-1,07). Gıdanın etkisi: Bir tablet alındığında, everolimusun Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %60 ve %16 azalmıştır. dozaj formuçok yağlı yiyeceklerle. Değişkenliği en aza indirmek için, Certican tek başına yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak alınmalıdır.

Dağıtım. Kandaki everolimus konsantrasyonunun plazmadaki konsantrasyonuna oranı %17 ila %73 aralığındadır ve 5 ila 5000 ng/ml aralığındaki konsantrasyon değerlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllülerde ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda

Plazma protein bağlanması yaklaşık %74'tür. Böbrek nakli sonrası idame tedavisi alan hastalarda son fazdaki dağılım hacmi (Vz/F) 342 ± 107 litredir.

Metabolizma. Everolimus, CYP3A4 ve P-glikoprotein için bir substrattır. İnsanlarda tanımlanan ana metabolik yollar, monohidroksilasyon ve O-dealkilasyon idi. İki ana metabolit, siklik laktonun hidrolizi ile oluşturulur. Hiçbirinin önemli bir immünosüpresif aktivitesi yoktur. Sistemik dolaşımda esas olarak everolimus bulunur.

Para çekme. Siklosporin alan transplant hastalarında tek doz radyoaktif işaretli everolimusun ardından, çoğu Dışkıda (%80) radyoaktivite saptandı, az miktarda (%5) idrarla atıldı. Değişmeyen madde ne idrarda ne de dışkıda saptanmadı.

Kararlı durumda farmakokinetik.

Mikroemülsiyon formundaki siklosporin ile eş zamanlı olarak günde 2 kez everolimus alan böbrek ve kalp nakli hastalarındaki farmakokinetik benzerdi. Kararlı duruma 4. günde ulaşıldı ve ilk dozdan sonra kandaki konsantrasyonlardan 2-3 kat daha yüksek konsantrasyonlarda kanda birikti. İlacı aldıktan sonra, T max 1-2 saattir. Günde 2 kez 0,75 mg ve 1,5 mg dozlarında ortalama Cmax değerleri 11,1±4,6 ve 20,3±8,0 ng/ml, ortalama AUC değerleri 75±31 ve 131±59 hh/ml'dir. , sırasıyla. Günde 2 kez 0.75 mg ve 1.5 mg dozlarında, kandaki everolimus CO ortalamaları sırasıyla 4.1 ± 2.1 ve 7.1 ± 4.6 ng / ml'dir (C o, bir sonraki dozdan önceki sabah tarafından belirlenen bazal konsantrasyondur). Everolimus maruziyeti, nakilden sonraki ilk yıl boyunca sabit kalır. Co, 0.86 ve 0.94 arasında değişen bir korelasyon katsayısı ile AUC ile yüksek oranda korelasyon göstermiştir. Nakil sonrası hastalarda farmakokinetik analizine göre, toplam klerens (CL/F) 8,8 l/sa (%27 aralığında), merkezi dağılım hacmi (Vc/F) 110 l (%36 aralığında) . Yarı ömür 28 ± 7 saattir.

Farmakokinetik bireysel gruplar hasta.

Karaciğer disfonksiyonu.

Orta derecede şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan 8 hastada, everolimusun EAA değeri, 8 sağlıklı gönüllüye kıyasla yaklaşık 2 kat artmıştır. EAA, serum bilirubin konsantrasyonu ve protrombin süresinin uzaması ile pozitif, serum albümin konsantrasyonu ile negatif korelasyon gösterdi. Bilirubin konsantrasyonu > 34 µmol/L ise, protrombin zamanı > 1,3 INR (uzama > 4 saniye) ve/veya albümin konsantrasyonu< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой Karaciğer yetmezliği(Child-Pugh sınıf C) EAA üzerinde çalışılmamıştır, ancak orta derecede karaciğer yetmezliğinin etkileriyle aynı veya daha fazla olması muhtemeldir.

Böbrek disfonksiyonu.

Nakil sonrası böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 11-107 ml/dak), everolimusun farmakokinetik parametrelerini etkilememiştir.

pediatri

Everolimus klerensi, hasta yaşı (1 ila 16 yaş), vücut yüzey alanı (0,49-1,92 m2) ve vücut ağırlığı (11-77 kg) ile doğrusal olarak artmıştır. Kararlı durumda, klerens 10,2 ± 3,0 l/sa/m2, yarı ömür -,30 ± 11 saattir.1 ila 16 yaşları arasındaki 19 de novo böbrek nakli hastası, 0,8'lik bir dozda dağılabilir tabletler şeklinde Certican almıştır. mg / m2 (maksimum - 1.5 mg) günde 2 kez mikroemülsiyon şeklinde siklosporin ile. Bu hastalarda everolimusun EAA değeri 87±27 ng*sa/mL idi ve bu, günde iki kez 0.75 mg alan yetişkinlerinkiyle tutarlıydı. Kararlı durumda bazal konsantrasyon 4,4±1,7 ng/mL idi.

yetişkin hastalar.

16 ila 70 yaşları arasındaki yetişkin hastalarda, everolimus klerensinde yılda %0,33 oranında bir azalma olmuştur. Doz ayarlaması gerekli değildir.

Zenci hastalar.

Popülasyonun farmakokinetiğinin analizine göre, siyah ırktan hastalarda toplam klerens ortalama %20 daha yüksekti.

Maruz kalmanın verimlilik üzerindeki etkisi.

Böbrek ve kalp nakli alıcılarında, bazal everolimus konsantrasyonları ile nakilden sonraki 6 ay içinde biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon ve trombositopeni insidansı arasında bir ilişki bulundu.

böbrek nakli
C o (ng / ml)
Reddetme yok
trombositopeni (<100х10 9 /л)
Kalp nakli
C o (ng / ml)
Reddetme yok
trombositopeni (<75х10 9 /л)

Kullanım endikasyonları.

Mikroemülsiyon ve glukokortikosteroid formundaki siklosporin ile temel immünosüpresif tedavi alan düşük ve orta immünolojik riske sahip yetişkin böbrek ve kalp alıcılarında transplant reddinin önlenmesi.

kontrendikasyonlar

Everolimus, sirolimus veya ilacın diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık.

Galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu ile ilişkili nadir kalıtsal bozukluklar.

18 yaşına kadar çocuklar ve gençler.

Dikkatlice.

Şiddetli karaciğer yetmezliği.

Everolimus şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda everolimus plazma konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesi önerilir.

Certican'ın tam doz siklosporin ile kullanılması böbrek fonksiyon bozukluğu riskini artırır.

Bu tür bir işlev bozukluğunun gelişmesini önlemek için, ilacı azaltılmış dozlarda siklosporin ile kullanmak gerekir. Tüm hastalar için böbrek fonksiyonunun düzenli olarak izlenmesi önerilir. Serum kreatinin konsantrasyonundaki artışla birlikte, özellikle siklosporin dozunun azaltılması olmak üzere, immünosupresif tedavi rejiminin ayarlanması düşünülmelidir.

Böbrek fonksiyonu üzerinde olumsuz etkisi olan diğer ilaçların eşzamanlı kullanımı ile dikkatli olunmalıdır.

