Mršavost može doprinijeti produženju qt intervala. Šta trebate znati o QT intervalu na EKG-u, normi njegove dužine i odstupanjima od nje. Domperidon i iznenadna srčana smrt

Članak je posvećen kongenitalnom i stečenom EKG sindromu produženi interval QT, kao i amiodaron, kao najčešći medicinski uzrok ovog stanja.

Sindrom dugog QT intervala je kombinacija produženog QT intervala na standardnom EKG-u i po život opasnih polimorfnih ventrikularnih tahikardija (torsade de pointes - "pirouette"). Paroksizmi ventrikularne tahikardije tipa "pirueta" klinički se manifestuju epizodama gubitka svijesti i često završavaju ventrikularnom fibrilacijom, koja je direktni uzrok iznenadna smrt.

Trajanje QT intervala zavisi od brzine otkucaja srca i pola pacijenta. Stoga ne koriste apsolutnu, već ispravljenu vrijednost QT intervala (QTc), koji se izračunava pomoću Bazettove formule:

gdje je: RR razmak između susjednih R talasa na EKG-u u sek. ;

K = 0,37 za muškarce i K = 0,40 za žene.

Produženje QT intervala se dijagnostikuje ako trajanje QTc prelazi 0,44 s.

Utvrđeno je da su i kongenitalni i stečeni oblici produženja QT intervala prediktori fatalnih aritmija, koje zauzvrat dovode do iznenadne smrti pacijenata.

IN poslednjih godina Velika pažnja se poklanja proučavanju varijabilnosti (disperzije) QT intervala, markera nehomogenosti procesa repolarizacije, budući da je povećana disperzija QT intervala i prediktor razvoja niza ozbiljnih aritmija, uključujući iznenadna smrt. Disperzija QT intervala je razlika između maksimalne i minimalne vrijednosti QT intervala izmjerenog u 12 standardnih EKG odvoda: D QT = QTmax-QTmin.

Dakle, ne postoji konsenzus o gornjoj granici normalne vrednosti varijansa korigovanog QT intervala. Prema nekim autorima, QTcd veći od 45 je prediktor ventrikularne tahiaritmije, drugi istraživači sugeriraju da je gornja granica normalnog QTcd-a 70 ms, pa čak i 125 ms.

Dva su najproučavanija patogenetska mehanizma aritmija kod sindroma dugog QT intervala. Prvi je mehanizam "intrakardijalnih poremećaja" repolarizacije miokarda, odnosno povećana osjetljivost miokarda na aritmogeni učinak kateholamina. Drugi patofiziološki mehanizam je neravnoteža simpatičke inervacije (smanjenje desnostrane simpatičke inervacije zbog slabosti ili nerazvijenosti desnog zvezdastog ganglija). Ovaj koncept podržavaju životinjski modeli (produženje QT intervala nakon desnostrane stelektomije) i rezultati lijevostrane stelektomije u liječenju rezistentnih oblika produženja QT intervala.

Učestalost otkrivanja produženja QT intervala kod osoba sa prolapsom mitralnih i/ili trikuspidnih zalistaka dostiže 33%. Prema većini istraživača, prolaps mitralni zalistak je jedna od manifestacija kongenitalne displazije vezivnog tkiva. Među ostalim manifestacijama "slabosti vezivnog tkiva" - povećana rastegljivost kože, astenični tip tijela, deformitet u obliku lijevka prsa, skolioza, ravna stopala, sindrom hipermobilnosti zglobova, miopija, proširene vene, hernije. Brojni istraživači su identificirali vezu između povećane varijabilnosti QT intervala i dubine prolapsa i/ili prisustva strukturnih promjena (miksomatozne degeneracije) kvržica mitralne valvule. Jedan od glavnih razloga za formiranje produženja QT intervala kod osoba sa prolapsom mitralne valvule je genetski predodređen ili stečeni nedostatak magnezijuma.

Stečeno produženje QT intervala može se javiti kod aterosklerotske ili postinfarktne ​​kardioskleroze, kod kardiomiopatije, protiv i nakon mio- ili perikarditisa. Povećanje disperzije QT intervala (više od 47 ms) takođe može biti prediktor razvoja aritmogene sinkope kod pacijenata sa srčanim oboljenjem aorte.

Produženje QT intervala može se uočiti i kod sinusne bradikardije, atrioventrikularnog bloka, hronične cerebrovaskularne insuficijencije i tumora mozga. Akutni slučajevi produženja QT intervala mogu se javiti i kod traume (grudni koš, kraniocerebralna).

Autonomna neuropatija takođe povećava QT interval i njegovu disperziju, pa se ovi sindromi javljaju kod pacijenata dijabetes I i II vrste.

Produženje QT intervala može nastati kod poremećaja ravnoteže elektrolita sa hipokalemijom, hipokalcemijom, hipomagnezemijom. Takva stanja nastaju pod utjecajem mnogih razloga, na primjer, uz dugotrajnu primjenu diuretika, posebno diuretika petlje (furosemid). Opisao razvoj ventrikularna tahikardija tipa "pirueta" na pozadini produženja QT intervala sa smrtnim ishodom kod žena koje su bile na dijeti sa niskim sadržajem proteina u cilju smanjenja tjelesne težine.

Produženje QT intervala je dobro poznato kod akutne ishemije miokarda i infarkta miokarda. Perzistentno (više od 5 dana) povećanje QT intervala, posebno u kombinaciji sa ranim ventrikularnim ekstrasistolama, je prognostički nepovoljno. Ovi pacijenti su pokazali značajno (5-6 puta) povećan rizik od iznenadne smrti.

U patogenezi produžetka QT intervala kod akutnog infarkta miokarda nesumnjivo ima ulogu hipersimpatikotonija, a upravo to mnogi autori objašnjavaju visoku efikasnost b-blokatora kod ovih pacijenata. Štaviše, u srcu razvoja ovaj sindrom Postoje i poremećaji elektrolita, posebno nedostatak magnezijuma. Rezultati mnogih studija pokazuju da do 90% pacijenata sa akutni infarkt miokardima nedostaje magnezijuma. Utvrđena je i inverzna korelacija između nivoa magnezijuma u krvi (serum i eritrociti) i QT intervala i njegove disperzije kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda.

Kod pacijenata s idiopatskim prolapsom mitralne valvule liječenje treba započeti primjenom oralnih preparata magnezija (Magnerot 2 tablete 3 puta dnevno najmanje 6 mjeseci), budući da se nedostatak magnezija u tkivu smatra jednim od glavnih patofizioloških mehanizama za nastanak oba. sindrom produženja QT intervala i "slabosti" vezivnog tkiva. Kod ovih osoba, nakon tretmana preparatima magnezijuma, normalizuje se ne samo QT interval, već i dubina prolapsa kvržica mitralne valvule, učestalost ventrikularnih ekstrasistola, težina kliničkih manifestacija (sindrom vegetativne distonije, hemoragijski simptomi i sl.). Ako tretman oralnim preparatima magnezijuma nakon 6 meseci nije dao potpuni efekat, indikovano je dodavanje b-blokatora.

