Antagonisti receptora angiotenzina II u kardiološkoj praksi: savremeni pogled na problem. Funkcije angiotenzina u ljudskom tijelu Raas blokatori lijekovi

Za citiranje: Kobalava Zh.D., Shavarova E.K. Antagonisti receptora angiotenzina II u kardiološkoj praksi: moderni pogled na problem // BC. 2008. br. 11. S. 1609

Antagonisti receptora angiotenzina II (ARA II) su jedna od najnovijih i najbrže rastućih klasa antihipertenzivnih lijekova. Pojavljujući se početkom 90-ih godina XX veka, sartani su zauzimali sporedne položaje. Smatralo se da je glavna niša za njihovu upotrebu liječenje pacijenata koji zbog kašlja ne podnose inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE). Od svog prvog pojavljivanja, ARA II je prošao težak put razvoja od novog lijekovi za liječenje arterijske hipertenzije (AH), koju karakterizira prije svega odlična podnošljivost, na jednu od glavnih klasa kardioloških lijekova koji su se pokazali odličnim u prevenciji kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa hipertenzijom, srčanom insuficijencijom, fibrilacijom atrija, infarktom miokarda, patologija bubrega.

U relativno kratkom vremenskom periodu akumulirana je kritična količina važnih eksperimentalnih i kliničkih podataka koji su radikalno promijenili ideju o sartanima. Trenutno, nema sumnje da blagotvorno dejstvo ARA II nije ograničeno na smanjenje krvni pritisak(BP) sa hipertenzijom. To je omogućilo evropskim stručnjacima da razumno uvedu nove indikacije u savremene preporuke za liječenje hipertenzije, objavljene 2007. godine. Sartani, zajedno sa ACE inhibitorima, diureticima, b-blokatorima, antagonistima kalcijuma, podjednako mogu biti i lek prvog izbora i komponenta kombinovane terapije kod pacijenata sa hipertenzijom. Nove situacije u odnosu na prethodnu verziju preporuka, koje opravdavaju izbor u korist ARA II u odnosu na druge klase antihipertenziva, su anamneza infarkta miokarda, dijabetes melitusa (zajedno sa ACE inhibitorima), paroksizmalni oblik fibrilacija atrija (zajedno sa ACE inhibitorima), metabolički sindrom(zajedno sa ACE inhibitorima, antagonistima kalcijuma) (Tabela 1).
Kašalj tokom uzimanja ACE inhibitori ARA II efikasno sprečava intervenciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) u vaskularnim, tkivnim i ćelijskim reakcijama. Sartani su visoko selektivna jedinjenja lekova koja selektivno blokiraju receptore angiotenzina II tipa 1 i, očigledno, doprinose stimulaciji receptora angiotenzina II tipa 2. Blokada RAAS-a, postignuta uz pomoć sartana, je što je moguće potpunija, jer sprečava uticaj na specifične receptore angiotenzina II, koje proizvodi ne samo glavni, već i dodatni načini. Selektivni efekat na receptore angiotenzina II tipa 1 kombinovan je sa očuvanjem metabolizma enkefalina, bradikinina i drugih biološki aktivnih peptida, odnosno sa povećanjem aktivnosti kininskog sistema tokom lečenja ACE inhibitorima, kao što su neželjeni efekti kao što je suha kašalj i angioedem su povezani. Stimulacija receptora angiotenzina II tipa 2 dovodi do povoljnih antiproliferativnih efekata i vazodilatacije.
Sartani u liječenju
arterijska hipertenzija
Sartani imaju jedinstven profil podnošljivosti u svim korištenim režimima doziranja: s povećanjem doze nema povećanja incidencije nuspojava, što značajno povećava pridržavanje pacijenata liječenju. Odlična podnošljivost sartana, uporediva sa podnošljivošću uzimanja placeba, donedavno se smatrala glavnom prednošću ove klase lijekova, ali za poslednjih godina Akumulirano je dovoljno materijala koji potvrđuje da efikasnost ARA II ni na koji način nije inferiorna u odnosu na glavne klase antihipertenzivnih lijekova.
2008. godine izvršena je meta-analiza za procjenu komparativne efikasnosti ACE inhibitora i ARA II u liječenju hipertenzije. Nakon statističke analize rezultata 61 studije, uključujući 47 randomiziranih kontroliranih studija (RCT), autori su zaključili da i ARA II i ACE inhibitori imaju sličnu sposobnost smanjenja povišenog krvnog tlaka tokom dugotrajnog praćenja kod osoba koje pate od hipertenzije. U 37 RCT-a nisu nađene razlike u dinamici krvnog pritiska, u 8 RCT-a ARA II je imao veću antihipertenzivnu efikasnost, a u dva RCT-a ACE inhibitori. Štoviše, obje studije u kojima su ACE inhibitori bili izvrsni sugerisale su poređenje 50 mg losartana sa 20 mg enalaprila, dok pri prepisivanju 100 mg losartana u odnosu na 10-20 mg enalaprila nije bilo razlika u stepenu smanjenja u krvi. pritisak. U analiziranim studijama primjena monoterapije ACE inhibitorima ili ARA II uspjela je postići uspjeh u prosjeku kod 55% pacijenata. Kriterijumi uspješnosti liječenja podrazumijevali su ne samo odsustvo potrebe za dodatnom terapijom, već i adekvatnu privrženost pacijenta liječenju tokom cijelog perioda posmatranja. Stoga su, prema mišljenju autora, prednosti sartana prvenstveno povezane sa boljom podnošljivošću terapije, što se posebno jasno pokazalo u retrospektivnim kohortnim studijama, gdje je učestalost prekida terapije bila značajno veća u grupi pacijenata liječenih ACE inhibitorima. Najčešći nuspojave bili glavobolja, vrtoglavica i kašalj, te prilikom provođenja meta-analize razlika u učestalosti prva dva simptoma, dok je kašalj značajno češće otkriven pri terapiji ACE inhibitorima u odnosu na ARA II (9,9% naspram 3,2% - u RCTs, 1,7% naspram 0,6% u kohortnim studijama, respektivno).
Autori velike metaregresione analize o proceni AD-ovisnih i AD-nezavisnih efekata lekova koji blokiraju RAAS zaključili su da sposobnost ARA II i ACE inhibitora, povezanih sa smanjenjem krvnog pritiska, da pozitivno utiču na učestalost koronarni događaji isto. Mali dodatni efekti nezavisni od AD inherentni su klasi ACE inhibitora.
Kliničke studije koje su upoređivale učinak ARA II i drugih antihipertenzivnih lijekova na morbiditet i mortalitet kod hipertenzije pokazale su da sartani ne samo da nisu inferiorni u antihipertenzivnoj djelotvornosti, već u nekim situacijama čak i nadmašuju predstavnike tradicionalnih klasa srčanih lijekova u sposobnosti utjecaja na prognoza.
U studiji LIFE, koja je uključivala više od 9.000 pacijenata sa hipertenzijom i EKG znakovima hipertrofije lijeve komore, u liječenoj grupi koja je započela losartanom, tokom 5-godišnjeg praćenja, došlo je do smanjenja krvnog pritiska uporedivo sa grupom koja je primala atenolol. postignuto. Istovremeno, losartan je bio 13% efikasniji u prevenciji kardiovaskularnih događaja (p=0,02), 25% efikasniji u prevenciji moždanog udara (p=0,02) i sprečio je razvoj infarkta miokarda u istoj meri kao atenolol. Istovremeno, losartan je u većoj mjeri doprinio regresiji hipertrofije lijeve komore u odnosu na atenolol.
Kandesartan je bio značajno bolji u prevenciji nefatalnog moždanog udara kod starijih pacijenata u studiji SCOPE, snižavajući krvni tlak više od placeba i standardne terapije.
Poređenje efikasnosti terapije na bazi eprosartana i nitrendipina u sekundarnoj prevenciji moždanog udara izvršeno je u studiji MOSES, koja je obuhvatila 1352 bolesnika sa hipertenzijom koji su podvrgnuti akutni poremećaj cerebralnu cirkulaciju. Tokom čitavog perioda (2,5 godine) uočeno je uporedivo smanjenje SBP i DBP, a nije bilo značajnih razlika u učestalosti propisivanja kombinovane terapije. Eprosartan je smanjio rizik od cerebrovaskularnih komplikacija za 25%. U grupi koja je primala eprosartan postignuta je prednost u odnosu na grupu pacijenata liječenih nitrendipinom u smislu smanjenja ukupnog mortaliteta i incidencije kardiovaskularnih komplikacija. Dakle, možemo govoriti o dokazima o kardio- i cerebroprotektivnim svojstvima ARA II.
Poređenje antihipertenzivne moći valsartana i amlodipina u studiji VALUE išlo je u korist antagonista kalcijumskih kanala, što je bilo praćeno značajnim smanjenjem incidencije infarkta miokarda i trendom smanjenja incidencije moždanog udara u skupini koja je primala amlodipin. . Istovremeno, u ovoj studiji nije bilo značajnih razlika u uticaju na ukupni mortalitet.
Unatoč istom mehanizmu djelovanja, lijekovi iz iste klase se donekle razlikuju jedni od drugih u pogledu farmakokinetičkih svojstava i djelotvornosti. U prospektivnom randomiziranom komparativna studija COSIMA je procijenila antihipertenzivnu efikasnost kombinovane terapije zasnovane na diuretiku i ARA II. Pacijentima sa hipertenzijom nakon 5 sedmica monoterapije hidroklorotiazidom 12,5 mg prepisan je valsartan 80 mg ili irbesartan 150 mg. U grupi koja je primala irbesartan, nakon 8 nedelja lečenja, bilo je moguće postići ciljne vrednosti krvnog pritiska u značajno većem broju slučajeva (50,2% naspram 33,2%, p=0,0003), razlike u stepenu smanjenja sistolnog i dijastolnog BP se takođe značajno razlikovao u korist irbesartana. Dizajn ove studije nije slučajno izabran. Približno 2/3 pacijenata sa hipertenzijom zahteva kombinovanu terapiju kako bi se postigao ciljni nivo hipertenzije. Prema najnovijim evropske preporuke Za liječenje hipertenzije, kod svih pacijenata s visokim i vrlo visokim rizikom, kao početnu terapiju treba propisati kombinaciju dva antihipertenziva. Kombinacije sartana sa diureticima ili antagonistima kalcijuma smatraju se razumnim. Zbog farmakokinetičkih karakteristika, povećanje doze do maksimuma sartana, kao i ACE inhibitora, praćeno je umjerenim povećanjem antihipertenzivnog učinka, dok kombinacija ARA II sa niskim dozama diuretika značajno potencira smanjenje krvnog tlaka. Konkretno, kada se poredi efikasnost irbesartana i hidroklorotiazida (HCTZ) u monoterapiji i njihovih kombinacija u studiji sa matričnim dizajnom 4 x 4 (fiksne kombinacije irbesartana u dozi od 0; 37,5; 100; 300 mg i HCTZ u doza od 0; 6,25; 12,5; 25 mg) pokazalo se da je smanjenje dijastoličkog krvnog pritiska pri uzimanju placeba u prosjeku 3,5 mm Hg, irbesartana - sa 7,1 na 10,2 mm Hg, HCTZ - od 5,1 do 8,3 mm Hg, i u kombinaciji - od 8,1 do 15,0 mm Hg. . Osim toga, ova kombinacija vam omogućava da izravnate moguće nuspojave diuretici (hipokalemija, povišeni nivoi kreatinina, mokraćne kiseline, glukoza) i sartani (hiperkalijemija).
Sartani u terapiji
hronični srčani
insuficijencija
Aktivacija RAAS se smatra jednom od ključnih karika u patogenezi srčane insuficijencije (HF), doprinoseći razvoju remodeliranja kardiovaskularnog sistema i progresiji bolesti. Pitanje upotrebe ARA II kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom se dugo raspravlja u naučnim krugovima. Smatrale su se mogućim dvije strategije za primjenu ARA II u HF: zajedno sa ACE inhibitorima i umjesto njih.
Po prvi put, mogućnost upotrebe sartana kao lijeka za liječenje kronične srčane insuficijencije potvrđena je u studijama ELITE, ELITE-2. Terapija kaptoprilom i losartanom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom imala je isti efekat na mortalitet u studiji ELITE-2 (10,4% naspram 11,7%, respektivno) posmatrano tokom 555 dana. Istovremeno, losartan se značajno bolje podnosi od kaptoprila. U grupi koja je primala Sartan, 9,7% pacijenata je bilo prisiljeno da prekine terapiju zbog neželjenih događaja, au grupi koja je primala ACE inhibitore 14,7%. Slični rezultati dobijeni su u OPTIMAAL studiji, koja je uključivala pacijente sa srčanom insuficijencijom koji su podvrgnuti infarktu miokarda: mortalitet u grupi koja je primala losartan tokom praćenja tokom 2,7 godina iznosila je 18% i nije se značajno razlikovala od one u grupi koja je primala kaptopril - 16%. Iste rezultate potvrdila je i VALIANT studija: kod pacijenata sa infarktom miokarda, komplikovano sistolna disfunkcija leva komora, zatajenje srca, ni terapija valsartanom ni terapija kaptoprilom niti kombinacija ova dva lijeka nisu imali koristi u smislu mortaliteta i drugih klinički ishodi. Stoga su ACE inhibitori i sartani podjednako sposobni poboljšati prognozu kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore.
Između 30 i 50% pacijenata sa simptomima kongestivne srčane insuficijencije je normalno ili blizu normalna frakcija ejekciona frakcija - takozvana srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (EF), dok je mortalitet među ovim pacijentima skoro jednak kao kod osoba sa poremećenom sistolnom funkcijom. U dijastoličkom HF, dimenzije lijeve komore i EF ostaju normalne, ali dolazi do povećanja krutosti zidova i kršenja procesa relaksacije, što dovodi do smanjenja punjenja lijeve komore s normalan pritisak u levoj pretkomori. Kod bolesnika sa izolovanom dijastoličkom HF srce se u pravilu nosi sa funkcijom zadovoljavanja metaboličkih potreba organizma, međutim, visoki end-dijastolički pritisak lijeve komore prenosi se na žile malog kruga, što dovodi do zagušenja, dispneja i drugi simptomi HF lijeve komore. Lijekovi koji blokiraju RAAS, potičući obrnuto remodeliranje kardiovaskularnog sistema, potencijalno bi trebalo da ima pozitivan uticaj na prognozu kod ove kategorije pacijenata, ali do danas je očigledno nedovoljna baza dokaza o efikasnosti upotrebe određene klase lekova.
