Миастения и миастенични синдроми. Остри нарушения на нервно-мускулното предаване. Първични миопатии Нарушение на нервно-мускулното предаване
знаейки физиологичен механизъмпровеждането на възбуждане в нервно-мускулния синапс, лесно е да си представим възможните механизми на смущения в този процес.
− Блокада на провеждането на възбуждане по нервните влакна. При нарушение на морфологичната (увреждане) или функционалната цялост нервно влакновъзбуждането не достига пресинаптичната мембрана и възбуждането не се предава от синапса. Пример за нарушение на функционалната цялост на нервните влакна е действието на локални анестетици (новокаин и др.), Използването на които намалява или изчезва чувствителността и двигателната функция в областта на анестезията.
- Нарушение на синтеза на ацетилхолин.В нервно-мускулния синапс ботулиновият токсин инхибира синтеза на ацетилхолин в пресинаптичния терминал, инхибирайки обратното поемане на холин от синаптичната цепнатина.
− Нарушения на освобождаването на медиатор. Отдавна е известно, че химичното синоптично предаване се нарушава от значително намаляване на извънклетъчната концентрация на Ca 2+. Този ефект е приблизително пропорционален на четвърта степен, следователно освобождаването на един предавателен квант изисква реакцията на четири Ca йона с активатор от вътрешната страна на пресинаптичната мембрана. Въпреки това, действието на активатора очевидно също зависи от потенциала, т.е. дори при достатъчно висока вътреклетъчна концентрация на Ca 2+, синхронното освобождаване на медиатора изисква деполяризация на мембраната. Може да се предположи, че той въздейства върху активатора приблизително по същия начин, както върху молекулата на йонния канал. Следователно, пресинаптичните активни зони, с техните места за свързване на везикули и мембранни протеини ("частици") (фиг. 8), трябва да осигурят механизъм за бързо регулиране на екзоцитозата чрез деполяризация на мембраната и повишаване на концентрацията на Ca 2+. Увеличаването на концентрацията на Ca 2+ вероятно засяга контрактилните елементи на цитоскелета или инициира фосфорилирането на функционални протеини.
− При високи честоти на предаване на импулси през синапса (например, за нервно-мускулния синапс повече от 100 Hz) ефективността на синаптичната трансмисия намалява, което се нарича "синаптична депресия" (pesimum N.E. Vvedensky) - блок в провеждането на възбуждане в резултат на постоянна деполяризация на постсинаптичния мембраната на мускулните влакна, тъй като механизмите на инактивиране на ацетилхолин не успяват да работят ( песимално спиране) . Синаптичната депресия може да се развие и при рядко, но продължително активиране на синапса. Неговият механизъм на пресинаптично ниво е свързан с изчерпването на трансмитерния запас в пресинаптичното завършек, който според изчисленията е достатъчен за 10 000 синаптични предавания и който може да се изчерпи за няколко минути. Други механизми на депресия са свързани с натрупването на висока концентрация на медиатора в синаптичната цепнатина поради факта, че освобождаването на медиатора в цепнатината надвишава възможностите на системите за неговото унищожаване и отстраняване. Високото ниво на медиатора има инхибиращ ефект върху секрецията му от пресинаптичния край. Има и намаляване на чувствителността (десенсибилизация) на рецепторите на постсинаптичната мембрана към медиатора. Механизмът на десенсибилизация може да бъде свързан с фосфорилиране на рецепторите на постсинаптичната мембрана, което намалява афинитета им към медиатора няколко пъти. Друг механизъм на десенсибилизация е ендоцитозата на комплекса медиатор + рецептор вътре в клетката. Абсорбираните рецептори могат отново да бъдат включени в мембраната (когато стимулът е отслабен) или унищожени в лизозомите. Тези процеси възпрепятстват развитието на AP в постсинаптичната клетка и следователно могат да доведат до блокиране на синаптичното предаване.
