Фармакология побочные действия лекарственных средств. Какие лекарства опасны для здоровья человека? Тестовые задания исходного уровня

Осложнения лекарственной терапии называют по-разному: побочным действием препаратов, лекарственной аллергией, непереносимостью препарата, лекарственной патологией т.п.

Нежелательные реакции, которые вызываются некоторыми лекарственными средствами, можно объединить понятием «побочное действие препарата» или «осложнения фармакотерапии».

Группы побочных действий препаратов

В клинико-фармакологическом аспекте побочные действия препаратов целесообразно разделить на несколько групп.

Аллергические реакции

негативного и замедленного типа чаще всего вызывают препараты:

• золота - 30-40%;
• пенициллин -5-55%;
• противотуберкулезные средства - 8-45% и другие.

Клинически они проявляются:

• дерматитом - в 45-50% случаев;
• эозинофилией - 40-45%;
• лейкоцитозом - 20-30%;
• лейкопенией - 15-25%;
• крапивницей - 10-20% и др.

Такие клинические явления обусловлены аллергизацией организма больных, а также качеством препаратов (технология изготовления, длительность и условия хранения). Так, тетрациклины редко вызывают аллергические реакции, из-за неправильного хранения и приема препарата с пролонгированным сроком хранения это средство может вызвать активную аллергическую реакцию (О.П.Викторов, 2008).

Фармакотоксические реакции

обусловлены абсолютной или относительной передозировкой препарата, проявляюется симптомами, обусловленными фармакодинамическими свойствами веществ (атропин - сухость во рту; резерпин - невролептичний эффект у больных гипертензивной болезнью). Клинически это язвенные поражения слизистой оболочки пищеварительного канала, изменение количества клеток крови, нарушение функций паренхиматозных органов и т.д. Возможны проявления неспецифических свойств препарата, в частности влияние на плод во время беременности (эмбриотоксичность, тератогенный эффект, фетотоксичность), а также канцерогенное, мутагенное действия.

Изменение иммунобиологических свойств организма

(ослабление иммунных реакций - иммуносупрессия, проявляющаяся суперинфекцией, частыми рецидивами инфекционных заболеваний, дисбактериозом, кандидозом, стафилококковым поражением кожи и других органов). Такие осложнения вызывают:

• антибиотики,
• сульфаниламиды,
• иммунодепрессанты,
• противоопухолевые средства.

Частота возникновения побочных действий препаратов

Вопросу о побочном и токсическое действие препаратов посвящено немало крупных монографий как в нашей стране, так и за рубежом, написано много информационных писем об осложнениях лекарственной терапии. Эти письма составлены на основе сообщений из лечебных учреждений о различных видах побочных действий препаратов.

К 1968 в английской литературе сообщалось о появлении различных отрицательных реакций при медикаментозном лечении в среднем у 15% людей. Но уже к 1972 году американские авторы наблюдали отрицательные реакции при медикаментозной терапии у 55% ​​человек.

Происходит постоянное увеличение смертельных случаев при введении пенициллина. Во Франции за последние годы частота смертельных случаев при введении пенициллина возросла в 16 раз. Возникает естественный вопрос: наблюдались ли негативные действия лекарств в предыдущие периоды развития медицины?

Уже во времена Гиппократа было известно, что лекарственные средства при одних обстоятельствах обеспечивают желаемое лечебное действие, а при других - вызывают нежелательные эффекты, которые ухудшают здоровье человека. В 1881 году в Берлине Левин выпустил книгу «Побочное действие препаратов». В восьмидесятые и девяностые годы XIX века врачи начали производить противопоказания для назначения медикаментов. К концу XIX века у врачей сложилось убеждение о необходимости подбора соответствующих лекарств в соответствующей дозе для данного конкретного человека.

Классификация побочных действий препаратов

На сегодняшний день не существует точной классификации побочный действий / побочных реакций препаратов. В 1967 было принято классификацию нежелательного действия лекарственных средств.

• Передозировка:
  • абсолютная,
  • относительная.
• Непереносимость.
• Побочные действия:
  • специфические,
  • неспецифические.
• Вторичное действие.
• Идиосинкразия.
• Аллергические реакции.

Тареев А.Н. (1968г.) предложил схему этиологических и патогенетических факторов лекарственного синдрома: токсические, неспецифические, тератогенные и мутагенные. Такая классификация проявлений побочного действия препаратов раскрывает генез отдельных его синдромов и тем самым определяет соответствующее патогенетическое лечение.

По механизмам возникновения несовместимости организма с лекарством выделяются:

• медикаментозная аллергия,
• лекарственная токсичность,
• медикаментозная идиосинкразия.

Токсические эффекты - результат применения лекарств в высоких дозах. Идиосинкразия - генетически обусловленная реакция организма. Лекарственная аллергия определяется иммунологическими факторами организма и препарата.

ВОЗ выделяет следующие основные группы побочных реакций:

• Аллергические, не зависящие от дозы препарат, - тип В.
• Токсичные, зависящие от дозы препарата, - тип А.
• Местные - в местах введения.
• Реакции при взаимодействии препаратов - возникают при применении нескольких лекарственных средств и является следствием их взаимовлияния на процессы фармакокинетики и / или фармакодинамики.
• Реакции в отличия препаратов.
• Тератогенные эффекты - аномалии развития плода, связанные с применением препаратов.
• Канцерогенные эффекты - образование опухолей, связано с применением лекарственных средств.

Причины побочных действий препаратов

Побочное действие препарата

- это любая нежелательная реакция, обусловленная фармакологическими свойствами лекарственного средства, которая наблюдается исключительно при применении в дозах, рекомендованных для медицинского применения. Побочная реакция препарата - это совокупность или отдельные проявления негативных свойств лекарственного средства, которые препятствуют его эффективному и безопасному применению у пациента или вызывают негативное влияние на качество его жизни. Побочная реакция является непреднамеренной и вредной для организма реакцией, которая возникает при применении препарата в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики заболевания, модификации физиологической функции. Прием лекарственного средства всегда связан с определенным риском.

Причины же неизбежного риска, как считают Д. Лоуренс, П. Бенитт (1991), при проведении фармакотерапии заключаются в следующем:

• Недостаточная селективность действия лекарственного средства.
• Некоторые эффекты лекарств, желаемые в одной системе организма, могут вызвать нежелательный эффект в других.
• В реализации многих физиологических функций участвуют близкие аналогичные механизмы.
• Длительное воздействие на клеточные механизмы могут привести к постоянным изменениям структуры и функции клеток (в том числе и канцерогенеза).
• Ограниченность информации о патологических процессах.
• Больные генетическими болезнями могут пострадать в очень высокой степени, у них может возникнуть непредвиденный иммунный ответ на введение лекарственного вещества.
• Подбор необходимой дозы неизбежно неточен (сахарный диабет, депрессия).
• В случаях некомпетентного и случайного назначения лекарств.

Виды побочных действий препаратов

Различают явные или очевидные побочные действия препаратов с определенной клинической характеристикой (АГ при длительном употреблении ГКС) и редкие и непредсказуемые (не описаны в литературе и, возможно, не всегда связаны с действием препарата).

По клиническому течению различают:

• легкие - без отмены препарата или специального лечения (головная боль при употреблении нитратов);
• умеренные , которые требуют отмены препарата и назначения лечения (крапивница);
• тяжелые - с угрозой для жизни или инвалидизации пациента (анафилактический шок);
• смертельные .

Поэтому побочные действия препаратов делят на серьезные и несерьезные.

Серьезные побочные действия препаратов

- это такие, которые создают угрозу жизни (независимо от дозы), приводят к смерти больного, утраты трудоспособности, требуют дополнительной госпитализации, способствуют аномалии развития плода или врожденным аномалиям, происходящие вследствие передозировки лекарств. Разница между серьезными и тяжелыми побочными явлениями заключается в том, что серьезные - предусматривают значительный вред для здоровья больного вследствие развития эффектов, которые указаны выше, а тяжелые - это мера проявления побочных явлений.

Несерьезные побочные действия препаратов

определяется как любая из побочных реакций, которая не соответствует критериям, имеющим отношение к «Серьезным побочных реакциям».

Побочные действия препаратов являются предсказуемыми и непредсказуемыми.

Предполагаемые побочные реакции

описаны в общеизвестных справочниках, руководствах, учебниках, монографиях, а также листках- вкладышах (инструкциях по применению лекарственных средств). Развитие ожидаемой побочный реакции не может быть причиной для судебного дела против врача.

Непредсказуемая побочная реакция (по характеру, тяжести течения или частотой возникновения) не ожидается, не описана в общеизвестных справочниках, руководствах, учебниках, монографиях, руководствах для медицинского назначения.

Следует отличать еще и побочный эффект - реакцию, не связанную с терапевтической целью, безвредную или такую​​, что вредит, действие лекарственного препарата в терапевтических дозах, оказывается рядом с основной специфическим действием (сонливость при введении блокаторов рецепторов гистамина Н1 первой генерации).

К возникновению побочных действий препарата приводят склонность назначения лекарств в высоких терапевтических концентрациях, назначение лечения в дозах без учета индивидуальных особенностей больного, его наследственности, длительное лечение, детский и пожилой возраст пациентов, а также полипрагмазия.

После установления связи между желаемым фармакологическим и побочным эффектом возникает необходимость дать количественную и качественную оценку соотношения польза / риск, то есть, - вероятность того, обнаруженный побочный эффект будет ухудшать течение заболевания и эффективность лечения.

При приеме препарата возможно возникновение нежелательных «феноменов» - синдрома отмены («рикошета»), толерантности к терапии, лекарственной зависимости и т.д. Синдром отмены возникает при внезапном прекращении приеме препарата (отмена клофелина и гипертонический криз, антиангинальные средства - приступ стенокардии). Толерантность к терапии тяжело отличить от пониженной чувствительности пациента к препарату и только тогда можно думать о ней, когда отсутствие эффекта от применения лекарства нельзя преодолеть увеличением дозы или эффект проявляется в дозе, вызывающей нежелательные, опасные эффекты.

Длительное повторное, не всегда регулярное, введения лекарств, которые изменяют психические функции (психостимуляторы или обезболивающие, подавляя ЦНС), может привести к развитию лекарственной зависимости, которая может быть психической (с неудержимым влечением больного и расстройствами психики) и физической (с тяжелыми нарушениями функций внутренних органов и развитием абстиненции).

Значение плацебо в определении эффективности и побочных действий препаратов

Для проверки терапевтической эффективности лекарственных средств при клинических испытаниях используют препараты-«пустышки» - плацебо. Плацебо - этот термин, узаконенный медициной в 1894 году, обозначает препарат, который заведомо не обладает никакими целебными свойствами. Первоначально это были "таблетки" из сахарной пудры или другого приятного на вкус вещества. Латинское слово "плацебо" и переводится дословно как "нравлюсь". Феномен плацебо заключается в том, что оно показывает удивительные (в сравнении со своими нулевыми целебными качествами) результаты.

Масштабные исследования, проведенные в 1986 году под эгидой Министерства социальной защиты Франции, показали: после приема плацебо головные боли проходят в 62% случаев, язвы и гастриты бесследно исчезают у 58 пациентов из ста, каждый второй излечивает ревматизм... Для этого необходимо одно - обмануть больного, сказав, что ему дают настоящее лекарство. Специалисты считают, что секрет плацебо кроется в самовнушении. Но эта гипотеза не объясняет многих странностей эффекта плацебо, например, его географической избирательности. Эксперименты показали, что на разных географических широтах процент успешного действия может отличаться достаточно резко. Это не укладывается ни в одно из объяснений и свидетельствует о том, что феномен плацебо еще далек от его полного понимания специалистами.

Плацебо неспособно действовать непосредственно на те условия, ради изменения которых выписывают препарат. Кроме того, сроком эффекта плацебо называют само явление немедикаментозного действия, не только препарата, а, например, облучения (иногда используют разные «мигающие» аппараты, «лазеротерапию» и др.). Как вещество для плацебо часто используют лактозу. Степень проявления плацебо-эффекта зависит от внушаемости человека и внешних обстоятельств «лечения», например, от размера и яркого цвета таблетки, степени доверия врачу, авторитета клиники.

Используется плацебо как контрольный препарат в клинических испытаниях новых лекарственных препаратов, в процедуре количественной оценки эффективности лекарств. Одной группе испытуемых дают тестируемый препарат, проверенный на животных, а другой - плацебо. Эффект от применения препарата должен достоверно превышать эффект плацебо, чтобы препарат признать действующим. Плацебо используется также для изучения роли самовнушения в действии лекарственных препаратов.

Типичный уровень положительного плацебо-эффекта в плацебо-контролируемых клинических испытаниях в среднем составляет 5-10%, при этом его выраженность зависит от вида заболевания. В большинстве испытаний проявляется и отрицательный плацебо-эффект (эффект ноцебо): 1-5% пациентов испытывают те или иные формы дискомфорта от приема «пустышки» (аллергия, желудочные, сердечные проявления). У некоторых людей неприятные ожидания от нового лекарства могут принять форму выраженной фармакофобии или фармакофилии.

Иногда врачи намеренно прописывают плацебо пациентам, склонным к самовнушению болезненных ощущений. В этом случае появляется возможность избежать неоправданных, типичных для людей в современном обществе неврозов и многочисленных медикаментозных осложнений. Положительный эффект гомеопатических средств также объясняется эффектом плацебо.

Многие современные лекарственные препараты действуют интегрально, их лечебный эффект содержит и «плацебо-составляющую». Поэтому яркие и крупные таблетки в целом действуют сильнее мелких и невзрачных, а препараты известных фирм (и того же состава, и той же биоэквивалентности) дают больший эффект, чем препараты «аутсайдеров рынка».

Это лечебное внушение, не требует каких-либо специальных навыков, поскольку критичность сознания («не верю») преодолевается путем привязки информации, внушается, до фактического объекта - таблетки или инъекции без какой-либо реального действия на организм. Пациента сообщают, что данный препарат обладает определенным действием на организм, и, несмотря на неэффективность препарата, ожидаемое действие проявляется в той или иной степени. Физиологически это связано с тем, что, в результате внушения, мозг пациента начинает выработку соответствующих этому действию веществ, в частности эндорфинов, которые, по сути, частично заменяют действие препарата.

Второй фактор, обеспечивающий эффективность плацебо, - повышение «защитных сил» человека. Степень проявления эффекта плацебо зависит от уровня внушаемости человека и физиологической возможности образования необходимых химических соединений.

