Rice. 1. Metabolizam arahidonske kiseline

PG imaju raznovrsnu biološku aktivnost:

a) jesu medijatori upalnog odgovora: izazivaju lokalnu vazodilataciju, edem, eksudaciju, migraciju leukocita i druge efekte (uglavnom PG-E 2 i PG-I 2);

6) senzibiliziraju receptore na medijatore bola (histamin, bradikinin) i mehaničke utjecaje, snižavanje praga osjetljivosti na bol;

V) povećavaju osjetljivost hipotalamičkih centara termoregulacije na djelovanje endogenih pirogena (interleukina-1 i drugih) nastalih u tijelu pod utjecajem mikroba, virusa, toksina (uglavnom PG-E 2).

Poslednjih godina ustanovljeno je da postoje najmanje dva izoenzima ciklooksigenaze koje inhibiraju NSAIL. Prvi izoenzim COX-1 (COX-1 engleski) kontroliše proizvodnju prostaglandina, koji reguliše integritet gastrointestinalne sluznice, funkciju trombocita i bubrežni protok krvi, a drugi izoenzim COX-2 je uključen u sintezu prostaglandina tokom upale. . Štaviše, COX-2 in normalnim uslovima nema, ali nastaje pod uticajem nekih tkivnih faktora koji pokreću inflamatornu reakciju (citokini i drugi). S tim u vezi, pretpostavlja se da je protuupalni učinak NSAIL-a posljedica inhibicije COX-2, a njihove neželjene reakcije zbog inhibicije COX-a, klasifikacija NSAIL-a prema selektivnosti u odnosu na razne forme ciklooksigenaza je predstavljena u . Omjer aktivnosti NSAID-a u smislu blokiranja COX-1/COX-2 omogućava procjenu njihove potencijalne toksičnosti. Što je ova vrijednost manja, to je lijek selektivniji u odnosu na COX-2 i samim tim manje toksičan. Na primjer, za meloksikam je 0,33, diklofenak 2,2, tenoksikam 15, piroksikam 33, indometacin 107.

Tabela 2. Klasifikacija NSAIL prema selektivnosti za različite oblike ciklooksigenaze
(Perspektive terapije lijekovima, 2000, sa dodacima)

Drugi mehanizmi djelovanja NSAIL-a

Protuupalni učinak može biti povezan sa inhibicijom peroksidacije lipida, stabilizacijom membrana lizosoma (oba ova mehanizma sprječavaju oštećenje ćelijskih struktura), smanjenjem stvaranja ATP-a (smanjuje se opskrba energijom upalne reakcije), inhibicijom agregacija neutrofila (poremećeno oslobađanje inflamatornih medijatora iz njih), inhibicija proizvodnje reumatoidnog faktora kod pacijenata reumatoidni artritis. Analgetski učinak je u određenoj mjeri povezan s kršenjem provođenja impulsa boli u kičmena moždina ().

Glavni efekti

Protuupalno dejstvo

NSAIL suzbijaju pretežno fazu eksudacije. Najmoćniji lijekovi , djeluju i na fazu proliferacije (smanjenje sinteze kolagena i pridružene skleroze tkiva), ali slabije nego na eksudativnu fazu. NSAID-i praktično nemaju efekta na fazu alteracije. U pogledu protuupalnog djelovanja, svi NSAIL su inferiorni u odnosu na glukokortikoide., koji inhibiranjem enzima fosfolipaze A 2 inhibiraju metabolizam fosfolipida i remete stvaranje prostaglandina i leukotriena, koji su ujedno i najvažniji medijatori upale ().

Analgetski efekat

U većoj mjeri se manifestira bolovima slabog i umjerenog intenziteta koji su lokalizirani u mišićima, zglobovima, tetivama, nervnim trupovima, kao i glavoboljom ili zuboboljom. Kod jakog visceralnog bola, većina NSAIL-a je manje efikasna i inferiornija u odnosu na analgetski učinak lijekova iz grupe morfina (narkotični analgetici). Istovremeno, brojne kontrolirane studije su pokazale prilično visoku analgetičku aktivnost,,, s kolikama i postoperativnim bolom. Učinkovitost NSAID-a kod bubrežnih kolika koja se javlja kod pacijenata s urolitijazom u velikoj je mjeri povezana sa inhibicijom proizvodnje PG-E 2 u bubrezima, smanjenjem bubrežnog krvotoka i stvaranjem urina. To dovodi do smanjenja pritiska u bubrežnoj zdjelici i ureterima iznad mjesta opstrukcije i pruža dugotrajan analgetski učinak. Prednost NSAIL u odnosu na narkotičke analgetike je u tome što oni ne depresiraju respiratorni centar, ne izazivaju euforiju i ovisnost o drogama, a kod grčeva je bitno i da oni nemaju spazmodični efekat.

Antipiretički efekat

NSAIL djeluju samo kod groznice. Ne utiču na normalnu tjelesnu temperaturu, po čemu se razlikuju od "hipotermičnih" lijekova (hlorpromazin i drugi).

Antiagregacijski efekat

Kao rezultat inhibicije COX-1 u trombocitima, sinteza endogenog proagregantnog tromboksana je potisnuta. Ima najjaču i najdužu antiagregacijsku aktivnost, koja nepovratno potiskuje sposobnost agregacije trombocita za cijeli životni vijek (7 dana). Antiagregacijski učinak drugih NSAIL je slabiji i reverzibilan. Selektivni inhibitori COX-2 ne utiču na agregaciju trombocita.

Imunosupresivni efekat

Izražava se umjereno, manifestira se dugotrajnom primjenom i ima "sekundarni" karakter: smanjujući propusnost kapilara, NSAIL otežavaju imunokompetentnim stanicama kontakt s antigenom i kontakt antitijela sa supstratom.

FARMAKOKINETIKA

Svi NSAIL se dobro apsorbuju u gastrointestinalnom traktu. Gotovo u potpunosti se vežu za albumine plazme, istiskujući neke druge lijekove (vidi poglavlje), a kod novorođenčadi bilirubin, što može dovesti do razvoja bilirubinske encefalopatije. Najopasniji u tom pogledu su salicilati i. Većina NSAIL dobro prodire u sinovijalnu tečnost zglobova. NSAIL se metaboliziraju u jetri i izlučuju preko bubrega.

INDIKACIJE ZA UPOTREBU

1. Reumatske bolesti

Reumatizam (reumatska groznica), reumatoidni artritis, giht i psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis (Bekhterevova bolest), Reiterov sindrom.

Treba imati na umu da kod reumatoidnog artritisa imaju samo NSAIL simptomatski efekat bez uticaja na tok bolesti. Nisu u stanju zaustaviti napredovanje procesa, izazvati remisiju i spriječiti razvoj deformiteta zgloba. Istovremeno, olakšanje koje NSAIL donose pacijentima s reumatoidnim artritisom toliko je značajno da niko od njih ne može bez ovih lijekova. Kod velikih kolagenoza (sistemski eritematozni lupus, skleroderma i druge), NSAIL su često neefikasni.

2. Nereumatske bolesti mišićno-koštanog sistema

Osteoartritis, miozitis, tendovaginitis, traume (kućne, sportske). Često je u ovim stanjima efikasna upotreba lokalnih doznih oblika NSAIL (masti, kreme, gelovi).

3. Neurološke bolesti. Neuralgija, išijas, išijas, lumbago.

4. Bubrežne, jetrene kolike.

5. Sindrom bola različite etiologije, uključujući glavobolju i zubobolju, postoperativni bol.

6. Groznica(u pravilu, na tjelesnoj temperaturi iznad 38,5 °C).

7. Prevencija arterijske tromboze.

8. Dismenoreja.

NSAIL se koriste u primarnoj dismenoreji za ublažavanje boli povezanih s povećanjem tonusa maternice zbog hiperprodukcije PG-F 2a. Osim analgetskog djelovanja NSAIL, smanjuju količinu gubitka krvi.

Dobar klinički učinak zabilježen je pri upotrebi, a posebno njegove natrijumove soli,,,. NSAIL se propisuju pri prvoj pojavi boli u trodnevnom kursu ili uoči menstruacije. Neželjene reakcije, s obzirom na kratkotrajnu primjenu, su rijetke.

KONTRAINDIKACIJE

NSAIL su kontraindicirani kod erozivnih i ulceroznih lezija gastrointestinalnog trakta, posebno u akutnoj fazi, teških oštećenja jetre i bubrega, citopenije, individualne netolerancije, trudnoće. Ako je potrebno, najsigurnije (ali ne prije porođaja!) su male doze ().

Trenutno je identificiran specifičan sindrom NSAID-gastroduodenopatija(). To je samo djelomično povezano s lokalnim štetnim učinkom NSAIL-a (većina njih je organske kiseline) na sluznicu i uglavnom je posljedica inhibicije izoenzima COX-1 kao rezultat sistemskog djelovanja lijekova. Stoga se gastrotoksičnost može javiti bilo kojim putem primjene NSAIL.

Poraz želučane sluznice odvija se u 3 faze:
1) inhibicija sinteze prostaglandina u sluzokoži;
2) smanjenje prostaglandinom posredovane proizvodnje zaštitne sluzi i bikarbonata;
3) pojava erozija i čireva, koji mogu biti komplikovani krvarenjem ili perforacijom.

Oštećenje je češće lokalizirano u želucu, uglavnom u antrumu ili prepiloričnom području. Klinički simptomi kod NSAID-gastroduodenopatije izostaju kod gotovo 60% pacijenata, posebno starijih osoba, pa se dijagnoza u velikom broju slučajeva postavlja fibrogastroduodenoskopom. U isto vrijeme, kod mnogih pacijenata koji imaju dispeptičke tegobe, oštećenje sluznice nije otkriveno. Odsustvo kliničkih simptoma kod NSAID-gastroduodenopatije povezano je s analgetskim djelovanjem lijekova. Stoga se pacijenti, posebno starije osobe, kod kojih se dugotrajnom primjenom NSAIL ne jave nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, smatraju grupom s povećanim rizikom od razvoja ozbiljnih komplikacija NSAIL-gastroduodenopatije (krvarenje, teška anemija) i zahtijevaju posebno pažljivo praćenje, uključujući endoskopsko istraživanje (1).

Faktori rizika za gastrotoksičnost:žene, starost preko 60 godina, pušenje, zloupotreba alkohola, porodična anamneza ulcerozne bolesti, istovremena teška kardiovaskularna bolest, istovremena upotreba glukokortikoida, imunosupresiva, antikoagulansa, dugotrajna terapija NSAIL, visoke doze ili istovremena upotreba dva ili više NSAIL. Imaju najveću gastrotoksičnost i ().

Metode za poboljšanje podnošljivosti NSAIL.

I. Istovremena primjena lijekovaštiti sluzokožu gastrointestinalnog trakta.

Prema kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, sintetički analog PG-E 2 misoprostola je visoko efikasan, koji može sprečiti razvoj čira i na želucu i na dvanaestopalačnom crevu (). Dostupne su kombinacije NSAIL-a i misoprostola (vidi dolje).

Tabela 3 Zaštitni učinak različitih lijekova protiv čireva gastrointestinalnog trakta izazvanih NSAID (Prema Šampion G.D. et al., 1997 () sa dodacima)

+ preventivno dejstvo
0 nema preventivnog efekta
– efekat nije specificiran
* nedavni podaci ukazuju na to da je famotidin efikasan u visokim dozama

Inhibitor protonske pumpe omeprazol ima približno istu efikasnost kao misoprostol, ali se bolje podnosi i brže ublažava refluks, bol i probavne smetnje.

H2-blokatori mogu spriječiti nastanak čira na dvanaestopalačnom crijevu, ali su u pravilu nedjelotvorni protiv čira na želucu. Međutim, postoje dokazi da visoke doze famotidina (40 mg dva puta dnevno) smanjuju učestalost čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu.

Rice. 2. Algoritam za prevenciju i liječenje NSAID-gastroduodenopatije.
By Loeb D.S. et al., 1992 () sa dodacima.

Citoprotektivni lijek sukralfat ne smanjuje rizik od čira na želucu, a njegov učinak na čir na dvanaestopalačnom crijevu nije u potpunosti utvrđen.

II. Promjena taktike korištenja NSAIL, što uključuje (a) smanjenje doze; (b) prelazak na parenteralnu, rektalnu ili lokalnu primjenu; (c) uzimanje doznih oblika rastvorljivih u crevima; (d) upotreba prolekova (npr. sulindak). Međutim, zbog činjenice da NSAID-gastroduodenopatija nije toliko lokalna koliko sistemska reakcija, ovi pristupi ne rješavaju problem.

III. Upotreba selektivnih NSAIL.

Kao što je gore navedeno, postoje dva izoenzima ciklooksigenaze koja blokiraju NSAID: COX-2, koji je odgovoran za proizvodnju prostaglandina tokom upale, i COX-1, koji kontroliše proizvodnju prostaglandina koji održavaju integritet gastrointestinalne sluznice, bubrežni protok krvi i funkciju trombocita. Stoga bi selektivni inhibitori COX-2 trebali uzrokovati manje neželjenih reakcija. Prvi takvi lijekovi su i. Kontrolisane studije sprovedene kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom i osteoartritisom su pokazale da se oni bolje podnose od njih i da nisu inferiorni u pogledu efikasnosti ().

Za razvoj čira na želucu kod pacijenta potrebno je ukidanje nesteroidnih protuupalnih lijekova i korištenje antiulkusnih lijekova. Kontinuirana primjena NSAIL-a, na primjer, kod reumatoidnog artritisa, moguća je samo u pozadini paralelne primjene misoprostola i redovnog endoskopskog nadzora.

II. NSAIL mogu imati direktan učinak na bubrežni parenhim, uzrokujući intersticijski nefritis(tzv. "analgetska nefropatija"). Najopasniji u tom pogledu je fenacetin. Moguća su ozbiljna oštećenja bubrega do razvoja teškog zatajenja bubrega. Razvoj akutnog zatajenja bubrega uz primjenu NSAIL kao posljedica teški alergijski intersticijski nefritis.

Faktori rizika za nefrotoksičnost: dob preko 65 godina, ciroza jetre, prethodna bubrežna patologija, smanjenje volumena cirkulirajuće krvi, dugotrajna primjena NSAIL, istovremena primjena diuretika.

Hematotoksičnost

Najtipičniji za pirazolidine i pirazolone. Najstrašnije komplikacije u njihovoj primjeni aplastična anemija i agranulocitoza.

koagulopatija

NSAIL inhibiraju agregaciju trombocita i imaju umjeren antikoagulantni učinak inhibirajući stvaranje protrombina u jetri. Kao rezultat, može se razviti krvarenje, češće iz gastrointestinalnog trakta.

Hepatotoksičnost

Može doći do promjena u aktivnosti transaminaza i drugih enzima. U teškim slučajevima, žutica, hepatitis.

Reakcije preosjetljivosti (alergije)

Osip, angioedem, anafilaktički šok, Lyell i Stevens-Johnsonov sindrom, alergijski intersticijski nefritis. Kožne manifestacije češće se uočavaju pri primjeni pirazolona i pirazolidina.

Bronhospazam

U pravilu se razvija kod pacijenata sa bronhijalnom astmom i, češće, kada uzimaju aspirin. Njegovi uzroci mogu biti alergijski mehanizmi, kao i inhibicija sinteze PG-E 2, koji je endogeni bronhodilatator.

Produženje trudnoće i kašnjenje porođaja

Ovaj efekat je zbog činjenice da prostaglandini (PG-E 2 i PG-F 2a) stimulišu miometrijum.

KONTROLE ZA PRODUŽU UPOTREBU

Gastrointestinalni trakt

Bolesnike treba upozoriti na simptome lezija gastrointestinalnog trakta. Svakih 1-3 mjeseca treba uraditi test fekalne okultne krvi (). Ako je moguće, povremeno provodite fibrogastroduodenoskopiju.

Rektalne supozitorije s NSAIL treba koristiti kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji na gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju više lijekova. Ne treba ih koristiti kod upale rektuma ili anusa i nakon nedavnog anorektalnog krvarenja.

Tabela 4 Laboratorijsko praćenje za dugotrajnu upotrebu NSAIL

bubrezi

Potrebno je pratiti pojavu edema, mjeriti krvni tlak, posebno kod pacijenata sa hipertenzijom. Jednom svake 3 sedmice radi se klinički test urina. Svakih 1-3 mjeseca potrebno je odrediti nivo serumskog kreatinina i izračunati njegov klirens.

Jetra

Kod dugotrajne primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova potrebno je pravovremeno identificirati kliničke znakove oštećenja jetre. Svaka 1-3 mjeseca treba pratiti funkciju jetre, odrediti aktivnost transaminaza.

hematopoeza

Uz kliničko posmatranje, klinički test krvi treba obaviti jednom u 2-3 sedmice. Posebna kontrola je neophodna pri propisivanju pirazolona i derivata pirazolina ().

PRAVILA PRIMJENE I DOZIRANJA

Individualizacija izbora lijeka

Za svakog pacijenta treba odabrati najefikasniji lijek sa najboljom tolerancijom. Štaviše, ovo može biti bilo koji NSAID, ali je kao protuupalno sredstvo potrebno propisati lijek iz grupe I. Osetljivost pacijenata na NSAIL čak i jedne hemijske grupe može uveliko varirati, tako da neefikasnost jednog od lekova ne znači i neefikasnost grupe u celini.

Prilikom primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova u reumatologiji, posebno pri zamjeni jednog lijeka drugim, mora se voditi računa da razvoj protuupalnog efekta zaostaje za analgetikom. Potonji se primjećuje u prvim satima, dok djeluje protuupalno nakon 10-14 dana redovnog uzimanja, a kada se prepisuju ili oksikami i kasnije nakon 2-4 sedmice.

Doziranje

Svaki novi lijek ovom pacijentu mora se prvo propisati. u najnižoj dozi. Uz dobru podnošljivost nakon 2-3 dana, dnevna doza se povećava. Terapijske doze NSAIL su u širokom rasponu, a posljednjih godina postoji tendencija povećanja pojedinačnih i dnevnih doza lijekova koje karakteriše najbolja tolerancija ( , ), uz zadržavanje ograničenja na maksimalne doze , , , . Kod nekih pacijenata, terapeutski efekat se postiže samo upotrebom vrlo visoke doze NSAIDs.

Vrijeme prijema

Uz dugotrajno liječenje (na primjer, u reumatologiji), NSAIL se uzimaju nakon jela. Ali da bi se postigao brzi analgetički ili antipiretički učinak, poželjno ih je prepisati 30 minuta prije ili 2 sata nakon obroka sa 1/2-1 čašom vode. Nakon 15 minuta uzimanja, preporučljivo je ne ležati kako bi se spriječio razvoj ezofagitisa.

Trenutak uzimanja NSAIL-a može se odrediti i vremenom maksimalne izraženosti simptoma bolesti (bol, ukočenost u zglobovima), odnosno uzimajući u obzir kronofarmakologiju lijekova. U tom slučaju možete odstupiti od općeprihvaćenih shema (2-3 puta dnevno) i propisati NSAIL u bilo koje doba dana, što vam često omogućuje postizanje većeg terapeutskog učinka s nižom dnevnom dozom.

Kod jake jutarnje ukočenosti preporučljivo je uzimati brzo apsorbirane NSAIL što je prije moguće (odmah nakon buđenja) ili prepisivati ​​lijekove dugog djelovanja noću. Najveću stopu apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, a samim tim i brži početak efekta imaju,, rastvorljivi u vodi („šumeće“).

Monoterapija

Istovremena upotreba dva ili više NSAIL nije preporučljiva iz sljedećih razloga:
efikasnost takvih kombinacija nije objektivno dokazana;
u nizu takvih slučajeva dolazi do smanjenja koncentracije lijeka u krvi (na primjer, smanjuje koncentraciju , , , , ), što dovodi do slabljenja učinka;
povećava se rizik od razvoja neželjenih reakcija. Izuzetak je mogućnost primjene u kombinaciji s bilo kojim drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima za pojačavanje analgetskog učinka.

Nekim pacijentima mogu biti propisana dva NSAIL-a u različito doba dana, na primjer, brzo apsorbirajući ujutro i popodne, i dugodjelujući uveče.