Klinik çalışmalarda Certican, siklosporin mikroemülsiyonu, basiliksimab ve glukokortikosteroidlerle kombinasyon halinde kullanılmıştır. Certican'ın yukarıda belirtilenler dışındaki ilaçlarla kombinasyonuna ilişkin yeterli çalışma yoktur.

Timoglobulin (tavşan antitimosit globulin) ile indüksiyon tedavisi ve Certican / siklosporin / kortikosteroidleri içeren bir immünsupresyon rejimi kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Kalp nakli alıcılarında yapılan klinik çalışmalara göre, timoglobulin indüksiyon tedavisi ile Certican / siklosporin / kortikosteroid rejiminin (kalp nakli için önerilen konsantrasyonlarda) eşzamanlı kullanımı, ilk üç ayda ciddi bulaşıcı hastalık vakalarının sayısında artışa yol açmıştır. transplantasyondan sonra. Bu epizotlar, hastaneye yatış gerektiren ve hiperimmünsüpresyon geliştirme riski taşıyan hastalarda daha yüksek mortalite ile ilişkilendirilmiştir.

Hamilelik ve emzirme döneminde kullanın.

Certican'ın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Deneysel çalışmalar, embriyotoksisite ve fetotoksisite dahil olmak üzere üreme üzerinde toksik etkilerin varlığını göstermiştir. İnsanlar için potansiyel bir risk olup olmadığı bilinmemektedir.

Anne için beklenen yararı fetüs için potansiyel riskten daha fazla olmadıkça, ilaç hamile kadınlarda kullanılmamalıdır. Doğurganlık çağındaki kadınlara Certican tedavisi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki 8 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Everolimusun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Deneysel çalışmalarda everolimus ve/veya metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne hızla geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle Certican alan kadınlar emzirmemelidir.

Çocuklarda uygulama.

Certican ilacının çocuk ve ergenlerde kullanımına ilişkin veriler, bu hasta kategorisinde ilacın kullanılmasını önermek için yeterli değildir.Ancak, pediatrik böbrek naklinde Certican ilacının kullanımına ilişkin sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır.

Uygulama şekli ve dozu.

İlaç, bir dispersiyon (su içinde küçük katı parçacıklar) şeklinde uygulanır.

Certican'ın günlük dozu her zaman 2 doza bölünür; ilaç ya her zaman yemekle birlikte ya da her zaman onsuz alınır. Certican, bir mikroemülsiyon formunda siklosporin ile aynı zamanda alınır. Elde edilen plazma konsantrasyonları, tolere edilebilirlik, tedaviye bireysel yanıt, eş zamanlı ilaç tedavisindeki değişiklikler ve klinik durum dikkate alınarak Certican doz rejiminin ayarlanması gerekli olabilir. Doz ayarlamaları 4-5 gün aralıklarla (everolimus bazal konsantrasyonuna göre) yapılabilir.

Negroid ırkının temsilcileri.

Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı siyahilerde siyah olmayanlara göre daha yüksekti. Mevcut sınırlı bilgilere dayanarak, siyah ırkta, ilacı önerilen yetişkin dozlarında alan diğer hastalardakiyle aynı etkiyi elde etmek için daha yüksek bir Certican dozu gerekebilir. Şu anda mevcut olan etkinlik ve güvenlilik verileri, everolimusun siyahilerde kullanımına yönelik özel tavsiyeler sağlamak için yetersizdir.

Yaşlı hastalar (> 65 yaş).

65 yaşın üzerindeki hastalarda Certican ile klinik deneyim sınırlıdır. Bununla birlikte, genç erişkinlerle karşılaştırıldığında > 65-70 yaş arası hastalarda everolimusun farmakokinetiğinde net bir fark yoktu.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tam kandaki bazal everolimus konsantrasyonu dikkatle izlenmelidir. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A veya B), aşağıdaki göstergelerden ikisinin bir kombinasyonunun olduğu durumlarda Certican dozu, ortalama doza kıyasla yaklaşık 2 kat azaltılmalıdır: bilirubin > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albümin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1.3 (protrombin süresinin uzaması > 4 saniye). Terapötik izleme verilerine dayalı olarak daha fazla doz titrasyonu gerçekleştirilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda Everolimus çalışılmamıştır. terapötik izleme

Tam kanda terapötik everolimus konsantrasyonunun düzenli olarak izlenmesi önerilir. Maruziyet-etkinlik ve maruz kalma-güvenlik analizine dayanarak, Co > 3,0 ng/mL olan hastalarda hem böbrek hem de kalbin biyopsi ile kanıtlanmış akut reddi insidansının Co'lu hastalardan daha düşük olduğu bulunmuştur.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Dağılabilir tabletler kullanılırken kandaki everolimus konsantrasyonu, geleneksel tabletler kullanıldığında olduğundan biraz daha düşük olabilir.

Certican doz rejiminin, önceki doz değişikliğinden 4-5 gün sonra belirlenen everolimus Co değerlerine göre ayarlanması tercih edilir. Siklosporin everolimus ile etkileşime girdiğinden, siklosporin konsantrasyonu önemli ölçüde azaltılırsa, ikincisinin konsantrasyonunda bir azalma mümkündür (Co< 50 нг/мл).

Certican tam doz siklosporin ile uzun süreli kullanılmamalıdır. Certican ile tedavi edilen böbrek nakli hastalarında siklosporin dozunun azaltılması böbrek fonksiyonunda iyileşme ile sonuçlanmıştır. Siklosporin dozunun azaltılması, nakilden hemen sonra başlamalıdır. Aynı zamanda, ilacı aldıktan 12 saat sonra kan plazmasındaki kalıntı siklosporin konsantrasyonunun önerilen değerleri (Co izleme): 1 aya kadar - 100-200 ng / ml; 2-3 ay -75-150 ng/ml; 4-5 ay - 50-100 ng / ml; 6-12 ay - 25-50 ng / ml. Siklosporin dozunu azaltmadan önce, kandaki bazal everolimus konsantrasyonunun (Co) 3 ng / ml'ye eşit veya daha yüksek olduğundan emin olmak gerekir.

İdame fazındaki kalp nakli hastalarında böbrek fonksiyonunu iyileştirmek için siklosporin dozu nakilden bir ay sonra azaltılmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğunun ilerlemesi ile veya hesaplanan kreatinin klirensi değeri< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

10 ml'lik bir oral şırınga ile uygulanır.

Dağılabilir tabletleri şırıngaya koyun. 10 ml su hacmi (şırınga 10 ml) ile dispersiyon hazırlamak için kullanılabilecek maksimum Certican miktarı 1,25 mg'dır. 5 ml işaretine kadar su ekleyin. Şırıngayı hafifçe sallayarak 90 saniye bekleyin. Dispersiyon oluştuktan sonra şırınga içeriğini doğrudan ağza enjekte ediniz. Şırıngayı 5 ml suyla çalkalayın ve içindekileri ağzınıza enjekte edin. Bundan sonra 10-100 ml su içmelisiniz. Plastik bir bardaktan alım

Certican dağılabilir tablet miktarını yaklaşık 25 ml su içeren plastik bir bardağa koyun. 25 ml su hacminde dispersiyon hazırlanabilen ilaç Certican'ın maksimum miktarı 1,5 mg'dır. Bir dağılımın oluşması için kabı yaklaşık 2 dakika bırakın; Tabletlerin çözünmesini sağlamak için kullanmadan önce bardağın içindekileri çalkalayın. Bardağı hemen 25 ml su ile çalkalayın ve içindekileri tamamen için.