− Блокада на синаптичното предаване от ацетилхолинови антагонисти . Синаптичните антагонисти са някои молекули, които, като се свързват със синаптичните рецептори, не причиняват промени в проводимостта, тъй като, като заемат рецептора, те пречат на действието на медиаторите или техните агонисти. (Агонистите са вещества, които могат да се свържат с рецептора и напълно да заменят медиатора. Крайните ацетилхолинови агонисти включват, например, карбамилхолин или суберилдихолин). Свързването на антагонисти може да бъде обратимо: след определен период от време антагонистът ще се отдели от рецептора. Такива вещества се наричат конкурентни антагонисти, тъй като те се конкурират с медиатори и техните агонисти за местата на свързване. Тези вещества включват кураре и курареподобни вещества (диплацин, тубокурарин и др.). Тези вещества са конкурентни антагонисти на ацетилхолина: обратими се свързват с Н-холинергичните рецептори на постсинаптичната мембрана и блокират действието на ацетилхолина върху нея. Отровата кураре (d-тубокурарин) е известна отдавна в Южна Америка. Индианците го използвали, за да отровят стрелите си. С увеличаването на концентрацията му той блокира все повече и повече рецептори и ефектът на ацетилхолина отслабва поради намаляването на наличните места на свързване. Под въздействието на кураре потенциалът на крайната плоча намалява и при достатъчна доза отрова вече не може да достигне праговото ниво, т.е. мускулът е парализиран. Кураре и подобни вещества често се използват като мускулни релаксанти при анестезия. Разбира се, при пълна мускулна релаксация е необходимо изкуствено дишане.
Друга форма на такава релаксация се осигурява от дългодействащ ацетилхолинов антагонист, който причинява продължителна деполяризация на крайната пластина. Това деполяризиращ мускулен релаксант инактивира Na + каналите в мембраната на мускулните влакна и в резултат на това предотвратява естественото му възбуждане (сукцинилхолин, декаметоний).
- Действието на антагонистите на холинергичните рецептори, необратимо се свързват с холинергичните рецептори.Свързва необратимо холинергичните рецептори и напълно блокира предаването на възбуждане през синапса на полипептида от отровата на змиите α-бунгаротоксин.
По този начин, действайки върху холинергичния рецептор, веществата могат да блокират рецептора чрез необратимо свързване с него (α-бунгаротоксин) или да изместят ацетилхолина за дълго време (кураре и курареподобни вещества); инактивират (постоянно деполяризират) рецептора (сукцинилхолин, декаметоний).
−Нарушение нервно-мускулно предаванепод действието на холинестеразни инхибитори. Значението на холинестеразния ензим за синаптичното предаване в крайната пластина е ясно видимо, когато той е блокиран от инхибитори.Редица вещества инхибират активността на холинестеразата, която разрушава ацетилхолина в синаптичната цепнатина. Инхибиторите на холинестеразата се използват в медицинската практика за премахване на мускулната релаксация по време на анестезия (терапевтични дози прозерин и езерин), както и при заболявания като Миастения гравис(виж отдолу). При лекото му инактивиране се наблюдава умерено натрупване на ацетилхолин и улесняване на синаптичното предаване. От друга страна е известно, че хората се отравят от инсектициди, базирани на тези инхибитори. Действието на органофосфорните отровни вещества също се основава на инхибирането на ензима холинестераза. При тези отравяния се появяват конвулсии - резултат от продължително активиране на ацетилхолинергичните синапси, особено във вегетативната нервна система. При голямо инактивиране на ацетилхолинестеразата и значително натрупване на ацетилхолин, синаптичната трансмисия се блокира - развива се синаптична депресия и е възможна смърт.
− Химично (фармакологично) инхибиране на механизмите за обратно захващане на медиатори или техните продукти на разпадане . Във всички синапси, изследвани в детайли, невротрансмитерът или бързо се разрушава, или се абсорбира от синаптичната цепнатина през клетъчните мембрани. Мембранните транспортни механизми са особено важни в случая на епинефрин, норепинефрин, GABA и глутамат. В ацетилхолинергичните синапси не се транспортира самият ацетилхолин, а продуктът от неговото разграждане, холинът. Отстраненото вещество навлиза в пресинаптичния край, което намалява необходимостта от ресинтез на медиатор. Подобно на холинестеразата, тези транспортни механизми са мишени за много важни лекарствени веществазасягащи синаптичното предаване.