INTERAKCIJE DROGA

Vrlo često se pacijentima koji primaju NSAIL propisuju drugi lijekovi. U ovom slučaju, potrebno je uzeti u obzir mogućnost njihove međusobne interakcije. dakle, NSAIL mogu pojačati učinak indirektnih antikoagulansa i oralnih hipoglikemika.. U isto vrijeme, slabe učinak antihipertenzivnih lijekova, povećavaju toksičnost aminoglikozidnih antibiotika, digoksina i neke druge lijekove, što je od značajnog kliničkog značaja i podrazumijeva niz praktičnih preporuka (). Ako je moguće, treba izbjegavati istovremenu primjenu NSAIL i diuretika, zbog, s jedne strane, slabljenja diuretičkog učinka, a s druge, rizika od razvoja zatajenja bubrega. Najopasnija je kombinacija sa triamterenom.

Mnogi lijekovi koji se propisuju istovremeno s NSAIL, zauzvrat, mogu utjecati na njihovu farmakokinetiku i farmakodinamiku:
– antacidi koji sadrže aluminijum(almagel, maalox i drugi) i kolestiramin smanjuje apsorpciju NSAIL u gastrointestinalnom traktu. Stoga, istovremena primjena takvih antacida može zahtijevati povećanje doze NSAIL-a, a intervali od najmanje 4 sata između uzimanja kolestiramina i NSAIL-a su neophodni;
– natrijum bikarbonat poboljšava apsorpciju NSAIL u gastrointestinalnom traktu;
– protuupalni učinak NSAID-a pojačavaju glukokortikoidi i "sporo djelujući" (osnovni) protuupalni lijekovi(preparati zlata, aminokinolini);
– analgetski učinak NSAIL-a pojačan je narkotičkim analgetima i sedativima.

OTC UPOTREBA NSAID

Za upotrebu bez recepta dugi niz godina u svjetskoj praksi, , , , i njihove kombinacije imaju široku primjenu. Poslednjih godina, , , i dozvoljeni su za upotrebu bez recepta.

Tabela 5 Utjecaj NSAIL-a na djelovanje drugih lijekova.
Autor Brooks P.M., Day R.O. 1991 () sa dodacima

Droga NSAIDs Akcija Preporuke Farmakokinetička interakcija Indirektni antikoagulansi Oxyphenbutazone Inhibicija metabolizma u jetri, pojačan antikoagulantni učinak Izbjegavajte ove NSAIL ako je moguće ili održavajte strogu kontrolu Sve, posebno Premještanje iz veze s proteinima plazme, pojačan antikoagulantni učinak Izbjegavajte NSAIL ako je moguće ili održavajte strogu kontrolu Oralni hipoglikemijski lijekovi (derivati ​​sulfonilureje) Oxyphenbutazone Inhibicija metabolizma u jetri, pojačan hipoglikemijski učinak Izbjegavajte NSAIL ako je moguće ili strogo kontrolirajte razinu glukoze u krvi Sve, posebno Premještanje proteinima plazme, pojačan hipoglikemijski učinak Digoksin Sve Inhibicija bubrežnog izlučivanja digoksina kod oštećene funkcije bubrega (posebno u djece mlađi uzrast i starije osobe), povećanje njegove koncentracije u krvi, povećanje toksičnosti. At normalna funkcija manja vjerovatnoća bubrežne interakcije Izbjegavajte NSAIL ako je moguće ili strogo kontrolirajte klirens kreatinina i nivoe digoksina u krvi Antibiotici aminoglikozidi Sve Inhibicija bubrežnog izlučivanja aminoglikozida, povećavajući njihovu koncentraciju u krvi Stroga kontrola koncentracije aminoglikozida u krvi Metotreksat (visoke "nereumatske" doze) Sve Inhibicija bubrežnog izlučivanja metotreksata, povećanje njegove koncentracije u krvi i toksičnost (interakcija s "reumatološkom" dozom metotreksata nije uočena) Istovremena primjena je kontraindicirana. Da li se NSAIL mogu koristiti tokom intervala kemoterapije? Litijumski preparati Sve (u manjoj mjeri, ) Inhibicija bubrežnog izlučivanja litija, povećanje njegove koncentracije u krvi i toksičnost Koristite aspirin ili sulindak ako je potreban NSAID. Stroga kontrola koncentracije litija u krvi Fenitoin Oxyphenbutazone Inhibicija metabolizma, povećanje koncentracije u krvi i toksičnost Izbjegavajte ove NSAIL ako je moguće ili strogo kontrolirajte nivoe fenitoina u krvi Farmakodinamička interakcija Antihipertenzivni lijekovi Beta blokatori Diuretici ACE inhibitori* Slabljenje hipotenzivnog efekta zbog inhibicije sinteze PG u bubrezima (zadržavanje natrijuma i vode) i krvnim žilama (vazokonstrikcija) Koristite sulindac i, ako je moguće, izbjegavajte druge NSAIL za hipertenziju. Stroga kontrola krvnog pritiska. Može biti potrebna pojačana antihipertenzivna terapija Diuretici U najvećoj meri, . Najmanje Slabljenje diuretičkog i natriuretskog djelovanja, pogoršanje srčane insuficijencije Izbjegavajte NSAIL (osim sulindaka) kod zatajenja srca, strogo pratite stanje pacijenta Indirektni antikoagulansi Sve Povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja zbog oštećenja sluznice i inhibicije agregacije trombocita Izbjegavajte NSAIL ako je moguće Kombinacije visokog rizika Diuretici Sve Sve (u manjoj mjeri) Povećan rizik od zatajenja bubrega Kombinacija je kontraindicirana Triamterene Visok rizik od razvoja akutnog zatajenja bubrega Kombinacija je kontraindicirana Sve štedeći kalijum Sve Visok rizik od razvoja hiperkalemije Izbjegavajte takve kombinacije ili strogo kontrolirajte nivoe kalija u plazmi

Indikacije: za pružanje analgetičkog i antipiretskog djelovanja kod prehlade, glavobolje i zubobolje, bolova u mišićima i zglobovima, bolova u leđima, dismenoreje.

Potrebno je upozoriti pacijente da NSAIL imaju samo simptomatski učinak i da nemaju ni antibakterijsko ni antivirusno djelovanje. Stoga, ako povišena temperatura, bol, pogoršanje opšteg stanja potraju, treba se obratiti ljekaru.

KARAKTERISTIKE INDIVIDUALNIH PREPARATA

NSAIL SA DOKAZANOM PROTUUPALNOM AKTIVNOSTOM

NSAIL koji pripadaju ovoj grupi imaju klinički značajno protuupalno djelovanje, stoga smatraju široka primena kao prvo kao antiinflamatorna sredstva uključujući reumatološke bolesti kod odraslih i djece. Mnogi od lijekova se također koriste kao analgetici I antipiretici.

ACETYLSALICYLIC ACID
(Aspirin, Aspro, Kolfarit)

Acetilsalicilna kiselina je najstariji NSAID. U kliničkim ispitivanjima, obično služi kao standard s kojim se porede drugi NSAIL u pogledu efikasnosti i podnošljivosti.

Aspirin je trgovačko ime acetilsalicilne kiseline koje je predložio Bayer (Njemačka). Vremenom se toliko poistovetio sa ovim lekom da se danas koristi kao generički lek u većini zemalja sveta.

Farmakodinamika

Farmakodinamika aspirina ovisi o dnevna doza:

male doze od 30-325 mg izazivaju inhibiciju agregacije trombocita;
prosječne doze od 1,5-2 g imaju analgetički i antipiretički učinak;
velike doze od 4-6 g imaju protuupalni učinak.

U dozi većoj od 4 g aspirin povećava izlučivanje mokraćne kiseline (urikozurični efekat), kada se prepisuje u manjim dozama, njegovo izlučivanje je odloženo.

Farmakokinetika

Dobro se apsorbuje u gastrointestinalnom traktu. Apsorpcija aspirina se pospješuje usitnjavanjem tablete i uzimanjem sa toplom vodom, kao i upotrebom "šumećih" tableta koje se prije uzimanja rastvore u vodi. Poluživot aspirina je samo 15 minuta. Pod djelovanjem esteraza želučane sluznice, jetre i krvi, salicilat se cijepa od aspirina, koji ima glavnu farmakološku aktivnost. Maksimalna koncentracija salicilata u krvi razvija se 2 sata nakon uzimanja aspirina, njegovo poluvrijeme je 4-6 sati. Metabolizira se u jetri, izlučuje se urinom, a s povećanjem pH urina (na primjer, u slučaju imenovanja antacida), izlučivanje se povećava. Kada se koriste velike doze aspirina, moguće je zasićiti metabolične enzime i produžiti poluživot salicilata do 15-30 sati.

Interakcije

Glukokortikoidi ubrzavaju metabolizam i izlučivanje aspirina.

Kofein i metoklopramid poboljšavaju apsorpciju aspirina u gastrointestinalnom traktu.

Aspirin inhibira želučanu alkohol dehidrogenazu, što dovodi do povećanja nivoa etanola u organizmu, čak i uz njegovu umjerenu (0,15 g/kg) upotrebu ().

Neželjene reakcije

Gastrotoksičnost.Čak i kada se koristi u malim dozama od 75-300 mg/dan (kao antiagregacijski agens) aspirin može uzrokovati oštećenje želučane sluznice i dovesti do razvoja erozija i/ili čireva, koji su često komplikovani krvarenjem. Rizik od krvarenja ovisi o dozi: kada se primjenjuje u dozi od 75 mg / dan, on je 40% manji nego pri dozi od 300 mg i 30% manji nego u dozi od 150 mg (). Čak i neznatne, ali stalno krvareće erozije i čirevi mogu dovesti do sistematskog gubitka krvi u izmetu (2-5 ml / dan) i razvoja anemije uzrokovane nedostatkom željeza.

Nešto manju gastrotoksičnost imaju oblici doziranja sa crijevno-topivim omotačem. Neki pacijenti koji uzimaju aspirin mogu razviti adaptaciju na njegov gastro toksični efekat. Temelji se na lokalnom povećanju mitotičke aktivnosti, smanjenju infiltracije neutrofila i poboljšanju protoka krvi ().

Pojačano krvarenje zbog kršenja agregacije trombocita i inhibicije sinteze protrombina u jetri (potonje u dozi aspirina više od 5 g / dan), pa je upotreba aspirina u kombinaciji s antikoagulansima opasna.

Reakcije preosjetljivosti: kožni osip, bronhospazam. Postoji poseban nosološki oblik Fernand-Vidal sindrom ("aspirinska trijada"): kombinacija polipoze nosa i/ili paranazalnih sinusa, bronhijalne astme i potpune netolerancije na aspirin. Stoga se aspirin i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi preporučuju za primjenu s velikim oprezom kod pacijenata sa bronhijalnom astmom.

Reyeov sindrom razvija se kada se aspirin prepisuje djeci sa virusnim infekcijama (gripa, vodene kozice). Pokazuje se teškom encefalopatijom, cerebralnim edemom i oštećenjem jetre koje se javlja bez žutice, ali sa visokim nivoom holesterola i jetrenih enzima. Daje vrlo visoku smrtnost (do 80%). Stoga se aspirin ne smije koristiti za akutne respiratorne virusne infekcije kod djece od prvih 12 godina života.

Predoziranje ili trovanje u blagim slučajevima manifestuje se simptomima "salicilicizma": tinitus (znak "zasićenosti" salicilatom), stupor, gubitak sluha, glavobolja, smetnje vida, ponekad mučnina i povraćanje. Kod teške intoksikacije razvijaju se poremećaji centralnog nervnog sistema i metabolizma vode i elektrolita. Javlja se nedostatak daha (kao rezultat stimulacije respiratornog centra), acidobazni poremećaji (prvo respiratorna alkaloza zbog gubitka ugljičnog dioksida, zatim metabolička acidoza zbog inhibicije metabolizma tkiva), poliurija, hipertermija, dehidracija. Povećava se potrošnja kiseonika miokarda, može se razviti zatajenje srca, plućni edem. Najosjetljivija na toksično djelovanje salicilata su djeca do 5 godina starosti, kod kojih se, kao i kod odraslih, manifestuje teškim poremećajima acidobaznog stanja i neurološkim simptomima. Ozbiljnost intoksikacije ovisi o uzetoj dozi aspirina ().

Blaga do umjerena intoksikacija se javlja pri 150-300 mg/kg, 300-500 mg/kg dovodi do teškog trovanja, a doze veće od 500 mg/kg su potencijalno smrtonosne. Mere pomoći prikazano u .

Tabela 6 Simptomi akutnog trovanja aspirinom kod djece. (Primijenjena terapija, 1996.)

Tabela 7 Mjere za pomoć kod trovanja aspirinom.

• Ispiranje želuca
• Uvođenje aktivnog ugljena do 15 g
• Obilno piće (mlijeko, sok) do 50-100 ml/kg/dan
• Intravenska primjena poliiona hipotonični rastvori(1 dio 0,9% natrijum hlorida i 2 dijela 10% glukoze)
• U slučaju kolapsa intravenska primjena koloidnih otopina
• Kod acidoze intravenska primjena natrijum bikarbonata. Ne preporučuje se unos prije određivanja pH krvi, posebno kod djece sa anurijom
• Intravenska primjena kalijum hlorida
• Fizičko hlađenje vodom, a ne alkoholom!
• Hemosorpcija
• Razmjena transfuzije
• Za zatajenje bubrega hemodijaliza

Indikacije

Aspirin je jedan od lijekova izbora za liječenje reumatoidnog artritisa, uključujući juvenilni artritis. Prema preporukama najnovijih reumatoloških smjernica, protuupalno liječenje reumatoidnog artritisa treba započeti s aspirinom. U isto vrijeme, međutim, mora se imati na umu da se njegovo protuupalno djelovanje manifestira pri uzimanju visokih doza, koje mnogi pacijenti mogu loše podnijeti.

Aspirin se često koristi kao analgetik i antipiretik. Kontrolisane kliničke studije su pokazale da aspirin može djelovati na mnoge bolove, uključujući bol kod malignih tumora (). Uporedne karakteristike analgetski efekat aspirina i drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova prikazan je u

Uprkos činjenici da većina NSAIL in vitro ima sposobnost da inhibira agregaciju trombocita, aspirin se u klinici najviše koristi kao antiagregacijski agens, budući da su kontrolisana klinička ispitivanja dokazala njegovu efikasnost kod angine pektoris, infarkta miokarda, prolazni poremećaji cerebralnu cirkulaciju i neke druge bolesti. Aspirin se propisuje odmah kod sumnje na infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar. Istovremeno, aspirin slabo utiče na vensku trombozu, pa ga ne treba koristiti za prevenciju postoperativne tromboze u operacijama gde je heparin lek izbora.

Utvrđeno je da uz dugotrajno sistematsko (dugotrajno) uzimanje u malim dozama (325 mg/dan), aspirin smanjuje učestalost kolorektalnog karcinoma. Prije svega, aspirinska profilaksa je indikovana za osobe s rizikom od kolorektalnog karcinoma: porodična anamneza (kolorektalni karcinom, adenom, adenomatozna polipoza); upalne bolesti debelog crijeva; rak dojke, jajnika, endometrijuma; karcinom ili adenom debelog crijeva ().

Tabela 8 Uporedne karakteristike analgetskog djelovanja aspirina i drugih NSAIL.
Lijekovi izbora iz medicinskog pisma, 1995

Droga pojedinačna doza Interval Maksimalna dnevna doza Bilješka unutra 500-1000 mg 4-6 sati 4000 mg Trajanje djelovanja nakon pojedinačne doze od 4 sata unutra 500-1000 mg 4-6 sati 4000 mg Efikasnost je jednaka aspirinu; 1000 mg je obično efikasnije od 650 mg; trajanje akcije 4 sata. Unutar 1. doze od 1000 mg, zatim 500 mg 8-12 sati 1500 mg 500 mg diflunizala > 650 mg aspirina ili paracetamola, približno jednako paracetamolu/kodeinu; deluje sporo ali dugo unutra 50 mg 8 sati 150 mg Uporedivo sa aspirinom, dužeg dejstva unutra 200-400 mg 6-8 sati 1200 mg 200 mg je približno jednako 650 mg aspirina, 400 mg > 650 mg aspirina unutra 200 mg 4-6 sati 1200 mg Uporedivo sa aspirinom unutra 50-100 mg 6-8 sati 300 mg 50 mg > 650 mg aspirina; 100 mg > unutra 200-400 mg 4-8 sati 2400 mg 200 mg = 650 mg aspirina ili paracetamola; 400 mg = kombinacije paracetamola/kodeina unutra 25-75 mg 4-8 sati 300 mg 25 mg = 400 mg ibuprofena i > 650 mg aspirina; 50 mg > kombinacije paracetamola/kodeina Intramuskularno 30-60 mg 6 sati 120 mg Uporedivo sa 12 mg morfijuma, dužeg dejstva, ne duže od 5 dana Unutar 1. doze od 500 mg, zatim 250 mg 6 sati 1250 mg Uporedivi sa aspirinom, ali efikasniji za dismenoreju, ne duže od 7 dana unutra 1. doza 500 mg, zatim 250 mg 6-12 sati 1250 mg 250 mg je približno jednako 650 mg aspirina, sporijeg, ali dužeg djelovanja; 500 mg > 650 mg aspirina, isti brzi efekat kao i aspirin unutra 1. doza 550 mg, zatim 275 mg 6-12 sati 1375 mg 275 mg je približno jednako 650 mg aspirina, sporijeg, ali dužeg djelovanja; 550 mg > 650 mg aspirina, isti brzi efekat kao i aspirin

Doziranje

odrasli: nereumatske bolesti 0,5 g 3-4 puta dnevno; reumatske bolesti početna doza 0,5 g 4 puta dnevno, zatim se povećava za 0,25-0,5 g dnevno svake sedmice;
kao antiagregacijski agens 100-325 mg/dan kao pojedinačna doza.

djeca: nereumatske bolesti mlađe od 1 godine 10 mg/kg 4 puta dnevno, starije od 1 godine 10-15 mg/kg 4 puta dnevno;
reumatske bolesti sa telesnom masom do 25 kg 80-100 mg/kg/dan, sa telesnom masom preko 25 kg 60-80 mg/kg/dan.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 100, 250, 300 i 500 mg;
"šumeće tablete" ASPRO-500. Uključeno u kombinovane preparate alkaseltzer, aspirin C, aspro-C forte, citramon P i drugi.

LIZIN MONOACETILSALICILAT
(Aspisol, Laspal)

Neželjene reakcije

Široka upotreba fenilbutazona ograničena je njegovim čestim i ozbiljnim nuspojavama, koje se javljaju kod 45% pacijenata. Najopasniji depresivni učinak lijeka na koštanu srž, što rezultira hematotoksične reakcije aplastična anemija i agranulocitoza, često fatalna. Rizik od aplastične anemije veći je kod žena, kod osoba starijih od 40 godina, uz dugotrajnu upotrebu. Međutim, čak i uz kratkotrajni unos kod mladih ljudi, može se razviti fatalna aplastična anemija. Također se primjećuju leukopenija, trombocitopenija, pancitopenija i hemolitička anemija.

Osim toga, neželjene reakcije iz gastrointestinalnog trakta (erozivne i ulcerativne lezije, krvarenja, dijareja), zadržavanje tečnosti u organizmu sa pojavom edema, osipa na koži, ulceroznog stomatitisa, povećanja pljuvačnih žlezda, poremećaja centralnog nervnog sistema ( letargija, agitacija, tremor), hematurija, proteinurija, oštećenje jetre.

Fenilbutazon ima kardiotoksičnost (moguća je egzacerbacija kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom) i može izazvati akutni plućni sindrom, koji se manifestuje kratkim dahom i groznicom. Kod jednog broja pacijenata javljaju se reakcije preosjetljivosti u obliku bronhospazma, generalizirane limfadenopatije, kožnih osipa, Lyellov i Stevens-Johnson sindrom. Fenilbutazon i posebno njegov metabolit oksifenbutazon mogu pogoršati porfiriju.

Indikacije

Fenilbutazon treba koristiti kao rezervni NSAIL uz neefikasnost drugih lijekova, kratki tečaj. Najveći efekat se primećuje kod Bechterewove bolesti, gihta.

Upozorenja

Nemojte koristiti fenilbutazon i kombinovane preparate koji ga sadrže ( reopirit, pirabutol) kao analgetici ili antipiretici u širokoj kliničkoj praksi.

S obzirom na mogućnost razvoja hematoloških komplikacija opasnih po život, potrebno je pacijente upozoriti na njihove rane manifestacije i striktno se pridržavati pravila propisivanja pirazolona i pirazolidina ().