Drugi važan razlog za produženje QT intervala je uzimanje specijalni lekovi, jedan od ovih lijekova koji se najčešće koriste u kliničkoj praksi je Amiodaron (Cordarone).

Amiodaron pripada antiaritmicima klase III (klasa inhibitora repolarizacije) i ima jedinstven mehanizam antiaritmičkog dejstva, jer pored svojstava antiaritmika klase III (blokada kalijumovih kanala), ima dejstvo antiaritmika klase I (natrijum). blokada kanala), antiaritmici klase IV (blokada kalcijumskih kanala). ) i nekonkurentno djelovanje beta-blokatora.
Osim antiaritmičkog djelovanja, ima antianginalno, koronarno dilatirajuće, alfa i beta adrenoblokirajuće djelovanje.

Antiaritmička svojstva:
- produženje trajanja 3. faze akcionog potencijala kardiomiocita, uglavnom zbog blokiranja jonske struje u kalijumovim kanalima (efekat antiaritmičke klase III prema Williamsovoj klasifikaciji);
- smanjenje automatizma sinusni čvor dovodi do smanjenja broja otkucaja srca;
- nekonkurentna blokada alfa i beta adrenergičkih receptora;

Opis
- usporavanje sinoatrijalne, atrijalne i atrioventrikularne provodljivosti, izraženije kod tahikardije;
- nema promjena u ventrikularnoj provodljivosti;
- povećanje refraktornih perioda i smanjenje ekscitabilnosti miokarda atrija i ventrikula, kao i povećanje refraktornog perioda atrioventrikularnog čvora;
- usporavanje provodljivosti i povećanje trajanja refraktornog perioda u dodatni paketi atrioventrikularna provodljivost.

Ostali efekti:
- nema negativnog inotropnog efekta kada se uzima oralno;
- smanjenje potrošnje kisika u miokardu zbog umjerenog smanjenja periferni otpor i broj otkucaja srca;
- povećanje koronarnog protoka krvi zbog direktnog djelovanja na glatke mišiće koronarnih arterija;
- održavanje minutnog volumena smanjenjem pritiska u aorti i smanjenjem perifernog otpora;
- utjecaj na metabolizam hormona štitnjače: inhibicija konverzije T3 u T4 (blokada tiroksin-5-dejodinaze) i blokiranje hvatanja ovih hormona od strane kardiocita i hepatocita, što dovodi do slabljenja stimulativnog djelovanja tiroidnih hormona na miokard.
Terapeutski efekti se primjećuju u prosjeku jednu sedmicu nakon početka uzimanja lijeka (od nekoliko dana do dvije sedmice). Nakon prestanka uzimanja amiodaron se određuje u krvnoj plazmi 9 mjeseci. Treba uzeti u obzir mogućnost održavanja farmakodinamičkog djelovanja amiodarona 10-30 dana nakon njegovog povlačenja.

Svaka doza amiodarona (200 mg) sadrži 75 mg joda.

Indikacije za upotrebu

Prevencija recidiva

  • Po život opasne ventrikularne aritmije, uključujući ventrikularnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilaciju (liječenje treba započeti u bolnici uz pažljivo praćenje rada srca).
  • Supraventrikularna paroksizmalna tahikardija:
    - dokumentovani napadi rekurentnih trajnih supraventrikularnih paroksizmalna tahikardija kod pacijenata sa organskom bolešću srca;
    - dokumentovani napadi rekurentne trajne supraventrikularne paroksizmalne tahikardije kod pacijenata bez organske bolesti srca, kada antiaritmici drugih klasa nisu efikasni ili postoje kontraindikacije za njihovu upotrebu;
    - dokumentovani napadi ponavljajuće trajne paroksizmalne supraventrikularne tahikardije kod pacijenata sa Wolff-Parkinson-White sindromom.
  • Atrijalna fibrilacija (atrijalna fibrilacija) i atrijalni treperenje

Prevencija iznenadne aritmičke smrti kod visokorizičnih pacijenata

  • Pacijenti nakon nedavnog infarkta miokarda sa više od 10 ventrikularnih ekstrasistola u toku 1 sata, kliničke manifestacije hronična srčana insuficijencija i smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (manje od 40%).
    Amiodaron se može koristiti u liječenju aritmija kod pacijenata s ishemijskom bolešću srca i/ili disfunkcijom lijeve komore

Za pacijente s kroničnom srčanom insuficijencijom, amiodaron je jedini odobreni antiaritmički lijek. To je zbog činjenice da drugi lijekovi u ovoj kategoriji pacijenata ili povećavaju rizik od iznenadne srčane smrti ili smanjuju hemodinamiku.

U prisustvu koronarna bolest srca, lijek izbora je sotalol, za koji je poznato da je β-adrenergički blokator za 1/3. Ali s njegovom neefikasnošću, opet imamo na raspolaganju samo amiodaron. Što se tiče pacijenata sa arterijska hipertenzija, zatim se iz njihovog broja razlikuju pacijenti s teškom i neizraženom hipertrofijom lijeve klijetke. Ako je hipertrofija mala (u Smjernicama iz 2001. - debljina stijenke lijeve komore manja od 14 mm), lijek izbora je propafenon, a ako je neefikasan, kao i uvijek, amiodaron (zajedno sa sotalolom). Konačno, kod teške hipertrofije lijeve komore, kao i kod kronične srčane insuficijencije, amiodaron je jedini mogući lijek.

I. N. Limankina

Učestalost negativnih kardiovaskularnih efekata psihotropne terapije, prema velikim razmjerima klinička istraživanja, dostiže 75%. Psihički bolesni imaju znatno veći rizik od iznenadne smrti. Da, u komparativna studija(Herxheimer A. et Healy D., 2002) su pokazali 2-5 puta povećanje incidencije iznenadne smrti kod pacijenata sa šizofrenijom u poređenju sa druge dvije grupe (pacijenata s glaukomom i psorijazom). Američka agencija za hranu i lijekove (USFDA) izvijestila je o 1,6-1,7 puta povećanom riziku od iznenadne smrti sa svim postojećim antipsihoticima (klasičnima i atipičnima). Jedan od prediktora iznenadne smrti tokom terapije psihotropnim lijekovima je sindrom dugog QT intervala (QTQS).