Nazo-gastrik tüp yoluyla giriş.

Certican dağılabilir tablet miktarını 10 ml su içeren küçük bir plastik tıbbi behere koyun. Camı hafifçe döndürerek 90 saniye bekleyin. Dispersiyonu şırıngaya çekin ve yavaşça (40 saniye içinde) nazo-gastrik tüpten girin. Bardağı (ve şırıngayı) 3 kez 5 ml su ile çalkalayın ve bir tüpten enjekte edin. Ardından probu 10 ml su ile durulayın. Certican ilacının uygulanmasından sonra, nazogastrik tüp en az 30 dakika klemplenmelidir.

Mikroemülsiyon formundaki siklosporin ayrıca bir nazogastrik tüp yoluyla uygulanıyorsa, bu Certican miktarının uygulanmasından önce yapılmalıdır. Bu iki ilaç karıştırılmamalıdır.

Yan etki.

Advers reaksiyonların sıklığına ilişkin veriler, klinik çalışmalar sırasında elde edilmiştir; bunlardan 5'i yeni böbrek nakli yapılmış hastalardan (2497 hastanın birleştirilmiş verileri), ikincisi yeni kalp nakli yapılmış hastalardan alınmıştır (1531 hastanın birleştirilmiş verileri) ). Bu randomize, çift kör, kontrollü, çok merkezli klinik çalışmalarda Certican, mikroemülsiyon siklosporin ve glukokortikosteroidlerle kombinasyon halinde kullanılmıştır.

Advers reaksiyonların sıklığını belirlemek için aşağıdaki kriterler kullanılmıştır: çok sık (> 1/10); sıklıkla (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Aşağıda, faz III klinik çalışmalarda (böbrek veya kalp nakli) kaydedilen Certican ilacının kullanımıyla ilişkili olabilecek veya ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar listelenmiştir.

Endokrin sistem bozuklukları: seyrek olarak - erkeklerde hipogonadizm (testosteron seviyelerinde azalma, folikül uyarıcı ve lüteinizan hormon seviyelerinde artış).

Metabolik ve beslenme bozuklukları: çok sık - hiperkolesterolemi,

hiperlipidemi; sık sık - hipertrigliseridemi, yeni teşhis edilmiş diabetes mellitus.

Kalp rahatsızlıkları: çok sık - perikardiyal efüzyon 2.

Damar bozuklukları: sık sık - artan kan basıncı, lenfosel 3,

venöz tromboz, organ nakli trombozu, nadiren lökositoklastik

vaskülit 5.

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar: çok sık - plevral efüzyon 2; seyrek olarak - interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner alveoler proteinoz.

Sindirim sistemi bozuklukları: sık sık - karın ağrısı, ishal, mide bulantısı, pankreatit, kusma, stomatit / ağız mukozasının ülserasyonu. Karaciğer ve safra yollarından: seyrek olarak - hepatit, bozulmuş karaciğer fonksiyonu, sarılık, alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, gama-glutamil transferaz aktivitesinde artış.

Deri ve deri altı doku bozuklukları: sıklıkla - anjiyoödem, akne, ameliyat yarasından kaynaklanan komplikasyonlar; seyrek olarak - döküntü.

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları: seyrek olarak - miyalji. Böbrek ve idrar yolu bozuklukları: sık sık - proteinüri 3; seyrek olarak - renal tübüllerin nekrozu, piyelonefrit.

Genital ve meme bozuklukları: sık sık - erektil disfonksiyon.

Genel bozukluklar ve enjeksiyon yerindeki bozukluklar: sık sık - şişlik, ağrı, onarım süreçlerinin yavaşlaması.

1 - Doza bağlı bir etki belirlendi veya bu fenomen, ilacı günde 3 mg dozda alan hastalarda çok daha sık gözlendi;

2- Kalp nakli ile;

3- Böbrek nakli ile;

4 - ağırlıklı olarak birlikte anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri alan hastalarda;

5 - pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilen veriler.

Certican'ı (1,5 mg veya 3,0 mg/gün) diğer immünosupresanlarla kombinasyon halinde alan ve en az bir yıl boyunca gözlemlenen 2781 hastayı içeren kontrollü klinik çalışmalarda, malignite vakaları %2,9, %1,0 - malign neoplazmalar gözlenmiştir. hastaların %0,40'ında cilt, lenfoma veya lenfoproliferatif hastalıklar gelişmiştir. Bu advers olayların meydana gelmesi, immünosüpresif tedavinin kapsamına ve süresine bağlı olabilir. Ana çalışmalarda, tam doz mikroemülsiyon siklosporin ile kombinasyon halinde Certican alan hastalarda, kontrol grubundaki hastalara kıyasla serum kreatinin konsantrasyonunda daha sık bir artış gözlenmiştir. Advers olayların genel insidansı, mikroemülsiyon siklosporinin azaltılmış dozu ile daha düşük olmuştur. İlacın azaltılmış bir siklosporin dozu ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda ilacın güvenlik profili, standart bir siklosporin dozunun reçete edildiği 3 ana çalışmadaki ile aynıydı. Bununla birlikte, Certican'ı azaltılmış dozda siklosporin ile birlikte kullanırken, diğer faz III çalışmalarındakinden daha az sıklıkla plazma kreatinin konsantrasyonunda bir artış kaydedildi ve daha düşük ortalama ve medyan plazma kreatinin konsantrasyonları gözlendi. Kalp ve böbrek transplantasyonundan sonra hastalarda başlıca sitomegalovirüs (CMV) ve böbrek transplantasyonundan sonra hastalarda VC virüsü (polyomavirus tip 1) olmak üzere düşük düzeyde bir viral enfeksiyon, transplantasyonlu hastalarda Certican ilacı kullanılarak immünosupresif tedavi atanması sırasında gözlendi. böbrek.

Everolimus dahil m-TOR inhibitörlerinin kullanımıyla, ölümle sonuçlanan izole vakalarda, akciğer parankiminde iltihaplanma (pnömonit) ve/veya enfeksiyöz olmayan etiyolojiye sahip pulmoner fibroz gibi akciğer parankiminde hasar nadiren kaydedilmiştir. . Çoğu durumda, Certican ile tedavinin kesilmesinden ve/veya glukokortikosteroidlerin atanmasından sonra, bu advers reaksiyonların ortadan kalktığı kaydedilmiştir. Talimatlarda listelenen yan etkilerden herhangi biri kötüleşirse veya talimatlarda listelenmeyen başka bir yan etki fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz.

aşırı doz

Deneysel çalışmalarda everolimusun düşük akut toksisite potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir. Oral olarak 2000 mg/kg'lık tek dozlardan sonra, farelerde ve sıçanlarda (aralık kontrolü) hiçbir ölümcül sonuç veya ciddi toksisite gözlenmedi. İnsanlarda doz aşımı vakalarına ilişkin raporlar çok sınırlıdır. Everolimus 1.5 mg'ın 2 yaşındaki bir çocuk tarafından kazara yutulduğu ve hiçbir yan etki gözlenmediği yalnızca bir vaka vardır. Transplantasyondan sonra hastalarda 25 mg'a kadar tek bir oral doz ile ilacın kabul edilebilir bir tolere edilebilirliği not edildi. Tüm doz aşımı vakalarında, genel destekleyici önlemler başlatılmalıdır.

Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri.

Everolimus, CYP3A4 izoenziminin katılımıyla esas olarak karaciğerde ve bir dereceye kadar bağırsak duvarında metabolize edilir. Everolimus ayrıca P-glikoprotein taşıyıcı protein için bir substrattır. Bu nedenle, sistemik olarak emilen everolimusun absorpsiyonu ve müteakip eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein ile etkileşime giren ilaçlardan etkilenebilir.

Certican'ın CYP3A4 izoenziminin güçlü inhibitörleri veya indükleyicileri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir.

P-glikoprotein inhibitörleri bağırsak hücrelerinden everolimus salınımını azaltabilir ve everolimusun serum konsantrasyonunu artırabilir. In vitro olarak everolimus, CYP3A4 ve CYP2D6'nın rekabetçi bir inhibitörüydü ve bu enzimler tarafından atılan ilaçların plazma konsantrasyonlarını potansiyel olarak arttırıyordu. Bu nedenle, Certican dar terapötik indekse sahip CYP3A4 ve CYP2D6 substratları ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Tüm in vivo etkileşim çalışmaları, siklosporin ile birlikte kullanılmadan gerçekleştirilmiştir.

Siklosporin (CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitörü).

Everolimusun biyoyararlanımı, siklosporinin eş zamanlı kullanımıyla önemli ölçüde artmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan tek doz çalışmasında, siklosporin mikroemülsiyonu (Sandimmun® Neoral®), tek bir everolimus ile karşılaştırıldığında everolimusun EAA'sını %168 (%46 ila %365) ve Cmaks'ı %82 (%25 ila %158) artırmıştır. Siklosporin dozunu değiştirirken, everolimus doz rejiminin düzeltilmesi gerekebilir. Certican ilacının siklosporinin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi, mikroemülsiyon şeklinde siklosporin alan böbrek ve kalp nakli hastalarında minimaldir.

Rifampisin (CYP3A4 izoenzim indükleyici).

Daha önce birden fazla rifampisin dozu alan sağlıklı gönüllülerde, ardından ilacı tek bir dozda kullanmak, everolimus klerensinde neredeyse 3 kat artış ve Cmaks'ta %58 ve EAA'da %58 azalma oldu.

%63 Certican'ın rifampisin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir.

Atorvastatin (CYP3A4 substratı) ve pravastatj (P-glikoprotein substratı) İlacın sağlıklı gönüllülere atorvastatin veya pravastatin ile tek doz uygulaması, atorvastatin, pravastatin ve everolimusun farmakokinetiğini ve ayrıca genel plazma HMG-CoA'sını klinik olarak anlamlı şekilde etkilememiştir. redüktaz biyoreaktivitesi. Ancak, bu sonuçlar diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri için tahmin edilemez. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri alan hastalar, yukarıdaki ilaçların kullanım talimatlarına uygun olarak rabdomiyoliz ve diğer yan etkilerin gelişimi açısından izlenmelidir.

Başka bir olası etkileşim.

Orta derecede CYP3A4 ve P-glikoprotein inhibitörleri, kandaki everolimus konsantrasyonunu artırabilir (örneğin, antifungal ajanlar - flukonazol, antibiyotikler - makrolidler, eritromisin, "yavaş" kalsiyum kanallarının blokerleri - verapamil, nikardipin, diltiazem; dahil olmak üzere antiviral ajanlar HIV enfeksiyonlarının tedavisi için: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz). CYP3A4 izoenziminin indükleyicileri, everolimus metabolizmasını artırabilir ve kandaki everolimus konsantrasyonunu azaltabilir (örneğin, St. John's wort), antikonvülsanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin.

Greyfurt ve greyfurt suyu, sitokrom P450 ve P-glikoproteinin aktivitesini etkiler, bu nedenle Certican kullanırken bunların kullanımından kaçınılmalıdır.

aşılama

İmmünsüpresanlar aşılamaya verilen yanıtı etkileyebilir; ilaç tedavisinin arka planına karşı aşılama daha az etkili olabilir. Canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Özel Talimatlar.

Certican ile tedavi, yalnızca organ nakli sonrası immünosupresif tedavi konusunda deneyimli ve everolimusun tam kan konsantrasyonlarını izleyebilen klinisyenler tarafından başlatılmalı ve uygulanmalıdır. Certican'ın yüksek immünolojik risk taşıyan hastalarda kullanımı yeterince araştırılmamıştır.

İlacın güçlü CYP3A4 izoenzimi inhibitörleri (örneğin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) ve indükleyiciler (örneğin, rifampisin, rifabutin) ile birlikte kullanımı, böyle bir tedaviden beklenen fayda sağlanmadığı sürece önerilmemektedir. potansiyel riskten daha ağır basar. CYP3A4 izoenziminin indükleyicileri veya inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımda ve bunların iptal edilmesinden sonra tam kandaki everolimus konsantrasyonunun izlenmesi önerilir.

Certican da dahil olmak üzere immünosupresif tedavi alan hastalarda lenfoma ve özellikle deri olmak üzere diğer malignitelerin gelişme riski artmıştır. Mutlak risk, belirli bir ilacın kullanımından ziyade immünsupresyonun süresi ve yoğunluğu ile ilişkilidir. Hastalar cilt lezyonları açısından düzenli olarak izlenmelidir. Hastalara ultraviyole radyasyona, güneş ışığına maruz kalmayı en aza indirmeleri ve uygun güneş kremi kullanmaları önerilmelidir.

Certican kullanımı anjiyoödem gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğunda, hastalar eşzamanlı tedavi olarak aynı anda ACE inhibitörleri almıştır.

De-novo transplante böbreği olan hastalarda Certican ilacı siklosporin ile birlikte kullanıldığında, proteinüri gelişebilir. Proteinüri geliştirme riski, everolimusun serum konsantrasyonu ile orantılıdır. Halihazırda orta düzeyde proteinürisi olan ve kalsinörin inhibitörlerine (CNI'ler) dayalı idame immünsüpresyon alan böbrek nakli alıcılarında, CNI'lerin tamamen Certican ile değiştirilmesiyle proteinüride bir artış olmuştur. Bu bozulma, Certican tedavisinin kesilmesi ve CNI bazlı tedaviye dönülmesi üzerine geri döndürülebilirdi. Bu hasta grubunda CNI'den Certican'a geçişin güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Certican alan hastalarda proteinüri izlenmelidir.

Certican ve CNI preparatlarının birlikte kullanımı, CNI kaynaklı hemolitik üremik sendrom, trombositopenik purpura ve trombotik mikroanjiyopati riskini artırabilir.

Transplantasyondan sonraki ilk 30 gün boyunca ilacın kullanımının arka planına karşı, renal arter veya vende tromboz gelişme riskinin arttığı ve bunun da greft reddine yol açtığı kaydedildi.

