Šta znači produženo djelovanje lijeka. Produženi čvrsti oblici doziranja

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja je jednostavno. Koristite obrazac ispod

Studenti, postdiplomci, mladi naučnici koji koriste bazu znanja u svom studiranju i radu biće vam veoma zahvalni.

Objavljeno na http://allbest.ru

Ministarstvo obrazovanja i nauke Ruske Federacije

budžet savezne države obrazovne ustanove viši stručno obrazovanje Moskva Državni univerzitet fine hemijske tehnologije nazvane po M.V. Lomonosov"

Biotehnološki fakultet i organska sinteza(BS)

Katedra za hemiju i tehnologiju biološki aktivnih jedinjenja. NA. Preobrazhensky

Produžene supstance u tehnologiji gotovih doznih oblika

Rad je uradio učenik XT-401 grupe

Levina Yu.A.

Supervizor:

Larkina Ekaterina Aleksandrovna

Moskva 2015

Uvod

1. Dozni oblici produženog djelovanja

2. Metode za produženje dejstva lekovitih supstanci

3. Neki polimeri koji se koriste kao nosači za imobilizirane lijekove

Zaključak

Bibliografija

Uvod

Ekscipijenti (EX) u farmaceutskoj tehnologiji igraju važnu ulogu u stvaranju novih visoko učinkovitih i sigurnih lijekovi. Pomoćne tvari su dodatne tvari koje se koriste u proizvodnji doznog oblika za koje je odobren medicinska upotreba u svrhu davanja ili zadržavanja određenih svojstava medicinski proizvod. Oni su jedan od važnih biofarmaceutskih faktora koji mogu promijeniti (pojačati, oslabiti, iskriviti) djelovanje glavne (lijekove) supstance.

Trenutno je proces stvaranja ne samo efikasnih i sigurnih, već i dugotrajnih lijekova važan i relevantan za farmaceutsku tehnologiju. To je zbog činjenice da je produženje djelovanja lijeka jedan od zahtjeva moderne medicinska praksa, kako to omogućava, smanjenjem broja doza i smanjenom dozom lijeka, smanjiti moguće negativnih uticaja na tijelu, što zauzvrat omogućava povećanje učinkovitosti liječenja i smanjenje njegove cijene. produženje terapijsko djelovanje lijek se postiže, u pravilu, uz pomoć pomoćnih tvari. Prirodni, sintetički i polusintetički spojevi koriste se kao eksplozivi u proizvodnji dugotrajnih lijekova.

1. Oblici doziranja produženog djelovanja

Prolongatori (prolongatori)- pomoćne tvari koje povećavaju vrijeme zadržavanja lijeka u tijelu.

Lijekovi dugog djelovanja- to su ljekovite tvari u posebnom doznom obliku koji osigurava produženje trajanja djelovanja.

Trenutno je produženje vremena djelovanja lijekova važan problem farmaceutske tehnologije, jer je u mnogim slučajevima potrebno dugo vremena održavati strogo definiranu koncentraciju lijekova u biološkim tekućinama i tjelesnim tkivima. Ovaj zahtjev farmakoterapije posebno je važno poštovati prilikom uzimanja antibiotika, sulfonamida i drugih antibakterijskih lijekova, čijim se smanjenjem koncentracije smanjuje učinkovitost liječenja i stvaraju otporni sojevi mikroorganizama za čije uništavanje je potrebno više visoke doze lijekova, a to zauzvrat dovodi do povećanja nuspojava.

Dakle, upotreba produženih oblika doziranja bila je uzrokovana negativnim efektima koji su proizašli iz brzog eliminacije lijeka iz tijela ili brzog uništavanja lijeka u tijelu. U ovom slučaju postoji potreba za čestim davanjem ljekovitih tvari, što često dovodi do nagle fluktuacije njihove koncentracije u tijelu i, zauzvrat, uzrokuje toksičnost, štetne nuspojave ( alergijske reakcije, iritacija, itd.). Stoga se uvode supstance čija bi pojedinačna doza održavala terapijski aktivnu koncentraciju lijeka u tijelu dugo ili određeno vrijeme, a također bi osigurala opskrbu lijekovima određenom brzinom.

Na primjer, 1970-ih, lijek se koristio za liječenje hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti. nifedipin brzog djelovanja, a već 2000-ih pojavio se produženi oblik doziranja ovog lijeka. Ove tablete pripadaju ovoj grupi antagonisti kalcijuma (blokatori kalcijumskih kanala).

· Hemijski, nifedipin je dimetil estar 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindikarboksilne kiseline.

Djelovanje nifedipina ovisi o tome koliko njegova koncentracija u krvi varira, koliko brzo raste i opada. Na sl. 1.1 prikazuje dinamiku koncentracije nifedipina u krvi pri uzimanju konvencionalnih tableta i medicinskog produženog oblika GITS-a.

Konvencionalne tablete nifedipina razlikuju se po tome što naglo snižavaju krvni tlak. Kao odgovor na to dolazi do refleksnog oslobađanja adrenalina i drugih "stimulirajućih" hormona. Ovi hormoni mogu uzrokovati tahikardiju (palpitacije), glavobolja, osjećaj vrućine, crvenilo kože. Za kontinuiranu upotrebu kod hipertenzije i kardiovaskularne bolesti pogodan nifedipin u obliku doze produženog djelovanja (slika 1.2).

Prošireni oblik i njegove prednosti

Dozni oblici nifedipina produženog djelovanja osiguravaju spor unos aktivna supstanca u krv. Maksimalni nivoi nifedipina u krvi su mnogo niži nego ako koristite tablete brzog dejstva (slika 1). Arterijski pritisak dok se smanjuje za period od 12-24 sata i mnogo lakše. Stoga ne dolazi do refleksnog oslobađanja “stimulirajućih” hormona u krv. Nuspojave nifedipina uočavaju se nekoliko puta rjeđe i manje su izražene. Dugodjelujući oblici nifedipina nisu efikasni za ublažavanje hipertenzivne krize. Ali manje je vjerovatno da će imati negativne nuspojave i što je najvažnije - poboljšati dugoročnu prognozu za pacijente.

Rice. 2. Tableta nifedipina sa produženim oslobađanjem, sa odloženim oslobađanjem leka

Dakle, komponente za produženje ne moraju samo ispunjavati zahtjeve za pomoćne supstance, ali i za održavanje optimalnog nivoa lijeka u organizmu, kako bi se spriječila pojava oštrih kolebanja njegove koncentracije.

2. Metode za produženje delovanja lekovitih supstanci

Sada je utvrđeno da se produženje delovanja lekovitih supstanci može obezbediti:

Smanjenje brzine njihovog oslobađanja iz doznog oblika;

Taloženje ljekovite tvari u organima i tkivima;

· smanjenje stepena i brzine inaktivacije lekovitih supstanci enzimima i brzine izlučivanja iz organizma.

Poznato je da je maksimalna koncentracija ljekovite tvari u krvi direktno proporcionalna primijenjenoj dozi, brzini apsorpcije i obrnuto proporcionalna brzini izlučivanja tvari iz tijela.

Produženo djelovanje lijekova može se postići upotrebom razne metode, među kojima možemo izdvojiti grupe fizioloških, hemijskih i tehnoloških metoda.

Fiziološke metode

Fiziološke metode su metode koje omogućavaju promjenu brzine apsorpcije ili izlučivanja tvari pod utjecajem različitih faktora ( fizički faktori, hemijske supstance) na tijelu.

To se najčešće postiže na sljedeće načine:

Hlađenje tkiva na mjestu ubrizgavanja lijeka;

Korištenje tegle za sisanje krvi;

Uvođenje hipertoničnih otopina;

Uvođenje vazokonstriktora (vazokonstriktora);

Potiskivanje funkcije izlučivanja bubrega (na primjer, upotreba etamida za usporavanje izlučivanja penicilina) itd.

Međutim, treba napomenuti da ove metode mogu biti prilično nesigurne za pacijenta, te se stoga malo koriste. Primjer je kombinirana upotreba u stomatologiji. lokalni anestetici i vazokonstriktori za produžavanje lokalnog anestetičkog djelovanja prvih smanjenjem lumena krvni sudovi. Adrenalin se često koristi kao vazokonstriktor, sužava krvne žile i usporava apsorpciju anestetika s mjesta uboda. Kao nuspojava razvija se ishemija tkiva, što dovodi do smanjenja opskrbe kisikom i razvoja hipoksije do nekroze tkiva.

Hemijske metode

Hemijske metode su metode produženja, promjenom hemijske strukture ljekovite supstance zamjenom jedne funkcionalne grupe drugom, kao i stvaranjem teško rastvorljivih kompleksa. Na primjer, ljekovite tvari koje sadrže slobodne amino grupe, za produženje njihovog trajanja terapijsko djelovanje povezan sa taninom.

Kompleks aminotanina nastaje kao rezultat reakcije alkoholne otopine ljekovite tvari s viškom tanina. Zatim se kompleks istaloži vodom i jodom i podvrgne sušenju u vakuumu. Kompleks je nerastvorljiv, ali u prisustvu elektrolita ili snižavanjem pH može postupno otpustiti ljekovitu supstancu. Proizvedeno u obliku tableta.

Formiranje kompleksnih jedinjenja sa lekovitim supstancama može se izvršiti upotrebom: poligalakturonskih kiselina (poligalakturonski kinidin), karboksimetilceluloze (digitoksin) ili dekstrana (na primer, lek protiv tuberkuloze Isodex, koji je kompleks izoniazida i dekstrana aktiviranog zračenjem ( Slika 2.1.) ).

Rice. 2.1. Kompleks izoniazida i dekstrana aktiviranog zračenjem

Tehnološke metode

Tehnološke metode za produženje delovanja lekovitih supstanci su najšire i najčešće se primenjuju u praksi. U ovom slučaju, proširenje je postignuto sledeće metode:

· Povećanje viskoznosti disperzijskog medija.

Ova metoda je zbog činjenice da se s povećanjem viskoznosti otopina usporava proces apsorpcije ljekovite tvari iz doznog oblika. lekovita supstanca ubrizgan u disperzioni medij povećanog viskoziteta. I nevodeni i vodeni rastvori. U slučaju injekcijskih oblika, moguće je koristiti uljne otopine, uljne suspenzije (uključujući i mikronizirane). U podacima dozni oblici proizvode se preparati hormona i njihovih analoga, antibiotici i druge supstance.

Prolongirajuće djelovanje drugih također se može postići upotrebom drugih nevodenih rastvarača kao disperzijskog medija, kao što su:

Polietilen oksidi (polietilen glikoli - viskozne tekućine (M r<400))

propilen glikoli.

Osim upotrebe nevodenih medija, mogu se koristiti i vodeni rastvori sa dodatkom supstanci koje povećavaju viskozitet - prirodne (kolagen, pektin, želatina, alginati, želatoza, aubazidan, agaroid i dr.), polusintetičke i sintetički polimeri (derivati ​​celuloze (MC, CMC), poliakrilamid, polivinil alkohol, polivinipirolidon, itd.).