Tabela 9 Pravila za upotrebu fenilbutazona i drugih derivata pirazolidina i pirazolona

1. Dodijeliti tek nakon temeljnog uzimanja anamneze, kliničkog i laboratorijskog pregleda sa određivanjem eritrocita, leukocita i trombocita. Ove studije treba ponoviti pri najmanjoj sumnji na hematotoksičnost.
2. Bolesnike treba upozoriti na hitan prekid liječenja i hitnu medicinsku pomoć ako se pojave sljedeći simptomi:
   • groznica, zimica, grlobolja, stomatitis (simptomi agranulocitoze);
   • dispepsija, bol u epigastriju, neobično krvarenje i modrice, katranasta stolica (simptomi anemije);
   • kožni osip, svrab;
   • značajno povećanje telesne težine, edem.
3. Za procjenu efikasnosti dovoljan je sedmični kurs. Ako nema efekta, lijek treba prekinuti. Kod pacijenata starijih od 60 godina, fenilbutazon se ne smije koristiti duže od 1 sedmice.

Fenilbutazon je kontraindiciran kod pacijenata sa hematopoetskim poremećajima, erozivnim i ulceroznim lezijama gastrointestinalnog trakta (uključujući njihovu anamnezu), kardiovaskularnim bolestima, patologijom štitne žlijezde, oštećena funkcija jetre i bubrega, s alergijama na aspirin i druge nesteroidne protuupalne lijekove. Može pogoršati stanje pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom.

Doziranje

odrasli: početna doza 450-600 mg/dan u 3-4 podijeljene doze. Nakon postizanja terapijskog učinka, doze održavanja se koriste 150-300 mg / dan u 1-2 doze.
Kod djece mlađi od 14 godina ne važi.

Obrasci za izdavanje:

150 mg tablete;
mast, 5%.

CLOFESON ( Percluson)

Ekvimolarno jedinjenje fenilbutazona i klofeksamida. Klofeksamid ima pretežno analgetski i manje protuupalni učinak, nadopunjujući učinak fenilbutazona. Podnošljivost klofezona je nešto bolja od. Nuspojave se rjeđe razvijaju, ali se moraju poštovati mjere opreza ().

Indikacije za upotrebu

Indikacije za upotrebu su iste kao

Doziranje

odrasli: 200-400 mg 2-3 puta dnevno oralno ili rektalno.
Djeca preko 20 kg tjelesne težine: 10-15 mg/kg/dan.

Obrasci za izdavanje:

kapsule od 200 mg;
supozitorije od 400 mg;
mast (1 g sadrži 50 mg klofesona i 30 mg klofeksamida).

INDOMETACIN
(Indocid, Indobene, Metindol, Elmetatsin)

Indometacin je jedan od najmoćnijih NSAIL.

Farmakokinetika

Maksimalna koncentracija u krvi se razvija 1-2 sata nakon uzimanja konvencionalnih i 2-4 sata nakon uzimanja produženih ("retard") oblika doziranja. Jelo usporava apsorpciju. Kod rektalne primjene, apsorbira se nešto lošije, a maksimalna koncentracija u krvi se sporije razvija. Poluvrijeme eliminacije je 4-5 sati.

Interakcije

Indometacin, više od ostalih nesteroidnih protuupalnih lijekova, otežava bubrežni protok krvi, stoga može značajno oslabiti djelovanje diuretika i antihipertenzivnih lijekova. Kombinacija indometacina sa diuretikom triamterenom koji štedi kalij je vrlo opasna., jer izaziva razvoj akutnog zatajenja bubrega.

Neželjene reakcije

Glavni nedostatak indometacina je čest razvoj nuspojava (kod 35-50% pacijenata), a njihova učestalost i težina ovise o dnevnoj dozi. U 20% slučajeva, zbog nuspojava, lijek se ukida.

Najkarakterističniji neurotoksične reakcije: glavobolja (uzrokovana cerebralnim edemom), vrtoglavica, stupor, inhibicija refleksne aktivnosti; gastrotoksičnost(više od aspirina); nefrotoksičnost(ne treba koristiti kod zatajenja bubrega i srca); reakcije preosjetljivosti(moguća unakrsna alergija sa).

Indikacije

Indometacin je posebno efikasan kod ankilozirajućeg spondilitisa i akutnih napada gihta. Široko se koristi kod reumatoidnog artritisa i aktivnog reumatizma. Kod juvenilnog reumatoidnog artritisa je rezervni lijek. Postoji veliko iskustvo u primjeni indometacina kod osteoartritisa zglobova kuka i koljena. Međutim, nedavno se pokazalo da kod pacijenata sa osteoartritisom ubrzava uništavanje zglobne hrskavice. Posebno područje primjene indometacina je neonatologija (vidi dolje).

Upozorenja

Zbog snažnog protuupalnog djelovanja, indometacin može prikriti kliničke simptome infekcija, stoga se ne preporučuje primjena kod pacijenata s infekcijama.

Doziranje

odrasli: početna doza 25 mg 3 puta dnevno, maksimalna 150 mg/dan. Doza se postepeno povećava. Retard tablete i rektalne supozitorije propisuju se 1-2 puta dnevno. Ponekad se koriste samo noću, a drugi NSAIL se prepisuju ujutro i popodne. Mast se primjenjuje spolja.
djeca: 2-3 mg/kg/dan u 3 podijeljene doze.

Obrasci za izdavanje:

25 mg enteričke obložene tablete; retard tablete, 75 mg; supozitorije od 100 mg; mast, 5 i 10%.

Upotreba indometacina u neonatologiji

Indometacin se koristi kod nedonoščadi za farmakološki zatvaranje otvorenog ductus arteriosus. Štoviše, u 75-80% lijek omogućava postizanje potpunog zatvaranja arterijskog kanala i izbjegavanje hirurška intervencija. Efekat indometacina je zbog inhibicije sinteze PG-E 1, koji drži ductus arteriosus otvorenim. Najbolji rezultati se zapažaju kod djece sa III-IV stepenom nedonoščadi.

Indikacije za imenovanje indometacina za zatvaranje arterijskog kanala:

1. Težina rođenja prije 1750
2. Teški hemodinamski poremećaji otežano disanje, tahikardija, kardiomegalija.
3. Neučinkovitost tradicionalne terapije koja se provodi u roku od 48 sati (restrikcija tekućine, diuretici, srčani glikozidi).

Kontraindikacije: infekcije, porođajna trauma, koagulopatija, patologija bubrega, nekrotizirajući enterokolitis.

Neželjene reakcije: uglavnom sa strane bubrega pogoršanje protoka krvi, povećanje kreatinina i ureje u krvi, smanjena glomerularna filtracija, diureza.

Doziranje

Unutra 0,2-0,3 mg/kg 2-3 puta svakih 12-24 sata. Ako nema efekta, dalja upotreba indometacina je kontraindikovana.

SULINDAK ( Clinoril)

Farmakokinetika

To je "prolijek", u jetri se pretvara u aktivni metabolit. Maksimalna koncentracija aktivnog metabolita sulindaka u krvi se opaža 3-4 sata nakon ingestije. Poluvrijeme sulindaka je 7-8 sati, a aktivnog metabolita 16-18 sati, što pruža dugotrajan učinak i mogućnost uzimanja 1-2 puta dnevno.

Neželjene reakcije

Doziranje

odrasli: unutra, rektalno i intramuskularno 20 mg / dan u jednoj dozi (uvod).
djeca: doze nisu utvrđene.

Obrasci za izdavanje:

20 mg tablete;
kapsule od 20 mg;
supozitorije od 20 mg.

LORNOXICAM ( Xefocam)

NSAIL iz grupe oksikami hlortenoksikam. U inhibiciji COX nadmašuje druge oksikame, te blokira COX-1 i COX-2 u približno istoj mjeri, zauzimajući međupoziciju u klasifikaciji NSAIL, izgrađenoj na principu selektivnosti. Ima izražen analgetski i protuupalni učinak.

Analgetski učinak lornoksikama sastoji se od kršenja generiranja impulsa boli i smanjenja percepcije boli (posebno kod kronične boli). Kada se primjenjuje intravenozno, lijek može povećati nivo endogenih opioida, čime se aktivira fiziološki antinociceptivni sistem tijela.

Farmakokinetika

Dobro se apsorbira u gastrointestinalnom traktu, hrana blago smanjuje bioraspoloživost. Maksimalne koncentracije u plazmi se zapažaju nakon 1-2 sata.Pri intramuskularnoj primjeni, maksimalni nivo u plazmi se opaža nakon 15 minuta. Dobro prodire u sinovijalnu tečnost, gde njegove koncentracije dostižu 50% nivoa u plazmi, i ostaje u njoj dugo (do 10-12 sati). Metabolizira se u jetri, izlučuje se kroz crijeva (uglavnom) i bubrege. Poluživot 3-5 sati.

Neželjene reakcije

Lornoksikam je manje gastrotoksičan od oksikama prve generacije (piroksikam, tenoksikam). To je dijelom zbog kratkog poluživota, što stvara mogućnosti za obnavljanje zaštitnog nivoa PG u gastrointestinalnoj sluznici. U kontroliranim studijama utvrđeno je da je lornoksikam bolji u podnošljivosti u odnosu na indometacin i praktički nije inferioran u odnosu na diklofenak.

Indikacije

Bolni sindrom (akutni i kronični bol, uključujući rak).
Kada se primjenjuje intravenozno, lornoksikam u dozi od 8 mg nije inferioran u pogledu jačine analgetskog učinka meperidina (slično domaćem promedolu). At oralni unos kod pacijenata sa postoperativnim bolom, lornoksikam 8 mg je približno ekvivalentan ketorolaku 10 mg, ibuprofenu 400 mg i aspirinu 650 mg. Kod jakog bolnog sindroma, lornoksikam se može koristiti u kombinaciji s opioidnim analgeticima, što omogućuje smanjenje doze potonjih.
Reumatske bolesti (reumatoidni artritis, psorijatični artritis, osteoartritis).

Doziranje

odrasli:
sa sindromom boli oralno 8 mg x 2 puta dnevno; moguće je uzeti udarnu dozu od 16 mg; i / m ili / u 8-16 mg (1-2 doze sa intervalom od 8-12 sati); u reumatologiji unutar 4-8 mg x 2 puta dnevno.
Doze za djecu mlađi od 18 godina nije utvrđeno.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 4 i 8 mg;
bočice od 8 mg (za pripremu otopine za injekcije).

MELOXICAM ( Movalis)

je predstavnik novog generacije NSAIL selektivni inhibitori COX-2. Zbog ovog svojstva, meloksikam selektivno inhibira stvaranje prostaglandina uključenih u nastanak upale. Istovremeno, mnogo slabije inhibira COX-1, pa manje utiče na sintezu prostaglandina koji regulišu bubrežni protok krvi, proizvodnju zaštitne sluzi u želucu i agregaciju trombocita.

To su pokazale kontrolisane studije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u pogledu protuupalnog djelovanja nije inferioran meloksikamu, ali značajno manje izaziva neželjene reakcije gastrointestinalnog trakta i bubrega ().

Farmakokinetika

Bioraspoloživost kada se uzima oralno je 89% i ne zavisi od unosa hrane. Maksimalna koncentracija u krvi se razvija nakon 5-6 sati. Ravnotežna koncentracija se stvara za 3-5 dana. Poluvrijeme eliminacije je 20 sati, što vam omogućava da propisujete lijek 1 put dnevno.

Indikacije

Reumatoidni artritis, osteoartritis.

Doziranje

odrasli: unutra i intramuskularno po 7,5-15 mg 1 put dnevno.
Kod djece efikasnost i sigurnost lijeka nije proučavana.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 7,5 i 15 mg;
15 mg ampule.

NABUMETHONE ( Relafen)

Doziranje

odrasli: 400-600 mg 3-4 puta dnevno, preparati "retard" 600-1200 mg 2 puta dnevno.
djeca: 20-40 mg/kg/dan u 2-3 podijeljene doze.
Od 1995. godine, u SAD-u, ibuprofen je odobren za upotrebu bez recepta za djecu stariju od 2 godine sa temperaturom i bolom u dozi od 7,5 mg/kg do 4 puta dnevno, maksimalno 30 mg/kg/dan.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 200, 400 i 600 mg;
retard tablete 600, 800 i 1200 mg;
krema, 5%.

NAPROXEN ( Naprosin)

Jedan od najčešće korišćenih NSAIL. Odličan je u protuupalnim djelovanjem. Protuupalni efekat se razvija sporo, sa maksimumom nakon 2-4 sedmice. Ima snažno analgetsko i antipiretičko dejstvo. Antiagregacijski učinak se manifestira samo kada se propisuju visoke doze lijeka. Nema urikozurnu aktivnost.

Farmakokinetika

Dobro se apsorbira nakon oralne i rektalne primjene. Maksimalna koncentracija u krvi se opaža 2-4 sata nakon ingestije. Poluvrijeme je oko 15 sati, što vam omogućava da ga dodijelite 1-2 puta dnevno.

Neželjene reakcije

Gastrotoksičnost je manja od one kod, i. Nefrotoksičnost se u pravilu opaža samo kod pacijenata s bubrežnom patologijom i zatajenjem srca. Moguće su alergijske reakcije, slučajevi unakrsne alergije sa.

Indikacije

Široko se koristi za reumatizam, ankilozantni spondilitis, reumatoidni artritis kod odraslih i djece. Kod pacijenata sa osteoartritisom inhibira aktivnost enzima proteoglikanaze, sprečavajući degenerativne promjene zglobne hrskavice, što je povoljno u poređenju sa. Široko se koristi kao analgetik, uključujući postoperativne i postporođajne bolove, te ginekološke zahvate. Visoka efikasnost je zabilježena kod dismenoreje, paraneoplastične groznice.

Doziranje

odrasli: 500-1000 mg/dan u 1-2 doze oralno ili rektalno. Dnevna doza se može povećati na 1500 mg u ograničenom periodu (do 2 sedmice). Kod akutnog bolnog sindroma (burzitis, tendovaginitis, dismenoreja) 1. doza 500 mg, zatim 250 mg svakih 6-8 sati.
djeca: 10-20 mg/kg/dan u 2 doze. Kao antipiretik 15 mg/kg po dozi.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 250 i 500 mg;
supozitorije od 250 i 500 mg;
suspenzija koja sadrži 250 mg/5 ml;
gel, 10%.

NAPROXEN-NATRIJUM ( Aliv, Apranax)

Indikacije

Koristi se kao analgetik I antipiretik. Za brzi učinak, primjenjuje se parenteralno.

Doziranje

odrasli: unutra 0,5-1 g 3-4 puta dnevno, intramuskularno ili intravenozno, 2-5 ml 50% rastvora 2-4 puta dnevno.
djeca: 5-10 mg/kg 3-4 puta dnevno. Kod hipertermije intravenozno ili intramuskularno u obliku 50% otopine: do 1 godine 0,01 ml/kg, starijih od 1 godine 0,1 ml/godina života po primjeni.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 100 i 500 mg;
1 ml ampule 25% rastvora, 1 i 2 ml 50% rastvora;
kapi, sirup, supozitorije.

AMINOFENAZON ( Amidopirin)

Koristi se dugi niz godina kao analgetik i antipiretik. Otrovnije od . Češće izaziva teške kožne alergijske reakcije, posebno u kombinaciji sa sulfonamidima. Trenutno, aminofenazon zabranjeno i ukinuto, jer u interakciji sa nitritima iz hrane može dovesti do stvaranja kancerogenih jedinjenja.

Unatoč tome, ljekarnička mreža i dalje prima lijekove koji sadrže aminofenazon ( omazol, anapirin, pentalgin, pirabutol, piranal, pirkofen, reopirin, teofedrin N).

PROPIPHENAZONE

Ima izražen analgetski i antipiretički efekat. Brzo se apsorbira u gastrointestinalnom traktu, maksimalna koncentracija u krvi se razvija 30 minuta nakon ingestije.

U poređenju sa drugim derivatima pirazolona, ​​najsigurniji je. Njegovom primjenom nije zabilježen razvoj agranulocitoze. U rijetkim slučajevima dolazi do smanjenja broja trombocita i leukocita.

Ne koristi se kao monopreparat, deo je kombinovanih preparata saridon I plivalgin.

PHENACETHIN

Farmakokinetika

Dobro se apsorbuje u gastrointestinalnom traktu. Metabolizira se u jetri, djelomično se pretvara u aktivni metabolit. Ostali metaboliti fenacetina su toksični. Poluvrijeme eliminacije je 2-3 sata.

Neželjene reakcije

Fenacetin je visoko nefrotoksičan. Može uzrokovati tubulointersticijski nefritis zbog ishemijskih promjena u bubrezima, koje se manifestuju bolovima u leđima, disurijskim fenomenima, hematurijom, proteinurijom, cilindrurijom („analgetska nefropatija“, „fenacetin bubreg“). Opisan je razvoj teškog zatajenja bubrega. Nefrotoksični efekti su izraženiji kod produžene primjene u kombinaciji s drugim analgeticima, češće uočeni kod žena.

Metaboliti fenacetina mogu uzrokovati stvaranje methemoglobina i hemolizu. Lijek također ima kancerogena svojstva: može dovesti do razvoja raka mokraćne bešike.

Fenacetin je zabranjen u mnogim zemljama.

Doziranje

odrasli: 250-500 mg 2-3 puta dnevno.
Kod djece ne primjenjuje.

Obrasci za izdavanje:

Uključeno u različite kombinovane preparate: tablete pirkofen, sedalgin, teofedrin N, svijeće cefekon.

PARACETAMOL
(Kalpol, Lekadol, Meksalen, Panadol, Efferalgan)

Paracetamol (generički naziv u nekim zemljama) acetaminophen) aktivni metabolit. U poređenju sa fenacetinom, manje je toksičan.

Više inhibira sintezu prostaglandina u centralnom nervnom sistemu nego u perifernim tkivima. Stoga ima pretežno "centralno" analgetsko i antipiretičko djelovanje i vrlo slabo "periferno" protuupalno djelovanje. Potonji se može manifestirati samo s niskim sadržajem peroksidnih spojeva u tkivima, na primjer, s osteoartritisom, s akutnom ozljedom mekog tkiva, ali ne i s reumatskim bolestima.

Farmakokinetika

Paracetamol se dobro apsorbira kada se daje oralno i rektalno. Maksimalna koncentracija u krvi se razvija 0,5-2 sata nakon ingestije. Kod vegetarijanaca, apsorpcija paracetamola u gastrointestinalnom traktu je značajno oslabljena. Lijek se metabolizira u jetri u 2 faze: prvo, pod djelovanjem enzimskog sistema citokroma P-450, formiraju se srednji hepatotoksični metaboliti, koji se zatim cijepaju uz sudjelovanje glutationa. Manje od 5% primijenjenog paracetamola se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega. Poluživot 2-2,5 sata. Trajanje akcije 3-4 sata.

Neželjene reakcije

Paracetamol se smatra jednim od najsigurnijih NSAIL. Dakle, za razliku od njega, ne izaziva Reyeov sindrom, nema gastrotoksičnost i ne utiče na agregaciju trombocita. Za razliku od i ne uzrokuje agranulocitozu i aplastičnu anemiju. alergijske reakcije rijetko se viđa s paracetamolom.

Nedavno su dobiveni podaci da se uz produženu primjenu paracetamola više od 1 tablete dnevno (1000 ili više tableta po životu), rizik od razvoja teške analgetske nefropatije, koja dovodi do terminalnog zatajenja bubrega, udvostručuje (). Zasnovan je na nefrotoksičnom dejstvu metabolita paracetamola, posebno para-aminofenola, koji se akumulira u bubrežnim papilama, vezuje se za SH-grupe, uzrokujući teške povrede funkcije i strukture ćelija, sve do njihove smrti. Istovremeno, sistematska upotreba aspirina nije povezana s takvim rizikom. Dakle, paracetamol je nefrotoksičniji od aspirina i ne treba ga smatrati "savršeno sigurnim" lijekom.

Trebalo bi da zapamtite i o hepatotoksičnost paracetamol kada se uzima u veoma velikim (!) dozama. Njegova istovremena primjena u dozi većoj od 10 g kod odraslih ili više od 140 mg/kg kod djece dovodi do trovanja, praćenog teškim oštećenjem jetre. Razlog je iscrpljivanje rezervi glutationa i nakupljanje intermedijarnih produkata metabolizma paracetamola, koji imaju hepatotoksični učinak. Simptomi trovanja podijeljeni su u 4 faze ().