Факторы, определяющие побочные эффекты лекарств

Л. В. Деримедведь, И. М. Перцев, Н. Н. Беркало
Национальный фармацевтический университет

Все вещества суть яды, а все яды суть лекарства
Парацельс

В настоящее время уже никого не нужно убеждать в том, что лекарство оказывает не только лечебный эффект, но и нежелательное побочное действие. Логотипом Национального фармацевтического университета являются две перевившиеся змеи на белом и черном фоне. Это имеет прямое отношение к лекарствам и призывает будущих специалистов изучать не только как применять лекарства для лечения тех или иных заболеваний, но и хорошо помнить, что при их применении могут возникать побочные (нежелательные) эффекты, знать причину их возникновения и, если возможно, предотвратить или ослабить их проявление.

В статье «Факторы, определяющие эффективность лекарств» (Провизор № 9’2003) нами названы основные факторы, влияющие на эффективность лекарственных препаратов. В основе лечебного действия большинства из них лежат физико-химические или химические взаимодействия с биорецепторами организма. Например, снижается артериальное давление, стихает боль, уменьшается отек, но появляется понос или запор, т. е. побочные реакции, которые не предусматривались при приеме лекарства. Объясняется это тем, что принятое лекарство взаимодействует не только с основными «узнающими» рецепторами, но и разносится кровью по всему организму и взаимодействует с различными системами организма. Это приводит к изменению его функций, а значит, к формированию какого-либо иного фармакологического эффекта, не предусмотренного при приеме данного лекарства, что и является одним из основных причин возникновения побочных реакций. Кроме того, часть лекарства, подвергаясь биотрансформации, теряет свою первоначальную активность, зато возникающие новые вещества (метаболиты) могут обладать иными биологическими свойствами и вызывать непредвиденные (побочные) эффекты. Таким образом, у лекарства есть главное — лечебное действие, на которое рассчитывают при его применении и побочное — как правило, нежелательное действие.

Побочное действие лекарства может быть незначительным (малозаметным), выраженным, весьма опасным и даже привести к летальному исходу*. Нежелательные реакции могут быть прямыми или неизбежными при применении лекарства и обусловлены его структурой и свойствами. Например, метамизол (анальгин) занимает ведущее место среди НПВС по своему жаропонижающему (за счет угнетения синтеза простагландинов, особенно Е1 ), и анальгезирующему (обусловлен ингибицией синтеза простагландинов Е2 и устранением их влияния на болевые рецепторы) эффектам. Противовоспалительное действие его менее значительно. Однако проявляя указанное специфическое действие, метамизол, как и другие препараты пиразолонового ряда, имеет выраженное побочное действие в виде серьезного развития агранулоцитоза (37,5%). Вторым серьезным осложнением является развитие тяжелых гемолитических кризов с последующей острой почечной недостаточностью (связано с образованием иммунных комплексов, адсорбирующихся на мембране эритроцитов и вызывающих их разрушение). Кроме того, метамизол у новорожденных может вызывать генерализованные слизистые отеки, а также интоксикации (в результате кумуляции), характеризующиеся судорогами, падением сердечной деятельности, развитием отека легких. Учитывая перечисленные побочные эффекты по рекомендациям ВОЗ в 39 странах мира введены ограничения по применению метамизола. МЗ Украины предложило запретить безрецептурную реализацию препаратов метамизола, ограничить их перерегистрацию и не регистрировать новые препараты импортного и отечественного производства.

* Такие побочные эффекты при комбинированной фармакотерапии нами описаны в справочном пособии для врачей и фармацевтов «Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии», а также в методических указаниях «Опасные взаимодействия лекарств при комбинированной фармакотерапии» (серия «В помощь врачу и фармацевту»)

При пероральном приеме лекарств первым их отрицательное воздействие испытывает ЖКТ: разрушение зубной эмали, стоматит, желудочно-кишечные расстройства, тошнота, ощущение вздутия живота, потеря аппетита, нарушение пищеварения, раздражение слизистой. Возможны предпосылки для образования изъязвлений. Ульцерогенным эффектом (от англ. ulcer — язва) обладают глюкокортикостероиды, ненаркотические анальгетики, НПВС, резерпин, тетрациклин, кофеин и др. Побочные эффекты, как правило, быстро проходят после прекращения приема лекарств.

При приеме лекарств часто страдают печень и почки. Печень является барьером между сосудами кишечника и общей системой кровообращения. Она принимает первый удар воздействия лекарств, в ней происходит их биотрансформация. Гепатотоксичность проявляют галогенсодержащие препараты (аминазин, фторотан), антибиотики (тетрациклин, стрептомицин) и многие другие. Через почки выводится из организма подавляющее большинство лекарств как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов, что является хорошей основой для проявления ими токсического действия на этот орган. Нефротоксическим действием обладают антибиотики (аминогликозиды I и II поколений, гликопептиды), сульфаниламиды, бутадион и другие.

Лекарственные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут нарушать некоторые функции нервной системы — вызывать головную боль, головокружение, заторможенность, нарушать работоспособность. Длительное применение некоторых лекарственных препаратов, действующих на центральную нервную систему, оказывающих тормозящее влияние (нейролептики), могут стать причиной развития депрессии и паркинсонизма, а снижающие чувство страха и напряжения (транквилизаторы или анксиолитики) — нарушать походку, возбуждающие средства — вызывать длительную бессонницу. Антибиотики аминогликозиды I поколения могут поражать органы слуха и вестибулярный аппарат.

Одним из наиболее опасных осложнений при применении лекарств является угнетение кроветворения — анемия (снижение числа эритроцитов) или лейкопения (снижение числа лейкоцитов). Таким действием могут обладать антибиотики (левомицетин), НПВС (индометацин, фенилбутазон и др.), противотуберкулезные средства.

Наряду с прямым побочным действием (например, раздражение слизистой оболочки) в клинической практике часто встречаются лекарства, которые оказывают косвенные эффекты. Например, антибиотики обусловливают дисбактериоз и недостаток витаминов за счет подавления нормальной микрофлоры кишечника. Это недостаточной избирательностью препарата, когда антибиотики воздействуют не только на возбудителей заболевания, но и на полезные для человека микроорганизмы, составляющие его естественную микрофлору, в результате чего в желудочно-кишечном тракте изменяется соотношение и состав микроорганизмов (дисбактериоз) (чаще всего вследствие размножения грибков рода кандида). Кандидоз поражает слизистые оболочки и кожу, которые лишились природной защиты. Для предупреждения указанных осложнений, антибиотики комбинируют с противогрибковыми средствами. На фоне дисбактериоза могут возникать и более серьезные заболевания, поражающие органы пищеварения (реже дыхательные пути). С применением антибиотиков связана и проблема поступления в кровь токсинов, образующихся в процессе гибели и распада микроорганизмов. Это может резко обострить симптомы заболевания, что потребует дополнительной терапии для нейтрализации токсинов.

Антибиотики представляют самую многочисленную группу лекарств (около 200 наименований). Бесконтрольное их использование представляет серьезную опасность для здоровья больного. Врач и фармацевт должны быть особо внимательны при их применении для лечения гриппа и ОРВИ (антибиотики не оказывают действия на вирусы), при повышенной температуре и воспалительных процессах (антибиотики не обладают жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действием).

Самостоятельное лечение антибиотиками очень часто способствует распространению инфекций, возбудители которых потеряли чувствительность к определенным препаратам. Ученые-микробиологи США бьют тревогу: бактерии эволюционируют быстрее, чем антибиотики. Причина, по мнению специалистов, очевидна: злоупотребление антибиотиками, которые зачастую только повышают устойчивость микроорганизмов к лекарствам. Так, было установлено, что из 100 млн. рецептов на антибиотики, выписанных в 2002 г., половина выписана необоснованно, например, в случаях вирусной инфекции, которую вылечить с помощью антибиотиков невозможно. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты антибиотиков представлены в табл. 1.

Таблица 1

Побочные эффекты антибактериальных средств (по М. Репину, 2002 г.)

Наименование	Наиболее характерный побочный эффект
Все антибиотики	Аллергические реакции, изменение биохимических показателей крови, дисбактериоз и кандидоз (при длительном применении).
β-лактамы	Аллергические реакции (чаще дерматит, зуд). В единичных случаях - анафилактический шок
Макролиды (особенно эритромицин), тетрациклины, фторхинолоны, линкосамиды (особенно клиндамицин), нитрофураны, рифампицин, нитроимидазолы	При пероральном применении: боли в животе, тошнота, снижение аппетита, неспецифическая диарея, другие диспептические расстройства
Аминогликозиды (I и II поколения), цефалоспорины (цефалотин, цефамандол), полимиксин	Нефротоксическое действие (при парентеральном применении)
Аминогликозиды (I и II поколения)	Ототоксичность
Амфениколы (хлорамфеникол, тиамфеникол), ко-тримоксазол, сульфаниламиды	Угнетение кроветворения
Амфениколы, ко-тримоксазол, сульфаниламиды	Угнетение иммунной системы
Фторхинолоны, тетрациклины	Нарушения образования соединительной ткани (хрящей, связок, зубов)
Пенициллины антисинегнойные Цефалоспорины парентеральные с МТТ-группой (цефоперазон, цефамандол, цефотетан, цефметазол)	Угнетение свертывающей системы крови
Нитрофураны, полимиксин В, нитроимидазолы, фторхинолоны, линкосамиды	Нейротоксичность
Клиндамицин, аминопенициллины, цефалоспорины II и III поколения	Псевдомембранозный колит (особенно пероральные)

Примечание: лекарственные препараты расположены в порядке убывания частоты побочных эффектов

Следует иметь в виду, что некоторые антибиотики противопоказаны при заболеваниях печени и почек в период, беременности и лактации, что следует учитывать при их назначении и отпуске. По данным FDA (США), имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственных препаратов в том числе и антибиотиков, на плод человека. Однако, потенциальная польза, связанная с их применением у беременных, может оправдывать их использование, несмотря на возможный риск.

Вторичными (косвенными) эффектами могут обладать также биологически активные добавки, содержащие пищевые волокна (полисахариды, которые не усваиваются организмом). При частом или избыточном применении БАДов за счет адсорбции ферментов и витаминов, ответственных за усвоение основных питательных веществ (белков, жиров и углеводов), может происходить расстройство этого процесса. Кроме того, некоторые БАДы могут избирательно снижать содержание в крови ионов цинка (пшеничные отруби), меди и железа (водорастворимая гуаровая камедь), кальция (целлюлоза).

Часто встречающиеся осложнения фармакотерапии, обусловленные повышенной чувствительностью организма на применяемый препарат, получили название аллергических реакций. Наиболее часто аллергические реакции вызывают как вакцины, антибиотики, сульфаниламиды, местные анестетики, анальгетики.

Нежелательное действие лекарственного препарата может быть связано и с передозировкой, когда токсическое действие находится в прямой зависимости от его общего количества, попавшего в организм. Такое действие проявляется у всех пациентов, когда содержание препарата в крови превышает известную пороговую концентрацию. Передозировка может быть абсолютной и обусловливаться избытком препарата, принятого в большой дозе, или результатом его кумуляции в организме. Относительная передозировка лекарства возможна при недостаточности каких-либо функций организма (например, функции почек, печени) при приеме обычных доз, или повышенной чувствительности пациента к действию принятого лекарства.

Передозировка может стать серьезной проблемой для лекарств, у которых максимально переносимая доза ненамного выше терапевтической. По этой причине более безопасные новые антидепрессанты (флуоксетин, пароксетин) постепенно вытесняют не менее эффективные имипрамин или амитриптилин. Передозировка может быть связана с фармакокинетическими факторами, например, с нарушением процессов биотрансформации или замедленного выведения вещества при заболеваниях печени или почек или причиной возрастных изменений организма, когда требуется корректировка дозы лекарства.

Всем известна высокая ценность витаминов. Однако в последние годы полученные данные свидетельствуют о том, что потребность в витаминах человеческого организма может меняться в зависимости от пола, возраста, характера труда, климатических условий, наличия заболеваний и других факторов. Превышение суточного потребления различных витаминов чревато столь же неприятными последствиями, как и его сокращение. В клиниках различных стран все больше накапливаются данные об отрицательном влиянии избыточного употребления витаминов и о повышенной чувствительности к ним организма. Так, при передозировке витамина D дети теряют аппетит, худеют. У них развивается бессонница, рвота, запоры, чередующиеся с поносами, кожа утрачивает эластичность, замедляется и даже приостанавливается рост. Могут наблюдаться также судороги, рече-двигательное возбуждение или, наоборот, депрессия. Обмен веществ может настолько изменяться, что с мочой выделяется много кальция, фосфора, белка. Возможно образование в почках камней, отложение солей кальция в мышцах, сосудах, легких и других органах. У взрослых отравление витамином D наблюдается значительно реже. Проявляется оно ухудшением самочувствия, болью в области желудка, тошнотой, повышением артериального давления, болью в костях и мышцах. Большинство нарушений исчезает после прекращения приема и соответствующего лечения. При развитии гипервитаминоза А наблюдается приступообразная головная боль, головокружение, потеря аппетита и похудение, выпадение волос, а также боль в костях и мышцах, кровоточивость десен, носовое кровотечение, боль в правом подреберье, зуд и шелушение кожи. Имеются данные о возникновении гипертонических кризов при передозировке витамина Е, о нарушении свертываемости крови при передозировке витамина К, о снижении проницаемости капилляров и нарушении деятельности сердца у людей, злоупотребляющих витамином С. Свойство витаминов группы В повышать чувствительность организма часто становится причиной аллергических реакций, проявляющихся в виде крапивницы, кожного зуда, приступов бронхиальной астмы. Чаще всего аллергические реакции вызывает передозировка витамина В1 , реже — витаминов В6 , В12 , фолиевой и никотиновой кислот. Нарушения, связанные с гипервитаминозом, встречаются не часто и избежать их несложно путем строгого дозирования витаминов.

Следует подчеркнуть, что побочное действие сопровождает применение почти всех лекарств, но возникают они не у каждого пациента. Побочные эффекты проявляются на фоне большей или меньшей индивидуальной чувствительности к лекарствам, в основе которой лежит «биохимическая индивидуальность», возраст, пол, генетический, гормональный и другие факторы, активно влияющие на процессы биотрансформации и выведения лекарств из организма, а также прием других лекарств и особенно алкоголя, который активно влияет на фармакокинетические показатели и действие многих лекарств.

Исследования, проведенные в разных странах мира, показывают, что частота побочных явлений лекарств у больных пожилого возраста наблюдается в 2-3 раза чаще, чем у больных моложе 30 лет. Демографические факторы коррелируют с частотой проявления побочных реакций.