Dokazana efikasnost kod pacijenata sa poremećenom sistolnom funkcijom ne može se ekstrapolirati na osobe sa izolovanom dijastolnom disfunkcijom leve komore. Poznato je da se HF sa očuvanom EF češće nalazi kod starijih pacijenata (>75 godina), žene češće nego muškarci imaju dugu istoriju hipertenzije, gojaznosti, a rjeđe indikaciju infarkta miokarda.
Uskoro će biti objavljeni rezultati I-PRESERVE studije kako bi se odgovorilo na pitanje može li terapija irbesartanom u bolesnika s dijastolnom HF sa očuvanom sistolnom funkcijom pružiti dodatne prednosti u smislu prognoze. Neosporna prednost ove planirane studije je odabir populacije pacijenata. Studija I-PRESERVE uključila je 4133 pacijenata sličnih po godinama, spolu, antropometrijskim podacima, srednjim vrijednostima ejekcione frakcije lijeve komore, težini kliničke manifestacije cirkulatorna insuficijencija kod realne populacije pacijenata oboljelih od srčane insuficijencije sa očuvanim EF. Prosječna starost pacijenata je 72 godine, 60% su žene, prosječna EF je 59%. Kod 64% pacijenata uzrok srčane insuficijencije je hipertenzija, mali dio pacijenata je imao anamnezu infarkta miokarda (23%), koronarne revaskularizacije (13%), atrijalna fibrilacija(29%). Stoga se populacija pacijenata radikalno razlikuje od one u jednom od ogranaka studije CHARM (CHARM-Preserved), koja je ispitivala prednosti kandesartana kod pacijenata sa HF sa očuvanom EF. Do kraja 36-mjesečnog praćenja, studija CHARM-Preserved pokazala je značajno smanjenje broja hospitalizacija zbog zatajenja srca, ali bez apsolutne koristi sartana u smislu smanjenja incidencije moždanih udara, infarkta i revaskularizacije miokarda. su dobijeni. To se može objasniti, s jedne strane, kratkim trajanjem opservacije, as druge strane, posebnošću kriterija uključivanja, zbog kojih su pacijenti sudjelovali u istraživanju, a koji su se razlikovali od stvarne populacije oboljelih. od HF sa očuvanim EF ( prosečne starosti- 67 godina, samo 40% žena, prosječna EF - 54%, samo 23% pacijenata je imalo srčanu insuficijenciju kao uzrok hipertenzija, više od polovine pacijenata je patilo od koronarne arterijske bolesti).
Donedavno je pitanje mogućnosti kombinirane primjene sartana i ACE inhibitora kod visokorizičnih pacijenata ostalo otvoreno. Pretpostavljalo se da bi kombinovani efekat ovih klasa lekova omogućio potpunije blokiranje RAAS, čime bi se značajno poboljšala prognoza. Konačnu tačku u ovoj raspravi stavili su rezultati nedavno završene ONTARGET studije. Pacijenti sa arterijska hipertenzija visokorizični pacijenti koji boluju od koronarne arterijske bolesti, ateroskleroze donjih ekstremiteta, dijabetes koji su imali infarkt miokarda, moždani udar, propisana je terapija telmisartanom 80 mg ili ramiprilom 10 mg, ili njihovom kombinacijom. Primarna složena krajnja tačka bila je smrt od kardiovaskularnih uzroka, infarkt miokarda, moždani udar, hospitalizacija zbog zatajenja srca. U istraživanju je učestvovalo više od 25 hiljada pacijenata. Do kraja praćenja (56 mjeseci), razlike u incidenci primarnog krajnja tačka nije otkriven (16,5% u grupi koja je primala ramipril naspram 16,7% u grupi koja je primala telmisartan, RR 1,01, 95% CI 0,94-1,09). U poređenju sa grupom koja je primala ramipril, grupa koja je primala telmisartan imala je manje kašlja (4,2% naspram 1,1%, p<0,001) и ангионевротический отек (0,3% vs 0,1%, p=0,01), но чаще случаи гипотензии (1,7% vs 2,6%, p<0,001). Частота синкопальных состояний не отличалась между группами. Телмисартан и комбинация сартана с иАПФ в большей степени снижали АД по сравнению с рамиприлом, однако после поправки на это также не выявлено различий по частоте исходов. В группе комбинированной терапии частота первичных конечных точек составила 16,3%, однако достоверно чаще по сравнению с группой рамиприла регистрировались почечная дисфункция (13,5% vs 10,2%, p<0,001) и гипотензия (4,8% vs 1,7%, p<0,001). Таким образом, телмисартан доказал свою терапевтическую эквивалентность рамиприлу у пациентов с распространенным сосудистым поражением и у больных сахарным диабетом высокого риска при лучшей переносимости, что служит еще одним доказательством сопоставимости класса сартанов по сравнению с классом иАПФ. Комби-нированная терапия с использованием и сартана, и иАПФ сопровождалась увеличением частоты встречаемости побочных эффектов по сравнению с терапией рамиприлом, не оказывая дополнительного положительного влияния на прогноз больного (рис. 1)
Sartani u liječenju
atrijalna fibrilacija
U dugotrajnom liječenju bolesnika sa atrijalnom fibrilacijom, izbor strategije kontrole ritma ne utiče na dugoročnu prognozu, iako poboljšava kvalitet života pacijenata smanjenjem težine simptoma. Antiaritmičku terapiju često karakteriše loša tolerancija, radiofrekventni tretmani su dostupni ograničenom broju pacijenata, pa se potraga za sigurnim farmakološkim agensima koji mogu uticati na tok atrijalne fibrilacije i prognozu pacijenata nastavlja. Asortiman ovih lijekova uključuje sartane. Dokazano je povećanje nivoa enzima koji konvertuje angiotenzin u tkivu i povećanje ekspresije angiotenzinskih receptora kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. Aktivacija RAAS-a je široko uključena u progresiju kronične HF i može doprinijeti nastanku atrijalne fibrilacije. Angiotenzin II, koji uzrokuje proliferaciju fibroblasta i smanjuje aktivnost kolagenaza, snažan je aktivator procesa fibroze miokarda. Blokada RAAS uzrokovana ARA II ili ACE inhibitorima dovodi do usporavanja procesa atrijalne fibroze, smanjenja tlaka u lijevom atrijumu i smanjenja atrijalne ektopične aktivnosti. Osim toga, direktan hemodinamski učinak lijekova smanjenjem naknadnog opterećenja može igrati ulogu u prevenciji atrijalne fibrilacije.
U analizi randomiziranih studija dobijeni su dokazi da ACE inhibitori i sartani mogu smanjiti učestalost novih napada atrijalne fibrilacije u odnosu na placebo. Prednosti u pogledu rizika od atrijalne fibrilacije kod pacijenata sa sistolnom HF u odnosu na placebo su dokazane za enalapril u studiji SOLVD, za valsartan u Val-HeFT studiji, međutim, ove studije su sprovedene dosta davno, kada su standardi za liječenje pacijenata sa HF značajno razlikovali od modernih, nisu uključivali b-blokatore. Na osnovu toga su se temeljile sumnje da bi sartani imali dodatne koristi za prevenciju pojave paroksizama atrijalne fibrilacije kada se daju u pozadini adekvatne terapije HF. Ove sumnje su raspršene nakon objavljivanja rezultata studije CHARM. Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom koji su primali tekuću terapiju, kandesartan je doveo do 19% smanjenja relativnog rizika od razvoja atrijalne fibrilacije u poređenju sa placebom (RR 0,812, 95% CI 0,662–0,998, p = 0,048). U podgrupi pacijenata sa smanjenom EF takođe je došlo do značajnog smanjenja rizika od atrijalne fibrilacije za 22%. Metaanaliza studija o ovom pitanju pokazala je da što je više smanjena ejekciona frakcija, to veći zaštitni učinak na rizik od razvoja atrijalne fibrilacije imaju lijekovi koji blokiraju RAAS.
Osim što smanjuju rizik od novih epizoda atrijalne fibrilacije, sartani mogu spriječiti pojavu relapsa u paroksizmalnom obliku bolesti. Sartani i ACE inhibitori mogu imati direktan antiaritmički efekat, jer angiotenzin II može direktno da učestvuje u procesu atrijalne električne remodelacije, čak iu odsustvu srčane insuficijencije. Dakle, smanjenje refraktornog perioda atrija, uočeno u eksperimentu na pozadini česte atrijalne stimulacije, može se spriječiti imenovanjem sredstava koja suzbijaju aktivnost RAAS. Primjena irbesartana uz amiodaron 3 sedmice prije elektivne kardioverzije kod pacijenata sa perzistentnom atrijalnom fibrilacijom smanjuje vjerovatnoću ponovnih epizoda atrijalne fibrilacije u poređenju sa terapijom amiodaronom bez irbesartana (17% prema 37%, p=0,008). Maksimalni efekat sartana uočen je tokom prva 2 meseca lečenja, što potvrđuje ulogu blokade efekata angiotenzina II u odnosu na procese atrijalnog električnog remodeliranja u ranom periodu nakon kardioverzije.
Potrebna su dalja istraživanja kako bi se procijenile prednosti jedne klase u odnosu na drugu u prevenciji razvoja aritmija, kao i za procjenu uloge lijekova koji utiču na RAAS u liječenju atrijalne fibrilacije.
Nefroprotektivni
potencijal sartana
Smanjenje proteinurije povezano je sa usporavanjem progresije hronične bolesti bubrega. Prikupljeno je dovoljno podataka koji ukazuju na to da i sartani i ACE inhibitori mogu imati pozitivan učinak na funkcionalno stanje bubrega. Renoprotektivna svojstva također su inherentna klasi antagonista kalcijumskih kanala. Postoje li prednosti propisivanja jedne klase lijekova u odnosu na drugu? Nekoliko velikih randomiziranih studija uvjerljivo je pokazalo da su sartani učinkoviti u sprječavanju progresije oštećenja bubrega. IDNT studija ispitala je svojstva irbesartana kod 1715 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i nefropatijom. Efekti lijeka u dozi od 300 mg upoređivani su sa djelovanjem amlodipina od 10 mg i placeba tokom 2,6 godina. Učestalost dostizanja krajnjih tačaka sa irbesartanom je generalno bila 20% niža nego u placebo grupi i 23% niža nego u grupi koja je primala amlodipin. Istovremeno, rizik od udvostručenja početnog nivoa kreatinina bio je niži nego u ovim grupama za 33% i 37%, respektivno, a rizik od razvoja terminalne hronične bubrežne insuficijencije iznosio je 23%. Nefroprotektivni efekat irbesartana u IDNT studiji, kao i losartana u RENAAL studiji, nije zavisio od nivoa krvnog pritiska. U studiji IRMA-2, pacijenti sa hipertenzijom i dijabetes melitusom tipa 2 pokazali su značajno smanjenje incidencije mikroalbuminurije, nezavisnog faktora rizika za kardiovaskularne bolesti. Smanjenje rizika od progresije dijabetičke nefropatije manifestovalo se nezavisno od antihipertenzivnog dejstva leka.
Kunz R. i saradnici, analizirajući rezultate 59 studija (6181 pacijent) upoređujući nefroprotektivni potencijal ACE inhibitora, sartana i antagonista kalcijumskih kanala kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, zaključili su da su ARA II i ACE inhibitori podjednako efikasni u smanjenju proteinurija, a kada se uporedi sa antagonistima kalcijumskih receptora, pokazalo se da je prednost na strani ARA II. Sartani su smanjili proteinuriju, bez obzira na njenu težinu i uzrok razvoja.
Zaključak
Do danas je nesumnjiva efikasnost sartana u liječenju hipertenzije. Istovremeno, apsolutno je razumno proširiti indikacije za propisivanje ARA II, koji su izašli iz klase antihipertenziva i dokazali svoju sposobnost da poboljšaju prognozu pacijenata, pozitivno djelujući u različitim fazama kardio- bubrežni kontinuum. Postoji hipoteza o prednostima propisivanja sartana kod pacijenata sa sistoličkom srčanom insuficijencijom koji su imali infarkt miokarda, a preliminarni rezultati I-PRESERVE studije sugeriraju da će kod pacijenata sa poremećenom dijastoličkom funkcijom, imenovanje irbesartana doprinijeti obrnutom razvoj remodeliranja i obnavljanja procesa relaksacije miokarda, čime se smanjuje težina simptoma kongestivnog zatajenja srca. Osim toga, sposobnost irbesartana da utiče na procese električnog remodeliranja atrija, smanjujući vjerovatnoću paroksizama atrijalne fibrilacije, omogućava preporuku ARA II osobama sa paroksizmalnom atrijalnom fibrilacijom. Sartani imaju nefroprotektivni efekat kod osoba sa dijabetičkom nefropatijom i hroničnom bubrežnom bolešću, dok efekat ne zavisi od stepena smanjenja krvnog pritiska.
Potreba za kombinovanom terapijom prisutna je kod dve trećine pacijenata koji boluju od hipertenzije, što nas tera da tražimo efikasne i dobro podnošljive kombinacije lekova. Jedna od poželjnih kombinacija je imenovanje ARA II zajedno s hidroklorotiazidom, a posebno je primjena irbesartana s hidroklorotiazidom u studiji INCLUSIVE omogućila postizanje ciljanog krvnog tlaka kod 69% pacijenata kod kojih je monoterapija bila neučinkovita. Raspon indikacija za propisivanje kombinirane terapije na početku liječenja postaje sve širi, što omogućava ne samo značajno povećanje učinkovitosti i ubrzavanje postizanja ciljnih vrijednosti krvnog tlaka, već ima i mogućnost međusobnog izravnavanja neželjenih nuspojava. Za fiksne kombinacije lijekova postavljaju se prilično visoki zahtjevi: oni moraju imati bolju sposobnost snižavanja krvnog tlaka i bolji sigurnosni profil u odnosu na monoterapiju pri srednjim dozama svake od komponenti. Akumulirana baza dokaza omogućila je po prvi put 2007. godine Američkoj administraciji za hranu i lijekove (FDA) da preporuči punu dozu fiksne kombinacije irbesartana s hidroklorotiazidom kao terapiju prve linije ne samo za pacijente s teškom hipertenzijom, kako bi se postigao cilj. vrijednosti krvnog tlaka, ali i za sve pacijente sa hipertenzijom 2. stupnja, te one kojima je potencijalno potreban dopisivanje dva ili više lijekova za postizanje ciljnih nivoa krvnog tlaka.