Tabela 10 Simptomi trovanja paracetamolom. (Prema Merckovom priručniku, 1992.)

Stage Termin Klinika I Prvo 12-24 sata Blagi simptomi gastrointestinalne iritacije. Pacijent se ne osjeća bolesno. II 2-3 dana Gastrointestinalni simptomi, posebno mučnina i povraćanje; povećanje AST, ALT, bilirubina, protrombinskog vremena. III 3-5 dana neukrotivo povraćanje; visoke vrijednosti AST, ALT, bilirubina, protrombinskog vremena; znakovi zatajenja jetre. IV Kasnije 5 dana Oporavak funkcije jetre ili smrt od zatajenja jetre.

Slična se slika može primijetiti kod uzimanja normalnih doza lijeka u slučaju istodobne primjene induktora enzima citokroma P-450, kao i kod alkoholičara (vidi dolje).

Mere pomoći sa trovanjem paracetamolom prikazani su u. Mora se imati na umu da je prisilna diureza kod trovanja paracetamolom neefikasna, pa čak i opasna, peritonealna dijaliza i hemodijaliza su nedjelotvorne. Ni u kom slučaju ne smijete koristiti antihistaminike, glukokortikoide, fenobarbital i etakrinsku kiselinu, koji može imati indukcijski učinak na enzimske sisteme citokroma P-450 i pojačati stvaranje hepatotoksičnih metabolita.

Interakcije

Apsorpciju paracetamola u gastrointestinalnom traktu pojačavaju metoklopramid i kofein.

Induktori jetrenih enzima (barbiturati, rifampicin, difenin i drugi) ubrzavaju razgradnju paracetamola do hepatotoksičnih metabolita i povećavaju rizik od oštećenja jetre.

Tabela 11 Mjere za pomoć kod trovanja paracetamolom

• Ispiranje želuca.
• Unutrasnji aktivni ugalj.
• Izazivanje povraćanja.
• Acetilcistein (donator glutationa) 20% oralna otopina.
• Glukoza intravenozno.
• Vitamin K 1 (fitomenadion) 1-10 mg intramuskularno, nativna plazma, faktori koagulacije (sa 3 puta povećanjem protrombinskog vremena).

Slični efekti se mogu uočiti kod osoba koje sistematski konzumiraju alkohol. Imaju hepatotoksičnost paracetamola čak i kada se koriste u terapijskim dozama (2,5-4 g/dan), posebno ako se uzimaju nakon kratkog vremenskog perioda nakon alkohola ().

Indikacije

Paracetamol se trenutno smatra kao efikasan analgetik i antipiretik za širok spektar primjena. Prvenstveno se preporučuje u slučaju kontraindikacija na druge NSAIL: kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, kod osoba sa anamnezom čira, kod dece sa virusnim infekcijama. Po analgetskom i antipiretičkom djelovanju paracetamol je blizak.

Upozorenja

Paracetamol treba primjenjivati ​​s oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega, kao i kod onih koji uzimaju lijekove koji utiču na funkciju jetre.

Doziranje

odrasli: 500-1000 mg 4-6 puta dnevno.
djeca: 10-15 mg/kg 4-6 puta dnevno.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 200 i 500 mg;
sirup 120 mg/5 ml i 200 mg/5 ml;
supozitorije od 125, 250, 500 i 1000 mg;
"šumeće" tablete od 330 i 500 mg. Uključeno u kombinovane preparate soridon, solpadein, tomapirin, citramon P i drugi.

KETOROLAC ( Toradol, Ketrodol)

Glavna klinička vrijednost lijeka je njegovo snažno analgetsko djelovanje, po kojem nadmašuje mnoge druge NSAIL.

Utvrđeno je da je 30 mg ketorolaka primijenjenog intramuskularno približno ekvivalentno 12 mg morfija. Istovremeno, nuspojave karakteristične za morfij i druge narkotičke analgetike (mučnina, povraćanje, respiratorna depresija, zatvor, retencija mokraće) su mnogo rjeđe. Upotreba ketorolaka ne dovodi do razvoja ovisnosti o lijekovima.

Ketorolak ima i antipiretičko i antiagregacijsko djelovanje.

Farmakokinetika

Gotovo potpuno i brzo se apsorbira u gastrointestinalnom traktu, oralna bioraspoloživost je 80-100%. Maksimalna koncentracija u krvi se razvija 35 minuta nakon ingestije i 50 minuta nakon intramuskularne injekcije. Izlučuje se putem bubrega. Poluvrijeme eliminacije je 5-6 sati.

Neželjene reakcije

Najčešće zapažene gastrotoksičnost I pojačano krvarenje zbog antiagregacijskog djelovanja.

Interakcija

U kombinaciji s opioidnim analgeticima, pojačava se analgetski učinak, što omogućava njihovu primjenu u nižim dozama.

Intravenska ili intraartikularna primjena ketorolaka u kombinaciji s lokalnim anesteticima (lidokain, bupivakain) omogućava bolje ublažavanje bolova od primjene samo jednog od lijekova nakon artroskopije i operacija na gornjim ekstremitetima.

Indikacije

Koristi se za ublažavanje sindroma boli različite lokalizacije: bubrežne kolike, bolova u traumi, kod neuroloških bolesti, kod pacijenata sa karcinomom (posebno sa metastazama u kostima), u postoperativnom i postporođajnom periodu.

Postoje dokazi o mogućnosti korištenja ketorolaka prije operacije u kombinaciji s morfijumom ili fentanilom. To vam omogućava da smanjite dozu opioidnih analgetika za 25-50% u prva 1-2 dana postoperativnog perioda, što je praćeno bržim oporavkom funkcije gastrointestinalnog trakta, manjom mučninom i povraćanjem i smanjenjem trajanja boravka pacijenata u bolnici ().

Također se koristi za ublažavanje bolova u operativnoj stomatologiji i ortopedskim tretmanima.

Upozorenja

Ketorolac se ne smije koristiti prije dugotrajnih operacija sa visokim rizikom od krvarenja, kao ni za održavanje anestezije tokom operacija, za ublažavanje porođajnih bolova i bolova kod infarkta miokarda.

Tok primjene Ketorolaka ne bi trebao biti duži od 7 dana, a kod osoba starijih od 65 godina, lijek treba davati s oprezom.

Doziranje

odrasli: oralno 10 mg svakih 4 do 6 sati; najveća dnevna doza 40 mg; trajanje aplikacije nije duže od 7 dana. Intramuskularno i intravenozno 10-30 mg; najveća dnevna doza 90 mg; trajanje aplikacije nije duže od 2 dana.
djeca: IV 1. doza 0,5-1 mg/kg, zatim 0,25-0,5 mg/kg svakih 6 sati.

Obrasci za izdavanje:

10 mg tablete;
ampule od 1 ml.

KOMBINIRANE DROGE

Postoji niz kombinovanih preparata koji pored NSAIL sadrže i druge lekove koji zbog svojih specifičnih svojstava mogu pojačati analgetsko dejstvo NSAIL, povećati njihovu bioraspoloživost i smanjiti rizik od neželjenih reakcija.

SARIDON

Sastoji se od i kofeina. Omjer analgetika u preparatu je 5:3, pri čemu djeluju kao sinergisti, jer paracetamol u ovom slučaju povećava bioraspoloživost propifenazona za jedan i pol puta. Kofein normalizuje tonus cerebralnih sudova, ubrzava protok krvi, bez stimulacije centralnog nervnog sistema u korišćenoj dozi, pa pojačava dejstvo analgetika kod glavobolje. Osim toga, poboljšava apsorpciju paracetamola. Saridon, općenito, karakterizira visoka bioraspoloživost i brz razvoj analgetskog učinka.

Indikacije

Bolni sindrom različite lokalizacije (glavobolja, zubobolja, bol kod reumatskih bolesti, dismenoreja, groznica).

Doziranje

1-2 tablete 1-3 puta dnevno.

Obrazac za izdavanje:

Tablete koje sadrže 250 mg paracetamola, 150 mg propifenazona i 50 mg kofeina.

ALKA-SELTZER

Sastojci: , limunska kiselina, natrijum bikarbonat. To je dobro apsorbiran rastvorljiv dozni oblik aspirina sa poboljšanim organoleptičkim svojstvima. Natrijum bikarbonat neutrališe slobodnu hlorovodoničnu kiselinu u želucu, smanjujući ulcerogeno dejstvo aspirina. Osim toga, može poboljšati apsorpciju aspirina.

Uglavnom se koristi za glavobolje, posebno kod osoba sa povišenom kiselinom u želucu.

Doziranje

Obrazac za izdavanje:

"šumeće" tablete koje sadrže 324 mg aspirina, 965 mg limunske kiseline i 1625 mg natrijum bikarbonata.

FORTALGIN C

Lijek je "šumeća" tableta, od kojih svaka sadrži 400 mg i 240 mg askorbinske kiseline. Koristi se kao analgetik i antipiretik.

Doziranje

1-2 tablete do četiri puta dnevno.

PLIVALGIN

Dostupan u obliku tableta, od kojih svaka sadrži 210 mg i 50 mg kofeina, 25 mg fenobarbitala i 10 mg kodein fosfata. Analgetski učinak lijeka pojačan je prisustvom narkotičkog analgetika kodeina i fenobarbitala, koji ima sedativni učinak. Uloga kofeina je razmotrena gore.

Indikacije

Bol različite lokalizacije (glavobolja, zubna, mišićna, zglobna, neuralgija, dismenoreja), groznica.

Upozorenja

Kod učestale upotrebe, posebno kod povećane doze, može doći do osjećaja umora, pospanosti. Možda razvoj ovisnosti o drogama.

Doziranje

1-2 tablete 3-4 puta dnevno.

reopirin (pirabutol)

Sastav uključuje ( amidopirin) I ( butadion). Već dugi niz godina se široko koristi kao analgetik. Međutim, on nema prednosti u performansama prije modernih NSAIL i značajno ih nadmašuje po težini nuspojava. Posebno visok rizik od razvoja hematoloških komplikacija stoga je potrebno pridržavati se svih gore navedenih mjera opreza () i nastojati koristiti druge analgetike. Kada se primjenjuje intramuskularno, fenilbutazon se veže za tkiva na mjestu injekcije i slabo se apsorbira, što, prvo, odlaže razvoj efekta i, drugo, uzrok je čestog razvoja infiltrata, apscesa i lezija išijadičnog živca. .

Trenutno je u većini zemalja zabranjena upotreba kombinovanih preparata koji se sastoje od fenilbutazona i aminofenazona.

Doziranje

odrasli: unutra 1-2 tablete 3-4 puta dnevno, intramuskularno 2-3 ml 1-2 puta dnevno.
Kod djece ne primjenjuje.

Obrasci za izdavanje:

tablete koje sadrže 125 mg fenilbutazona i aminofenazona;
Ampule od 5 ml koje sadrže 750 mg fenilbutazona i aminofenazona.

BARALGIN

To je kombinacija ( analgin) sa dva antispazmodika, od kojih jedan pitofenon ima miotropno, a drugi fenpiverinijev atropin. Koristi se za ublažavanje bolova uzrokovanih spazmom glatkih mišića (bubrežne kolike, jetrene kolike i dr.). Kao i drugi lijekovi sa djelovanjem sličnim atropinu, kontraindiciran je kod glaukoma i adenoma prostate.

Doziranje

Unutra, 1-2 tablete 3-4 puta dnevno, intramuskularno ili intravenozno, 3-5 ml 2-3 puta dnevno. Primjenjuje se intravenozno brzinom od 1-1,5 ml u minuti.

Obrasci za izdavanje:

tablete koje sadrže 500 mg metamizola, 10 mg pitofenona i 0,1 mg fenpiverinija;
Ampule od 5 ml koje sadrže 2,5 g metamizola, 10 mg pitofenona i 0,1 mg fenpiverinija.

ARTROTECH

Sastoji se i od misoprostola (sintetski analog PG-E 1), čije uključivanje ima za cilj smanjenje učestalosti i težine nuspojava karakterističnih za diklofenak, posebno gastrotoksičnosti. Artrotek je po djelotvornosti ekvivalentan diklofenaku kod reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, a nastanak erozija i čira na želucu njegovom primjenom je mnogo rjeđi.

Doziranje

odrasli: 1 tableta 2-3 puta dnevno.

Obrazac za izdavanje:

tablete koje sadrže 50 mg diklofenaka i 200 mg misoprostola.

BIBLIOGRAFIJA

1. Champion G.D, Feng P.H, Azuma T. et al. Gastrointestinalno oštećenje izazvano NSAID // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7th ed. Churcill Livingstone. 1992.
3. Insel P.A. Analgetsko-antipiretički i protuupalni agensi i lijekovi koji se koriste u liječenju gihta. U: Goodman & Gilman's Farmakološka osnova terapije, 9. izdanje McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. Nesteroidni protuupalni lijekovi. (Urednički članak) // Klin. pharmacol. i pharmacoter., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Liječenje gastroduodenopatije povezane s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova // Mayo Clin. Proc., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Poljska M., Wallin B. Perforacije, čirevi i krvarenja u velikom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju namubetona u usporedbi s diklofenakom, ibuprofenom, naproksenom i piroksikamom // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (suppl. I): 324.
7. Brooks P.M., Day R.O. Razlike i sličnosti nesteroidnih protuupalnih lijekova // N. Engl. J. Med., 1991, 324: 1716-1725.
8. Lieber C.S. Medicinski poremećaji alkoholizma // N. Engl. J. Med., 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. Gastrična toksičnost antitrombocitne terapije niskim dozama aspirina // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. Primijenjena terapija: klinička upotreba lijekova. 6th ed. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Eds). Vancouver. 1995.
11. Lijekovi po izboru iz medicinskog pisma. Njujork. Revidirano izd. 1995.
12. Marcus A.L. Aspirin kao profilaksa protiv kolorektalnog karcinoma // N. Engl.J. Med., 1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloksikam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Učinak visoke doze ibuprofena u bolesnika s cističnom fibrozom // N. Engl. J. Med., 1995, 332: 848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag MJ. Rizik od zatajenja bubrega povezan s upotrebom acetaminofena, aspirina i nesteroidnih protuupalnih lijekova // N. Engl. J. Med, 1994, 331: 1675-1712.
16. Merck priručnik za dijagnozu i terapiju. 16th ed. Berkow R. (Ed.). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. Ponovna procjena njegovih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih svojstava i terapijske upotrebe u liječenju boli // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 NIIAH SGMA

Upala je patološki proces koji nastaje kao odgovor na djelovanje štetnih faktora koji stimuliraju stvaranje i oslobađanje upalnih medijatora - eikozanoida (prostaglandina, leukotriena, tromboksana), bradikinina, histamina, serotonina. Protuupalni lijekovi se dijele u 2 grupe:

Steroidni protuupalni lijekovi - GCS;

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su nenarkotični analgetici.

Steroidni protuupalni lijekovi - hormoni kore nadbubrežne žlijezde, GCS. Imaju izraženo protuupalno djelovanje. GCS uključuju kortizon, hidrokortizon, prednizolon, triamcinolon, dex ciljnu zonu (vidi Poglavlje 12).

Mehanizam protuupalnog djelovanja GCS-a:

Potiskivanje enzima fosfolipaze A2, koji u određenoj fazi učestvuje u stvaranju prostaglandina - upalnih medijatora;

Inhibicija stvaranja drugih medijatornih supstanci - bradikinina, leukotriena, histamina, serotonina;

Smanjena osjetljivost tkivnih receptora na inflamatorne medijatore;

Slabljenje produktivne i alternativne faze upale. Indikacije za upotrebu: teški oblici reumatizma, reumatoidni artritis, poliartritis itd.

Mehanizam protuupalnog djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova:

Supresija enzima ciklooksigenaze i poremećena sinteza prostaglandina;

Suzbijanje aktivnosti drugih inflamatornih medijatora (histamin, serotonin, itd.);

Smanjena opskrba energijom u području upale;

Inhibicija subkortikalnih centara za bol.

Klasifikacija NSAIL

derivati ​​indola	Derivati ​​kiselina		Oksidatori		Derivati ​​pirazolona
Indometacin (metindol)	Diklofenak natrijum (Voltaren, Ortofen, Veral, Naklofen, Diklak, Dicloberl, Olfen, Raptev) Ketorolac (Ketanov, Ketolong) Etodolac Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Ibuprom, Ibutard, Imet, Irfen, Oedea) Ketoprofen (ketonal, fastum		Piroksikam (Tilkotil) Meloksikam (šuma govora, meloksikam, meloksam) Tenoxncam (revodina,		Analgin (metamizol) Butadion (fenilbutazon)
		Naproksen (Nalgesin, PROMAX)		tilkotil)
		Acetilsalicilna kiselina
		(aspirin)

Indikacije za upotrebu: mijalgija "artritis, išijas, burzitis, reumatizam, bol zbog traumatskih ozljeda, itd. (vidi Poglavlje 5),

Indometacin(inteban, metndol) - NSAIL, koji takođe ima analgetsko, antipiretičko i antireumatsko dejstvo.

Indikacije za upotrebu: reumatoidni artritis, reumatizam, artritis, upale i otekline kod fraktura, dislokacija, modrica, nakon vađenja zuba, neuritisa, išijasa, spondilartroze, gihta, burzitisa, sinovitisa, tendinitisa i sl.

Nuspojave: glavobolja, vrtoglavica, halucinacije, poremećaji probavnog sistema, promjene na rožnjači i mrežnjači.

Kontraindikacije: peptički ulkus, mentalnih poremećaja, epilepsija, parkinsonizam, arterijska hipertenzija, uzrast do 10 godina.

diklofenak(Voltaren, Veral, Ortofen, Naklofen, Feloran) - NSAIL sa izraženim antiinflamatornim dejstvom, takođe imaju umereno antipiretičko i analgetsko dejstvo. Uz produženo liječenje, intenzivno prodire u zglobnu šupljinu. Smanjuje bol u mirovanju i kretanju, jutarnju ukočenost i oticanje. Trajni efekat se razvija nakon 1-2 nedelje. tretman.

Indikacije za upotrebu: osteoartritis, reumatoidni artritis i druga upalna oboljenja zglobova i kičme, kontuzije i upale mekih tkiva i sl.

Nuspojave: mučnina, anoreksija, bol u želucu, nadutost, zatvor, erozivne i ulcerativne lezije sluznice probavnog trakta sa znacima krvarenja, glavobolja, pospanost, depresija, toksično djelovanje na bubrege i hematopoezu, alergijske reakcije.

Ketorolac(ketanov) - NSAIL sa izraženim analgetskim dejstvom. Djelovanje se javlja nakon 30 minuta, maksimalno - nakon 1 sata, trajanje djelovanja je 4-6 sati.

Lijek također ima antitrombocitna svojstva (smanjuje viskozitet krvi).

Indikacije za upotrebu: bol u postoperativni period, sa dislokacijama, prijelomima, oštećenjima mekih tkiva, onkološkim oboljenjima; jetrene i bubrežne kolike, zubobolja i sl.

Nuspojave: suha usta, pospanost, glavobolja, vrtoglavica, zujanje u ušima, oticanje, stomatitis, dijareja, abnormalna funkcija jetre, debljanje, alergijske reakcije.

Kontraindikacije: peptički ulkus, krvarenje, starost do 16 godina, trudnoća i porođaj.

Farmakobezpeka: - acetisalicilna kiselina se ne može kombinovati sa drugim NSAIL, jer će to pojačati tiulcerogeno dejstvo (formiranje peptički ulkus stomak)

- Butadion nije kompatibilan sa GCS;

- Intramuskularna primjena analgina je bolna;

- Ketorolac (ketanov) ne treba koristiti duže vrijeme (oralno - ne više od 5 dana, parenteralno - ne više od 2 dana) i za anesteziju u akušerstvu;

- Indometacin treba uzimati sa mlekom tokom obroka. Ako ste ranije imali alergije, bolje je da ga ne koristite.