На профилактику нежелательных эффектов лекарств большое влияние оказывает информация специалистов (врача, фармацевта), соблюдение предписаний инструкции по применению и медицинская культура пациента, его ответственное отношение к своему здоровью. Сказанное подтверждает, что побочные эффекты как составная часть всей фармакотерапии давно превратилась в социальную проблему. Зная симптомы, условия и причины возникновения побочных эффектов при лекарственной терапии, врачи, фармацевты, а возможно, и пациенты должны активно участвовать в контроле безопасного использования лекарств, в сборе возможных проявлений нежелательных реакций. Отсюда большая значимость развития системы фармакологического надзора, которая призвана обеспечивать сбор и изучение возможных побочных эффектов лекарств и принятие соответствующих регуляторных решений. Такая государственная система существует во многих странах, включая Украину. Функционирование ее с каждым годом улучшается. С учетом мирового опыта (рисунок) в работу системы по регистрации побочных эффектов все больше привлекаются фармацевты, особенно клинические фармацевты, которые должны знать симптомы возможных побочных эффектов лекарств, причины их возникновения, методы предупреждения или устранения, а также возможные последствия. Ставится вопрос о включении вышеперечисленного в функциональные обязанности клинического фармацевта, который должен работать в единой команде специалистов по безопасному применению лекарств, по сбору информации о побочных эффектах, об активном участии в процессе их мониторирования на этапе широкой апробации лекарств. Участие фармацевтов в работе системы фармаконадзора в перспективе рассматривается как важнейшая функциональная обязанность, а предупреждение побочных эффектов является одним из самых важных моментов лекарственной терапии. По мнению многих специалистов-патофизиологов при должной осторожности и профессиональном подходе при приеме лекарств побочных явлений можно избежать в 70-80% случаев или свести их проявление к минимуму, если они не обусловлены самой структурой и свойствами лекарственной субстанции.

С целью профилактики побочного действия лекарств следует соблюдать следующие правила:

1. учитывать не только основное лечебное свойство лекарства, но и его возможные побочные эффекты (особенно если они обусловлены структурой вещества или механизмом действия);
2. назначать оптимальные дозы лекарств и соблюдать курсовые дозы или правила отмены некоторых лекарств;
3. при комбинированной фармакотерапии необходимо учитывать возможное взаимодействие лекарственных веществ, а при его наличии — предусматривать интервал приема лекарств и пищи, а также ее качественный состав;
4. полипрагмазия повышает риск проявления побочных эффектов лекарств, особенно если они имеют идентичный механизм действия;
5. избегать (по возможности) инъекционного метода введения, при котором побочное действие лекарств проявляется наиболее сильно;
6. соблюдать индивидуальный подход к назначению лекарственных препаратов с учетом возраста (особенно для детей и людей преклонного возраста), особенностей естественных (беременность, кормление грудью) и патологических состояний пациентов и наличия сопутствующих заболеваний при наличии функциональных изменений важных органов и систем (печень, почки, ЖКТ, сердечно-сосудистая система и др.), существенно влияющих на биотрансформацию лекарств;
7. широко применять метод «прикрытия» побочного действия лекарств другими препаратами, например, профилактика развития кандидоза или применение унитиола для уменьшения токсичности сердечных гликозидов и др.
8. избегать употребления алкоголя, кофе, а также курения, которые могут существенно извращать действие лекарств;
9. лекарственные препараты наиболее часто вызывающие побочные эффекты (антибиотики, сульфаниламиды, β-адреноблокаторы, транквилизаторы, нейролептики, антигистаминные средства, и др., влияющие на ЦНС и эндокринную систему), необходимо назначать с учетом этиологии заболевания, вида и свойств микроорганизмов, а также их чувствительности;

При поведении оптимальной фармакотерапии очень важное значение имеет медицинская культура и дисциплинированность пациентов при выполнении рекомендаций специалистов (врача, фармацевта). Отсюда фармацевтическая опека, просветительная работа, проводимая специалистами-медиками, иногда играет решающую роль в повышении эффективности оптимальной лекарственной терапии.

Литература

1. Бактерии эволюционируют быстрее, чем антибиотики // Провизор-Дайджест, 2003.— №6.— С. 6.
2. Безрецептурные лекарства — роль фармацевтов и аптек // Фарматека.— 1999.— № 2.— С. 3-10
3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая фармакология лекарственных средств у пожилых // Фарматека.— 2002.—№ 7/8.— С. 81-87.
4. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии: Справочное пособие для врачей и фармацевтов / Л. В. Деримедведь, И. М. Перцев, Е. В. Шуванова, И. А. Зупанец, В. Н. Хоменко; под ред. проф. И. М. Перцева.— Х.: Изд-во «Мегаполис», 2002.— 784 с.
5. Кемпинскас В. В. Лекарство и человек — победы, надежды, опасности, поражения.— М.: Знание, 1984.— 96 с.
6. Крамарев С. А. Анальгин // Еженедельник Аптека.— 1996.— № 21 (41).— С. 12
7. Лакин К. М., Крылов Ю. Ф. Лекарства, яды и организм.— М.: Знание, 1974.— 96 с.
8. Лекарственная болезнь (Поражения в связи применения фармакотерапевтических средств в лечебных дозах) / Под ред. проф. Маждракова и проф. П. Попхристова.— София: Медицина и физкультура, 1973.— С. 7-76
9. Лужников Е. А., Костомарова Л. Г. Острые отравления: Руководство для врачей.— М. Медицина, 1989.— 432 с.
10. Нил М. Наглядная фармакология / Пер. с англ.— М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.— 103 с.
11. Опасные взаимодействия лекарств при комбинированной терапии / Бабак О. Я., Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Хоменко В. Н. (Серия «В помощь врачу и фармацевту»).— Х., 2002.— 28 с.
12. Репин М. Побочные эффекты антибиотиков и некоторые особенности их применения // Российские аптеки.— 2002. — № 10.— С. 17-23.
13. Рислан М. Биологически активные пищевые добавки: Неизвестное об известном / Пер. с англ.— М.: Арт-Бизнес-Центр, 1998.— 489 с.
14. РЛС — Пациент / Гл. ред. Ю. Ф. Крылов.— М.: РЛС, 2001.— 608 с.
15. РЛС — Энциклопедия лекарств / Гл. ред. Ю. Ф. Крылов.— М.: РЛС, 2001.— 1503 с.
16. Роль фармацевта в системе здравоохранения: Отчет совещания ВОЗ.— Токие, Япония, 1993 г. (WHO/PHARM.94.569)
17. Фармацевтическая опека — важнейший аспект клинической фармации / И. Зупанец, В. Черных, С. Попов и др. // Провизор.— 2000.— № 11.— С. 6-7
18. Фармацевтическая опека: Практическое руководство для провизоров и семейных врачей / Под ред. член-кор. НАН Украины проф. В. П. Черныха, проф. И. А. Зупанца, В. А. Усенко.— Х.: «Золотые страницы», 2002.— 264 с.
19. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. В двух томах / Перцев И. М., Зупанец И. А., Шевченко Л. Д. и др. / Под ред. И. М. Перцева.— Х.: Изд-во НФАУ, 1999.— Т. 1.— 464 с.; Т. 2.— 460 с.
20. Шараева М. Л. Роль клинического фармацевта в системе фармакологического надзора // Провизор.— 2002.— № 24.— С. 7-9

1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Побочные эффекты - неизбежное следствие медикаментозного лечения. Распознать их порой бывает затруднительно - они могут «маскироваться» функциональными нарушениями и симптомами, характерными для основного заболевания.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения различных заболеваний, нередко вызывают тяжелые осложнения. Это может быть связано как с особенностями фармакологических свойств самого лекарства, так и с ответной реакцией организма на введение химического соединения. В настоящее время список лекарственных препаратов, способных вызвать у больных побочные эффекты, практически совпадает с фармакопеей. Чем чаще встречаются побочные реакции на лечение определенными фармакологическими препаратами, тем отчетливее видны причинно-следственные отношения между ними.

Большинство побочных эффектов приходится на небольшое число широко используемых лекарственных средств. До 90 % всех эффектов обусловлено применением аспирина* и других НПВС, дигоксина, антикоагулянтов, диуретиков, кортикостероидов, антимикробных, противоопухолевых и сахароснижающих препаратов (табл. 1-1).

Табл. 1-1. Препараты, наиболее часто вызывающие побочные эффекты

2. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ

Уметь диагностировать основные клинические формы побочных эффектов лекарственных средств, проводить необходимые терапевтические и профилактические мероприятия на основе знания механизма развития, клинических и лабораторных проявлений побочного действия различных лекарственных препаратов.

3. ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

1. Понятия «побочные эффекты лекарственных препаратов», «лекарственная аллергия», «лекарственная токсидермия», определения.

2. Механизмы развития побочных эффектов лекарственных средств.

3. Патогенетические механизмы лекарственной аллергии.

4. Клинические проявления лекарственной аллергии.

5. Виды лекарственной токсидермии, ее клинические проявления.

6. Принципы лечения и профилактики побочных эффектов.

4. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ИСХОДНОГО УРОВНЯ

1. К проявлениям побочных эффектов лекарственных средств относят:

A. Крапивницу.

Б. Синдром Стивенса-Джонсона.

B. Васкулит.

Г. Бронхоспазм.

Д. Все вышеперечисленное.

2. Чаще всего побочные эффекты возникают при приеме:

Б. Антибиотиков.

B. Антигистаминных препаратов. Г. Препаратов кальция.

Д. Кортикостероидов.

3. Механизм развития побочных эффектов лекарственных средств связан с:

А. Аллергическими реакциями.

Б. Передозировкой препарата.

В. Кумуляцией лекарственного средства.

Г. Токсическим действием.

Д. Возможны все вышеперечисленные механизмы.

4. Какие из нижеперечисленных препаратов могут вызывать лейкопению?

A. Ампициллин. Б. Метотрексат.

B. Преднизолон. Г. Дигоксин.

Д. Делагил*.

5. Лечение побочного действия антибиотиков (кожная сыпь) включает:

A. Немедленную отмену лекарственного препарата. Б. Снижение дозы лекарственного препарата.

B. Продолжение лечения в сочетании с антигистаминными препаратами.

Г. Отмену лекарственного препарата, назначение антигистаминных препаратов.

Д. Все вышеперечисленное неверно.

6. Выберите средства профилактики развития побочных эффектов лекарственных средств:

A. Соблюдение санитарно-эпидемиологического режима. Б. Вакцинопрофилактика.

B. Тщательный сбор анамнеза.

Г. Исключение приема алкоголя на период лечения. Д. Избегание полипрагмазии.

7. Для лечения аллергических реакций на лекарственный препарат назначают:

A. Мочегонные препараты. Б. Кокортикостероиды.

B. Антигистаминные препараты. Г. Обезболивающие.

Д. β-адреноблокаторы.

8. Наиболее частые побочные эффекты лечения β-лактамными антибиотиками:

A. Кожные высыпания. Б. Нефропатия.

B. Ототоксическое действие.

Г. Анафилактический шок. Д. Все вышеперечисленное. Вопросы 9-10:

A. Первое и второе утверждения верны, логическая связь есть. Б. Первое и второе утверждения верны, логической связи нет.

B. Первое утверждение неверно, второе верно, логической связи

Г. Первое утверждение верно, второе неверно, логической связи

Д. Первое утверждение неверно, второе утверждение неверно, логической связи нет.

9. Прием некоторых лекарственных препаратов всегда сопровождается развитием побочных эффектов, потому что один из механизмов их развития - реакция гиперчувствительности замедленного типа.

10. Антибиотики тетрациклинового ряда не назначают детям до 12 лет, потому что они накапливаются в костной ткани.

5. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ

1. Определение.

2. Классификация.

3. Механизмы развития клинических проявлений.

4. Диагностика.

5. Принципы лечения и профилактики.

5.1. Определение

Побочное действие лекарственных средств - понятие, объединяющее широкий круг нежелательных (патологических) эффектов от применения лекарственных средств, зависящих или не зависящих от дозы.

5.2. Классификация

Существует множество классификаций, которые основаны на механизмах возникновения, тяжести течения и прогноза, а также частоты встречаемости в клинической практике.

Так как существует множество различных механизмов развития побочного действия лекарственных препаратов, часть осложнений можно спрогнозировать. Было разработано большое количество классификаций побочных эффектов по механизму их возникновения.

Наибольшее распространение получила классификация, предложенная Грэхам Смитом Д.Г. (Grahame Smith D.G.) и К.К. Аронсоном (К.К.Агошоп), которая включает систему, предложенную М.Д. Роулинсом (M.D. Rawlins) и Дж.У. Томсоном (J.W. Thomson) в 1997 г. (разделение всех типов неблагоприятных побочных реакций на типы А и В). Более поздняя модификация Рене Дж. Роера (Rene J. Royer) предусматривает разделение побочных реакций лекарственных средств на четыре типа: А, В, С, D.

К типу А, согласно представленному разделению, относят все дозозависимые реакции, связанные с фармакодинамическими или фармакокинетическими характеристиками лекарственных средств (цитотоксическое действие, нарушение обменных процессов у лиц с врожденной недостаточностью ферментов).

Тип В включает дозонезависимые реакции - запуск патологических иммунных реакций.

К типу С относят эффекты, развивающиеся при длительном применении, такие как толерантность, эффект отмены и развития зависимости.

Тип D представлен отсроченными реакциями: нарушениями репродуктивной функции, тератогенными и канцерогенными эффектами.

75 % всех побочных эффектов представлены реакциями типа А, более 20 % - лекарственными осложнениями типа В, менее 5 % составляют осложнения типа СиD. И.Р. Эдвардс (I.R.Edwards) и Дж.К. Аронсон (J.K. Aronson) разработали и предложили еще более полную классификацию побочных реакций, получившую наибольшее признание в США. В соответствии с ней лекарственные осложнения разделяют на 6 типов: дозозависимые, дозонезависимые, зависимые от используемой дозы лекарственного средства и длительности терапии, отсроченные, связанные с отменой терапии, а также неэффективностью лекарственной терапии.

Позднее ВОЗ была предложена классификация механизмов развития побочных эффектов, разработанная специально для работы системы спонтанных сообщений. Она предусматривала разделение всех лекарственных осложнений на три типа: тип А - дозозависимые лекарственные осложнения, тип В - дозонезависимые побочные реакции, тип С - увеличение ожидаемой частоты развития побочной реакции. Эта классификация была рекомендована к использованию Федеральными центрами различных стран для анализа спонтанных

сообщений, однако с оговоркой, что ее использование является рациональным лишь при высокой ежегодной интенсивности спонтанных сообщений.

На сегодняшний день основная классификация побочных реакций по механизму развития, применяемая большинством специалистов во всем мире, предполагает разделение всех лекарственных осложнений на четыре группы - А, B, С и D.

5.3. Дозозависимые реакции на прием лекарственного препарата

В большинстве случаев развитие побочных эффектов лекарственных препаратов можно предупредить. Недавние исследования показали, что главная причина возникновения побочных эффектов - неосведомленность о них как врачей, так и больных. Ниже приведены некоторые факторы, изменяющие действие лекарственных средств. Учет этих факторов часто позволяет предупредить развитие побочных эффектов.