Certican, diğer m-TOR inhibitörleri gibi yara iyileşme sürecini bozabilir, cerrahi müdahale gerektiren nakil sonrası komplikasyonlara yol açabilir: yaranın açılması, eksüda birikmesi, yara enfeksiyonu. Aşırı kilolu böbrek alıcıları lenfosel geliştirme eğilimindedir. Kalp nakli hastalarında perikardiyal ve plevral efüzyon gelişebilir.

Certican ilacının kullanımının arka planına karşı, yeni teşhis edilen diabetes mellitus riski artar, bu nedenle kan şekeri düzeylerinin dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir.

m-TOR inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda geri dönüşümlü azospermi ve oligospermi bildirilmiştir. Klinik öncesi toksikolojik çalışmalar, everolimusun spermatogenezi azaltabileceğini göstermiştir. Erkek kısırlığı riski, Certican ile uzun süreli tedavide potansiyel bir yan etki olabilir.

Certican da dahil olmak üzere immünosupresif ilaçlar alan hastalar, özellikle fırsatçı patojenlerin (bakteri, mantar, virüs, protozoa) neden olduğu enfeksiyon geliştirme riski altındadır. İlacı kullanırken ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis gelişimine dair raporlar vardır. İmmünsüpresif tedavi alan hastalarda meydana gelen fırsatçı enfeksiyonlardan, böbrek nakli reddine yol açan VC virüsü ile ilişkili nefropati ve potansiyel olarak ölümcül JC virüsü ile ilişkili progresif çoklu lökoensefalopati (PML) geliştirmek mümkündür. Bu enfeksiyonlar, genel immün baskılama kompleksine bağlıdır ve nakledilen böbreğin işlevinde azalma ve nörolojik semptomların gelişmesi durumunda ayırıcı tanıda düşünülmelidir.

İlacın klinik çalışmalarında, Pneumocystis jiroveci'nin (carini) neden olduğu pnömoni gelişiminin önlenmesi, nakilden sonraki 12 ay boyunca gerçekleştirildi.

İnterstisyel akciğer hastalığından, "antibiyotik tedavisinde başarısız olan ve enfeksiyöz, neoplastik veya diğer ilaca bağlı olmayan süreçleri ekarte eden, pnömoninin kalıcı klinik sunumu olan hastalarda" şüphelenilmelidir ve bu enfeksiyonu geliştirme riski yüksektir.

Certican'ın transplant hastalarında mikroemülsiyon siklosporin ile birlikte uygulanması, uygun tedavi gerektirebilecek yüksek serum kolesterol ve trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Certican alan hastalar hiperlipidemi açısından izlenmelidir; gerekirse lipit düşürücü maddelerle tedavi edin ve uygun bir düzeltici diyet reçete edin. Certican dahil olmak üzere immünsüpresif ajanlarla tedaviye başlamadan önce hiperlipidemi tanısı almış hastalarda risk / fayda oranının değerlendirilmesi gerekir. Şiddetli refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda CERTICAN tedavisine devam etmenin risk/fayda oranı da değerlendirilmelidir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlar alan hastalar, yukarıdaki ilaçların neden olduğu rabdomiyoliz ve diğer yan etkilerin gelişimi açısından izlenmelidir.

Artan dikkat konsantrasyonu ve psikomotor reaksiyonların hızı (araba sürmek, hareketli mekanizmalarla çalışmak, vb.) gerektiren potansiyel olarak tehlikeli faaliyetleri gerçekleştirme yeteneği üzerindeki etkisi. yapılmadı.

Salım formu.

Dağılabilir tabletler 0,1 mg: PA/Alu/PVC blisterde 10 tablet. 5, 6, 10 ve 25 kabarcıklarda, talimatla birlikte bir karton paket içinde. Dağılabilir tabletler 0,25 mg: PA/Alu/PVC blisterde 10 tablet. 5, 6, 10 ve 25 kabarcıklarda, talimatla birlikte bir karton paket içinde.

Depolama koşulları.

25 ° C'yi aşmayan bir sıcaklıkta ışıktan korunan kuru bir yerde. İlaç çocukların ulaşamayacağı bir yerde saklanmalıdır.

Tarihten önce en iyisi.

3 yıl. Ambalajın üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra ilacı kullanmayınız.

Eczanelerden dağıtım için koşullar.

Reçete ile serbest bırakıldı.

Üretici firma. " Novartis Pharma AG, İsviçre.

Everolimus, kötü huylu tümörlerin gelişimiyle mücadelede kullanılan kimyasal araçlar anlamına gelir.

Serbest bırakma biçimleri, bileşim ve paketleme

Everolimus, aktif maddenin farklı kantitatif bileşimine sahip tablet formunda mevcuttur: 2.5 mg, 5 mg ve 10 mg.

İlaç, aktif madde everolimus ile "Afinitor" markası altında bilinmektedir.

Tabletler, 10 tablet beyaz veya sarımsı (krem) tonlar içeren 3, 6 veya 9 kabarcık miktarında karton kutularda paketlenir.

Afinitor tabletler dikdörtgen, düzdür. Tabletin bir tarafında "NBR" oyulmuştur.

İkinci taraf, everolimusun kantitatif içeriği için bir tanımlama işaretidir:

2.5 mg içeren tabletler "LCL" ile oyulmuştur;
5 mg içeren tabletler "5" ile oyulmuştur;
10 mg tabletler "UHE" ile oyulmuştur.

Everolimus'a ek olarak, farklı aktif madde içeriğine sahip tabletler yardımcı maddeleri içerir:

kurutulmuş laktoz - 71.875 mg'dan (1 kısım) 287.5 mg'a (4 kısım);
krospovidon - 25 mg ila 100 mg (1: 4 oranlar korunur);
stearik magnezyum - 0,625 mg ila 2,5 mg (aynı oranlarda);
hipromelloz (orantılı olarak) - 22.5 mg - 90 mg;
bir bütil radikali ve bir hidrokso grubu için benzen halkasındaki iki hidrojen atomunun ikamesiyle bir toluen türevi - 0.055 mg - 0.22 mg;
kristalin monohidrat formunda laktoz - 2.45 mg - 9.8 mg.

Üretici firma

Everolimus (Afinitor ve Certican) içeren tüm ilaçların üreticisi, İsviçre ilaç şirketi Novartis Pharma AG'dir.

Kullanım endikasyonları

Diğer organlara metastazlı veya metastazsız birçok malign neoplazm formunun tedavisinde terapötik ajanların düşük etkinliği durumunda, everolimuslu müstahzarlar reçete edilir.

Uygulama, ilacın, sindirim sisteminin organlarında ve nöroendokrin yapısındaki malign neoplazmaların tedavisinde etkinliğini göstermektedir.

Hormonal ajanlara maruz kaldıktan sonra, bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde everolimus ile malign hücreler üzerinde etkilidir. İlaç en iyi menopoz sonrası hastalarda hormona bağımlı formda kullanılır.

Böbreğin anjiyomiyolipomunun cerrahi rezeksiyonu için acil bir endikasyon yoksa, böbrek anjiyomiyolipomunun tüberoz skleroz ile ilişkili olması koşuluyla, tedavi rejimine everolimus dahil edilir. Tuberoskleroz ayrıca subependimal dev hücreli astrositomların tanısında everolimus kullanımının bir endikasyonudur.