U posljednje vrijeme u farmaceutskoj praksi je široko rasprostranjena metoda zaključivanja ljekovite tvari u gel. Kao gel za proizvodnju dugotrajnih lijekova koriste se spirale različitih koncentracija, što vam omogućava da prilagodite vrijeme produljenja. U disperzione medije povećane viskoznosti uvode se i regulatori viskoznosti, koji omogućavaju usporavanje oslobađanja aktivnih tvari. Takvi regulatori uključuju ekstračisti agar, formacije na bazi celuloze, vinsku i jabučnu kiselinu, ekstra čisti škrob rastvorljiv u vodi, natrijum lauril sulfat i druge.

Produženje djelovanja oftalmoloških doznih oblika

Na primjer, kapi za oči s pilokarpin hidrokloridom, pripremljene destilovanom vodom, ispiru se s površine rožnice oka nakon 6-8 minuta. Iste kapi, pripremljene u 1% otopini metilceluloze (MC) i visoke viskoznosti, a time i prianjanja na usisnu površinu, drže se na njoj 1 sat. Mehanizam djelovanja je sljedeći: viskozna kap se dugo nalazi u konjuktivnoj vrećici, postepeno se otapa u suznoj tekućini, što rezultira stalnim pranjem rožnice lijekom. Aktivne supstance se kroz njega polako apsorbuju u tkiva oka. Prolongatori u prosjeku smanjuju broj doza ljekovitih tvari za polovicu bez gubitka terapeutskih svojstava, ali izbjegavajući iritaciju i alergijske reakcije tkiva oka.

· Imobilizacija lekovitih supstanci

Imobilizirani oblici doziranja - oblici doziranja u kojima je ljekovita tvar fizički ili kemijski povezana sa čvrstim nosačem - matriksom u cilju stabilizacije i produženja djelovanja. Ovo se može postići nespecifičnim van der Waalsovim interakcijama, vodoničnim vezama, elektrostatičkim i hidrofobnim interakcijama između nosača i površinskih grupa lijeka. Doprinos svake vrste vezivanja zavisi od hemijske prirode nosača i funkcionalnih grupa na površini molekula leka. Imobilizacija ljekovite tvari na sintetičkim i prirodnim matricama omogućava smanjenje doze i učestalosti primjene lijeka, te štiti tkiva od njegovog iritativnog djelovanja. Dakle, lijekovi u imobiliziranim oblicima doziranja mogu adsorbirati toksične tvari zbog prisustva kopolimerne matrice.

Dakle, fizička imobilizacija lekovitih supstanci dovodi do stvaranja čvrstih dispergovanih sistema (SDS); oblici doziranja sa hemijski imobilisanim lekovima su klasifikovani kao terapijski hemijski sistemi.

3. Neki polimeri i kopolimeri koji se koriste kao nosači za imobilizirane lijekove

poliesteri

Poliesteri uključuju blok kopolimere kopolihidroksibutirat-hidroksivalerat i poli-N-izopropilakrilamida (slika 3.1).

Iz takvog kopolimera, zbog samoorganizacije makromolekula u vodenom rastvoru, dobijaju se nano- i mikronosači tipa "jezgro-ljuska", sa hidrofilnom ljuskom od poli-N-izopropilakrilamidnih blokova i hidrofobnom jezgrom od hidroksibutirata. kopolimerni blokovi. Oklop od poli-N-izopropilakrilamida je osjetljiv na toplinu i može promijeniti svoju hidrofilnost s temperaturom.

Rice. 3.1 Sinteza blok kopolimera na bazi kopolimera hidroksibutirata sa hidroksivaleratom i poli-N-izopropilakrilamidom

U takve mikronosače mogu se uvesti ljekovite tvari: na primjer, hidrofobni deksametazon acetat (slika 3.2) lokaliziran je uglavnom u hidrofobnom jezgru.

Ljekovita supstanca deksametazon-21-acetat je bijeli prah, ima protuupalno, antialergijsko, imunosupresivno, anti-šok i antitoksično djelovanje.

Kao polimerna matrica za lokalne anestetike koriste se biorazgradivi polialkil karbonati, kao što su polietilen karbonat, polipropilen karbonat, kopolimeri etilena i propilen karbonata. Sintetiziraju se iz odgovarajućih alkilen oksida i ugljičnog dioksida (slika 3.3).

Rice. 3.3 Sinteza biorazgradivih polialkil karbonata

Brzina razgradnje polikarbonata je uporediva sa brzinom razgradnje poli-L-mliječne kiseline: potpuna degradacija se događa u roku od otprilike mjesec dana. Kao rezultat hidrolize karbonatnog fragmenta nastaju dva alkohola i ugljični dioksid, koji nemaju veliku koncentraciju negativnih učinaka na tkiva živih organizama.

Stoga su biorazgradivi polimeri dizajnirani da se razgrađuju u biokompatibilne oligomerne i monomerne podjedinice koje tijelo prihvaća kao uobičajene metabolite i izlučuje iz tijela. Štaviše, prilikom dizajniranja sistema za isporuku lekova, moraju se uzeti u obzir stope razgradnje i mogući nusproizvodi.

Tako se polipropilen fumarati (PPF) sintetizirani iz fumarne kiseline i propilen glikola koriste kao polimerna baza za biorazgradive sisteme za injekcije (slika 3.4).

Rice. 3.4 Sinteza polipropilen fumarata iz fumarne kiseline i propilen glikola

Razgradnja polipropilen fumarata dovodi do stvaranja fumarne kiseline (supstance prirodnog porijekla) i propilen glikola (rastvarača koji se široko koristi u medicinskim formulacijama).

Polianhidridi

Polianhidridi imaju veliki potencijal kao biološki kompatibilni nosioci medicinskih supstanci (slika 3.5).

Rice. 3.5 Opća formula polianhidrida

Polianhidridi se sintetiziraju iz jeftino dostupnih sirovina i sastoje se od blokova dikarboksilnih kiselina, koje su produkti prirodnog metabolizma.

Hidroliza i oslobađanje lijekova iz njih odvija se predvidljivom brzinom, a proizvodi hidrolize se potpuno uklanjaju iz tijela u roku od nekoliko sedmica i mjeseci. Produkti biorazgradnje polianhidrida su odgovarajuće dikarboksilne kiseline, koje su uključene u metaboličke procese.

Glavni monomeri za sintezu polianhidrida su dikarboksilne kiseline i njihovi kiseli hloridi (slika 3.6)

Pomak ka kliničkoj primjeni polianhidrida doveo je do razvoja Gliadela, biorazgradivog diska koji sadrži karmustin za liječenje glikoma visokog stupnja.

Rice. 3.6 Metode za sintezu polianhidrida

Gliadel je uređaj za ciljanu isporuku lijeka zasnovan na biorazgradivom matriksu kopolimera karboksifenoksipropana i sebacinske kiseline (slika 3.7).

Rice. 3.7 Kopolimer karboksifenoksipropana i sebacinske kiseline, biorazgradivi matriks, koji je dio preparata Gliadel

Makromolekularne supstance prirodnog porekla

Veliki značaj prirodnih polimera kao nosača za imobilizaciju objašnjava se njihovom dostupnošću, prisustvom reaktivnih funkcionalnih grupa koje lako ulaze u hemijske reakcije. Karakteristična karakteristika ove grupe nosača je i njihova visoka hidrofilnost. Nedostatak prirodnih polimera je njihova nestabilnost na djelovanje mikroorganizama i prilično visoka cijena. Za imobilizaciju se najčešće koriste polisaharidi kao što su celuloza, dekstran, agaroza i njihovi derivati. Celuloza je hidrofilna, ima mnogo hidroksilnih grupa, što joj omogućava da se modifikuje zamenom ovih grupa, dobijajući njene derivate, na primer, metilcelulozu (MC) (slika 3.8).

Rice. 3.8 Strukturna formula metilceluloze

Zaključak

Produženje djelovanja lijekova nesumnjivo je jedan od najvažnijih problema u farmaceutskoj tehnologiji. Produženi oblici doziranja imaju niz značajnih prednosti u odnosu na konvencionalne, koje su već spomenute.

Moderna istraživanja u oblasti biološki kompatibilnih polimera omogućila su stvaranje niza novih obećavajućih polimernih nosača za sisteme za isporuku lijekova sa produženim oslobađanjem. Neki od njih su već našli uspješnu primjenu u industrijskoj proizvodnji lijekova, drugi su još u fazi razvoja.

U svakom slučaju, oblici doziranja s produženim oslobađanjem su obećavajući proizvod farmaceutske tehnologije, pa će se njihov asortiman na tržištu u budućnosti samo povećavati i postajati još raznolikiji.

medicinski produženi farmaceutski polimer

Bibliografija

1. Menshutina N.V., Mishina Yu.V., Alves S.V. Inovativne tehnologije i oprema za farmaceutsku proizvodnju. - T.1. - M: Izdavačka kuća BINOM, 2012. - 328 str., ilustr.

2. Mizina, P.G. Načini poboljšanja produženih oblika doziranja / P.G. Mizina, E.V. Avdeeva, A.I. Misetov i dr. // Sadašnje stanje i perspektive znanstvenih istraživanja u oblasti farmacije: Zbornik radova. izvještaj naučno-praktična. konf., posvećen 25. godišnjica Farmaceutskog fakulteta Samarskog državnog medicinskog univerziteta. -1996. - S. 54-55.

3. E.A. Khananov, P.G. Mizina, A.A. Simanina "Produženi oblici doziranja kao način za smanjenje negativnih učinaka na ljudski organizam.": čl. "Sredstvo za otklanjanje ekoloških problema" UDK 615.451. SamGMU 2009

4. Gavrilov A. S. Farmaceutska tehnologija. Proizvodnja lijekova. 2010. - 624 str. : ill.

5. Azhgikhin I.S. Tehnologija lijekova - 2. izdanje, revidirano. i dodatne - M:. Medicina, 1980. - 440 str., ilustr.

6. Polisov V.A., Berezina S.N. Najnoviji vodič za farmaceuta. - M.: DOO "Kuća slovenske knjige", 2013. - 800-te.

7. S.A. Kedik, E.S. Zhavoronok, I.P. Sedishev, A.V. Panov, V.V. Suslov, E.A. Petrova, M.D. Sapelnikov, D.O. Šatalov, D.V. Eremin. Polimeri za sisteme za isporuku lijekova sa produženim oslobađanjem (pregled). Obećavajući sintetički i prirodni polimeri (№4, avgust 2013)

8. Polimeri u biologiji i medicini / Broj autora / Ed. Michael Jenkins // Per. sa engleskog. O.I. Kisileva; naučnim ed. N.L. Klyachko. - M:. Naučni svijet, 2011. - 256 str.: ilustr.

