Tumorski supresorski geni. Mehanizmi za prevenciju onkogeneze. Razumijevanje gena supresora tumora i gena mutatora Šta je supresorski gen

10157 0

Iako je regulacija proliferacije ćelija složena i još nije dovoljno proučena, već je očigledno da u normi, pored sistema koji stimuliše proliferaciju, postoji i sistem koji je zaustavlja.

Supresorski geni

Ubrzo nakon otkrića prvih onkogena, pojavili su se izvještaji o postojanju još jedne klase onko-povezanih gena, čiji gubitak ili potiskivanje također dovodi do razvoja tumora.

Ovi geni se nazivaju supresorski geni (drugi nazivi su antionkogeni, recesivni tumorski geni, tumor supresori).

U nepromijenjenim stanicama, supresorski geni potiskuju diobu stanica i stimuliraju njihovu diferencijaciju. Drugim riječima, ako protoonkogeni kodiraju proteine ​​koji stimuliraju proliferaciju stanica, onda proteini supresorskih gena, naprotiv, inhibiraju proliferaciju i/ili promoviraju apoptozu.

Mutacije u takvim genima dovode do supresije njihove aktivnosti, gubitka kontrole nad proliferativnim procesima i kao rezultat toga do razvoja raka. Međutim, treba imati na umu da je fiziološka funkcija antionkogena regulacija ćelijske proliferacije, a ne prevencija razvoja tumora.

Za razliku od onkogena koji djeluju dominantno, promjene u antionkogenima su recesivne, a za transformaciju tumora neophodna je inaktivacija oba alela gena (kopije).

Stoga su i geni ove grupe od pola milje nazvani "recesivni geni raka".

Identifikacija antionkogena započela je otkrićem Rb gena (gena retinoblastoma), čije kongenitalne mutacije uzrokuju razvoj retinoblastoma. Početkom 1970-ih, E. A. Knudson (1981) je ustanovio da se oko 40% retinobpastomije javlja u djetinjstvu (u prosjeku 14 mjeseci), a ovi tumori su obično bilateralni (u retini oba oka).

Ako su takvi pacijenti izliječeni od retinobpastomije, mnogi od njih su u adolescenciji razvili osteosarkom, a u odrasloj dobi melanom kože. U većini slučajeva, priroda bolesti bila je nasljedna.

U pokušaju da objasni zašto su fenotipski identični tumori sporadični ili nasljedni, A. Knudson je formulirao hipotezu o “dva pogotka” (mutacija). Autor je predložio da se u slučaju nasljednog oblika tumora mutacija (prvi udar) retinoblasta prenosi sa jednog od roditelja na dijete.

Ako dođe do druge mutacije (drugi moždani udar) u jednoj od ovih stanica, mrežnici (tj. koja već ima mutaciju), vrlo često (kod 95% pacijenata) se razvija tumor. U slučaju sporadičnog tumora, djeca ne nasljeđuju mutantni alel gena, ali imaju dvije nezavisne mutacije u oba alela (kopije) jednog od retinoblasta, što također dovodi do razvoja tumora.

Dakle, prema hipotezi A. Knudsona, pacijenti prve grupe imaju jednu urođenu i jednu stečenu mutaciju, dok pacijenti druge grupe imaju obe stečene mutacije.

Zbog činjenice da su kod nasljednih retinoblastoma otkrivene promjene u regiji hromozoma 13 (13ql4). sugerirano je da je gen "predispozicija za retinoblastom" (Rb) lokaliziran na ovom mjestu genoma. Nakon toga, ovaj gen je izolovan.

Ispostavilo se da su oba njegova alela inaktivirana u ćelijama i nasljednih i sporadičnih retinooblastoma, ali u nasljednim oblicima sve ćelije tijela su imale i urođene mutacije ovog gena.

Tako je postalo jasno da se dvije mutacije koje je postavio A. Knudson, a koje su neophodne za nastanak retinobpastoma, javljaju u različitim alelima istog Rb gena. U slučajevima nasljeđivanja, djeca se rađaju s jednim normalnim i jednim defektnim Rb alelom.

Dijete koje nosi naslijeđeni alel mutantnog Rb gena, ima ga u svim somatskim ćelijama, potpuno je normalno. Međutim, kada dođe do stečene mutacije, druga (normalna) kopija (alele) gena se gubi u retinoblastima, a obje kopije gena postaju defektne.

U slučajevima sporadične pojave tumora dolazi do mutacije u jednom od retinoblasta i gube se oba normalna alela u Rb. Konačan rezultat jedan: i ona ćelija retine koja je izgubila obe normalne kopije Rb gena. a onaj koji je izgubio ostatak normale, dovode do retinoblastoma.

Obrasci otkriveni u proučavanju Rb gena. posebno, povezanost s nasljednim oblicima tumora i potreba za utjecajem na oba alela (recesivna priroda manifestacije mutacija) počela se koristiti kao kriterij u potrazi i identifikaciji drugih tumorskih supresora.

Grupa dobro proučenih klasičnih tumorskih supresora koji se inaktiviraju mehanizmom dva pogotka uključuje WT1 gen (Wilmsov tumor 1), čija inaktivacija predisponira 10-15% na razvoj nefroblastoma (Wilmsov tumor), gena za neurofibromatozu ( NF1 i NF2), a antionkogen DCC (izbrisan kod karcinoma debelog crijeva) je gen koji je inaktiviran kod raka debelog crijeva.

Međutim, glavni predstavnik antionkogena je p53 supresorski gen, koji inače obezbeđuje stalnu kontrolu DNK u svakoj pojedinačnoj ćeliji, sprečavajući pojavu štetnih mutacija, uključujući i tumorogene. Kod ljudi se nalazi na hromozomu 17.

Fiziološke funkcije p53 su da prepozna i ispravi greške koje se uvijek javljaju tokom replikacije DNK pod velikim brojem stresova i unutarćelijskih poremećaja: jonizujuće zračenje, prekomjerna ekspresija onkogena, virusna infekcija, hipoksija, hipo- i hipertermija, različiti poremećaji stanične arhitekture (povećanje broja jezgara, promene u citoskeletu) itd.

Gore navedeni faktori aktiviraju p53, njegov produkt - p53 protein - čvrsto kontrolira aktivnost protoonkogena u regulaciji ćelijskog ciklusa i uzrokuje ili zaustavljanje reprodukcije abnormalnih stanica (privremeno, radi eliminacije oštećenja ili nepovratno), ili njihovu smrt, pokrećući program ćelijske smrti – apoptozu, čime se eliminiše mogućnost akumulacije u telu genetski modifikovanih ćelija (slika 3.4). dakle, normalna forma Gen p53 igra važnu bezbednosnu ulogu kao „molekularni policajac” ili „čuvar genoma” (D. Lane).

Mutacije mogu dovesti do inaktivacije supresorskog gena53 i pojave izmijenjenog oblika proteina, koji cilja na više od 100 gena. Glavni su geni čiji proizvodi uzrokuju zaustavljanje ćelijskog ciklusa u različitim fazama; geni koji indukuju apoptozu; geni koji reguliraju ćelijsku morfologiju i/ili migraciju i geni koji kontroliraju angiogenezu i dužinu telomera, itd.

Stoga, posljedice potpune inaktivacije takvog multifunkcionalnog gena uzrokuju istovremenu pojavu čitavog niza karakteristična svojstva neoplastične ćelije. To uključuje smanjenje osjetljivosti na signale inhibicije rasta, imortalizaciju, povećanje sposobnosti preživljavanja u nepovoljnim uvjetima, genetsku nestabilnost, stimulaciju neoangiogeneze, blokiranje diferencijacije stanica itd. (Sl. 3.4).

Rice. 3.4. Sigurnosne funkcije gena supresora p53 [Zaridze D.G. 2004].

To, očito, objašnjava visoku učestalost pojave mutacija p53 u neoplazmama - one omogućavaju prevladavanje nekoliko faza progresije tumora odjednom u jednom koraku.