Književnost
1. 2007 Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije. J Hypertension 2007;25:1105-1187.
2. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA et al. Sistematski pregled: komparativna efikasnost inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatora receptora angiotenzina II za lečenje esencijalne hipertenzije. Ann Int Med 2008;148:16-29.
3. Saradnja ispitivača u tretmanu za snižavanje krvnog pritiska. Zavisni od krvnog pritiska i nezavisni efekti agenasa koji inhibiraju sistem renin-angiotenzin. J Hypertens 2007;25:951-958.
4 Dahlof B, Devereux RB, Kristiansson K et al. LIFE studijska grupa. Kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u intervenciji losartana za smanjenje krajnje tačke u studiji o hipertenziji: randomizirano ispitivanje protiv atenolola Lancet 2002;359:995-1003.
5. Lithell H, Hansson L, Scoog I et al. Studijska grupa SCOPE. Studija o spoznaji i prognozi kod starijih osoba (SCOPE). Glavni rezultati randomiziranog dvostruko slijepog interventnog ispitivanja. J Hypertension 2003;21:875-886.
6 Schrader J, Lunders S, Kulschewski A et al. za studijsku grupu MOSES. Morbiditet i mortalitet nakon moždanog udara. Eprosartan u poređenju s nitrendipinom za sekundarnu prevenciju: glavni rezultati prospektivne randomizirane kontrolirane studije (MOSES). Stroke 2005;36:1218-26.
7. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. VALUE probna grupa. Ishodi kod hipertenzivnih pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom liječenih režimima zasnovanim na valsartanu ili amlodipinu: VALUE randomizirana studija. Lancet 2004;363:2022-2031.
8. Bobrie G, Delonca J, Moulin C et al. Komparativna studija efikasnosti irbesartana/HCTZ s valsartanom/HCTZ korištenjem kućnog praćenja krvnog tlaka u liječenju blage do umjerene hipertenzije (COSIMA). Am J Hypertens 2005;18(11):1482-1488.
9 Flack J.M. Maksimiziranje antihipertenzivnih efekata blokatora receptora angiotenzina II sa kombinovanom terapijom tiazidnim diureticima: fokus na irbesartan/hidroklorotiazid.Int J Clin Pract 2007;61(12):2093-2102. .
10. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segl R u ime istražitelja ELITE II. Utjecaj losartana u usporedbi s kaptoprilom na mortalitet kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom: randomizirana studija - Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-1587.
11. Dickstein K, Kjekshus J i OPTIMAAL Upravni odbor za OPTIMAAL studijsku grupu. Učinci losartana i kaptoprila na smrtnost i morbiditet visokorizičnih pacijenata nakon akutnog infarkta miokarda: OPTIMAAL randomizirana studija. Lancet 2002;360:752-760.
12. Preffer MA, McMurray JJV, Velasquez EJ et al. Za valsartan u ispitivanjima akutnog infarkta miokarda. Valsartan, Captopril ili oboje kod infarkta miokarda komplikovanog srčanom insuficijencijom, disfunkcijom lijeve komore ili oboje. N Eng J Med 2003;349:1893-1906.
13. Carson P, Massie BM, McKelvie R, et al; za I-PRESERVE istražitelje. Ispitivanje irbesartana kod zatajenja srca sa očuvanom sistolnom funkcijom (I-PRESERVE): obrazloženje i dizajn. J Card Fail. 2005;11:576-585.
14. Aurigemma GP, Gaasch WH. dijastolnog zatajenja srca. N Engl J Med. 2004;351:1097-1105.
15. Bonow RO, Udelson JE. Dijastolna disfunkcija lijeve komore kao uzrok kongestivnog zatajenja srca. Mehanizmi i upravljanje. Ann Intern Med. 1992;117:502-510. Grossman W. Dijastolička disfunkcija kod kongestivnog zatajenja srca. N Engl J Med. 1991;325:1557-1564.
16. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al; CHARM istražitelji i komiteti. Efekti kandesartana kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i očuvanom ejekcionom frakcijom lijeve komore: CHARM-Preserved Trial. Lancet. 2003;362:777-781.
17. ONTARGET istražitelji. Telmisartan, Ramipril ili oboje kod pacijenata sa rizikom od hgh za vaskularne događaje. New Eng J Med 2008;358:1547-1559.
18. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP et al. Poređenje kontrole brzine i kontrole ritma kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. N Engl J Med 2002;347:1825-1833.
19 Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA et al. Usporedba kontrole brzine i kontrole ritma kod pacijenata s rekurentnom perzistentnom atrijalnom fibrilacijom. N Engl J Med 2002;347:1834-1840.
20 Goette A, Staack T, Rocken C et al. Povećana ekspresija kinaze regulisane ekstracelularnim signalom i enzima koji konvertuje angiotenzin u pretkomori ljudi tokom atrijalne fibrilacije. J Am Coll Cardiol 2000;35:1669-1677.
21 Zou Y, Komuro I, Yamazaki T, et al. Putevi signalne transdukcije izazvane angiotenzinom II specifičnim za ćelijski tip: kritične uloge Gbetagamma podjedinice, Src porodice i Ras u srčanim fibroblastima. Circ Res 1998;82:337-45.
22. Pages G, Lenormand P, L'Allemain G, et al. Mitogen-aktivirane proteinske kinaze p42mapk i p44mapk potrebne su za proliferaciju fibroblasta. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:8319-23.
23. McEwan PE, Grey GA, Sherry L et al. Diferencijalni efekti angiotenzina II na proliferaciju srčanih ćelija i intramiokardijalnu perivaskularnu fibrozu in vivo. Circulation 1998;98:2765-2773.
24 Goette A, Arndt M, Rocken C et al. Regulacija podtipova receptora angiotenzina II tokom atrijalne fibrilacije kod ljudi. Circulation 2000;101:2678-2681.
25. Webster MW, Fitzpatrick MA, Nicholls MG et al. Učinak enalaprila na ventrikularne aritmije kod kongestivne srčane insuficijencije. Am J Cardiol 1985; 56:566-569.
26 Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer MA et al. Prevencija atrijalne fibrilacije kod pacijenata sa simptomatskom hroničnom srčanom insuficijencijom pomoću kandesartana u programu Candesartan u srčanoj insuficijenciji: Procjena smanjenja mortaliteta i morbiditeta (CHARM). Am Heart J 2006;152:86-92.
27 Healey J, Baranchuk A, Crystal E et al. Prevencija atrijalne fibrilacije inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatorima angiotenzinskih receptora. Meta-analiza. J Am Coll Card 2005;45:1832-1838.
28. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, et al. Upotreba irbesartana za održavanje sinusnog ritma kod pacijenata s dugotrajnom perzistentnom atrijalnom fibrilacijom: prospektivna i randomizirana studija. Tiraž 2002;106:331-336.
29. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotektivni učinak antagonista angiotenzin-receptora irbesartana kod pacijenata s nefropatijom uzrokovanom dijabetesom tipa 2. New Eng J Med 2001; 345: 851-860.
30. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M et al. Meta-analiza: efekat monoterapije i kombinovane terapije inhibitorima renin-angiotenzin sistema na proteinuriju kod bubrežne bolesti. Ann Int Med 2008;148:30-48.
31 Neutel J.M. et al. J.Clin. Hypertens 2005; 7(10): 578-86.
32. http://www.medscape.com/viewarticle/555485