Hostirano na Allbest.ru

Slični dokumenti

Klasifikacija produženih oblika doziranja. Metode za produženje djelovanja lijekova. Imobilizacija živih ćelija. Očni filmovi, njihove prednosti. Suspenzija rastvorljivih lekova. Zaključak tvari u filmskoj ljusci.

seminarski rad, dodan 28.03.2012


Lekovi za oči. Tehnološke metode za produženje doznih oblika. Klasifikacija pomoćnih supstanci. Prirodni ekscipijenti i neorganski polimeri. Sintetičke i polusintetičke pomoćne tvari.

seminarski rad, dodan 01.07.2009


Pozitivne i negativne strane tableta. Osnovni zahtjevi za proizvodnju tableta. Tehnologija za proizvodnju tableta produženog djelovanja. Osnovna shema za proizvodnju tableta. Tačnost doziranja, mehanička čvrstoća tableta.

seminarski rad, dodan 29.03.2010


Komunikacija problema farmaceutske hemije sa farmakokinetikom i farmakodinamikom. Koncept biofarmaceutskih faktora. Metode utvrđivanja bioraspoloživosti lijekova. Metabolizam i njegova uloga u mehanizmu djelovanja lijekova.

sažetak, dodan 16.11.2010


Klasifikacija dugodjelujućih inzulina. Bazalni analozi insulina. Komparativna klinička efikasnost lijekova iz grupe dugodjelujućih inzulina (insulin glargin i insulin detemir). Obračun troškova farmakoterapije.

prezentacija, dodano 20.10.2011


Mikroflora gotovih doznih oblika. Mikrobna kontaminacija lijekova. Načini sprječavanja mikrobnog kvarenja gotovih ljekovitih supstanci. Norme mikroba u nesterilnim oblicima doziranja. Sterilni i aseptični preparati.

prezentacija, dodano 06.10.2017


Molekularne i biohemijske osnove terapijskog djelovanja peptidnih preparata. Mehanizam djelovanja neuroprotektora. Molekularni mehanizam djelovanja aktovegina, nimodipina. Enzimski i neenzimski antioksidansi. Opći principi djelovanja nootropa.

seminarski rad, dodan 23.11.2010


Analiza mehanizma djelovanja antihipertenzivnih (hipotenzivnih) lijekova. Klasifikacija i opće karakteristike lijekova. Antiadrenergički agensi centralnog i perifernog djelovanja. Sredstva koja utiču na ravnotežu vode i elektrolita.

prezentacija, dodano 30.03.2015


Inzulini ultrakratkog, kratkog i produženog (produženog) djelovanja. Najčešća shema intenzivirane inzulinske terapije. Profil djelovanja kratkih inzulina. Koncentracija šećera u krvi. Promjena u hemijskoj strukturi insulina.

prezentacija, dodano 27.11.2013


Proučavanje lijekova pod općim nazivom "antibiotici". Antibakterijski hemoterapijski agensi. Povijest otkrića antibiotika, njihov mehanizam djelovanja i klasifikacija. Značajke upotrebe antibiotika i njihove nuspojave.

4. Tehnologija proizvodnje tableta produženog djelovanja

4.1 Osnovna shema za proizvodnju tableta

4.2 Značajke tehnologije za proizvodnju tableta s produženim oslobađanjem

Zaključak

Bibliografija

Uvod

Tehnologija doznih oblika je nauka o prirodno-naučnim i tehničkim zakonima procesa proizvodnje. Tehnologija osigurava uvođenje najnovijih i modernih dostignuća nauke.

Lijekovi se prave od jednog ili više matičnih lijekova. Arsenal lijekova koji moderna farmacija posjeduje vrlo je značajan i raznolik. Svi su oni po svojoj prirodi ili pojedinačne hemijske supstance ili preparati koji se sastoje od više ili više supstanci.

Lijekovi ili njihove kombinacije mogu se smatrati lijekovima tek nakon što im se da određeno stanje u skladu sa njihovom namjenom, načinom unošenja u organizam, dozama i uz puno uvažavanje njihovih fizičkih, kemijskih i farmakoloških svojstava. Takvo racionalno stanje, u kojem lijekovi pokazuju potreban terapeutski ili profilaktički učinak i postaju pogodni za upotrebu i skladištenje, naziva se oblik doziranja. (3)

Oblik doziranja koji se daje lijekovima značajno utječe na njihov terapeutski učinak, utječe kako na brzinu ispoljavanja djelovanja ljekovite tvari, tako i na brzinu njenog izlučivanja iz organizma. Korištenjem jednog ili drugog oblika doziranja moguće je regulirati ove aspekte ispoljavanja lijekova, postižući u nekim slučajevima brzi terapeutski učinak, au drugima, naprotiv, sporije i duže - produženo djelovanje.

S obzirom na to da je oblik lijeka važan faktor u upotrebi lijekova, prilikom njihovog pronalaženja, razvoj racionalnog doznog oblika je sastavni i završni korak u uvođenju svakog novog lijeka u medicinsku praksu.

Tehnologija doznih oblika naširoko koristi podatke iz hemije, fizike, matematike i medicinskih i bioloških disciplina (fiziologija, biohemija itd.). Tehnologija lijekova je najuže vezana za discipline farmaceutskog profila: farmakognoziju, farmaceutsku hemiju, kao i organizaciju i ekonomiju farmacije.

Od medicinskih i bioloških disciplina, tehnologija lijekova je najviše povezana s farmakologijom, čiji je predmet proučavanje djelovanja lijekova na ljudski organizam.

Medicinska industrija je izvor većine lijekova koji ulaze u ljekarne.Primarni zadatak medicinske industrije je stvaranje i proizvodnja novih antibiotika, pri čemu se posebna pažnja poklanja povećanju proizvodnje efikasnih sredstava za prevenciju i liječenje kardiovaskularnih bolesti. bolesti.

Proširuje se proizvodnja i asortiman lijekova u novim doznim oblicima (slojevite tablete i dražeje, razne kapsule, specijalni oblici za djecu) i pakovanja (masti u tubama, aerosoli u cilindrima, pakovanja od polimernih i drugih materijala, itd.).

Trenutno se tablete široko koriste kao dozni oblik mnogih lijekova. Od ukupnog broja fabrički gotovih lekova koji se izdaju iz apoteka, do 40% su tablete. Sve je raširenija priprema tableta umjesto kombinacija prašaka, mješavina, otopina i pilula različitog sastava.

Tableta je jedan od najčešćih i na prvi pogled dobro poznatih oblika doziranja, ali njen potencijal nije iscrpljen. Zahvaljujući dostignućima domaće i strane farmaceutske nauke i industrije pojavljuju se nove tehnologije za proizvodnju tableta i stvaraju njihove modifikacije.

1. Tablete, njihove karakteristike i klasifikacija

Tablete (lat. tabulettae od tabula - ploča; medicamenta compressa, comprimata) - čvrsti oblik doziranja koji se dobija presovanjem, rjeđe - oblikovanjem praha i granula koji sadrže jednu ili više ljekovitih tvari sa ili bez pomoćnih komponenti. (1)

Prvi podaci o mogućnosti presovanja prahova datiraju iz sredine 19. veka. Kod nas je prvi put proizvodnja tableta počela 1895. godine u fabrici medicinskih preparata u Sankt Peterburgu, sada Lenjingradskom proizvodnom društvu „Oktobar“. Prva studija o tabletama bila je teza prof. L.F. Iljin (1900).

Tablete imaju oblik ravnih i bikonveksnih okruglih, ovalnih diskova ili drugih oblika ploča. Najprikladnije za proizvodnju, pakovanje i upotrebu tableta u obliku diskova, jer se lako i čvrsto pakuju. Markice i matrice za njihovu izradu su jednostavnije i jeftinije. Prečnik tableta se kreće od 3 do 25 mm. Tablete velikog promjera smatraju se briketima. Visina tableta treba da bude unutar 30-40% njihovog prečnika.

Ponekad tablete mogu biti cilindrične. Tablete prečnika (dužine) većeg od 9 mm imaju jedan ili dva rizika (zareza) okomito jedan na drugi, što vam omogućava da podelite tabletu na dva ili četiri dela i tako promenite dozu lekovite supstance. Površina tablete treba da bude glatka, ujednačena; identifikacioni natpisi i simboli (oznake) mogu se naneti na završne površine. Jedna tableta je obično namijenjena za jednu dozu.

Tablete mogu biti namenjene za enteralnu i parenteralnu primenu, kao i za pripremu rastvora ili suspenzija za oralnu primenu, aplikacije i injekcije.

Pilule klasifikovati po raznim osnovama.

Kako dobiti:

prešane (stvarne tablete);

trituracija.

Kao uvod:

oralni;

oralni;

vaginalni;

rektalno.

Po prisustvu školjke:

premazan;

nepremazan.

Ovisno o biofarmaceutskim i farmakokinetičkim svojstvima:

sa izmijenjenim izdanjem.

Na osnovu spremnosti za upotrebu:

gotovi obrasci;

poluproizvodi za pripremu otopine ili suspenzije.

Ovisno o namjeni lijekova, razlikuju se sljedeće grupe tableta.

Oriblettae- Tablete koje se uzimaju oralno. Supstance se apsorbuju u sluzokoži želuca ili crijeva. Tablete se uzimaju oralno sa vodom. Ponekad su prethodno rastvoreni u vodi. Oralne tablete su glavna grupa tableta. (6)

resoriblettae- sublingvalne tablete. Supstance se apsorbuju u oralnoj sluznici.

Implantablettae- tablete koje se koriste za implantaciju. Dizajniran za odloženu apsorpciju lekovitih supstanci kako bi se produžio terapeutski efekat.

Injekcione tablete- tablete pripremljene u aseptičnim uslovima, koje se koriste za pripremu injekcijskih rastvora lekovitih supstanci.

Solublettae- tablete koje se koriste za pripremu otopina od presovanih supstanci za različite farmaceutske svrhe (ispiranje, tuširanje itd.).

Tablete za vanjsku upotrebu koje sadrže otrovne tvari moraju se bojati otopinom megilen plavog, a one koje sadrže živin diklorid otopinom eozina.