− Намаляване на броя на синаптичните рецептори. Пример за такова нарушение е тежко Миастения гравис (миастения гравис) е сравнително добре проучена глобална дисфункция на нервно-мускулните синапси. При това заболяване тонусът и свиването на скелетните мускули отслабват; например пациентите не могат да държат очите си отворени или се движат трудно. Причината е намаляването на плътността на субсинаптичните ацетилхолинови рецептори. Самият медиатор се освобождава в нормални количества, но се свързва само с малък брой от тях; в резултат потенциалът на крайната пластина може да не достигне праговото ниво, необходимо за възбуждане на мускула. Намаляването на броя на функционалните ацетилхолинови рецептори се дължи на автоимунна реакция: тялото на пациента произвежда антитела, които разрушават или съкращават живота на неговите собствени ацетилхолинови рецептори. При това състояние много добре помагат холинестеразните инхибитори (амбенониум, неостигмин, пиридостигмин), които позволяват на освободения в синапсите ацетилхолин да действа по-дълго от нормалното, като по този начин предизвиква достатъчна деполяризация на мембраната по време на потенциала на крайната пластина.
Синапсите формират основата на междуклетъчната комуникация в нервната система. През последните години беше установено, че именно синаптичната трансмисия е „слабото звено“ в развитието на патологията на нервната система и нейните нарушения са в основата на патогенезата на редица неврологични и психиатрични заболявания.
По-специално, синаптичната патология се открива в почти всички NDD (Garden и La Spada, 2012), дори преди началото на забележима невронна смърт (Kamenetz et al., 2003; Dupuis and Loeffler, 2009). Синаптичната дисфункция играе ключова роля в развитието на болестта на Алцхаймер, което е довело до разглеждането й като „синаптична болест“ (Selkoe, 2002). В редица разработки от последните години е установено, че при NDD дисфункцията се развива не само в централните, но и в нервно-мускулните синапси.
Установихме изразена синаптична дисфункция на ниво нервно-мускулна връзка, както и други нарушения на нервно-мускулния апарат при модели на болест на Алцхаймер и амиотрофична латерална склероза.
Амиотрофичната латерална склероза е NDD, която е придружена от смъртта на централните и периферните моторни неврони, характеризира се с постоянна прогресия и води до смърт. Разпространението на ALS в света е средно 2-5 случая на 100 хиляди души годишно. Същевременно през последните години се наблюдават тенденции към нарастване на заболеваемостта от тях при всички възрастови групи. Сега е общоприето, че ключовият фактор в патогенезата на невронната смърт при амиотрофична латерална склероза е активирането на апоптозата.
При електрофизиологични експерименти върху диафрагмата на трансгенни мишки от линията B6SJL-Tg(SOD1-G93A)dl1Gur/J с модел на амиотрофична латерална склероза (ALS) в пресимптоматичния стадий на заболяването, намаляване на количествения състав и увеличаване във времето на нарастване на потенциала на крайната пластина, намаляване на интензивността на натоварване на FM 1-43 в HO и ускоряване на последващото му разтоварване, както и увеличаване на времето за рециклиране на синаптичните везикули в HO в сравнение с дивата -тип мишки. Получените резултати показват значително нарушаване на процесите на невросекреция и рециклиране на синаптичните везикули в синапса. В допълнение, при трансгенни мишки с ALS модела са открити изразени нарушения в електрогенезата на скелетните мускули. Използвайки спектрофотометричния метод, беше установено, че при мишки G93A със симптоматични и предсимптомни стадии на ALS, концентрацията на H 2 O 2, един от ключовите реактивни кислородни видове, в мозъка, гръбначния мозък и изследваните скелетни мускули не се различава значително от този при мишки.див тип. Констатациите разширяват разбирането патогенетични механизми ALS и други невродегенеративни заболявания.
В експериментални проучвания беше установено, че при два животински модела на AD, моделът на амилоид-f и трансгенни мишки от линията B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo), функциите на периферните възбудими структури на нервно-мускулната система са увредени. Установено е, че в P-амилоидните и генетичните модели на AD има изразена дисфункция на нервно-мускулния синапс, един от ключовите механизми в този случай е нарушение на параметрите на рециклиране на синаптичните везикули в края на двигателния нерв. При два модела на AD е нарушена и електрогенезата на скелетните мускулни влакна, което се проявява под формата на намаляване на потенциала на мембраната в покой. Механизмът на нарушенията на електрогенезата обаче е различен - при Р-амилоидния модел (остър модел) има изразено инхибиране на натриево-калиевата помпа и повишаване на пропускливостта на мембраната на мускулните влакна за катиони поради образуването на катион -селективни "амилоидни" канали в плазмената мембрана на мускулните влакна и в генетичния модел на AD (хроничен модел), има намаляване на активността и преминаване към различно (по-ниско) стационарно ниво на работа на N + /K + -АТФаза и евентуално други йонни помпи на мембраната на мускулните влакна (Mukhamedyarov et al., 2011; Mukhamedyarov et al., 2014). Един от възможните механизми на дисфункция на скелетните мускулни влакна може да бъде увеличаването на производството на реактивни кислородни видове, по-специално водороден пероксид, в тези клетки, което беше показано в хода на изследването.