Частая причина возникновения побочных эффектов - высокая концентрация вещества в области специфичных рецепторов, что бывает обусловлено фармакокинетическими особенностями (снижение объема распределения, скорости метаболизма и экскреции).

Усиленная реакция на препарат в данной концентрации часто бывает обусловлена изменением зависимости «доза-эффект» изза повышения чувствительности рецепторов. Пример: усиление эффекта варфарина (при нормальной или сниженной сывороточной концентрации) у пожилых.

Вероятность появления побочных реакций также зависит от формы кривой «доза-эффект» (рис. 1-1). Чем круче поднимается кривая, тем уже терапевтический диапазон и тем выше риск токсического действия - небольшое повышение дозы приводит к существенному усилению эффекта.

Одновременное введение нескольких веществ может приводить к лекарственным взаимодействиям как на фармакокинетическом, так и на фармакодинамическом уровнях. В первом случае возможны изменения биодоступности, связывания с белками, скорости метаболизма или экскреции. Фармакодинамические взаимодействия могут быть обусловлены конкуренцией за рецепторы, антагонистическим или синергическим действием и т.п.

Рис. 1-1. Зависимость выраженности терапевтических и побочных эффектов препарата от его сывороточной концентрации. Терапевтический диапазон соответствует тем концентрациям, которые оказывают терапевтический эффект у большинства больных с минимальной частотой развития побочных эффектов.

Цитотоксическое действие. В настоящее время известно, что многие «идиосинкразические» реакции обусловлены необратимым связыванием лекарственного вещества или его метаболитов ковалентными связями с макромолекулами. Некоторые канцерогены (например, алкилирующие вещества) непосредственно связываются с ДНК. Высокой способностью к образованию ковалентных связей обладают многие метаболиты. Связывание активных метаболитов с макромолекулами приводит к повреждению клеток. Поскольку такие метаболиты весьма реакционноспособны, связывание обычно происходит вблизи места их образования (чаще всего в печени). Пример побочных реакций такого типа: гепатотоксическое действие изониазида. Некроз печени, возникающий при передозировке парацетомола, также обус-

ловлен образованием активных метаболитов. В норме они обезвреживаются путем соединения в печени с глутатионом. Когда же запас глутатиона исчерпывается, токсические метаболиты парацетомола начинают соединяться с белками гепатоцитов, вызывая повреждение последних. Некроз печени в таких случаях можно предупредить или хотя бы уменьшить введением веществ, снижающих связывание токсических метаболитов с белками гепатоцитов (например, ацетилцистеина).

5.4. Дозонезависимые побочные эффекты

Лекарственные средства часто вызывают формирование патологического иммунного ответа. Тем не менее лекарственная аллергия возникает далеко не у всех. Например, у большинства больных, проходящих лечение пенициллинами, лекарственной аллергии не наблюдают, хотя антитела к пенициллинам у них обнаруживаются. На возникновение лекарственной аллергии влияет множество факторов, включая химическую структуру лекарственного средства и особенности организма.

Чем крупнее и сложнее молекула препарата, тем выше его иммуногенность. Препараты с большой молекулярной массой (в частности, белки) - сильные антигены. К счастью, молекулярная масса большинства препаратов не превышает 1000, и сами по себе они не иммуногены. Однако некоторые из них вызывают иммунный ответ, поскольку являются гаптенами. Гаптены приобретают иммуногенность, образуя прочные, обычно ковалентные, связи с белками организма. Во многих случаях аллергические реакции возникают не на сам препарат, а на продукты метаболизма или на примеси. Характер иммунного ответа зависит от пути введения лекарственного средства. Так, нанесение антигенов на кожу обычно приводит к реакциям гиперчувствительности замедленного типа, а введение их внутрь или интраназально сопровождается продукцией секреторных иммуноглобулинов (IgA и IgE) и изредка - продукцией IgM. Реакции гиперчувствительности немедленного типа и анафилактический шок чаще возникают при внутривенном введении лекарственных средств.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При реакциях гиперчувствительности немедленного типа обычно поражаются ЖКТ, дыхательная и сердечно-сосудистая системы. Они обусловлены высвобождением гистамина, аденозина, лейкотриенов, простагландинов, фактора активации тромбоцитов, ферментов и гликопроте-

идов из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов. Выброс всех этих биологически активных веществ происходит в результате перекрестного связывания комплекса, состоящего из препарата и белка-носителя, с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Клиническая картина обусловлена действием биологически активных веществ на органы-мишени - кожу, ЖКТ, дыхательную и сердечно-сосудистую системы. Также она зависит от пути введения препарата (симптомы со стороны ЖКТ обычно наблюдаются при приеме внутрь, со стороны сердечно-сосудистой системы - при внутривенном введении).

Реакция гиперчувствительности замедленного типа. Некоторые лекарственные препараты вызывают реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Средства для местного применения могут реагировать с сульфгидрильными группами или аминогруппами белков кожи и с сенсибилизированными лимфоцитами. Это приводит к характерной для контактного дерматита сыпи. Взаимодействие лекарственных веществ с компонентами плазмы и сенсибилизированными лимфоцитами вызывает другие виды сыпи. Роль сенсибилизированных лекарственными средствами лимфоцитов в аутоиммунном повреждении внутренних органов не установлена.

Иммунокомплексные аллергические реакции. Сывороточная болезнь обусловлена отложением иммунных комплексов в стенках сосудов и проявляется лихорадкой, артритом, нефритом, нейропатиями, отеками, сыпью в виде волдырей или папул, зудом. Она развивается только тогда, когда антиген находится в крови довольно долго (через 6 сут или более после начала лечения): должны успеть выработаться антитела, с которыми он будет образовывать иммунные комплексы. В формировании иммунных комплексов в основном принимают участие IgM и IgG. Сывороточная болезнь была впервые описана при введении больным чужеродной сыворотки. В настоящее время ее чаще вызывают пенициллины, препараты, содержащие сульфонамидную группу, антитиреоидные средства, рентгеноконтрастные вещества, фенитоин, аминосалициловая кислота, стрептомицин, гепарин.

Стимуляция образования антител под действием лекарственных средств может приводить к повреждению клеток несколькими путями. Во-первых, антитела могут соединяться с лекарственным веществом, когда оно ковалентно связано с клеткой. Таков, например, механизм вызываемой пенициллинами гемолитической анемии. Вовторых, комплекс антитела - лекарственное средство, адсорбирован-

Системные побочные	Волчаночный синдром	Барбитураты, гидралазин, изониазид, метилдопа, хинидин, цефалоспорины
	Анафилактические и анафилактоидные реакции	Декстраны, ИАПФ, инсулин, лидокаин, иммуноглобулин для внутривенного введения, пенициллины, рентгенконтрастные вещества, стрептомицин, цефалоспорины
	Лихорадка	Аминосалициловая кислота, амфоторецин В, карбенициллин, иммуноглобулин для внутривенного введения, пенициллины, стрептокиназа, Hj-блокаторы
	Васкулит	Аллопуринол, пенициллины, сульфаниламиды, тиазидные диуретики
	Сывороточная болезнь	Аспирин*, β-лактамные антибиотики, стрептокиназа, стрептомицин
	Отек Квинке	ИАПФ, пенициллины
	Злокачественная гипертермия и злокачественный нейролептический синдром	Миорелаксанты, нейролептики
Метаболические нарушения	Гипокалиемия	Адреностимуляторы и симпатомиметики, амфотерицин В, гентамицин, кортикостероиды, диуретики, инсулин, минералокортикоиды, препараты витамина В12, просроченные тетрациклины, слабительные, теофиллин
	Матаболический ацидоз	Метформин, салицилаты, спиронолактон, фенформин®
	Гипербилирубинемия	Новобиоцин®, рифампицин

Продолжение таблицы 1-2

	Гиперкалиемия	Амилорид®, гепарин, ИАПФ, препараты лития, НПВС, сердечные гликозиды, спиронолактон, триамтерен, циклоспорин, цитостатики
	Гипогликемия	Инсулин, пероральные сахароснижающие препараты, хинин
	Гипонатриемия	Винкристин, диуретики, карбамазепин, нейролептики, иммуноглобулин для внутривенного введения, хлорпропамид, циклофосфамид, маннитол
	Гипергликемия	Аспарагиназа, кортикостероиды, никотиновая кислота, пероральные контрацептивы, соматропин, тиазидные диуретики, фенитоин, фуросемид, хлорталидон®, этакриновая кислота
	Гиперурикемия	Аспирин*, пиразинамид, тиазидные диуретики, фуросемид, хлорталидон®, циклоспорин, цитостатики, этакриновая кислота
	Гиперкальциемия	Антацидные средства, кальцитонин, препараты витамина D, тиазидные диуретики
	Обострение порфирии	Барбитураты, гризеофульвин, пероральные контрацептивы, рифампицин, фенитоин, хлорпропамид, эстрогены
Поражение кожи	Полиморфная экссудативная эритема (включая синдром Стивена-Джонсона), синдром Лайелла	Аллопуринол, барбитураты, вальпроевая кислота, имидазолы, препараты йода, карбомазепин, кодеин, налидиксовая кислота, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, тиазидные диуретики, фенитоин, хлорпропамид, цефалоспорины

Продолжение таблицы 1-2

	Эритродермия	Барбитураты, пенициллины, препараты золота, сульфаниламиды, фенитоин, хинидин
	Гипертрихоз	Миноксидил, фенитоин, циклоспорин
	Фототоксические и фотоаллергические реакции	Гризеофульвин, каптоприл, налидиксовая кислота, НПВС, пероральные контрацептивы, производные сульфанилмочевины, сульфаниламиды, тетрациклины, тиазидные диуретики, фуросемид, Hj-блокаторы
	Фиксированная токсидермия	Барбитураты, каптоприл, салицилаты, хинин
	Контактный дерматит	Антимикробные средства, ланолин*, местные анестетики, спермициды
	Поражение ногтей	Пеницилламин, ретиноиды, тетрациклины
	Дисхромии	Блеомицин, клофазимин®, кортикотропин, пероральные контрацептивы, препараты золота, ретинол, хлорохин, циклофосфамид
	Обыкновенные угри и угревидная сыпь	Андрогены и анаболические стероиды, бромиды, глюкокортикоиды, изониазид, йод, пероральные контрацептивы
	Крапивница	Аспирин*, барбитураты, каптоприл, иммуноглобулин для внутривенного введения, пенициллины, эналаприл
	Синдром Рейно	Алкалоиды спорыньи, β-адреноблокаторы, блеомицин
	Некроз кожи	Варфарин, гепарин, производные кумарина
	Алопеция	β-адреноблокаторы, гепарин, интерфероны, колхицин, препараты лития, пероральные контрацептивы, ретиноиды, флуконазол, цитостатики

Продолжение таблицы 1-2

	Сыпь, похожая на красный плоский лишай	Аминосалициловая кислота, метилдопа, препараты золота, противомалярийные препараты, хлопропамид
	Кореподобная сыпь	Аллопуринол, ампициллин, барбитураты, индапамид, метилдопа, фенитоин
	Узловатая эритема	Пенициллины, пероральные контрацептивы
	Геморрагическая сыпь	Аспирин, кортикостероиды
Эндокринные нарушения	Снижение полового влечения и потенции	β-адреноблокаторы, диуретики, клонидин, препараты лития, метилдопа, нейролептики, пероральные контрацептивы, транквилизаторы и снотворные
	Угнетение сперматогенеза	Цитостатики
	Нарушение функции щитовидной железы	Амиодарон, ацетазоламид, препараты йода, клофибрат®, колестипол®, никотиновая кислота, препараты золота, пероральные контрацептивы, препараты, содержащие сульфонамидную группу, фенилбутазон, фенитоин,хлорпропамид
	Гинекомастия	Антагонисты кальция, гризеофульвин, изониазид, метилдопа, резерпин, сердечные гликозиды, спиронолактон, тестостерон, фенитоин, эстрогены, этионамид
	Галакторея и аменорея	Домперидон, метилдопа, метоклопрамид, резерпин, трициклические антидепрессанты
	Обратимая надпочечниковая недостаточность	Бусульфан, кетоконазол, этомидат®
	Рак влагалища	Диэтилстилбэстрол (если мать принимала его во время беременности)

Продолжение таблицы 1-2

Гематологические нарушения	Тромбоцитопения	Аспирин*, гепарин, дигитоксин, изониазид, индометацин, карбамазепин, карбенициллин, метилдопа, новобиоцин®, препараты золота, тиазидные диуретики, тикарциллин, фенитоин, фуросемид, хинидин, хинин, хлорпропамид, хлорталидон
	Эозинофилия	Аминосалициловая кислота, метотрексат, нитрофурантоин®, сульфаниламиды, триптофан, хлорпропамид, эритромицина эстолат^
	Агранулоцитоз	Индометацин,каптоприл,клозапин, препараты золота, сульфаниламиды, тиклопидин, трициклические атидепрессанты, фенилбутазон, хлорамфеникол, цефотаксим, цитостатики
	Мегалобластная анемия	Закись азота, пероральные контрацептивы, триамтерен, фенитоин, фенобарбитал
	Гемолитическая анемия	Аминосалициловая кислота, изониазид, инсулин, леводопа, метилдопа, пенициллины, рифампицин, сульфаниламиды, хинидин, хлорпромазин, цефалоспорины
	Гемолитическая анемия при недостатке Г-6-ФД	Аминосалициловая кислота, аскорбиновая кислота, аспирин*, налидиксовая кислота, нитрофурантион, препараты витамина К, противомалярийные препараты, пробенецид*3, прокаинамид, сульфаниламиды, хлорамфеникол
	Панцитопения	Зидовудин, калия перхлорат, карбамазепин, препараты золота, сульфаниламиды, фенилбутазон, хлорамфеникол, цитостатики

Продолжение таблицы 1-2

	Нарушения свертывания крови	Вальпроевая кислота, кеторолак, мезлоциллин®, пиперациллин®, цефомандол*3, цефоперазон
	Аплазия эритроидного ростка	Азатиоприн, изониазид, фенитоин, хлорпропамид
	Лейкоцитоз	Кортикостероиды, препараты лития
	Увеличение лимфоузлов	Примидон, фенитоин
Сердечнососудистые нарушения	Нарушение сердечного ритма	Адреностимуляторы и симпатомиметики, антиаритмические средства, атропин, β-адреноблокаторы, верапамил, даунорубицин, доксорубицин, ингибиторы АХЭ, препараты лития, папаверин, пробукол, сердечные гликозиды, теофиллин, тиреоидные гормоны, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, цизаприд®, эритромицин
	Артериальная гипертензия	Адреностимуляторы и симпатомиметики, кортикостероиды, клонидин (при резкой отмене), кортикотропин, НПВС, пероральные контрацептивы, циклоспорин.
	Дилатационная кардиомиопатия	Адреностимуляторы и симпатомиметики, даунорубицин, доксорубицин, препараты лития, сульфаниламиды, фенотиазины.
	Артериальная гипотензия	Амиодарон, антагонисты кальция, диуретики, леводопа, морфин, нитроглицерин, переливание нитратной крови, препараты ИЛ-2, фенотиазины, хинидин
	Отеки, сердечная недостаточность	Антагонисты кальция, кортикостероиды, диазоксид®, индометацин, манитол, миноксидил, фенилбутазон, эстрогены
	Ишемическая боль в груди	Блеомицин