2. Pozitivne i negativne strane tableta. Zahtjevi za proizvodnju tableta

2.1 Pozitivne i negativne strane tableta

Tablete, kao i drugi oblici doziranja, imaju pozitivne i negativne strane. Pozitivne kvalitete tableta i njihova proizvodnja uključuju:

1) potpuna mehanizacija procesa proizvodnje, obezbeđivanje visoke produktivnosti, čistoće i higijene tableta;

2) tačnost doziranja lekovitih supstanci koje se unose u tablete;

3) prenosivost tableta, koja omogućava lako izdavanje, skladištenje i transport lekova;

4) očuvanje (relativno dugo) lekovitih supstanci u komprimovanom stanju. Za nedovoljno stabilne tvari mogu se primijeniti zaštitne školjke;

5) maskiranje neprijatnih organoleptičkih svojstava (ukus, miris, sposobnost bojenja). Postiže se nametanjem ljuski šećera, kakaa, čokolade itd.;

6) mogućnost kombinovanja lekovitih supstanci koje su po svojim fizičko-hemijskim svojstvima nekompatibilne u drugim doznim oblicima;

7) lokalizacija dejstva lekovite supstance; postiže se nanošenjem školjki posebnog sastava, rastvorljivih uglavnom u kiseloj (želudac) ili alkalnoj (creva) sredini;

8) produženje dejstva lekovitih supstanci;

9) regulisanje uzastopne apsorpcije više lekovitih supstanci iz tablete u određenim vremenskim intervalima - stvaranje višeslojnih tableta;

10) sprečavanje grešaka u izdavanju i uzimanju lekova, koje se postiže utiskivanjem natpisa na tabletu. (jedanaest)

Uz to, tableti nisu oslobođeni nekih nedostataka:

1) tokom skladištenja tablete mogu izgubiti svoj raspad i zacementirati se ili, obrnuto, razbiti;

2) tabletama se u organizam unose supstance koje nemaju terapeutsku vrednost, a ponekad izazivaju i neke nuspojave (npr. talk iritira sluzokožu), ali je moguće ograničiti njihovu količinu;

3) pojedinačni lijekovi (na primjer, natrijum ili kalijev bromid) formiraju visoko koncentrirane otopine u zoni rastvaranja, što može izazvati jaku iritaciju sluznice. Nedostatak ovoga možemo otkloniti: prije uzimanja takvih tableta, one se zgnječe i otapaju u određenoj količini vode;

4) ne mogu svi pacijenti, posebno djeca, slobodno gutati tablete.

2.2 Zahtjevi za proizvodnju tableta

Postoje tri glavna zahtjeva za tablete:

1) tačnost doziranja, koja se odnosi na tačnu težinu kako same tablete, tako i lekovitih supstanci koje su u njenom sastavu;

2) mehanička čvrstoća - tablete ne bi trebalo da se mrve i moraju imati dovoljnu čvrstoću;

3) dezintegracija - sposobnost raspadanja ili rastvaranja u rokovima utvrđenim za određene vrste tableta.

Očigledno, masa podvrgnuta tabletiranju mora imati kombinaciju svojstava koja osiguravaju ispunjenje ova tri zahtjeva. Samo tabletiranje se vrši pomoću posebnih presa, koje se često nazivaju mašinama za tabletiranje (vidi sl.).

Preciznost doziranja zavisi od mnogih uslova, koji bi trebalo da obezbede nesmetano oticanje rasutog materijala i punjenje njime matričnog gnezda. (4)

1. Doziranje će biti tačno ako se strogo određena količina tabletne mase uvijek dovodi u gnijezdo matriksa tokom cijelog procesa tabletiranja. Zavisi od konstantnosti volumena matričnog gnijezda, od položaja donjeg udarca.

2. Preciznost doziranja zavisi od brzine i pouzdanosti punjenja matričnog gnezda. Ako se, tokom kratkog vremena zadržavanja lijevka, preko otvora matriksa izlije manje materijala nego što gnijezdo matriksa može prihvatiti, tablete će uvijek biti manje mase. Potrebna brzina punjenja zavisi od oblika levka i ugla nagiba, kao i od dovoljnog klizanja čestica mase za tabletiranje. To se može postići dodavanjem frakcijskih tvari u materijal ili granulacijom.

3. Preciznost doziranja je takođe posledica ujednačenosti mase tableta, što je obezbeđeno temeljnim mešanjem leka i ekscipijenata i njihovom ravnomernom raspodelom u ukupnoj masi. Ako se masa sastoji od čestica različitih veličina, onda kada se spremnik protrese, smjesa se stratificira: velike čestice ostaju na vrhu, male padaju dolje. To uzrokuje promjenu težine tableta. Ponekad se delaminacija može spriječiti postavljanjem male miješalice u lijevak, ali granulacija je drastičnija mjera.

Govoreći o homogenosti materijala, podrazumijevaju i njegovu uniformnost u obliku čestica. Čestice različitog oblika sa istom težinom biće smeštene u gnezdo matriksa različite kompaktnosti, što će takođe uticati na težinu tableta. Poravnanje oblika čestica postiže se istom granulacijom.

Mehanička čvrstoća. Jačina tableta zavisi od prirodnih (fizičko-hemijskih) i tehnoloških svojstava tabletiranih supstanci, kao i od primenjenog pritiska.

Za formiranje tableta neophodan uslov je međusobno spajanje čestica. Na početku procesa presovanja, tabletirana masa se zbija, čestice se zbližavaju i stvaraju se uslovi za ispoljavanje sila međumolekularne i elektrostatičke interakcije. U prvoj fazi presovanja materijala, čestice materijala se približavaju i zbijaju zbog pomeranja čestica jedna u odnosu na drugu, ispunjavajući praznine.

U drugoj fazi, s povećanjem pritiska pritiskanja, dolazi do intenzivnog zbijanja materijala zbog popunjavanja šupljina i raznih vrsta deformacija, koje doprinose kompaktnijem pakiranju čestica. Deformacija pomaže česticama da se zaglave, što povećava kontaktnu površinu. U drugoj fazi presovanja i rasutog materijala formira se kompaktno porozno tijelo koje ima dovoljnu mehaničku čvrstoću. (16)

I, konačno, u trećoj fazi prešanja dolazi do volumetrijske kompresije rezultirajućeg kompaktnog tijela.

Kod kompresije većine lijekova potreban je visoki tlak, ali za svaku masu tablete tlak kompresije mora biti optimalan, odnosno uz dovoljnu mehaničku čvrstoću potrebno je osigurati dobru dezintegraciju tablete.

Osim toga, visoki tlak može negativno utjecati na kvalitet tableta i doprinijeti trošenju mašine. Voda, koja ima dovoljan dipolni moment, često može osigurati koheziju čestica. Ali voda čak može ometati vezivanje teško rastvorljivih i nerastvorljivih lekova. U tom slučaju potrebno je dodavanje tvari sa većom adhezivnom silom (rastvori škroba, želatine itd.).

U slučaju da prirodna svojstva ljekovite tvari ne mogu obezbijediti potrebnu jačinu tableta direktnim tabletiranjem, jačina se postiže granulacijom. Prilikom granulacije u masu tableta se unose vezivna sredstva uz pomoć kojih se povećava plastičnost ljekovite tvari. Veoma je važno da količina veziva bude optimalna.

dezintegracija Previsoka čvrstoća tablete utiče na njenu dezintegraciju: vreme raspadanja se povećava, što negativno utiče na kvalitet tablete. Uz dovoljnu mehaničku čvrstoću, potrebno je osigurati dobru dezintegraciju tablete. Propadanje zavisi od mnogo faktora:

1) o količini veziva. Tablete treba da sadrže onoliko koliko je potrebno za postizanje potrebne jačine;

2) o stepenu presovanja: prekomerni pritisak pogoršava dezintegraciju tablete;

3) o količini dezintegranata koji doprinose dezintegraciji tableta;

4) o svojstvima supstanci uključenih u tabletu, o njihovoj sposobnosti da se otapaju u vodi, navlaže je, bubre.

Važan je odabir vezivnih i dezintegrativnih sredstava za ljekovite tvari netopive u vodi. Po fizičkoj strukturi, tablete su porozno tijelo. Kada se urone u tečnost, ova potonja prodire u sve kapilare prodire kroz debljinu tablete. Ako tableta sadrži visoko topljive aditive, oni će doprinijeti njenom brzom raspadanju.

Dakle, za proizvodnju tačno doziranih, lako raspadljivih i dovoljno jakih tableta potrebno je:

tabletna masa, zajedno s glavnim, sadržavala je pomoćne tvari;

granulat u smislu sposobnosti klizanja, ujednačenosti i apsolutne veličine zrna osigurava maksimalnu preciznost doziranja;

pritisak bi bio takav da bi stopa dezintegracije ostala normalna uz dovoljnu snagu tableta.

3. Tablete produženog djelovanja

Među oblicima produženog doziranja od posebnog interesa su tablete.

Produžene tablete (sinonimi - tablete s produženim djelovanjem, tablete s produženim oslobađanjem) su tablete čija se ljekovita tvar oslobađa polako i ravnomjerno ili u nekoliko porcija. Ove tablete vam omogućavaju da obezbedite terapeutski efikasnu koncentraciju lekova u telu tokom dužeg vremenskog perioda. (19)

Glavne prednosti ovih doznih oblika su:

mogućnost smanjenja učestalosti prijema;

mogućnost smanjenja doze kursa;

mogućnost uklanjanja iritativnog učinka lijekova na gastrointestinalni trakt;

sposobnost smanjenja manifestacija velikih nuspojava.

Za produžene oblike doziranja postavljaju se sljedeći zahtjevi:

koncentracija ljekovitih supstanci kako se oslobađaju iz lijeka ne bi trebala biti podložna značajnim fluktuacijama i trebala bi biti optimalna u tijelu u određenom vremenskom periodu;

pomoćne tvari uvedene u dozni oblik moraju se potpuno izlučiti iz tijela ili inaktivirati;

metode produženja treba da budu jednostavne i pristupačne u izvođenju i ne bi trebalo da imaju negativan uticaj na organizam.

Fiziološki najindiferentnija je metoda produženja usporavanjem apsorpcije ljekovitih tvari. Ovisno o načinu primjene, produženi oblici se dijele na retardne i depo dozne oblike. Uzimajući u obzir kinetiku procesa, oblici doziranja se razlikuju s povremenim oslobađanjem, kontinuiranim i odgođenim oslobađanjem. Depo dozirni oblici (od franc. depot – skladište, odloženo. Sinonimi – deponovani oblici doziranja) su produženi oblici doziranja za injekcije i implantacije, koji osiguravaju stvaranje zalihe lijeka u tijelu i njegovo kasnije sporo oslobađanje.

Dozni oblici depo uvijek ulaze u isto okruženje u kojem se akumuliraju, za razliku od promjenjivog okruženja gastrointestinalnog trakta. Prednost je što se mogu davati u dužim intervalima (ponekad i do nedelju dana).

U ovim oblicima doziranja usporavanje apsorpcije se obično postiže upotrebom slabo rastvorljivih jedinjenja lekovitih supstanci (soli, esteri, kompleksna jedinjenja), hemijskom modifikacijom - na primer, mikrokristalizacijom, stavljanjem lekovitih supstanci u viskozni medij (ulje, vosak , želatin ili sintetički medij), koristeći sisteme isporuke - mikrosfere, mikrokapsule, liposomi.