© Korišćenje materijala sajta samo u dogovoru sa administracijom.

Naučnici su prije nekoliko desetljeća pouzdano identificirali sve faktore rizika koji dovode do razvoja patologije srca i krvnih žila. Štaviše, ova patologija igra važnu ulogu kod mladih ljudi. Redoslijed razvoja procesa kod bolesnika s faktorima rizika od trenutka njihovog nastanka do razvoja terminalne srčane insuficijencije naziva se kardiovaskularni kontinuum. U potonjem, pak, od velike je važnosti takozvana “hipertenzivna kaskada” – lanac procesa u tijelu pacijenta koji boluje od hipertenzije, što je faktor rizika za nastanak ozbiljnijih bolesti (moždani udar, srčani udar). napad, zatajenje srca itd.). Među procesima na koje se može uticati su oni koji su regulisani angiotenzinom II, čiji su blokatori sartani o kojima se govori u nastavku.

Dakle, ako preventivnim mjerama nije bilo moguće spriječiti nastanak srčanih oboljenja, razvoj težih srčanih oboljenja treba „odgoditi“ u ranim fazama. Zato bolesnici s hipertenzijom trebaju pažljivo pratiti brojke krvnog tlaka (uključujući i uzimanje lijekova) kako bi spriječili sistoličku disfunkciju lijeve klijetke i nastale štetne posljedice.

Mehanizam djelovanja sartana - blokatora receptora angiotenzina II

Moguće je prekinuti patološki lanac procesa koji se javljaju u ljudskom tijelu s arterijskom hipertenzijom utječući na jednu ili drugu kariku patogeneze. Dakle, odavno je poznato da je uzrok hipertenzije povećan tonus arterija, jer, prema svim zakonima hemodinamike, tekućina ulazi u uži sud pod većim pritiskom nego u širok. Sistem renin-aldosteron-angiotenzin (RAAS) igra vodeću ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa. Ne upuštajući se u mehanizme biohemije, dovoljno je napomenuti da enzim koji konvertuje angiotenzin potiče stvaranje angiotenzina II, a potonji, djelujući na receptore u vaskularnom zidu, povećava njegovu napetost, što rezultira arterijskom hipertenzijom.

Na osnovu prethodno navedenog, postoje dvije važne grupe lijekova koji utiču na RAAS - inhibitori enzima konvertujućeg angiotenzina (ACE inhibitori) i blokatori receptora angiotenzina II (ARB, ili sartani).

U prvu grupu spadaju lijekovi kao što su enalapril, lizinopril, kaptopril i mnogi drugi.

Do drugog - sartani, lijekovi o kojima se detaljnije govori u nastavku - losartan, valsartan, telmisartan i drugi.

Dakle, sartani blokiraju receptore za angiotenzin II, čime se normalizuje povećan vaskularni tonus. Kao rezultat toga, smanjuje se opterećenje srčanog mišića, jer je sada srcu mnogo lakše "gurati" krv u žile, a krvni tlak se vraća u normalu.

efekat različitih antihipertenziva na RAAS

Osim toga, sartani, kao i ACE inhibitori, doprinose obezbjeđivanju organoprotektivno djelovanje, odnosno "štite" mrežnicu očiju, unutrašnji zid krvnih sudova (intima, čiji je integritet izuzetno važan kod visokog holesterola i kod ateroskleroze), sam srčani mišić, mozak i bubrege od štetni efekti visokog krvnog pritiska.