İkinci durumda everolimus kullanımı için zorunlu koşullar, en az 3 yaşında olmak ve tümörün cerrahi rezeksiyonu olasılığının olmamasıdır.

Kontrendikasyonlar

3-18 yaş arası hastalarda Child-Pugh sınıflandırmasına göre 5-15 puan (Child A, B ve C) karaciğer alevlenmesi gösteren subependimal dev hücreli astrositomda everolimus içeren ilaçlar kullanılmaz.

18 yaşın üzerindeki hastalarda, Child-Pugh sınıflandırmasına göre 10 ila 15 puanlık karaciğer yetmezliği olan hastalarda everolimus preparatları uygulanamaz. Everolimus kullanımı için yaş kısıtlamaları, dev hücreli astrositomların subependimal doğası ile daha genç okul öncesi dönemdir (kreş).

Subependimal dev hücreli astrositom yokluğunda, 18 yaşın altındaki hastalara everolimus verilmemelidir.

Gebelik ve laktasyon döneminde everolimus reçete edilmemelidir. Sadece everolimusa değil, aynı zamanda herhangi bir rapamisin türevine karşı bireysel hoşgörüsüzlük tespit edildiğinde. Evrensel bir kontrendikasyon, everolimusun daha iyi emilmesi için hastanın ilacın yardımcı maddelerine karşı artan duyarlılığıdır.

Everolimus etki mekanizması

Everolimus, malign hücre proliferasyonu süreci üzerinde immünosupresif bir etkiye sahip olan bir protein tirozin kinaz inhibitörüdür.

Proliferasyonun aracılı inhibisyonu, T-lenfositleri ile ilişkili antijen üzerindeki ilk etki ile ilişkilidir. Ayrıca, spesifik T-lenfositleri (interlökin-2 ve interlökin-15), klonal genişlemeyi durduran proliferasyon inhibisyonu gösterir.

Reaksiyonların inhibisyonu ayrıca, karşılık gelen reseptörleri bloke eden proliferasyon mekanizmasının hücre içi sinyal iletimi yolu ile de ilişkilidir. Çoğalma, ön sentez periyodu Gı sırasında fazlar arası aşamada durur.

Everolimusun etki mekanizmasının moleküler seviyesi, everolimus-protein FKBP-12 kompleksinin oluşumu ile ilişkilidir. Bahsedilen protein, hücrelerin sitoplazmasında lokalizedir. Everolimusun etkisi, p70 S6 kinaz enzimi tarafından ATP oluşumu reaksiyonunun inhibisyonu ile ilişkilidir.

Buna karşılık, m-TOR proteininin katılımıyla enzimatik bir reaksiyon nedeniyle p70 S6 kinaz oluşur. Bu nedenle proliferasyon reaksiyonlarının ilk inhibisyonu, m-TOR proteininin aktivitesinin bloke edilmesiyle ilişkilidir.

Everolimusun etki mekanizması, benzer etkinlikle siklosporinin farmakodinamiğinden farklı olsa da, iki ilacın birlikte kullanımının, allotransplantasyon modellerinde gösterildiği gibi, etkilenen hücrelerin proliferasyonu üzerinde daha güvenilir bir etkisi vardır.

T-lenfositik proliferasyon yoluna ek olarak, everolimusun hematopoez ile ilişkili olmayan hücreler (iç organların düz kas hücreleri) üzerindeki etkisi de ortaya çıktı. Neointimal lezyon bölgesinde bulunan eski endotel hücrelerinin kronik reddinin patogenezi de proliferatif değişikliklerle açıklanmaktadır.

Fibroblastlar, endoteliyositler, kan damarlarının miyositleri, tümör hücreleri proliferasyon sırasında everolimusun büyüme faktörü üzerindeki etkilerine duyarlıdır.

Everolimus ile m-TOR protein inhibisyonu uygulanan böbrek kanserli hastalarda, 100 vakanın 67'sinde ölüm önlendi ve bu, Student tablosu kullanılarak anlamlılık derecesi ile doğrulandı.

Everolimus kullanımından sonra bu kanser türlerindeki hastalıkların ilerlemesi 5 ay boyunca yoktu. Hastaların üçte birinden fazlası everolimus aldıktan sonra kanserli bir tümörün ilerlemesi 6 ay boyunca durdu.

Kullanım için talimatlar

Everolimus tercihen sabahları (aç karnına veya yağsız bir yemek yedikten sonra) günde 1 tablet alınır.

Bir tabletin alımı, bir değirmen soğuk arıtılmış su kullanılarak tamamlanmalıdır. Çiğneme, ezme ve bütünlüğünün diğer ihlalleri ile tablet alınmasına izin verilmez.

Hastanın tableti alması fiziksel olarak imkansızsa, bir bardak soğuk suya konur, iyice eritilir ve içilir. Everolimus solüsyonunu aldıktan sonra, bir bardağa su dökün ve için, aktif maddenin kalıntılarını uzaklaştırın ve solüsyonun midede emilmeye uygun istenen konsantrasyonunu sağlayın.

Everolimus ile tedavi rejimi bireyseldir: ilaç, klinik semptomların ortadan kalkmasından veya toksisiteye karşı zayıf tolerans belirtisinin ortaya çıkmasından sonra durdurulur.

Çoğu kanser vakasında, olağan günlük doz, tek doz olarak 10 mg'dır. Şiddetli toksik reaksiyonların gelişmesiyle, everolimus dozu 2 kat azaltılır veya ilacın daha fazla kullanımı iptal edilir.

Subependimal dev hücreli astrositomalı hastalarda, dozaj 4,5 mg/m2'den başlanarak hesaplanır. Vücut yüzeyinin hesaplanması Dubois formülüne göre yapılır.

Toksik reaksiyon yokluğunda kandaki everolimus konsantrasyonu ilk dozdan 2 hafta sonra belirlenir. Konsantrasyon 15 ng/ml'yi geçmemeli ancak 3 ng/ml'den az olmamalıdır. 3 ng/ml'nin altındaki everolimus konsantrasyonlarında ilacın dozu artırılır.

Yan etkiler

İlacın vücudun hemen hemen tüm fonksiyonel sistemlerinden yan etkileri vardır. Yan etkilerin tezahür derecesi, ilgili hekim tarafından değerlendirilmeli ve tedavi rejimi zamanında ayarlanmalıdır.

doz aşımı

Doz aşımı vakası olmamasına rağmen, everolimus doz aşımından sonra tedavi, doz aşımı semptomlarını ortadan kaldırmayı amaçlamalıdır. Günde 70 mg'ı aşmayan everolimus dozu vücut tarafından iyi tolere edilir.

Özel Talimatlar

Tedavi süresince böbreklerin işleyişinin izlenmesi sürekli olarak gerçekleştirilir. Hastanın idrarında yüksek bir günlük kreatinin konsantrasyonu tespit edilirse, tedavi rejimi düzeltilerek siklosporin dozu azaltılır.

İdrar tahlilinin günlük olarak izlenmesi ile rapamisin türevi almanın stabilitesi izlenir.

Uyumluluk

Prosedürün etkinliğindeki azalma nedeniyle everolimus alırken aşılamanın istenmediğine dikkat edilmelidir.