Moderna nomenklatura depo doznih oblika uključuje:

injekcijski oblici - uljni rastvor, depo suspenzija, uljna suspenzija, mikrokristalna suspenzija, mikronizovana uljna suspenzija, insulinske suspenzije, mikrokapsule za injekcije.

Implant Forms - depo tablete, subkutane tablete, potkožne kapsule (depo kapsule), intraokularni filmovi, oftalmološki i intrauterini terapijski sistemi. Za parenteralnu primjenu i inhalacijske oblike doziranja koristi se izraz "produženo" ili općenito "modificirano oslobađanje". (8)

Dozni oblici retard(od latinskog retardo - uspori, tardus - tih, spor; sinonimi - retardirani, retardirani oblici doziranja) su produženi oblici doziranja koji tijelu osiguravaju opskrbu ljekovitom tvari i njeno kasnije sporo oslobađanje. Ovi oblici doziranja se prvenstveno koriste oralno, ali se ponekad koriste i za rektalnu primjenu.

Za dobivanje doznih oblika retarda koriste se fizičke i kemijske metode.

Fizičke metode uključuju metode oblaganja kristalnih čestica, granula, tableta, kapsula; miješanje ljekovitih tvari sa tvarima koje usporavaju apsorpciju, biotransformaciju i izlučivanje; upotreba nerastvorljivih baza (matrica) itd.

Glavne hemijske metode su adsorpcija na jonskim izmenjivačima i formiranje kompleksa. Supstance vezane za smolu za jonsku izmjenu postaju nerastvorljive i njihovo oslobađanje iz doznih oblika u digestivnom traktu zasniva se isključivo na ionskoj izmjeni. Brzina oslobađanja ljekovite tvari varira u zavisnosti od stepena mljevenja jonskog izmjenjivača i broja njegovih razgranatih lanaca.

Ovisno o tehnologiji proizvodnje, postoje dvije glavne vrste retardnih oblika doziranja - rezervoar i matriks.

Kalupi za rezervoare Oni su jezgro koje sadrži ljekovitu supstancu i polimernu (membransku) ljusku koja određuje brzinu oslobađanja. Rezervoar može biti pojedinačni dozni oblik (tableta, kapsula) ili medicinski mikrooblik, od kojih mnogi formiraju konačni oblik (pelete, mikrokapsule).

Retardni kalupi matričnog tipa sadrže polimernu matricu u kojoj je raspoređena ljekovita tvar i vrlo često imaju oblik jednostavne tablete. Oblici doziranja retard-a uključuju enteričke granule, retard dražeje, enteričke obložene dražeje, retard i retard forte kapsule, enterički obložene kapsule, retard otopinu, brzi retard otopinu, retard suspenziju, dvoslojne tablete, enteričke tablete, okvirne tablete, višeslojne tablete , tablete retard, rapid retard, retard forte, retard mite i ultraretard, multifazne obložene tablete, filmom obložene tablete itd.

Uzimajući u obzir kinetiku procesa, razlikuju se oblici doziranja s povremenim oslobađanjem, s kontinuiranim oslobađanjem i odgođenim oslobađanjem.

Oblici doziranja s periodičnim oslobađanjem (sinonim za formulacije s povremenim oslobađanjem) su formulacije s produženim oslobađanjem koje, kada se daju u tijelo, oslobađaju lijek u porcijama, u suštini nalik koncentraciji u plazmi koja se stvara konvencionalnom primjenom svaka četiri sata. Oni obezbjeđuju ponovljeno djelovanje lijeka. (2)

U ovim oblicima doziranja, jedna doza je odvojena od druge slojem barijere, koji može biti film, presovan ili obložen. Ovisno o svom sastavu, doza ljekovite tvari može se osloboditi ili nakon određenog vremena, bez obzira na lokalizaciju lijeka u gastrointestinalnom traktu, ili u određeno vrijeme u potrebnom dijelu probavnog trakta.

Dakle, kada se koriste premazi otporni na kiseline, jedan dio ljekovite tvari može se osloboditi u želucu, a drugi u crijevima. U isto vrijeme, razdoblje općeg djelovanja lijeka može se produžiti ovisno o broju doza ljekovite tvari koja se u njemu nalazi, odnosno o broju slojeva tablete. Oblici doziranja s periodičnim oslobađanjem uključuju dvoslojne tablete i višeslojne tablete.

Oblici doziranja sa kontinuiranim oslobađanjem - to su produženi oblici doziranja, kada se unese u organizam, početna doza ljekovite supstance se oslobađa, a preostale (održavajuće) doze se oslobađaju konstantnom brzinom koja odgovara brzini eliminacije i osigurava postojanost željenog terapeutskog učinka koncentracija. Oblici doziranja s kontinuiranim, ravnomjerno produženim oslobađanjem pružaju učinak održavanja lijeka. Oni su efikasniji od oblika s povremenim oslobađanjem, jer obezbjeđuju stalnu koncentraciju lijeka u tijelu na terapijskom nivou bez izraženih ekstrema, ne preopterećuju tijelo pretjerano visokim koncentracijama.

Oblici doziranja sa produženim oslobađanjem uključuju uokvirene tablete, mikroformirane tablete i kapsule i druge.

Oblici doziranja sa odloženim oslobađanjem - to su produženi oblici doziranja, čijim uvođenjem oslobađanje ljekovite tvari u tijelo počinje kasnije i traje duže nego iz uobičajenog oblika doziranja. Oni obezbjeđuju odgođeni početak djelovanja lijeka. Kao primjer ovih oblika mogu poslužiti suspenzije ultralong, ultralente sa inzulinom.

Nomenklatura tableta produženo oslobađanje uključuje sljedeće tablete:

implantabilni ili depo;

retard tablete;

okvir;

višeslojni (repetabs);

višefazni;

tablete s ionskim izmjenjivačem;

"izbušene" tablete;

tablete izgrađene na principu hidrodinamičke ravnoteže,

obložene tablete;

tablete, granule i dražeje, čije djelovanje određuje matriks ili punilo; implantabilne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem lekovite supstance itd.

Tablete koje se mogu implantirati (sin. - implantabilne, depo tablete, tablete za implantaciju) su sterilne trituracijske tablete sa produženim oslobađanjem visoko prečišćenih medicinskih supstanci za injekcije pod kožu. Ima oblik vrlo malog diska ili cilindra. Ove tablete se proizvode bez punila. Ovaj oblik doziranja je vrlo uobičajen za primjenu steroidnih hormona. U stranoj literaturi se koristi i termin "pelet". Primjeri su Disulfiram, Doltard, Esperal. (15)

Retard tablete - to su oralne tablete s produženim (uglavnom povremenim) oslobađanjem ljekovitih tvari. Obično su to mikrogranule medicinske supstance okružene biopolimernom matriksom (bazom). Rastvaraju se u slojevima, oslobađajući sljedeći dio ljekovite tvari.Dobivaju se presovanjem mikrokapsula sa čvrstim jezgrom na mašinama za tabletiranje. Kao pomoćne tvari koriste se meke masti koje su u stanju spriječiti uništavanje ljuske mikrokapsule tokom procesa presovanja.

Postoje i retard tablete s drugim mehanizmima otpuštanja – odgođenim, kontinuiranim i ravnomjerno produženim oslobađanjem. Vrste retard tableta su dupleks tablete, strukturne tablete. To uključuje Kalijum-normin, Ketonal, Kordaflex, Tramal Pretard.

Repetabs su tablete sa višeslojni premaz , pružajući ponovljeno djelovanje ljekovite supstance. Sastoje se od vanjskog sloja s lijekom koji je dizajniran da se brzo oslobađa, unutrašnje ljuske s ograničenom propusnošću i jezgre koja sadrži drugu dozu lijeka.

Višeslojne (slojne) tablete omogućavaju kombinovanje lekovitih supstanci koje su nekompatibilne po fizičko-hemijskim svojstvima, produžavaju dejstvo lekovitih supstanci, regulišu redosled apsorpcije lekovitih supstanci u određenim intervalima. Popularnost višeslojnih tableta raste kako se oprema poboljšava i stiče iskustvo u njihovoj pripremi i upotrebi.

Tablete sa okvirom (sin. Durulas, durules tablete, matrix tablete, porozne tablete, skeletne tablete, tablete sa nerastvorljivim okvirom) su tablete sa kontinuiranim, ravnomerno produženim oslobađanjem i potpornim dejstvom lekovitih supstanci. (2)

Za njihovo dobivanje koriste se pomoćne tvari koje čine mrežnu strukturu (matriks) u koju je uključena ljekovita tvar. Takva tableta podsjeća na spužvu, čije su pore ispunjene topljivom tvari (mješavina ljekovite tvari s topivim punilom - šećerom, laktozom, polietilen oksidom itd.).

Ove tablete se ne raspadaju u gastrointestinalnom traktu. Ovisno o prirodi matriksa, mogu nabubriti i polako se rastvarati ili zadržati svoj geometrijski oblik tokom cijelog perioda boravka u tijelu i izlučiti se kao porozna masa čije su pore ispunjene tekućinom. Dakle, ispiranjem se oslobađa ljekovita supstanca.

Oblici doziranja mogu biti višeslojni. Važno je da se ljekovita supstanca nalazi uglavnom u srednjem sloju. Njegovo otapanje počinje od bočne površine tablete, dok sa gornje i donje površine samo pomoćne tvari difundiraju iz srednjeg sloja kroz kapilare nastale u vanjskim slojevima. Trenutno je obećavajuća tehnologija za dobijanje okvirnih tableta pomoću čvrstih dispergovanih sistema (Kinidin durules).

Brzina oslobađanja ljekovite tvari određena je faktorima kao što su priroda pomoćnih tvari i topljivost ljekovitih tvari, omjer lijekova i tvari koje formiraju matriks, poroznost tablete i način njezine pripreme. Pomoćne tvari za formiranje matrica dijele se na hidrofilne, hidrofobne, inertne i neorganske.

Hidrofilne matrice - od polimera koji bubre (hidrokoloida): hidroksipropilC, hidroksipropilmetilC, hidroksietilmetilC, metil metakrilata itd.

Hidrofobne matrice - (lipid) - od prirodnih voskova ili od sintetičkih mono, di- i triglicerida, hidrogenizovanih biljnih ulja, viših masnih alkohola, itd.

Inertne matrice se prave od nerastvorljivih polimera: etil C, polietilen, polimetil metakrilat, itd. Za stvaranje kanala u sloju polimera nerastvorljivog u vodi dodaju se supstance rastvorljive u vodi (PEG, PVP, laktoza, pektin itd.). Ispirući se iz okvira tablete, stvaraju uslove za postepeno oslobađanje molekula lijeka.

Za dobijanje neorganskih matrica koriste se netoksične netopive supstance: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, aerosil itd.

Speystabs- to su tablete s ljekovitom tvari uključenom u čvrsti masni matriks koji se ne raspada, već se polako raspršuje s površine.