Sredstva nespecifične stimulativne terapije i protuupalni lijekovi

Naziv lijeka	Obrazac za oslobađanje			Način primjene			Veće doze i uslovi skladištenja
Biogeni stimulansi
Ekstrakt aloe tečnost (Extr. Aloes fluidum)	Rastvor u ampulama od 1 ml			Subkutano, 1 ml			U normalnim uslovima
Apilak (Apilacum)	Tablete od 0,001 g			Sublingvalno 1 tableta 3 puta dnevno tokom 10 dana			Na suvom tamnom mestu na temperaturi ne višoj od 20°C
FiBS (FIBS)	Rastvor u ampulama			Subkutano 1 ml 1 put vozom 30 dana			Na tamnom mestu
Plazmol (plazmol)	Rastvor u ampulama od 1 ml			Subkutano 1 ml jednom dnevno ili svaki drugi dan, ukupno 10 injekcija
Enzimski preparati
Lidaza (Lydasa)	Ampule, bočice od 5 ml koje sadrže 64 UO ​​praha			Otopiti u 1 ml fiziološkog rastvora natrijum hlorida ili novokaina, intramuskularno 1 ml			Na tamnom mestu na temperaturi ne višoj od 15°C
kristal (Tgurvipit crystallisa			Ampule od 0,01 g praha			Otopiti u 1 ml fiziološke otopine natrijevog klorida ili novokaina, duboko intramuskularno, intrapleuralno, inhalacijom; za vanjsku upotrebu			Na suvom i tamnom mestu na temperaturi ne višoj od 10°C
Sredstva koja utiču na imunološke procese
Prodigiosan (Prodihyosapit)			0,005% rastvor u ampulama od 1 ml (0,05 mg/ml)			0,5-0,6 ml intramuskularno 1 put u 4-6 dana			Na tamnom mestu na temperaturi od 4-8°C
Pyrogenal (Pyrogenalum)			Ampule od 1 ml koje sadrže 0,001, 0,025, 0,05 i 0,1 prah			Intramuskularno 1 put dnevno u početnoj dozi od 25-50 MPD			VRD-1 hiljada MPD Na tamnom mestu na temperaturi od 2-10 ° C
Timalin (timalin)						Duboka intramuskularna injekcija od 0,005-0,02 g dnevno			Na suvom i tamnom mestu na temperaturi ne višoj od 20°C
Azatioprin (Asatioprin)			Tablete od 0,05 g			0,005 g/kg 2-3 puta dnevno tokom 1-2 meseca.			Na tamnom mestu
Antialergijski lijekovi
Difenhidramin (dimedrol)			Prašak, tablete od 0,005,0,01,0,02, 0,03 i 0,05 g supozitorije od 0,005 i 0,0 g, 1% rastvor u ampulama od 1 ml (10 mg/ml)			Unutra, 0,03-0,05 g 1-3 puta dnevno; rektalno 1-2 puta dnevno nakon klistiranja za čišćenje; intramuskularno 1-5 ml intravenozno kap po 1 ml u 100 ml fiziološkog rastvora natrijum hlorida			Unutrašnjost: WFD-0,1, VDC-0,25 g intramuskularno: WFD 0,05 g (5 ml 1% rastvora), VDD 0,15 (15 ml) Lista B U hermetički zatvorenoj posudi na tamnom mestu
Suprastin (suprastinum)			Tablete od 0,025 g 2% rastvora u ampulama od 1 ml (20 mg/ml)			Unutra, 1 tableta 3 puta dnevno; intramuskularno, intravenozno, 1-2 ml
Diazolin (dijazolin)			Puder, draže i), 05.0.1g			Unutra, 0,05-0,2 g nakon jela 1-3 puta dnevno			VRD-0,3 g, VDD-0,6g lista B V tamno suvo mesto
Loratadin (Loratadinum)		Tablete od 0,01 g sirupa od 100 ml			Unutra, 1 tableta ili 2 kašičice sirupa 1 put dnevno			U normalnim uslovima
Feksofenadin (Feksofenadi		Tablete od 0,03, 0,12 i 0,18 g			Unutra, 0,12-0,18 g 1 put dnevno			U normalnim uslovima
Kromolin natrijum (kuhanje natrijuma)		Kapsule od 0,02 g			Inhalacija 1 kapsula 3-8 puta dnevno			U normalnim uslovima
Nesteroidni protuupalni lijekovi
Indometacin (Jndometaci-pit)		Kapsule od 0,025 i 0,05 g supozitorije ED g 10% mast 40 g			Unutra, 0,025 g 2-3 puta dnevno tokom rektalne šetnje s mlijekom, 1 čepić prije spavanja; na zahvaćenim područjima kože
diklofenak (diklofenak)		Tablete 0,025 i 0,05 g kapsule od 0,025 g 2,5% rastvora u ampulama od 3 ml (25 mg/ml); supozitorije 0,05 i 0,1 g svaki 1% gel 30, 50 i 100 g svaki, 2% mast po 30 g			Unutra, 0,025-0,05 g 2-3 puta dnevno tokom ili posle jela intramuskularno, intravenozno, 3 ml rektalno, 0,1-0,05 g lokalno na zahvaćenu kožu			VDD-1,5 g Lista B
Ketorolac (ketorolac)		Tablete od 0,01 g, 3% rastvor u ampulama i špric za jednokratnu upotrebu od 1 ml (30 mg/ml)			Unutra, 1 tableta 3 puta dnevno; duboko polako za 0,01-0,06 g			Lista B Na suvom, tamnom mestu na sobnoj temperaturi

Oblici oslobađanja drugih lijekova opisani su u odgovarajućim odjeljcima.

Trenutno, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su glavni oslonac u liječenju brojnih bolesti. Treba napomenuti da grupa NSAIL uključuje nekoliko desetina lijekova koji se razlikuju po kemijskoj strukturi, farmakokinetici, farmakodinamici, podnošljivosti i sigurnosti. Zbog činjenice da mnogi NSAIL imaju uporedivu kliničku efikasnost, bezbednosni profil leka i njegova podnošljivost danas dolaze u prvi plan među najznačajnijim karakteristikama NSAIL. U ovom radu prikazani su rezultati najvećih kliničkih ispitivanja i meta-analiza koje su ispitivale negativne efekte NSAIL na probavni, kardiovaskularni sistem i bubrege. Posebna pažnja posvećena je mehanizmu razvoja identifikovanih neželjenih reakcija na lek.

Ključne riječi: nesteroidni protuupalni lijekovi, sigurnost, ciklooksigenaza, mikrosomalna PGE2 sintetaza, gastrotoksičnost, kardiotoksičnost, oksikami, koksibi.

Za citiranje: Dovgan E.V. Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova: tečaj sigurnosti // BC. 2017. br. 13. str. 979-985

Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova: fokus na sigurnost
Dovgan E.V.

Regionalna klinička bolnica Smolensk

Trenutno su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) osnova terapije brojnih bolesti. Treba napomenuti da grupa NSAID uključuje veliki broj lijekova različite hemijske strukture, farmakokinetike, farmakodinamike, podnošljivosti i sigurnosti. Zbog činjenice da mnogi NSAIL imaju uporedivu kliničku efikasnost, profil bezbednosti leka i njegova podnošljivost su na prvom mestu među najznačajnijim karakteristikama NSAIL. U ovom radu su prikazani rezultati najvećih kliničkih ispitivanja i metaanaliza u kojima je proučavan negativan uticaj NSAIL na probavni, kardiovaskularni i bubrežni sistem. Takođe se posebna pažnja poklanja mehanizmu razvoja neželjenih efekata lijekova.

ključne riječi: nesteroidni protuupalni lijekovi, sigurnost, ciklooksigenaza, mikrosomalna PGE 2 sintetaza, gastrotoksičnost, kardiotoksičnost, oksikam, koksibi.
Za citat: Dovgan E.V. Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova: fokus na sigurnost // RMJ. 2017. br. 13. P. 979–985.

Članak je posvećen kliničkoj farmakologiji nesteroidnih protuupalnih lijekova

Unatoč činjenici da je prošlo više od 100 godina od početka primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) u kliničkoj praksi, predstavnici ove grupe lijekova i dalje su široko traženi od strane doktora različitih specijalnosti. osnova za liječenje širokog spektra bolesti i bolesti. patološka stanja kao što su akutni i kronični mišićno-koštani bol, blagi do umjereni traumatski bol, bubrežne kolike, glavobolja i dismenoreja.

Mehanizam djelovanja NSAIL-a

NSAIL su prilično heterogena grupa lijekova koji se razlikuju po hemijskoj strukturi, protuupalnim i analgetskim djelovanjem, sigurnosnom profilu i nizu drugih karakteristika. Međutim, uprkos brojnim značajnim razlikama, svi NSAIL imaju sličan mehanizam djelovanja, otkriven prije više od 40 godina. Utvrđeno je da NSAIL inhibiraju ciklooksigenazu (COX) koja reguliše stvaranje različitih prostanoida. Kao što znate, COX je predstavljen sa dvije izoforme - COX-1 i COX-2. COX-1 je konstitucijski, stalno prisutan u tkivima i reguliše sintezu prostanoida kao što su prostaglandini (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciklin PGI2 i tromboksan A2, koji regulišu lokalnu homeostazu u organizmu. Treba napomenuti da se efekti prostanoida ostvaruju kroz njihovo djelovanje na specifične receptore, dok djelovanje na isti receptor koji se nalazi u različitim stanicama dovodi do razne efekte. Na primjer, djelovanje PGE2 na EP3 receptor epitelnih ćelija želuca praćeno je povećanjem proizvodnje sluzi i bikarbonata, dok se aktivacija ovog receptora nalazi na parijetalne ćeliježeludac, dovodi do smanjenja proizvodnje klorovodične kiseline, što je popraćeno gastroprotektivnim djelovanjem. S tim u vezi, vjeruje se da je značajan dio nuspojava karakterističnih za NSAIL-e posljedica inhibicije COX-1.
Do nedavno se COX-2 smatrao inducibilnim enzimom, koji je inače odsutan i pojavljuje se samo kao odgovor na upalu, ali nedavna istraživanja pokazuju da postoji i mala količina konstitutivnog COX-2 u tijelu, koji igra važnu ulogu u razvoj i funkcioniranje mozga, timusa, bubrega i gastrointestinalnog trakta (GIT). Stoga, inhibicija konstitucijskog COX-2 uočena pri imenovanju selektivnih inhibitora COX-2 (na primjer, koksibi) može biti praćena razvojem niza ozbiljnih nuspojava iz kardiovaskularnog sistema (CVS) i bubrega.
Pored niza fizioloških funkcija, COX-2 igra važnu ulogu u razvoju i održavanju upale, boli i groznice. Pod uticajem COX-2 dolazi do aktivnog stvaranja PGE2 i niza drugih prostanoida, koji su glavni posrednici upale. Prekomjerna proizvodnja PGE2 uočena tokom upale je praćena brojnim patološkim reakcijama. Na primjer, takvi znaci upale kao što su edem i crvenilo nastaju zbog lokalne vazodilatacije i povećanja vaskularne permeabilnosti tokom interakcije PGE2 sa EP2 i EP4 receptorima; uz to, učinak ovog PG-a na periferne senzorne neurone dovodi do hiperalgezije. Kao što je poznato, PGE2 se sintetiše iz PGE2 pomoću mikrozomalne PGE2 sintetaze 1 (m-PGE2C 1), citosolne PGE2 sintetaze (c-PGE2C) i mikrozomalne PGE2 sintetaze 2 (m-PGE2C 2). Utvrđeno je da c-PGE2C radi zajedno sa COX-1 i pod uticajem ovog enzima (ali ne i pod uticajem COX-2) pretvara PGN2 u PGE2, odnosno ova sintetaza reguliše proizvodnju PGE2 u normi. Nasuprot tome, m-PGE2C 1 je inducibilan i radi zajedno sa COX-2 (ali ne sa COX-1) i pretvara PGN2 u PGE2 u prisustvu upale. Dakle, m-PGE2C 1 je jedan od ključnih enzima koji regulišu sintezu tako značajnog inflamatornog medijatora kao što je PGE2.
Utvrđeno je da se aktivnost m-PGE2C 1 povećava pod utjecajem proinflamatornih citokina (na primjer, interleukina-1b i faktora tumorske nekroze alfa), dok novija istraživanja ukazuju da predstavnici grupe oksikama (npr. meloksikam ) mogu inhibirati m-PGE2C 1 i na taj način smanjiti proizvodnju PGE2 tokom upale. Dobijeni podaci ukazuju na postojanje najmanje dva mehanizma djelovanja za oksikame: prvi mehanizam, koji je karakterističan i za druge NSAIL, je djelovanje na COX, a drugi je povezan sa inhibicijom m-PGE2C 1, što dovodi do prevencija prekomjernog stvaranja PGE2. Možda upravo prisustvo dva mehanizma djelovanja oksikama objašnjava njihov povoljan sigurnosni profil i, prije svega, nisku incidencu nuspojava u CCC i bubrezima, uz održavanje visoke protuupalne djelotvornosti.
Slijede rezultati meta-analiza i velikih kliničkih ispitivanja koja su ispitivala sigurnost NSAIL.

Negativni efekti NSAIL-a na gastrointestinalni trakt

Neželjene reakcije na lijekove iz gastrointestinalnog trakta su najčešće i dobro proučene komplikacije koje se razvijaju tijekom terapije NSAIL. Opisana su 2 glavna mehanizma negativan uticaj NSAIL na želučanu sluznicu: prvo, lokalni učinak zbog činjenice da su neki NSAIL kiseline i, ako dođu u želudac, mogu imati direktan štetni učinak na želučani epitel; drugo, sistemski efekti kroz inhibiciju sinteze PG kroz inhibiciju COX.
Kao što je poznato, PG imaju vrlo važnu ulogu u zaštiti želučane sluznice od djelovanja hlorovodonične kiseline, dok su najznačajniji PG PGE2 i PGI2, čije stvaranje normalno reguliraju COX-1 i COX-2. Utvrđeno je da ovi PG regulišu proizvodnju hlorovodonične kiseline u želucu, lučenje bikarbonata i sluzi, koji štite želučanu sluznicu od negativnog dejstva hlorovodonične kiseline (tabela 1).
Istovremeno, negativan učinak NSAID-a (primarno neselektivnog) na želudac povezan je s kršenjem proizvodnje PGE2 zbog inhibicije COX-1, što je praćeno povećanjem proizvodnje hlorovodonične kiseline. i smanjenje proizvodnje supstanci koje imaju gastroprotektivni efekat (bikarbonati i sluz) (slika 1).

Treba napomenuti da COX-2 učestvuje u održavanju normalne funkcije želuca, igra važnu ulogu u zacjeljivanju želučanih čireva (regulacijom proizvodnje PGE2 u interakciji s EP4 receptorima), a upotreba superselektivnih inhibitora COX-2 može usporiti zacjeljivanje čira na želucu, koje se u nekim slučajevima završava komplikacijama kao što su krvarenje ili perforacija. Neke studije sugeriraju da je 1 od 600-2400 pacijenata koji uzimaju NSAIL hospitaliziran zbog gastrointestinalnog krvarenja ili perforacije, pri čemu jedan od 10 hospitaliziranih pacijenata umire.
Podaci iz velike studije koju su sproveli španski naučnici ukazuju na veću incidencu nuspojava želuca kada se koriste neselektivni COX-2 NSAIL. U poređenju sa nesteroidnim protuupalnim lijekovima, utvrđeno je da upotreba neselektivnih inhibitora COX-2 značajno povećava rizik od ozbiljnih komplikacija u gornjem dijelu GI (prilagođeni relativni rizik (RR) 3,7; 95% interval pouzdanosti (CI): 3,1–4,3)) . Uz to, selektivni COX-2 inhibitori su u manjoj mjeri uzrokovali razvoj ovakvih komplikacija (RR 2,6; 95% CI: 1,9-3,6). Treba napomenuti da je najveći rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija utvrđen pri prepisivanju selektivnog inhibitora COX-2, etorikoksiba (RR 12), zatim naproksena (RR 8,1) i indometacina (RR 7,2), naprotiv, pokazao se ibuprofen da budu najsigurniji NSAIL (RR 2), rofekoksib (RR 2,3) i meloksikam (RR 2,7) (Slika 2). Veći rizik od ozbiljnih ozljeda gornjeg gastrointestinalnog trakta tokom liječenja etorikoksibom je vjerovatno zbog činjenice da ovaj lijek ometa proces zacjeljivanja čira na želucu ometajući proizvodnju PGE2 (povezanog sa COX-2), koji se vezujući za EP4 , pospješuje zacjeljivanje čira.


U studiji Melero et al. pokazalo je da neselektivni NSAIL imaju značajno veću vjerovatnoću od selektivnih COX-2 inhibitora da izazovu teške gastrointestinalne lezije. Stoga je RR gastrointestinalnog krvarenja bio minimalan tokom liječenja aceklofenakom (komparativni lijek, RR 1) i meloksikamom (RR 1,3). Naprotiv, ketorolak je izazivao najveći rizik od krvarenja (RR 14,9).
Zanimljivi su rezultati mrežne meta-analize Yang M. et al., koja je procijenila učinak na gastrointestinalni trakt umjereno selektivnih inhibitora COX-2 (nabumetona, etodolaka i meloksikama) i koksiba (celekoksib, etorikoksib, parekoksib i lumirakoksib). Metaanaliza je uključila 36 studija sa ukupno 112.351 učesnikom, starosti od 36 do 72 godine (medijan 61,4 godine), sa trajanjem studija od 4 do 156 nedelja. (medijan 12 sedmica). Utvrđeno je da je vjerovatnoća razvoja komplikovanog čira na želucu u grupi koksiba 0,15% (95% CI: 0,05-0,34), au grupi umjereno selektivnih COX-2 inhibitora - 0,13% (95% CI: 0,04– 0,32), razlika nije statistički značajna. Osim toga, pokazalo se da je vjerovatnoća razvoja simptomatskog čira na želucu u grupi koja je primala koksibi 0,18% (95% CI: 0,01–0,74) naspram 0,21% (95% CI: 0,04–0,62) u grupi umjereno selektivnih inhibitora. , razlika nije statistički značajna. Također, nije bilo statistički značajnih razlika između dvije grupe NSAIL u vjerovatnoći nastanka čira na želucu otkrivenih gastroskopijom. Treba napomenuti da je učestalost neželjenih događaja (AE) bila uporediva u obe grupe (Tabela 2).


Dakle, rezultati ove meta-analize pokazuju uporedivu podnošljivost i gastrointestinalnu sigurnost umjereno selektivnih NSAIL i koksiba.
Osim oštećenja želuca i crijeva, na pozadini upotrebe NSAID-a, moguć je razvoj hepatotoksičnih reakcija. Prema različitim studijama, incidencija oštećenja jetre uzrokovanih NSAIL je relativno niska i kreće se od 1 do 9 slučajeva na 100 hiljada ljudi. Razne vrste Oštećenje jetre opisano je za gotovo sve NSAIL, a većina reakcija je asimptomatska ili blaga. Hepatotoksične reakcije uzrokovane NSAIL mogu se manifestirati na različite načine, na primjer: ibuprofen može uzrokovati razvoj akutni hepatitis i duktopenija (nestanak žučnih kanala); na pozadini liječenja nimezulidom može doći do akutnog hepatitisa, kolestaze; Oksikami mogu dovesti do pojave akutnog hepatitisa, hepatonekroze, kolestaze i duktopenije.
Za neke nesteroidne protuupalne lijekove uspostavljena je direktna veza između trajanja primjene i doze i rizika od oštećenja jetre. Dakle, u radu Donati M. et al. analizirao je rizik od razvoja akutnog ozbiljnog oštećenja jetre u pozadini upotrebe različitih NSAID. Utvrđeno je da uz trajanje terapije kraće od 15 dana, najveći rizik od oštećenja jetre izazivaju nimesulid i paracetamol (prilagođeni omjer šanse (OR) 1,89 odnosno 2,66). Rizik od razvoja hepatotoksičnih reakcija u slučaju dugotrajne primjene NSAIL (više od 30 dana) povećan je u nizu lijekova za više od 8 puta (tabela 3).

Negativan efekat NSAIL na CVS

Poznato je da acetilsalicilna kiselina (ASA) u malim dozama ima kardioprotektivni učinak, smanjujući učestalost ishemijskih komplikacija na kardiovaskularnom i nervnom sistemu, te se stoga široko koristi za prevenciju infarkta miokarda, moždanog udara i kardiovaskularne smrti. Za razliku od ASK, mnogi NSAIL mogu negativno uticati na kardiovaskularni sistem, što se manifestuje pogoršanjem toka zatajenja srca, destabilizacijom krvnog pritiska i tromboembolijskim komplikacijama.
Ovi negativni efekti su posljedica utjecaja NSAIL na funkciju trombocita i endotela. Normalno, odnos između prostaciklina (PGI2) i tromboksana A2 igra važnu ulogu u regulaciji agregacije trombocita, dok je PGI2 prirodni antitrombocitni agens, a tromboksan A2, naprotiv, stimuliše agregaciju trombocita. Kada se propisuju selektivni inhibitori COX-2, sinteza prostaciklina se smanjuje, dok se tromboksan A2 nastavlja sintetizirati (proces je kontroliran COX-1), što u konačnici dovodi do aktivacije i povećane agregacije trombocita (slika 3).