Има данни за дисфункция на нервно-мускулния синапс в модела на болестта на Хънтингтън - NDD, характеризираща се с постепенно начало на възраст 35-50 години и комбинация от прогресивна хореична хиперкинеза и психични разстройства. В модела на болестта на Хънтингтън върху R6/1-трансгенни мишки беше установено увеличение на амплитудата и квантовия състав на потенциалите на крайната пластина при непроменени параметри на спонтанна невросекреция и липса на нарушения в размера и динамиката на рециклиращия пул на синаптични везикули. В допълнение, беше установено повишаване на експресията на няколко синаптични протеини, по-специално VAMP/synaptobrevin и SNAP-25 (Rozas et al., 2011).
Синдромът на Eaton-Lambert се развива, когато освобождаването на ацетилхолин от пресинаптичните нервни окончания е нарушено.
Ботулизмът е следствие от нарушение на освобождаването на ацетилхолин от пресинаптичния терминал поради необратимото свързване на ботулиновия токсин Clostridium с него. Сред симптомите са тежка слабост до респираторни нарушения и признаци на повишаване на симпатиковия тонус поради блокиране на парасимпатиковата активност: мидриаза, сухота в устата, запек, задържане на урина, тахикардия, което не се случва при миастения гравис. При ЕМГ, умерено намаляване на отговора на нискочестотна (2-3 на 1 секунда) нервна стимулация и увеличаване на отговора с увеличаване на честотата на стимулация (50 imp/s) или след краткосрочно (10 s ) мускулна работа.
Лекарства или токсични вещества могат да нарушат функцията на нервно-мускулната връзка. Холинергичните лекарства, органофосфатните инсектициди и повечето нервни газове блокират нервно-мускулното предаване чрез деполяризиране на постсинаптичната мембрана поради прекомерното действие на ацетилхолина върху нейните рецептори. Резултат: миоза, бронхорея, миастенична слабост. Аминогликозидите и полипептидните антибиотици намаляват пресинаптичното освобождаване на ацетилхолин и чувствителността на постсинаптичната мембрана към него. На фона на латентна миастения гравис, високите серумни концентрации на тези антибиотици изострят нервно-мускулния блок.
Продължителното лечение с пенициламин може да бъде придружено от обратим синдром, който клинично и ЕМГ прилича на миастения гравис. Излишъкът от магнезий (ниво на кръвта от 8-9 mg / dl) е изпълнен с развитие на тежка слабост, която също прилича на миастеничен синдром. Лечението включва елиминиране на токсичните ефекти, интензивно наблюдение и, ако е необходимо, механична вентилация. За намаляване на излишната бронхиална секреция се предписва атропин 0,4-0,6 mg перорално 3 пъти на ден. При органофосфорен инсектицид или отравяне с нервнопаралитичен газ може да са необходими по-високи дози (2-4 mg IV за 5 минути).
Синдромът на твърдата личност е внезапна поява на прогресивна скованост на мускулите на тялото и корема, в по-малка степен, на крайниците. Няма други отклонения, включително ЕМГ. Този автоимунен синдром се развива като паранеопластичен (по-често при рак на гърдата, белия дроб, ректума и болестта на Ходжкин). Автоантитела срещу няколко протеини, свързани с GABA глицинови синапси, действат предимно върху инхибиторни неврони в предните рога на гръбначния мозък. Лечението е симптоматично. Диазепам значително намалява мускулната ригидност. Резултатите от плазмаферезата са противоречиви.
Синдромът на Айзък (синоними: невромиотония, синдром на броненосец) се проявява главно чрез оплаквания от работата на крайниците. Появява се миокимия - мускулни фасцикулации, които приличат на конгломерат от червеи, движещи се под кожата. Други оплаквания: карпопедални спазми, интермитентни крампи, повишено изпотяване и псевдомиотония (нарушение на релаксацията след силна мускулна контракция, но без усилване и намаляване на ЕМГ, характерно за истинската миотония). Първоначално засяга периферния нерв, тъй като кураре облекчава оплакванията и под обща анестезиясимптомите продължават. Причината е неизвестна. Карбамазепин или фенитоин намаляват оплакванията.