Uz visok krvni pritisak i aterosklerozu dodajte povećanu viskoznost krvi, dijabetes i nezdrav način života - u velikom procentu slučajeva možete dobiti akutni srčani ili moždani udar u prilično mladoj dobi. Stoga, ne samo za korekciju nivoa krvnog pritiska, već i za prevenciju ovakvih komplikacija, sartane treba koristiti ako je lekar odredio pacijentu indikacije za njihovo uzimanje.

Video: dušo. animacija o angiotenzinu II i visokom krvnom pritisku

Kada treba uzeti sartane?

Na osnovu navedenog, sljedeće bolesti djeluju kao indikacije za uzimanje blokatora angiotenzinskih receptora:

• posebno u kombinaciji sa hipertrofijom lijeve komore. Izvrstan hipotenzivni učinak sartana je posljedica njihovog djelovanja na patogenetske procese koji se odvijaju u tijelu bolesnika s hipertenzijom. Međutim, pacijenti trebaju uzeti u obzir da se optimalni učinak razvija nakon nekoliko sedmica od početka dnevnog uzimanja, ali se ipak zadržava tokom cijelog perioda liječenja.
• . Prema na početku spomenutom kardiovaskularnom kontinuumu, svi patološki procesi u srcu i krvnim žilama, kao i u neurohumoralnim sistemima koji ih regulišu, prije ili kasnije dovode do toga da srce ne može podnijeti povećano opterećenje, a srčani mišić se jednostavno istroši. Da bi se patološki mehanizmi zaustavili u ranim fazama, postoje ACE inhibitori i sartani. Osim toga, multicentrične kliničke studije su pokazale da ACE inhibitori, sartani i beta-blokatori značajno smanjuju stopu progresije CHF, kao i rizik od srčanog i moždanog udara na minimum.
• Nefropatija. Primjena sartana je opravdana kod pacijenata sa patologijom bubrega, koja je uzrokovana ili je rezultat hipertenzije.
• Kardiovaskularna patologija kod pacijenata sa tipom 2. Stalni unos sartana doprinosi boljem iskorišćavanju glukoze u tjelesnim tkivima zbog smanjenja inzulinske rezistencije. Ovaj metabolički efekat doprinosi normalizaciji nivoa glukoze u krvi.
• Kardiovaskularna patologija kod pacijenata sa. Ova indikacija je određena činjenicom da sartani normalizuju nivo holesterola u krvi kod pacijenata sa visokim nivoom holesterola, kao i sa neravnotežom između holesterola veoma niske, niske i visoke gustine (VLDL holesterol, LDL holesterol, HDL holesterol). Podsjetimo da se "loš" holesterol nalazi u lipoproteinima vrlo niske i niske gustine, a "dobar" - u lipoproteinima visoke gustine.

Postoje li neke prednosti za sartane?

Nakon što su dobili sintetičke lijekove koji blokiraju receptore angiotenzina, naučnici su riješili neke probleme koji se javljaju u praktičnoj upotrebi ljekara iz drugih grupa.

Dakle, posebno ACE inhibitore (prestarium, noliprel, enam, lizinopril, diroton), koji su prilično učinkoviti i sigurni, štoviše, u određenom smislu, čak i "korisni" lijekovi, pacijenti vrlo često loše podnose zbog izražene strane. efekat kod suvog kompulzivnog kašlja. Sartani ne pokazuju takve efekte.

(egilok, metoprolol, concor, coronal, bisoprolol) i (verapamil, diltiazem) značajno utiču na rad srca, usporavajući ga, pa se pacijentima sa hipertenzijom i smetnjama ritma kao što su bradikardija i/ili bradijaritmija poželjno prepisuju ARB. Potonji ne utiču na provodljivost u srcu i na brzinu otkucaja srca. Osim toga, sartani ne utiču na metabolizam kalijuma u organizmu, što opet ne uzrokuje smetnje provodljivosti u srcu.

Važna prednost sartana je mogućnost propisivanja muškarcima koji su seksualno aktivni, jer sartani ne izazivaju potenciju i erektilnu disfunkciju, za razliku od zastarjelih beta-blokatora (anaprilin, obzidan), koje pacijenti često uzimaju sami, jer oni “pomažu”.

Uprkos svim ovim prednostima modernih lijekova kao što su ARB, sve indikacije i karakteristike kombinacije lijekova treba odrediti samo liječnik, uzimajući u obzir kliničku sliku i rezultate pregleda određenog pacijenta.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za upotrebu sartana su individualna netolerancija na lijekove ove grupe, trudnoća, djeca mlađa od 18 godina, teška oštećenja jetre i bubrega (zatajenje jetre i bubrega), aldosteronizam, teški poremećaji elektrolitnog sastava krvi ( kalijum, natrijum), stanje nakon transplantacije bubrega. S tim u vezi, uzimanje lijekova treba započeti tek nakon konsultacije sa liječnikom opće prakse ili kardiologom kako bi se izbjegli neželjeni efekti.

Da li su neželjeni efekti mogući?

Kao i kod svakog lijeka, lijek iz ove grupe također može imati nuspojave. Međutim, učestalost njihovog pojavljivanja je zanemarljiva i javlja se sa učestalošću nešto većom ili manjom od 1%. To uključuje:

1. Slabost, vrtoglavica, ortostatska hipotenzija (sa oštrim usvajanjem vertikalnog položaja tijela), povećan umor i drugi znakovi astenije,
2. Bol u grudima, mišićima i zglobovima ekstremiteta,
3. Bol u trbuhu, mučnina, žgaravica, zatvor, dispepsija.
4. Alergijske reakcije, oticanje sluzokože nosnih puteva, suhi kašalj, crvenilo kože, svrbež.

Ima li boljih lijekova među sartanima?

Prema klasifikaciji antagonista angiotenzinskih receptora razlikuju se četiri grupe ovih lijekova.

Ovo se zasniva na hemijskoj strukturi molekula zasnovanoj na:

• bifenil derivat tetrazola (losartan, irbesartan, kandesartan),
• Ne-bifenil derivat tetrazola (telmisartan),
• Ne-bifenil netetrazol (eprosartan),
• Neciklično jedinjenje (valsartan).

Unatoč činjenici da su sartani sami po sebi inovativno rješenje u kardiologiji, među njima se mogu izdvojiti i lijekovi najnovije (druge) generacije, koji su po brojnim farmakološkim i farmakodinamičkim svojstvima i krajnjim efektima znatno superiorniji od dosadašnjih sartana. Do danas je ovaj lijek telmisartan (trgovački naziv u Rusiji - "Micardis"). Ovaj lijek se s pravom može nazvati najboljim među najboljima.

Spisak sartana, njihove uporedne karakteristike

Da li se sartani mogu uzimati sa drugim lekovima?

Često pacijenti s hipertenzijom imaju neke druge komorbiditete koji zahtijevaju imenovanje kombiniranih lijekova. Na primjer, pacijenti s poremećajima ritma mogu istovremeno primati antiaritmike, beta-blokatore i inhibitore antagonista angiotenzina, a pacijenti sa anginom pektoris mogu primati i nitrate. Osim toga, svim pacijentima sa srčanom patologijom je pokazano da uzimaju antiagregacijske agense (aspirin-kardio, tromboAss, acekardol, itd.). Stoga pacijenti koji primaju navedene lijekove i ne samo oni ne treba da se plaše zajedničkog uzimanja, jer sartani su u potpunosti kompatibilni s drugim kardiološkim lijekovima.

Od jasno nepoželjne kombinacije može se izdvojiti samo kombinacija sartana i ACE inhibitora, jer je njihov mehanizam djelovanja gotovo isti. Takva kombinacija nije nešto što je kontraindicirano, već je besmisleno.

U zaključku, treba napomenuti da bez obzira koliko se klinički učinci ovog ili onog lijeka, uključujući sartane činili privlačnim, prije svega, trebate se posavjetovati sa svojim liječnikom. Opet, liječenje započeto u pogrešno vrijeme ponekad je opasno po zdravlje i život, i obrnuto, samoliječenje, zajedno sa samodijagnozom, također može uzrokovati nepopravljivu štetu pacijentu.

Video: predavanja o sartanima

Angiotenzin je peptidni hormon koji uzrokuje sužavanje krvnih žila (vazokonstrikciju), povećanje krvnog tlaka i oslobađanje aldosterona iz korteksa nadbubrežne žlijezde u krvotok.

Angiotenzin igra značajnu ulogu u sistemu renin-angiotenzin-aldosteron, koji je glavna meta lijekova za snižavanje krvnog tlaka.

Glavni mehanizam djelovanja antagonista angiotenzina 2 receptora povezan je sa blokadom AT 1 receptora, čime se eliminiraju štetni efekti angiotenzina 2 na vaskularni tonus i normalizira visoki krvni tlak.

Nivo angiotenzina u krvi raste kod bubrežne hipertenzije i neoplazmi bubrega koji proizvode renin, a opada kod dehidracije, Connovog sindroma i uklanjanja bubrega.

Sinteza angiotenzina

Prekursor angiotenzina je angiotenzinogen, protein klase globulina, koji pripada serpinima i proizvodi ga uglavnom jetra.

Proizvodnja angiotenzina 1 odvija se pod uticajem renin angiotenzinogena. Renin je proteolitički enzim koji spada u najznačajnije bubrežne faktore koji učestvuju u regulaciji krvnog pritiska, a ne poseduje presorna svojstva. Angiotenzin 1 takođe nema vazopresornu aktivnost i brzo se pretvara u angiotenzin 2, koji je najmoćniji od svih poznatih faktora pritiska. Pretvaranje angiotenzina 1 u angiotenzin 2 nastaje zbog uklanjanja ostataka C-terminala pod uticajem enzima koji konvertuje angiotenzin, koji je prisutan u svim tkivima tela, ali se najviše sintetiše u plućima. Naknadna razgradnja angiotenzina 2 dovodi do stvaranja angiotenzina 3 i angiotenzina 4.