Treba naglasiti da je klinički značaj ovog fenomena potvrđen u nizu studija i metaanaliza. Tako je u sistematskom pregledu i meta-analizi 42 opservacijske studije ustanovljeno da selektivni inhibitori COX-2 kao što su etodolak i etorikoksib u najvećoj mjeri povećavaju rizik od razvoja infarkta miokarda (RR 1,55 odnosno 1,97). Suprotno tome, naproksen, celekoksib, ibuprofen i meloksikam nisu značajno povećali rizik od kardiovaskularnih trombotičnih događaja.
Slični podaci dobijeni su u meta-analizi 19 studija objavljenih 2015. U svom radu, Asghar et al. otkrili da se rizik od razvoja srčanih trombotičnih događaja (šifre bolesti I20-25, I46-52 prema ICD-10) nije značajno povećao tokom liječenja ibuprofenom (RR 1,03; 95% CI: 0,95-1,11), naproksenom (RR 1,10). 95% CI: 0,98–1,23) i meloksikam (RR 1,13; 95% CI: 0,98–1,32) u poređenju sa terapijom bez NSAIL. Istovremeno, rofekoksib (RR 1,46; 95% CI: 1,10-1,93) i indometacin (RR 1,47; 95% CI: 0,90-2,4) povećavaju rizik od razvoja takvih komplikacija. U okviru ove studije proučavan je učinak doze lijeka na kombinovani relativni rizik od komplikacija (cOR), koji je izračunat kao zbir rizika od trombotičkih komplikacija srca, krvnih žila i bubrega. Pokazalo se da se COR nije povećao samo pri propisivanju visokih doza meloksikama (15 mg/dan) i indometacina (100-200 mg/dan) u odnosu na niske doze. Naprotiv, pri propisivanju visokih doza rofekoksiba (više od 25 mg/dan), CRR se povećao za više od 4 puta (sa 1,63 na 6,63). U manjoj mjeri, povećanje doze doprinijelo je povećanju COR-a na pozadini upotrebe ibuprofena (1,03 [≤1200 mg/dan] vs. 1,72) i diklofenaka (1,17 vs. 1,83). Sumirajući rezultate ove meta-analize, možemo zaključiti da je među selektivnim inhibitorima COX-2 meloksikam jedan od najsigurnijih lijekova.
Uz razvoj infarkta miokarda, NSAIL mogu dovesti do razvoja ili pogoršanja tijeka kronične srčane insuficijencije (CHF). Tako su podaci iz velike meta-analize pokazali da je imenovanje selektivnih inhibitora COX-2 i visokih doza "tradicionalnih" NSAIL (kao što su diklofenak, ibuprofen i naproksen) povećalo vjerovatnoću hospitalizacije zbog pogoršanja toka za 1,9 –2,5 puta u poređenju sa placebom CHF.
Zanimljivi su rezultati velike studije slučaja-kontrole objavljene 2016. u Britancima medicinski časopis. Utvrđeno je da je upotreba NSAIL tokom prethodnih 14 dana povećala vjerovatnoću hospitalizacije zbog progresije CHF za 19%. Najveći rizik od hospitalizacije uočen je za vrijeme liječenja ketorolakom (RR 1,83), etorikoksibom (RR 1,51), indometacinom (RR 1,51), dok je na pozadini primjene etodolaka, celekoksiba, meloksikama i aceklofenaka rizik od progresije CHF smanjen. ne povećati.
Treba napomenuti da je negativan učinak nesteroidnih protuupalnih lijekova na tok CHF posljedica povećanja perifernog vaskularnog otpora (zbog vazokonstrikcije), zadržavanja natrija i vode (što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi i povećanja krvnog tlaka ).
Primjena brojnih nesteroidnih protuupalnih lijekova, posebno visoko selektivnih, praćena je povećanim rizikom od moždanog udara. Dakle, sistematski pregled i meta-analiza opservacijskih studija objavljenih 2011. godine pokazali su povećanje rizika od moždanog udara tokom liječenja rofekoksibom (RR 1,64; 95% CI: 1,15–2,33) i diklofenakom (RR 1,27; 95% CI: 1,08 –1,48). Istovremeno, liječenje naproksenom, ibuprofenom i celekoksibom praktički nije utjecalo na rizik od moždanog udara.
U prospektivnoj populacijskoj studiji, Haag et al. uključili 7636 pacijenata (prosječne starosti 70,2 godine) koji nisu imali indikacije cerebralne ishemije u vrijeme uključivanja u studiju. U periodu od 10 godina praćenja, 807 pacijenata je doživjelo moždani udar (460 ishemijski, 74 hemoragična i 273 nespecificirana), dok su oni liječeni neselektivnim NSAIL i selektivnim inhibitorima COX-2 imali veći rizik od moždanog udara (RR 1,72). i 2, 75 redom) u poređenju sa pacijentima koji su primali selektivne inhibitore COX-1 (indometacin, piroksikam, ketoprofen, flubiprofen i apazon). Treba naglasiti da je najveći rizik od moždanog udara među neselektivnim NSAIL utvrđen kod naproksena (RR 2,63; 95% CI: 1,47–4,72), a među selektivnim inhibitorima COX-2 rofekoksib je bio najnesigurniji u odnosu na pojavu moždanog udara (RR 3,38, 95% CI 1,48–7,74). Tako je u ovoj studiji utvrđeno da primjena selektivnih inhibitora COX-2 kod starijih pacijenata značajno češće od primjene drugih NSAIL dovodi do razvoja moždanog udara.

Negativni efekti NSAIL-a na funkciju bubrega

Nefrotoksičnost je jedna od najčešćih nuspojava povezanih s upotrebom nesteroidnih protuupalnih lijekova, pri čemu 2,5 miliona ljudi godišnje u Sjedinjenim Državama pati od bubrežne disfunkcije tokom liječenja lijekovima ove grupe.
Toksični efekti NSAIL na bubrege mogu se manifestirati kao prerenalna azotemija, hiporenin hipoaldosteronizam, zadržavanje natrijuma u tijelu, hipertenzija, akutna intersticijski nefritis i nefrotskog sindroma. Glavni uzrok poremećene funkcije bubrega je učinak NSAIL na sintezu niza PG. Jedan od glavnih PG koji regulišu funkciju bubrega je PGE2, koji u interakciji sa EP1 receptorom inhibira reapsorpciju Na+ i vode u sabirnom kanalu, odnosno ima natriuretsko dejstvo. Utvrđeno je da EP3 receptor učestvuje u zadržavanju vode i apsorpciji natrijum hlorida u bubrezima, a EP4 reguliše hemodinamiku u bubrežnim glomerulima. Treba napomenuti da prostaciklin širi arteriole bubrega, a tromboksan A2, naprotiv, ima izražen vazokonstrikcijski učinak na glomerularne kapilare, što dovodi do smanjenja brzine glomerularne filtracije. Dakle, smanjenje proizvodnje PGE2 i prostaciklina uzrokovano upotrebom NSAID-a je praćeno smanjenjem protoka krvi u bubrezima, što dovodi do zadržavanja natrijuma i vode.
Brojne studije su otkrile da i selektivni i neselektivni NSAIL mogu uzrokovati akutnu disfunkciju bubrega, osim toga, korištenje neselektivnih NSAIL smatra se jednim od uzroka kroničnog zatajenja bubrega (CRF). Rezultati 2 epidemiološke studije sugeriraju da se RR za pojavu kronične bubrežne insuficijencije tokom liječenja NSAIL-ima kreće od 2 do 8.
U velikoj retrospektivnoj studiji sprovedenoj u SAD-u u kojoj je učestvovalo više od 350 hiljada pacijenata, efekat različitih NSAIL-a na razvoj akutni prekršaj funkciju bubrega (određeno povećanjem nivoa kreatinina za više od 50%). Utvrđeno je da je upotreba NSAIL bila praćena povećanim rizikom od akutnog zatajenja bubrega (prilagođeni RR 1,82; 95% CI: 1,68-1,98) u poređenju sa nijednim lijekovima u ovoj grupi. Rizik od oštećenja bubrega značajno je varirao ovisno o nesteroidnim protuupalnim lijekovima, dok se toksičnost lijeka povećavala sa smanjenjem njegove selektivnosti za COX-2. Na primjer, rofekoksib (RR 0,95), celekoksib (RR 0,96) i meloksikam (RR 1,13) nisu imali gotovo nikakav učinak negativan uticaj na bubrežnu funkciju, dok indometacin (RR 1,94), ketorolak (RR 2,07), ibuprofen (RR 2,25) i visoke doze ASA (RR 3,64) značajno povećavaju rizik od bubrežne disfunkcije. Dakle, ova studija nije pokazala uticaj selektivnih inhibitora COX-2 na razvoj akutne bubrežne disfunkcije.
S tim u vezi, kod pacijenata s visokim rizikom od oštećenja funkcije bubrega, treba izbjegavati i neselektivne NSAIL u visokim dozama i superselektivne inhibitore COX-2, koji također mogu uzrokovati disfunkciju bubrega.

Zaključak

Trenutno, u arsenalu doktora postoji veliki brojširok izbor NSAID-a, koji se razlikuju i po djelotvornosti i po spektru neželjenih dejstava. Govoreći o sigurnosti NSAIL-a, mora se naglasiti da selektivnost lijeka u odnosu na izoforme COX u velikoj mjeri određuje koji organi i sistemi uzrokuju NLR. Na primjer, neselektivni NSAIL imaju gastrotoksično djelovanje, mogu narušiti funkciju bubrega, naprotiv, moderniji visoko selektivni inhibitori COX-2 (prvenstveno koksibi) često uzrokuju trombotičke komplikacije - srčani udar i moždani udar. Kako lekar može izabrati najbolji lek među toliko NSAIL? Kako uskladiti efikasnost i sigurnost? Podaci iz brojnih kliničkih studija i meta-analiza pokazuju da su NSAIL sa prosječnim indeksom selektivnosti za COX-2 (npr. meloksikam) u velikoj mjeri lišeni nuspojava inherentnih i neselektivnim i superselektivnim lijekovima.

Književnost

1. Conaghan P.G. Turbulentna decenija za NSAIL: ažuriranje trenutnih koncepata klasifikacije, epidemiologije, komparativne efikasnosti i toksičnosti // Rheumatology international. 2011 Vol. 32(6). P. 1491–1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Kratki tečaj iz povijesti NSAIL-a // Znanstvena i praktična reumatologija. 2012. br. 52(3). str. 101–116.
3. Karateev A.E., Aleinikova T.L. Eikozanoidi i upale // Moderna reumatologija. 2016. br. 10(4). str. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandini i upala // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 Vol. 31(5). P. 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Sistematska studija ekspresije konstitutivne ciklooksigenaze-2: uloga NF-κB i NFAT transkripcijskih puteva // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113(2). P. 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oksikami, klasa nesteroidnih protuupalnih lijekova i šire // IUBMB Life. 2014. Vol. 66(12). P. 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. Učinak COX-2-selektivnog meloksikama na miokardne, vaskularne i bubrežne rizike: sistematski pregled // Inflamofarmakologija. 2015. Vol. 23. P. 1–16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. Kliničke smjernice "Racionalna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) u kliničkoj praksi" // Moderna reumatologija. 2015. br. 1(9). str. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandini, NSAID i zaštita želučane sluznice: zašto se želudac ne probavi? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88(4). P. 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Komparativna incidencija krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta povezanog s pojedinačnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima // Rev Esp Enferm Dig. 2002 Vol. 94(1). P. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Rizik od gornjih gastrointestinalnih komplikacija među korisnicima tradicionalnih NSAID-a i COXIB-a u općoj populaciji // Gastroenterologija. 2007 Vol. 132. P. 498–506.
12. Yang M., Wang H.T., Zhao M. et al. Mrežna meta-analiza koja upoređuje relativno selektivne inhibitore COX-2 naspram koksiba za prevenciju gastrointestinalnih ozljeda izazvanih NSAID // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94(40). P.e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nesteroidni protuupalni lijekovi i hepatična toksičnost: sistematski pregled randomiziranih kontroliranih studija kod pacijenata s artritisom // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Vol. 3. P. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Kohortna studija hepatotoksičnosti povezane s nimezulidom i drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima // BMJ. 2003 Vol. 327. P. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Poremećaji jetre kod pacijenata liječenih selektivnim inhibitorima COX-2 ili neselektivnim NSAIL: analiza slučaja/neslučaja spontanih izvještaja // Clin Ther. 2006 Vol. 28(8). P. 1123–1132.
16. Bessone F. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi: Koji je stvarni rizik od oštećenja jetre? // World J Gastroenterol. 2010 Vol. 16(45). P. 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. Rizik od akutnog i ozbiljnog oštećenja jetre povezanog s nimezulidom i drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima: podaci iz studije kontrole slučaja ozljede jetre uzrokovane lijekovima u Italiji // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82(1). P. 238–248.
18. Preporuke za korištenje selektivnih i neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova: Bijela knjiga američkog koledža za reumatologiju // Arthritis Rheum. 2008 Vol. 59(8). P. 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Meta-analiza opservacijskih studija infarkta miokarda i pojedinačnih nesteroidnih protuupalnih lijekova // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22(6). P. 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vaskularni i gornji gastrointestinalni učinci nesteroidnih protuupalnih lijekova: meta-analize podataka pojedinačnih sudionika iz randomiziranih studija // Lancet. 2013. Vol. 382(9894). P. 769–779.
21. Arfe A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od zatajenja srca u četiri europske zemlje: ugniježđena studija slučaj-kontrola // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Rizik od moždanog udara i NSAIL: sistematski pregled opservacijskih studija // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 Vol. 20(12). P. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. Selektivnost ciklooksigenaze nesteroidnih protuupalnih lijekova i rizik od moždanog udara // Arch Intern Med. 2008 Vol. 168(11). P. 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nesteroidni protuupalni lijekovi: učinci na funkciju bubrega // J Clin Pharmacol. 1991 Vol. 31(7). P. 588–598.
25. Fisenko V. Različite izoforme ciklooksigenaze, prostaglandina i aktivnosti bubrega // Vrach. 2008. br. 12. str. 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Utjecaj inhibicije ciklooksigenaze-2 na bubrežnu funkciju kod starijih osoba koje su na dijeti s malo soli. Randomizirano, kontrolirano ispitivanje // Ann Intern Med. 2000 Vol. 133. P. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nesteroidni protuupalni lijekovi i akutno zatajenje bubrega u starijih osoba // Am J Epidemiol. 2000 Vol. 151(5). P. 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Bubrežni efekti selektivne inhibicije ciklooksigenaze 2 u normotenzivnih subjekata sa osiromašenim solima // Clin Pharmacol Ther. 1999 Vol. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Rizik od zatajenja bubrega povezan s upotrebom acetaminofena, aspirina i nesteroidnih protuupalnih lijekova // N Engl J Med. 1994 Vol. 331(25). P. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od kronične bubrežne bolesti // Ann Intern Med. 1991 Vol. 115(3). P. 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektivni i neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od akutne ozljede bubrega // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009 Vol. 18(10). P. 923–931.

Protuupalni (nesteroidni - NSAIL i steroidni - GCS) lijekovi zauzimaju jedno od prvih mjesta po učestalosti kliničke upotrebe. To je zbog njihovih višestrukih farmakodinamičkih učinaka.

NSAIL su grupa lijekova, od kojih se mnogi mogu kupiti bez recepta. Više od trideset miliona ljudi širom svijeta dnevno uzima NSAIL, a 40% ovih pacijenata je starije od 60 godina. Oko 20% pacijenata prima NSAIL koji imaju polisindromski učinak.

Posljednjih godina, arsenal NSAID-a popunjen je značajnim brojem novih lijekova, a potraga se vodi u pravcu stvaranja lijekova koji kombiniraju visoku učinkovitost s poboljšanom podnošljivošću.

U nedostatku efekta primjene NSAIL-a, postoji potreba za primjenom glukokortikosteroida. Terapeutski potencijal kortikosteroida doveo je do njihove široke upotrebe. Iako prednosti glukokortikosteroida mogu biti značajne, postoje brojni neželjeni efekti, uključujući teške metaboličke poremećaje i supresiju hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne osovine.

Tema koja se izučava omogućava studentima da efektivno koriste znanja i vještine stečene na različitim kliničkim odjelima za formiranje kliničko razmišljanje i koristiti ih u praksi. Studenti dobijaju priliku da savladaju različite patologije, razviju vještine upravljanja patološkim procesima i razumiju tijelo u cjelini.

Nesteroidni protuupalni lijekovi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi(nesteroidni antiinflamatorni lekovi/sredstva, NSAIL, NSAIL, NSAIL, NSAIL, NSAIL) - grupa lekova koji imaju analgetsko, antipiretičko i antiinflamatorno dejstvo, smanjuju bol, temperaturu i upalu. Upotreba termina "nesteroidni" u nazivu naglašava njihovu razliku od glukokortikoida, koji imaju ne samo protuupalni učinak, već i druga, ponekad nepoželjna, svojstva steroida.

NSAIL su lijekovi prve linije za liječenje upalnih bolesti mišićno-koštanog sistema. Jedan od sedam pacijenata sa reumatskim oboljenjima i svaki peti sa drugim stanjima povezanim sa bolom, upalom i temperaturom uzimaju ove lekove. Međutim, unatoč nesumnjivoj kliničkoj djelotvornosti, protuupalni lijekovi spadaju u grupu lijekova koje karakteriziraju takozvane "farmakološke makaze", odnosno, osim terapijskog djelovanja, imaju ozbiljne nuspojave. Čak i kratkotrajna upotreba ovih lijekova u malim dozama u pojedinim slučajevima može dovesti do razvoja nuspojava koje se javljaju u oko 25% slučajeva, a kod 5% pacijenata mogu predstavljati ozbiljnu opasnost po život. Rizik od nuspojava posebno je visok kod starijih osoba, koje čine više od 60% korisnika NSAIL. Također treba napomenuti da kod mnogih bolesti postoji potreba za dugotrajnom primjenom NSAIL. Stoga se svaki liječnik suočava s problemom racionalnog izbora lijeka i adekvatnog režima liječenja, uzimajući u obzir efikasnost i sigurnost korištenog protuupalnog lijeka.

Klasifikacija

NSAIL se klasifikuju u zavisnosti od jačine antiinflamatorne aktivnosti i hemijske strukture. Prva grupa uključuje lijekove s izraženim protuupalnim djelovanjem. NSAIL druge grupe, koji imaju slabo protuupalno djelovanje, često se nazivaju terminima "nenarkotični analgetici" ili "antipiretički analgetici".

S praktične tačke gledišta, važno je da se lijekovi koji pripadaju istoj grupi, pa čak i slične po kemijskoj strukturi, donekle razlikuju kako po jačini učinka tako i po učestalosti razvoja i prirodi nuspojava. Tako među NSAIL-ima prve grupe najjače protuupalno djelovanje imaju indometacin i diklofenak, a najmanje ibuprofen. Indometacin, koji je derivat indoloctene kiseline, je gastrotoksičniji od etodolaka, koji takođe pripada ovoj hemijskoj grupi. Klinička efikasnost lijeka može ovisiti o vrsti i karakteristikama toka bolesti kod određenog pacijenta, kao i o njegovom individualnom odgovoru.

Klasifikacija NSAIL prema aktivnosti i hemijskoj strukturi

NSAIL s izraženim protuupalnim djelovanjem
kiseline
Salicilate	A) Acetilirano: Acetilsalicilna kiselina (Ask) - (Aspirin); Lizin monoacetilsalicilat (Aspizol, Laspal); B) Neacetilirani: Natrijum salicilat; Holin salicilat (Sakhol); salicilamid; Dolobid (Diflunisal); Disalcid;
pirazolidinima	Azapropazon (Reimox); Clofezon; Fenilbutazon (Butadion); Hidroksifenilbutazon.
Derivati ​​indoloctene kiseline	Indometacin (Metindol); Sulindak (Clinoril); Etodalak (Lodin);
Derivati ​​feniloctene kiseline	diklofenak natrijum (Ortofen, Voltaren); Diklofenak kalij (Voltaren - Rapid); Fentiazak (Donorest); Lonazalac kalcijum (Irriten).
Oxycams	Piroksikam Tenoksikam Lornoxicam Meloksikam
Derivati ​​propionske kiseline	Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproksen (Naprosin); Naproksen natrijum so (Apranax); Ketoprofen (Knavon, Profinid, Oruvel); Flurbiprofen (Flugalin); Fenoprofen (Fenopron); Fenbufen (Lederlen); Tiaprofenska kiselina (Surgam).
Ne-kiseli derivati
Alcanones	Nabumeton
Derivati ​​sulfonamida	Nimesulide Celecoxib Rofecoxib
NSAIL sa slabim protuupalnim djelovanjem
Derivati ​​antranilne kiseline	Mefenamska kiselina (Pomstal); Meklofenamska kiselina (Meclomet); Nifluminska kiselina (Donalgin, Nifluril); Morniflumat (Nifluril); etofenamat; Tolfenaminska kiselina (Klotam).
Pyrazolones	Metamizol (Analgin); Aminofenazon (amidopirin); Propifenazon.
Derivati ​​para-aminofenola	fenacetin; Paracetamol.
Derivati ​​heteroarioctene kiseline	Ketorolac; Tolmetin (Tolectin).

KLASIFIKACIJA NSAIL (prema trajanju djelovanja)

1. Kratko djelovanje (T1/2 = 2-8 sati):

ibuprofen; - ketoprofen;

Indometacin; - fenoprofen;

Voltaren; - fenamati.

Tolmetin;

2. Prosječno trajanje djelovanja (T1 / 2 \u003d 10-20 sati):

Naproxen;

Sulindak;

Diflunisal.

3. Dugotrajno (T1/2 = 24 sata ili više):

Oxycams;

fenilbutazon.

Klasifikacija NSAIL prema selektivnosti za različite oblike ciklooksigenaze

Selektivni blokatori COX-1	Niske doze acetilsalicilne kiseline Aspirin, Aspecard, Aspirin cardio, Cardiomagnyl, itd.
Neselektivni blokatori COX-1 i COX-2	Ketoprofen, Diklofenak, Ibuprofen, Indometacin itd., Ketonal, Voltaren, Naklofen, Olfen, Diklobru, Dikloberl, Solpaflex, Nurofen itd.
Primarni blokatori COX-2	Meloksikam, Movalis, Melox, Revmoksikam, Nimesil, Nise, Nimegesic, Aponil, Nimesulid
Selektivni blokatori COX-2	Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zicel, Revmoksib, Flogoksib, Rofika, Denebol, Rofnik.

Klasifikacija NSAIL-a prema njihovom djelovanju na procese biosinteze u hrskavičnom tkivu.

Suzbijanje upale i neutralno prema artrozi - Piroksikam, diklofenak, sulindak, solpaflex;

Suzbijanje upale i pojačavanje artroze - acetilsalicilna kiselina, indometacin, fenoprofen, fenilbutazon;

Suzbijaju upalu i doprinose normalizaciji metaboličkih procesa u hrskavičnom tkivu - Benoksaprofen, tiaprofenska kiselina (surgam), paracetamol.

FARMAKODINAMIKA

Mehanizam djelovanja

Unatoč širokoj upotrebi, mehanizam djelovanja NSAIL dugo je ostao neistražen. Vjerovalo se da acetilsalicilna kiselina remeti oksidativnu fosforilaciju i inhibira sintezu brojnih enzima uključenih u biosintezu proteina. Međutim, ovi efekti su se manifestirali pri koncentracijama lijeka znatno većim od terapijskih i nisu bili povezani s njegovim protuupalnim, analgetskim i antipiretičkim učincima. Najvažniji mehanizam NSAIL povezan je sa inhibicijom sinteze ciklooksigenaze (COX) i lipoksigenaze (LOG) - ključnih enzima metabolizma arahidonske kiseline. Arahidonska kiselina je dio membranskih fosfolipida i oslobađa se pod utjecajem enzima fosfolipaze A 2 . COX i LOG kataliziraju daljnju konverziju arahidonske kiseline. Produkti njihovog metabolizma uključuju ciklične endoperokside, prostaglandine (PG), tromboksan (TXA 2), leukotriene (LT) itd. PG proizvode mnoge ćelije i spadaju među najvažnije parakrine i autokrine medijatore.

PG imaju raznovrsnu biološku aktivnost:

a) su posrednici inflamatornog odgovora: izazivaju lokalnu vazodilataciju, edem, eksudaciju, migraciju leukocita i druge efekte (uglavnom PG-E 2 i PG-I 2);

b) katalizuju oslobađanje drugih inflamatornih medijatora (histamin, serotonin, bradikinin, itd.). Proupalni efekti PG-a potencirani su djelovanjem slobodnih radikala nastalih tijekom enzimske oksidacije arahidonske kiseline. Aktivacija oksidacije slobodnih radikala (FRO) pospješuje oslobađanje lizosomalnih enzima, što dovodi do daljeg razaranja ćelijskih membrana, senzibilizira receptore za medijatore bola (histamin, bradikinin) i mehaničke efekte, snižavajući prag osjetljivosti na bol;

c) povećati osjetljivost hipotalamičkih centara termoregulacije na djelovanje endogenih pirogena (interleukina-1 i drugih) nastalih u tijelu pod utjecajem mikroba, virusa, toksina (uglavnom PG-E 2).

Tromboksan je faktor agregacije trombocita koji sužava krvne sudove. Prostaciklin, proizveden iz oštećenih vaskularni zid, smanjuje agregaciju i adheziju trombocita, proširuje krvne sudove.

Poznato je postojanje dvije glavne izoforme COX: COX-1 i COX-2.

COX-1 je strukturni enzim koji se sintetizira u većini ćelija zdravog tijela (isključujući eritrocite) i katalizuje stvaranje fiziološkog PG, tromboksana i prostaciklina, koji imaju važnu ulogu u regulaciji brojnih fizioloških procesa u tijelu, kao npr. kao zaštita gastrointestinalne sluznice, osiguravanje bubrežnog krvotoka, regulacija vaskularnog tonusa, zgrušavanje krvi, metabolizam kostiju, rast nervnog tkiva, trudnoća, procesi regeneracije i apoptoze.

COX-2 - učestvuje u sintezi prostaglandina tokom upale. Štaviše, COX-2 je odsutan u normalnim uslovima, ali nastaje pod uticajem nekih tkivnih faktora koji iniciraju inflamatornu reakciju (citokini i drugi). S tim u vezi, pretpostavlja se da je protuupalni učinak NSAIL-a posljedica inhibicije COX-2, a njihove nuspojave zbog inhibicije COX-1 (oštećenje gastrointestinalnog trakta, poremećaj bubrežnog krvotoka i agregacije trombocita , itd.). Omjer aktivnosti NSAID-a u smislu blokiranja COX-1/COX-2 omogućava procjenu njihove potencijalne toksičnosti. Što je ova vrijednost manja, to je lijek selektivniji u odnosu na COX-2 i samim tim manje toksičan. Na primjer, za meloksikam je 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.

Pretpostavlja se i postojanje druge izoforme COX, COX-3. Pretpostavljeni COX-3 se eksprimira u mozgu, takođe utiče na sintezu PG i igra ulogu u razvoju bola i groznice. Međutim, za razliku od drugih izoforma, ne utječe na razvoj upale.

Različiti predstavnici NSAID-a razlikuju se ne samo po hemijskoj strukturi i farmakodinamičkim karakteristikama, već i po stepenu uticaja na različite izoforme COX. Na primjer, acetilsalicilna kiselina, indometacin, ibuprofen inhibiraju COX-1 u većoj mjeri nego COX-2. Diklofenak, najčešće korišteni NSAID, podjednako inhibira oba izoenzima. Selektivni ili selektivni inhibitori COX-2 uključuju nimesulid, meloksikam, nabumeton. međutim, mora se imati na umu da s povećanjem doze njihova selektivnost značajno slabi. Visoko selektivni ili specifični inhibitori COX-2 su koksibi: celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib, lumirakoksib, etorikokozib, itd. Aktivnost COX-3 inhibira acetaminofen (paracetamol), koji ima mali uticaj na COX-1 i COX-2.

Drugi mehanizmi djelovanja NSAIL-a

Protuupalni učinak može biti povezan s inhibicijom peroksidacije lipida, stabilizacijom membrana lizosoma (oba ova mehanizma sprječavaju oštećenje ćelijskih struktura), smanjenjem stvaranja ATP-a (smanjuje se opskrba energijom upalne reakcije), inhibicijom agregacija neutrofila (oslobađanje medijatora upale iz njih je poremećeno), inhibicija proizvodnje reumatoidnog faktora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Analgetski učinak je u određenoj mjeri povezan s kršenjem provođenja impulsa boli u leđnoj moždini (metamizol).

Neki NSAID ublažavaju bol i upalu zglobne hrskavice, ali u isto vrijeme metabolički procesi unutar zgloba su ozbiljno poremećeni i na kraju zglobna hrskavica je uništena. Među ovim lijekovima na prvom mjestu treba da budu acetilsalicilna kiselina i indometacin, koji se široko koriste u reumatologiji. Ove lijekove, u smislu njihovog djelovanja na metaboličke procese u zglobnoj hrskavici, treba koristiti štedljivo.

Sljedeća grupa lijekova su lijekovi koji su indiferentni na metaboličke procese u samoj hrskavici, ublažavaju bol i upalu, ali ne remete metabolizam zglobne hrskavice. Reč je o preparatima na bazi piroksikama, diklofenaka, kao i sulindaka i ibuprofena.

Treća grupa lijekova koji ublažavaju bol i upalu različitim stepenima, ali istovremeno ne samo da ne narušavaju metabolizam zglobne hrskavice, već i stimuliraju sintetičke procese u zglobnoj hrskavici. To su benoksaprofen, tiaprofenska kiselina i paracetamol.

Ovaj primjer ilustruje složenost i nedosljednost zahtjeva za moderne NSAIL.

Treba napomenuti da COX-nezavisni aspekti mehanizma djelovanja NSAIL trenutno postoje i široko se proučavaju, što će značajno proširiti raspon njihove primjene. Dakle, postoje dokazi da je određeni broj NSAIL u stanju, u određenoj mjeri, da stimuliše proliferativni odgovor T-limfocita i sintezu interleukina-2. Potonje je povezano s povećanjem razine intracelularnog kalcija, inhibicijom kemotaksije, povećanjem agregacije neutrofila, stvaranjem hipokloridne kiseline i superoksidnih kisikovih radikala. Poznata je sposobnost salicilata da inhibiraju aktivaciju faktora transkripcije u T-limfocitima.

Također se vjeruje da NSAIL mogu promijeniti fizičko-hemijska svojstva ćelijskih biomembrana. NSAIL kao anionske lipofilne molekule su u stanju da prodru u dvosloj leukocita i smanje permeabilnost biomembrana prekidanjem signalizacije na nivou proteina koji vezuje gvanozin trifosfat, koji sprečava staničnu aktivaciju leukocita pod uticajem kemotaktičkih stimulansa u ranoj fazi. upala.

Postoje rezultati o dejstvu NSAIL na centralne mehanizme boli koji nisu povezani sa inhibicijom COX. Vjeruje se da je antinociceptivni učinak NSAIL djelomično posljedica oslobađanja endogenih opioidnih peptida.

Antiproliferativni efekat NSAID-a takođe može biti posredovan različitim mehanizmima: kako povećanjem aktivnosti prirodnih ćelija ubica tokom inhibicije sinteze PG, tako i COX-2 zavisnom regulacijom apoptoze ćelija. Utvrđeno je da proizvodnja COX-2 prethodi apoptozi neuronskih ćelija, pa stoga selektivni inhibitori COX-2 imaju određenu neuroprotektivnu aktivnost. Njihova upotreba pomoći će da se optimizira liječenje Alchajmerove bolesti, budući da je jedna od karakterističnih karakteristika moždane patologije kod ove bolesti upalni odgovor karakteriziran aktivacijom glijalnih stanica, povećanjem nivoa proinflamatornih citokina i komplementa. aktivacija. Metaboliti COX-2 također podstiču rast tumorskih ćelija, tako da će sposobnost inhibicije COX-2 omogućiti upotrebu NSAIL-a u onkologiji u liječenju brojnih kancerogenih tumora.

Dalje proučavanje uloge COX u ljudskom organizmu veoma je važno za utvrđivanje mehanizama patogeneze i razvoj novih pristupa liječenju niza bolesti.

ZAHTJEVI ZA SAVREMENE NSAIL

Protuupalno djelovanje

Preovlađujući inhibitorni efekat na COX-2

Analgetsko djelovanje

Hondroprotektivno djelovanje ili bez utjecaja na metabolizam zglobne hrskavice; poboljšanje sastava sinovijalne tečnosti

Normalizujući efekat na metabolizam Ca 2+ u koštanom tkivu

Miotropno antispazmodičko djelovanje

Imunomodulatorna svojstva

Minimalni neželjeni efekti

Mogućnost kreiranja doznih oblika na bazi supstance (masti, supozitorije, tablete itd.) koji zadovoljavaju biofarmaceutske zahteve.

Veoma važan aspekt upotrebe NSAIL-a je sigurnost, koju karakteriše odnos korist/rizik. Prilikom uzimanja NSAIL-a, spektar nuspojava može biti prilično širok.

Vjerovatnoća razvoja neželjenih dejstava određena je time da li određeni lijek (dozni oblik) pripada grupi koja se izdaje na recept ili bez recepta.

Treba napomenuti da na sigurnost lijeka značajno utiču karakteristike doznog oblika i tehnologija proizvodnje lijeka.

GLAVNI EFEKTI

Protuupalno dejstvo. NSAIL suzbijaju pretežno fazu eksudacije. Najmoćniji lijekovi - indometacin, diklofenak, fenilbutazon - djeluju i na fazu proliferacije (smanjenje sinteze kolagena i pridružene skleroze tkiva), ali slabije nego na eksudativnu fazu. NSAID-i praktično nemaju efekta na fazu alteracije. U pogledu protuupalnog djelovanja, svi NSAIL su inferiorni u odnosu na glukokortikoide.

analgetski efekat. U većoj mjeri se manifestira bolovima slabog i umjerenog intenziteta koji su lokalizirani u mišićima, zglobovima, tetivama, nervnim trupovima, kao i glavoboljom ili zuboboljom. Kod jakog visceralnog bola, većina NSAIL-a je manje efikasna i inferiornija u odnosu na analgetski učinak lijekova iz grupe morfina (narkotični analgetici). Istovremeno, niz kontroliranih studija pokazao je prilično visoku analgetsku aktivnost diklofenaka, ketorolaka, ketoprofena, metamizola kod grčeva i postoperativnog bola. Učinkovitost NSAID-a kod bubrežnih kolika koja se javlja kod pacijenata s urolitijazom u velikoj je mjeri povezana sa inhibicijom proizvodnje PG-E 2 u bubrezima, smanjenjem bubrežnog krvotoka i stvaranjem urina. To dovodi do smanjenja pritiska u bubrežnoj zdjelici i ureterima iznad mjesta opstrukcije i pruža dugotrajan analgetski učinak. Prednost NSAIL-a u odnosu na narkotične analgetike je u tome što ne depresiraju respiratorni centar, ne izazivaju euforiju i ovisnost o lijekovima, a kod grčeva je bitno i da nemaju grčevito djelovanje.

Antipiretički efekat. NSAIL djeluju samo kod groznice. Ne utiču na normalnu tjelesnu temperaturu, po čemu se razlikuju od "hipotermičnih" lijekova (hlorpromazin i drugi).

antiagregacijski efekat. Kao rezultat inhibicije COX-1 u trombocitima, sinteza endogenog proagregantnog tromboksana je potisnuta. Aspirin ima najjaču i najdužu antiagregacijsku aktivnost, koja nepovratno potiskuje sposobnost agregacije trombocita za cijeli životni vijek (7 dana). Antiagregacijski učinak drugih NSAIL je slabiji i reverzibilan. Selektivni inhibitori COX-2 ne utiču na agregaciju trombocita.

imunosupresivno dejstvo. Izražava se umjereno, manifestira se dugotrajnom primjenom i ima "sekundarni" karakter: smanjujući propusnost kapilara, NSAIL otežavaju imunokompetentnim stanicama kontakt s antigenom i kontakt antitijela sa supstratom.

FARMAKOKINETIKA

Svi NSAIL se dobro apsorbuju u gastrointestinalnom traktu. Gotovo u potpunosti povezan s albuminom plazme, dok istiskuje neke druge lijekove, a kod novorođenčadi - bilirubin, što može dovesti do razvoja bilirubinske encefalopatije. Najopasniji u tom pogledu su salicilati i fenilbutazon. Većina NSAIL dobro prodire u sinovijalnu tečnost zglobova. NSAIL se metaboliziraju u jetri i izlučuju preko bubrega.

INDIKACIJE ZA UPOTREBU

1. Reumatske bolesti: reumatizam (reumatska groznica), reumatoidni artritis, giht i psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis (Bechterewova bolest), Reiterov sindrom.

Treba imati na umu da kod reumatoidnog artritisa NSAIL imaju samo simptomatski učinak, bez utjecaja na tok bolesti. Nisu u stanju zaustaviti napredovanje procesa, izazvati remisiju i spriječiti razvoj deformiteta zgloba. Istovremeno, olakšanje koje NSAIL donose pacijentima s reumatoidnim artritisom toliko je značajno da niko od njih ne može bez ovih lijekova. Kod velikih kolagenoza (sistemski eritematozni lupus, skleroderma i dr.), NSAIL su često neefikasni

2. Nereumatske bolesti mišićno-koštanog sistema: osteoartritis, miozitis, tendovaginitis, traume (domaće, sportske). Često je u ovim stanjima efikasna upotreba lokalnih doznih oblika NSAIL (masti, kreme, gelovi).

3. Neurološke bolesti: neuralgija, išijas, išijas, lumbago.

4. Bubrežne, jetrene kolike.

5. Bolni sindrom različite etiologije, uključujući glavobolju i zubobolju, postoperativni bol.

6. Groznica(u pravilu, na tjelesnoj temperaturi iznad 38,5 °C).

7. Prevencija arterijske tromboze.

8. Dismenoreja. NSAIL se koriste u primarnoj dismenoreji za ublažavanje boli povezanih s povećanjem tonusa maternice zbog hiperprodukcije PG-F 2a. Osim analgetskog djelovanja NSAIL, smanjuju količinu gubitka krvi. Posebno kada se koristi naproksen i njegove natrijumove soli, diklofenak, ibuprofen, ketoprofen. NSAIL se propisuju pri prvoj pojavi boli u trodnevnom kursu ili uoči menstruacije. Neželjene reakcije, s obzirom na kratkotrajnu primjenu, su rijetke.

NEŽELJENE REAKCIJE

Gastrointestinalni trakt. Sada je utvrđeno da se na pozadini uzimanja NSAIL mogu razviti lezije bilo kojeg dijela gastrointestinalnog trakta - od donje trećine jednjaka (u prisustvu gastroezofagealnog refluksa) do distalnih dijelova debelog crijeva, enteropatija. Ali najčešće lezije su u antrumu želuca i bulbu duodenuma 12. Pri liječenju lijekovima ove grupe, 30-40% pacijenata ima dispeptične poremećaje, 10-20% ima erozije i čireve želuca i dvanaestopalačnog crijeva, a 2-5% ima krvarenje i perforaciju.

Trenutno je identifikovan specifičan sindrom - NSAID gastropatija. Njegova pojava, s jedne strane, povezana je s lokalnim štetnim djelovanjem lijekova na sluznicu želuca i crijeva, povećanom propusnošću staničnih membrana i smanjenjem biosinteze želučane sluzi. S druge strane, to je zbog inhibicije COX-1 i supresije sinteze fiziološkog PG, uslijed čega se ne kontrolira sinteza klorovodične kiseline, smanjuje se proizvodnja bikarbonata, a cirkulacija krvi sluznica želuca je poremećena. Poraz želučane sluznice odvija se u 3 faze:

inhibicija sinteze prostaglandina u sluznici;

smanjenje prostaglandin-posredovane proizvodnje zaštitne sluzi i bikarbonata;

pojava erozija i čireva, koji mogu biti komplikovani krvarenjem ili perforacijom.