QT interval odražava električnu sistolu ventrikula (vrijeme u sekundama od početka QRS kompleks do kraja T talasa). Njegovo trajanje zavisi od pola (QT je duži kod žena), starosti (QT se produžava sa godinama) i brzine otkucaja srca (hcc) (obrnuto proporcionalno). Za objektivna evaluacija QT interval trenutno koristi korigirani (korigirani za broj otkucaja srca) QT interval (QTc), određen formulama Bazetta i Fredericka:

Normalni QTc je 340-450 ms za žene i 340-430 ms za muškarce.

Poznato je da je QT SUI opasan za razvoj fatalnih ventrikularnih aritmija i ventrikularne fibrilacije. Rizik od iznenadne smrti kod kongenitalnog SUI QT u odsustvu adekvatnog lečenja dostiže 85%, dok 20% dece umre u roku od godinu dana nakon prvog gubitka svesti i više od polovine u prvoj deceniji života.

U etiopatogenezi bolesti vodeću ulogu imaju mutacije gena koji kodiraju kalijumove i natrijeve kanale srca. Trenutno je identifikovano 8 gena koji su odgovorni za razvoj kliničkih manifestacija SUI QT. Osim toga, dokazano je da pacijenti sa SUI QT imaju kongenitalnu simpatičku neravnotežu (asimetriju inervacije srca) sa dominacijom lijevostrane simpatičke inervacije.

Geni odgovorni za razvoj SUI QT


Kliničkom slikom bolesti dominiraju napadi gubitka svijesti (sinkopa), čija je povezanost s emocionalnim (ljutnja, strah, oštri zvučni podražaji) i fizičkim stresom ( stres od vježbanja, plivanje, trčanje) naglašava važnu ulogu simpatičkog nervnog sistema u patogenezi SUI QT.

Trajanje gubitka svijesti u prosjeku je 1-2 minute i u polovini slučajeva praćeno je epileptiformnim, toničko-kloničkim konvulzijama sa nevoljnim mokrenjem i defekacijom. Budući da se sinkopa može javiti i kod drugih bolesti, takvi pacijenti se često tretiraju kao pacijenti sa epilepsijom, histerijom.

Karakteristike sinkope u SUI QT:

U pravilu se javljaju na vrhuncu psihoemocionalnog ili fizičkog stresa.
tipični prekursori (iznenadna opšta slabost, zamračenje u očima, lupanje srca, težina iza grudne kosti)
brzo, bez amnezije i pospanosti, oporavak svijesti
nedostatak promjena ličnosti karakterističnih za pacijente s epilepsijom

Sinkopalna stanja u SUI QT nastaju zbog razvoja polimorfne ventrikularne tahikardije tipa "pirouette" ("torsades de pointes") (TdP). TdP se još naziva i "srčani balet", "haotična tahikardija", "ventrikularna anarhija", "srčana oluja", što je u suštini sinonim za cirkulatorni zastoj. TdP - nestabilna tahikardija (ukupan broj QRS kompleksa tokom svakog napada kreće se od 6 do 25-100), sklona relapsu (za nekoliko sekundi ili minuta napad se može ponoviti) i prelasku na ventrikularnu fibrilaciju (odnosi se na životnu opasnost aritmije). Drugi elektrofiziološki mehanizmi iznenadne kardiogene smrti kod pacijenata sa QT SUI uključuju elektromehaničku disocijaciju i asistolu.
EKG znaci SUI QT.


1 Produženje QT- intervala koji premašuje normu za dati otkucaj srca za više od 50 ms, bez obzira na razloge koji su u njegovoj osnovi, općenito je prihvaćen kao nepovoljan kriterij za električnu nestabilnost miokarda.
Komitet za patentne lijekove Evropske agencije za procjenu medicinskih proizvoda nudi sljedeće tumačenje trajanja QTc intervala

Povećanje QTc za 30-60ms kod pacijenta koji uzima novi lijekovi, trebalo bi izazvati zabrinutost zbog moguće povezanosti s lijekom. Apsolutno trajanje QTc duže od 500ms i relativno povećanje veće od 60ms treba smatrati prijetnjom za TdP.
2. Alternacija T talasa - promena oblika, polariteta, amplitude T talasa ukazuje na električnu nestabilnost miokarda.
3. Varijanca QT intervala - razlika između maksimalne i minimalne vrijednosti QT intervala u 12 standardnih EKG odvoda. QTd = QTmax - QTmin, normalno QTd = 20-50ms. Povećanje disperzije QT intervala ukazuje na spremnost miokarda za aritmogenezu.
Rastući interes za proučavanje stečenog QT SUI u proteklih 10-15 godina proširio je naše razumijevanje vanjskih faktora, kao što su razne bolesti, metabolički poremećaji, neravnoteža elektrolita, agresivnost lijekova, izazivanje disfunkcije srčanih jonskih kanala, slično urođenim mutacije u idiopatskom QT SMI.


Klinička stanja i bolesti usko povezane sa produženjem QT intervala

Prema podacima datim u izvještaju Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (Centers for Disease Control and Prevention) od 2. marta 2001. godine, u Sjedinjenim Državama raste učestalost iznenadne srčane smrti među mladima. Tvrdi se da među mogući uzroci lijekovi igraju važnu ulogu u ovom rastu. Obim potrošnje lijekova u ekonomski razvijenim zemljama u stalnom je porastu. Farmaceutika je odavno postala isti posao kao i svaki drugi. Farmaceutski divovi troše u prosjeku oko 800 miliona dolara samo na razvoj novog proizvoda, što je dva reda veličine više nego u većini drugih područja. Postoji jasan negativan trend u farmaceutskim kompanijama koje prodaju sve veći broj lijekova kao statusnih ili prestižnih (lijekovi za životni stil). Takvi lijekovi se ne uzimaju zato što su potrebni za liječenje, već zato što odgovaraju određenom načinu života. To su Viagra i njeni konkurenti Cialis i Levitra; "Xenical" (sredstvo za mršavljenje), antidepresivi, probiotici, antifungici i mnogi drugi lijekovi.


Još jedan zabrinjavajući trend može se opisati kao širenje bolesti. Najveće farmaceutske kompanije, kako bi proširile tržište prodaje, uvjeravaju potpuno zdrave ljude da su bolesni i da im je potrebno liječenje. Broj izmišljenih tegoba, umjetno naduvanih do teških bolesti, u stalnom je porastu. Sindrom hronični umor(menadžerov sindrom), menopauza kao bolest, ženska seksualna disfunkcija, stanja imunodeficijencije, nedostatak joda, sindrom nemirne noge, disbakterioza, "nove" zarazne bolesti postaju brendovi za povećanje prodaje antidepresiva, imunomodulatora, probiotika, hormona.
Neovisno i nekontrolirano uzimanje lijekova, polifarmacija, nepovoljne kombinacije lijekova i potreba za dugotrajnom primjenom lijekova stvaraju preduslove za razvoj SUI QT. Stoga produženje QT intervala uzrokovano lijekovima kao prediktor iznenadne smrti poprima razmjere ozbiljnog medicinskog problema.