Osim toga, tonin, himaze, katepsin G i druge serinske proteaze imaju sposobnost formiranja angiotenzina 2 iz angiotenzina 1, što je takozvani alternativni put za stvaranje angiotenzina 2.

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron

Renin-angiotenzin-aldosteron sistem je hormonski sistem koji reguliše krvni pritisak i volumen krvi u telu.

U toku proučavanja inhibitora angiotenzina II stvoreni su lekovi koji deluju blokiranjem receptora angiotenzina, koji su u stanju da blokiraju njegovo stvaranje ili delovanje i tako smanje aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema.

Kaskada renin-angiotenzin-aldosteron počinje sintezom preprorenina translacijom reninske mRNA u jukstaglomerularnim stanicama aferentnih arteriola bubrega, gdje se prorenin formira iz preprorenina. Značajan dio potonjeg oslobađa se u krvotok egzocitozom, međutim dio prorenina se pretvara u renin u sekretornim granulama jukstaglomerularnih stanica, a zatim se također oslobađa u krvotok. Iz tog razloga, volumen prorenina koji cirkulira u krvi je normalno mnogo veći od koncentracije aktivnog renina. Kontrola proizvodnje renina je odlučujući faktor u aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema.

Renin reguliše sintezu angiotenzina 1, koji nema biološku aktivnost i djeluje kao prekursor angiotenzina 2, koji služi kao vazokonstriktor snažnog direktnog djelovanja. Pod njegovim uticajem dolazi do sužavanja krvnih sudova i naknadnog povećanja krvnog pritiska. Ima i protrombotički učinak – reguliše adheziju i agregaciju trombocita. Osim toga, angiotenzin 2 pojačava oslobađanje norepinefrina, povećava proizvodnju adrenokortikotropnog hormona i antidiuretičkog hormona i može uzrokovati žeđ. Povećanjem pritiska u bubrezima i sužavanjem eferentnih arteriola, angiotenzin 2 povećava brzinu glomerularne filtracije.

Angiotenzin 2 ispoljava svoje djelovanje na ćelije tijela kroz različite tipove angiotenzinskih receptora (AT receptori). Angiotenzin 2 ima najveći afinitet za AT1 receptore, koji su uglavnom lokalizirani u glatkim mišićima krvnih žila, srcu, nekim područjima mozga, jetri, bubrezima i korteksu nadbubrežne žlijezde. Poluživot angiotenzina 2 je 12 minuta. Angiotenzin 3, nastao iz angiotenzina 2, ima 40% njegove aktivnosti. Poluživot angiotenzina 3 u krvotoku je približno 30 sekundi, u tkivima - 15-30 minuta. Angiotenzin 4 je heksopeptid i po svojstvima je sličan angiotenzinu 3.

Dugotrajno povećanje koncentracije angiotenzina 2 dovodi do smanjenja osjetljivosti stanica na inzulin s visokim rizikom od razvoja dijabetes melitusa tipa 2.

Angiotenzin 2 i nivoi vanćelijskih jona kalijuma su među najvažnijim regulatorima aldosterona, koji je važan regulator ravnoteže kalijuma i natrijuma u telu i igra značajnu ulogu u kontroli zapremine tečnosti. Povećava reapsorpciju vode i natrijuma u distalnim izvijenim tubulima, sabirnim kanalima, pljuvačnim i znojnim žlijezdama i debelom crijevu, uzrokujući izlučivanje kalijevih i vodikovih jona. Povećana koncentracija aldosterona u krvi dovodi do zadržavanja natrijuma u organizmu i pojačanog izlučivanja kalija u urinu, odnosno do smanjenja nivoa ovog mikroelementa u krvnom serumu (hipokalijemija).

Povišeni nivoi angiotenzina

Uz dugotrajno povećanje koncentracije angiotenzina 2 u krvi i tkivima, povećava se stvaranje kolagenih vlakana i razvija se hipertrofija glatkih mišićnih stanica krvnih žila. Kao rezultat toga, zidovi krvnih žila se zadebljaju, njihov unutrašnji promjer se smanjuje, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. Osim toga, dolazi do iscrpljivanja i degeneracije ćelija srčanog mišića, nakon čega slijedi njihovo odumiranje i zamjena vezivnim tkivom, što je uzrok zatajenja srca.

Produženi spazam i hipertrofija mišićnog sloja krvnih žila uzrokuju pogoršanje opskrbe krvlju organa i tkiva, prvenstveno mozga, srca, bubrega i vizualnog analizatora. Produženi nedostatak dotoka krvi u bubrege dovodi do njihove distrofije, nefroskleroze i nastanka zatajenja bubrega. Kod nedovoljne opskrbe mozga krvlju javljaju se poremećaji spavanja, emocionalni poremećaji, smanjena inteligencija, pamćenje, zujanje u ušima, glavobolja, vrtoglavica itd. Ishemija srca može biti komplikovana anginom pektoris, infarktom miokarda. Neadekvatna opskrba krvlju mrežnice dovodi do progresivnog smanjenja vidne oštrine.

Renin reguliše sintezu angiotenzina 1, koji nema biološku aktivnost i djeluje kao prekursor angiotenzina 2, koji služi kao vazokonstriktor snažnog direktnog djelovanja.

Dugotrajno povećanje koncentracije angiotenzina 2 dovodi do smanjenja osjetljivosti stanica na inzulin s visokim rizikom od razvoja dijabetes melitusa tipa 2.

Blokatori angiotenzina 2

Blokatori angiotenzina 2 (antagonisti angiotenzina 2) su grupa lekova koji snižavaju krvni pritisak.

U toku proučavanja inhibitora angiotenzina II stvoreni su lekovi koji deluju blokiranjem receptora angiotenzina, koji su u stanju da blokiraju njegovo stvaranje ili delovanje i tako smanje aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema. Takve supstance uključuju inhibitore sinteze rinina, inhibitore formiranja angiotenzinogena, inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin, antagoniste angiotenzinskih receptora itd.

Blokatori receptora angiotenzina II (antagonisti) su grupa antihipertenzivnih lekova koji kombinuju lekove koji moduliraju funkcionisanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron kroz interakciju sa angiotenzinskim receptorima.

Glavni mehanizam djelovanja antagonista angiotenzina 2 receptora povezan je sa blokadom AT 1 receptora, čime se eliminiraju štetni efekti angiotenzina 2 na vaskularni tonus i normalizira visoki krvni tlak. Uzimanje lijekova ove grupe osigurava dugotrajno antihipertenzivno i organsko-zaštitno djelovanje.

Trenutno su u toku klinička ispitivanja za proučavanje efikasnosti i sigurnosti blokatora receptora angiotenzina II.

Video sa YouTube-a na temu članka:

1998. je obilježena 100. godišnjica otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Skoro 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i saradnici su, koristeći model renin-zavisne hipertenzije, prvi put dokazali ključnu ulogu ovog hormona u regulaciji krvnog pritiska. Sinteza angiotenzina II od strane Brown-Menendez (1939) i Page (1940) bila je još jedan korak ka procjeni fiziološke uloge sistema renin-angiotenzin. Razvoj prvih inhibitora renin-angiotenzin sistema 70-ih godina (teprotid, saralazin, a potom kaptopril, enalapril itd.) omogućio je po prvi put uticaj na funkcije ovog sistema. Sljedeći razvoj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore angiotenzina II. Njihova selektivna blokada je fundamentalno novi pristup eliminisanju negativnih efekata aktivacije renin-angiotenzin sistema. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove izglede u liječenju hipertenzije, zatajenja srca i dijabetičke nefropatije.

U skladu sa klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzin sistema, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biohemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i grupa stručnjaka iz Klivlenda otkrili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije nazvanog angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se odvija pod dejstvom renina. Nakon toga, ovaj neaktivni dekaptid je izložen ACE i, u procesu hemijske transformacije, pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni faktor.

Pored angiotenzina II, fiziološke efekte renin-angiotenzin sistema provode još nekoliko biološki aktivnih supstanci. Najvažniji od njih je angiotenzin(1-7), koji se formira uglavnom iz angiotenzina I, a takođe (u manjoj meri) iz angiotenzina II. Heptapeptid(1-7) ima vazodilatatorno i antiproliferativno dejstvo. On, za razliku od angiotenzina II, ne utiče na lučenje aldosterona.

Pod uticajem proteinaza iz angiotenzina II nastaje još nekoliko aktivnih metabolita - angiotenzin III, ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV, odnosno angiotenzin (3-8). Angiotenzin III je povezan sa procesima koji povećavaju krvni pritisak – stimulacijom angiotenzinskih receptora i stvaranjem aldosterona.

Istraživanja u poslednje dve decenije pokazala su da se angiotenzin II formira ne samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gde se nalaze sve komponente renin-angiotenzinskog sistema (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori) i otkrivena je i ekspresija gena renina i angiotenzina II. Značaj tkivnog sistema je zbog njegove vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti kardiovaskularnog sistema na nivou organa.

U skladu sa konceptom dvokomponentnog sistema renin-angiotenzin, sistemskoj vezi pripisuje se vodeća uloga u njegovim kratkoročnim fiziološkim efektima. Tkivna veza renin-angiotenzin sistema obezbeđuje dugotrajan efekat na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom su trenutni odgovori koji se javljaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je održavanje cirkulacije nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali efekti - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tokom dužeg perioda. Za patogenezu hroničnih bolesti kardiovaskularnog sistema važniji su spori odgovori koji se provode na nivou tkiva od brzih reakcija koje sprovodi sistemska veza renin-angiotenzin sistema.

Pored ACE-zavisne konverzije angiotenzina I u angiotenzin II, uspostavljeni su alternativni putevi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja uprkos skoro potpunoj ACE blokadi sa njegovim inhibitorom, enalaprilom. Nakon toga je utvrđeno da na nivou tkivne veze renin-angiotenzin sistema dolazi do stvaranja angiotenzina II bez sudjelovanja ACE. Pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II vrši se uz učešće drugih enzima - tonina, himaza i katepsina. Ove specifične proteinaze su sposobne ne samo da pretvore angiotenzin I u angiotenzin II, već i da odcijepe angiotenzin II direktno od angiotenzinogena bez učešća renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju ACE nezavisni putevi za stvaranje angiotenzina II. Dakle, u ljudskom miokardu oko 80% se formira bez sudjelovanja ACE.