Mutacija gena p53 je najčešći genetski poremećaj koji je svojstven malignom rastu, a otkriva se u 60% tumora starijih od 50 razne vrste. Terminalne (koje se javljaju u zametnoj ćeliji i naslijeđuju) mutacije u jednom od alela gena p53 mogu pokrenuti početnim fazama karcinogeneze različitih, često primarnih multiplih tumora (Li-Fraumeni sindrom), a mogu nastati i biti odabrani već tokom rasta tumora, osiguravajući njegovu heterogenost.

Prisustvo mutiranog p53 gena u tumoru određuje lošiju prognozu kod pacijenata u odnosu na one kod kojih mutantni protein nije otkriven, budući da su tumorske stanice u kojima je p53 inaktiviran otpornije na zračenje i kemoterapiju.

Mutatorski geni

Inhibicija aktivnosti supresorskih gena koji kontrolišu apoptozu i/ili ćelijski ciklus poništava zabranu proliferacije ćelija različitim genetskim promenama, što povećava verovatnoću nastanka onkogenih ćelijskih klonova. Ova grupa gena se naziva "čuvar".

Uz to, identificiran je niz gena koji su specijalizirani za prepoznavanje i popravku (popravku) oštećenja DNK, koja mogu uzrokovati genetsku nestabilnost i razvoj raka. Takvi geni se nazivaju "skrbnici" ili mutatorski geni.

Oni ne indukuju direktno malignu transformaciju ćelije, ali doprinose razvoju tumora, jer inaktivacija funkcije tiutatorskih gena uvelike povećava stopu i verovatnoću različitih onkologija. mutacije gena i/ili druge genetske promjene da formiranje tumora postaje samo pitanje vremena.

Fiziološka funkcija mutatorskih gena je otkrivanje oštećenja DNK i održavanje integriteta genoma aktiviranjem sistema popravke kako bi se obnovila originalna normalna struktura DNK.

Stoga se nazivaju i geni za popravku DNK. Utvrđeno je da inaktivacija takvih gena dovodi do poremećaja popravke DNK; veliki broj mutacija i naglo povećava vjerojatnost reprodukcije staničnih varijanti s različitim genetskim poremećajima.

S tim u vezi, u ćelijama sa defektnim mutatorskim genima, visoki nivo genetska nestabilnost i, shodno tome, povećava se učestalost spontanih ili indukovanih genetskih promjena (genske mutacije, hromozomske translokacije itd.), protiv kojih nastaje rak.

Opisani su nasljedni oblici neoplazmi povezanih s urođenim mutacijama gena, čiji proizvodi ne osiguravaju funkcioniranje sistema popravke. Od ove grupe, najviše proučavani geni su BRCA1 i BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 i XPA, XRV itd.

Geni BRCA1 i BRCA2 (Breasl Cancer 1 i 2) su prvi put identificirani kao geni čije su urođene mutacije povezane s nasljednim oblicima raka dojke.

Kod žena sa terminalnim mutacijama jednog od alela BRCA1 gena, životni rizik od razvoja raka dojke je oko 85%, jajnika je oko 50%, a vjerovatnoća razvoja tumora debelog crijeva i prostate je također veća. .

Kod terminalnih mutacija gena BRCA2, rizik od razvoja tumora dojke je nešto manji, ali je njegova pojava češća kod muškaraca. Geni BRCA1 i BRCA2 ponašaju se kao klasični tumorski supresori: za pokretanje rasta tumora, osim urođene mutacije u jednom od alela, neophodna je i inaktivacija drugog alela, koji se javlja već u somatskoj ćeliji.

Uz kongenitalne heterozigotne mutacije gena MSH2, MLH1, MSH6 i PMS2, razvija se Lyncheov sindrom. Njegova glavna karakteristika je pojava karcinoma debelog crijeva u mladoj dobi (tzv. nasljedni nepolipozni karcinom korektuma) i/ili tumora jajnika.

Preovlađujuća lokalizacija tumora u crijevima povezana je s najvećim proliferativnim potencijalom stanica na dnu crijevnih kripti i mogućnošću češćeg pojavljivanja mutacija, koje se normalno korigiraju reparaturnim sistemima.

Stoga, kada su ovi geni inaktivirani, brzo proliferirajuće stanice crijevnog epitela se ne oporavljaju, već akumuliraju skup mutacija u proto-onkogenima i anti-onkogenima koji su kritični za razvoj raka brže od sporo proliferirajućih stanica.

Terminalne heterozigotne mutacije gena porodice XPA dovode do xeroderme pigmentosa, nasljedne bolesti s preosjetljivošću na ultraljubičasto zračenje i razvoj višestruki tumori kože na mjestima sunčeve insolacije.

Ljudski genom sadrži najmanje nekoliko desetina gena supresora i mutatora tumora, čija inaktivacija dovodi do razvoja tumora. Već ih je identificirano više od 30, a za mnoge su funkcije koje se obavljaju u ćeliji poznate (tabela 3.2).

Tabela 3.2. Glavne karakteristike nekih tumorskih supresora i mutatorskih gena.

Većina njih regulacijom ćelijskog ciklusa, apoptozom ili popravkom DNK sprječava nakupljanje ćelija s genetskim abnormalnostima u tijelu. Identificirani su tumorski supresori s drugim funkcijama, posebno kontrola morfogenetskih reakcija ćelije i angiogeneze.

Otkriveni geni daleko su od iscrpljivanja liste postojećih tumorskih supresora. Pretpostavlja se da broj antionkogena odgovara broju onkogena.

Međutim, proučavanje njihove strukture i funkcije u primarni tumoričovjek je povezan s velikim tehničkim poteškoćama. Takve studije su nepodnošljive čak i za vodeće svjetske laboratorije. Istovremeno, pripisivanje nekih gena u kategoriju onkogena ili antionkogena je prilično uslovno.

U zaključku, treba napomenuti da je koncept onkogena i antionkogena po prvi put u povijesti onkologije omogućio kombiniranje glavnih pravaca istraživanja karcinogeneze.

Smatra se da gotovo svi poznati karcinogeni faktori dovode do oštećenja protoonkogena, gena supresora i njihovih funkcija, što u konačnici dovodi do razvoja maligne neoplazme. Ovaj proces je šematski prikazan na slici 3.5.

Rice. 3.5. Shema glavnih faza karcinogeneze [Moiseenko V.I. et al., 2004].

Također treba naglasiti da normalna diferencirana stanica bilo kojeg tkiva ne može biti podvrgnuta tumorskoj transformaciji, jer više ne sudjeluje u diobi stanica, već obavlja specijaliziranu funkciju i na kraju apoptotički umire.

Povrede u strukturi gena mogu nastati bez vidljivih efekata. Svake sekunde u ljudskom tijelu, koje se sastoji od 100 triliona ćelija, podijeli se oko 25 miliona ćelija.

Ovaj proces se odvija pod strogom kontrolom kompleksa molekularnih sistema čiji mehanizmi funkcionisanja, nažalost, još uvek nisu u potpunosti uspostavljeni. Procjenjuje se da svaki od približno 50.000 gena u ljudskoj ćeliji prolazi kroz spontane poremećaje oko milion puta tokom života organizma.

Onkogeni i antionkogeni čine manje od 1% identifikovanih mutacija, dok su ostali genetski poremećaji u prirodi "buke". Istovremeno, skoro sva kršenja se fiksiraju i eliminišu pomoću sistema za popravku genoma.

U najređim slučajevima, normalna struktura izmenjenog gena se ne obnavlja, menja se proteinski proizvod koji je njime kodiran i njegova svojstva, a ako je ova anomalija fundamentalne prirode i utiče na ključne potencijalne onkogene i/ili antionkogene, transformacija ćelije postaje moguće.

Istovremeno, neke od mutiranih ćelija mogu preživjeti, ali jednokratno izlaganje kancerogena strukturi DNK nije dovoljno za nastanak tumorske transformacije u njima. Mora se pretpostaviti da, uz rijetke izuzetke (na primjer, kod karcinogeneze izazvane virusom), da bi se rak pojavio, 4-5 mutacija mora da se podudara u jednoj ćeliji, neovisno jedna o drugoj.

Kombinacija aktivacije onkogena i inaktivacije antionkogena smatra se najopasnijom, kada se autonomizacija proliferativnog signala kombinuje sa kvarovima u mehanizmima kontrole ćelijskog ciklusa.

Zato većinu malignih tumora karakteriše njihov razvoj sa starenjem, poremećaji genoma se akumuliraju i mogu dovesti do indukcije tumorskog procesa. To se može potvrditi i postepenim razvojem nekih malignih tumora: prekanceroza, displazija, karcinom in situ i karcinom, kao i eksperimentalne studije.

Predstavili smo glavne gene, čiji proteinski proizvodi doprinose transformaciji normalne ćelije u ćeliju raka, i gene čiji proteinski proizvodi to sprečavaju.

Naravno, pored navedenih, otkriveni su i mnogi drugi onkogeni i supresorski geni, koji su na ovaj ili onaj način povezani sa kontrolom rasta i reprodukcije ćelija ili utiču na druge ćelijske karakteristike.

Očigledno je da će ih u narednim godinama biti više. važna otkrića mehanizmima malignog rasta i ulozi tumorskih supresora i

Prvi jasan primjer gena koji kontroliše karcinogenezu bio je ljudski retinoblastom. Gene Rb- najjasniji, genetski determinisani gen supresorskog delovanja. Kakav je njegov supresivni efekat? Proučavanje molekularnog mehanizma njegovog djelovanja pokazalo je da on potiskuje, a njegova mutacija (u homozigotnom stanju) omogućava ćeliji da uđe u G1/S-fazu, tj. stimuliše njegovu proliferaciju. Prevazilaženje G1/S barijere postaje nekontrolisano i ne zahteva poseban signal, a ćelija ulazi u autonomni režim. Osim toga, normalna ćelija "usporava" prolazak ciklusa kroz G1/S barijeru i tako obavlja funkciju supresora. Mutacija Rb stvara autonomnu proliferaciju epitela - glavne komponente rasta tumora. Sve druge karakteristike tumora koje su u osnovi progresije mogu (ili ne moraju) nastati kao sekundarne, a nisu direktno određene genomom. Rb. U tom smislu, karakteristike Rb prilično jasno ograničeno. Njegova supresija u homozigotu tipična je za humane tumore.

Drugi, paralelno radni i najsvestraniji supresorski gen je p53 gen. glavna funkcija p53 gen– uništavanje ćelija sa oštećenim sistemom replikacije DNK. Ćelije sa oštećenom DNK formiraju kompleks p53 protein sa DNK koja ćelije stavlja na put apoptoze. Druga funkcija p53- inhibicija proliferacije tokom prolaska bloka G0 / G 1 S. U ovoj fazi p53 djeluje kao antionkogen. inaktivacija p53 dovodi do preživljavanja tumorskih i predtumorskih ćelija, a time i do preživljavanja tumorskog klona.

Sistemska karakteristika p53 je njegova specifična osjetljivost na stresove: stresovi dovode do sinteze porodice proteina koji stupaju u interakciju sa stresom modificiranim peptidima i njihove proteolize u proteazomima (ubikvitinacija).

Inhibicija i supresija apoptoze dovodi do masovnog ulaska stanične populacije u krizu i povećanja abnormalnih mitoza, što naglo povećava ćelijsku heterogenost uz naknadnu selekciju autonomnih varijanti. Dakle, inaktivacija normalne funkcije p53 dovodi do pojačanog napredovanja, a time i do stimulacije karcinogeneze.

U ovoj funkciji je p53 djeluje kao antagonist nuklearnog transfaktora - onkogena MYC. Za porodicu p53 susjedni proteini koji kontroliraju ulazak stanice u ciklus, slični u funkciji i genetskoj kontroli. Inaktivacija ove porodice je uobičajena recesivna komponenta humanih epitelnih tumora, približno 5 puta veća od učestalosti zahvata protoonkogena.

Uobičajena inaktivacija tumor supresorskih gena je gubitak genetske heterozigotnosti, ili LOH, tj. gubitak dijela hromozoma koji nosi odgovarajući gen koji kontrolira genetske abnormalnosti u patološkim mitozama. Dakle, ovaj sistem, kao i Rb, kada je inaktiviran, dovodi do autonomne proliferacije kao glavne komponente i do povećanja genetske heterogenosti kao neophodnog uslova za kasniju progresiju.

Željeli bismo ponoviti karakteristike gena supresora tumora i njihovu ulogu u kancerogenezi:

Prvo, za ispoljavanje ovih gena, za razliku od ispoljavanja onkogena, neophodna je homozigotnost za realizaciju njihove funkcije. Gubitak gena koji se javlja kod LOH ima isti efekat kao i homozigotnost;

drugo, supresorski geni potisnuti u nekim slučajevima, djelovanje onkogena i slanje stanice koja nosi onkogen u apoptozu ili suzbijanje proliferacije uzrokovane onkogenom;

treće, mutantni geni supresora karcinogeneze su uključeni u karcinogenezu (epitelnu) u više slučajeva nego onkogeni;

četvrto, humana karcinogeneza tipično uključuje supresiju supresorskih gena;

peto, uloga gena supresora u nastanku hemoblastoza je značajno manja nego kod karcinoma. Može se misliti da nastaju neke hemoblastoze samo nakon aktivacije onkogena.

progresija tumora

Prekancer i transformacija dovode do pojave glavnog elementa malignog rasta - autonomne proliferacije i besmrtnosti ćelija. Ali to još nije maligni tumor, sve dok tkivo ne izađe izvan vlastite teritorije ili ne potisne razvoj svojih normalnih gena. Sam malignitet - invazija i metastaza, kao i gubitak diferencijacije - nastaje u procesu evolucije tumora ili njegovog progresije. Čini se da se progresija odvija drugačije za hemoblastoze i karcinome.

Hemoblastoza. Progresija u sistemu hemoblastoza dovodi do blastne krize i do supresije normalne hematopoeze, čiji su mehanizmi gore razmotreni.

Blastna kriza je ekvivalentna ili gotovo ekvivalentna mutacijskoj tranziciji iz kronične faze bolesti u fazu akutna leukemija sa gubitkom diferencijacije, akumulacijom nezrelih oblika u koštanoj srži i u tekućem dijelu krvi, oblici koji se brzo razmnožavaju i blizu stabla hematopoetskih ćelija ima membranski antigen CD34. Prelazak u blastnu krizu je posebno pokazan u evoluciji CML i CLL.

Karcinomi. Zbog tumorskih supresorskih gena koji pripadaju porodici p53, najtipičniji su za kancerogenezu epitelnih tumora i glavnu funkciju p53– slanje ćelija koje eksprimiraju mutantne gene u apoptozu, tada je akumulacija genetske heterogenosti najprirodnija karakteristika karcinoma. Genetska heterogenost je osnova prirodne selekcije za autonomiju i povećanu autonomiju koja se javlja u populaciji tumorskih ćelija i stvara dinamiku tumora. inaktivacija p53 i srodni supresori apoptoze, kao i prolazak populacije tumora kroz krizu su moćan izvor citogenetska heterogenost - neravnoteža hromozoma i razne hromozomske aberacije. Ovi faktori su dosta izraženi kod tumora.

Ranije smo razmatrali tumore uzrokovane jednim onkogenom onkornavirusa, ili hemoblastozama nevirusnog porijekla, također inducirane jednim onkogenom, aktivirane ili rezultat kromosomske translokacije.

Obilježje karcinoma je višekomponentna karcinogeneza, koja uključuje nekoliko različitih onkogena. Čini se da su uključeni u različite periode razvoja tumora i određuju ili različite stadijume progresije tumora (počevši od prekancera), ili različite stadijume maligniteta - polipi, karcinomi. in situ, invazivni rak i metastatski rak. Mnoštvo onkogenih efekata, kao i učešće više onkogena, određuje različite načine i drugačiji rezultat progresija tumora. Višestruki su oblici kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke karakteristične karakteristike toliko različitih puteva napredovanja.

Vrlo važan, ako ne i vodeći faktor progresije je stroma tumora, koja se sastoji od tumora povezanih fibroblasta, vaskularnog endotela, ćelijskih elemenata upale i glavne bestrukturne supstance. vezivno tkivo. Fibroblasti proizvode glavnu supstancu u kojoj je tumor zatvoren - kolagen tipa IV i laminin bazalne membrane, na koji se "naslanju" ćelije tumorskog epitela i koji odvaja epitel od ostalih tkiva. Bazalna membrana je dio ECM i uglavnom određuje polarizaciju epitelnih stanica, što je najvažniji znak njihove diferencijacije. Normalna epitelna ćelija "opipa" bazalnu membranu uz pomoć posebnih transmembranskih receptora, integrina. Integrini, koristeći svoju ekstracelularnu domenu, stupaju u interakciju s bazalnom membranom i fibronektinom, koji je dio ECM-a, i prenose specifičan signal u ćeliju. Sve dok integrini „rade“, tumorske ćelije zadržavaju svoje epitelno ponašanje i morfologiju. Gubitak integrina u procesu selekcije za autonomiju i šta se dalje dešava ranim fazama progresivno uništavanje cadherina, genetski blok njegove sinteze ili epigenetski blok promotora, što dovodi do zaustavljanja sinteze kadherina, ili uništavanja metaloproteinaza povezanih s tumorom i koje proizvodi njegova stroma, dovode do raspada međućelijskih kontakata. Ovi kontakti stvaraju tkaninu. Njihovo uništavanje dovodi do dezorganizacije tkiva. Organizirano tkivo inhibira autonomnu proliferaciju tumora, tako da selekcija za autonomiju djeluje protiv organizacije epitelnog tkiva. Epitelna organizacija tkiva održava se kontaktima ćelije s matriksom - uništenje ove interakcije bilo zbog inaktivacije integrina ili zbog uništavanja bestrukturne supstance ECM-a od strane metaloproteinaza dovodi do gubitka polarizacije tumorske ćelije. Ovo inhibira HNF4- glavni gen koji kontroliše transfaktore diferencijacije jetre.

Dakle, događaji tokom progresije tumora dovode do uništenja strukture epitelnog tkiva i do gubitka polarne morfologije epitelnih tumorskih ćelija.

Vodeći događaj u gubitku fenotipa diferencijacije tumorom je, po našem mišljenju, narušavanje interakcije epitelne tumorske ćelije sa ekstracelularnim matriksom – bazalnom membranom i besstrukturnom intercelularnom supstancom, samom ECM.

Evolucija tumorske strome je u velikoj mjeri odgovorna za opisane događaje. Proizvodnja stromalnih metaloproteinaza dovodi do razaranja bazalne membrane i kolagenskih komponenti ECM. Uništavanje bazalne membrane uz očuvanje bestrukturne supstance ECM je glavni uslov za invaziju, u kojoj se tumorske ćelije koje zadrže vezu sa glavnom populacijom šire izvan bazalne membrane i invaziju na druga tkiva.

Metastaze, s jedne strane, nastavljaju invaziju daleko izvan originalnog tkiva, s druge strane, oslanjajući se na mikrocirkulacijski sistem, također u velikoj mjeri zavise od strome, a ne samo zbog narušavanja bazalne membrane. Tumor ne može rasti bez opskrbe kisikom i hranjivim tvarima. Hipoksija, koja se javlja u području (mikrodistriktu!) razvoja tumora i metastaza, remeti tumorsko tkivo, kao i u stromi (!), proizvodnju VEGF-a - vaskularnog faktora rasta koji stimuliše stvaranje mikrocirkulacijskog sistema. Indukcija reprodukcije vaskularnih endotelnih ćelija je neophodan element edukacije krvnih kapilara, A kapilarna mreža- rezultat aktivnosti tumorske strome u većoj mjeri nego samih tumorskih stanica.

Tako tumorska stroma osigurava postojanje samog tumora i određuje granice njegovog širenja u tijelu, kao i razvoj njegovih udaljenih mikrofokusa. Postoje dokazi ili dosadašnje hipoteze da je dinamika dugoročnog očuvanja i nastavka rasta mikrometastaza određena dinamikom mikrocirkulacijske mreže koja opskrbljuje kisikom i hranjivim tvarima ove tumorske mikrofokuse. I to nije ograničeno na ulogu strome u razvoju tumora. Stvaranje nekroze i razvoj lokalne upale dovodi do nakupljanja limfocita, neutrofila i makrofaga, koji aktivno sintetiziraju upalne medijatore. Ovi medijatori uključuju čitavu porodicu supstanci koje pojačavaju samu upalu (sistem komplementa), aktiviraju funkciju makrofaga (faktor nekroze tumora) i faktore koji stimulišu rast (citokini), koji takođe stimulišu rast samog tumora.

Akumulacija u tumoru prirodnih faktora rezistencije - makrofaga, normalnih ubica i T-limfocita, koji vrše specifičnu kontrolu rasta tumora, stvara suprotan efekat i pojačava prirodnu selekciju ćelija koje nisu osjetljive ili se suprotstavljaju imunološkoj kontroli tumora. rast, i time osigurava dalju evoluciju (progresiju) sistema.

Konačno, karcinom evoluira dalje od kontrole epitelne strukture, koja ovisi o takvim svojstvima epitela kao što je prisustvo bazalne membrane. Gubitak karakteristične karakteristike epitel (struktura tkiva, ćelijske interakcije, kontrola specifičnim faktorima rasta, sticanje pokretljivosti i morfologije fibroblasta) je tzv. EMT, epitelno-mezenhimska transformacija .

EMT je karakterističan za normalan epitel tokom razvoja, posebno rano, na primjer, tokom gastrulacije, kada epitel postaje pokretljiv i aktivno prodire u donje slojeve. EMT nastaje prilikom privremenog oštećenja tkiva, dok epitelne ćelije gube polaritet, zaustavljaju sintezu kadherina, formiraju vimentin i fibronektin, a istovremeno stiču pokretljivost. Zaustavljaju sintezu ćelijskih nuklearnih transfaktora i stvaranje antigena karakterističnih za epitelna tkiva. Epitelne ćelije postaju tipični fibroblasti. Čini se da je EMT osnova invazije i metastaza: ćelije epitelnog tumora postaju pokretne i stiču sposobnost naseljavanja u različitim dijelovima tijela. Istovremeno, veoma je važno da se ćelije podvrgnu fiziološki, ali ne genetski transformacija od emt reverzibilan. Metastaze koje proizlaze iz EMT-a mogu dobiti morfologiju originalnog tumora, a epitel u rubnim područjima rane može dobiti fibroblastična svojstva. EMT je izazvan interakcijom tumora koji eksprimiraju onkogen Ras i TGfr. Ali, na ovaj ili onaj način, EMT izgleda kao završna faza progresije epitelnog tumora, kada tumor gubi epitelne karakteristike (polaritet ćelije, specifične kontakte ćelija, karakterističnu morfologiju i tkivno specifičnu antigensku strukturu) i istovremeno dobija karakteristike fibroblasta. (ekspresija vimentina, pokretljivost, nezavisnost od područja rasta).

Moglo bi se pomisliti da će razumijevanje ovog procesa i faktora koji su u njega uključeni biti osnova za racionalnu terapiju invazije i metastaza, glavnih svojstava maligniteta. Istovremeno, nije jasno šta će se dalje dešavati. Na kraju krajeva, progresija bi trebala biti beskonačna, a EMT je, takoreći, završava.

Karakteristike tumora koje se razmatraju u ovom članku omogućavaju da se kroz njih predstave opće konture događaja razne forme prekancerom, stvaranje onkornavirusa koji nose onkogene i tumorogena aktivnost onkogena.

Nakon toga slijedi aktivacija onkogena putem translokacije protoonkogena pod aktivno aktivnim genom - uobičajenim mehanizmom za stvaranje hemoblastoza, koji ih kombinira s tumorima uzrokovanim onkornavirusima. Hemoblastoze su prelazni oblik od tumora miševa i ptica na tumore ljudi. U nastanku karcinoma nužno su uključeni geni supresori tumora, a po pravilu postoji višekomponentna karcinogeneza zasnovana na nekoliko aktivirani onkogeni koji su sekvencijalno uključeni u ovaj proces.

I konačno, moguć je novi, širi pogled na progresiju tumora, uključujući stadijum prekancera kao početak i, konačno, epitelno-mezenhimsku tranziciju, osnovu invazije i metastaze. Ovo postavlja niz novih istraživačkih problema, poput utvrđivanja mehanizama transformacije mezenhimskih tumora (sarkoma) i njihovog mjesta u nizu tumora uzrokovanih virusnim onkogenima, hemoblastozama i humanim karcinomima. Koja je uloga gena supresora u ovim tumorima?

Tumorski supresorski geni, kao i geni uključeni u pojavu prekancera, nužno su uključeni u pojavu humanih karcinoma. Početak karcinoma je neodvojiv od progresije koja počinje aktivacijom faktora prekancera, kao što je proliferacija tumorskih progenitornih stanica ili tumor-specifične genetske promjene, koje nužno uključuju inaktivaciju supresorskih gena, posebno LOH, i aktivaciju najmanje dva protoonkogena. Inaktivacija gena supresora, prvo, uklanja blokadu iz kontrole proliferacije i, drugo, potiskivanjem apoptoze, potiče akumulaciju mutanata; povećava genetsku heterogenost tumora - obavezan materijal za progresiju ka malignomu.

Naravno, u osnovnoj slici karcinogeneze postoje velike bijele mrlje. To uključuje: mehanizam normalizacije tumorskih ćelija normalnim mikrookruženjem; Dostupnost privremeni interval između uvođenja onkogena u ćelije i njegovog efekta.

Ovo je samo nekoliko pitanja za buduća proučavanja karcinogeneze.

Iskreno zahvaljujemo O.A. Salnikovu na pažljivom radu na rukopisu.

Ovaj rad je finansijski podržan od strane Vodeće naučne škole granta (NSh-5177.2008.4) i Ruske fondacije za osnovna istraživanja (grantovi 05-04-49714a i 08-04-00400a).

Bibliografija

1. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Garland Science, str. 1–796.

2. Shabad L.M. (1967) Prekancer u eksperimentalnom morfološkom aspektu, Medicina, Moskva, str. 1–384.

3. Monografije IARC-a o procjeni kancerogenih rizika za ljude(1995), vol. 53, IARC Lion, Francuska.

4. Studijska grupa EUROGAST (1993.) Lancet, 341 , 1359–1362.

5. Abelev G.I. (1979) U knjizi. Rast tumora kao problem razvojne biologije(pod uredništvom V.I. Gelshteina), Nauka, Moskva, str. 148–173.

6. Tenen, D.G. (2003) Nat. Rev. Rak, 3 , 89–101.

7. Huntly, B.J.P., i Gilliland, G. (2005.) Nat. Rev., 5 , 311–321.

8. Moore, K.A., i Lemischka, I.R. (2006) Nauka, 311 , 1880–1885.

9. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 16. Racionalni tretman raka, Garland Science, str. 725–795.

10. Dean, M., Fojo T., i Bates, S. (2005.) Nat. Rev. Rak, 5 , 275–284.

11. Abelev G.I. (2007) U knjizi. Klinička onkohematologija(pod uredništvom Volkove M.A.), 2. izd., str. 167–176.

12 Daser, A. i Rabbitts, T. (2004.) Gene Dev., 18 , 965–974.

13. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., i Zany, D.-E. (1997) Krv, 90 , 489–519.

14. Olovnikov A.M. (1971) DAN SSSR, 201 , 1496–1499.

15. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 10. Vječni život: Imortalizacija ćelije, Garland Science, str. 357–398.

16. Duesberg, P., Fabarius, A., i Hehlmann, R. (2004) život, 56 , 65–81.

17. Laconi, S., Pillai, S., Porcu, P.P., Shafritz, D.A., Pani, P., i Laconi, E. (2001) Am. J. Pathol., 158 , 771–777.

18. Laconi, S., Pani, P., Pillai, S., Pasciu, D., Sarma, D.S.R., i Laconi, E. (2001) Proc. Natl. Akad. sci. SAD, 98 , 7807–7811.

19. Sell, S., Hunt, J.M., Knoll, B.J., i Dunsford, H.A. (1987) Adv. Cancer Res., 48 , pp. 37–111.

20. Greenberg, A.K., Yee, H., i Rom, W.N. (2002) Respir. res., 3 , 20–30.

21. Cozzio, A., Passegue, E., Ayton, P.M., Karsunky, H., Cleary, M.L., i Weissman, I.L. (2003) Genes Dev., 17 , 3029–3035.

22. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 8. Rb i kontrola sata ćelijskog ciklusa, Garland Science, str. 255–306.

23. Knudson, A.G. (1971) Proc. Natl. Akad. nauka, 68 , 820–823.

24. Calderon-Margalit, R., i Paltiel, O. (2004.) Int. J. Cancer, 112 , 357–364.

25. Vogelstein, B., Fearon, E.R., Hamilton, S.R., Kern, S.E., Preisinger, A.C., Leppert, M., Nakamura, Y., White, R., Smits, A.M., i Bos, J.L.N. (1988) engleski J. Med., 319 , 525 – 532.

26. Daley, G.Q., van Etten, R.A., i Baltimore, D. (1990.) nauka, 247 , 824–830.

27. Weinberg, R. (2006.) Biologija raka, Ch. 9. P53 i apoptoza: glavni čuvar i izvršilac, Garland Science, 307–356.

28. Kern, S.E. (1993) J. Natl. Institut za rak, 85 , 1020–1021.

29. Bhowmick, N.A., i Moses, H.L. (2005) Trenutno mišljenje o genetici i razvoju, 15 , 97–101.

30. Hussain, S.P., i Harris, C.C. (2007) Int. J Rak, 121 , 2373–2380.

31. Mueller, M.M., i Fusenig, N.E. (2004) Nat. Rev. rak, 4 , 839–849.

32. Federico, A., Morgillo, F., Tuccillo, C. Ciardiello, F., i Loguercio, C. (2007) Int. J. Cancer,121 , 2381–2386.

33. Nedospasov S.A., Kupraš D.V. (2004) U knjizi. Karcinogeneza(pod uredništvom Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 158–168.

34. Li, Q., Withoff, S., i Verma, I.M. (2005) Trends Immunol., 26 , 318–325.

35. Zaridze D.G. (2004) U: Karcinogeneza(pod uredništvom Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 29–85.

36. Karamysheva A.F. (2004) U knjizi. Karcinogeneza(pod uredništvom Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 429–447.

37. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 13. Dijalog zamjenjuje monolog: Heterotipske interakcije i biologija angiogeneze, Garland Science, str. 527–587.

38. Stetler-Stevenson, W., i Yu, A.E. (2001) Semin. Cancer Biol., 11 , 143–152.

39. Zilber L.A., Irlin I.S., Kiselev F.L. (1975) Evolucija virogenetske teorije o nastanku tumora. Ch. 8 Endogeni virusi i "normalna" terapija, Nauka, Moskva, str. 242–310

40. Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 3. Virusi tumora, Garland Science, str. 57–90.

41. Altstein A.D. (1973) Journal. All-Union. chem. o njima. Mendeljejev, 18 , 631–636.

42. Weiss, R., Teich, N., Varmus, H., i Coffin, J. (eds) (1982) RNK tumorski virusi, Cold Spring Harbor, N.Y., str. 1–396.

43. Bentvelzen, P. (1968) in Genetička kontrola vertikalne transmisije Muhlbockovog virusa tumora dojke u soju GR miša., Hollandia Publ. Co., Amsterdam, str. 1.

44. Tatosyan A.G. (2004) U knjizi. Karcinogeneza(pod uredništvom Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 103–124.

45. Weinberg, R. (2006.) Biologija raka, Ch. 4. ćelijska onkogeneza, Garland Science, str. 91–118.

46. ​​Weinberg, R. (2006.) Biolog raka, Ch. 7. Gene supresor tumora, Garland Science, str. 209–254.

47. Altstein A.D. (2004) U: Karcinogeneza(pod uredništvom Zaridze D.G.), Medicina, Moskva, str. 251–274.

48. Fleishman E.V. (2007) U knjizi. Klinička onkohematologija(pod uredništvom Volkove M.A.), 2. izd., Moskva, Medicina, str. 370–408.

49. Hanahan, D., i Weinberg, R.A. (2000) Cell., 100 , 57–70.

50. Hallek, M., Bergsagel, P.L., and Anderson, K.C. (1998) krv, 91 , 3–21.

51. Kuppers, R. (2005.) Nat. Rev. Rak, 5 , 251–262.

52. Kopnin B.P. (2004) U knjizi. Encyclopedia klinička onkologija (pod uredništvom Davidova M.I.), RLS-Press, Moskva, str. 34–53.

53 Schwartz, M.A. (1997) J. Cell biol., 139 , 575–578.

54. Ruoslahti, E. (1999.) Adv. Cancer Res., 76 , 1–20.

55. Schmeichel, K.L., i Bissell, M.J. (2003). J. Cell Sci., 116 , 2377–2388.

56. Bissell, M.J., Radisky, D.C., Rizki, A., Weaver, V.M., i Petersen, O.W. (2002) diferencijaciju, 70 , 537–546.

57 Radisky, D. i Bissel, M.J. (2004) nauka, 303 , 775–777.

58. Abelev, G. I. i Lazarević, N. L. (2006) Adv. Cancer Res., 95 , 61–113.

59. Thiery, J.P. (2002) Nat. Rev. Rak, 2 , 442–454.

60. Javaherian, A., Vaccariello, M., Fusenig, N.F., i Garlick, J.A. (1998) Cancer Res., 58 , 2200–2208.

Slične informacije.

Uvod.

Karcinogeneza je višestepeni proces akumulacije mutacija i drugih genetskih promjena koje dovode do poremećaja ključnih ćelijskih funkcija, kao što su regulacija proliferacije i diferencijacije, prirodna stanična smrt (apoptoza), morfogenetske reakcije ćelije, a također, vjerovatno, na neefikasno funkcionisanje faktora specifičnog i nespecifičnog antitumorskog imuniteta. Samo ukupnost takvih promjena, stečenih, u pravilu, kao rezultat prilično duge evolucije neoplastičnih klonova, tijekom koje se odabiru stanice s potrebnim karakteristikama, može osigurati razvoj maligne neoplazme. Vjerovatnoća pojave nekoliko genetskih promjena u jednoj ćeliji naglo raste kada se naruše sistemi koji kontrolišu integritet genoma. Stoga su mutacije koje dovode do genetske nestabilnosti također sastavni stupanj progresije tumora. Štaviše, neke kongenitalne anomalije genetskih kontrolnih sistema su faktor koji predodređuje neizbežnu pojavu neoplazme: one povećavaju verovatnoću raznih onkogenih mutacija u svakoj ćeliji tela toliko da pojedinac, pre ili kasnije, u nekoj od ćelija proliferirajući klon će pod pritiskom selekcije definitivno akumulirati potrebnu kombinaciju promjena i nastaje tumor.

Značajan napredak u razumijevanju mehanizama kancerogeneze povezan je s otkrićem prvo onkogena i protonkogena, a zatim - tumor supresori I mutatorski geni. Onkogeni su stanični ili virusni (uneseni virusom u ćeliju) geni, čija ekspresija može dovesti do razvoja neoplazme. Protoonkogeni su normalni ćelijski geni, čije poboljšanje ili modifikacija funkcije ih pretvara u onkogene. Supresori tumora (antionkogeni, recesivni tumorski geni) su stanični geni, čija inaktivacija dramatično povećava vjerojatnost neoplazme, a obnavljanje funkcije, naprotiv, može potisnuti rast tumorskih stanica. Treba napomenuti da se takozvani "mutatorski" geni smatraju tumorskim supresorima, tj. geni čija disfunkcija na ovaj ili onaj način povećava stopu pojave mutacija i/ili drugih genetskih promjena možda neće utjecati na rast neoplastičnih stanica. Međutim, njihova inaktivacija povećava vjerovatnoću raznih onkogenih mutacija toliko snažno da formiranje tumora postaje samo pitanje vremena.

Pripadnost onkogenima ili tumor supresorima određuje se prema nekoliko kriterijuma: a) pravilnom prirodom promena u strukturi i/ili ekspresiji datog gena u ćelijama određenih ili različitih tumora; b) pojava u mladoj ili mladoj dobi određenih oblika tumora kod osoba sa naslijeđenim germinalnim (tj. koje se javljaju u zametnoj ćeliji) mutacijama ovog gena; c) nagli porast incidencije tumora kod transgenih životinja, bilo da eksprimiraju aktivirani oblik ovog gena - u slučaju onkogena, ili nose inaktivirajuće mutacije ("nokaut") ovog gena - u slučaju supresora tumora; d) sposobnost izazivanja morfološke transformacije i/ili neograničenog rasta (onkogeni) ili supresije ćelijskog rasta i/ili ozbiljnosti znakova transformacije (tumorski supresori) u ćelijama kultivisanim in vitro.

Posljednje dvije decenije obilježene su brzim otkrivanjem sve više novih onkogena i tumorskih supresora. Do danas je poznato oko stotinu potencijalnih onkogena (ćelijskih i virusnih) i oko dvadesetak tumorskih supresora. Opisani su genetski događaji koji dovode do aktivacije protoonkogena ili inaktivacije tumorskih supresora. Utvrđeno je da je mehanizam djelovanja virusnih onkogena povezan s aktivacijom ćelijskih protoonkogena (retrovirusa) ili inaktivacijom tumorskih supresora ( Virusi koji sadrže DNK) . Utvrđene su promjene onkogena i tumor supresora koje su karakteristične za određene oblike humanih neoplazmi, uključujući i visoko specifične anomalije koje se koriste za dijagnostiku (tablice 1, 2).

Tabela 1.
Neke promjene u protoonkogenima karakteristične za ljudske neoplazme

Protoonkogen	Funkcija proteina	Promjene	neoplazme*
ERBB1 (EGF-R)	receptor tirozin kinaze	amplifikacija i prekomjerna ekspresija gena	glioblastomi i drugi neurogeni tumori
ERBB2 (HER2)	receptor tirozin kinaze		karcinom dojke
PDGF-Rb	receptor tirozin kinaze	hromozomske translokacije koje proizvode himerne TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb gene koji kodiraju trajno aktivirane receptore	hronična mijelomonocitna leukemija, akutna mijeloična leukemija
SRC	nereceptorska tirozin kinaza	mutacije kodona 531 koje ukidaju negativnu regulaciju aktivnosti kinaze	neki tumori debelog crijeva u kasnoj fazi
K-RAS, N-RAS, H-RAS	sudjeluje u prijenosu mitogenih signala i regulaciji morfogenetskih reakcija	mutacije kodona 12,13,61 koje uzrokuju trajno aktivirani GTP vezan oblik Ras	60-80% slučajeva raka pankreasa; 25-30% raznih solidnih tumora i leukemija
PRAD1/ciklinD1	reguliše ćelijski ciklus	amplifikacija i/ili prekomjerna ekspresija gena	karcinom dojke i pljuvačne žlezde
C-MYC	transkripcijski faktor, reguliše ćelijski ciklus i aktivnost telomeraze	a) hromozomske translokacije koje pokreću gen pod kontrolom regulatornih elemenata imunoglobulinskih gena; b) amplifikacija i/ili prekomjerna ekspresija gena; mutacije za stabilizaciju proteina	a) Burkittov limfom b) mnogi oblici neoplazmi
CTNNB1 (beta-katenin)	a) faktor transkripcije koji reguliše c-MYC i ciklin D1; b) vezujući se sa kadherinom, učestvuje u formiranju adhezivnih kontakata	mutacije koje povećavaju količinu beta-katenina nevezanog za E-kadherin, koji funkcionira kao transkripcijski faktor	nasljedna adenomatozna polipoza debelog crijeva;
BCL2	inhibira apoptozu regulacijom permeabilnosti mitohondrijalnih i nuklearnih membrana	hromozomske translokacije koje pokreću gen pod kontrolom regulatornih elemenata imunoglobulinskih gena	folikularni limfom
ABL	reguliše ćelijski ciklus i apoptozu	hromozomske translokacije koje dovode do stvaranja himernih BCR/ABL gena, čiji proizvodi stimuliraju proliferaciju stanica i potiskuju apoptozu	sve kronične mijeloične leukemije, neke akutne limfoblastne leukemije
MDM2	inaktivira p53 i pRb	amplifikacija i/ili prekomjerna ekspresija gena	dio osteosarkoma i sarkoma mekog tkiva

* Kurziv označava nasljedne oblike bolesti koje proizlaze iz mutacija u zametnim stanicama. U drugim slučajevima, mutacije se javljaju u somatskim ćelijama koje formiraju tumore.

Tabela 2.
Oblici humanih tumora koji nastaju inaktivacijom određenih tumorskih supresora i mutatorskih gena

Gene	Funkcija proteina	neoplazme*
p53	transkripcijski faktor; reguliše ćelijski ciklus i apoptozu, kontroliše integritet genoma	Li-Fraumeni sindrom i većina oblika sporadičnih tumora
INK4a-ARF	inhibicija Cdk4**, aktivacija p53**	nasledni melanomi I
Rb	kontroliše ulazak u S-fazu regulacijom aktivnosti transkripcionog faktora E2F	naslednaretinoblastom
TbR-II	tip 2 receptor za citokin TGF-b	nasledna i sporadični karcinomi debelog crijeva
SMAD2, SMAD3	signal od aktiviranih TGF-b receptora do Smad4	karcinom debelog creva, pluća, pankreasa
SMAD4/DPC4	transkripcijski faktor; posreduje u djelovanju citokina TGF-b, što dovodi do aktivacije Cdk inhibitora - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	juvenilna hamartomatozna polipoza želuca i crijeva; različiti oblici sporadičnih tumora
E-kadherin	učestvuje u međućelijskim interakcijama; inicira signalizaciju koja aktivira p53, p27KIP1	nasljedni karcinom želuca i mnogi oblici sporadičnih tumora
APC	veže i uništava citoplazmatski beta-katenin, sprečava stvaranje transkripcionih kompleksa beta-katenin/Tcf	nasledna adenomatozna polipoza i sporadični tumori debelog crijeva
VHL	potiskuje ekspresiju VEGF gena (faktor rasta vaskularnog endotela) i drugih gena koji se aktiviraju tokom hipoksije	von Hippel-Lindau sindrom (višestruki hemangiomi); bistrocelularni karcinom bubrega
WT1	transkripcijski faktor; vezujući se za p53, modulira ekspresiju gena koji reaguju na p53	nasljedni nefroblastomi (Wilmsov tumor)
PTEN/MMAC1	fosfataza; stimuliše apoptozu potiskivanjem aktivnosti PI3K-PKB/Akt signalnog puta	Cowdenova bolest (više hamartoma); mnogi sporadični tumori
NF1 (neurofibromin)	protein iz GAP porodice; pretvara ras onkogen iz aktivnog u neaktivni oblik	neurofibromatoza tip 1
NF2 (merlin)	učestvuje u interakciji membrane sa citoskeletom	neurofibromatoza tip II; sporadični meningiomi, mezoteliomi i drugi tumori
BRCA1	povećava aktivnost p53 i drugih faktora transkripcije vezivanjem za RAD51 uključen je u prepoznavanje i/ili popravak oštećenja DNK	različiti oblici sporadičnih tumora
BRCA2	transkripcijski faktor sa aktivnostima histon acetil transferaze; vezivanje za RAD51 je uključeno u popravku DNK	nasljedni tumori dojke i jajnika; različiti oblici sporadičnih tumora
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	popravak nesparenih segmenata DNK (popravak neusklađenosti)	nepolipozni rak debelog crijeva i jajnika; mnogi sporadični tumori

* Kurziv označava nasljedne oblike bolesti koje proizlaze iz mutacija u zametnim stanicama.
** INK4a/ARF lokus kodira dva proteina: p16 INK4a, inhibitor ciklin zavisnih kinaza Cdk4/6, i p19 ARF (Alternativni okvir za čitanje), alternativni proizvod okvira za čitanje koji, vezujući p53 i Mdm2, blokira njihovu interakciju i sprečava p53 degradacija. Delecije i mnoge tačkaste mutacije na INK4a/ARF lokusu uzrokuju istovremenu inaktivaciju supresorskih aktivnosti oba ova proteina.

Međutim, dugo vremena se činilo da je znanje o svakom od onkogena ili tumorskih supresora diskretno, uglavnom nepovezano. I to samo u većini poslednjih godina počeo da se pojavljuje ukupna slika, pokazujući da je velika većina poznatih protoonkogena i tumorskih supresora komponente nekoliko uobičajenih signalnih puteva koji kontroliraju ćelijski ciklus, apoptozu, integritet genoma, morfogenetske odgovore i ćelijska diferencijacija. Očigledno, promjene u ovim signalnim putevima u konačnici dovode do razvoja maligne neoplazme. pruža informacije o glavnim ciljevima onkogena i tumorskih supresora.

Antionkogeni (ili geni supresori rasta tumora) su geni koji kodiraju ključne regulatorne proteine, čiji gubitak dovodi do kršenja kontrole proliferacije stanica. Većina identifikovanih antionkogena u normalnim ćelijama su regulatori (faktori) procesa transkripcije ćelijskih gena, koji verovatno deluju u korist jačanja programa ćelijske diferencijacije, za razliku od programa proliferacije.

Proteini kodirani grupom gena supresora (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16, itd.) direktno su uključeni u proces ćelijske diobe, kontrolirajući njihov ulazak u jednu ili drugu fazu ćelijskog ciklusa. Gubitak aktivnosti takvih gena na kraju izaziva neregulisanu ćelijsku proliferaciju.

Dakle, uz aktivaciju onkogena, poremećaji u funkcionisanju tumor supresorskih gena odlučujući su za pokretanje tumorogenih procesa koji utiču na prolazak ćelijskog ciklusa, regulišući diferencijaciju i programiranu ćelijsku smrt, tj. prirodni proces njihove smrti, takozvana apoptoza. Ako većina izmijenjenih protoonkogena djeluje kao dominantni faktor sa genetske tačke gledišta, onda geni supresora rasta tumora obično djeluju recesivno.

Strukturne i funkcionalne promjene u onkosupresorima, kao i onkogenima, mogu biti rezultat točkastih mutacija u kodirajućim i regulatornim regijama gena, insercija ili delecija koje uzrokuju poremećaje u procesu čitanja proteina, promjene u njihovoj konfiguraciji ili modulaciju gena. ekspresija proteina (formiranje proizvoda tokom ćelijske sinteze). Gubitak funkcija anti-N-kogena u tumorskim ćelijama nastaje kao

po pravilu, kao rezultat inaktivacije oba alela. Pretpostavlja se da gubitak jednog alela kao rezultat delecije stvara mogućnost fatalnih recesivnih mutacija u preostalom (Knadsenova teorija). Ali postoje izuzeci od ovog pravila: na primjer, za p53 je pokazano postojanje mutacija s dominantnim svojstvima. Germinalne (naslijeđene) recesivne mutacije u jednom od dva anti-onkogena alela mogu biti osnova nasljedne predispozicije za rak.

U eksperimentalnim studijama je otkriveno da se inaktivacija antionkogena kao rezultat simultanih poremećaja u odgovarajućim lokusima uparenih hromozoma (mutacije u jednom i delecije u drugom) može eliminirati uvođenjem alela divljeg tipa (tj. strukturno nepromijenjen, netaknut), što je osnova za naučni razvoj u polju genskih _terall_n tumora_.

Pored gubitka funkcije gena kao rezultat mutacije ili delecije, može doći do inaktivacije α-supresorskog gena zbog hipermetilacije DNK sekvence koja kodira ovaj gen. Ovo je karakterističan način inaktivacije nekih gena koji pripadaju grupi inhibitora kinaze koji regulišu redosled i brzinu faza ćelijskog ciklusa, na primer p/6 i p15.

Trenutno se potraga za genima supresora rasta tumora provodi izuzetno široko.

Kod tumora različitih tipova identifikovane su specifične delecije nekih hromozomskih regiona. Odnos takvih delecija s razvojem tumora često se naziva "funkcionalni gubitak tumor supresorskog gena".

Za identifikaciju hromozomskih regiona za koje se tvrdi da su potencijalni antionkogeni, široko se koristi skrining na šrodeleciju.

chat geasTmtn) ili KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) normalne i tumorske DNK tokom elektroforetskog odvajanja. Gubitak heterozigotnosti (gubitak o! lego21205Yu - OH) se smatra gubitkom jednog od dva alela u DNK tumora u poređenju sa DNK normalne somatske ćelije.

Trenutno je poznato nešto više od deset antionkozena. Poremećaji antionkogena nalaze se u oko 90% humanih tumora. Kod svakog specifičnog tumora, spektar genetskih promjena je individualan, ali se ipak uočavaju određeni obrasci u kršenju pojedinih gena ili njihovih klastera, što daje razlog za njihovo povezivanje s razvojem ili napredovanjem određene patologije. Jedan od preduslova za rast tumora je kršenje procesa regulacije stanične diobe. Treba naglasiti da se promjene u složenom lancu kontrole ćelijskog ciklusa, posredovane sudjelovanjem jednog ili drugog onkosupresora, mogu javiti u različitim fazama ciklusa i povezane su s razvojem različitih histoloških tipova tumora.

Ovo poglavlje razmatra trenutno najpoznatiji tumor supresorski geni, mogući mehanizmi njihovog djelovanja i učešće u proliferativnim procesima.

Gen p53 je jedan od najviše proučavanih predstavnika grupe gena supresora, koji trenutno igraju važnu ulogu u indukciji i progresiji rasta tumora. Multipotentni gen p53 uključen je u brojne važne procese vitalne aktivnosti ćelije. Nalazi se na hromozomu 17 (17p13) i kodira faktor transkripcije koji osigurava proizvodnju i funkciju proteina koji kontroliraju diobu stanica. U proteinu p53 mogu se razlikovati tri regiona: I-terminalni region koji sadrži domen transkripcione aktivacije, centralni region koji sadrži specifičan DNK-vezujući domen i C-terminalni region koji sadrži multifunkcionalni domen |19].

Tokom rasta i diobe normalnih stanica dolazi do stalnog nagomilavanja poremećaja u primarnoj strukturi DNK kao posljedica prirodne mutageneze ili grešaka u procesu njenog udvostručavanja (replikacije DNK). Poseban sistem za njihovu eliminaciju, uključujući lanac reparativnih proteina, radi u određenim fazama ćelijskog ciklusa. Indukcija p53 uzrokuje odlaganje ćelijskog ciklusa sa naknadnim popravkom oštećenja ili prirodnom smrću ćelije, čime se sprečava narušavanje integriteta genoma i sticanje tumorskog fenotipa.

Protein p53 kontroliše ispravan prolaz ćelijskog ciklusa na brojnim kontrolnim tačkama (slika 3.1). Više je proučavan put koji vodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa u fazi 01, gdje jedna od centralnih uloga pripada ILAP1 genu (p21). Gen p53 aktivira transkripciju proteina p21, koji je jedan od inhibitora kompleksa ciklin-kabinaze kinaze (COK), regulatora ćelijskog ciklusa. Istovremeno, p53 ne učestvuje samo u regulaciji faze 01, već učestvuje iu regulaciji faze 02 i same mitoze. Kao odgovor na smetnje u procesu duplikacije DNK na kontrolnoj tački ulaska u fazu 02 ili kao odgovor na poremećaje u formiranju mitotičkog vretena, indukcija p53 dolazi na kontrolnoj tački mitoze.

Osim toga, sam p53 regulira popravak i replikaciju DNK direktnim vezanjem za brojne proteine ​​uključene u ovaj proces. Tačan put koji povezuje oštećenje DNK i aktivaciju p53 nije poznat. Pretpostavlja se da uključuje proizvode supresorskog gena BCCA1 (breas! cannse azzoaaHes! gepe I), kao i ATM protein (a(axla leang]ec:a5]a &epe), koji „prepoznaje“ oštećenje DNK i aktivira p53 (pirinač, 3.2).

Još jedna posljedica aktivacije p53 je prirodna, programirana ćelijska smrt ili apoptoza. Gen p53 može izazvati apoptozu, povezanu ili nevezanu sa aktivacijom transkripcije ciljnih gena. U prvom slučaju, p53 aktivira transkripciju gena BAX i sličnih gena koji inhibiraju proteine ​​koji imaju antiapoptotički učinak (na primjer, ALL-2 onkogen). Osim toga, p53 aktivira transkripciju gena MVM2, čiji proizvod, vezanjem za protein p53, inhibira njegovu sposobnost da aktivira transkripciju drugih ciljnih gena, čime se osigurava negativna samoregulacija. Pokazalo se da indukcija p53 izaziva zaustavljanje ćelijskog ciklusa u O1 ili apoptozu u zavisnosti od niza faktora, od kojih su najvažniji tip ćelije, koncentracija faktora rasta, nivo ekspresije gena CV supresora, AIR i (ili) E2P transkripcijski faktor, ekspresija niza virusnih proteina, itd. .

Inaktivacija p53 daje ćelijama veliku selektivnu prednost u proliferaciji. Povreda funkcije p53 kao rezultat točkastih mutacija, delecija, formiranja kompleksa s drugim staničnim regulatorom ili promjena unutarćelijske lokalizacije dovodi do gubitka supresivnih svojstava i stimulira tumorski proces. U proučavanju tumora različite histogeneze utvrđeno je da su u velikom procentu slučajeva oba alela p53 inaktivirana - jedan kao rezultat točkastih mutacija, drugi zbog delecija.

Mutacije u p53 su najčešći genetski poremećaj registrovan kod različitih tumora.

VKSA1

ATM

r27K!R1

Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S

supresor)

1. Mala medicinska enciklopedija. - M.: Medicinska enciklopedija. 1991-96 2. Prvo zdravstvenu zaštitu. - M.: Velika ruska enciklopedija. 1994 3. enciklopedijski rječnik medicinski termini. - M.: Sovjetska enciklopedija. - 1982-1984.

Sinonimi:

Pogledajte šta je "gen supresor" u drugim rječnicima:

Postoji., broj sinonima: 2 gen (14) supresor (3) Rječnik sinonima ASIS. V.N. Trishin. 2013 ... Rečnik sinonima

supresorski gen- Gen, u slučaju mutacije, ekspresija drugog gena je potisnuta Teme iz biotehnologije EN supresor gena…

Gen supresor, supresor gen... Pravopisni rječnik

Supresorski gen Gen koji uzrokuje obnovu normalnog fenotipa (divljeg tipa) izmijenjenog kao rezultat mutacije drugog gena; G. s. može se smatrati oblikom inhibitornog gena . (Izvor: „Engleski… … Molekularna biologija i genetika. Rječnik.

- (sin. supresor) gen koji potiskuje ispoljavanje nealelnog mutantnog gena, usled čega se fenotip jedinke ne menja... Veliki medicinski rječnik

Supresorski gen- mutacija na hromozomskom lokusu koja potiskuje fenotipsku ekspresiju druge mutacije u istom genu (intagenski supresor) ili u drugom genu (intergeni supresor) ... Physical Anthropology. Ilustrovani rečnik objašnjenja.

- (antionkogen) gen koji može spriječiti reprodukciju stanica. Ako dođe do mutacije ovog gena, tada osoba može postati podložnija razvoju maligni tumor tkiva u kojem je došlo do mutacije. Izvor: Medicina ... ... medicinski termini

tumor supresorski gen- Gen koji kontroliše rast ćelija, čije oštećenje funkcija može dovesti do razvoja raka Biotehnološke teme EN tumor supresorski gen… Priručnik tehničkog prevodioca

"Suppressor" preusmjerava ovdje; vidi i druga značenja. Tumorski supresorski gen (antionkogen, tumor supresor) je gen čiji proizvod osigurava prevenciju tumorske transformacije ćelija. Proteinski proizvodi gena ... ... Wikipedia

selektivni gen- * odabrani gen * odabrani gen gen koji daje ćeliji sposobnost da preživi u određenom selektivnom okruženju, na primjer, u prisustvu antibiotika. Selektorski gen * selektorski gen koji kontroliše razvoj pojedinačnih blokova ... ... Genetika. enciklopedijski rječnik

Alelni rječnik ruskih sinonima. imenica gen, broj sinonima: 14 alel (3) kandidat gen ... Rečnik sinonima

Knjige

• Imunološki problemi apoptoze, A. Yu. Baryshnikov, Yu. V. Shishkin. Posljednju deceniju obilježilo je brzo proučavanje procesa programirane ćelijske smrti (apoptoze). Površina ćelijskih receptora i njihovi ligandi koji posreduju...