Diverse lijekovi najšire farmakološke grupe mogu dovesti do produženja QT intervala.

Lijekovi koji produžavaju QT interval

Lista lijekova koji produžavaju QT interval se stalno ažurira.

Svi lijekovi centralnog djelovanja produžavaju QT interval, često klinički značajan, zbog čega je problem lijekom izazvanog QT SUI u psihijatriji najakutniji.


U nizu brojnih publikacija dokazana je veza između propisivanja antipsihotika (starih, klasičnih i novih, atipičnih) i SUI QT, TdP i iznenadne smrti. U Evropi i SAD-u, nekolicini neuroleptika je odbijeno ili je odloženo licenciranje, a drugi su obustavljeni. Nakon izvještaja o 13 slučajeva iznenadne neobjašnjive smrti povezanih s uzimanjem pimozida, 1990. godine odlučeno je da se njegova dnevna doza ograniči na 20 mg dnevno i liječenje pod kontrolom EKG-a. Godine 1998., nakon objavljivanja podataka o povezanosti sertindola sa 13 slučajeva ozbiljne, ali ne i fatalne aritmije (sumnjalo se na 36 smrtnih slučajeva), Lundbeck je dobrovoljno prekinuo prodaju lijeka na 3 godine. Iste godine, tioridazin, mesoridazin i droperidol dobili su upozorenje crne kutije za produženje QT intervala, a ziprasidon podebljano. Do kraja 2000. godine, nakon smrti 21 osobe zbog uzimanja propisanog tioridazina, ovaj lijek je postao lijek druge linije u liječenju šizofrenije. Ubrzo nakon toga, droperidol su njegovi proizvođači povukli s tržišta. U Ujedinjenom Kraljevstvu, atipični antipsihotik ziprasidon se odgađa jer više od 10% pacijenata koji uzimaju lijek doživljavaju blago produženje QT intervala.


r /> Od antidepresiva, kardiotoksični efekat je najizraženiji kod cikličkih antidepresiva. Prema studiji od 153 slučaja trovanja TCA (od kojih je 75% uzrokovano amitriptilinom), klinički značajno produženje QTc intervala uočeno je u 42% slučajeva.
Od 730 djece i adolescenata koji su primali antidepresive u terapijskim dozama, produženje QTc intervala > 440 ms pratilo je liječenje dezipraminom u 30%, nortriptilinom u 17%, imipraminom u 16%, amitriptilinom u 11% i klomipraminom u 11%.

Slučajevi iznenadne smrti, usko povezani sa QT SUI, opisani su kod pacijenata koji su dugo primali triciklične antidepresive, uklj. sa postmortalnom identifikacijom fenotipa CYP2D6 "sporog metabolizma" zbog akumulacije lijeka.

Novi ciklični i atipični antidepresivi sigurniji su u odnosu na kardiovaskularne komplikacije, pokazujući produženje QT intervala i TdP samo kada su terapijske doze prekoračene.

Većina psihotropnih lijekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi pripadaju klasi B (prema W. Haverkamp 2001), tj. s obzirom na njihovu upotrebu, postoji relativno visok rizik od TdP-a.

Prema eksperimentima in vitro, in vivo, sekcijskim i kliničkim studijama, antikonvulzivi, antipsihotici, anksiolitici, stabilizatori raspoloženja i antidepresivi su u stanju blokirati brze HERG kalijeve kanale, natrijeve kanale (zbog defekta u genu SCN5A) i kalcijum L-tipa kanala, što uzrokuje funkcionalnu insuficijenciju svih kanala srca.


Osim toga, dobro poznate kardiovaskularne nuspojave psihotropnih lijekova su uključene u formiranje QT SUI. Mnogi lijekovi za smirenje, antipsihotici, preparati litija, TCA smanjuju kontraktilnost miokarda, što u rijetkim slučajevima može dovesti do razvoja kongestivnog zatajenja srca. Ciklični antidepresivi mogu se akumulirati u srčanom mišiću, gdje je njihova koncentracija 100 puta veća od razine u krvnoj plazmi. Mnogi psihotropni lijekovi su inhibitori kalmodulina, što dovodi do disregulacije sinteze proteina miokarda, do strukturnog oštećenja miokarda i razvoja toksične kardiomiopatije i miokarditisa.

Treba imati na umu da je klinički značajno produženje QT intervala velika, ali rijetka komplikacija psihotropne terapije (8-10% kod antipsihotika). Očigledno je riječ o latentnom, latentnom obliku kongenitalnog SUI QT s kliničkim manifestacijama zbog agresije lijekova. Zanimljiva hipoteza je dozno-ovisna priroda djelovanja lijeka na kardiovaskularni sistem, prema kojoj svaki antipsihotik ima svoju graničnu dozu, čiji višak dovodi do produžavanja QT intervala. Vjeruje se da je za tioridazin 10 mg / dan, za pimozid - 20 mg / dan, za haloperidol - 30 mg / dan, za droperidol - 50 mg / dan, za hlorpromazin - 2000 mg / dan. Pretpostavlja se da produženje QT intervala može biti povezano i sa poremećajima elektrolita (hipokalemija).


njegovo značenje i način primjene lijeka.
Situaciju otežava složena komorbidna cerebralna pozadina mentalno oboljelih, koja je sama po sebi sposobna uzrokovati QT SUI. Također treba imati na umu da psihički bolesnici godinama i decenijama primaju lijekove, a velika većina psihotropnih lijekova se metaboliše u jetri, uz učešće sistema citokroma P450.

Citokrom P450: lijekovi metabolizirani određenim izomerima (prema Pollock B.G. et al., 1999.)

Postoje 4 statusa genetski određenog metaboličkog fenotipa:

o ekstenzivni (brzi) metabolizatori (Extensive Metabolizers ili brzi) - imaju dva aktivna oblika enzima mikrosomalne oksidacije; u terapijskom smislu to su pacijenti sa standardnim terapijskim dozama.
o Srednji metabolizatori - imaju jedan aktivni oblik enzima i, kao rezultat toga, donekle smanjen metabolizam lijeka
o niski metabolizatori ili spori (loši metabolizatori ili spori) - nemaju aktivne oblike enzima, zbog čega se koncentracija lijeka u krvnoj plazmi može povećati za 5-10 puta
o Ultra-ekstenzivni metabolizatori - imaju tri ili više aktivnih oblika enzima i ubrzani metabolizam lijekova

Mnogi psihotropni lijekovi (posebno neuroleptici, derivati ​​fenotiazina) imaju hepatotoksično djelovanje (sve do razvoja holestatske žutice) zbog kompleksnog (fizikohemijskog, autoimunog i direktno toksičnog) djelovanja na jetru, koje se u nekim slučajevima može transformirati u kroničnu jetru. oštećenja sa poremećenim enzimskim metabolizmom po tipu "lošeg metabolizma" ("lošeg" metabolizma).