Angiotenzin II receptori

Glavni efekti angiotenzina II se ostvaruju kroz njegovu interakciju sa specifičnim ćelijskim receptorima. Trenutno je identifikovano nekoliko tipova i podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, AT2, AT3 i AT4. Kod ljudi su pronađeni samo AT1 i AT2 receptori. Prvi tip receptora je podijeljen u dva podtipa - AT1A i AT1B. Prethodno se smatralo da podtipovi AT1A i AT2B postoje samo kod životinja, ali su sada identificirani i kod ljudi. Funkcije ovih izoforma nisu sasvim jasne. AT1A receptori dominiraju u ćelijama glatkih mišića krvnih sudova, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Dominacija AT1A receptora u glatkim mišićima krvnih sudova ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Zbog činjenice da AT1B receptori prevladavaju u nadbubrežnim žlijezdama, maternici, prednjoj hipofizi, može se pretpostaviti da su uključeni u procese hormonske regulacije. Pretpostavlja se prisustvo AT1C, podtipa receptora kod glodara, ali njihova tačna lokalizacija nije utvrđena.

Poznato je da su svi kardiovaskularni i ekstrakardijalni efekti angiotenzina II posredovani pretežno preko AT1 receptora.

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, materice, endotelnih i glatkih mišićnih ćelija, fibroblasta, makrofaga, perifernih simpatičkih nerava, u provodnom sistemu srca.

O AT2 receptorima se zna mnogo manje nego o AT1 receptorima. AT2 receptor je prvi put kloniran 1993. godine i utvrđena je njegova lokalizacija na X hromozomu. U organizmu odrasle osobe, AT2 receptori su prisutni u visokim koncentracijama u nadbubrežnoj meduli, u maternici i jajnicima, nalaze se iu vaskularnom endotelu, srcu i raznim područjima mozga. U embrionalnim tkivima AT2 receptori su mnogo šire zastupljeni nego kod odraslih i u njima su dominantni. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor se "isključuje" i aktivira u određenim patološkim stanjima, kao što su ishemija miokarda, zatajenje srca i vaskularno oštećenje. Činjenica da su AT2 receptori najšire prisutni u tkivima fetusa i da njihova koncentracija naglo opada u prvim sedmicama nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima povezanim s rastom, diferencijacijom i razvojem stanica.

Smatra se da AT2 receptori posreduju apoptozu – programiranu smrt ćelije, što je prirodna posledica procesa njene diferencijacije i razvoja. Zbog toga stimulacija AT2 receptora ima antiproliferativni efekat.

AT2 receptori se smatraju fiziološkom protivtežom AT1 receptorima. Čini se da kontroliraju prekomjerni rast posredovan preko AT1 receptora ili drugih faktora rasta i također utječu na vazokonstriktorski učinak stimulacije AT1 receptora.

Vjeruje se da je glavni mehanizam vazodilatacije nakon stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO) u vaskularnom endotelu.

Efekti angiotenzina II

Srce

Utjecaj angiotenzina II na srce ostvaruje se i direktno i indirektno - kroz povećanje simpatičke aktivnosti i koncentracije aldosterona u krvi, povećanje naknadnog opterećenja zbog vazokonstrikcije. Direktan efekat angiotenzina II na srce je inotropni efekat, kao i povećanje rasta kardiomiocita i fibroblasta, što doprinosi hipertrofiji miokarda.

Angiotenzin II je uključen u napredovanje srčane insuficijencije, uzrokujući takve štetne efekte kao što je povećanje pre- i naknadnog opterećenja na miokard kao rezultat venokonstrikcije i sužavanja arteriola, praćeno povećanjem venskog povrata krvi u srce i povećanje sistemskog vaskularnog otpora; zadržavanje tekućine u tijelu ovisno o aldosteronu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema i stimulacija procesa proliferacije i fibroelastoze u miokardu.

Plovila

U interakciji sa AT, vaskularnim receptorima, angiotenzin II ima vazokonstriktorski efekat, što dovodi do povećanja krvnog pritiska.

Povećanju OPSS-a doprinose i hipertrofija i hiperplazija glatkih mišićnih ćelija izazvana angiotenzinom II, hiperprodukcija kolagena vaskularnim zidom, stimulacija sinteze endotelina i inaktivacija NO-indukovane vaskularne relaksacije.

Vazokonstriktorni efekti angiotenzina II u različitim dijelovima vaskularnog korita nisu isti. Najizraženija vazokonstrikcija zbog svog djelovanja na AT receptore uočena je u žilama peritoneuma, bubrega i kože. Manje značajan vazokonstriktorski učinak očituje se na žilama mozga, pluća, srca i skeletnih mišića.

bubrezi

Efekti angiotenzina II na bubrege igraju značajnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska. Aktivacija AT1 receptora u bubrezima doprinosi zadržavanju natrijuma i, posljedično, tečnosti u tijelu. Ovaj proces se ostvaruje povećanjem sinteze aldosterona i direktnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni dio descendentnog tubula nefrona.

Bubrežni sudovi, posebno eferentne arteriole, izuzetno su osjetljivi na angiotenzin II. Povećanjem otpora aferentnih bubrežnih sudova, angiotenzin II uzrokuje smanjenje bubrežnog protoka plazme i smanjenje brzine glomerularne filtracije, a suženje eferentnih arteriola doprinosi povećanju glomerularnog tlaka i pojavi proteinurije.

Lokalno stvaranje angiotenzina II ima odlučujući uticaj na regulaciju funkcije bubrega. Djeluje direktno na bubrežne tubule kako bi povećao reapsorpciju Na+, potaknuo kontrakciju mezangijalnih ćelija, što smanjuje ukupnu površinu glomerula.

Nervni sistem

Efekti izazvani uticajem angiotenzina II na centralni nervni sistem manifestuju se centralnim i perifernim reakcijama. Djelovanje angiotenzina na centralne strukture uzrokuje povećanje krvnog tlaka, stimulira oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija angiotenzinskih receptora u perifernim dijelovima nervnog sistema dovodi do povećane simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovnog preuzimanja norepinefrina u nervnim završecima.

Drugi vitalni efekti angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanja aldosterona u glomerularnoj zoni nadbubrežnih žlijezda, učešće u procesima upale, aterogeneze i regeneracije. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sistema.

Lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina II

Već duže vrijeme pokušavaju se postići blokada renin-angiotenzin sistema na nivou receptora. Godine 1972. sintetiziran je antagonist peptida angiotenzina II saralazin, ali nije našao terapijsku primjenu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe za intravenskom primjenom. Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih naučnika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. grupa istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nove grupe antihipertenzivnih lijekova. U ordinaciji se koristi od 1994. godine.

Nakon toga je sintetiziran određeni broj blokatora AT1 receptora, ali je samo nekoliko lijekova trenutno našlo kliničku upotrebu. Razlikuju se po bioraspoloživosti, brzini apsorpcije, distribuciji u tkivu, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsustvu aktivnih metabolita.

Glavni efekti blokatora AT1 receptora

Efekti antagonista angiotenzina II su zbog njihove sposobnosti da se vežu za specifične receptore potonjeg. Uz visoku specifičnost i sprečavanje djelovanja angiotenzina II na tkivnom nivou, ovi lijekovi pružaju potpuniju blokadu renin-angiotenzin sistema u odnosu na ACE inhibitore. Prednost blokatora AT1 receptora u odnosu na ACE inhibitore je i odsustvo povećanja nivoa kinina tokom njihove upotrebe. Time se izbjegavaju takve neželjene nuspojave zbog nakupljanja bradikinina, kao što su kašalj i angioedem.

Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do supresije njegovih glavnih fizioloških efekata:

• vazokonstrikcija
• sinteza aldosterona
• oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
• oslobađanje vazopresina
• usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u vaskularnom zidu i miokardu

Hemodinamski efekti

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i, posljedično, smanjenje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna efikasnost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzin sistema: kod pacijenata s visokom aktivnošću renina oni djeluju jače.

Mehanizmi pomoću kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor su sljedeći:

• supresija vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane angiotenzinom II
• smanjena reapsorpcija Na+ zbog direktnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i kroz smanjeno oslobađanje aldosterona
• eliminacija simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
• regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzin sistema u moždanom tkivu
• povećanje sadržaja angiotenzina koji stimuliše sintezu vazodilatatornih prostaglandina
• smanjeno oslobađanje vazopresina
• modulirajući efekat na vaskularni endotel
• povećano stvaranje dušikovog oksida u endotelu zbog aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećanim nivoom cirkulirajućeg angiotenzina II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajno antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata, manifestuje se nakon 2-4 nedelje terapije i dostiže maksimum do 6-8 nedelje lečenja. Većina lijekova ima smanjenje krvnog tlaka ovisno o dozi. Ne remete njen normalan dnevni ritam. Dostupna klinička zapažanja pokazuju da se pri dugotrajnoj primjeni blokatora angiotenzinskih receptora (2 godine ili više) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje terapije ne dovodi do "povratnog" povećanja krvnog pritiska. Blokatori AT1 receptora ne smanjuju krvni pritisak ako je u granicama normale.

U poređenju sa antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, uočeno je da blokatori AT1 receptora, koji imaju sličan antihipertenzivni učinak, uzrokuju manje nuspojava i pacijenti ih bolje podnose.

Djelovanje na miokard

Smanjenje nivoa krvnog pritiska uz upotrebu blokatora AT1 receptora nije praćeno povećanjem broja otkucaja srca. To može biti zbog smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i centralnog djelovanja lijekova zbog inhibicije aktivnosti tkivne veze renin-angiotenzin sistema na nivou moždanih struktura.