Продолжение таблицы 1-2

	Стенокардия	а-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы (при резкой отмене), вазопрессин*, гидралазин, миноксидил, окситоцин, тиреоидные гормоны, эрготамин
	Перикардит	Гидралазин, прокаинамид
	АВ-блокада	Верапамил, клонидин, метилдопа
	Тромбоэмболии	Пероральные контрацептивы
	Перикардиальный выпот	Миноксидил
Дыхательные нарушения	Легочный фиброз	Азатиоприн, амиодарон, ацикловир, блеомицин, бусульфан, мелфалан, метотрексат, митомицин, нитрофурантоин, препараты золота, прокарбазин, сульфаниламиды, хлорамбуцил, циклофосфамид
	Бронхоспазм	Аденозин, НПВС, β-адреноблокаторы, пенициллины, препараты, содержащие желтый краситель тартразин, стрептомицин, холинергические средства, цефалоспорины
	Отек легких	Героин*3 (диаморфин*3), гидрохлортиазид, метадон®, препараты ИЛ-2, рентгенконтрастные средства
	Угнетение дыхания	Аминогликозиды, наркотические анальгетики, полимиксины, снотворное, транквилизаторы
	Заложенность носа	Изопреналин, пероральные контрацептивы, резерпин
	Легочная гипертензия	Фенфлурамин®

Продолжение таблицы 1-2

Желудочнокишечные нарушения	Токсическое поражение печени	Аллопуринол, аминосалициловая кислота, амиодарон, ацебутолол®, верапамил, галотан, глибенкламид, декстропропоксифен*3, диклофенак, зидовудин, изониазид, ингибиторы МАО, карбенициллин, кетоконазол, лабеталол®, метилдопа, метоксифлуран®, метотрексат, никотиновая кислота, нитрофурантион, нифедипин, парацетамол, рифампицин, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, фенитоин, хинидин, циклофосфамид, этионамид
	Желтое окрашивание зубов	Тетрациклины
	Сухость во рту	Клонидин, леводопа, метилдопа, трициклические антидепрессанты, М-холиноблокаторы
	Гипертрофия десен	Антагонисты кальция, фенитоин, циклоспорин
	Увеличение слюнных желез	Препараты йоды, клонидин, фенилбутазон
	Язвы слизистой рта	Аспирин*, панкреатин, цитостатики
	Язва желудка, желудочнокишечное кровотечение	Кортикостероиды, НПВС, резерпин, этакриновая кислота
	Понос и колит	Антацидные средства, содержащие магний, антибиотики широкого спектра действия, клиндамицин, кокаин, колхицин, лактоза, линкомицин, метилдопа, мизопростол, пероральные контрацептивы, резерпин, сердечные гликозиды, слабительные, тиклопидин
	Запор и кишечная непроходимость	Алюминия гидроксид^, бария сульфат, верапамил, ганглиоблокаторы, железа сульфат, кальция карбонат, катионобенные смолы, наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты, фенотиазины

Продолжение таблицы 1-2

	Тошнота и рвота	Железа сульфат, калия хлорид, леводопа, наркотические анальгетики, сердечные гликозиды, теофиллин, тетрациклин, эстрогены
	Язвы кишечника	Калия хлорид (таблетки)
	Желчные камни, сгущение и застой желчи	Цефтриаксон
	Панкреатит	Азатиоприн, аспарагиназа, кортикостероиды, меркаптопурин, наркотические анальгетики, пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид, эстрогены, этакриновая кислота
	Холестатический гепатит	Амоксициллин + калвулановая кислота, анаболические стероиды, андрогены, нитрофурантион, пероральные контрацептивы, препараты золота, фенотиазины, флуклоксациллин®, хлорпропамид, циклоспорин, эритромицина эстолат^
	Синдромы нарушения всасывания	Аминосалициловая кислота, антибиотики широкого спектра действия, колестипол®, колхицин, неомицин, примидон, фенитоин, фенобарбитал, холестирамин®, цитостатики
Нарушения со стороны мочеполовой системы	Интерстициальный нефрит	Аллопуринол, НПВС, пенициллины, рифампицин, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид, цефалоспорины, ципрофлоксацин
	Мочевые камни	Препараты витамина D
	Геморрагический цистит	Циклофосфамид

Продолжение таблицы 1-2

	Острый канальцевый некроз	Аминогликозиды, амфоторецин В, метоксифлуран®, иммуноглобулин для внутривенного введения, полимиксины, сулфаниламиды, тетрациклины, цефалоридин®, циклоспорин
	Почечная недостаточность	ИАПФ, НПВС, триамтерен, циклоспорин
	Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, недержание мочи	Дизопирамид®, ингибиторы МАО, празозин, теразозин, трициклические антидепрессанты, М-холиноблокаторы
	Кристаллурия	Ацикловир, метеразин*, цитостатики
	Нефротический синдром	Каптоприл, кетопрофен, пеницилламин, препараты золота, пробенецид^, фениндион
	Нефрогенный несахарный диабет	Демеклоциклин^, препараты лития, метоксифлуран®, препараты витамина D
	Почечный канальцевый ацидоз	Амфоторецин В, ацетазоламид, просроченный тетрациклин
Неврологические нарушения	Нейропатии	Амиодарон, винкристин, гидралазин, демеклоцик- лин*>, дизопирамид®, изониазид, клиохинол, клофибрат®, метронидазол, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, полимиксины, прокарбазин, стрептомицин, толбутамид, трициклические антидепрессанты, фенитоин, хлорамфеникол, хлорохин, хлорпропамид, этамбутол, этионамид
	Эпилептические припадки	Амфетамины, аналептики, винкристин, изониазид, имипенем, лидокаин, препараты лития, налидиксовая кислота, пенициллины, теофиллин, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, физостигмин

Продолжение таблицы 1-2

	Головная боль	Бромиды, гидралазин, индометацин, нитроглицерин, иммуноглобулины для внутривенного введения, эрготамин (при резкой отмене)
	Обострение миастении	Аминогликазиды, пеницилламин, полимиксины
		β-адреностимуляторы
	Экстрапирамидные расстройства	Бутерофеноны, леводопа, метилдопа, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, резерпин, трициклические антидепрессанты, фенотиазины
	Ишемический инсульт	Кокаин, пероральные контрацептивы
	Серозный менингит	Иммуноглобулин для внутривенного введения
	Нейроваскулит, геморрагический инсульт	Фенилпропаноламин
	Повышение ВЧД	Амиодарон, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, пероральные контрацептивы, ретинол, тетрациклины
Нарушения зрения	Неврит зрительного нерва	Аминосалициловая кислота, изониазид, клиохинол, пеницилламин, стрептомицин, фенилбутазон, фенотиазины, хинин, хлорамфеникол, этамбутол
	Нарушение цветного зрения	Барбитураты, метаквалон®, сердечные гликозиды, стрептомицин, сульфаниламиды, тиазидные диуретики
	Ретинопатия	Фенотиазины, хлорохин
	Катаракта	Бисульфан*3, глюкокортикостероиды, фенотиазины, хлорамбуцил

Продолжение таблицы 1-2

	Глаукома	Адреностимуляторы и симпатомиметики, ипратропия бромид, мидриатики
	Боль в глазах	Нифедепин
	Помутнение роговицы	Индометацин, препараты витамина D, хлорохин
	Отек роговицы	Пероральные контрацептивы
Слуховые и вестибулярные нарушения	Тугоухость	Аминогликозиды, аспирин*, блеомицин, дефероксамин, интерфероны, нортриптилин®, фуросемид, хинин, хлорметин, хлорохин, цисплатин, эритромицин, этакриновая кислота
	Вестибулярные нарушения	Аллапинин*, аминогликозиды, хинин, хлорметин*3
Нарушения опорно-двигательного аппарата	Остеопороз	Гепарин, глюкокортикоиды
	Остеомаляция	Алюминия гидроксид*3, глутетимид®, противосудорожные средства
	Миопатии, миалгии	Амфоторецин В, глюкокортикоиды, зидовудин, клофибрат®, пероральные контрацептивы, хлорохин, циметидин
	Рабдомиолиз	Гемфиброзил, ловастатин
	Разрывы сухожилий и связок	Фторхинолоны
Психические нарушения	Спутанность сознания	Амантадин, аминофиллин, антидепрессанты, бромиды, глюкокортикоиды, изониазид, леводопа, метилдопа, пенициллины, ранитидин, сердечные гликозиды, транквилизаторы и снотворные, фенотиазины, циметидин, М-холиноблокаторы

Окончание таблицы 1-2

	Шизофреноподобные и параноидные состояния	Амфетамины, бромиды, глюкокортикоиды, ингибиторы МАО, леводопа, ЛСД, трициклические антидепрессанты
	Депрессия	Амфетамины (при резкой отмене), β-адреноблокаторы, глюкокортикоиды, клонидин, леводопа, метилдопа, резерпин
	Сонливость	Клонидин, метилдопа, нейролептики, резерпин, транквилизаторы, трицикличекие антидепрессанты, Hj- блокаторы
	Галлюцинации	Амантадин, β-адреноблокаторы, леводопа, наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты
	Снижение памяти	Триазолам®
	Гипомания, мания, возбуждение	Адреностимуляторы и симпатомиметики, глюкокортикоиды, ингибиторы МАО, леводопа, трициклические антидепрессанты
	Нарушение сна	Адреностимуляторы и симпатомиметики, анорексанты, ингибиторы МАО, леводопа, ловастатин
	Гиперсексуальность	Антипаркинсонические средства

ное на клеточной поверхности, может активировать комплемент, что ведет к разрушению клетки. По такому механизму хинин и хинидин вызывают тромбоцитопению. В-третьих, препараты и их метаболиты могут повреждать клетки, вызывая появление у них антигенных свойств с последующим формированием аутоантител. Так, гидралазин и прокаинамид повреждают ДНК и белки хромосом, в результате чего образуются антинуклеарные антитела и иногда развивается лекарственный волчаночный синдром. В-четвертых, аутоантитела могут возникать при действии веществ, не реакцирующих с макромолекулами и не сходных с ними химически. Метилдопа, например, часто вызывает образование антител к эритроцитам, но при этом она не сходна с ними по антигенному составу.

5.5. Лекарственная токсидермия

Лекарственная токсидермия входит в число самых частых побочных эффектов лекарственных средств. Облегчить состояние больного помогают отмена препарата и своевременно начатое лечение. По данным одного исследования, лекарственная токсидермия в виде различных сыпей и зуда возникает у 2 % госпитализированных больных. В целом частота лекарственной токсидермии при медикаментозном лечении составляет 3: 1000. Две трети случаев обусловлены пенициллинами, препаратами, содержащими сульфоновую группу, и препаратами крови. Женщины страдают лекарственной токсидермией чаще, чем мужчины.

В патогенезе лекарственной токсидермии участвуют как иммунные, так и неиммунные механизмы. В первом случае говорят о лекарственной аллергии. Среди неиммунных механизмов токсидермий выделяют активацию механизмов воспаления, кумуляцию, передозировку, взаимодействие лекарственных средств, действие вредных факторов окружающей среды, метаболические нарушения, обострение предшествующих дерматозов и наследственную недостаточность ферментов. Неиммунные механизмы лежат в основе большинства лекарственных токсидермий. Поскольку на разные стимулы кожа зачастую реагирует одинаково, выяснить причину токсидермии удается далеко не всегда. Патогенез многих форм лекарственной токсидермии не изучен.

К формам лекарственной токсидермии с изученным патогенезом относятся крапивница, лекарственная фотосенсибилизация, лекарственные дисхромии, аллергические васкулиты кожи и варфарино-

вый некроз кожи. Патогенез лекарственной (кореподобной) сыпи, фиксированной токсидермии, узловатой эритемы, сыпи, похожей на красный плоский лишай, буллезной сыпи, пустулезной сыпи, полиморфной экссудативной эритемы, синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла не известен.

Крапивница проявляется розовыми зудящими волдырями размерами от точечных до очень крупных. Волдыри недолговечны и, как правило, остаются на коже не более 24 ч. Отек Квинке - отек кожи и подкожной клетчатки, при этом нередко страдают и слизистые. В тяжелых случаях возможен анафилактический шок. Лекарственная крапивница может быть опосредована реакциями гиперчувствительности немедленного типа, иммунокомплексными аллергическими реакциями (сывороточная болезнь), либо неиммунными механизмами. Крапивница, обусловленная реакциями гиперчувствительности немедленного типа, возникает в течение 36 ч после приема препарата, нередко - уже через несколько минут. При сывороточной болезни крапивница появляется через 4-12 сут после начала лечения. Помимо крапивницы, для сывороточной болезни характерны лихорадка, гематурия, артралгия, нарушение функции печени, неврологические расстройства. Крапивница, вызываемая НПВС, ингибиторами АПФ и рентгенконтрастными веществами, опосредуется неиммунными механизмами. Эти реакции протекают без участия специфических антител и называются псевдоаллергическими.

Лекарственная крапивница иногда бывает хронической и длится более 6 нед. Патогенез данной патологии не ясен.

Лечение крапивницы и отека Квинке зависит от их тяжести и скорости развития клинической картины. Препарат, вызвавший осложнения, отменяют. В отсутствие отека Квинке и анафилактического шока достаточно назначения Н1-блокаторов. В более тяжелых случаях следует применять кортикостероиды внутривенно. При анафилактическом шоке необходимо немедленно вводить адреналин.

Лекарственная фотосенсибилизация. При лекарственной фотосенсибилизации сыпь локализуется главным образом на открытых участках тела, но может распространяться и на закрытые. Фототоксические реакции встречаются чаще фотоаллергических и обычно протекают по типу солнечного ожога. Фототоксические реакции могут возникнуть при первом приеме препарата, их выраженность зависит от дозы.

Патогенез фотоаллергических реакций при системном применении лекарственных средств не ясен. Для их возникновения нужны три компонента - препарат, инсоляция и иммунный ответ. Возможно, значительную роль в патогенезе играют реакции гиперчувствительности замедленного типа. Высыпания имитируют как острый контактный дерматит, так и красный плоский лишай.