Oštećenje je češće lokalizirano u želucu, uglavnom u antrumu ili prepiloričnom području. Klinički simptomi kod NSAID-gastroduodenopatije izostaju kod gotovo 60% pacijenata, posebno starijih osoba, pa se dijagnoza u velikom broju slučajeva postavlja fibrogastroduodenoskopom. U isto vrijeme, kod mnogih pacijenata koji imaju dispeptičke tegobe, oštećenje sluznice nije otkriveno. Odsustvo kliničkih simptoma kod NSAID-gastroduodenopatije povezano je s analgetskim djelovanjem lijekova. Stoga se pacijenti, posebno starije osobe, kod kojih se dugotrajnom primjenom NSAIL ne jave nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, smatraju grupom s povećanim rizikom od razvoja ozbiljnih komplikacija NSAIL-gastroduodenopatije (krvarenje, teška anemija) i zahtijevaju posebno pažljivo praćenje, uključujući endoskopsku studiju.

Faktori rizika za razvoj NSAID gastropatije su: starost preko 60 godina, ženski pol, pušenje, zloupotreba alkohola, anamneza gastrointestinalnih bolesti, istovremena upotreba glukokortikoida, imunosupresiva, antikoagulansa, dugotrajna terapija NSAIL, visoke doze ili istovremena upotreba dva ili više lijekova ove grupe.

Od svih NSAIL, acetilsalicilna kiselina, indometacin, piroksikam, ketoprofen, etodolak imaju najizraženiji gastrotoksični učinak. Pacijenti sa istorijom gastrointestinalnih bolesti, upotreba ovih lijekova je strogo kontraindicirana.

Metode za poboljšanje podnošljivosti NSAIL.

Kako bi se poboljšala podnošljivost i minimizirao ulcerogeni učinak NSAIL-a, preporučuje se kombiniranje njihove primjene s inhibitorima protonske pumpe, H2-histamin blokatorima ili gastroprotektorima; promjena taktike doziranja NSAID-a (smanjenje doze), upotreba enteričkih oblika doziranja lijekova ili prolijekova (na primjer, sulindac), kao i prelazak na parenteralnu, rektalnu ili lokalnu primjenu NSAIL-a. Međutim, kako NSAID gastropatija nije toliko lokalna koliko sistemska reakcija, ovi pristupi nisu postali rješenje problema. Preporučuje se upotreba selektivnih NSAIL koji selektivno blokiraju COX-2 i ne utiču značajno na COX-1 u terapijskim dozama. Dakle, dominantni inhibitori COX-2 meloksikam, etodolak, nabumeton i nimesulid imaju povoljan profil gastrotoksičnosti. Trenutno se u kliničkoj praksi široko koriste specifični inhibitori COX-2, na primjer celekoksib, rofekoksib, koji praktički nemaju negativan učinak na gastrointestinalni trakt.

Mizoprostol, sintetički analog PG-E 2, je visoko efikasan, koji može spriječiti razvoj čira, kako na želucu tako i na dvanaestopalačnom crijevu. Proizvode se kombinovani preparati koji uključuju NSAIL i misoprostol.

Bubrezi. Nefrotoksičnost je druga najvažnija grupa nuspojava NSAIL. Identifikovana su dva glavna mehanizma negativnog dejstva NSAIL na bubrege.

I. Blokiranjem sinteze PG-E 2 i prostaciklina u bubrezima, NSAIL izazivaju vazokonstrikciju i pogoršanje bubrežnog krvotoka. To dovodi do razvoja ishemijskih promjena u bubrezima, smanjenja glomerularne filtracije i volumena diureze. Kao rezultat, može doći do poremećaja u metabolizmu vode i elektrolita: zadržavanje vode, edemi, hipernatremija, hiperkalijemija, povećanje nivoa kreatinina u serumu i povećanje krvnog pritiska.

Indometacin i fenilbutazon imaju najizraženiji učinak na bubrežni protok krvi.

II. NSAIL mogu imati direktan učinak na bubrežni parenhim, uzrokujući intersticijski nefritis (tzv. "analgetska nefropatija"). Najopasniji u tom pogledu je fenacetin. paracetamol. Moguća su ozbiljna oštećenja bubrega do razvoja teškog zatajenja bubrega. Opisan je razvoj akutnog zatajenja bubrega uz primjenu NSAIL kao posljedica akutnog alergijskog intersticijalnog nefritisa.

Faktori rizika za nefrotoksičnost su dob preko 65 godina, ciroza jetre, prethodna bubrežna patologija, smanjen volumen krvi, giht, ateroskleroza, dugotrajna primjena NSAIL, istovremena primjena diuretika, kongestivno zatajenje srca, arterijska hipertenzija.

Paracetamol, indometacin, fenilbutazon, ibuprofen, fenoprofen, piroksikam imaju najveću nefrotoksičnost među NSAIL. Ovi lijekovi se ne preporučuju pacijentima s oštećenom funkcijom bubrega: kroničnom bubrežnom insuficijencijom, nefrotskim sindromom itd. U tim slučajevima može se preporučiti primjena lijekova s ​​umjerenom nefrotoksičnošću, na primjer, sulindak, meloksikam, nimesulid.

Hepatotoksičnost. Može doći do promjena u aktivnosti transaminaza i drugih enzima. U teškim slučajevima - žutica, hepatitis.

Faktori rizika za hepatotoksičnost NSAIL uključuju stariju životnu dob, oštećenu funkciju bubrega, konzumaciju alkohola i drugih hepatotoksičnih lijekova.

Hepatotoksični efekat se najčešće primećuje pri uzimanju diklofenaka, nimesulida, fenilbutazona, sulindaka, paracetamola, indometacina, što ograničava upotrebu ovih lekova kod pacijenata sa oboljenjem jetre u anamnezi. Za ove pacijente, racionalno je koristiti koksibe, meloksikam, ketoprofen.

Hematotoksičnost: manifestuje se aplastičnom anemijom, trombocitopenijom, agranulocitozom, methemoglobinemijom (paracetamol). Najizraženiji inhibitorni efekat na hematopoetski sistem imaju paracetamol, indometacin, acetilsalicilna kiselina, metamizol natrijum, fenoprofen.

koagulopatija: manifestira se u obliku gastrointestinalnog krvarenja (većina NSAID-a inhibira agregaciju trombocita i ima umjereno antikoagulantno djelovanje inhibirajući stvaranje protrombina u jetri).

alergijske reakcije preosjetljivost: osip, urtikarija, eritem, angioedem, anafilaktički šok, Lyell i Stevens-Johnsonovi sindromi, alergijski intersticijski nefritis, koji se najčešće javljaju pri primjeni acetilsalicilne kiseline, indometacina, fenilbutazona, klofezona. Pacijenti s kliničkom trijadom vazomotornog rinitisa, nazalne polipoze i bronhijalne astme su pod visokim rizikom od razvoja reakcija preosjetljivosti na NSAIL;

bronhospazam:"Aspirinska" astma (ili Vidalov sindrom) se najčešće razvija pri uzimanju acetilsalicilne kiseline i njenih derivata. Uzroci bronhospazma mogu biti pretežno stvaranje leukotriena i tromboksana A 2 iz arahidonske kiseline, kao i inhibicija sinteze PG-E 2 endogenih bronhodilatatora.

Ototoksičnost izazivaju salicilate.

Produženje trudnoće i kašnjenje porođaja. Ovaj efekat je zbog činjenice da prostaglandini (PG-E 2 i PG-F 2a) stimulišu miometrijum (uglavnom neselektivni NSAIL zbog dejstva na COX-1).

Teratogenost posebno prerano zatvaranje duktus arteriozusa kod fetusa. U trudnoći se ne preporučuju svi NSAIL, najveći teratogeni efekat imaju indometacin, salicilati, aminofenazon.

Retinopatija i keratopatija- kao rezultat taloženja indometacina u retini i rožnjači.

Moguća mutagenost i kancerogenost. NSAIL prolaze kroz placentu i mogu uzrokovati urođene patološke promjene na fetusu. Kada je indicirano, preporučuje se upotreba derivata propionske (ibuprofen, flurbiprofen) ili feniloctene (diklofenak) kiseline, koji imaju kratko poluvrijeme i formiraju inertne metabolite.

Hipertenzivni efekat NSAIL zbog nekoliko mehanizama: smanjenje natriureze zbog supresije filtracije i povećane proksimalne tubularne reapsorpcije natrijevih iona; povećanje bubrežnog otpora zbog inhibicije sinteze PG-a koji osiguravaju bubrežni protok krvi; povećano oslobađanje norepinefrina iz nervnih završetaka; smanjenje glomerularne filtracije i bubrežnog krvotoka, aktivacija renin-angiotenzin sistema, oštećenje parenhima bubrega ("analgetska nefropatija"); povećano lučenje endotelina; mineralokortikoidna aktivnost brojnih nesteroidnih protuupalnih lijekova (na primjer, fenilbutazona).

Razvoj kardiovaskularnih bolesti i poremećaja hemostaze - mora se paziti kada se propisuju specifični COX-2 inhibitori (posebno rofekoksib), budući da je posljednjih godina utvrđeno da ova grupa NSAIL može uzrokovati kardiovaskularne i cerebrovaskularne komplikacije. To je zbog inhibicije sinteze prostaciklina u vaskularnom endotelu. Proizvodnja tromboksana se ne smanjuje, a dolazi do disbalansa u tromboksan-prostaciklin sistemu (u korist tromboksana). Neželjene reakcije povezane s primjenom COX-2 inhibitora uključuju arterijsku hipertenziju, infarkt miokarda, anginu pektoris, srčane aritmije, tromboembolijske događaje, kongestivno zatajenje srca, cerebrovaskularno krvarenje i druge. Smatra se prikladnim odustati od upotrebe specifičnih inhibitora COX-2 kod pacijenata sklonih trombozi, s anamnezom infarkta miokarda, cerebrovaskularnog infarkta.

Faktori rizika za hipertenzivno djelovanje NSAIL-a su starija dob, kongestivna srčana insuficijencija, renovaskularna hipertenzija i ciroza jetre. Piroksikam, fenilbutazon, indometacin, rofekoksib ne treba koristiti kod takvih pacijenata; preporučuje se upotreba ketoprofena, ibuprofena, meloksikama.

Neurološki i mentalni- indometacin, fenilbutazon mogu izazvati glavobolju, vrtoglavicu, poremećaj pažnje, drhtanje ruku, depresiju, pa čak i psihozu, pa se ne preporučuju osobama čija profesija zahtijeva povećanu pažnju i brze reakcije. Pri upotrebi ibuprofena, sulindaka, posebno kod pacijenata sa eritematoznim lupusom, moguć je razvoj aseptičnog meningitisa. Primjećuje se da dugotrajna upotreba NSAIL-a može dovesti do oštećenja pamćenja.

KONTRAINDIKACIJE

NSAIL su kontraindicirani kod erozivnih i ulceroznih lezija gastrointestinalnog trakta, posebno u akutnoj fazi, teških oštećenja jetre i bubrega, citopenije, individualne netolerancije, trudnoće. Ako je potrebno, najsigurnije (ali ne prije porođaja!) su male doze aspirina.

Indometacin i fenilbutazon ne smiju se propisivati ​​ambulantno osobama čije profesije zahtijevaju povećanu pažnju.

UPOZORENJA

NSAIL treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, kao i kod osoba koje su ranije imale neželjene reakcije pri uzimanju drugih NSAIL. Za pacijente sa hipertenzijom ili srčanom insuficijencijom treba odabrati NSAIL koji najmanje utiču na bubrežni protok krvi. Kod starijih osoba potrebno je težiti imenovanju minimalnih efektivnih doza i kratkih kurseva NSAIL.

PRAVILA PRIMJENE I DOZIRANJA

Individualizacija izbora lijeka

Za svakog pacijenta treba odabrati najefikasniji lijek sa najboljom tolerancijom. Štaviše, to može biti bilo koji NSAID, ali kao protuupalni lijek potrebno je propisati lijek iz grupe I. Osetljivost pacijenata na NSAIL čak i jedne hemijske grupe može uveliko varirati, tako da neefikasnost jednog od lekova ne znači i neefikasnost grupe u celini.

Prilikom primjene NSAIL-a u reumatologiji, mora se voditi računa da razvoj protuupalnog djelovanja vremenom zaostaje za analgetskim djelovanjem. Potonji se primjećuje u prvim satima, dok je protuupalni - nakon 10-14 dana redovnog uzimanja, a pri propisivanju naproksena ili oksikama i kasnije - nakon 2-4 sedmice.

Doziranje. Svaki novi lijek ovom pacijentu treba prvo propisati u najnižoj dozi. Uz dobru podnošljivost nakon 2-3 dana, dnevna doza se povećava. Terapijske doze NSAIL su u širokom rasponu, a posljednjih godina postoji tendencija povećanja pojedinačnih i dnevnih doza lijekova koje karakteriše najbolja podnošljivost (naproksen, ibuprofen), uz zadržavanje ograničenja na maksimalne doze aspirina, indometacina, fenilbutazon, piroksikam. Kod nekih pacijenata, terapeutski učinak se postiže samo primjenom vrlo visokih doza NSAIL.

Vrijeme prijema. Uz dugotrajno liječenje (na primjer, u reumatologiji), NSAIL se uzimaju nakon jela. Ali da bi se postigao brzi analgetički ili antipiretički učinak, poželjno ih je prepisati 30 minuta prije ili 2 sata nakon obroka sa 1/2-1 čašom vode. Nakon 15 minuta uzimanja, preporučljivo je ne ležati kako bi se spriječio razvoj ezofagitisa.

Trenutak uzimanja NSAIL-a može se odrediti i vremenom maksimalne izraženosti simptoma bolesti (bol, ukočenost u zglobovima), odnosno uzimajući u obzir kronofarmakologiju lijekova. U tom slučaju možete odstupiti od općeprihvaćenih shema (2-3 puta dnevno) i propisati NSAIL u bilo koje doba dana, što vam često omogućuje postizanje većeg terapeutskog učinka s nižom dnevnom dozom.

Kod jake jutarnje ukočenosti preporučljivo je uzimati brzo apsorbirane NSAIL što je prije moguće (odmah nakon buđenja) ili prepisivati ​​lijekove dugog djelovanja noću. Naproksen-natrijum, diklofenak-kalijum, rastvorljivi u vodi („šumeći”) aspirin imaju najveću stopu apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i, stoga, brži početak dejstva.

Monoterapija

Istovremena upotreba dva ili više NSAIL nije preporučljiva iz sljedećih razloga:

– efikasnost ovakvih kombinacija nije objektivno dokazana;

- u nizu takvih slučajeva dolazi do smanjenja koncentracije lijekova u krvi (na primjer, aspirin smanjuje koncentraciju indometacina, diklofenaka, ibuprofena, naproksena, piroksikama), što dovodi do slabljenja učinka;

- povećava se rizik od razvoja neželjenih reakcija. Izuzetak je mogućnost primjene paracetamola u kombinaciji s bilo kojim drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima kako bi se pojačao analgetski učinak.

Kod nekih pacijenata, dva NSAIL se mogu davati u različito doba dana, na primjer, NSAIL koji se brzo apsorbira ujutro i popodne, i NSAIL dugog djelovanja uveče.

INTERAKCIJE DROGA

Često se pacijentima koji primaju NSAIL propisuju drugi lijekovi. U ovom slučaju, potrebno je uzeti u obzir mogućnost njihove međusobne interakcije. Stoga, NSAID mogu pojačati učinak indirektnih antikoagulansa i oralnih hipoglikemika. Istovremeno, slabe djelovanje antihipertenzivnih lijekova, povećavaju toksičnost antibiotika – aminoglikozida, digoksina i nekih drugih lijekova, što je od značajnog kliničkog značaja i podrazumijeva niz praktičnih preporuka. Ako je moguće, treba izbjegavati istovremenu primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova i diuretika, s jedne strane, slabljenje diuretičkog efekta, a s druge, rizik od razvoja zatajenja bubrega. Najopasnija je kombinacija indometacina sa triamterenom.

Mnogi lijekovi koji se propisuju istovremeno s NSAIL, zauzvrat, mogu utjecati na njihovu farmakokinetiku i farmakodinamiku:

- natrijum bikarbonat pojačava apsorpciju NSAIL u gastrointestinalnom traktu;

- protuupalno djelovanje NSAIL pojačano je glukokortikoidima i "sporodjelujućim" (baznim) protuupalnim lijekovima (preparati zlata, aminokinolini);

- analgetski efekat NSAIL-a pojačan je narkotičkim analgeticima i sedativima.

UTICAJ NSAIL NA DEJSTVO DRUGIH LEKOVA.

Farmakokinetička interakcija

Indirektni antikoagulansi + Svi NSAIL, posebno aspirin → Izmjena vezanja za proteine ​​plazme, pojačan antikoagulantni efekat→ Izbjegavajte NSAIL ako je moguće ili održavajte strogu kontrolu.

Oralni hipoglikemijski lijekovi (derivati ​​sulfonilureje) + Fenilbutazon, Oksifenbutazon → Inhibicija metabolizma jetre, pojačan hipoglikemijski efekat. Izbjegavajte NSAIL ako je moguće ili strogo kontrolirajte razinu glukoze u krvi.

Oralni hipoglikemijski lijekovi + Svi NSAIL, posebno aspirin → Zamjena proteinima plazme, pojačano hipoglikemijsko djelovanje.

Digoksin + Svi NSAIL → Inhibicija bubrežnog izlučivanja digoksina u slučaju poremećene funkcije bubrega (posebno kod male djece i starijih osoba), povećanje njegove koncentracije u krvi, povećanje toksičnosti. Uz normalnu funkciju bubrega, interakcija je manje vjerovatna. Izbjegavajte NSAIL ako je moguće ili strogo kontrolirajte klirens kreatinina i nivoe digoksina u krvi.

Antibiotici, aminoglikozidi + Svi NSAIL → Inhibicija bubrežnog izlučivanja aminoglikozida, povećavajući njihovu koncentraciju u krvi Stroga kontrola koncentracije aminoglikozida u krvi.

Metotreksat (visoke "nereumatske" doze) + Svi NSAIL → Inhibicija bubrežnog izlučivanja metotreksata, povećanje njegove koncentracije u krvi i toksičnost(Interakcija sa "reumatološkom" dozom metotreksata nije zabeležena) Istovremena primena je kontraindikovana. Prihvatljivo je koristiti NSAIL u intervalima kemoterapije.

Litijum preparati + Svi NSAIL (u manjoj meri - aspirin, sulindak) → Inhibicija bubrežnog izlučivanja litijuma, povećanje njegove koncentracije u krvi i toksičnost Koristite aspirin ili sulindak ako je potreban NSAID. Stroga kontrola koncentracije litija u krvi.

Litijum preparati + Fenitoin, Fenilbutazon, Oksifenbutazon → Inhibicija metabolizma, povećane koncentracije u krvi i toksičnosti. Izbjegavajte ove NSAIL ako je moguće ili strogo kontrolirajte nivoe fenitoina u krvi.

Farmakodinamička interakcija

Antihipertenzivi - beta-blokatori, diuretici, ACE inhibitori + Svi NSAIL - U najvećoj mjeri - indometacin, fenilbutazon. U najmanju - sulindak → Slabljenje hipotenzivnog efekta zbog inhibicije sinteze PG u bubrezima (zadržavanje natrijuma i vode) i krvnim sudovima (vazokonstrikcija). Koristite sulindac i, ako je moguće, izbjegavajte druge NSAIL za hipertenziju. Stroga kontrola krvnog pritiska. Može biti potrebna pojačana antihipertenzivna terapija.

Diuretici+ Svi NSAIL – U najvećoj mjeri - indometacin, fenilbutazon. Kod najmanjih - sulindak → Slabljenje diuretičkog i natriuretskog djelovanja, pogoršanje srčane insuficijencije. Izbjegavati NSAIL (osim sulindaka) kod srčane insuficijencije, strogo pratiti stanje pacijenta.

Indirektni antikoagulansi + Svi NSAIL → Povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja zbog oštećenja sluznice i inhibicije agregacije trombocita.

Kombinacije visokog rizika!

Diuretici + Svi NSAIL (u manjoj mjeri - sulindak) → Povećan rizik od razvoja zatajenja bubrega - kombinacija je kontraindicirana.

Triamteren + Indometacin → Visok rizik od razvoja akutnog zatajenja bubrega - kombinacija je kontraindicirana.

Svi diuretici koji štede kalij + Svi NSAIL → Visok rizik od razvoja hiperkalemije - izbjegavajte takve kombinacije ili strogo kontrolirajte nivoe kalija u plazmi.