Osim toga, mnogi neurotropni lijekovi (sedativi, antikonvulzivi, neuroleptici i antidepresivi) su inhibitori mikrozomalne oksidacije sistema citokroma P450, uglavnom enzima 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7.

Lijekovi koji blokiraju izoenzim CYP 3A4 sistema citokroma P450. (A. John Camm, 2002).

Inhibitori 1A

2C9 inhibitori

2C19 inhibitori

2D6 inhibitori

Tako se stvaraju preduvjeti za kardiovaskularne komplikacije uz nepromijenjenu dozu psihotropnog lijeka i uz nepovoljne kombinacije lijekova.
Odrediti grupu visokog individualnog rizika od kardiovaskularnih komplikacija u liječenju psihotropnih lijekova.

Radi se o starijim i pedijatrijskim pacijentima sa pratećom kardiovaskularnom patologijom (srčane bolesti, aritmije, bradikardija manje od 50 otkucaja u minuti), sa genetskim oštećenjem jonskih kanala srca (urođenim, uključujući latentni i stečeni SUI QT), sa disbalansom elektrolita (hipokalemija, hipokalcemija, hipomagneziemija, hipozincemija), sa nizak nivo metabolizam („loši“, „spori“-metabolizatori), sa disfunkcijom autonomnog nervnog sistema, sa teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega, istovremeno primanje lekova koji produžavaju QT interval i/ili inhibiraju citokrom P450. U studiji Reillyja (2000) prepoznaju se faktori rizika za produženje QT intervala:

Savremeni lekar se suočava sa teškim zadacima pravilnog izbora leka iz ogromnog broja lekova (u Rusiji je to 17.000 artikala!) Prema kriterijumima efikasnosti i sigurnosti.

Kompetentno praćenje QT intervala izbjeći će ozbiljne kardiovaskularne komplikacije psihotropne terapije.

Književnost

1. Buckley NA i Sanders P. Kardiovaskularni štetni efekti antipsihotika / Drug Safety 2000;23(3):215-228
2. Brown S. Prekomjerna smrtnost od shizofrenije, meta-analiza./ Br J Psychiatry 1997;171:502-508
3. O'Brien P i Oyebode F. Psihotropni lijekovi i srce. / Napredak u psihijatrijskom liječenju. 2003;9:414-423
4.Abdelmawla N i Mitchel AJ. Iznenadna srčana smrt i antipsihotici. / Napredak u psihijatrijskom liječenju 2006;12:35-44;100-109
5. Herxheimer A, Healy D. Aritmije i iznenadna smrt kod pacijenata koji uzimaju antipsihotike./ BMI 2002; 325:1253-1254
6.FDA izdaje savjete za javno zdravstvo za antipsihotike koji se koriste za liječenje poremećaja ponašanja kod starijih pacijenata (FDA razgovorni papir) Rochvill (MD): US Food and Drug Adminstration, 2006.
7 Schwartz PJ. Sindrom dugog QT intervala. / Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
8. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al The Jervell and Lange-Nielsen Sundrome: prirodna istorija, molekularna osnova i klinički ishod. / Tiraž 2006;113:783-790
9. Butaev T.D., Treshkur T.V., Ovechkina M.A., Poryadina I.I., Parmon E.V. / Kongenitalni i stečeni sindrom dugog QT intervala (edukativni priručnik) Incart, St. Petersburg, 2002.
10.Camm A.J. Sindrom dugog QT intervala uzrokovan lijekovima / Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002.
11.van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. ./ Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
12 Glassman AH i Bigger JR. Antipsihotici: produženi QTc interval, torsade de pointes i iznenadna smrt./ American Journal of Psychiatry 2001;158:1774-1782
13.Vieweg WVR. Antipsihotici nove generacije i produženje QTc intervala./ Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5:205-215
14. Mehtonen OP, Aranki K, Malkonen L et al. Istraživanje iznenadne smrti povezane s upotrebom antipsihotika ili antidepresiva: 49 slučajeva u Finskoj./ Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
15 Ray WA, Meredith S, Thapa PB et al. Antipsihotici i rizik od iznenadne srčane smrti./ Archives of General Psychiatry 2001;58:1161-1167
16. Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP et al. Antipsihotici i rizik od iznenadne srčane smrti./ Archives of Internal Medicine 2004;164:1293-1297
17.Trenton AJ, Currier GW, Zwemer FL. Smrtni slučajevi povezani s terapijskom upotrebom i predoziranjem atipičnih antipsihotika / CNS Drugs 2003;17:307-324
18. Victor W i Wood M. Triciklični antidepresivi, QT interval i Torsade de Pointes./Psychosomatics 2004;45:371-377
19. Thorstrand C. Kliničke karakteristike trovanja tricikličkim antidepresivima sa posebnim osvrtom na EKG./ Acta Med Scan 1976;199:337-344
20. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Kardiovaskularni efekti terapijskih doza tricikličkih antidepresiva kod djece i adolescenata./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
21. Riddle MA, Geller B, Ryan N. Još jedna iznenadna smrt kod djeteta liječenog desipraminom./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
22. Varley CK, McClellan J. Studija slučaja: dvije iznenadne dodatne smrti s tricikličkim antidepresivima./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
23. Oesterheld J. TCA kardiotoksičnost: najnovije./ J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
24. Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. Smrt dvoje ispitanika zbog akumulacije metabolita imipramina i desipramina tokom hronične terapije: pregled literature i mogući mehanizmi./ J Forensic Sci 1997;42:335-339
25. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. Potencijal za produženje QT intervala i proaritmiju neantiaritmičkim lijekovima: kliničke i regulatorne implikacije. Izvještaj o političkoj konferenciji Evropskog kardiološkog društva / Eur Heart J 2000;21(5):1216-1231
26. Ogata N, Narahashi T. Blok natrijevih kanala psihotropnim lijekovima u pojedinačnim srčanim miocitima kinea-svinje / Br J Pharmacol 1989;97(3):905-913
27. Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Profil blokiranja srčanih jonskih kanala olanzapina i drugih antipsihotika. Predstavljen na 38. godišnjem sastanku Američkog koledža za neuropsihofarmakologiju; Acapulco, Meksiko; 12-16. decembar 1999
28 Jo SH, Youm JB, Lee CO et al. Blokada HERG humanog srčanog K+ kanala antidepresivom amitriptilinom./ Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
29. Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R./ Litijum ion kao sonda aktivnosti Na+ kanala u izolovanim srcima pacova: multinuklearna NMR studija./ NMR Biomed 1997;10:271-276
30. Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Atipični tetraciklički antidepresiv maprotilin je antagonist na srčanim HERG kalijumskim kanalima./ Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
31 Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Utjecaj trazodona na struju HERG kanala i QT-interval./ Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
32. Jow F, Tseng E, Maddox T et al. Efluks Rb+ kroz funkcionalnu aktivaciju srčanih KCNQ1/mink kanala pomoću benzodiazepina R-L3 (L-364,373)./ Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
33. Rajamani S, Eckhardt LL, Valdivia CR et al. Sindrom dugog QT intervala uzrokovan lijekovima: blokada HERG K+ kanala i poremećaj prometa proteina fluoksetinom i norfluoksetinom./ Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
34. Glassman AH. Shizofrenija, antipsihotici i kardiovaskularne bolesti./ J Clin Psychiatry 2005;66 Suppl 6:5-10
35. Shamgar L, Ma L, Schmitt N et al. Kalmodulin je neophodan za zatvaranje i sklapanje srčanih IKS kanala: oštećena funkcija kod dugotrajnih QT mutacija./ Circ Res 2006;98(8):1055-1063
36. Hull BE, Lockwood TD. Toksična kardiomiopatija: učinak antipsihotika-antidepresiva i kalcija na degradaciju proteina miokarda i strukturni integritet./ Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
37. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. Abnormalnosti QTc intervala i terapija psihotropnim lijekovima kod psihijatrijskih pacijenata./ Lancet 2000;355(9209):1048-1052
38. Andreassen OA, Steen VM. ./ Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
39. Kutscher EC, Carnahan R. Uobičajene interakcije CYP450 s psihijatrijskim lijekovima: Kratak pregled za liječnika primarne zdravstvene zaštite./S D Med 2006;59(1):5-9
40. Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Polimorfizmi citokroma P450 2D6 i 2C19 i dužina hospitalizacije u psihijatriji./ Clin Lab 2006;52(5-6):237-240
41. Daniel W.A. Utjecaj dugotrajnog liječenja psihotropnim lijekovima na citokrom P450: uključivanje različitih mehanizama./ Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1(2):203-217
42. Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Terapijsko praćenje lijekova antidepresiva i genotipizacija citokroma P450 u općoj praksi./ J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327 43. Andreev B.V., Limankina I.N. Problem QT intervala psihijatrijsku praksu./ Medicina XX vijek 2006;4:41-44