Фототоксические реакции разрешаются после отмены препарата или при применении защитных средств от ультрафиолетового излучения. Напротив, некоторые фотоаллергические реакции сохраняются после отмены препарата. Поскольку они могут быть спровоцированными не только ультрафиолетовым излучением, но и излучением видимого диапазона, который пропускают все прозрачные солнцезащитные средства, лечить фотоаллергические реакции очень трудно. Фототоксические и фотоаллергические реакции лечат так же, как солнечные ожоги. Основные принципы - отмена лекарственного препарата и защита от солнечного света (главным образом от ультрафиолетового излучения). Поскольку препарат может сохраняться в коже длительное время, инсоляция способна спровоцировать рецидив даже через несколько недель после его отмены. Иногда повышенная чувствительность к солнечному свету сохранятся несколько месяцев или лет. Это состояние известно как стойкая солнечная эритема.

Лекарственные дисхромии. Лекарственные препараты могут служить причиной различных дисхромий. Одни препараты стимулируют продукцию меланина меланоцитами, приводя к гиперпигментации, другие откладываются в коже. Фенотиазины откладываются в коже и придают ей синевато-серый цвет. Противомалярийные препараты могут изменить цвет кожи на серо-коричневый или на желтый. Дисхромии могут быть обусловлены и некоторыми цитостатиками. В диагностике лекарственной дисхромии, вызванной отложением экзогенных пигментов, помогает гистологическое исследование кожи.

Аллергические васкулиты кожи. Характеризуются появлением пальпируемой пурпуры, которая может быть ограниченной, локализуясь на ногах или других участках тела, или распространенной. Кроме того, высыпания могут быть представлены волдырями, язвами, пузырями с геморрагическим содержимым. Возможно поражение почек, печени, головного мозга и суставов. В основе аллергического васкулита кожи, как и в основе сывороточной болезни, лежат иммунокомплексные аллергические реакции. Методом прямой иммунофлюоресценции находят отложения иммунных комплексов на стенках сосудов.

Варфариновый некроз кожи - редкое осложнение, которое обычно возникает у женщин через 3-10 сут после начала лечения непрямыми антикоагулянтами (варфарином или другими производными кумарина). Сначала появляется красная плотная бляшка с четкими границами, которая быстро превращается в четко очерченный участок некроза фиолетового или черного цвета. На пораженной коже возникают пузыри с геморрагическим содержимым, глубокая язва и струп. После появления высыпаний отмена препарата уже не влияет на течение варфаринового некроза. Чаще всего страдает кожа молочных желез, бедер и ягодиц.

Это осложнение обусловлено дефицитом протеина С - витаминК-зависимого противосвертывающего белка. Поскольку Т1/2 протеина С значительно короче по сравнению с факторов свертывания, а варфарин подавляет синтез всех витамин-К-зависимых факторов, то у лиц с наследственным дефицитом протеина С варфарин вызывает прежде всего резкое снижение его концентрации. Это приводит к временному повышения свертываемости крови и тромбозу сосудов кожи с последующим инфарктом кожи. Сходную клиническую картину наблюдают при гепариновом некрозе кожи, который, видимо, обусловлен окклюзией мелких сосудов в результате повышения агрегации тромбоцитов. Лечение варфаринового некроза кожи сводится к назначению препаратов витамина К (антагонист варфарина) и гепарина (антикоагулянт).

Лекарственная сыпь. Лекарственная (кореподобная, или пятнистопапулезная) сыпь - по-видимому, самая частая форма лекарственной токсидермии. Заболевание начинается с появления красных пятен и папул на туловище, нередко - в испытывающих давление или травмируемых местах. Высыпания обычно симметричны, возможно слияние элементов сыпи. Иногда поражаются слизистые, ладони, подошвы. Возможна лихорадка, умеренный или сильный зуд. Патогенез лекарственной сыпи не ясен. Некоторые специалисты объясняют ее аллергическими реакциями, однако при повторном назначении рецидив возникает отнюдь не всегда. Иногда сыпь ослабевает или даже разрешается на фоне лечения, но обычно требуется отмена препарата.

Лекарственная сыпь часто возникает в течение 1-й недели лечения и длится 1-2 нед. При назначении пенициллинов и некоторых других лекарственных средств она может возникнуть через 2 нед после начала лечения и разрешиться через 2 нед после отмены препарата.

Лечение - симптоматическое. Для уменьшения зуда назначают антигистаминные препараты, в том числе для местного применения, или короткие курсы кортикостероидов для местного применения. Системное назначение кортикостероидов неоправданно.

Фиксированная токсидермия. Реакция на прием лекарственных средств, которая возникает всегда на одном и том же месте. Она проявляется однотипными одиночными (реже - множественными) четко очерченными красноватыми бляшками, пузырями или эрозиями. Характерно жжение. После разрешения высыпаний остается гиперпигментация. Излюбленная локализация - лицо, половые органы, слизистая рта. Диагноз можно подтвердить с помощью биопсии кожи. Характерны инфильтраты из лейкоцитов и макрофагов в сосочковом слое дермы поблизости от базальной мембраны, дистрофия базального слоя эпидермиса с формированием пузырей и недержание пигмента. Даже во время ремиссии в дерме находятся макрофаги, нагруженные меланином.

Узловатая эритема - это воспаление подкожной клетчатки, которое проявляется образованием подкожных узлов красного цвета. Типичная локализация - передняя поверхность голеней. Одной из причин заболевания служит лекарственная аллергия, чаще всего на пероральные контрацептивы. Патогенез не известен.

Сыпь, похожую на красный плоский лишай, вызывают многие химические соединения и лекарственные средства, чаще всего - препараты золота, противомалярийные средства, а также β-адреноблокаторы и каптоприл. Сыпь напоминает красный плоский лишай не только внешне, но и по гистологической картине.

Буллезная сыпь. Образованием пузырей сопровождаются различные формы лекарственной токсидермии, чаще всего - тяжелая лекарственная сыпь, фототоксические реакции, синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла, фиксированная токсидермия. Налидиксовая кислота и фуросемид вызывают буллезную сыпь, имитирующую пузырные дерматозы. При лечении пеницилламином сыпь напоминает листовидную пузырчатку, при лечении клонидином - рубцующийся пемфигоид.

Пустулезная сыпь чаще всего возникает при приеме антибиотиков. От генерализованного пустулезного псориаза она отличается бурным развитием пустул и лихорадки и быстрым выздоровлением после отмены препарата.

Полиморфная экссудативная эритема - острое воспалительное заболевание кожи и слизистых с появлением характерных мешеневидных

высыпаний (эритемы-радужки). Сыпь обычно локализуется на кистях, стопах и лице и сопровождается болью в горле и недомоганием. Полиморфная экссудативная эритема описана при лечении многими препаратами, однако наиболее частой причиной развития заболевания служат инфекции, особенно герпес.

Синдром Стивенса-Джонсона. Данный синдром многие авторы считают тяжелой формой полиморфной экссудативной эритемы. Помимо мишеневидных элементов, для синдрома Стивенса-Джонсона характерны эрозии слизистых, образование небольших пузырей в центре темно-розовых или багровых пятен, отслойка эпидермиса менее чем на 10 % поверхности тела, лихорадка и недомогание. Если отслойка эпидермиса наблюдается на 10-30 % поверхности тела, говорят о сочетании признаков синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла.

Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) - самая тяжелая, порой смертельная, форма лекарственной токсидермии. Заболевание характеризуется острым началом, отслойкой эпидермиса на 30 % поверхности тела и более. У взрослых синдром Лайелла чаще всего обусловлен приемом лекарственных средств - сульфаниламидов, аминопенициллинов, противосудорожных средств, НПВС, аллопуринола.

6. КУРАЦИЯ БОЛЬНЫХ

Задачи курации:

Формирование навыка опроса и осмотра больных с проявлениями побочных эффектов лекарственных средств;

Формирование навыков постановки предварительного диагноза на основании данных опроса и осмотра пациента;

Формирование навыка составления программы обследования и лечения больного, предполагая наличие у него побочных эффектов лекарственных средств.

Курация больных является самостоятельной работой студентов. Студенты лично или в группе из 2-3 человек проводят опрос, осмотр, обсуждение состояния больного, формируют предварительный и клинический диагноз, составляют план обследования, лечения, определяют прогноз заболевания.

Результаты работы учащиеся докладывают всей группе, коллективно обсуждают их.

7. КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР БОЛЬНОГО

Клинический разбор проводится преподавателем или студентами под непосредственным руководством преподавателя. Задачи клинического разбора:

Демонстрация методики осмотра и опроса больных с лекарственной болезнью;

Контроль у студентов навыков осмотра и опроса больных с лекарственной болезнью;

Демонстрация методики постановки диагноза лекарственной болезни на основании данных опроса, осмотра и обследования пациента;

Демонстрация методики составления плана обследования и лечения.

Клинический разбор проводится преподавателем или студентами под его руководством. В ходе занятия разбираются наиболее типичные и/или сложные с диагностической и/или лечебной точки зрения случаи лекарственной болезни. В конце разбора формулируется структурированный предварительный или окончательный диагноз, составляется план обследования и лечения пациента.

8. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Клиническая задача? 1

Больная П., 53 года, поступила в стационар с жалобами на повышение температуры тела до 40 °С, кашель с отхождением слизистой мокроты, кожные высыпания на руках, ногах и животе, кожный зуд, слабость, чувство жара.

Заболела остро 10 дней назад, когда появился кашель со слизистой мокротой, температура тела поднялась до 38 °С. В течение 3 дней лечилась домашними средствами, без эффекта. На 4-й день заболевания обратилась в поликлинику, где больной поставили диагноз острого бронхита и назначили антибиотикотерапию (сумамед* - 500 мг в сутки в течение 3 дней) и отхаркивающие средства. На фоне проводимого лечения самочувствие больной улучшилось: на 2-е сутки лечения снизилась температура, уменьшился кашель. Однако на 8-й день заболевания опять повысилась температура до 38-39 °С, появились высыпания сначала на коже ног, а потом - на руках и коже живота. На 10-е сутки заболевания больная госпитализирована в стационар.

Вредных привычек не имеет.

Перенесенные и хронические заболевания: ОРЗ, аппендэктомия 15 лет назад.

При осмотре - состояние средней тяжести. На коже голеней, бедер, предплечий и передней поверхности живота - множественные красные пятна до 4 см в диаметре и единичные пузыри с геморрагическим содержимым, вскрывающиеся. При осмотре слизистой рта обнаружены мелкие эрозии на слизистой щек и десен. ЧД - 18 в минуту. Дыхание жесткое, проводится во все отделы, выслушивается небольшое количество сухих хрипов. Границы относительной тупости сердца не расширены. Тоны сердца приглушены, правильные. ЧСС - 96 в минуту, АД - 120/75 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Почки не пальпируются. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

Клинический анализ крови:

Hb - 130 г/л, лейкоциты - 18,2х109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, СОЭ - 26 мм/ч.

Биохимический анализ крови:

креатинин - 100 мкмоль/л, мочевина -5,8 ммоль/л, общий холестерин - 4,6 ммоль/л, глюкоза -4,5 ммоль/л. Общий анализ мочи:

удельный вес - 1018, белок - 0,002 г, лейкоциты - 1-2 в поле зрения.

1. Сформулируйте диагноз.

3. Возможно ли было избежать данного осложнения лекарственной терапии? Каким образом?

Клиническая задача? 2

Больная Н., 40 лет, 5-е сутки находится в стационаре, куда поступила по скорой помощи с жалобами на сильный кашель с трудноотделяемой мокротой, слабость, повышением температуры тела до 39 °С.

Заболела остро неделю назад, когда появились вышеперечисленные жалобы, на 2-й день заболевания вызвала врача на дом и после его визита была госпитализирована в стационар по скорой помощи с направительным диагнозом: «пневмония». При поступлении выслушивались влажные мелкопузырчатые хрипы в подлопаточной области справа, в анализе крови был выявлен лейкоцитоз (14,5х109/л), а при

рентгенографии грудной клетки определили гомогенное затемнение в средней доле справа. В качестве лечения больной был назначен цефотаксим - 1,0 г внутримышечно 2 раза в сутки, нистатин* - по 1 таб. 3 раза в день, анальгин* - 0,5 г на ночь и бромгексин* -по 1 таб. 3 раза в день, на фоне которых самочувствие больной улучшилось. На 5-е сутки госпитализации у больной появились интенсивные боли в горле, температура тела повысилась до 38,5 °С.

Состояние средней тяжести. Кожные покровы чистые. При осмотре полости рта и глотки видны увеличенные в размерах гиперемированные миндалины с четко очерченными участками некроза неправильной формы черного цвета. ЧД - 16 в минуту. Дыхание везикулярное, ослаблено в подлопаточной области справа, хрипов нет. Границы относительной тупости сердца не расширены. Тоны сердца приглушены, правильные. ЧСС - 100 в минуту, АД - 110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Почки не пальпируются. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

1. Сформулируйте диагноз.

2. Назначьте соответствующее лечение.

3. В чем заключалась ошибка врача при назначении лечения данной пациентке?

9. ИТОГОВЫЕ ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

1. К лекарственным токсидермиям относят:

A. Фотосенсибилизацию. Б. Синдром Рейно.

B. Лекарственную кореподобную сыпь. Г. Варфариновый некроз кожи.

Д. Гипертрихоз.

2. Выберите основные патогенетические механизмы лекарственной аллергии:

A. Реакция гиперчувствительности немедленного типа. Б. Реакция гиперчувствительности замедленного типа.

B. Иммунокомплексное воспаление. Г. Активация системы комплемента. Д. Все вышеуказанные механизмы.

3. Выберите механизм развития реакции гиперчувствительности немедленного типа:

Б. Увеличение продукции иммуноглобулинов класса E.

B. Активация комплемента.

Г. Сенсибилизация лимфоцитов.

4. Выберите механизм развития реакции гиперчувствительности замедленного типа:

A. Отложение иммунных комплексов в стенках сосудов.

B. Активация комплемента.

Г. Сенсибилизация лимфоцитов.

Д. Высвобождение медиаторов воспаления из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов.

5. Выберите механизм развития иммунокомплексной аллергической реакции:

A. Отложение иммунных комплексов в стенках сосудов.

Б. Увеличение продукции иммуноглобулинов класса A и E.

B. Активация комплемента.

Г. Сенсибилизация лимфоцитов.

Д. Высвобождение медиаторов воспаления из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов.

6. Назовите проявления побочного действия лекарственных препаратов со стороны органа зрения:

A. Отслойка сетчатки. Б. Ретинопатия.

B. Косоглазие.

Г. Нарушение цветного зрения. Д. Блефароспазм.

7. Назовите гематологические нарушения, которые могут возникнуть при лекарственной терапии:

A. Железодефицитная анемия.

Б. Сдвиг лейкоцитарной формулы влево.