AIDS tedavisi için ilaçlar (nevirapin, efavirenz), everolimusun eş zamanlı kullanımıyla uyumsuzdur. Bazı fitoterapötik ajanlar (St. John's wort) aktif maddenin konsantrasyonunu azaltabilir.

Kalsiyum kanal blokerleri (nikardipin), antifungal ajanlar (flukonazol), makrolid antibiyotikler (azitromisin), proteaz inhibitörleri (amprenavir) kullanıldığında ise tam tersi etki görülür.

1 tablette everolimus 5 veya 10 mg. Yardımcı maddeler olarak krospovidon, laktoz, hipromelloz, laktoz monohidrat, bütilhidroksitoluen, magnezyum stearat.

Salım formu

Tabletler 2.5; 5 ve 10 mg.

Çözünebilir tabletler 2.3 ve 5 mg.

farmakolojik etki

Antitümör.

Farmakodinamik ve farmakokinetik

Farmakodinamik

Bir inhibitör olan bir antikanser ilacı mTOR kinazları ve özellikle kompleksi etkiler mTORC1 protein sentezinin düzenleyicisi olan , hücre büyümesini ve çoğalmasını kontrol eder. Aktivitesinin inhibisyonuna, sinyal iletme ve hücre döngüsünü durdurma yeteneğinin kaybı eşlik eder. Bu sadece tümör hücrelerinin değil, kan damarlarının çoğalmasını da engeller. Sonuç olarak, tümör büyümesi durur. İlerleyici hastalarda böbrek hücreli karsinom ilaç, ilerleme riskini% 67 oranında azalttı ve yaşam beklentisini artırdı. %36'sında altı ay içinde hastalıkta ilerleme olmadı. Başvuru everolimus hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde artırır.

Farmakokinetik

Ağızdan alındığında Cmaks 1-2 saat sonra kanda tayin edilir.Yağlı besinlerle birlikte alındığında azalır. Cmaks %54 oranında. Protein bağlama %74. Denge durumuna, günlük alımın 2 haftasında ulaşılır. T1/2, 30 saattir. Kanda değişmeden ve aktivite bakımından 100 kat daha düşük olan 6 ana metabolit formunda dolaşır. Metabolitler esas olarak dışkı ve idrarla atılır. Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, değer EAA Normal karaciğer fonksiyonundan 2 kat daha fazla. Hasta yaşının etkin maddenin klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Kullanım endikasyonları

nöroendokrin tümörler akciğer gastrointestinal sistem ve pankreas;
böbrek hücreli karsinom (arıza durumunda antianjiyojenik tedavi );
menopoz sonrası kadınlarda hormona bağımlı (bir inhibitör ile kombinasyon tedavisi aromataz );
subependimal astrositomlar 3 yaşından büyük çocuklarda;
Ve yumrulu skleroz .

Kontrendikasyonlar

aşırı duyarlılık;
emzirme;
18 yaşına kadar yaş;
ile eş zamanlı kullanım CYP3A4 indükleyicileri .

Yara iyileşmesi yavaşlayacağından cerrahi müdahalelerden önce dikkatle reçete edilir. Kalıtsal intoleransı olan hastaların yanı sıra galaktoz Ve laktaz eksikliği . Tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonraki 2 ay içinde kontraseptif kullanılmalıdır.

Yan etkiler

Yaygın yan reaksiyonlar:

lenfositopeni , trombositopeni , anemi ;
konjonktivit , göz kapaklarının şişmesi;
, öksürük, hemoptizi, burun kanaması;
iştahsızlık, kusma, karın ağrısı, ağız kuruluğu;
döküntü, kaşıntı;
alevlenme;
kanda artış trigliseritler , kreatinin ;
dehidrasyon, kilo kaybı;
anafilaktik reaksiyonlar , nefes almada zorluk;
asteni , artan yorgunluk;
ödem ikincil enfeksiyonların alevlenmesi.

Afinitor, kullanım talimatları (Yöntem ve doz)

Tabletler tercihen sabahları aç karnına günde 1 kez ağızdan alınır. Tabletler ezilmeden, bol miktarda sıvı ile yıkanarak bütün olarak yutulur. Tedavi klinik etki olduğu sürece devam eder. Afinitor 10 mg genellikle reçete edilir ve ciddi advers reaksiyonlarda, dozu 5 mg'a düşürün.

ile kullanıldığında CYP3A4 indükleyicileri doz kademeli olarak 20 mg'a çıkarılır ve tedavi kesildiğinde başlangıç doza geri dönerler. Yaşlılar için doz ayarlaması yapılmaz. Ayrıca böbrek fonksiyonlarını ihlal ederek yapılmaz. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz 5 mg'a düşürülür.

doz aşımı

Doz aşımı vakaları bilinmemektedir. 70 mg'a kadar tek bir dozda bile tolere edilebilirlik tatmin edicidir. Doz aşımı durumunda, semptomatik tedavi reçete edilir.

Etkileşim

Aktif maddenin emilimi ve atılımı, etkileşime giren ilaçlardan etkilenir. CYP3A4 Ve P-glikoprotein . Konsantrasyon everolimus inhibitörlerle birlikte kullanıldığında artar izoenzim CYP3A4 veya P-glikoprotein . Bu bağlamda, güçlü izoenzim inhibitörlerinin aynı anda uygulanmasından kaçınılmalıdır: posakonazol , klaritromisin , ritonavir , nefazodon , sakinavir , atazanavir , indinavir .

biyoyararlanım everolimus ile birleştirildiğinde artar. Dikkat, orta derecede inhibitörlerle kullanılmalıdır izoenzim : ,

Certican.

Kompozisyon ve serbest bırakma şekli

Everolimus. Dağılabilir tabletler, yuvarlak, düz (100 mcg, 250 mcg); tabletler yuvarlak, düzdür (250 mcg, 500 mcg, 750 mcg, 1 mg).

farmakolojik etki

İmmünsüpresif ilaç. İlacın aktif maddesi - everolimus - proliferatif sinyalin bir inhibitörüdür. Everolimus, antijenle aktive olan T hücresi proliferasyonunu ve buna bağlı olarak interlökin-2 ve interlökin-15 gibi spesifik T hücresi interlökinlerinin neden olduğu klonal genişlemeyi inhibe ederek immünosupresif bir etkiye sahiptir.

Everolimus, normalde bu T hücresi büyüme faktörlerinin ilgili reseptörlerine bağlanmasıyla yönlendirilen hücre proliferasyonu ile sonuçlanan hücre içi sinyal yolunu inhibe eder. Bu sinyalin everolimus tarafından bloke edilmesi, hücre döngüsünün G1 aşamasında hücre bölünmesinin durdurulmasına yol açar.

Moleküler seviyede, everolimus, sitoplazmik protein FKBP-12 ile bir kompleks oluşturur. Everolimus varlığında, büyüme faktörü tarafından uyarılan p70 S6 kinazın fosforilasyonu inhibe edilir. p70 S6 kinaz fosforilasyonu, FRAP'ın (sözde m-TOR) kontrolü altında olduğundan, bu veriler, everolimus-PKBP-12 kompleksinin FRAP'a bağlandığını düşündürür. FRAP, hücresel metabolizmayı, büyümeyi ve çoğalmayı kontrol eden önemli bir düzenleyici proteindir; FRAP fonksiyonunun bozulması, bu nedenle, everolimus tarafından indüklenen hücre döngüsü durmasını açıklar.