Lontabs Ovo su tablete sa produženim oslobađanjem. Jezgro ovih tableta je mješavina ljekovite tvari i voskova visoke molekularne težine. U gastrointestinalnom traktu se ne raspadaju, već se polako otapaju s površine.

Jedna od modernih metoda produženja djelovanja tableta je pokrivajući ih školjkama, posebno sa premazima Aqua Polish. Ovi premazi osiguravaju produženo oslobađanje tvari. Imaju alkalifilna svojstva, zbog kojih tableta može proći kroz kiselo okruženje želuca u nepromijenjenom stanju. Solubilizacija omotača i oslobađanje aktivnih supstanci odvija se u crijevima. Vrijeme oslobađanja tvari može se kontrolirati podešavanjem viskoznosti premaza. Također je moguće podesiti vrijeme oslobađanja različitih supstanci u kombinovanim preparatima. (18)

Primjeri sastava ovih premaza:

Metakrilna kiselina / Etil acetat

Natrijum karboksimetilceluloza

Titanijum dioksid.

U drugoj izvedbi, premaz zamjenjuje natrijum karboksimetil celulozu polietilen glikolom.

Od velikog interesa su tablete čije je produženo djelovanje uzrokovano matriksom ili pomoćnom tvari. Produženo oslobađanje lijeka iz takvih tableta postiže se upotrebom tehnike brizganja u kojoj se lijek ugrađuje u matricu, na primjer upotrebom plastike zavisne od kationa ili anjona kao matrice.

Početna doza je u termoplastici epoksidne smole rastvorljive u želudačnom soku, a odgođena doza je u kopolimeru nerastvorljivom u želudačnom soku. U slučaju korištenja inertne, netopive matrice (na primjer, polietilena), lijek se iz nje oslobađa difuzijom. Koriste se biorazgradivi kopolimeri: vosak, jonoizmenjivačke smole; Originalni matrični preparat je sistem koji se sastoji od kompaktnog materijala koji tijelo ne apsorbira, u kojem postoje šupljine povezane s površinom kanalima. Prečnik kanala je najmanje dva puta manji od prečnika molekule polimera u kojoj se nalazi aktivna supstanca.

Tablete sa jonskim izmenjivačem- produženje djelovanja ljekovite tvari moguće je povećanjem njene molekule uslijed taloženja na smoli za izmjenu jona. Supstance vezane za smolu za jonsku izmjenu postaju nerastvorljive, a oslobađanje lijeka u digestivnom traktu zasniva se samo na ionskoj izmjeni.

Brzina oslobađanja ljekovite tvari varira ovisno o stupnju mljevenja ionskog izmjenjivača (češće se koriste zrna veličine 300-400 mikrona), kao i od broja njegovih razgranatih lanaca. Tvari koje daju kiselu reakciju (anionske), na primjer, derivati ​​barbiturne kiseline, vežu se za anionske izmjenjivače, au tabletama s alkaloidima (efedrin hidrohlorid, atropin sulfat, rezerpin itd.), kationskim izmjenjivačima (supstance s alkalnom reakcijom) se koriste. Tablete sa ionskim izmjenjivačem održavaju nivo djelovanja ljekovite tvari 12 sati.

Neke strane firme trenutno razvijaju tzv. izbušene tablete produženo delovanje. Takve tablete se formiraju s jednom ili dvije ravnine na površini i sadrže sastojak rastvorljiv u vodi. "Bušenje" ravnina u tabletama stvara dodatni interfejs između tableta i medija. To zauzvrat dovodi do konstantne brzine oslobađanja lijeka, jer kako se aktivna tvar otapa, brzina oslobađanja se smanjuje proporcionalno smanjenju površine tablete. Stvaranje takvih rupa i njihovo povećanje kako se tableta otapa kompenzira smanjenje površine tablete dok se otapa i održava stopu rastvaranja konstantnom. Takva tableta je obložena supstancom koja se ne otapa u vodi, već prolazi kroz nju.

Kako se tablete kreću duž gastrointestinalnog trakta, apsorpcija ljekovite tvari se smanjuje, stoga, kako bi se postigla konstantna brzina ulaska tvari u tijelo za lijekove koji se resorpiraju kroz cijeli gastrointestinalni trakt, brzina oslobađanja drogu se mora povećati. To se može postići variranjem dubine i promjera "izbušenih" tableta, kao i promjenom njihovog oblika.

Created pilule zasnovano na produženom delovanju na principu hidrodinamičke ravnoteže, koji deluju u stomaku. Ove tablete su hidrodinamički uravnotežene tako da plutaju u želučanom soku i zadržavaju ovo svojstvo sve dok se lijek potpuno ne oslobodi iz njih. Na primjer, u inostranstvu proizvode tablete koje snižavaju kiselost želudačnog soka. Ove tablete su dvoslojne i hidrodinamički izbalansirane na način da u kontaktu sa želučanim sokom drugi sloj poprima i zadržava takvu gustinu pri kojoj pluta u želučanom soku i ostaje u njemu dok se u potpunosti ne oslobode svi anti-kiseli spojevi. sa tableta.

Jedna od glavnih metoda za dobivanje matričnih nosača za tablete je kompresija. Istovremeno, kao matrični materijali koriste se veliki broj polimernih materijala, koji se na kraju razlažu u tijelu u monomere, a zatim

Matični broj: LP 001351-161014
Trgovački naziv lijeka: EGILOK® S
Međunarodni nevlasnički naziv: metoprolol
Oblik doziranja: filmom obložene tablete sa produženim oslobađanjem
spoj: 1 tableta sadrži: aktivni sastojak: 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg ili 190 mg metoprolol sukcinat, što odgovara 25 mg, 50 mg, 100 mg ili 200 mg metoprolol tartarata, respektivno; pomoćne tvari: mikrokristalna celuloza 73,9/147,8/295,6/591,2 mg, metilceluloza 11,87/23,75/47,5/95 mg, glicerol 0,24/0,48/0,95 /1,9 mg, 794 etil škrob.5 mg. ose 11.43/22.85/45.7 /91,4 mg, magnezijum stearat 1,87/3 ,75/7,5/15 mg. Oklop tablete (Sepifilm LP 770 bijela) 3,75 / 7,5 / 15 / 30 mg: mikrokristalna celuloza (5-15%), hipromeloza (60-70%), stearinska kiselina (8-12%), titan dioksid (E-171) (10-20%),
Opis: Bele, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, sa razrezom na obe strane.

Farmakološka grupa: selektivni beta1-blokator
ATX kod: C07AB02

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakodinamika
Metoprolol je β1-adrenergički blokator koji blokira β1 receptore u dozama znatno nižim od onih potrebnih za blokiranje β2 receptora.
Metoprolol ima blagi efekat stabilizacije membrane i ne pokazuje djelomičnu agonističku aktivnost.
Metoprolol smanjuje ili inhibira agonistički efekat koji kateholamini, koji se oslobađaju tokom nervnog i fizičkog stresa, imaju na srčanu aktivnost. To znači da metoprolol ima sposobnost da spriječi povećanje broja otkucaja srca (HR), minutnog volumena i povećanje kontraktilnosti srca, kao i povećanje krvnog tlaka (BP) uzrokovano naglim oslobađanjem kateholamina.
Za razliku od konvencionalnih tabletiranih oblika doziranja selektivnih blokatora (uključujući metoprolol tartarat), pri korištenju lijeka metoprolol sukcinata dugog djelovanja, uočava se stalna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi i osigurava stabilan klinički učinak (β1-blokada) za više Zbog odsustva značajnih maksimalnih koncentracija u plazmi, lijek se odlikuje većom β1-selektivnošću u odnosu na konvencionalne tablete metoprolola. Osim toga, potencijalni rizik od nuspojava uočenih pri maksimalnim koncentracijama lijeka u plazmi, kao što su bradikardija i slabost u nogama pri hodanju, znatno je smanjen. Bolesnicima sa simptomima opstruktivne plućne bolesti, ako je potrebno, može se propisati dugodjelujući metoprolol sukcinat u kombinaciji s β2-agonistima. Kada se koristi zajedno s β2-agonistima, metoprolol sukcinat produženog djelovanja u terapijskim dozama ima manji učinak na bronhodilataciju uzrokovanu β2-agonistima nego neselektivni β-blokatori. Metoprolol, u manjoj mjeri nego neselektivni β-blokatori, utječe na proizvodnju inzulina i metabolizam ugljikohidrata. Efekat leka na kardiovaskularni sistem u uslovima hipoglikemije je mnogo manje izražen u poređenju sa neselektivnim β-blokatorima.
Primjena lijeka kod hipertenzije dovodi do značajnog smanjenja krvnog tlaka duže od 24 sata, kako u ležećem i stojećem položaju, tako i tokom vježbanja. Na početku terapije metoprololom uočava se povećanje vaskularnog otpora. Međutim, uz produženu upotrebu, moguće je smanjenje krvnog tlaka zbog smanjenja vaskularnog otpora uz konstantan minutni volumen srca.
Farmakokinetika
Svaka tableta metoprolol sukcinata produženog djelovanja sadrži veliki broj mikrogranula (peleta) koje omogućavaju kontrolirano oslobađanje metoprolol sukcinata. Izvana je svaka mikrogranula (peleta) prekrivena polimernom ljuskom, što omogućava kontrolirano oslobađanje lijeka.
Djelovanje produženih tableta dolazi brzo. U gastrointestinalnom traktu (GIT) tableta se dezintegrira u zasebne mikrogranule (pelete), koje djeluju kao nezavisne jedinice i osiguravaju ujednačeno kontrolirano oslobađanje metoprolola (kinetika nultog reda) više od 20 sati. Brzina oslobađanja aktivne tvari zavisi od kiselosti medijuma. Trajanje terapijskog efekta nakon uzimanja lijeka u obliku tablete s produženim oslobađanjem je više od 24 sata Poluvrijeme slobodnog metoprolola je u prosjeku 3,5-7 sati,
Lijek se potpuno apsorbira nakon oralne primjene. Sistemska bioraspoloživost nakon oralne primjene jedne doze je približno 30-40%. Metoprolol prolazi kroz oksidativni metabolizam u jetri. Tri glavna metabolita metoprolola nisu pokazala klinički značajan efekat β-blokiranja. Otprilike 5% oralne doze izlučuje se bubrezima nepromijenjeno, a ostatak lijeka se izlučuje u obliku metabolita. Komunikacija sa proteinima krvne plazme je niska, otprilike 5-10%.