SINDROM DUGOG QT QT I BEZBEDNOSNA PITANJA PSIHOFARMAKOTERAPIJE
© Limankina, I. N.
Psihijatrijska bolnica Sankt Peterburga br. 1 nazvana po P.P. Kaščenko




Učestalost negativnih kardiovaskularnih efekata psihotropne terapije, prema velikim kliničkim studijama, dostiže 75%. Psihički bolesni imaju znatno veći rizik od iznenadne smrti. Tako je u komparativnoj studiji (Herxheimer A. et Healy D., 2002) pokazano 2-5 puta povećanje učestalosti iznenadne smrti kod pacijenata sa šizofrenijom u odnosu na dvije druge grupe (pacijenata s glaukomom i psorijazom). Američka agencija za hranu i lijekove (USFDA) izvijestila je o 1,6-1,7 puta povećanom riziku od iznenadne smrti sa svim postojećim antipsihoticima (klasičnima i atipičnima). Jedan od prediktora iznenadne smrti tokom terapije psihotropnim lijekovima smatra se sindrom dugog QT intervala (QT SUI).

QT interval odražava električnu sistolu ventrikula (vrijeme u sekundama od početka QRS kompleksa do kraja T talasa). Njegovo trajanje zavisi od pola (QT je duži kod žena), starosti (QT se produžava sa godinama) i otkucaja srca (HR) (obrnuto proporcionalno). Za objektivnu procjenu QT intervala, trenutno se koristi korigirani (korigirani za otkucaje srca) QT interval (QTc), određen formulama Bazetta i Fredericka:
Bazettova formula (Bazett) QTc = QT / RK 1/2
kod RR Frederic formula (Friderici) QTs = QT / RR 1/3
na RR >1000 ms

Normalni QTc je 340-450 ms za žene i 340-430 ms za muškarce. Poznato je da je QT SUI opasan za razvoj fatalnih ventrikularnih aritmija i ventrikularne fibrilacije. Rizik od iznenadne smrti kod kongenitalnog SUI QT u odsustvu adekvatnog liječenja dostiže 85%, dok 20% djece umire u roku od godinu dana nakon prvog gubitka svijesti i više od polovine - u prvoj deceniji života.

U etiopatogenezi bolesti vodeću ulogu imaju mutacije gena koji kodiraju kalijumove i natrijeve kanale srca. Trenutno je identifikovano 8 gena koji su odgovorni za razvoj kliničkih manifestacija SUI QT (Tabela 1). Osim toga, dokazano je da pacijenti sa SUI QT imaju kongenitalnu simpatičku neravnotežu (asimetriju inervacije srca) sa dominacijom lijevostrane simpatičke inervacije.



Kliničkom slikom bolesti dominiraju napadi gubitka svijesti (sinkopa), čiji odnos s emocionalnim (ljutnja, strah, oštri zvučni podražaji) i fizičkim stresom (fizička aktivnost, plivanje, trčanje) naglašava značajnu ulogu simpatički nervni sistem u patogenezi SUI QT.

Trajanje gubitka svijesti u prosjeku je 1-2 minute i u polovini slučajeva praćeno je epileptiformnim, toničko-kloničkim konvulzijama sa nevoljnim mokrenjem i defekacijom. Budući da se sinkopa može javiti i kod drugih bolesti, takvi pacijenti se često tretiraju kao pacijenti sa epilepsijom, histerijom.

Karakteristike sinkope u SUI QT:

  • u pravilu se javljaju na vrhuncu psiho-emocionalnog ili fizičkog stresa;
  • tipični prekursori (iznenadna opća slabost, zamračenje u očima, lupanje srca, težina iza grudne kosti);
  • brz, bez amnezije i pospanosti, oporavak svijesti;
  • nedostatak promjena ličnosti karakterističnih za pacijente s epilepsijom.

Sinkopalna stanja u SUI QT nastaju zbog razvoja polimorfne ventrikularne tahikardije tipa "pirouette" ("torsades de pointes") (TdP). TdP se još naziva i "srčani balet", "haotična tahikardija", "ventrikularna anarhija", "srčana oluja", što je u suštini sinonim za cirkulatorni zastoj. TdP - nestabilna tahikardija (ukupan broj QRS kompleksa tokom svakog napada kreće se od 6 do 25-100), sklona relapsu (za nekoliko sekundi ili minuta napad se može ponoviti) i prelasku na ventrikularnu fibrilaciju (odnosi se na životnu opasnost aritmije). Drugi elektrofiziološki mehanizmi iznenadne kardiogene smrti kod pacijenata sa QT SUI uključuju elektromehaničku disocijaciju i asistolu.

EKG znaci SUI QT

  1. Produženje QT intervala koji prelazi normu za dati otkucaj srca za više od 50 ms, bez obzira na razloge koji su u njegovoj osnovi, općenito je prihvaćen kao nepovoljan kriterij za električnu nestabilnost miokarda. Komitet za patentne lijekove Evropske agencije za evaluaciju medicinskih proizvoda nudi sljedeće tumačenje trajanja QTc intervala (Tabela 2). Povećanje QTc od 30-60 ms kod pacijenta koji uzima nove lijekove trebalo bi izazvati sumnju na moguću povezanost s lijekovima. Apsolutno QTc trajanje duže od 500 ms i relativno povećanje veće od 60 ms treba smatrati TdP prijetnjom.
  2. Izmjena T vala - promjena oblika, polariteta, amplitude T vala ukazuje na električnu nestabilnost miokarda.
  3. Disperzija QT intervala - razlika između maksimalne i minimalne vrijednosti QT intervala u 12 standardnih EKG elektroda. QTd = QTmax - QTmin, normalno QTd = 20-50ms. Povećanje disperzije QT intervala ukazuje na spremnost miokarda za aritmogenezu.

Rastući interes za proučavanje stečenog QT SUI u proteklih 10-15 godina proširio je naše razumijevanje vanjskih faktora, kao što su razne bolesti, metabolički poremećaji, neravnoteža elektrolita, agresivnost lijekova, izazivanje disfunkcije srčanih jonskih kanala, slično urođenim mutacije u idiopatskom QT SMI.

Klinička stanja i bolesti usko povezane sa produženjem QT intervala prikazani su u tabeli. 3.



Prema podacima datim u izvještaju Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (Centers for Disease Control and Prevention) od 2. marta 2001. godine, u Sjedinjenim Državama raste učestalost iznenadne srčane smrti među mladima. Predlaže se da među mogućim razlozima za ovo povećanje, droge igraju važnu ulogu. Obim potrošnje lijekova u ekonomski razvijenim zemljama u stalnom je porastu. Farmaceutika je odavno postala isti posao kao i svaki drugi. Farmaceutski divovi troše u prosjeku oko 800 miliona dolara samo na razvoj novog proizvoda, što je dva reda veličine više nego u većini drugih područja.

Postoji jasan negativan trend u farmaceutskim kompanijama koje prodaju sve veći broj lijekova kao statusnih ili prestižnih (lijekovi za životni stil). Takvi lijekovi se ne uzimaju zato što su potrebni za liječenje, već zato što odgovaraju određenom načinu života. To su Viagra i njeni konkurenti Cialis i Levitra; Xenical (sredstvo za mršavljenje), antidepresivi, probiotici, antifungici i mnogi drugi lijekovi.

Još jedan zabrinjavajući trend može se opisati kao širenje bolesti. Najveće farmaceutske kompanije, kako bi proširile tržište prodaje, uvjeravaju potpuno zdrave ljude da su bolesni i da im je potrebno liječenje. Broj izmišljenih tegoba, umjetno naduvanih do teških bolesti, u stalnom je porastu. Sindrom hroničnog umora (menadžerov sindrom), menopauza kao bolest, ženska seksualna disfunkcija, imunodeficijencija, nedostatak joda, sindrom nemirnih nogu, disbakterioza, "nove" zarazne bolesti postaju brendovi za povećanje prodaje antidepresiva, imunomodulatora, hormona, probiotika.

Neovisno i nekontrolirano uzimanje lijekova, polifarmacija, nepovoljne kombinacije lijekova i potreba za dugotrajnom primjenom lijekova stvaraju preduslove za razvoj SUI QT. Stoga produženje QT intervala uzrokovano lijekovima kao prediktor iznenadne smrti poprima razmjere ozbiljnog medicinskog problema. Različiti lijekovi najširih farmakoloških grupa mogu dovesti do produženja QT intervala (Tabela 4). Lista lijekova koji produžavaju QT interval se stalno ažurira. Svi lijekovi centralnog djelovanja produžavaju QT interval, često klinički značajan, zbog čega je problem lijekom izazvanog QT SUI u psihijatriji najakutniji.


U nizu brojnih publikacija dokazana je povezanost između propisivanja antipsihotika (starih, klasičnih i novih, atipičnih) i SUI QT, TdP i iznenadne smrti. U Evropi i SAD-u, nekolicini neuroleptika je odbijeno ili je odloženo licenciranje, a drugi su obustavljeni. Nakon izvještaja o 13 slučajeva iznenadne neobjašnjive smrti povezanih s uzimanjem pimozida, 1990. godine odlučeno je da se njegova dnevna doza ograniči na 20 mg dnevno i liječenje pod kontrolom EKG-a. Godine 1998., nakon objavljivanja podataka o povezanosti sertindola sa 13 slučajeva ozbiljne, ali ne i fatalne aritmije (sumnjalo se na 36 smrtnih slučajeva), proizvođač je dobrovoljno prekinuo prodaju lijeka na 3 godine. Iste godine, tioridazin, mesoridazin i droperidol dobili su upozorenje crne kutije za produženje QT intervala, a ziprasidon podebljano. Do kraja 2000. godine, nakon smrti 21 osobe zbog uzimanja propisanog tioridazina, ovaj lijek je postao lijek druge linije u liječenju šizofrenije. Ubrzo nakon toga, droperidol su njegovi proizvođači povukli s tržišta. U Ujedinjenom Kraljevstvu, atipični antipsihotik ziprasidon se odgađa jer više od 10% pacijenata koji uzimaju lijek doživljavaju blago produženje QT intervala.

Od antidepresiva, kardiotoksični efekat je najizraženiji kod cikličkih antidepresiva. Prema studiji od 153 slučaja trovanja TCA (od kojih je 75% uzrokovano amitriptilinom), klinički značajno produženje QTc intervala uočeno je u 42% slučajeva. Od 730 djece i adolescenata liječenih terapijskim dozama antidepresiva, produženje QTc intervala >440 ms bilo je povezano s liječenjem dezipraminom u 30%, nortriptilinom u 17%, imipraminom u 16%, amitriptilinom u 11% i klomipraminom u 11%. Slučajevi iznenadne smrti, usko povezani sa QT SUI, opisani su kod pacijenata koji su dugo primali triciklične antidepresive, uklj. sa postmortalnom identifikacijom fenotipa CYP2D6 "sporo metabolizatora" zbog akumulacije lijeka. Novi ciklični i atipični antidepresivi sigurniji su u odnosu na kardiovaskularne komplikacije, pokazujući produženje QT intervala i TdP samo kada su terapijske doze prekoračene.