B. Гемолитическая анемия. Г. Лейкемоидная реакция. Д. Тромбоцитопения.

8. К системным побочным эффектам лекарственной терапии относят все, кроме:

A. Лихорадки. Б. Васкулита.

B. Волчаночного синдрома. Г. Нефропатии.

Д. Сывороточной болезни.

9. К побочным действиям амиодарона относят все, кроме:

A. Развития пневмонита.

Б. Нарушения функции щитовидной железы.

B. Нейропатии.

Г. Проаритмического эффекта.

Д. Повышения активности печеночных ферментов.

10. К побочным действиям антибиотиков относят:

A. Поражение слухового нерва. Б. Лекарственную сыпь.

B. Остеопороз. Г. Лихорадку.

Д. Поражение желудочно-кишечного тракта.

11. К побочным действиям кортикостероидов относят:

A. Лихорадку. Б. Лейкоцитоз.

B. Нарушение метаболизма костной ткани. Г. Язвы желудка.

Д. Нарушения слуха.

12. У какого из представленных на фотографиях больных имеющиеся изменения на коже могут быть обусловлены побочным эффектом лекарственной терапии? (См. вклейку, с. 1, рис. 1-2.)

13. О побочных эффектах какого препарата может свидетельствовать внешний вид больной, представленной на фотографии? (См. вклейку, с. 2, рис. 1-3.)

A. L-тироксин. Б. Верапамил.

B. Амитриптилин. Г. Преднизолон. Д. Мотилиум*-

Вопросы 14-23:

А. Первое и второе утверждения верны, логическая связь есть. Б. Первое и второе утверждения верны, логической связи нет.

В. Первое утверждение неверно, второе верно, логической связи нет. Г. Первое утверждение верно, второе неверно, логической связи нет. Д. Первое утверждение неверно, второе утверждение неверно, логической связи нет.

14. Синдром Стивенса-Джонсона относится к системным побочным эффектам лекарственных препаратов, потому что для синдрома Стивенса-Джонсона характерно распространенное поражение кожи и слизистых.

15. Прием неселективных β-блокаторов может вызвать бронхоспазм, потому что в гладкой мускулатуре бронхов имеются β2-адренорецепторы.

16. Один из механизмов развития лекарственной аллергии - реакция гиперчувствительности немедленного типа, потому что клиническая картина лекарственной аллергии, как правило, зависит от пути введения препарата.

17. Кортикостероиды обладают ульцерогенным действием, потому что кокортикоиды вызывают местное повреждающее действие на слизистую желудка.

18. Аллергический васкулит относят к системным побочным эффектам лекарственных средств, потому что механизм развития васкулита связан с отложением иммунных комплексов в стенках сосудов.

19. Узкий терапевтический диапазон лекарственного средства сопряжен с высоким риском токсического действия, потому что даже небольшое повышение дозы лекарства существенно увеличивает риск развития побочных эффектов.

20. Для синдрома Лайелла характерна кореподобная сыпь, потому что синдром Лайелла имеет иммунный механизм развития.

21. Узловатая эритема - воспаление подкожной клетчатки, потому что типичная локализация узловатой эритемы - передняя поверхность голеней.

22. К лекарственной токсидермии относится синдром Рейно, потому что в патогенезе лекарственной токсидермии участвуют как иммунные, так и неиммунные механизмы.

23. Имеющиеся у обеих больных кожные высыпания (рис. 1-4) - следствие побочного действия антибиотиков, потому что наиболее частым клиническим проявлением побочных эффектов антибиотиков служат поражения кожи (см. вклейку, с. 2, рис. 1-4).

10. ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ

10.1. Ответы на тестовые задания исходного уровня

10.2. Ответы на ситуационные задачи

Клиническая задача? 1

1. Основное заболевание: острый бронхит в фазе стихающего обострения.

Осложнения: ДН 0. Лекарственная токсидермия: синдром Сти- венса-Джонсона.

2. Вероятнее всего, лекарственная токсидермия у данной больной была вызвана приемом сумамеда* , но поскольку курс антибиотикотерапии на момент госпитализации уже закончился, больной показано симптоматическое лечение и дезинтоксикационная терапия: обильное питье, а при прогрессировании заболевания - инфузионная терапия, антипиретики, подсушивающие мази и мази с кортикостероидами коротким курсом.

3. Поскольку в анамнезе у больной не было указаний на прием антибиотиков в течение последнего года, назначение макролидного антибиотика с таким длительным периодом полувыведения представляется нецелесообразным. Целесообразнее было бы назначение β-лактамных антибиотиков. Хотя предсказать появление такой тяжелой реакции на лечение невозможно, тем не менее в случае приема антибиотика с коротким периодом полувыведения, при появлении первых признаков лекарственного поражения кожи и немедленной отмене препарата, тяжесть клинических проявлений могла бы быть гораздо меньше.

4. При выписке данной пациентке следует рекомендовать при обращении к врачу ставить его в известность о перенесенной тяжелой реакции на данный препарат, а также избегать приема других макролидных антибиотиков.

Клиническая задача? 2

1. Основное заболевание: Бронхопневмония в средней доле справа. Осложнения: ДН 0. Фиксированная токсидермия в виде некротической ангины.

2. Поскольку невозможно с полной уверенностью судить о том, какой препарат вызвал у данной пациентки осложнение в виде фиксированной токсидермии, следует отменить все препараты и назначить обильное питье и полоскание горла раствором антисептика.

3. В данной клинической ситуации назначение больной с инфекцией нижних дыхательных путей нистатина*, который не проникает в легочную ткань, было совершенно не обосновано, также не было необходимости в регулярном назначении анальгина*.

10.3. Ответы на итоговые тестовые задания

10. А, Б, Г, Д.

ЛИТЕРАТУРА

1. Davis D.M., editor. Textbook of adverse drug reaction. 4-th ed. - Oxford University Press. - 1991.

2. Edwards I.R., Aronson J.K. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management // Lancet. - 2000. - Vol. 7. - ? 356(9237). -

3. Edwards R., Biriell C. Harmonisation in Pharmacovigilance. Reprint

collection. - 2001. -P. 93-102.

4. Grahame Smith D.G., Aronson K.K. (Eds.). Clinical pharmacology and drug therapy. - Oxford Textbook Publishing. - Oxford. - 1992.

5. Inmann W. Monitoring for drug safety. 2-nd ed. - Lancaster: MTP

6. Meyboom R. et al. Principles of signal detection in pharmacovigilance // Drug safety. Reprint collection. - 2001. - P. 355-365.

7. Meyboom R., Lindquist M, Egberts A. An ABC of Drug-Related problems // Drug safety. Reprint collection. - 2001. -P. 415-423.

8. Rawlins M.D., Thomson J.W. Pathogenesis of adverse drug reactions. Textbook of Adverse Drug Reactions. Daires D.M. (Ed.). - Oxford University

Press. - 1977. - P. 18-45.

9. Rene J. Royer. Mechanism of Adverse Drug Reactions: An Overview // Pharmacoepidemiology and drug safety. - 1997. - ? 3. - P. 43-50.

10. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. - М., 2008.

11. Харрисон Т.Р. Внутренние болезни. - Практика, 2002. - Т. 1. -

Побочное действие лекарственных средств

нежелательные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в лечебных дозах. Нежелательные эффекты, вызываемые лекарственными средствами в дозах, превышающих терапевтические, рассматриваются как токсические.

Побочные эффекты лекарственных средств могут быть обусловлены как специфической активностью препаратов, что связано в основном с их химической природой, так и с особенностями реакции организма на . Более подробно по патогенетическому принципу побочные эффекты лекарственных средств можно классифицировать следующим образом.

II. Побочные эффекты, обусловленные особенностями реакции организма на лекарственные средства. 1. Побочные эффекты, связанные с генетически предопределенными особенностями организма: а) вследствие ферментопатий; б) вследствие наследственных заболеваний с измененной реактивностью на лекарства. 2. Побочные эффекты, связанные с приобретенными особенностями организма: а) вследствие изменения чувствительности организма к лекарственным средствам при некоторых физиологических состояниях (ранний детский , старческий возраст, лактация); б) при заболеваниях органов, участвующих в элиминации лекарственных средств; в) при заболеваниях, сопровождающихся изменениями чувствительности к лекарственным средствам; г) обусловленные особенностями личности больного; д) обусловленные вредными привычками или воздействием вредных факторов окружающей среды (курение, и т.д.).

Наличие у каждого лекарственного средства определенной химической структуры, обеспечивающей его взаимодействие с тем или иным типом рецепторов в органах и тканях, обусловливает развитие не только основных (терапевтических), но и нежелательных (побочных) эффектов препаратов. Примерами такого рода побочных эффектов являются, например, возникающая при применении салуретиков, постуральная , вызываемая ганглиоблокаторами и некоторыми другими гипотензивными средствами, при применении фенобарбитала в качестве противоэпилептического средства и др. В ряде случаев степень выраженности терапевтического и побочного действия препаратов может быть неодинаковой. Так, морфин выражение угнетает в относительно высоких терапевтических дозах, а препараты наперстянки вызывают рвоту, как правило, в субтоксических дозах. В связи с этим при применении препаратов с большой терапевтической широтой возможно достичь необходимого лечебного эффекта при относительно слабой выраженности побочного действия путем назначения таких препаратов в малых и среднетерапевтических дозах.

Побочные эффекты, связанные с проявлением специфической фармакологической активности лекарственных средств, развиваются главным образом вследствие того, что чувствительные к ним рецепторы локализуются во многих органах и тканях. Типичным примером рецепторов, имеющих различную органную локализацию, являются холино- и . В связи с этим лекарственные средства наряду с терапевтическим эффектом в отношении пораженного органа вызывают нежелательные изменения функций других органов. Так, при назначении м-холиноблокаторов (атропина, скополамина и др.) в качестве спазмолитиков наблюдаются изменения функции глаза ( , повышение внутриглазного давления), сердца () и др. Эти изменения в данном случае являются побочными эффектами.

Побочные эффекты могут возникать также в связи с отсутствием у лекарственных средств избирательности действия на определенные типы рецепторов. Например, анаприлин обладает противоаритмическим действием за счет блокады β 1 -адренорецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать в результате блокады локализованных в бронхах β 2 -адренорецепторов.

Побочные эффекты ряда лекарственных средств (ингибиторов моноаминоксидазы, антихолинэстеразных веществ и др.) связаны с нарушением синтеза эндогенных медиаторных веществ, а проявления побочного действия соединений мышьяка и солей тяжелых металлов (ртути, свинца и др.) - с ингибированием биологически важных ферментов.

Побочные эффекты цитотоксической природы, возникающие под влиянием некоторых препаратов (например, цитостатиков), имеют общеклеточный и проявляются признаками поражения многих тканей. Вместе с тем цитотоксические побочные эффекты могут иметь и избирательный характер (например, слухового или вестибулярного аппарата антибиотиками аминогликозидного строения, развитие катаракты при длительном лечении хингамином, гепатотоксическое действие моноацетилгидразина - продукта биотрансформации изониазида и др.).

Химиотерапевтические средства наряду с различными побочными эффектами, обусловленными органотропным действием, способны вызывать также вторичные побочные эффекты, связанные с воздействием препаратов данной группы на патогенную и сапрофитную микрофлору. К числу такого рода побочных эффектов относится, например, обострения (реакция Яриша - Герксгеймера - Лукашевича), возникающая иногда при химиотерапии ряда инфекционных болезней (сифилиса, сепсиса и др.) высокоактивными антибактериальными препаратами и обусловленная интоксикацией организма продуктами распада возбудителей инфекции. Кроме того, вторичными побочными эффектами являются Дисбактериоз , суперинфекция и нарушения витаминного баланса (см. Витаминная недостаточность), возникающие главным образом при лечении антибиотиками широкого спектра действия.

В процессе комбинированной фармакотерапии побочные эффекты нередко развиваются в результате неблагоприятного взаимодействия комбинируемых препаратов друг с другом (см. Взаимодействие лекарственных средств , Несовместимость лекарственных средств). К числу проявлений такого рода побочного действия относятся, например, гипертензивные реакции, вызываемые применением резерпина на фоне действия ингибиторов моноаминоксидазы (ниаламида и др.), аритмогенный эффект адреналина при фторотановом наркозе и др. В ряде случаев побочное действие может быть следствием неблагоприятного взаимодействия лекарств с биологически активными ингредиентами пищи. Так, употребление продуктов (сыра, пива и др.), богатых тирамином, при терапии ингибиторами моноаминоксидазы приводит к повышению вплоть до развития криза.

Побочные эффекты, возникающие вследствие аллергии на лекарственные средства или продукты их метаболизма в организме, отличаются побочных эффектов неаллергической природы рядом особенностей. Прежде всего аллергические реакции развиваются в ответ на повторные введения препаратов и независимо от величины их доз, тогда как побочные эффекты неаллергического происхождения могут возникать при первом же введении лекарственного средства, а выраженность таких побочных эффектов возрастает с увеличением доз препарата. Кроме того, аллергические реакции повторяются при последующих введениях вызвавшего сенсибилизацию организма препарата, а признаки этих реакций проявляются в виде аллергических эквивалентов ( , сывороточная реакция, и др.), не входящих в спектр фармакологической активности лекарственных средств. В формировании аллергических реакций на лекарства, также как и на прочие , участвуют иммунные механизмы. Многие лекарственные средства сами по себе не являются антигенами, но они приобретают свойства антигенов, образуя на основе ковалентных связей комплексы с эндогенными макромолекулами-носителями (например, с белками). Т.о., молекулы лекарственных веществ чаще всего являются гаптенами. В качестве гаптена может выступать не только само , но и его метаболиты. Например, метаболиты пенициллина способны связываться с молекулами пептидов или протеинов с образованием полных антигенов. протекает в виде реакций немедленного или замедленного типа; клинические проявления зависят от механизма ее развития. При реакциях немедленного типа циркулирующий в крови ( или комплекс его с белком) может взаимодействовать с антителами типа lgE, фиксированными на мембране лаброцитов (тучных клеток) или базофилов. Эти реакции могут быть либо генерализованными и проявляться в форме анафилактического шока (Анафилактический шок), либо локализованными (в месте взаимодействия аллергена и lgE) и протекать в виде острой крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, желудочно-кишечной аллергии с рвотой, болями в животе, диареей. Такого рода проявления лекарственной аллергии (Лекарственная аллергия) клинически невозможно отдифференцировать от анафилактоидной реакции, которая обычно имеет такую же симптоматику (бронхоспазм, и др.) и возникает после применения лекарственных средств, способных высвобождать , и другие аллергических реакций из тучных клеток. Такими свойствами обладают кодеин, морфин, декстран, полимиксина В сульфат, тубокурарин, гамма-глобулин, ацетилсалициловая кислота и др.