Od posebnog značaja je blokada aktivnosti ovog sistema direktno u miokardu i vaskularnom zidu, što doprinosi regresiji hipertrofije miokarda i vaskularnog zida. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju faktore rasta čije je djelovanje posredovano aktivacijom AT1 receptora, već djeluju i na AT2 receptore. Supresija AT1 receptora doprinosi povećanju stimulacije AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava rast i hiperplaziju glatkih mišića krvnih sudova i endotelnih ćelija, a takođe inhibira sintezu kolagena fibroblastima.

Učinak blokatora AT1 receptora na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda je od terapijskog značaja u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Eksperimentalne studije su pokazale da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije u koronarnom protoku krvi zavise od tonusa koronarnih žila, dijastoličkog perfuzijskog tlaka, krajnjeg dijastoličkog tlaka u faktorima LV moduliranih antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora također neutraliziraju učešće angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotične lezije srčanih žila.

Djelovanje na bubrege

Bubrezi su ciljni organ kod hipertenzije, na čiju funkciju značajno utiču blokatori AT1 receptora. Blokada AT1 receptora u bubrezima doprinosi smanjenju tonusa eferentnih arteriola i povećanju protoka bubrežne plazme. U ovom slučaju, brzina glomerularne filtracije se ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, doprinoseći dilataciji eferentnih bubrežnih arteriola i smanjenju intraglomerularnog pritiska, kao i suzbijanju renalnih efekata angiotenzina II (povećana reapsorpcija natrijuma, disfunkcija mezangijalnih ćelija, aktivacija glomerularne skleroze), sprečavaju napredovanje skleroze zatajenje bubrega. Selektivnim smanjenjem tonusa eferentnih arteriola i, posljedično, smanjenjem intraglomerularnog tlaka, lijekovi smanjuju proteinuriju u bolesnika s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom.

Međutim, mora se imati na umu da kod pacijenata sa jednostranom stenozom bubrežne arterije, blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje nivoa kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokada AT receptora ima umjereno natriuretsko djelovanje kroz direktnu supresiju reapsorpcije natrijuma u proksimalnom tubulu, kao i zbog inhibicije sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje reapsorpcije natrijuma izazvane aldosteronom u distalnom tubulu doprinosi određenom diuretičkom efektu.

Losartan, jedini blokator AT1 receptora, ima urikozurični efekat koji zavisi od doze. Ovaj efekat ne zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin i upotrebe kuhinjske soli. Njegov mehanizam još nije potpuno jasan.

Nervni sistem

Blokatori AT receptora usporavaju neurotransmisiju inhibiranjem periferne simpatičke aktivnosti kroz blokadu presinaptičkih adrenergičkih receptora. Eksperimentalnom intracerebralnom primjenom lijekova, centralni simpatički odgovori su potisnuti na nivou paraventrikularnih jezgara. Kao rezultat djelovanja na centralni nervni sistem, smanjuje se oslobađanje vazopresina, smanjuje se osjećaj žeđi.

Indikacije za upotrebu blokatora AT1 receptora i nuspojave

Trenutno je jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora hipertenzija. Izvodljivost njihove upotrebe kod pacijenata sa LVH, hroničnom srčanom insuficijencijom, dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tokom kliničkih ispitivanja.

Posebnost nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra podnošljivost uporediva s placebom. Nuspojave pri njihovoj primjeni uočavaju se mnogo rjeđe nego kada se koriste. Za razliku od potonjeg, primjena antagonista angiotenzina II nije praćena akumulacijom bradikinina i pojavom nastalog kašlja. Angioedem je također mnogo rjeđi.

Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka kod oblika hipertenzije zavisnih od renina. Kod pacijenata sa obostranim suženjem bubrežnih arterija bubrega moguće je pogoršanje bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom postoji rizik od razvoja hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tokom lečenja.

Upotreba blokatora AT1 receptora u trudnoći je kontraindicirana zbog mogućnosti razvoja fetalnih poremećaja i smrti.

Uprkos gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su grupa antihipertenzivnih lijekova koja se najdobro toleriše sa najmanjom incidencom neželjenih reakcija.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju sa gotovo svim grupama antihipertenzivnih lijekova. Posebno je efikasna njihova kombinacija sa.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. Derivat je benzimidazola, nema agonističku aktivnost za AT1 receptore, koji blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluživot losartana je kratak - 1,5-2,5 sata.Tokom prvog prolaska kroz jetru, losartan se metabolizira u aktivni metabolit EPX3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima duži poluvijek - od 6 do 9 sati biološki efekti losartana su posljedica ovog metabolita. Kao i losartan, karakteriše ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsustvo agonističke aktivnosti.

Oralna bioraspoloživost losartana je samo 33%. Njegovo izlučivanje se vrši žučom (65%) i urinom (35%). Oštećena bubrežna funkcija blago utječe na farmakokinetiku lijeka, dok se kod disfunkcije jetre smanjuje klirens oba djelatna sredstva, a povećava se njihova koncentracija u krvi.

Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka na više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza poveća na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne povećava efikasnost lijeka.

Velike nade polagale su se na primjenu losartana kod pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom. Osnova su bili podaci studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tokom 48 tjedana doprinijela smanjenju rizika od smrti za 46% kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u poređenju sa kaptoprilom, primenjenim u dozi od 50 mg. 3 puta dnevno. Budući da je ova studija sprovedena na relativno maloj kohorti (722) pacijenata, sprovedena je veća studija ELITE II (1992), koja je obuhvatila 3152 pacijenta. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnom srčanom insuficijencijom. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu – smrtnost pacijenata liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.

Irbesartan

Irbesartan je visokospecifičan blokator AT1 receptora. Po svojoj hemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore i 10 puta je selektivniji od losartana.

Upoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, uočeno je da 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjuje DBP od losartana. Nakon 4 sedmice terapije, povećajte dozu kako biste postigli ciljni nivo DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Brojnim studijama utvrđeno je da blokada aktivnosti renin-angiotenzin sistema ima zaštitni učinak na bubrege kod pacijenata sa hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Ovaj efekat se zasniva na inaktivirajućem dejstvu lekova na intrarenalne i sistemske efekte angiotenzina II. Uz sistemsko smanjenje krvnog pritiska, koje samo po sebi ima zaštitni efekat, neutralizacija dejstva angiotenzina II na nivou organa pomaže u smanjenju rezistencije eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati ​​da renoprotektivni efekat blokatora AT1 receptora može biti značajniji od dejstva ACE inhibitora. Blokatori AT1 receptora selektivno deluju na nivou AT1 receptora, potpunije blokiraju sistem renin-angiotenzin u tkivu bubrega, jer sprečavaju efekte angiotenzina II bilo kog porekla.

Nekoliko studija je ispitivalo renoprotektivni efekat irbesartana kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa II sa proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.

Trenutno su u toku kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog efekta irbesartana kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedan od njih, IDNT, ispituje komparativnu efikasnost irbesartana i amlodipina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Telmisartan

Telmisartan ima inhibitorni efekat na AT1 receptore, 6 puta veći od losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.

Poređenje antihipertenzivne efikasnosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran ni jednom od njih.

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze sa 20 mg na 80 mg je praćeno dvostrukim povećanjem učinka na SBP, kao i značajnijim smanjenjem DBP-a. Povećanje doze za više od 80 mg dnevno ne dovodi do dodatnog smanjenja krvnog pritiska.

Valsartan

Uporno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 sedmice redovnog uzimanja, kao i drugih blokatora AT1 receptora. Jačanje efekta se opaža nakon 8 sedmica. Dnevno praćenje krvnog pritiska pokazuje da valsartan ne remeti normalni cirkadijalni ritam, a T/R indeks je, prema različitim izvorima, 60-68%. Efikasnost ne zavisi od pola, starosti i rase. Valsartan nije inferioran u antihipertenzivnoj efikasnosti od amlodipina, hidroklorotiazida i lizinoprila, nadmašujući ih u podnošljivosti.

U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i uključuje 14.400 pacijenata sa hipertenzijom iz 31 zemlje, komparativna procjena efikasnosti efekta valsartana i amlodipina na krajnje tačke omogućit će nam da odlučimo da li oni, kao i relativno novi lijekovi, imaju rizik prednost razvoja komplikacija kod pacijenata sa hipertenzijom u odnosu na diuretike i.

Najčešći neželjeni efekti: vrtoglavica, umor, pretjerano snižavanje krvnog tlaka (uglavnom u kombinaciji s diuretičkim lijekovima).

Glavne kontraindikacije: trudnoća, dojenje, individualna netolerancija.

Posebnosti: blokatori receptora angiotenzina II - jedna od najnovijih i najmodernijih grupa antihipertenzivnih lijekova. Po mehanizmu djelovanja slični su ACE inhibitorima i sprječavaju interakciju moćne vazokonstriktorne tvari angiotenzina II sa stanicama našeg tijela.

Budući da angiotenzin ne može djelovati, žile se ne sužavaju i krvni tlak ne raste. Ova grupa lijekova se dobro podnosi i ima malo nuspojava. Svi blokatori receptora angiotenzina II djeluju dugo, efekat snižavanja krvnog pritiska traje 24 sata. U pravilu, prilikom uzimanja lijekova ove grupe, nivo krvnog tlaka se ne smanjuje ako je u granicama normale.

Važne informacije za pacijenta:

Ne biste trebali očekivati ​​trenutno hipotenzivno djelovanje od blokatora receptora angiotenzina II. Stalni pad krvnog pritiska javlja se nakon 2-4 nedelje terapije i intenzivira se do 6-8 nedelje terapije.

Režim liječenja ovim lijekovima treba propisati samo ljekar. On će vam reći koje lijekove treba dodatno koristiti u periodu kada se tijelo prilagođava na blokatore receptora angiotenzina II.

Zapamtite, samoliječenje je opasno po život, obratite se ljekaru za savjet o upotrebi bilo kojeg lijeka.