Everolimus bu nedenle farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Preklinik allotransplantasyon modellerinde, everolimus ile siklosporin kombinasyonunun, tek başına olduğundan daha etkili olduğu gösterilmiştir. Everolimusun etkisi, T hücreleri üzerindeki etki ile sınırlı değildir. Hem hematopoietik hem de hematopoietik olmayan hücrelerin (örn. düz kas hücreleri) büyüme faktörü ile uyarılan proliferasyonunu inhibe eder.

Endotel hücrelerinin hasar görmesi ile tetiklenen ve neointima oluşumuna yol açan büyüme faktörü ile uyarılan vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonu, kronik rejeksiyonun patogenezinde anahtar rol oynar.

Farmakokinetik

Oral uygulamadan sonra Cmax'a 1-2 saat sonra ulaşılır.Transplantasyon sonrası hastalarda kandaki everolimus konsantrasyonu, 0.25 mg ila 15 mg doz aralığında dozla orantılıdır. Tabletlere kıyasla dağılabilir tabletlerin biyoyararlanımı 0.90'dır (%90 GA 0.76-1.07).

İlacı çok yağlı bir yemekle birlikte alırken, everolimusun Cmaks EAA'sı sırasıyla %60 ve %16 azalmıştır. Değişkenliği en aza indirmek için, everolimus yemeklerle birlikte veya ayrı olarak alınmalıdır. Plazma protein bağlanması - %74. Vd - 342±107 l. T1 / 2 28 ± 7 saattir.

Everolimus, CYP3A4 ve P-glikoprotein için bir substrattır. Metabolitler, önemli bir immünsüpresif aktiviteye sahip değildir. Sistemik dolaşımda esas olarak everolimus bulunur. Kararlı duruma 4. günde ulaşıldı ve ilk dozdan sonra kandaki konsantrasyonlardan 2-3 kat daha yüksek konsantrasyonlarda kanda birikti.

İlacı aldıktan sonra Cmax 1-2 saattir, metabolitleri olarak dışkı (%80) ve idrar (%5) ile atılır. Everolimus maruziyeti, nakilden sonraki ilk yıl boyunca sabit kalır.

Belirteçler

Mikroemülsiyon ve kortikosteroid formundaki siklosporin ile temel immünosüpresif tedavi alan düşük ve orta immünolojik riske sahip erişkin alıcılarda böbrek ve kalp nakli reddinin önlenmesi.

Başvuru

İlacın günlük dozu her zaman 2 doza bölünür; ilaç ya her zaman yiyecekle birlikte ya da her zaman onsuz, aynı zamanda bir mikroemülsiyon şeklinde siklosporin ile alınır. Elde edilen plazma konsantrasyonları, tolere edilebilirlik, tedaviye bireysel yanıt, eş zamanlı ilaç tedavisindeki değişiklikler ve klinik durum dikkate alınarak dozaj rejiminin ayarlanması gerekli olabilir. Dozlama rejiminin düzeltilmesi 4-5 günlük aralıklarla yapılabilir.

Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı siyahilerde siyah olmayanlara göre daha yüksekti.

Mevcut sınırlı bilgilere dayanarak, siyahlar, ilacı önerilen yetişkin dozlarında alan diğer hastalarda aynı etkiyi elde etmek için daha yüksek bir ilaç dozu gerektirebilir. Şu anda mevcut olan etkinlik ve güvenlilik verileri, everolimusun siyahilerde kullanımına yönelik özel tavsiyeler sağlamak için yetersizdir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tam kandaki bazal everolimus konsantrasyonu dikkatle izlenmelidir. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A veya B) olan hastalarda, aşağıdakilerden ikisinin bir kombinasyonu olduğunda doz ortalama dozun yaklaşık 2 katı azaltılmalıdır: bilirubin 34 µmol/l'den fazla (daha fazla) 2 mg/dl'den az), albümin 35 g/l'den az (3,5 g/dl'den az), protrombin zamanı 1,3 MHO'dan fazla (4 saniyeden fazla uzama). Terapötik izleme verilerine dayalı olarak daha fazla doz titrasyonu gerçekleştirilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda Everolimus çalışılmamıştır.

Yan etki

SC tarafından: çok sık - lökopeni, trombositopeni, anemi, koagülopati, trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom; bazen - hemoliz.
ES tarafından: erkeklerde hipogonadizm (testosteron seviyelerinde azalma, LH seviyelerinde artış).
Metabolizma yönünden: HC, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi.
CCC'de: perikardiyal efüzyon, artmış kan basıncı, lenfosel, venöz tromboz.
DS'nin yanından: plevral efüzyon, pnömoni; bazen pnömoni.
PS'de: karın ağrısı, ishal, mide bulantısı, kusma, hepatit, karaciğer fonksiyon bozukluğu, sarılık, artmış ALT, AST, GGT.
Deri ve deri altı dokusundan: anjiyoödem, akne, ameliyat yarasından kaynaklanan komplikasyonlar; bazen kızarıklık.
ODS tarafından: miyalji.
MS yönünden: idrar yolu enfeksiyonları; bazen - renal tübüllerin nekrozu, piyelonefrit.
Diğer: şişlik, ağrı, viral, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar, sepsis; bazen yara enfeksiyonu.

Kontrendikasyonlar

Everolimus, sirolimus veya ilacın diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık.

Gebelik ve emzirme

Tedaviden beklenen yarar fetüs üzerindeki potansiyel riskten fazla olmadıkça, ilaç hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. İlaç alırken emzirmeyi bırakmalısınız.

Diğer ilaçlarla etkileşim

İlacın güçlü CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. P-glikoprotein inhibitörleri bağırsak hücrelerinden ererolimus salınımını azaltabilir ve everolimusun serum konsantrasyonunu artırabilir. In vitro olarak everolimus, CYP3A4 ve CVP2D6'nın rekabetçi bir inhibitörüydü ve bu enzimler tarafından atılan ilaçların plazma konsantrasyonlarını potansiyel olarak arttırıyordu. Bu nedenle, ilacı dar bir terapötik indekse sahip CYP3A4 ve CYP2D6 substratları ile aynı anda kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Tüm in vivo etkileşim çalışmaları, siklosporin ile birlikte kullanılmadan gerçekleştirilmiştir.
Everolimusun biyoyararlanımı, siklosporinin (bir CYP3A4 / P-glikoprotein inhibitörü) eşzamanlı kullanımıyla önemli ölçüde artmıştır. Siklosporin dozunu değiştirirken, everolimus doz rejiminin düzeltilmesi gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri, everolimusun metabolizmasını artırabilir ve kan konsantrasyonunu azaltabilir (örn., St.

Greyfurt ve greyfurt suyu, sitokrom P450 ve P-glikoproteinin aktivitesini etkiler, bu nedenle ilacı alırken bunların kullanımından kaçınılmalıdır. İmmünsüpresanlar aşılamaya verilen yanıtı etkileyebilir; ilaç tedavisinin arka planına karşı aşılama daha az etkili olabilir. Canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Paylaşmak: