Vea qué es el "cromosoma humano 12" en otros diccionarios. Influencia de las mutaciones cromosómicas (cariotipo) en el curso y pronóstico de la leucemia linfocítica crónica (LLC) Trisomía en el cromosoma 12

Numérico y estructural, cuando se utiliza el método FISH, se encuentran en 80% de los pacientes con leucemia linfocítica crónica(HLL). En el 15-40% de los casos, durante el curso de la enfermedad, se observa evolución del cariotipo con aparición de aberraciones cromosómicas o adición de nuevas a las ya existentes. Si los principales cambios cromosómicos en los linfomas no Hodgkin son las translocaciones, en la leucemia linfocítica crónica, las translocaciones prácticamente no ocurren y las deleciones son los trastornos más comunes.

Más a menudo (más del 55% de los pacientes) se encuentra supresión brazo largo del cromosoma 13 - 13q14, casi el 20% de los pacientes tienen una deleción del brazo largo del cromosoma 11 - 11q22-23, el 7-8% de los pacientes tienen una deleción del brazo corto del cromosoma 17-17p13 y 5-6 % de pacientes tienen una deleción del brazo largo del cromosoma 6 - 6q21.

Mucho menos que pérdida material genético(eliminaciones), se detectan sus adquisiciones. Las más comunes son la trisomía del cromosoma 12 o un aumento de su brazo largo (en un 15-20% de los pacientes).

Cómo se describen los hallazgos raros eliminaciones 5q, 6p, 9q, 10q, 14q y trisomía de los cromosomas 8 y 3 (solo en el 3-5% de los pacientes). En algunos pacientes, a menudo menores de 50 años, se detectan aberraciones cromosómicas complejas que involucran tres o más cromosomas.
Casos individuales de la misma aberraciones cromosómicas en parientes consanguíneos con leucemia linfocítica crónica: deleciones 11q23 en padre e hijo, 17p en dos gemelos idénticos.

Cartografía aberraciones cromosómicas encontradas a lo largo de la enfermedad establecieron una clara correlación entre ellos. Análisis de cariotipo, manifestaciones clínicas y la duración de la enfermedad en 325 pacientes mostró que con una deleción 13q aislada se observa un estado estable o progresión muy lenta con buena respuesta a la terapia (la mediana de supervivencia de 133 meses es la misma que en pacientes sin trastornos cromosómicos). La detección de trisomía del cromosoma 12, 11q- y 17p- se asocia a una evolución desfavorable de la enfermedad.

Mediana supervivencia pacientes con trisomía 12 fue de 114 meses, con una deleción de 11q - 79 meses, y con una deleción de 17p - sólo 32 meses. La comparación de las aberraciones cromosómicas identificadas con estado mutacional en 340 pacientes mostró que las aberraciones cromosómicas ocurren casi con la misma frecuencia: en el grupo con mutaciones del gen IgVH en el 77%, sin mutaciones, en el 76% de los pacientes. Sin embargo, las aberraciones cromosómicas asociadas con un pronóstico favorable (13q-) se detectan con mucha más frecuencia en pacientes con mutaciones en los genes IgVH (p=0,003), mientras que 11q- y 17p- se detectan con un alto grado de fiabilidad en ausencia de mutaciones (p=0,002).

Estos datos son confirmados por el trabajo de otros. grupos de investigación quienes demostraron que el tiempo hasta la progresión de la enfermedad es significativamente más corto en pacientes con 11q- y 17p-, especialmente en pacientes con estas aberraciones y ausencia de mutaciones del gen IgVH, que en pacientes con 13q- y trisomía del cromosoma 12. En el grupo de pacientes con aberración 6q- fue el más un tiempo corto antes de la progresión de la enfermedad.

grupo cooperativo italiano analizado por FISH cariotipo de 217 pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). Se encontró deleción 6q21 en 13 pacientes. Un estudio del estado mutacional mostró una frecuencia aproximadamente igual de casos con y sin mutaciones en los genes IgVH, pero clínicamente el grupo con una deleción 6q21 era bastante homogéneo: todos los pacientes tenían leucocitosis alta, la mayoría tenía agrandamiento del bazo y muchos tenían atípico. morfología de los linfocitos a pesar del inmunofenotipo típico de la leucemia linfocítica crónica (LLC).

Tratamiento para todos los pacientes. Tomó inmediatamente o poco tiempo después del diagnóstico. La esperanza de vida en este grupo fue significativamente más corta que en los pacientes sin esta aberración cromosómica.

Recientemente con leucemia linfocítica crónica(CLL) se encontró un t(1;6)(p35.3;p25.2) no descrito anteriormente. Como se destacó anteriormente, las translocaciones no son características de la CLL. Sin embargo, esta aberración se encontró en 8 pacientes con características hematológicas e inmunológicas típicas de LLC. En 3 pacientes esta translocación fue la única aberración cromosómica, en el resto se combinó con cambios citogenéticos característicos de la LLC: trisomía del cromosoma 12, deleciones 11q o 17p.

Un estudio del estado mutacional mostró que en todos los casos con t(1;6) no había mutaciones en los genes IgVH.

Como es sabido, las deleciones a menudo implican genes, que son supresores de tumores. Si hay una deleción de un alelo y una mutación, incluso puntual, de otro, se produce la inactivación funcional del gen correspondiente. En la región 13ql4, el sitio de la deleción más frecuente en la leucemia linfocítica crónica, se localiza el gen RB1 del retinoblastoma, que codifica una fosfoproteína implicada en la regulación de la transcripción y el control ciclo celular. La deleción monoalélica del gen RB1 a menudo se encuentra en la leucemia linfocítica crónica, pero la inactivación del gen como resultado del daño al segundo alelo es rara.

Estudio de varios otros genes, identificados en la región 13q, tampoco se encontraron en la leucemia linfocítica crónica de exclusión bialélica.

Segunda eliminación más frecuente con leucemia linfocítica crónica es 11q. La región 11q22.3-23.1 es la más frecuentemente delegada. En esta región se localizan dos genes: ATM (ataxia telangiectasia mutada) y RDX (radixina), un homólogo del gen de la neurofibromatosis tipo 2. El gen ATM codifica la formación de una proteína que tiene la función de una proteína quinasa involucrada en la reparación del ADN. y control del ciclo celular. Como se sabe, con la ataxia-telangiectasia, una enfermedad en la que hay un cambio bialélico en el gen ATM, hay una mayor frecuencia de enfermedades linfoproliferativas. En una gran serie de estudios sobre la leucemia linfocítica crónica, no se encontraron cambios bialélicos en estos genes.

Sin embargo, muchas observaciones confirmar que las aberraciones 11q están asociadas con linfadenopatía marcada, a menudo con aumento ganglios linfáticos en la cavidad abdominal y, a veces, en el mediastino, progresión temprana de la enfermedad con una necesidad de tratamiento de aparición rápida y una esperanza de vida corta. El bajo nivel de expresión observado de varias moléculas de adhesión puede explicar la propagación más rápida del tumor con la deleción 11q. N. Dohner et al. mostró que el peor pronóstico en pacientes menores de 55 años con una deleción del brazo largo del cromosoma 11: en este grupo, la mediana de supervivencia fue de 64 meses, mientras que en pacientes menores de 55 años sin deleción 11q - 209 meses.

En mas grupo de mayor edad la esperanza de vida no difirió significativamente: 94 meses y 111 meses para pacientes con y sin deleción de 11q, respectivamente. Con la terapia de dosis alta y el posterior autotrasplante, en los casos con una deleción 11q23, la persistencia de células patológicas se observó significativamente con mayor frecuencia: durante estudios repetidos durante 12 meses, se detectaron constantemente en el 38% de los pacientes con una deleción 1 lq23 y solo en el 6% (p = 0,014) de pacientes sin aberraciones cromosómicas o con otras aberraciones. El estudio de expresión génica mediante micromatrices de ADN reveló 78 genes cuya expresión difería significativamente del resto en los casos con deleción 1 lq23.

Todavía no administrado determinar exactamente qué segmento se duplica cuando aumenta el brazo largo del cromosoma 12; diferentes estudios han obtenido datos sobre la afectación de las regiones 12q13, 12q14, 12q15. Algunos autores señalaron la frecuente morfología atípica de los linfocitos en pacientes con trisomía del cromosoma 12.

Diferentes autores proporcionan datos contradictorios sobre el pronóstico funciones de la trisomía 12, pero la esperanza de vida en todos los estudios es peor que en pacientes con un cariotipo normal. Con la trisomía del cromosoma 12, a menudo se detecta la expresión de Ki 67, un marcador inmunológico de mayor actividad proliferativa. La expresión de este marcador en la leucemia linfocítica crónica a menudo se correlaciona con la etapa avanzada de la enfermedad.

Al usar el método PEZ se ha establecido que la trisomía del cromosoma 12 a menudo se combina con otras aberraciones cromosómicas: deleciones del brazo largo de los cromosomas 13 y 14, trisomía de los cromosomas 18 y 19. En algunos casos, con el tiempo, la trisomía del cromosoma 12 aparece como una segunda aberración en pacientes con otros trastornos cromosómicos. Un estudio del estado mutacional reveló signos de mutaciones en los genes IgVH en todos los pacientes con trisomía 12 y la ausencia de mutaciones en casi todos los pacientes con cambios en el cromosoma 14. Análisis de la esperanza de vida en función del estado mutacional y la presencia de varios cambios en el cariotipo encontraron que la esperanza de vida con trisomía 12 aislada (108 meses) no difiere significativamente de la esperanza de vida de los pacientes con aberraciones cromosómicas complejas (89 meses; p = 0,612).

ASUNTOS GENERALES

Las enfermedades cromosómicas son un gran grupo de enfermedades hereditarias con múltiples defectos de nacimiento desarrollo. Se basan en mutaciones cromosómicas o genómicas. Estos dos tipos diferentes de mutaciones se denominan colectivamente "anomalías cromosómicas" por brevedad.

La identificación nosológica de al menos tres enfermedades cromosómicas como síndromes clínicos de trastornos congénitos del desarrollo se realizó antes de que se estableciera su naturaleza cromosómica.

La enfermedad más frecuente, la trisomía 21, fue descrita clínicamente en 1866 por el pediatra inglés L. Down y se denominó "síndrome de Down". En el futuro, la causa del síndrome se sometió repetidamente a análisis genéticos. Se hicieron sugerencias sobre una mutación dominante, sobre una infección congénita, sobre una naturaleza cromosómica.

La primera descripción clínica del síndrome de monosomía del cromosoma X como una forma separada de la enfermedad fue realizada por el médico ruso N.A. Shereshevsky en 1925 y en 1938 G. Turner también describieron este síndrome. Por el nombre de estos científicos, la monosomía en el cromosoma X se llama síndrome de Shereshevsky-Turner. En la literatura extranjera, se usa principalmente el nombre de "síndrome de Turner", aunque nadie discute el mérito de N.A. Shereshevski.

Anomalías en el sistema de cromosomas sexuales en los hombres (trisomía XXY) como síndrome clínico descrito por primera vez por G. Klinefelter en 1942

Estas enfermedades se convirtieron en objeto de los primeros estudios clínicos y citogenéticos realizados en 1959. Al descifrar la etiología del síndrome de Down, Shereshevsky-Turner y Klinefelter abrieron un nuevo capítulo en la medicina: las enfermedades cromosómicas.

En los años 60 del siglo XX. Gracias al amplio despliegue de los estudios de citogenética en la clínica, la citogenética clínica ha tomado forma por completo como especialidad. El papel de cro-

* Corregido y complementado con la participación del Dr. Biol. Ciencias I. N. Lebedev.

mutaciones mosómicas y genómicas en patología humana, se ha descifrado la etiología cromosómica de muchos síndromes de malformaciones congénitas, se ha determinado la frecuencia de enfermedades cromosómicas entre recién nacidos y abortos espontáneos.

Junto con el estudio de las enfermedades cromosómicas como condiciones congénitas, se inició una intensa investigación citogenética en oncología, especialmente en leucemia. El papel de los cambios cromosómicos en crecimiento tumoral resultó ser muy significativo.

Con la mejora de los métodos citogenéticos, especialmente como la tinción diferencial y la citogenética molecular, se han abierto nuevas oportunidades para detectar síndromes cromosómicos no descritos anteriormente y establecer una relación entre cariotipo y fenotipo con pequeños cambios en los cromosomas.

Como resultado del estudio intensivo de los cromosomas humanos y las enfermedades cromosómicas durante 45 a 50 años, se ha desarrollado una doctrina de la patología cromosómica, que es de gran importancia en medicina moderna. Esta dirección en medicina incluye no solo enfermedades cromosómicas, sino también patología prenatal (abortos espontáneos, abortos espontáneos), así como patología somática (leucemia, enfermedad por radiación). El número de tipos descritos de anomalías cromosómicas se acerca a 1000, de los cuales varios cientos de formas tienen un cuadro clínicamente definido y se denominan síndromes. El diagnóstico de anomalías cromosómicas es necesario en la práctica de médicos de diversas especialidades (genetista, obstetra-ginecólogo, pediatra, neuropatólogo, endocrinólogo, etc.). Todos los hospitales modernos multidisciplinarios (más de 1000 camas) en los países desarrollados cuentan con laboratorios de citogenética.

La importancia clínica de la patología cromosómica se puede juzgar por la frecuencia de las anomalías presentadas en la Tabla. 5.1 y 5.2.

Tabla 5.1. Frecuencia aproximada de recién nacidos con anomalías cromosómicas

Tabla 5.2. Resultados de nacimiento por cada 10.000 embarazos

Como puede verse en los cuadros, los síndromes citogenéticos explican una gran proporción de pérdidas reproductivas (50% entre abortos espontáneos del primer trimestre), malformaciones congénitas y subdesarrollo mental. En general, las anomalías cromosómicas ocurren en el 0,7-0,8% de los nacidos vivos, y en mujeres que dan a luz después de los 35 años, la probabilidad de tener un hijo con una patología cromosómica aumenta al 2%.

ETIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN

Los factores etiológicos de la patología cromosómica son todos los tipos de mutaciones cromosómicas y algunas mutaciones genómicas. Aunque las mutaciones genómicas en el mundo animal y vegetal son diversas, solo se han encontrado 3 tipos de mutaciones genómicas en humanos: tetraploidía, triploidía y aneuploidía. De todas las variantes de aneuploidía, solo se encuentran trisomía para autosomas, polisomía para cromosomas sexuales (tri, tetra y pentasomías), y solo se produce monosomía X a partir de monosomía.

En cuanto a las mutaciones cromosómicas, se han encontrado todos sus tipos (deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones) en humanos. Desde un punto de vista clínico y citogenético supresión en uno de los cromosomas homólogos significa la falta de un sitio o monosomía parcial para este sitio, y duplicación- exceso o trisomía parcial. Los métodos modernos de citogenética molecular permiten detectar pequeñas deleciones a nivel genético.

Recíproco(mutual) translocación sin pérdida de partes de los cromosomas involucrados se llama equilibrado. Al igual que la inversión, no da lugar a manifestaciones patológicas en el portador. Sin embargo

como resultado de mecanismos complejos de entrecruzamiento y reducción en el número de cromosomas durante la formación de gametos, se pueden formar portadores de translocaciones e inversiones equilibradas gametos desequilibrados, aquellos. gametos con disomía parcial o con nulisomía parcial (normalmente cada gameto es monosómico).

La translocación entre dos cromosomas acrocéntricos, con la pérdida de sus brazos cortos, da como resultado la formación de un cromosoma meta o submetacéntrico en lugar de dos acrocéntricos. Tales translocaciones se llaman robertsoniano. Formalmente, sus portadores tienen monosomía en los brazos cortos de dos cromosomas acrocéntricos. Sin embargo, estos portadores están sanos porque la pérdida de los brazos cortos de dos cromosomas acrocéntricos se compensa con el trabajo de los mismos genes en los 8 cromosomas acrocéntricos restantes. Los portadores de translocaciones robertsonianas pueden formar 6 tipos de gametos (fig. 5.1), pero los gametos nulosomas deberían conducir a la monosomía de los autosomas en el cigoto, y tales cigotos no se desarrollan.

Arroz. 5.1. Tipos de gametos en portadores de la translocación robertsoniana 21/14: 1 - monosomía 14 y 21 (normal); 2 - monosomía 14 y 21 con translocación robertsoniana; 3 - disomía 14 y monosomía 21; 4 - disomía 21, monosomía 14; 5 - nulisomía 21; 6 - nulisomía 14

El cuadro clínico de las formas simples y de translocación de la trisomía para los cromosomas acrocéntricos es el mismo.

En el caso de deleciones terminales en ambos brazos del cromosoma, cromosoma en anillo. Un individuo que hereda un cromosoma en anillo de uno de los padres tendrá monosomía parcial en los dos extremos del cromosoma.

Arroz. 5.2. Isocromosomas X a lo largo del brazo largo y corto

A veces, una ruptura cromosómica pasa a través del centrómero. Cada brazo, cortado después de la replicación, tiene dos cromátidas hermanas conectadas por el resto del centrómero. Las cromátidas hermanas del mismo brazo se convierten en brazos del mismo crono

mosomas (Fig. 5.2). A partir de la siguiente mitosis, este cromosoma comienza a replicarse y a transmitirse de célula a célula como una unidad independiente junto con el resto del conjunto de cromosomas. Tales cromosomas se llaman isocromosomas. Tienen el mismo conjunto de genes hombros. Cualquiera que sea el mecanismo de formación de los isocromosomas (todavía no se ha dilucidado por completo), su presencia provoca una patología cromosómica, porque se trata tanto de una monosomía parcial (para el brazo que falta) como de una trisomía parcial (para el brazo actual).

La clasificación de la patología cromosómica se basa en 3 principios que permiten caracterizar con precisión la forma de la patología cromosómica y sus variantes en el sujeto.

El primer principio es caracterización de una mutación cromosómica o genómica(triploidía, trisomía simple en el cromosoma 21, monosomía parcial, etc.) teniendo en cuenta un cromosoma específico. Este principio puede llamarse etiológico.

El cuadro clínico de la patología cromosómica viene determinado por el tipo de mutación genómica o cromosómica, por un lado, y

cromosoma individual en el otro. La división nosológica de la patología cromosómica se basa, por lo tanto, en el principio etiológico y patogénico: para cada forma de patología cromosómica, se establece qué estructura está involucrada en el proceso patológico (cromosoma, segmento) y en qué consiste. trastorno genético(falta o exceso de material cromosómico). La diferenciación de la patología cromosómica sobre la base del cuadro clínico no es significativa, ya que las diferentes anomalías cromosómicas se caracterizan por una gran similitud de trastornos del desarrollo.

El segundo principio es determinación del tipo de células en las que se ha producido la mutación(en gametos o cigoto). Las mutaciones gaméticas conducen a formas completas de enfermedades cromosómicas. En tales individuos, todas las células portan una anomalía cromosómica heredada del gameto.

Si se produce una anomalía cromosómica en el cigoto o en primeras etapas escisión (tales mutaciones se denominan somáticas, en contraste con gaméticas), luego se desarrolla un organismo con células de una constitución cromosómica diferente (dos tipos o más). Estas formas de enfermedades cromosómicas se denominan mosaico.

Para la aparición de formas en mosaico, que coinciden con las formas completas del cuadro clínico, se necesita al menos un 10% de células con conjunto anormal.

El tercer principio es identificación de la generación en la que se produjo la mutación: surgió de nuevo en los gametos de padres sanos (casos esporádicos) o los padres ya tenían tal anomalía (formas hereditarias o familiares).

O enfermedades cromosómicas hereditarias dicen cuando la mutación está presente en las células del progenitor, incluidas las gónadas. También puede ser un caso de trisomía. Por ejemplo, las personas con síndrome de Down y triplo-X producen gametos normales y disómicos. Este origen de los gametos disómicos es consecuencia de la no disyunción secundaria, es decir no disyunción cromosómica en un individuo con trisomía. La mayoría de de los casos hereditarios de enfermedades cromosómicas se asocia con translocaciones robertsonianas, translocaciones recíprocas equilibradas entre dos (raramente más) cromosomas e inversiones en padres sanos. Las anormalidades cromosómicas clínicamente significativas en estos casos surgieron en relación con los reordenamientos complejos de los cromosomas durante la meiosis (conjugación, entrecruzamiento).

Por lo tanto, para un diagnóstico preciso de la enfermedad cromosómica, es necesario determinar:

tipo de mutación;

El cromosoma involucrado en el proceso;

Forma (completa o mosaico);

La ocurrencia en un pedigrí es esporádica o heredada.

Tal diagnóstico solo es posible con un examen citogenético del paciente y, a veces, de sus padres y hermanos.

EFECTOS DE LAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS EN LA ONTOGÉNESIS

Las anomalías cromosómicas provocan una violación del equilibrio genético global, la coordinación en el trabajo de los genes y la regulación sistémica que se han desarrollado durante la evolución de cada especie. No es de extrañar que los efectos patológicos de las mutaciones cromosómicas y genómicas se manifiesten en todas las etapas de la ontogénesis y, posiblemente, incluso a nivel de los gametos, afectando su formación (especialmente en el hombre).

Los seres humanos se caracterizan por una alta frecuencia de pérdidas reproductivas en las primeras etapas del desarrollo posterior a la implantación debido a mutaciones cromosómicas y genómicas. Puede encontrar información detallada sobre la citogenética del desarrollo embrionario humano en el libro de V.S. Baranova y T.V. Kuznetsova (ver literatura recomendada) o en el artículo de I.N. Lebedev "Citogenética del desarrollo embrionario humano: aspectos históricos y concepto moderno" en CD.

El estudio de los efectos primarios de las anomalías cromosómicas comenzó a principios de la década de 1960, poco después del descubrimiento de las enfermedades cromosómicas, y continúa hasta el día de hoy. Los principales efectos de las anomalías cromosómicas se manifiestan en dos variantes interconectadas: letalidad y malformaciones congénitas.

Mortalidad

Existe evidencia convincente de que los efectos patológicos de las anomalías cromosómicas comienzan a manifestarse ya desde la etapa de cigoto, siendo uno de los principales factores de muerte intrauterina, que es bastante alta en humanos.

Es difícil identificar completamente la contribución cuantitativa de las anomalías cromosómicas a la muerte de cigotos y blastocistos (las 2 primeras semanas después de la fertilización), ya que durante este período el embarazo no se diagnostica clínicamente ni por laboratorio. Sin embargo, se puede obtener alguna información sobre la diversidad de trastornos cromosómicos en las primeras etapas del desarrollo embrionario a partir de los resultados del diagnóstico genético preimplantacional de enfermedades cromosómicas, realizado como parte de los procedimientos de inseminación artificial. Utilizando métodos de análisis citogenéticos moleculares, se demostró que la frecuencia de trastornos cromosómicos numéricos en embriones preimplantados varía entre el 60 y el 85% según los grupos de pacientes examinados, su edad, las indicaciones para el diagnóstico y el número de cromosomas analizados durante hibridación fluorescente. en el lugar(FISH) en los núcleos de interfase de blastómeros individuales. Hasta el 60 % de los embriones en el estadio de mórula de 8 células tienen una constitución cromosómica en mosaico, y del 8 al 17 % de los embriones, según la hibridación genómica comparativa (CGH), tienen un cariotipo caótico: diferentes blastómeros en dichos embriones portan diferentes variantes de trastornos cromosómicos numéricos. Entre las anomalías cromosómicas en embriones preimplantacionales se han identificado trisomías, monosomías e incluso nulisomías de autosomas, todas ellas opciones posibles violaciones del número de cromosomas sexuales, así como casos de tri y tetraploidía.

Asi que nivel alto Las anomalías del cariotipo y su diversidad, por supuesto, afectan negativamente el éxito de las etapas previas a la implantación de la ontogénesis, interrumpiendo los procesos morfogenéticos clave. Alrededor del 65% de los embriones con anomalías cromosómicas detienen su desarrollo ya en la etapa de compactación de la mórula.

Tales casos de detención temprana del desarrollo pueden explicarse por el hecho de que la interrupción del equilibrio genómico debido al desarrollo de alguna forma particular de anomalía cromosómica conduce a la descoordinación de la activación y desactivación de los genes en la etapa correspondiente del desarrollo (factor de tiempo). ) o en el lugar correspondiente del blastocisto (factor espacial). Esto es bastante comprensible: dado que alrededor de 1000 genes localizados en todos los cromosomas están involucrados en los procesos de desarrollo en las primeras etapas, la anomalía cromosómica

Malia interrumpe la interacción de los genes e inactiva algunos procesos de desarrollo específicos (interacciones intercelulares, diferenciación celular, etc.).

Numerosos estudios citogenéticos del material de abortos espontáneos, abortos espontáneos y mortinatos permiten juzgar objetivamente los efectos de varios tipos de anomalías cromosómicas en el período prenatal del desarrollo individual. El efecto letal o dismorfogenético de las anomalías cromosómicas se encuentra en todas las etapas de la ontogénesis intrauterina (implantación, embriogénesis, organogénesis, crecimiento y desarrollo del feto). La contribución total de las anomalías cromosómicas a la muerte intrauterina (después de la implantación) en humanos es del 45 %. Además, cuanto antes se interrumpe el embarazo, más probable es que se deba a anomalías en el desarrollo del embrión provocadas por un desequilibrio cromosómico. En los abortos de 2 a 4 semanas (embrión y sus membranas), se encuentran anomalías cromosómicas en el 60-70% de los casos. En el primer trimestre de gestación, se presentan anomalías cromosómicas en el 50% de los abortos. En fetos de abortos espontáneos del II trimestre, tales anomalías se encuentran en el 25-30% de los casos, y en fetos que mueren después de la semana 20 de gestación, en el 7% de los casos.

Entre los fetos con muerte perinatal, la frecuencia de anomalías cromosómicas es del 6%.

Las formas más severas por desequilibrio conjunto de cromosomas encontrado en abortos tempranos. Se trata de poliploidias (25%), trisomías completas para autosomas (50%). Las trisomías para algunos autosomas (1; 5; 6; 11; 19) son extremadamente raras incluso en embriones y fetos eliminados, lo que indica la gran importancia morfogenética de los genes en estos autosomas. Estas anomalías interrumpen el desarrollo en el período previo a la implantación o interrumpen la gametogénesis.

La alta importancia morfogenética de los autosomas es aún más pronunciada en la monosomía autosómica completa. Estos últimos rara vez se encuentran incluso en el material de abortos espontáneos tempranos debido al efecto letal de tal desequilibrio.

Malformaciones congénitas

Si una anomalía cromosómica no produce un efecto letal en las primeras etapas de desarrollo, sus consecuencias se manifiestan en forma de malformaciones congénitas. Casi todas las anomalías cromosómicas (excepto las equilibradas) conducen a malformaciones congénitas

desarrollo, cuyas combinaciones se conocen como formas nosológicas de enfermedades y síndromes cromosómicos (síndrome de Down, síndrome de Wolf-Hirshhorn, llanto de gato, etc.).

Los efectos causados ​​por disoms uniparentales se pueden encontrar con más detalle en el CD en el artículo de S.A. Nazarenko "Enfermedades hereditarias determinadas por trastornos uniparentales y su diagnóstico molecular".

Los efectos de las anomalías cromosómicas en células somáticas

El papel de las mutaciones cromosómicas y genómicas no se limita a su influencia en el desarrollo de procesos patológicos en los primeros períodos de la ontogénesis (falta de concepción, aborto espontáneo, muerte fetal, enfermedad cromosómica). Sus efectos se pueden rastrear a lo largo de la vida.

Las anomalías cromosómicas que se producen en las células somáticas en el período posnatal pueden provocar diversas consecuencias: permanecer neutrales para la célula, provocar la muerte celular, activar la división celular, cambiar la función. Las anomalías cromosómicas se producen en las células somáticas constantemente con una frecuencia baja (alrededor del 2%). Normalmente, dichas células son eliminadas por el sistema inmunitario si se manifiestan como extrañas. Sin embargo, en algunos casos (activación de oncogenes durante translocaciones, deleciones), las anomalías cromosómicas provocan un crecimiento maligno. Por ejemplo, una translocación entre los cromosomas 9 y 22 provoca leucemia mielógena. La irradiación y los mutágenos químicos inducen aberraciones cromosómicas. Tales células mueren, lo que, junto con la acción de otros factores, contribuye al desarrollo de la enfermedad por radiación y la aplasia de la médula ósea. Existe evidencia experimental de la acumulación de células con aberraciones cromosómicas durante el envejecimiento.

PATOGÉNESIS

A pesar del buen conocimiento de la clínica y citogenética de las enfermedades cromosómicas, su patogenia, incluso en en términos generales aún no está claro. No se ha desarrollado un esquema general para el desarrollo de procesos patológicos complejos causados ​​por anomalías cromosómicas y que conducen a la aparición de los fenotipos más complejos de enfermedades cromosómicas. Un eslabón clave en el desarrollo de la enfermedad cromosómica en cualquier

No se encontró el formulario. Algunos autores sugieren que este vínculo es un desequilibrio en el genotipo o una violación del equilibrio genético general. Sin embargo, tal definición no da nada constructivo. El desequilibrio del genotipo es una condición, no un vínculo en la patogenia; debe realizarse a través de algunos mecanismos bioquímicos o celulares específicos en el fenotipo (cuadro clínico) de la enfermedad.

La sistematización de los datos sobre los mecanismos de los trastornos en las enfermedades cromosómicas muestra que en cualquier trisomía y monosomía parcial se pueden distinguir 3 tipos de efectos genéticos: específicos, semiespecíficos y no específicos.

Específico los efectos deberían estar asociados con un cambio en el número de genes estructurales que codifican la síntesis de proteínas (con trisomía su número aumenta, con monosomía disminuye). Numerosos intentos de encontrar efectos bioquímicos específicos han confirmado esta posición solo para unos pocos genes o sus productos. A menudo, con los trastornos cromosómicos numéricos, no hay un cambio estrictamente proporcional en el nivel de expresión génica, lo que se explica por el desequilibrio de los procesos reguladores complejos en la célula. Por lo tanto, los estudios de pacientes con síndrome de Down permitieron identificar 3 grupos de genes localizados en el cromosoma 21, según los cambios en el nivel de su actividad durante la trisomía. El primer grupo incluía genes, cuyo nivel de expresión supera significativamente el nivel de actividad en las células disómicas. Se supone que son estos genes los que determinan la formación de los principales signos clínicos del síndrome de Down, registrados en casi todos los pacientes. El segundo grupo constaba de genes cuyo nivel de expresión se superpone parcialmente con el nivel de expresión en un cariotipo normal. Se cree que estos genes determinan la formación de signos variables del síndrome, que no se observan en todos los pacientes. Finalmente, el tercer grupo incluía genes cuyo nivel de expresión en células disómicas y trisómicas era prácticamente el mismo. Aparentemente, estos genes son los menos probables de estar involucrados en la formación de las características clínicas del síndrome de Down. Cabe señalar que solo el 60% de los genes localizados en el cromosoma 21 y expresados ​​en linfocitos y el 69% de los genes expresados ​​en fibroblastos pertenecían a los dos primeros grupos. En la tabla se dan algunos ejemplos de tales genes. 5.3.

Tabla 5.3. Genes dependientes de la dosis que determinan la formación de signos clínicos del síndrome de Down en la trisomía 21

Fin de la tabla 5.3

El estudio bioquímico del fenotipo de las enfermedades cromosómicas aún no ha permitido comprender las vías patogenéticas de los trastornos congénitos de la morfogénesis derivados de anomalías cromosómicas en el sentido amplio de la palabra. Las anomalías bioquímicas detectadas aún son difíciles de asociar con las características fenotípicas de enfermedades en el órgano y niveles del sistema. Un cambio en el número de alelos de un gen no siempre provoca un cambio proporcional en la producción de la proteína correspondiente. En la enfermedad cromosómica, la actividad de otras enzimas o la cantidad de proteínas, cuyos genes están localizados en los cromosomas que no están involucrados en el desequilibrio, siempre cambian significativamente. En ningún caso se encontró una proteína marcadora en enfermedades cromosómicas.

Efectos semiespecíficos en las enfermedades cromosómicas pueden deberse a un cambio en el número de genes que normalmente se presentan en forma de numerosas copias. Estos genes incluyen genes para rRNA y tRNA, histonas y proteínas ribosómicas, proteínas contráctiles actina y tubulina. Estas proteínas normalmente controlan las etapas clave del metabolismo celular, los procesos de división celular y las interacciones intercelulares. ¿Cuáles son los efectos fenotípicos de un desequilibrio en este

grupos de genes, cómo se compensa su deficiencia o exceso, aún se desconoce.

Efectos no específicos Las anomalías cromosómicas están asociadas con cambios en la heterocromatina en la célula. El importante papel de la heterocromatina en la división celular, el crecimiento celular y otras funciones biológicas está fuera de toda duda. Así, los efectos inespecíficos y parcialmente semiespecíficos nos acercan a los mecanismos celulares de la patogenia, que ciertamente juegan un papel importante en las malformaciones congénitas.

Una gran cantidad de material fáctico permite comparar el fenotipo clínico de la enfermedad con los cambios citogenéticos (correlaciones fenocariotípicas).

Común a todas las formas de enfermedades cromosómicas es la multiplicidad de lesiones. Estas son dismorfias craneofaciales, malformaciones congénitas de órganos internos y externos, crecimiento y desarrollo intrauterino y posnatal lentos, retraso mental, disfunciones de los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico. Con cada forma de enfermedades cromosómicas, se observan de 30 a 80 desviaciones diferentes, que se superponen (coinciden) parcialmente con diferentes síndromes. Solo un pequeño número de enfermedades cromosómicas se manifiestan por una combinación estrictamente definida de anomalías del desarrollo, que se utiliza en diagnósticos clínicos y anatómicos patológicos.

La patogenia de las enfermedades cromosómicas se desarrolla en el período prenatal temprano y continúa en el período posnatal. Las malformaciones congénitas múltiples como principal manifestación fenotípica de las enfermedades cromosómicas se forman en embriogénesis temprana por lo tanto, en el período de la ontogénesis posnatal, todas las malformaciones importantes ya están presentes (excepto las malformaciones de los órganos genitales). El daño temprano y múltiple a los sistemas del cuerpo explica algunos puntos en común del cuadro clínico de varias enfermedades cromosómicas.

Manifestación fenotípica de anomalías cromosómicas, es decir, La formación del cuadro clínico depende de los siguientes factores principales:

La individualidad del cromosoma o su sección involucrada en la anomalía (un conjunto específico de genes);

Tipo de anomalía (trisomía, monosomía; completa, parcial);

El tamaño del material faltante (con deleción) o en exceso (con trisomía parcial);

El grado de mosaico del cuerpo en células aberrantes;

El genotipo del organismo;

Condiciones ambientales (intrauterinas o posnatales).

El grado de desviación en el desarrollo del organismo depende de las características cualitativas y cuantitativas de la anomalía cromosómica heredada. En el estudio de datos clínicos en humanos, se confirma plenamente el valor biológico relativamente bajo de las regiones heterocromáticas de los cromosomas, comprobado en otras especies. Las trisomías completas en nacidos vivos se observan solo en autosomas ricos en heterocromatina (8; 9; 13; 18; 21). También explica la polisomía (hasta la pentasomía) en los cromosomas sexuales, en la que el cromosoma Y tiene pocos genes y los cromosomas X adicionales están heterocromatinizados.

La comparación clínica de las formas completas y en mosaico de la enfermedad muestra que, en promedio, las formas en mosaico son más fáciles. Aparentemente, esto se debe a la presencia de células normales, que compensan parcialmente el desequilibrio genético. En un pronóstico individual, no existe una relación directa entre la gravedad del curso de la enfermedad y la proporción de clones anormales y normales.

A medida que se estudian las correlaciones fenotípicas y cariotípicas para diferentes longitudes de la mutación cromosómica, resulta que las manifestaciones más específicas de un síndrome en particular se deben a desviaciones en el contenido de segmentos de cromosomas relativamente pequeños. Un desequilibrio en una cantidad significativa de material cromosómico hace que el cuadro clínico sea más inespecífico. Así, los síntomas clínicos específicos del síndrome de Down se manifiestan en una trisomía a lo largo del segmento del brazo largo del cromosoma 21q22.1. Para el desarrollo del síndrome de "llanto de gato" en deleciones del brazo corto del autosoma 5, lo más importante parte media segmento (5p15). Los rasgos característicos del síndrome de Edwards están asociados con la trisomía del segmento cromosómico 18q11.

Cada enfermedad cromosómica se caracteriza por un polimorfismo clínico, debido al genotipo del organismo y las condiciones ambientales. Las variaciones en las manifestaciones de la patología pueden ser muy amplias: desde un efecto letal hasta anomalías menores del desarrollo. Entonces, el 60-70% de los casos de trisomía 21 terminan en muerte en el período prenatal, en el 30% de los casos los niños nacen con síndrome de Down, que tiene diversas manifestaciones clínicas. Monosomía en el cromosoma X entre los recién nacidos (Shereshevsky-

Turner): este es el 10% de todos los embriones monosómicos del cromosoma X (el resto muere), y si tenemos en cuenta la muerte previa a la implantación de los cigotos X0, los nacimientos vivos con el síndrome de Shereshevsky-Turner representan solo el 1%.

A pesar de la comprensión insuficiente de los patrones de patogenia de las enfermedades cromosómicas en general, ya se conocen algunos eslabones en la cadena general de eventos en el desarrollo de formas individuales y su número aumenta constantemente.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y CITOGENÉTICAS DE LAS ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS MÁS COMUNES

Síndrome de Down

El síndrome de Down, trisomía 21, es la enfermedad cromosómica más estudiada. La frecuencia del síndrome de Down entre los recién nacidos es de 1:700-1:800, no tiene ninguna diferencia temporal, étnica o geográfica con la misma edad de los padres. La frecuencia de nacimiento de niños con síndrome de Down depende de la edad de la madre y, en menor medida, de la edad del padre (fig. 5.3).

Con la edad, la probabilidad de tener hijos con síndrome de Down aumenta significativamente. Entonces, en mujeres de 45 años, es alrededor del 3%. Se observa una alta frecuencia de niños con síndrome de Down (alrededor del 2%) en mujeres que dan a luz antes de tiempo (hasta los 18 años). Por lo tanto, para las comparaciones poblacionales de la tasa de natalidad de niños con síndrome de Down, es necesario tener en cuenta la distribución de mujeres que dan a luz por edad (la proporción de mujeres que dan a luz después de los 30-35 años de edad en el número total de mujeres Dar a luz). Esta distribución a veces cambia dentro de 2-3 años para la misma población (por ejemplo, cuando cambio abrupto situación económica del país). Se conoce un aumento en la frecuencia del síndrome de Down con el aumento de la edad de la madre, pero la mayoría de los niños con síndrome de Down todavía nacen de madres menores de 30 años. Esto se debe al mayor número de embarazos en este grupo de edad en comparación con las mujeres mayores.

Arroz. 5.3. La dependencia de la frecuencia de nacimiento de niños con síndrome de Down de la edad de la madre

La literatura describe el "agrupamiento" del nacimiento de niños con síndrome de Down en ciertos intervalos en algunos países (ciudades, provincias). Estos casos pueden explicarse más por fluctuaciones estocásticas en el nivel espontáneo de no disyunción cromosómica que por la influencia de putativos factores etiológicos (infección viral, bajas dosis de radiación, clorofos).

Las variantes citogenéticas del síndrome de Down son diversas. Sin embargo, la mayoría (hasta el 95%) son casos de trisomía 21 completa debido a la no disyunción de los cromosomas durante la meiosis. La contribución de la no disyunción materna a estas formas gaméticas de la enfermedad es del 85-90%, mientras que la del padre es sólo del 10-15%. Al mismo tiempo, aproximadamente el 75% de las violaciones ocurren en la primera división de la meiosis en la madre y solo el 25% en la segunda. Alrededor del 2% de los niños con síndrome de Down tienen formas de mosaico de la trisomía 21 (47, + 21/46). Aproximadamente el 3-4% de los pacientes tienen una forma de translocación de trisomía según el tipo de translocaciones robertsonianas entre acrocéntricas (D/21 y G/21). Aproximadamente 1/4 de las formas de translocación se heredan de padres portadores, mientras que 3/4 de las translocaciones ocurren de novo Los principales tipos de trastornos cromosómicos que se encuentran en el síndrome de Down se presentan en la Tabla. 5.4.

Tabla 5.4. Los principales tipos de anomalías cromosómicas en el síndrome de Down

La proporción de niños y niñas con síndrome de Down es de 1:1.

Síntomas clínicos El síndrome de Down es diverso: se trata de malformaciones congénitas, trastornos del desarrollo posnatal del sistema nervioso e inmunodeficiencia secundaria, etc. Los niños con síndrome de Down nacen a término, pero con hipoplasia prenatal moderadamente grave (8-10% por debajo del promedio). Muchos de los síntomas del síndrome de Down se notan al nacer y se vuelven más pronunciados más adelante. Un pediatra calificado establece el diagnóstico correcto de síndrome de Down en el hospital de maternidad en al menos el 90% de los casos. De las dismorfias craneofaciales, se observa una incisión mongoloide de los ojos (por esta razón, el síndrome de Down se ha llamado durante mucho tiempo mongoloidismo), braquicefalia, una cara redonda y aplanada, una parte posterior de la nariz plana, epicanto, una lengua grande (generalmente protuberante) , y aurículas deformadas (Fig. 5.4). hipotético muscular

Arroz. 5.4.Niños diferentes edades Con rasgos característicos Síndrome de Down (braquicefalia, cara redonda, macroglosia y boca abierta, epicanto, hipertelorismo, puente nasal ancho, boca carpa, estrabismo)

nia se combina con laxitud de las articulaciones (Fig. 5.5). A menudo hay defectos cardíacos congénitos, clinodactilia, cambios típicos en los dermatoglifos (cuatro dedos o "mono", pliegue en la palma (Fig. 5.6), dos pliegues de piel en lugar de tres en el dedo meñique, posición alta del triradio, etc.). Los trastornos gastrointestinales son raros.

Arroz. 5.5.Hipotensión severa en paciente con síndrome de Down

Arroz. 5.6.Palmas de un hombre adulto con síndrome de Down (aumento de las arrugas, en la mano izquierda un pliegue de cuatro dedos o "mono")

El síndrome de Down se diagnostica en base a una combinación de varios síntomas. Los siguientes 10 signos son los más importantes para establecer un diagnóstico, la presencia de 4-5 de ellos indica fuertemente el síndrome de Down:

Aplanamiento del perfil de la cara (90%);

Falta de reflejo de succión (85%);

Hipotensión muscular (80%);

incisión mongoloide de las fisuras palpebrales (80%);

Exceso de piel en el cuello (80%);

Articulaciones flojas (80%);

Pelvis displásica (70%);

aurículas displásicas (deformadas) (60%);

Clinodactilia del dedo meñique (60%);

Pliegue de flexión de cuatro dedos (línea transversal) de la palma (45%).

De gran importancia para el diagnóstico es la dinámica del desarrollo físico y mental del niño: con el síndrome de Down se retrasa. La altura de los pacientes adultos es 20 cm por debajo del promedio. El retraso mental puede alcanzar el nivel de imbecilidad sin métodos especiales de entrenamiento. Los niños con síndrome de Down son cariñosos, atentos, obedientes, pacientes en el aprendizaje. CI (coeficiente intelectual) en diferentes niños puede ser de 25 a 75.

La respuesta de los niños con síndrome de Down a la exposición ambiente a menudo patológico debido a la débil inmunidad celular y humoral, disminución de la reparación del ADN, producción insuficiente de enzimas digestivas, capacidades compensatorias limitadas de todos los sistemas. Por este motivo, los niños con síndrome de Down suelen sufrir neumonía y son difíciles de tolerar las infecciones infantiles. Tienen falta de peso corporal, se expresa hipovitaminosis.

Las malformaciones congénitas de los órganos internos, la adaptabilidad reducida de los niños con síndrome de Down a menudo conducen a la muerte en los primeros 5 años. La consecuencia de la inmunidad alterada y la insuficiencia de los sistemas de reparación (para el ADN dañado) es la leucemia, que a menudo ocurre en pacientes con síndrome de Down.

El diagnóstico diferencial se lleva a cabo con hipotiroidismo congénito, otras formas de anomalías cromosómicas. El examen citogenético de los niños está indicado no solo ante la sospecha de síndrome de Down, sino también para un diagnóstico clínicamente establecido, ya que las características citogenéticas del paciente son necesarias para predecir la salud de los futuros hijos de los padres y sus familiares.

Las cuestiones éticas en el síndrome de Down son multifacéticas. A pesar del mayor riesgo de tener un hijo con síndrome de Down y otros síndromes cromosómicos, el médico debe evitar las recomendaciones directas.

recomendaciones para restringir la maternidad en mujeres mayores grupo de edad, ya que el riesgo por edad sigue siendo bastante bajo, sobre todo considerando las posibilidades de diagnóstico prenatal.

La insatisfacción entre los padres a menudo es causada por la forma en que un médico informa sobre el diagnóstico de síndrome de Down en un niño. Por lo general, es posible diagnosticar el síndrome de Down por las características fenotípicas inmediatamente después del parto. Un médico que intenta negarse a hacer un diagnóstico antes de examinar el cariotipo puede perder el respeto de los familiares del niño. Es importante informar a los padres lo antes posible después del nacimiento del bebé, como mínimo, sobre sus sospechas, pero no debe informar completamente a los padres del bebé sobre el diagnóstico. Se debe dar suficiente información respondiendo preguntas inmediatas y contactando a los padres hasta el día en que sea posible una discusión más detallada. La información inmediata debe incluir una explicación de la etiología del síndrome para evitar la recriminación de los cónyuges y una descripción de las investigaciones y procedimientos necesarios para evaluar completamente la salud del niño.

Una discusión completa del diagnóstico debe tener lugar tan pronto como la puerperal se haya recuperado más o menos del estrés del parto, generalmente el primer día posparto. En este momento, las madres tienen muchas preguntas que deben responderse de manera precisa y definitiva. Es importante hacer todo lo posible para que ambos padres estén presentes en esta reunión. El niño se convierte en tema de discusión inmediata. Durante este período, es demasiado pronto para cargar a los padres con toda la información sobre la enfermedad, ya que los conceptos nuevos y complejos tardan en comprenderse.

No intentes hacer predicciones. Es inútil tratar de predecir con precisión el futuro de cualquier niño. Los mitos antiguos como "Al menos siempre amará y disfrutará la música" son imperdonables. Es necesario presentar un cuadro pintado a grandes rasgos, y notar que las habilidades de cada niño se desarrollan individualmente.

El 85% de los niños con síndrome de Down nacidos en Rusia (en Moscú - 30%) son dejados por sus padres al cuidado del estado. Los padres (ya menudo los pediatras) no saben que con la capacitación adecuada, estos niños pueden convertirse en miembros de la familia de pleno derecho.

La atención médica para niños con síndrome de Down es multifacética y no específica. Los defectos cardíacos congénitos se eliminan rápidamente.

El tratamiento de fortalecimiento general se lleva a cabo constantemente. La alimentación debe ser completa. Se necesita atención cuidadosa para un niño enfermo, protección contra la acción de factores ambientales dañinos (resfriados, infecciones). Los grandes éxitos en salvar la vida de los niños con síndrome de Down y su desarrollo son proporcionados por métodos especiales de entrenamiento, fortalecimiento salud física desde la primera infancia, algunas formas terapia de drogas destinados a mejorar las funciones del sistema nervioso central. Muchos pacientes con trisomía 21 ahora pueden llevar una vida independiente, dominar profesiones simples, crear familias. Duración promedio la vida de tales pacientes en los países industrializados es de 50-60 años.

Síndrome de Patau (trisomía 13)

El síndrome de Patau fue señalado como una forma nosológica independiente en 1960 como resultado de un examen citogenético de niños con malformaciones congénitas. La frecuencia del síndrome de Patau entre los recién nacidos es de 1: 5000-7000. Existen variantes citogenéticas de este síndrome. La trisomía 13 completa simple como resultado de la no disyunción de los cromosomas en la meiosis en uno de los padres (principalmente en la madre) ocurre en el 80-85% de los pacientes. El resto de casos se deben principalmente a la transferencia de un cromosoma adicional (más precisamente, su brazo largo) en translocaciones robertsonianas de los tipos D/13 y G/13. También se han encontrado otras variantes citogenéticas (mosaicismo, isocromosomas, translocaciones no robertsonianas), pero son extremadamente raras. El cuadro clínico y anatómico patológico de las formas trisómicas simples y las formas de translocación no difiere.

La proporción de sexos en el síndrome de Patau es cercana a 1: 1. Los niños con síndrome de Patau nacen con hipoplasia prenatal verdadera (25-30% por debajo del promedio), que no puede explicarse por una prematuridad leve (edad gestacional media de 38,3 semanas). Una complicación característica del embarazo cuando se lleva un feto con síndrome de Patau es el polihidramnios: ocurre en casi el 50% de los casos. El síndrome de Patau se acompaña de múltiples malformaciones congénitas del cerebro y la cara (fig. 5.7). Este es un grupo patógenamente único de trastornos tempranos (y por lo tanto graves) de la formación del cerebro, globos oculares, huesos del cerebro y partes faciales del cráneo. La circunferencia del cráneo suele reducirse y se produce trigonocefalia. Frente inclinada, baja; las fisuras palpebrales son estrechas, el puente de la nariz está hundido, las aurículas son bajas y deformadas.

Arroz. 5.7. Recién nacidos con síndrome de Patau (trigonocefalia (b); labio y paladar hendido bilateral (b); fisuras palpebrales estrechas (b); aurículas bajas (b) y deformadas (a); microgenia (a); posición flexora de las manos)

miliado Un síntoma típico del síndrome de Patau es el labio y paladar hendido (generalmente bilateral). Los defectos de varios órganos internos siempre se encuentran en diferentes combinaciones: defectos en los tabiques del corazón, rotación incompleta del intestino, quistes renales, anomalías de los órganos genitales internos, defectos en el páncreas. Como regla general, se observa polidactilia (más a menudo bilateral y en las manos) y posición flexora de las manos. La frecuencia de diferentes síntomas en niños con síndrome de Patau según los sistemas es la siguiente: cara y parte del cerebro del cráneo - 96,5%, sistema musculoesquelético - 92,6%, SNC - 83,3%, globo ocular - 77,1%, sistema cardiovascular - 79,4% , órganos digestivos - 50,6%, sistema urinario - 60,6%, órganos genitales - 73,2%.

El diagnóstico clínico del síndrome de Patau se basa en una combinación de malformaciones características. Si se sospecha síndrome de Patau, está indicada la ecografía de todos los órganos internos.

Debido a malformaciones congénitas graves, la mayoría de los niños con síndrome de Patau mueren en las primeras semanas o meses de vida (el 95% muere antes de 1 año). Sin embargo, algunos pacientes viven varios años. Además, en los países desarrollados existe una tendencia a aumentar la esperanza de vida de los pacientes con síndrome de Patau hasta los 5 años (alrededor del 15 % de los pacientes) e incluso hasta los 10 años (2-3 % de los pacientes).

Otros síndromes de malformaciones congénitas (síndromes de Meckel y Mohr, trigonocefalia de Opitz) coinciden con el síndrome de Patau en algunos aspectos. El factor decisivo en el diagnóstico es el estudio de los cromosomas. El estudio citogenético está indicado en todos los casos, incluso en los niños fallecidos. Es necesario un diagnóstico citogenético preciso para predecir la salud de los futuros hijos de la familia.

La atención médica de los niños con síndrome de Patau es inespecífica: operaciones por malformaciones congénitas (por motivos de salud), tratamiento reparador, atención cuidadosa, prevención de resfriados y enfermedades infecciosas. Los niños con síndrome de Patau son casi siempre idiotas profundos.

Síndrome de Edwards (trisomía 18)

En casi todos los casos, el síndrome de Edwards está causado por una forma trisómica simple (una mutación gamética en uno de los padres). También hay formas de mosaico (no disyunción en las primeras etapas de trituración). Las formas de translocación son extremadamente raras y, por regla general, son trisomías parciales en lugar de completas. No existen diferencias clínicas entre las distintas formas citogenéticas de trisomía.

La frecuencia del síndrome de Edwards entre los recién nacidos es de 1:5000-1:7000. La proporción de niños y niñas es de 1: 3. Las razones del predominio de las niñas entre los pacientes aún no están claras.

Con el síndrome de Edwards, hay un retraso pronunciado en el desarrollo prenatal con una duración normal del embarazo (parto a término). En la fig. 5.8-5.11 muestra defectos en el síndrome de Edwards. Estas son múltiples malformaciones congénitas de la parte facial del cráneo, corazón, sistema esquelético y órganos genitales. El cráneo es dolicocefálico; mandíbula inferior y abertura de la boca pequeñas; fisuras palpebrales estrechas y cortas; aurículas deformes y de localización baja. Otros signos externos incluyen una posición flexora de las manos, un pie anormal (el talón sobresale, el arco se hunde), el primer dedo es más corto que el segundo. médula espinal

Arroz. 5.8. Recién nacido con síndrome de Edwards (occipital protuberante, microgenia, posición flexora de la mano)

Arroz. 5.9. La posición de los dedos característica del síndrome de Edwards (niño de 2 meses de edad)

Arroz. 5.10. Pie oscilante (el talón sobresale, el arco se hunde)

Arroz. 5.11. Hipogenitalismo en un niño (criptorquidia, hipospadias)

la hernia y el labio hendido son raros (5% de los casos de síndrome de Edwards).

Los diversos síntomas del síndrome de Edwards en cada paciente se manifiestan solo parcialmente: la cara y la parte cerebral del cráneo - 100%, el sistema musculoesquelético - 98,1%, el sistema nervioso central - 20,4%, los ojos - 13,61%, el sistema cardiovascular - 90,8%, órganos digestivos - 54,9%, sistema urinario - 56,9%, órganos genitales - 43,5%.

Como puede verse a partir de los datos presentados, los cambios más significativos en el diagnóstico del síndrome de Edwards son cambios en el cerebro, el cráneo y la cara, el sistema musculoesquelético y las malformaciones del sistema cardiovascular.

Los niños con síndrome de Edwards mueren en temprana edad(90% hasta 1 año) por complicaciones causadas por malformaciones congénitas (asfixia, neumonía, obstrucción intestinal, insuficiencia cardiovascular). El diagnóstico diferencial clínico e incluso anatomopatológico del síndrome de Edwards es difícil, por lo que en todos los casos está indicado un estudio citogenético. Las indicaciones para ello son las mismas que para la trisomía 13 (ver arriba).

Trisomía 8

El cuadro clínico del síndrome de trisomía 8 fue descrito por primera vez por diferentes autores en 1962 y 1963. en niños con retraso mental, ausencia de rótula y otras malformaciones congénitas. Citogenéticamente, se comprobó el mosaicismo en un cromosoma del grupo C o D, ya que no había una identificación individual de los cromosomas en ese momento. La trisomía 8 completa suele ser fatal. A menudo se encuentra en embriones y fetos muertos prenatalmente. Entre los recién nacidos, la trisomía 8 se presenta con una frecuencia no mayor a 1:5000, predominan los niños (la proporción de niños y niñas es de 5:2). La mayoría de los casos descritos (alrededor del 90%) están relacionados con formas de mosaico. La conclusión de trisomía completa en el 10% de los pacientes se basó en el estudio de un tejido, lo que en sentido estricto no es suficiente para descartar mosaicismo.

La trisomía 8 es el resultado de una mutación reciente (no disyunción de los cromosomas) en las primeras etapas de la blástula, con la excepción de casos raros de una nueva mutación en la gametogénesis.

No hubo diferencias en el cuadro clínico de formas completas y en mosaico. La gravedad del cuadro clínico varía ampliamente.

Arroz. 5.12. Trisomía 8 (mosaicismo) (labio inferior invertido, epicanto, pabellón auricular anormal)

Arroz. 5.13. Niño de 10 años con trisomía 8 (deficiencia mental, orejas grandes y protuberantes con un patrón simplificado)

Arroz. 5.14. Contracturas de las articulaciones interfalángicas en la trisomía 8

Se desconocen las razones de estas variaciones. No se encontraron correlaciones entre la gravedad de la enfermedad y la proporción de células trisómicas.

Los bebés con trisomía 8 nacen a término. La edad de los padres no se distingue de la muestra general.

Para la enfermedad, las desviaciones en la estructura de la cara, los defectos en el sistema musculoesquelético y el sistema urinario son los más característicos (Fig. 5.12-5.14). Estos son frente protuberante (en 72%), estrabismo, epicanto, ojos hundidos, hipertelorismo de ojos y pezones, paladar alto (a veces hendido), labios gruesos, labio inferior invertido (en 80,4%), aurículas con un lóbulo grueso, contracturas articulares (en 74%), camptodactilia, aplasia de la rótula (en 60,7%), surcos profundos entre las almohadillas interdigitales (en 85,5%), pliegue de cuatro dedos, anomalías del ano. La ecografía revela anomalías de la columna (vértebras adicionales, cierre incompleto del canal espinal), anomalías en la forma y posición de las costillas o costillas adicionales.

El número de síntomas en los recién nacidos oscila entre 5 y 15 o más.

Con la trisomía 8, el pronóstico del desarrollo físico, mental y de vida es desfavorable, aunque se han descrito pacientes de 17 años. Con el tiempo, los pacientes desarrollan retraso mental, hidrocefalia, hernia inguinal, nuevas contracturas, aplasia Cuerpo calloso, cifosis, escoliosis, anomalías de la articulación de la cadera, pelvis estrecha, hombros estrechos.

No hay tratamientos específicos. Intervenciones operativas se lleva a cabo de acuerdo con las indicaciones vitales.

Polisomía en cromosomas sexuales

Este es un gran grupo de enfermedades cromosómicas, representadas por varias combinaciones de cromosomas X o Y adicionales y, en casos de mosaicismo, por combinaciones de diferentes clones. La frecuencia general de polisomía en los cromosomas X o Y entre los recién nacidos es de 1,5: 1000-2: 1000. Básicamente, se trata de polisomía XXX, XXY y XYY. Las formas de mosaico constituyen aproximadamente el 25%. La tabla 5.5 muestra los tipos de polisomía por cromosomas sexuales.

Tabla 5.5. Tipos de polisomía en cromosomas sexuales en humanos

Los datos resumidos sobre la frecuencia de niños con anomalías en los cromosomas sexuales se presentan en la Tabla. 5.6.

Tabla 5.6. Frecuencia aproximada de niños con anomalías en los cromosomas sexuales

Síndrome Triplo-X (47,XXX)

Entre las niñas recién nacidas, la frecuencia del síndrome es de 1: 1000. Las mujeres con un cariotipo XXX en forma completa o en mosaico tienen un desarrollo físico y mental básicamente normal, generalmente se detectan por casualidad durante el examen. Esto se explica por el hecho de que en las células dos cromosomas X están heterocromatinizados (dos cuerpos de cromatina sexual), y solo uno funciona, como en mujer normal. Por regla general, una mujer con un cariotipo XXX no presenta anomalías en el desarrollo sexual, tiene una fertilidad normal, aunque aumenta el riesgo de anomalías cromosómicas en la descendencia y la aparición de abortos espontáneos.

El desarrollo intelectual es normal o borde inferior normas Solo algunas mujeres con triplo-X tienen problemas función reproductiva(amenorrea secundaria, dismenorrea, menopausia precoz, etc.). Las anomalías en el desarrollo de los órganos genitales externos (signos de disembriogénesis) se detectan solo con un examen completo, se expresan de manera insignificante y no sirven como motivo para consultar a un médico.

Las variantes del síndrome de polisomía X sin un cromosoma Y con más de 3 cromosomas X son raras. Con un aumento en el número de cromosomas X adicionales, aumentan las desviaciones de la norma. En mujeres con tetra y pentasomía, se describen retraso mental, dismorfia craneofacial, anomalías de los dientes, esqueleto y órganos genitales. Sin embargo, las mujeres, incluso con tetrasomía en el cromosoma X, tienen descendencia. Es cierto que estas mujeres tienen un mayor riesgo de dar a luz a una niña con triplo-X o un niño con síndrome de Klinefelter, porque las ovogonias triploides forman células monosómicas y disómicas.

síndrome de Klinefelter

Incluye los casos de polisomía de los cromosomas sexuales, en los que hay al menos dos cromosomas X y al menos un cromosoma Y. El síndrome clínico más común y típico es el síndrome de Klinefelter con un conjunto de 47,XXY. Este síndrome (en versiones completa y mosaico) ocurre con una frecuencia de 1: 500-750 niños recién nacidos. Las variantes de polisomía con un gran número de cromosomas X e Y (ver Tabla 5.6) son raras. Clínicamente, también se les conoce como síndrome de Klinefelter.

La presencia del cromosoma Y determina la formación del sexo masculino. Hasta la pubertad, los niños se desarrollan casi normalmente, con sólo un ligero retraso en desarrollo mental. El desequilibrio genético debido al cromosoma X adicional se manifiesta clínicamente durante la pubertad en forma de subdesarrollo testicular y características sexuales masculinas secundarias.

Los pacientes son altos, tipo de cuerpo femenino, ginecomastia, vello facial, axilar y púbico débil (Fig. 5.15). Los testículos se reducen, histológicamente se detecta degeneración del epitelio germinal e hialinosis de los cordones espermáticos. Los pacientes son infértiles (azoospermia, oligospermia).

Síndrome de disomia

en el cromosoma Y (47,XYY)

Ocurre con una frecuencia de 1:1000 niños recién nacidos. La mayoría de los hombres con este conjunto de cromosomas son ligeramente diferentes de aquellos con un conjunto de cromosomas normal en términos de desarrollo físico y mental. Son un poco más altos que el promedio, mentalmente desarrollados, no dismórficos. No hay desviaciones notables en el desarrollo sexual, el estado hormonal o la fertilidad en la mayoría de los individuos XYY. No existe un mayor riesgo de tener niños cromosómicamente anormales en individuos XYY. Casi la mitad de los niños de 47 años, XYY requieren asistencia pedagógica adicional debido al retraso en el desarrollo del habla, la lectura y las dificultades de pronunciación. IQ (CI) es en promedio 10-15 puntos más bajo. De los rasgos conductuales se destacan déficit de atención, hiperactividad e impulsividad, pero sin agresividad severa ni conducta psicopatológica. En las décadas de 1960 y 1970, se señaló que la proporción de varones XYY aumenta en las cárceles y hospitales psiquiátricos, especialmente entre los altos. Estas suposiciones actualmente se consideran incorrectas. Sin embargo, la imposibilidad

Arroz. 5.15. Síndrome de Klinefelter. Alta, ginecomastia, vello púbico femenino

La predicción del resultado del desarrollo en casos individuales hace que la identificación del feto XYY sea una de las tareas más difíciles en el asesoramiento genético en el diagnóstico prenatal.

Síndrome de Shereshevsky-Turner (45,X)

Esta es la única forma de monosomía en los nacidos vivos. Al menos el 90% de las concepciones con un cariotipo 45,X se abortan espontáneamente. La monosomía X representa del 15 al 20% de todos los cariotipos de abortos anormales.

La frecuencia del síndrome de Shereshevsky-Turner es de 1: 2000-5000 niñas recién nacidas. La citogenética del síndrome es diversa. Junto con la verdadera monosomía en todas las células (45, X), existen otras formas de anomalías cromosómicas en los cromosomas sexuales. Estas son deleciones del brazo corto o largo del cromosoma X, isocromosomas, cromosomas en anillo, así como varios tipos de mosaicismo. Solo el 50-60% de los pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner tienen monosomía completa simple (45, X). El único cromosoma X en el 80-85% de los casos es de origen materno y sólo en el 15-20% de origen paterno.

En otros casos, el síndrome es causado por una variedad de mosaicismo (30-40% en general) y variantes más raras de deleciones, isocromosomas y cromosomas en anillo.

Hipogonadismo, subdesarrollo de los órganos genitales y características sexuales secundarias;

Malformaciones congénitas;

De poca altura.

Por parte del sistema reproductivo, hay falta de gónadas (agenesia gonadal), hipoplasia del útero y de las trompas de Falopio, amenorrea primaria, escaso crecimiento del vello púbico y axilar, subdesarrollo de las glándulas mamarias, deficiencia de estrógenos, exceso de gonadotropinas hipofisarias. Los niños con síndrome de Shereshevsky-Turner a menudo (hasta el 25% de los casos) tienen varios defectos cardíacos y renales congénitos.

La apariencia de los pacientes es bastante peculiar (aunque no siempre). Los recién nacidos y los lactantes tienen un cuello corto con exceso de piel y pliegues pterigoideos, edema linfático de los pies (fig. 5.16), espinillas, manos y antebrazos. En la escuela y especialmente en adolescencia retraso del crecimiento,

Arroz. 5.16. Linfedema del pie en un recién nacido con síndrome de Shereshevsky-Turner. Pequeñas uñas que sobresalen

Arroz. 5.17. Una niña con síndrome de Shereshevsky-Turner (pliegues pterigoideos cervicales, pezones de las glándulas mamarias poco desarrollados y muy espaciados)

desarrollo de características sexuales secundarias (Fig. 5.17). En adultos, trastornos esqueléticos, dismorfias craneofaciales, desviación en valgo de las articulaciones de la rodilla y el codo, acortamiento de los huesos metacarpianos y metatarsianos, osteoporosis, tórax en tonel, bajo crecimiento del vello en el cuello, incisión antimongoloide de las fisuras palpebrales, ptosis, epicanto , retrogenia, posición baja de las orejeras. El crecimiento de los pacientes adultos es de 20 a 30 cm por debajo del promedio. La gravedad de las manifestaciones clínicas (fenotípicas) depende de muchos factores aún desconocidos, incluido el tipo de patología cromosómica (monosomía, deleción, isocromosoma). Las formas de mosaico de la enfermedad, por regla general, tienen manifestaciones más débiles dependiendo de la proporción de clones 46XX:45X.

La Tabla 5.7 presenta datos sobre la frecuencia de los síntomas principales en el síndrome de Shereshevsky-Turner.

Tabla 5.7. Síntomas clínicos del síndrome de Shereshevsky-Turner y su aparición.

El tratamiento de los pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner es complejo:

Cirugía reconstructiva (malformaciones congénitas de órganos internos);

Cirugía plástica (eliminación de pliegues pterigoideos, etc.);

Tratamiento hormonal (estrógenos, hormona del crecimiento);

Psicoterapia.

El uso oportuno de todos los métodos de tratamiento, incluido el uso de la hormona del crecimiento modificada genéticamente, brinda a los pacientes la oportunidad de lograr un crecimiento aceptable y llevar una vida plena.

Síndromes de aneuploidía parcial

Este gran grupo de síndromes está causado por mutaciones cromosómicas. Cualquiera que sea el tipo de mutación cromosómica original (inversión, translocación, duplicación, deleción), la aparición de un síndrome cromosómico clínico está determinada por un exceso (trisomía parcial) o una deficiencia (monosomía parcial) de material genético o ambos por el efecto de diferentes partes alteradas del juego de cromosomas. Hasta ahora, alrededor de 1000 diferentes opciones mutaciones cromosómicas heredadas de los padres o que surgen en la embriogénesis temprana. Sin embargo, solo esos reordenamientos (hay alrededor de 100 de ellos) se consideran formas clínicas de síndromes cromosómicos, según los cuales

Se han descrito varios probandos con coincidencia entre la naturaleza de los cambios citogenéticos y el cuadro clínico (correlación de cariotipo y fenotipo).

Las aneuploidías parciales ocurren principalmente como resultado de cruces inexactos en los cromosomas con inversiones o translocaciones. Solo en un pequeño número de casos es posible la aparición primaria de deleciones en el gameto o en la célula en las primeras etapas de división.

La aneuploidía parcial, al igual que la aneuploidía completa, provoca desviaciones bruscas en el desarrollo, por lo que pertenecen al grupo de enfermedades cromosómicas. La mayoría de las formas de trisomías y monosomías parciales no repiten el cuadro clínico de las aneuploidías completas. Son formas nosológicas independientes. Solo en un pequeño número de pacientes, el fenotipo clínico en la aneuploidía parcial coincide con el de la formularios completos(síndrome de Shereshevsky-Turner, síndrome de Edwards, síndrome de Down). En estos casos hablamos de aneuploidías parciales en las denominadas regiones de los cromosomas que son críticas para el desarrollo del síndrome.

La gravedad del cuadro clínico del síndrome cromosómico no depende de la forma de aneuploidía parcial o del cromosoma individual. El tamaño de la parte del cromosoma implicada en el reordenamiento puede ser importante, pero casos de este tipo (de menor o mayor longitud) deben considerarse como síndromes diferentes. Es difícil identificar patrones generales de correlaciones entre el cuadro clínico y la naturaleza de las mutaciones cromosómicas, porque muchas formas de aneuploidías parciales se eliminan en el período embrionario.

Las manifestaciones fenotípicas de cualquier síndrome de deleción autosómica consisten en dos grupos de anomalías: hallazgos no específicos comunes a muchas formas diferentes de aneuploidía autosómica parcial (retraso en el desarrollo prenatal, microcefalia, hipertelorismo, epicanto, orejas aparentemente bajas, micrognatia, clinodactilia, etc.) .); combinaciones de hallazgos típicos del síndrome. La explicación más adecuada para las causas de los hallazgos inespecíficos (la mayoría de los cuales no tienen importancia clínica) son los efectos no específicos del desequilibrio autosómico per se, en lugar de los resultados de deleciones o duplicaciones de loci específicos.

Los síndromes cromosómicos causados ​​por aneuploidías parciales se caracterizan por propiedades generales todas las enfermedades cromosómicas:

trastornos congénitos de la morfogénesis (malformaciones congénitas, dismorfias), alteración de la ontogénesis posnatal, gravedad del cuadro clínico, reducción de la esperanza de vida.

Síndrome "llanto de gato"

Esta es una monosomía parcial en el brazo corto del cromosoma 5 (5p-). El síndrome de monosomía 5p- fue el primer síndrome descrito causado por una mutación cromosómica (deleción). Este descubrimiento fue realizado por J. Lejeune en 1963.

Los niños con esta anomalía cromosómica tienen un llanto inusual, que recuerda al maullido o al llanto exigente de un gato. Por esta razón, el síndrome se ha denominado síndrome del "gato llorón". La frecuencia del síndrome es bastante alta para los síndromes de deleción: 1: 45 000. Se han descrito varios cientos de pacientes, por lo que la citogenética y cuadro clinico este síndrome ha sido bien estudiado.

Citogenéticamente, en la mayoría de los casos, se detecta una deleción con la pérdida de 1/3 a 1/2 de la longitud del brazo corto del cromosoma 5. La pérdida de todo el brazo corto o, por el contrario, un área insignificante es rara. Para el desarrollo del cuadro clínico del síndrome 5p, no importa el tamaño del área perdida, sino el fragmento específico del cromosoma. Solo una pequeña área en el brazo corto del cromosoma 5 (5p15.1-15.2) es responsable del desarrollo del síndrome completo. Además de una deleción simple, en este síndrome se encontraron otras variantes citogenéticas: el cromosoma 5 en anillo (por supuesto, con una deleción de la sección correspondiente del brazo corto); mosaicismo por deleción; translocación recíproca del brazo corto del cromosoma 5 (con pérdida de una región crítica) con otro cromosoma.

El cuadro clínico del síndrome 5p varía bastante en pacientes individuales en términos de la combinación de malformaciones congénitas de órganos. El signo más característico, "llanto de gato", se debe a un cambio en la laringe (estrechamiento, cartílago blando, disminución de la epiglotis, pliegue inusual de la membrana mucosa). Casi todos los pacientes tienen ciertos cambios en la parte del cerebro del cráneo y la cara: una cara en forma de luna, microcefalia, hipertelorismo, microgenia, epicanto, incisión anti-mongoloide de los ojos, paladar alto, parte posterior plana de la nariz (Fig. 5.18 , 5.19). Las aurículas están deformadas y situadas bajas. Además, existen defectos cardíacos congénitos y algunos

Arroz. 5.18. Un niño con signos pronunciados del síndrome del "grito de gato" (microcefalia, cara en forma de luna, epicanto, hipertelorismo, puente de la nariz ancho y plano, aurículas bajas)

Arroz. 5.19. Un niño con signos leves del síndrome del "llanto de gato"

otros órganos internos, cambios en el sistema musculoesquelético (sindactilia de los pies, clinodactilia del quinto dedo, pie zambo). Revelan hipotensión muscular y, a veces, diástasis de los músculos rectos abdominales.

La gravedad de los signos individuales y el cuadro clínico en su conjunto cambia con la edad. Entonces, "llanto de gato", hipotensión muscular, la cara en forma de luna desaparece casi por completo con la edad, y la microcefalia se manifiesta más claramente, el subdesarrollo psicomotor, el estrabismo se vuelven más notorios. La esperanza de vida de los pacientes con síndrome 5p- depende de la gravedad de las malformaciones congénitas de los órganos internos (especialmente el corazón), la gravedad del cuadro clínico en su conjunto, el nivel de atención médica y la vida cotidiana. La mayoría de los pacientes mueren en los primeros años, alrededor del 10% de los pacientes alcanzan los 10 años de edad. Hay descripciones únicas de pacientes de 50 años o más.

En todos los casos, a los pacientes y sus padres se les realiza un examen citogenético, debido a que uno de los padres puede tener una translocación balanceada recíproca, la cual, al pasar por la etapa de meiosis, puede causar una deleción del sitio.

5r15.1-15.2.

Síndrome de Wolf-Hirschhorn (monosomía parcial 4p-)

Está causado por una deleción de un segmento del brazo corto del cromosoma 4. Clínicamente, el síndrome de Wolf-Hirshhorn se manifiesta por numerosas malformaciones congénitas, seguidas de un fuerte retraso en el desarrollo físico y psicomotor. Ya en el útero, se nota hipoplasia fetal. El peso corporal promedio de los niños al nacer de un embarazo a término es de aproximadamente 2000 g, es decir, la hipoplasia prenatal es más pronunciada que con otras monosomías parciales. Los niños con síndrome de Wolff-Hirschhorn tienen los siguientes signos (síntomas): microcefalia, nariz coracoide, hipertelorismo, epicanto, aurículas anormales (a menudo con pliegues preauriculares), labio y paladar hendido, anomalías de los globos oculares, incisión anti-mongoloide de los ojos, pequeña

Arroz. 5.20. Niños con síndrome de Wolff-Hirschhorn (microcefalia, hipertelorismo, epicanto, aurículas anormales, estrabismo, microgenia, ptosis)

boca de señal, hipospadias, criptorquidia, fosa sacra, deformidad de los pies, etc. (Fig. 5.20). Junto con las malformaciones de los órganos externos, más del 50% de los niños tienen malformaciones de los órganos internos (corazón, riñones, tracto gastrointestinal).

La viabilidad de los niños se reduce drásticamente, la mayoría muere antes de la edad de 1 año. Solo se ha descrito 1 paciente de 25 años.

La citogenética del síndrome es bastante característica, como la de muchos síndromes de deleción. En alrededor del 80% de los casos, el probando tiene una deleción de una parte del brazo corto del cromosoma 4 y los padres tienen cariotipos normales. El resto de casos se deben a combinaciones de translocaciones o cromosomas en anillo, pero siempre hay pérdida del fragmento 4p16.

El examen citogenético del paciente y sus padres está indicado para aclarar el diagnóstico y pronóstico de salud de los futuros hijos, ya que los padres pueden tener translocaciones balanceadas. La frecuencia de nacimiento de niños con síndrome de Wolff-Hirschhorn es baja (1:100.000).

Síndrome de trisomía parcial en el brazo corto del cromosoma 9 (9p+)

Esto es lo más forma común trisomías parciales (se han publicado alrededor de 200 informes de tales pacientes).

El cuadro clínico es diverso e incluye trastornos del desarrollo intrauterino y posnatal: retraso del crecimiento, retraso mental, microbraquicefalia, hendidura antimongoloide de los ojos, enoftalmos (ojos hundidos), hipertelorismo, punta de la nariz redondeada, comisuras de la boca bajas, baja -aurículas sobresalientes que yacen con un patrón aplanado, hipoplasia (a veces displasia) de las uñas (Fig. 5.21). Se encontraron defectos cardíacos congénitos en el 25% de los pacientes.

Raramente visto otros anomalías congénitas característico de todas las enfermedades cromosómicas: epicanto, estrabismo, micrognatia, paladar ojival, seno sacro, sindactilia.

Los pacientes con síndrome 9p+ nacen a término. La hipoplasia prenatal se expresa moderadamente (el peso corporal promedio de los recién nacidos es de 2900-3000 g). El pronóstico de vida es relativamente favorable. Los pacientes viven hasta la vejez y la edad avanzada.

La citogenética del síndrome 9p+ es diversa. La mayoría de los casos son el resultado de translocaciones desequilibradas (familiares o esporádicas). También se han descrito duplicaciones simples, isocromosomas 9p.

Arroz. 5.21. Síndrome de trisomía 9p+ (hipertelorismo, ptosis, epicanto, nariz bulbosa, filtro corto, aurículas grandes y bajas, labios gruesos, cuello corto): a - niño de 3 años; b - mujer 21 años

Las manifestaciones clínicas del síndrome son las mismas en diferentes variantes citogenéticas, lo cual es bastante comprensible, ya que en todos los casos existe un triple conjunto de genes de una parte del brazo corto del cromosoma 9.

Síndromes debidos a aberraciones microestructurales de los cromosomas

Este grupo incluye síndromes causados ​​por deleciones o duplicaciones menores, de hasta 5 millones de pb, de secciones de cromosomas estrictamente definidas. En consecuencia, se denominan síndromes de microdeleción y microduplicación. Muchos de estos síndromes se describieron originalmente como enfermedades dominantes (mutaciones puntuales), pero más tarde, utilizando métodos modernos de citogenética de alta resolución (especialmente citogenética molecular), se estableció la verdadera etiología de estas enfermedades. Con el uso de CGH en microarrays, fue posible detectar deleciones y duplicaciones de cromosomas hasta un gen con regiones adyacentes, lo que hizo posible no solo ampliar significativamente la lista de síndromes de microdeleción y microduplicación, sino también abordar

comprensión de las correlaciones genofenotípicas en pacientes con aberraciones microestructurales de los cromosomas.

Es en el ejemplo de descifrar los mecanismos de desarrollo de estos síndromes que uno puede ver la penetración mutua de los métodos citogenéticos en el análisis genético, los métodos genéticos moleculares en la citogenética clínica. Esto permite descifrar la naturaleza de enfermedades hereditarias previamente incomprensibles, así como aclarar las relaciones funcionales entre genes. Obviamente, el desarrollo de los síndromes de microdeleción y microduplicación se basa en cambios en la dosis de genes en la región del cromosoma afectada por el reordenamiento. Sin embargo, aún no se ha establecido qué forma exactamente la base para la formación de la mayoría de estos síndromes: la ausencia de un gen estructural específico o una región más extensa que contiene varios genes. Se propone que las enfermedades que surgen como resultado de microdeleciones de una región cromosómica que contiene varios loci de genes se denominen síndromes de genes adyacentes. Para la formación del cuadro clínico de este grupo de enfermedades es de fundamental importancia la ausencia del producto de varios genes afectados por microdeleción. Por su naturaleza, los síndromes de genes adyacentes se encuentran en el límite entre las enfermedades monogénicas mendelianas y las enfermedades cromosómicas (fig. 5.22).

Arroz. 5.22. Tamaños de reordenamientos genómicos en varios tipos de enfermedades genéticas. (Según Stankiewicz P., Lupski J.R. Arquitectura del genoma, reordenamientos y trastornos genómicos // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un ejemplo típico de tal enfermedad es el síndrome de Prader-Willi, que resulta de una microdeleción de 4 millones de pb. en la región q11-q13 del cromosoma 15 de origen paterno. La microdeleción en el síndrome de Prader-Willi afecta a 12 genes impresos (SNRPN, NDN, MAGEL2 y un número de otros), que normalmente se expresan sólo a partir del cromosoma paterno.

Tampoco queda claro cómo el estado del locus en el cromosoma homólogo afecta la manifestación clínica de los síndromes de microdeleción. Aparentemente, la naturaleza de las manifestaciones clínicas de diferentes síndromes es diferente. El proceso patológico en algunos de ellos se desarrolla a través de la inactivación de supresores tumorales (retinoblastoma, tumores de Wilms), la clínica de otros síndromes se debe no sólo a las deleciones propiamente dichas, sino también a los fenómenos de impronta cromosómica y disomías uniparentales (Prader-Willi , Angelman, síndromes de Beckwith-Wiedemann). Las características clínicas y citogenéticas de los síndromes de microdeleción se refinan constantemente. La tabla 5.8 proporciona ejemplos de algunos de los síndromes causados ​​por microdeleciones o microduplicaciones de pequeños fragmentos de cromosomas.