AP се разпространява чрез активиране на Na + канали до нервни окончания, където деполяризира клетъчната мембрана, което води до отваряне на волтаж-зависими Ca 2+ канали. Ca 2+ йони, влизащи в нервните окончания, предизвикват освобождаване на везикули, съдържащи ACh от пресинаптичната мембрана, в резултат на което последният се освобождава в синаптичната цепнатина. След това ACh се свързва с рецепторите на субсинаптичната мембрана и отваря неспецифични катионни канали. Деполяризацията на субсинаптичната мембрана се простира до постсинаптичната мембрана, където след отварянето на зависими от напрежението Na + канали възниква AP, който бързо се разпространява в цялата мускулна мембрана. ACh се разрушава от ацетилхолинестеразата, полученият холин се улавя отново от нервните окончания и се използва отново за синтез на ACh.
Патологичните промени могат да засегнат всеки елемент от този процес. Локалните анестетици, например, инхибират волтаж-зависимите Na+ канали в невроните, като по този начин нарушават невронното предаване към крайната пластина на нервно-мускулната връзка. Ca 2+ каналите могат да бъдат блокирани от антитела. Ботулиновият токсин инактивира протеина synaptobrevin, който е отговорен за свързването на ACh-съдържащи везикули към плазмената мембрана, т.е., за освобождаването на ACh.Ацетилхолиновите рецептори, както и Ca 2+ каналите, могат да бъдат блокирани от антитела, които, в допълнение, ускоряват интернализацията и разрушаването на тези рецептори. Рецепторите също могат да бъдат блокирани от кураре, което, без собствен ефект, конкурентно инхибира свързването на ACh към рецепторите.
Сукцинилхолин (суксаметониев хлорид) води до продължителна стимулация на рецепторите, продължителна деполяризация на постсинаптичната мембрана, като по този начин причинява инактивиране на постсинаптичните Na + канали. Благодарение на това действие той е в състояние, подобно на кураре, да блокира нервно-мускулното предаване на импулси. При ниски концентрации инхибиторите на ацетилхолинестеразата (напр. физостигмин) улесняват неравномерното мускулно предаване чрез увеличаване на наличието на ACh в синаптичната цепнатина. Въпреки това, във високи дози, те забавят нервно-мускулното предаване, тъй като високите концентрации на ACh и сукцинилхолин причиняват продължителна деполяризация на субсинаптичната мембрана, като по този начин инактивират постсинаптичните Na + канали. Повторното поемане на холин от нервните окончания може да потисне Mg 2+ йони и хемихолин.
Най-важното заболяване, при което са засегнати крайните пластини на нервно-мускулните синапси, е миастения гравис, характеризираща се с мускулна парализа поради блокада на нервно-мускулното предаване на импулси. Това заболяване се причинява от образуването на антитела срещу ACh рецепторите върху субсинаптичната мембрана, ускорявайки разрушаването на тези рецептори. Това автоимунно заболяване може да бъде провокирано от вирусни инфекции, при които се стимулира експресията на МНС молекули, което улеснява разпознаването на антигена от имунната система. Миастения може да се появи и при пациенти с доброкачествен тумортимус. Образуването на такива автоантитела се среща по-често при лица - носители на специфични подтипове (DR3 и DQw 2) MHC клас II или HLA. Рядко миастения гравис се причинява от генетични дефекти в каналите, ACh рецепторите или ацетилхолинестераза. При пациенти, страдащи от миастения гравис, повтаряща се стимулация двигателни нервипърво ще предизвика образуването на нормална сумирана AP в мускулите, чиято амплитуда обаче ще намалее поради прогресивно увеличаване на "умора" на нервно-мускулната трансмисия.
Друго имунно автоагресивно заболяване, при което е нарушено нервно-мускулното предаване, е синдромът на Lambert-Eaton псевдомиастения. Това състояние често се развива при пациенти с дребноклетъчен рак на белия дроб. Ca 2+ каналите в плазмената мембрана на туморните клетки сенсибилизират имунната система и стимулират образуването на антитела, които също взаимодействат с Ca 2 каналите на крайните пластини на нервно-мускулните синапси. Поради инхибирането на Ca 2+ каналите, общата мускулна AP първоначално е малка, но след това постепенно се нормализира, тъй като повтарящата се стимулация увеличава количеството Ca 2+, натрупващо се в нервни окончания.