Сывороточная реакция как проявление лекарственной аллергии развивается вследствие повреждений, вызываемых циркулирующими в крови иммунными комплексами антигена с антителом, главным образом типа lgG, реже lgM, а иногда типа lgE, которые откладываются в эндотелии мелких кровеносных сосудов. Клинически реакция проявляется лихорадкой, иногда генерализованной лимфаденопатией, воспалением суставов, кожными сыпями и альбуминурией. Иногда на этом фоне появляются признаки анафилактической реакции (бронхоспазм, уртикарии, отек). Описанный выше механизм лежит в основе развития ряда других побочных эффектов аллергической природы - гломерулонефрита, перикардита, миокардита, менингита, менингоэнцефалита, периферических невритов и миелита. Подобные реакции могут вызывать препараты пенициллина, а также стрептомицин, ПАСК, .

При лекарственной аллергии с участием антител типа lgE иногда возникают поражения кожи и бронхов. Однако в организме могут продуцироваться и типа lgG и lgM, специфичные в отношении клеток отдельных тканей, измененных благодаря комплексообразованию с гаптеном (лекарством или его метаболитом). Этот механизм, очевидно, лежит в основе гемолитической , агранулоцитоза и тромбоцитопении, которые развиваются при аллергии к хинину, рифампицину, пенициллину, цефалотину, амидопирину и др. Аллергические реакции замедленного типа возникают при взаимодействии антигена, роль которого выполняет ( , фиксированный на клеточной мембране) со специфически сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Такие реакции клинически выражаются локальным отеком и воспалением (например, при контактном дерматите). Если для образования антигена в виде комплекса гаптен - протеин требуется УФ-облучение, реакция носит характер фотосенсибилизации.

Особым видом побочного действия лекарств является Лекарственная зависимость . Широко известно развитие зависимости к наркотическим анальгстикам, барбитуратам, психостимуляторам и другим средствам с психотропными свойствами. Лекарственная зависимость приводит к появлению у больных эмоциональных расстройств, изменяет их социальную адекватность, сопровождается органными поражениями и иногда нарушениями хромосомного аппарата. К практически важным проявлениям побочного действия относятся , тератогенность и лекарственных средств. Мутагенные свойства обнаружены у ряда лекарственных веществ (андрогенов, кортикостероидов, цитостатиков, эстрогенов, нитрофуранов, некоторых витаминов и др.). и эмбриотоксичность лекарств у человека мало изучены. Установлено, что тератогенный эффект у человека могут вызывать варфарин, этанол, препараты кортикостероидов и, предположительно, некоторые и препараты половых гормонов. Кроме того, согласно экспериментальным данным, потенциально тератогенными являются многие лекарственные вещества, нарушающие процессы деления клеток, влияющие на некоторых ферментов, белка или нуклеиновых кислот. В связи с этим большинство лекарственных средств при беременности (особенно в ее ранние сроки) целесообразно назначать только по строгим показаниям.

Индивидуальные, неадекватные дозе и качественно неожиданные реакции на лекарственные средства могут быть обусловлены генетически. Выявление причин таких реакций на лекарства и исследование их патогенетических механизмов являются одной из задач фармакогенетики (Фармакогенетика). Известно, что скорость метаболизма лекарственных средств, а также качественный и количественный состав их метаболитов даже у здоровых лиц подвержены значительным индивидуальным колебаниям. Вариабельность метаболизма клинически значима для препаратов, у которых первая ступень метаболических превращений проходит через процессы окисления, гидролиза или ацетилирования. Окисление является основным путем биотрансформации многих лекарственных средств, в частности дифенина, бутадиона и др. Скорость окисления этих препаратов индивидуальна и обусловлена генетически. Снижение скорости метаболизма лекарственных средств может быть причиной интоксикации при длительном их применении.

К редким вариантам генетически детерминированной аномалии метаболизма относится полное отсутствие метаболизировать дифенин путем гидроксилирования, что приводит к быстрой кумуляции этого препарата и развитию интоксикации. Неспособность печени метаболизировать фенацетин на стадии диэтилирования одного из его метаболитов (ацетофенацетина) является причиной метгемоглобинообразования.

Генетически предопределена также активность фермента N-ацетилтрансферазы. с участием которого ацетилируются изониазид, диафенилсульфон, сульфасалазин, сульфадимезин, апрессин, новакаинамид и некоторые другие препараты.

Классическим примером полиморфизма плазменных ферментов может служить псевдохолинэстераза, которая метаболизирует миорелаксант дитилин. У лиц с низкой активностью и малым сродством псевдохолинэстеразы к дитилину миопаралитическое действие этого препарата резко пролонгируется (до 2-3 ч и более). В противоположность этому лица с генетически обусловленным повышением активности псевдохолинэстеразы отличаются повышенной резистентностью к миопаралитическому действию дитилина.

Лекарственные средства со свойствами оксидантов (производные 8-аминохинолина, примахин, сульфаниламиды, сульфоны, хинин, хинидин) вызывают острую гемолитическую анемию у лиц с генетически обусловленным дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

При лечении левомицетином нередко наблюдаются нарушения эритропоэза, которые проходят, как правило, после отмены препарата. Однако у некоторых больных с ферментативным дефектом развивается необратимая апластическая . Дефект генетически обусловлен, о чем свидетельствуют случаи апластической анемии у однояйцовых близнецов.

Иногда побочные реакции на лекарственные вещества проявляются признаками обострения некоторых наследственных заболеваний. Так, при печеночной лекарственные вещества ( , глютетимид, амидопирин, бутамид, хлорпропамид, хлозепид, дифенин, оральные контрацептивные средства), индуцирующие синтетазу 6-аминолевулиновой кислоты, даже после однократного приема могут вызывать данного заболевания.

Генетически предопределенными являются также псевдоаллергические реакции, клинически имитирующие эффекты аллергических, но они не имеют в своей основе иммунологического механизма. Такие реакции возникают вследствие высвобождения эндогенных биологически активных веществ, например гистамина и лейкотриенов под влиянием лекарственных веществ, причем механизм их высвобождения может быть разным. Псевдоаллергические реакции, имитирующие анафилаксию (анафилактоидные) наблюдаются при использовании ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств, кортикотропина, при внутривенном введении анестезирующих средств, морфина, тубокурарина, декстрана, рентгеноконтрастных веществ, а также при ингаляциях кромолин-натрия (интала). Псевдоаллергическую природу имеют пневмониты, вызываемые фурадонином, и нефропатии, обусловленные пеницилламином, а также красной волчанки, возникающий иногда при применении новокаинамида, изониазида или дифенина.

Побочные реакции на лекарственные средства могут быть обусловлены приобретенными изменениями в организме при некоторых заболеваниях, беременности и лактации, либо развиваются как следствие особенностей функционального состояния организма в разных возрастных группах или при воздействии различных внешних факторов и вредных привычек больного

Побочные эффекты лекарственных средств возникают чаще при уменьшении массы тела и содержания воды в организме, что сопровождается уменьшением кажущегося объема распределения препаратов; снижении скорости клубочковой фильтрации и секреторно-экскреторной функции почечных канальцев; снижении кровотока в жизненно важных органах (почках, печени, и др.); уменьшении концентрации и связывающей способности белков плазмы крови: уменьшении метаболизирующей функции печени.

При застойной сердечной недостаточности большинство лекарственных средств чаще и в меньших чем обычно дозах оказывают побочное и токсическое действие, что обусловлено снижением функций печени и почек вследствие гипоперфузии этих органов при данной патологии. При снижении функции дыхательного центра (например, вследствие повышенного внутричерепного давления, тяжелой легочной недостаточности) любые средства, угнетающие дыхание, даже относительно мало активные в этом отношении , седативные, например производные бензодиазепина, могут спровоцировать тяжелую дыхательную недостаточность. сердца к аритмогенному действию сердечных гликозидов, симпатомиметиков и β-адреномиметиков резко возрастает при инфаркте миокарда.

Развитию побочных эффектов способствуют также и многие другие факторы, изменяющие на лекарства, например неблагоприятные воздействия внешней среды ( и др.), накопление в организме токсичных веществ (инсектицидов, гербицидов и др.), индуцирующих микросомальные печени, и т.д. Чувствительность организма к действию лекарств изменяется у курильщиков и лиц, страдающих алкоголизмом. организма под влиянием содержащихся в пище антибактериальных веществ и пищевых добавок может быть одной из причин возникновения аллергических реакций на лекарственные средства, обладающие перекрестными аллергогенными свойствами с этими веществами.

Общими факторами, предрасполагающими к появлению побочных эффектов, являются: назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах; без учета индивидуальных особенностей организма больного; длительное - 50) побочное действие реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению, для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации;...

Побочное действие (ПД) или неблагоприятные реакции, вызываемые лекарственными препаратами , - это вредные, нежелательные эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственных средств (ЛС), рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний (определение ВОЗ).

Побочное действие ЛС также называют ятрогенными заболеваниями. По данным органов здравоохранения США около 25% госпитализированных больных страдали ятрогенным заболеванием.

Выделяют 4 типа побочных эффектов ЛС.

• Тип А - предсказуемые реакции организма, связанные с фармакологической активностью препарата . Они могут наблюдаться у любого человека. Риск их развития увеличивается при превышении терапевтической дозы. Более часто неблагоприятные реакции этого типа встречаются при применении препаратов с малой терапевтической широтой или низкой селективностью действия. В результате взаимодействия лекарственных препаратов могут возникнуть новые реакции этого типа.
• Тип В - нечастые, непредсказуемые реакции. Они встречаются только у чувствительных больных. В их основе лежат аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах. К реакциям этого типа относят: лекарственную непереносимость, идиосинкразию, аллергические и псевдоаллергические реакции.
• Тип С - реакции, связанные с длительной терапией (лекарственная зависимость).
• Тип D - канцерогенные, мутагенные и тератогенные эффекты ЛС:

  Канцерогенные эффекты - побочные эффекты ЛC, вызывающие развитие злокачественных опухолей.

  Мутагенные эффекты - побочные эффекты ЛC, приводящие к развитию генетических нарушений и болезней (т.е. генных, хромосомных и геномных мутаций).

  Тератогенные эффекты - побочные эффекты ЛС, оказывающие прямое токсическое действие на плод и репродуктивные органы у взрослых.

Во многих странах принято деление препаратов на 5 групп в зависимости от степени их тератогенности:

Категория D - препараты, оказывающие тератогенное действие, однако необходимость их применения превышает потенциальный риск для плода. Эти препараты назначают по жизненным показаниям, женщина должна быть проинформирована о возможных последствиях для плода.

Препараты, применяемые для лечения глаз, относятся к категориям В, С, D (табл. 2).

Таблица 2. Тератогенность препаратов, применяемых для лечения заболеваний глаз

При применении глазных препаратов возможно развитие как местных побочных эффектов (табл. 3),

Таблица 3. Возможные побочные эффекты местного характера при применении глазных лекарственных препаратов

Рис. 11. Отложение кристаллов ципрофлоксацина в области эпителиального дефекта у пациента с гнойной язвой в роговице. Отложение кристаллов было отмечено через 8 дней после начала местной терапил ципрофлоксацином (по данным T. J. Zimmerman. 1997).

так и неблагоприятных реакций системного характера (табл. 4)

Таблица 4. Возможные побочные эффекты системного характера при применении глазных лекарственных препаратов

любого из вышеперечисленных типов. Системные неблагоприятные эффекты глазных лекарственных форм связаны с общей реабсорбцией препарата через сосуды конъюнктивы, радужки и слизистой слезоотводящего тракта.

При общей лекарственной терапии нередко наблюдаются нежелательные влияния на зрительный анализатор. Степень выраженности и характер этих изменений могут быть различными (табл. 5).

Таблица 5. Возможные глазные побочные эффекты при системной лекарственной терапии.

Рис. 12. Кератопатия на фоне применения амиодарона (по данным D. J. Spalton).
Амиодарон - антиаритмическое и антиангиальное средство. При его применении в субэпителиальных слоях роговицы могут появляться желтого цвета точечные и веретенообразные линейные депозиты липофусцина. Риск развития кератопатии возникает при приеме не менее 200 мг в день амиодарона. При отмене препарата депозиты исчезают.

Рис. 13. При длительном применении гидроксихлорохина может возникать ретинопатия, проявляющаяся сегментарной атрофией пигментного эпителия сетчатки в макулярной зоне в виде кольца (симптом «пончика» или «бычьего глаза»). У больных наблюдается снижение зрения, появляется относительная парацетральная скотома, параметры ЭРГ не изменяются. Наиболее часто ретинопатия возникает при приеме более 100-300 мг/день. В редких случаях развивается периферическая дистрофия сетчатки (поданным J. Donald, М. Gass, 1997).
а - макулопатия - симптом «пончика» (офтальмоскопическая картина); б - ранняя ар-териовенозная стадия флюоресцентной ангиографии; в - периферическая дистрофия сетчатки (офтальмоскопическая картина) .

Рис. 14. Ретинопатия при применении хлорпромазина (нейролептик) возникает при длительном применении более 2400 мг/день. Появляется монетовилная или пятнистая атрофия пигментного эпителия (по данным J. Donald, М. Gass. 1997).

Рис. 15. Хлофазимин - иминофенозольный красный краситель, используемый при изготовлении таблеток дарсона и рифампина, которые применяют при лечении лепры. Наблюдается при применении более 40 г. При его применении возникает атрофия пигментного эпителия по типу «бычьего глаза». Зона атрофии захватывает практически всю сетчатку. Наблюдается снижение в-волны общей ЭРГ (по данным J. Donald. М. Gass, 1997).

Рис. 16. При длительном применении тамоксифена (антиэстроген) в макулярной и парамакулярной зоне откладываются белые и желтые депозиты, появление которых может сочетаться с отеком сетчатки и этой зоне. Острота зрения снижается, поле зрения, как правило, остается в пределах нормы (по данным J. Donald. М. Gass. 1997).

Рис. 17. При применении тиоридазина (нейролептик) возникает характерная дистрофия сетчатки. Изменения в виде точечной атрофии пигментного эпителия (в виде перца) вначале определяются по периферии, затем распространяются в центральную зону. Изменения могут появляться через 30-90 дней после начала использования тиоридазина. В начале заболевания острота зрения не снижается, затем наблюдается снижение зрения. Появляются относительные скотомы, снижается темновая адаптация (по данным J. Donald, М. Gass, 1997).

Рис. 18. При применении гантаксантина (картиноидный краситель, который используется в пищевой промышленности и при изготовлении лекарств) может развиваться макулопатия, которая проявляется отложением мелких желтых кристаллов в парамакулярной зоне. Поле зрение в пределах нормы, чувствительность сетчатки снижается. Темновая адаптация и показатели ЭРГ субнормальные (по данным J. Donald, М. Gass, 1997).