Tabla 5.8. Descripción general de los síndromes debidos a microdeleciones o microduplicaciones de regiones cromosómicas

Continuación de la tabla 5.8

Fin de la tabla 5.8

La mayoría de los síndromes de microdeleción/microduplicación son raros (1:50 000-100 000 recién nacidos). Su cuadro clínico suele ser claro. El diagnóstico se puede hacer por la combinación de síntomas. Sin embargo, en relación con el pronóstico de salud de los futuros hijos de la familia, incluidos los parientes

Arroz. 5.23. Síndrome de Langer-Gideon. exostosis múltiples

Arroz. 5.24. Niño con síndrome de Prader-Willi

Arroz. 5.25. Niña con síndrome de Angelman

Arroz. 5.26. Niño con síndrome de DiGeorge

padres del probando, es necesario realizar un estudio citogenético de alta resolución del probando y sus padres.

Arroz. 5.27. Las muescas transversales en el lóbulo de la oreja son un síntoma típico del síndrome de Beckwith-Wiedemann (indicado por una flecha)

Las manifestaciones clínicas de los síndromes varían mucho debido a la diferente extensión de la deleción o duplicación, así como a la filiación parental de la microrreorganización, ya sea heredada del padre o de la madre. En este último caso, estamos hablando de impronta a nivel cromosómico. Este fenómeno se descubrió en el estudio citogenético de dos síndromes clínicamente distintos (Prader-Willi y Angelman). En ambos casos, la microdeleción se observa en el cromosoma 15 (sección q11-q13). Sólo los métodos de citogenética molecular han establecido la verdadera naturaleza de los síndromes (ver Tabla 5.8). La región q11-q13 en el cromosoma 15 da un efecto tan pronunciado

Los síndromes de impronta pueden estar causados ​​por disomías uniparentales (fig. 5.28) o mutaciones con un efecto de impronta.

Como se ve en la fig. 5.28, la disomía materna 15 causa el síndrome de Prader-Willi (porque falta la región q11-q13 del cromosoma paterno). El mismo efecto se produce por una deleción del mismo sitio o una mutación en el cromosoma paterno con un cariotipo normal (biparental). La situación exactamente opuesta se observa en el síndrome de Angelman.

Se puede encontrar información más detallada sobre la arquitectura del genoma y las enfermedades hereditarias causadas por trastornos microestructurales de los cromosomas en el artículo del mismo nombre de S.A. Nazarenko en CD.

Arroz. 5.28. Tres clases de mutaciones en el síndrome de Prader-Willi (PWV) y (SA) Angelman: M - madre; O - padre; ORD - disomía uniparental

FACTORES DE RIESGO AUMENTADOS PARA EL NACIMIENTO DE NIÑOS CON ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS

En las últimas décadas, muchos investigadores se han centrado en las causas de las enfermedades cromosómicas. No había duda de que la formación de anomalías cromosómicas (tanto mutaciones cromosómicas como genómicas) se produce de forma espontánea. Los resultados de la genética experimental se extrapolaron y se asumió la mutagénesis inducida en humanos (radiaciones ionizantes, mutágenos químicos, virus). Sin embargo, aún no se han descifrado las verdaderas razones de la aparición de mutaciones cromosómicas y genómicas en las células germinales o en las primeras etapas del desarrollo embrionario.

Se probaron muchas hipótesis de no disyunción de los cromosomas (estacionalidad, origen racial y étnico, edad de la madre y el padre, fecundación tardía, orden de nacimiento, acumulación familiar, tratamiento farmacológico de las madres, malos hábitos, anticoncepción no hormonal y hormonal, fluridinas, enfermedades virales entre mujeres). En la mayoría de los casos, estas hipótesis no se confirmaron, pero no se excluye una predisposición genética a la enfermedad. Aunque en la mayoría de los casos la no disyunción de los cromosomas en humanos es esporádica, se puede suponer que está determinada genéticamente hasta cierto punto. Los siguientes hechos así lo atestiguan:

La descendencia con trisomía aparece nuevamente en las mismas mujeres con una frecuencia de al menos el 1%;

Los familiares de un probando con trisomía 21 u otra aneuploidía tienen un riesgo ligeramente mayor de tener un hijo aneuploide;

La consanguinidad de los padres puede aumentar el riesgo de trisomía en la descendencia;

La frecuencia de concepciones con doble aneuploidía puede ser superior a la predicha según la frecuencia de aneuploidía individual.

La edad materna es uno de los factores biológicos que aumentan el riesgo de no disyunción cromosómica, aunque los mecanismos de este fenómeno no están claros (Tabla 5.9, Figura 5.29). Como puede verse en la Tabla. 5.9, el riesgo de tener un hijo con una enfermedad cromosómica por aneuploidía aumenta gradualmente con la edad de la madre, pero especialmente después de los 35 años. En mujeres mayores de 45 años, cada 5º embarazo termina con el nacimiento de un hijo con una enfermedad cromosómica. La dependencia de la edad se manifiesta más claramente para triso-

Arroz. 5.29. La dependencia de la frecuencia de anomalías cromosómicas de la edad de la madre: 1 - abortos espontáneos en embarazos registrados; 2 - frecuencia general de anomalías cromosómicas en el II trimestre; 3 - Síndrome de Down en el II trimestre; 4 - Síndrome de Down entre los nacidos vivos

mi 21 (enfermedad de Down). Para las aneuploidías en los cromosomas sexuales, la edad de los padres no importa en absoluto o su papel es muy insignificante.

Tabla 5.9. Dependencia de la frecuencia de nacimiento de niños con enfermedades cromosómicas de la edad de la madre

En la fig. 5.29 muestra que con la edad también aumenta la frecuencia de abortos espontáneos, que a los 45 años aumenta 3 veces o más. Esta situación puede explicarse por el hecho de que los abortos espontáneos se deben en gran parte (hasta un 40-45%) a anomalías cromosómicas, cuya frecuencia depende de la edad.

Arriba, se consideraron los factores de mayor riesgo de aneuploidía en niños de padres cariotípicamente normales. De hecho, de los muchos factores putativos, solo dos son relevantes para la planificación del embarazo, o más bien, son fuertes indicaciones para el diagnóstico prenatal. Este es el nacimiento de un niño con aneuploidía autosómica y la edad de la madre es mayor de 35 años.

El estudio citogenético en parejas casadas revela factores de riesgo cariotípicos: aneuploidía (principalmente en forma de mosaico), translocaciones robertsonianas, translocaciones recíprocas equilibradas, cromosomas en anillo, inversiones. El aumento del riesgo depende del tipo de anomalía (del 1 al 100%): por ejemplo, si uno de los padres tiene cromosomas homólogos implicados en la translocación robertsoniana (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), entonces un portador de tales reordenamientos no puede tener descendencia sana. Los embarazos terminarán en abortos espontáneos (en todos los casos de translocaciones 14/14, 15/15, 22/22 y parcialmente en translocaciones).

localidades 13/13, 21/21), o el nacimiento de niños con síndrome de Patau (13/13) o síndrome de Down (21/21).

Para calcular el riesgo de tener un hijo con enfermedad cromosómica en el caso de un cariotipo anormal en los padres, se compilaron tablas empíricas de riesgo. Ahora casi no hay necesidad de ellos. Los métodos de diagnóstico citogenético prenatal permitieron pasar de la evaluación de riesgos al establecimiento de un diagnóstico en un embrión o feto.

PALABRAS CLAVE Y CONCEPTOS

isocromosomas

Impronta a nivel cromosómico

Historia del descubrimiento de las enfermedades cromosómicas

Clasificación de las enfermedades cromosómicas

Cromosomas en anillo

Correlación de fenotipo y cariotipo

Síndromes de microdeleción

Características clínicas comunes de las enfermedades cromosómicas

disomías uniparentales

La patogenia de las enfermedades cromosómicas.

Indicaciones para el diagnóstico citogenético

translocaciones robertsonianas

Translocaciones recíprocas equilibradas

Tipos de mutaciones cromosómicas y genómicas

Factores de riesgo de enfermedades cromosómicas

Anomalías cromosómicas y abortos espontáneos

monosomía parcial

trisomía parcial

Frecuencia de enfermedades cromosómicas

Efectos de las anomalías cromosómicas

Baranov VS, Kuznetsova T.V. Citogenética del desarrollo embrionario humano: aspectos científicos y prácticos. - San Petersburgo: Literatura científica, 2007. - 640 p.

Ginter E.K. Genética Médica. - M.: Medicina, 2003. -

445 págs.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Síndromes hereditarios y asesoramiento genético médico: un manual de atlas. - 3ª ed., añadir. y reelaborado. - M.: T-en publicaciones científicas de KMK; Academia de Autor, 2007. - 448 p.: 236 il.

Nazarenko S.A. Variación cromosómica y desarrollo humano. - Tomsk: Editorial de Tomsk Universidad Estatal, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Fundamentos de la citogenética humana. - M.: Medicina, 1969. - 544 p.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Anatomía patológica del genoma humano. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 p.

Smirnov V. G. citogenética. - M.: Escuela superior, 1991. - 247 p.

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Se han descrito al menos 27 casos de trisomía parcial en el brazo corto del cromosoma 12, que se dividen en 3 grupos: trisomía parcial 12p (12pl2-pter), trisomía 12p "pura" completa y trisomía 12p completa con trisomía concomitante y a lo largo del parte proximal del brazo largo del cromosoma 12. Existe un síndrome clínico que acompaña tanto a la trisomía 12p parcial como a la completa.

Casi siempre, la trisomía 12p se asocia con translocaciones recíprocas en uno de los padres, y en los casos de combinación de trisomía 12p con trisomía 12q parcial se nota segregación, en otros casos la segregación es 2:2. Los niños predominan entre los pacientes descritos (16: 11).

Los niños con trisomía 12p nacen con un peso normal, solo en un tercio de los casos el peso al nacer es inferior a 3000 g Durante el período neonatal se nota hipotensión y son frecuentes las dificultades para la alimentación.

En los niños, una frente alta, generalmente sobresaliente, con menos frecuencia: nacro o braquicefalia, una cara plana "rectangular", mejillas sobresalientes ("hinchadas"), cejas altas y anchas, hipertelogismo, epicanto, fisuras palpebrales generalmente estrechas, en algunos casos colobomas, aplasia del estroma del iris. La parte posterior de la nariz es ancha, plana, la nariz es corta, las fosas nasales son pequeñas y miran hacia adelante. El labio superior sobresale, el filtro está mal definido, el labio inferior es ancho, evertido, el paladar es alto (pero el paladar hendido se describe solo en 2 niños), las comisuras de la boca están bajadas, microgenia. En pacientes mayores, crecimiento anormal de los dientes. Las aurículas son bajas, giradas hacia atrás, el rizo está excesivamente doblado, el caparazón es profundo. El cuello es corto, con exceso de piel. En niños, en 1/3 de los casos - criptorquidia.

Las manos y los pies suelen ser anchos y cortos;

Dado que los genes de lactato deshidrogenasa B, trmosa fosfato numerasa y 3-fosfato deshidrogenasa están localizados en el brazo corto del cromosoma 12, los niveles de estas enzimas aumentan en pacientes con trisomía 12p.

Las malformaciones de los órganos internos, obviamente, no pueden considerarse características de la trisomía 12p, aunque se conocen varias descripciones de defectos cardíacos y atresia rectal. En los casos en que la región 12q se triplica simultáneamente, los defectos cardíacos y la hidronefrosis son manifestaciones clínicas comunes.

El pronóstico vital depende de la presencia de defectos en los órganos internos. En la mayoría de los casos, es favorable. Los niños mayores tienen un retraso significativo en el desarrollo psicomotor, aunque desarrollo fisico apenas sufre. El paciente más viejo conocido con trisomía 12p tiene 18 años.

El riesgo genético depende del tipo de trisomía, es más alto (14-29%) con trisomía parcial 12p, es 5-10% con trisomía completa "pura" 12p y por debajo del 5% con segregación 3:1 resultante de combinaciones de trisomía completa trisomía 12p con trisomía parcial 12q.