Indikacije za upotrebu

Arterijska hipertenzija.
Angina.
Stabilno hronično zatajenje srca sa prisustvom kliničkih manifestacija (II-IV funkcionalna klasa (FC) prema NYHA klasifikaciji) i poremećenom sistolnom funkcijom lijeve komore (kao pomoćna terapija glavnom liječenju kronične srčane insuficijencije).
Smanjen mortalitet i stopa reinfarkta nakon akutne faze infarkta miokarda.
Srčane aritmije, uključujući supraventrikularnu tahikardiju, smanjenu ventrikularnu brzinu kod atrijalne fibrilacije i ventrikularne ekstrasistole.
Funkcionalni poremećaji srčane aktivnosti, praćeni tahikardijom.
Prevencija napada migrene.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na metoprolol, druge komponente lijeka ili druge β-blokatore.
Atrioventrikularni blok II i III stepena, zatajenje srca u stadijumu dekompenzacije, pacijenti koji primaju dugotrajnu ili kursnu terapiju inotropnim lekovima i deluju na beta-adrenergičke receptore, klinički značajna sinusna bradikardija (otkucaji srca manji od 50 otkucaja/min), bolesni sinusni sindrom, kardiogeni šok, teški poremećaji periferne cirkulacije s prijetnjom gangrene, arterijska hipotenzija (sistolički krvni tlak manji od 90 mm Hg), feohromocitom bez istodobne primjene alfa-blokatora.
Sumnja na akutni infarkt miokarda sa pulsom manjim od 45 otkucaja/min, PQ intervalom dužim od 0,24 sekunde, sistolnim krvnim pritiskom manjim od 100 mm Hg.
Istovremena upotreba inhibitora monoamin oksidaze (MAO) (sa izuzetkom MAO-B inhibitora).
Intravenska primjena blokatora "sporih" kalcijumskih kanala kao što je verapamil.
Starost do 18 godina (efikasnost i sigurnost nisu utvrđene).

Pažljivo: atrioventrikularni blok I stepena, Prinzmetalova angina, bronhijalna astma, hronična opstruktivna plućna bolest, dijabetes melitus, teška bubrežna insuficijencija, teško zatajenje jetre, metabolička acidoza, istovremena primena sa srčanim glikozidima, mijastenija gravis, feohromocitoma (simultana upotreba feohromocitoma) tireotoksikoza, depresija, psorijaza, obliterirajuća periferna vaskularna bolest ("intermitentna" klaudikacija, Raynaudov sindrom), starost.

Upotreba tokom trudnoće i tokom dojenja

Budući da nisu provedene dobro kontrolirane studije o primjeni metoprolola u trudnoći, primjena lijeka EGILOK® S u liječenju trudnica moguća je samo ako je korist za majku veća od rizika za embrion/fetus.
Kao i drugi antihipertenzivni lijekovi, β-blokatori mogu uzrokovati nuspojave, kao što je bradikardija kod fetusa, novorođenčadi ili djece koja su dojena. Količina metoprolola izlučenog u majčino mlijeko i efekat β-blokade kod dojenog djeteta (kada majka uzima metoprolol u terapijskim dozama) su beznačajni. Unatoč činjenici da je kod djece koja su dojena, prilikom propisivanja terapijskih doza lijeka, rizik od razvoja nuspojava nizak (izuzetak su djeca s metaboličkim poremećajima), potrebno je pažljivo pratiti pojavu znakova blokade beta -adrenergičke receptore u njima.

Doziranje i primjena

EGILOC® S je namenjen za svakodnevnu upotrebu jednom dnevno, preporučljivo je uzimati lek ujutru. EGILOK® C tabletu treba progutati sa tečnošću. Tablete (ili tablete podijeljene na pola) ne treba žvakati ili drobiti. Prehrana ne utiče na bioraspoloživost lijeka. Prilikom odabira doze potrebno je izbjeći razvoj bradikardije.
Arterijska hipertenzija
50-100 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećati na 200 mg dnevno ili se može dodati neko drugo antihipertenzivno sredstvo, po mogućnosti diuretik i spori blokator kalcijumskih kanala (CCB). Maksimalna dnevna doza za hipertenziju je 200 mg/dan.
angina pektoris
100-200 mg EGILOK® C jednom dnevno. Ako je potrebno, terapiji se može dodati još jedan antianginalni lijek.
Stabilno hronično zatajenje srca sa prisustvom kliničkih manifestacija i poremećenom sistoličkom funkcijom lijeve komore
Pacijenti moraju biti u stadijumu stabilne hronične srčane insuficijencije bez egzacerbacija tokom poslednjih 6 nedelja i bez promena u glavnoj terapiji tokom poslednje 2 nedelje.
Terapija hronične srčane insuficijencije beta-blokatorima ponekad može dovesti do privremenog pogoršanja CHF. U nekim slučajevima moguće je nastaviti terapiju ili smanjiti dozu, u nekim slučajevima može biti potrebno prekinuti primjenu lijeka.
Stabilno hronično zatajenje srca, funkcionalna klasa II
Preporučena početna doza EGILOK® C za prve 2 sedmice je 25 mg jednom dnevno. Nakon 2 sedmice terapije, doza se može povećati na 50 mg jednom dnevno, a zatim se može udvostručiti svake 2 sedmice.
Doza održavanja za dugotrajno liječenje je 200 mg EGILOK® C jednom dnevno.
Stabilno hronično zatajenje srca, III-IV funkcionalna klasa
Preporučena početna doza za prve 2 sedmice je 12,5 mg EGILOC® C (1/2 tablete od 25 mg) jednom dnevno. Doza se bira pojedinačno. Tokom perioda povećanja doze, pacijenta treba pratiti, jer kod nekih pacijenata simptomi hronične srčane insuficijencije mogu napredovati.
Nakon 1-2 sedmice, doza se može povećati na 25 mg EGILOK® C jednom dnevno. Zatim nakon 2 sedmice doza se može povećati na 50 mg jednom dnevno. Za pacijente koji dobro podnose lijek, doza se može udvostručiti svake 2 sedmice dok se ne postigne maksimalna doza od 200 mg EGILOC® C jednom dnevno. U slučaju arterijske hipotenzije i/ili bradikardije, možda će biti potrebno prilagoditi doze glavne terapije ili smanjiti dozu EGILOK® S. Arterijska hipotenzija na početku terapije ne znači nužno da će ova doza EGILOK® S ne tolerisati tokom daljeg dugotrajnog lečenja. Međutim, povećanje doze moguće je tek nakon stabilizacije stanja pacijenta. Može biti potrebno pratiti funkciju bubrega.
Poremećaji srčanog ritma
100-200 mg jednom dnevno.
Podrška nakon infarkta miokarda
Ciljna doza je 100-200 mg/dan, u jednoj (ili dvije) doze.
Funkcionalni poremećaji srčane aktivnosti, praćeni tahikardijom
100 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećati na 200 mg dnevno.
Prevencija napada migrene
100-200 mg jednom dnevno.
Oštećena funkcija bubrega
Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Oštećena funkcija jetre
Obično, zbog niskog stupnja vezivanja za proteine ​​plazme, prilagođavanje doze lijeka nije potrebno. Međutim, kod teškog oštećenja jetre (kod pacijenata s teškom cirozom jetre ili portokavalnom anastomozom) može biti potrebno smanjenje doze.
Starije godine
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata.

Nuspojava

Pacijenti dobro podnose lijek, nuspojave su uglavnom blage i reverzibilne.
Za procjenu incidencije slučajeva korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (> 10%), često (1-9,9%), rijetko (0,1-0,9%), rijetko (0,01-0,09%) i vrlo rijetko (<0,01 %).
Kardiovaskularni sistem:često - bradikardija, ortostatska hipotenzija (vrlo rijetko praćena nesvjesticom), hladni ekstremiteti, palpitacije; retko - periferni edem, bol u predelu srca, privremeno pojačanje simptoma zatajenja srca, AV blokada prvog stepena; kardiogeni šok u bolesnika s akutnim infarktom miokarda; rijetko - drugi poremećaji srčane provodljivosti, aritmije; vrlo rijetko - gangrena u bolesnika s prethodnim teškim poremećajima periferne cirkulacije,
Centralni nervni sistem: vrlo često - povećan umor; često - vrtoglavica, glavobolja; rijetko - parestezije, konvulzije, depresija, slabljenje pažnje, pospanost ili nesanica, noćne more; rijetko - povećana nervna razdražljivost, anksioznost, impotencija / seksualna disfunkcija; vrlo rijetko - amnezija/slabljenje pamćenja, depresija, halucinacije.
Gastrointestinalni trakt:često - mučnina, bol u abdomenu, proljev, zatvor; rijetko - povraćanje; rijetko - suhoća oralne sluznice.
jetra: rijetko - abnormalna funkcija jetre; vrlo rijetko - hepatitis.
Prekrivači kože: rijetko - osip (u obliku urtikarije), pojačano znojenje; rijetko - gubitak kose; vrlo rijetko - fotosenzibilnost, pogoršanje tijeka psorijaze.
Respiratornog sistema:često - nedostatak daha uz fizički napor; rijetko - bronhospazam; rijetko - rinitis.
Čulni organi: rijetko - smetnje vida, suhoća i/ili iritacija očiju, konjuktivitis; vrlo rijetko - zujanje u ušima, poremećaji okusa.
Iz mišićno-koštanog sistema: vrlo rijetko - artralgija.
Metabolizam: rijetko - povećanje tjelesne težine.
krv: vrlo rijetko - trombocitopenija.

Predoziranje

Simptomi: kod predoziranja metoprololom najozbiljniji simptomi su sa strane kardiovaskularnog sistema, međutim, ponekad, posebno kod dece i adolescenata, simptomi sa centralnog nervnog sistema i supresija plućne funkcije, bradikardija, AV blokada I-III stepena, asistola, naglašeno smanjenje krvnog tlaka, slaba periferna perfuzija, zatajenje srca, kardiogeni šok; depresija plućne funkcije, apneja, kao i pojačan umor, oštećenje svijesti, gubitak svijesti, tremor, konvulzije, pojačano znojenje, parestezija, bronhospazam, mučnina, povraćanje, moguć je grč jednjaka, hipoglikemija (posebno kod djece) ili hiperglikemija ; oštećena bubrežna funkcija; prolazni miastenični sindrom; istovremena upotreba alkohola, antihipertenzivnih lijekova, kinidina ili barbiturata može pogoršati stanje pacijenta. Prvi znakovi predoziranja mogu se primijetiti 20 minuta - 2 sata nakon uzimanja lijeka.
tretman: imenovanje aktivnog uglja, ako je potrebno, ispiranje želuca.
Atropin (0,25-0,5 mg IV za odrasle, 10-20 mcg/kg za djecu) treba dati prije ispiranja želuca (zbog rizika od stimulacije vagusnog živca). Ako je potrebno, održavajte prohodnost disajnih puteva (intubacija) i adekvatnu ventilaciju pluća. Dopunjavanje volumena cirkulirajuće krvi i infuzija glukoze. EKG kontrola. Atropin 1,0-2,0 mg IV, ako je potrebno, ponoviti uvođenje (posebno u slučaju vagalnih simptoma). U slučaju (supresije) depresije miokarda indikovano je davanje infuzije dobutamina ili dopamina.Može se koristiti i glukagon 50-150 mcg/kg IV sa intervalom od 1 min. U nekim slučajevima, dodavanje epinefrina (adrenalina) terapiji može biti efikasno. Kod aritmije i ekstenzivnog ventrikularnog (QRS) kompleksa, infundira se 0,9% otopina natrijum hlorida ili natrijum bikarbonata. Moguće je postaviti vještački pejsmejker. Srčani zastoj zbog predoziranja može zahtijevati nekoliko sati oživljavanja. Terbutalin se može koristiti za ublažavanje bronhospazma (injektiranjem ili inhalacijom). Provodi se simptomatsko liječenje.

Interakcija s drugim lijekovima

Metoprolol je supstrat izoenzima CYP2D6, te stoga lijekovi koji inhibiraju izoenzim CYP2D6 (kinidin, terbinafin, paroksetin, fluoksetin, sertralin, celekoksib, propafenon i difenhidramin) mogu utjecati na koncentraciju metoproloma u plazmi.
Treba izbegavati istovremenu primenu EGILOK® S sa sledećim lekovima:
Derivati ​​barbiturne kiseline: barbiturati (istraživanje je provedeno s pentobarbitalom) povećavaju metabolizam metoprolola, zbog indukcije enzima.
propafenon: kod propisivanja propafenona četiri pacijenta liječenih metoprololom, došlo je do povećanja koncentracije metoprolola u plazmi za 2-5 puta, dok su dva bolesnika imala nuspojave karakteristične za metoprolol. Vjerovatno je interakcija posljedica inhibicije propafenonom, poput kinidina, metabolizma metoprolola kroz sistem citokroma P450 izoenzima CYP2D6. Uzimajući u obzir činjenicu da propafenon ima svojstva β-blokatora, ne preporučuje se istodobna primjena metoprolola i propafenona,
verapamil: kombinacija β-blokatora (atenolol, propranolol i pindolol) i verapamila može uzrokovati bradikardiju i dovesti do smanjenja krvnog tlaka. Verapamil i β-blokatori imaju komplementarni inhibitorni učinak na atrioventrikularnu provodljivost i funkciju sinusnog čvora.
Kombinacija EGILOK® S sa sljedećim lijekovima može zahtijevati prilagođavanje doze:
amiodaron: Kombinirana upotreba amiodarona i metoprolola može dovesti do teške sinusne bradikardije. S obzirom na izuzetno dugo poluvijek amiodarona (50 dana), treba uzeti u obzir potencijal za interakcije dugo nakon povlačenja amiodarona.
Antiaritmički lijekovi klase I: Antiaritmici klase I i β-blokatori mogu dovesti do sumiranja negativnog inotropnog efekta, što može dovesti do ozbiljnih hemodinamskih nuspojava kod pacijenata sa poremećenom funkcijom lijeve komore. Ovu kombinaciju treba izbjegavati i kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa i poremećenom AV provođenjem.
Interakcija je opisana na primjeru dizopiramida.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID): NSAIL slabe antihipertenzivni efekat β-blokatora. Ova interakcija je dokumentovana za indometacin. Vjerovatno se opisana interakcija neće primijetiti pri interakciji sa sulindakom. Negativne interakcije su zabilježene u studijama s diklofenakom.
difenhidramin: Difenhidramin smanjuje metabolizam metoprolola u α-hidroksimetoprolol za 2,5 puta. U isto vrijeme dolazi do pojačanog djelovanja metoprolola.
diltiazem: Diltiazem i β-blokatori međusobno pojačavaju inhibitorni učinak na AV provođenje i funkciju sinusnog čvora. Kada se metoprolol kombinirao s diltiazemom, bilo je slučajeva teške bradikardije.
epinefrin: Prijavljeno je 10 slučajeva teške arterijske hipertenzije i bradikardije kod pacijenata koji su uzimali neselektivne β-blokatore (uključujući pindolol i propranolol) i primali epinefrin. Interakcija je zabilježena i u grupi zdravih dobrovoljaca. Pretpostavlja se da se slične reakcije mogu primijetiti kada se epinefrin koristi u kombinaciji s lokalnim anesteticima u slučaju slučajnog ulaska u vaskularni krevet. Pretpostavlja se da je ovaj rizik znatno manji kod upotrebe kardioselektivnih β-blokatora.
fenilpropanolamin: Fenilpropanolamin (norefedrin) u jednoj dozi od 50 mg može uzrokovati povećanje dijastoličkog krvnog tlaka do patoloških vrijednosti kod zdravih dobrovoljaca. Propranolol uglavnom sprečava povećanje krvnog pritiska uzrokovano fenilpropanolaminom. Međutim, β-blokatori mogu uzrokovati paradoksalne reakcije hipertenzije kod pacijenata koji primaju visoke doze fenilpropanolamina. Zabilježeno je nekoliko slučajeva hipertenzivne krize tijekom uzimanja fenilpropanolamina.
kinidin: Kinidin inhibira metabolizam metoprolola kod posebne grupe pacijenata sa brzom hidroksilacijom (otprilike 90% populacije u Švedskoj), uzrokujući uglavnom značajno povećanje koncentracije metoprolola u plazmi i povećanje β-blokade. Smatra se da je takva interakcija karakteristična i za druge β-blokatore, u čiji metabolizam je uključen citokrom P450 izoenzima CYP2B6.
klonidin: Hipertenzivne reakcije sa naglim ukidanjem klonidina mogu se pogoršati kombinovanom upotrebom β-blokatora. Kada se koriste zajedno, ako se klonidin prekine, prekid primjene β-blokatora treba započeti nekoliko dana prije ukidanja klonidina.
rifampicin: Rifampicin može povećati metabolizam metoprolola, smanjujući koncentraciju metoprolola u plazmi.
Bolesnike koji istovremeno uzimaju metoprolol i druge β-blokatore (u obliku doziranja kapi za oči) ili inhibitore monoaminooksidaze (MAOI) treba pažljivo pratiti. U pozadini uzimanja β-blokatora, inhalacijski anestetici povećavaju kardiodepresivni učinak. U pozadini uzimanja β-blokatora, pacijenti koji primaju oralne hipoglikemijske lijekove mogu zahtijevati prilagođavanje doze potonjih.
Koncentracija metoprolola u plazmi može se povećati kada se uzima cimetidin ili hidralazin.
Srčani glikozidi, kada se koriste zajedno sa β-blokatorima, mogu povećati vrijeme atrioventrikularne provodljivosti i uzrokovati bradikardiju.

specialne instrukcije

Pacijentima koji uzimaju β-blokatore ne treba davati intravenske blokatore kalcijumskih kanala, kao što je verapamil.
Bolesnicima sa opstruktivnom plućnom bolešću ne preporučuje se propisivanje β-blokatora. U slučaju loše podnošljivosti drugih antihipertenzivnih lijekova ili njihove neefikasnosti može se propisati metoprolol, budući da je to selektivan lijek. Potrebno je propisati minimalnu efektivnu dozu, ako je potrebno, moguće je propisati β2-agonist.
Ne preporučuje se propisivanje neselektivnih β-blokatora pacijentima s Prinzmetalovom anginom. Selektivne β-blokatore treba koristiti s oprezom u ovoj grupi pacijenata.
Kod primjene β2-blokatora, rizik njihovog djelovanja na metabolizam ugljikohidrata ili mogućnost maskiranja simptoma hipoglikemije je mnogo manji nego kada se koriste neselektivni β-blokatori.
Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u stadijumu dekompenzacije, potrebno je postići fazu kompenzacije i pre i tokom lečenja EGILOK® S.
Vrlo rijetko se kod pacijenata sa poremećenom AV provođenjem može pogoršati (mogući ishod - AV blokada). Ako se tokom liječenja razvije bradikardija, dozu EGILOK® C treba smanjiti ili lijek treba postepeno prekinuti.
Metoprolol može pogoršati simptome poremećaja periferne cirkulacije, uglavnom zbog smanjenja krvnog tlaka.
Potreban je oprez pri propisivanju lijeka pacijentima s teškom bubrežnom insuficijencijom, s metaboličkom acidozom, istovremenom primjenom sa srčanim glikozidima.
Kod pacijenata koji uzimaju β-blokatore, anafilaktički šok je teži. Upotreba adrenalina u terapijskim dozama ne dovodi uvijek do željenog kliničkog efekta pri uzimanju metoprolola.
Pacijentima sa feohromocitomom treba davati alfa-adrenergički blokator paralelno sa EGILOK® C.
U slučaju operacije, anesteziologa treba obavijestiti da pacijent uzima EGILOC® S. Pacijenti koji će biti podvrgnuti operaciji ne bi trebali prekinuti liječenje β-blokatorima,
Podaci iz kliničkih ispitivanja o efikasnosti i sigurnosti kod pacijenata sa teškom stabilnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa IV) su ograničeni.
Bolesnici sa simptomima zatajenja srca u kombinaciji s akutnim infarktom miokarda i nestabilnom anginom pektoris isključeni su iz studija na osnovu kojih su određene indikacije za imenovanje. Efikasnost i sigurnost lijeka za ovu grupu pacijenata nije opisana. Upotreba kod srčane insuficijencije u fazi dekompenzacije je kontraindicirana.
Naglo ukidanje β-blokatora može dovesti do povećanja simptoma CHF i povećanog rizika od infarkta miokarda i iznenadne smrti, posebno kod visokorizičnih pacijenata, te ga stoga treba izbjegavati. Ako je potrebno prekinuti primjenu lijeka, to treba provoditi postepeno, tijekom najmanje 2 tjedna, uz dvostruko smanjenje doze lijeka u svakoj fazi, do konačne doze od 12,5 mg (1/2 tablete od 25 mg) koju treba uzeti najmanje 4 dana prije potpunog ukidanja lijeka. Ako se pojave simptomi, preporučuje se sporiji režim odvikavanja.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima

Treba biti oprezan pri upravljanju vozilima i bavljenju potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje, zbog rizika od vrtoglavice i povećanog umora pri upotrebi lijeka EGILOK® S.

OBRAZAC ZA OTPUŠTANJE
Filmom obložene tablete dugog djelovanja 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg. 10 tableta u blisteru od PVC/PE/PVDC//aluminijske folije. 3 ili 10 blistera sa uputstvom za upotrebu u kartonskoj kutiji.

NAJBOLJE PRIJE DATUMA
3 godine. Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti.

USLOVI ČUVANJA
Na temperaturi ne višoj od 30 °C. Čuvati van domašaja djece.

USLOVI ODMOR
Izdaje se na recept.

NOSIlac OVLAŠĆENJA ZA REGISTRACIJU
CJSC "Farmaceutical plant EGIS", 1106 Budimpešta, ul. Keresturi 30-38, MAĐARSKA
Telefon: (36-1) 803-5555;