Većina psihotropnih lijekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi pripada klasi B (prema W.Haverkamp 2001), tj. s obzirom na njihovu upotrebu, postoji relativno visok rizik od TdP-a. Prema eksperimentima in vitro, in vivo, sekcijskim i kliničkim studijama, antikonvulzivi, antipsihotici, anksiolitici, stabilizatori raspoloženja i antidepresivi su u stanju blokirati brze HERG kalijeve kanale, natrijeve kanale (zbog defekta u genu SCN5A) i kalcijum L-tipa kanala, što uzrokuje funkcionalnu insuficijenciju svih kanala srca.

Osim toga, dobro poznate kardiovaskularne nuspojave psihotropnih lijekova uključene su u formiranje QT SUI. Mnogi lijekovi za smirenje, antipsihotici, preparati litija, TCA smanjuju kontraktilnost miokarda, što u rijetkim slučajevima može dovesti do razvoja kongestivnog zatajenja srca. Ciklični antidepresivi mogu se akumulirati u srčanom mišiću, gdje je njihova koncentracija 100 puta veća od razine u krvnoj plazmi. Mnogi psihotropni lijekovi su inhibitori kalmodulina, što dovodi do disregulacije sinteze proteina miokarda, do strukturnog oštećenja miokarda i razvoja toksične kardiomiopatije i miokarditisa.

Treba imati na umu da je klinički značajno produženje QT intervala velika, ali rijetka komplikacija psihotropne terapije (8-10% u liječenju antipsihoticima). Očigledno je riječ o latentnom, latentnom obliku kongenitalnog SUI QT s kliničkim manifestacijama zbog agresije lijekova. Zanimljiva hipoteza je dozno-ovisna priroda djelovanja lijeka na kardiovaskularni sistem, prema kojoj svaki antipsihotik ima svoju graničnu dozu, čiji višak dovodi do produžavanja QT intervala. Vjeruje se da je za tioridazin 10 mg / dan, za pimozid - 20 mg / dan, za haloperidol - 30 mg / dan, za droperidol - 50 mg / dan, za hlorpromazin - 2000 mg / dan. Pretpostavlja se da produženje QT intervala može biti povezano i sa poremećajima elektrolita (hipokalemija). Bitan je i način primjene lijeka.

Situaciju otežava složena komorbidna cerebralna pozadina mentalno oboljelih, koja je sama po sebi sposobna uzrokovati QT SUI. Također treba imati na umu da psihički bolesnici godinama i decenijama primaju lijekove, a velika većina psihotropnih lijekova se metaboliše u jetri, uz učešće sistema citokroma P450. Lijekovi metabolizirani određenim izomerima citokroma P450 prikazani su u tabeli. 5.



Osim toga, razlikuju se 4 statusa genetski određenog metaboličkog fenotipa:

  • ekstenzivni (brzi) metabolizatori (Extensive Metabolizers ili brzi), koji imaju dva aktivna oblika enzima mikrosomalne oksidacije; u terapijskom smislu, to su pacijenti standardnih terapijskih doza;
  • srednji metabolizatori (Intermediate Metabolizers), koji imaju jedan aktivni oblik enzima i, kao rezultat, donekle smanjen metabolizam lijeka;
  • niski ili spori metabolizatori (loši metabolizatori ili spori), koji nemaju aktivne oblike enzima, zbog čega se koncentracija lijeka u krvnoj plazmi može povećati za 5-10 puta;
  • Ultra-ekstenzivni metabolizatori sa tri ili više aktivnih oblika enzima i ubrzanim metabolizmom lijekova.

Mnogi psihotropni lijekovi (posebno neuroleptici, derivati ​​fenotiazina) imaju hepatotoksično djelovanje (sve do razvoja holestatske žutice) zbog kompleksnog (fizikohemijskog, autoimunog i direktno toksičnog) djelovanja na jetru, koje se u nekim slučajevima može transformirati u kroničnu jetru. oštećenja sa poremećenim enzimskim metabolizmom po tipu "lošeg metabolizma" ("lošeg" metabolizma). Osim toga, mnogi neurotropni lijekovi (sedativi, antikonvulzivi, neuroleptici i antidepresivi) su inhibitori mikrosomalne oksidacije sistema citokroma P450, uglavnom enzimi 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7. Tako se stvaraju preduslovi za kardikularnu oksidaciju. u nepromijenjenoj dozi psihotropnog lijeka i kombinacija štetnih lijekova.

Odrediti grupu visokog individualnog rizika od kardiovaskularnih komplikacija u liječenju psihotropnih lijekova. Radi se o starijim i pedijatrijskim pacijentima sa pratećom kardiovaskularnom patologijom (srčane bolesti, aritmije, bradikardija manje od 50 otkucaja u minuti), sa genetskim oštećenjem jonskih kanala srca (urođenim, uključujući latentni i stečeni SUI QT), sa disbalansom elektrolita (hipokalemija, hipokalcemija, hipomagneziemija, hipozincemija), sa niskim nivoom metabolizma („loši“, „spori“ metabolizatori), sa disfunkcijom autonomnog nervnog sistema, sa teškim oštećenjem funkcije jetre i bubrega, uz istovremeno primanje lekova koji produžavaju QT interval, i/ili inhibitorni citokrom P450. U Reilly studiji (2000), faktori rizika za produženje QT intervala bili su starost preko 65 godina (relativni rizik, RR=3,0), upotreba diuretika (RR=3,0), haloperidol (RR=3,6), TCAs (RR=3,0). 4,4), tioridazin (RR=5,4), droperidol (RR=6,7), visok (RR=5,3) i vrlo visoke doze neuroleptici (OR=8,2).

Savremeni lekar se suočava sa teškim zadacima pravilnog izbora leka iz ogromnog broja lekova (u Rusiji je to 17.000 artikala!) Prema kriterijumima efikasnosti i sigurnosti. Kompetentno praćenje QT intervala pomoći će da se izbjegnu ozbiljne kardiovaskularne komplikacije psihotropne terapije.

Književnost

  1. Buckley N, Sanders P. Kardiovaskularni štetni efekti antipsihotika // Drug Safety 2000;23(3):215-228
  2. Brown S. Prekomjerna smrtnost od shizofrenije, meta-analiza.// Br J Psychiatry 1997;171:502-508
  3. O'Brien P i Oyebode F. Psihotropni lijekovi i srce. // Napredak u psihijatrijskom liječenju. 2003;9:414-423
  4. Abdelmawla N i Mitchel AJ. Iznenadna srčana smrt i antipsihotici. // Napredak u psihijatrijskom liječenju 2006;12:35-44;100-109
  5. Herxheimer A, Healy D. Aritmije i iznenadna smrt kod pacijenata koji uzimaju antipsihotike.// BMI 2002; 325:1253-1254
  6. FDA izdaje savjete za javno zdravlje za antipsihotike koji se koriste za liječenje poremećaja ponašanja kod starijih pacijenata (FDA razgovorni papir) Rochvill (MD): US Food and Drug Adminstration, 2006.
  7. Schwartz PJ. Sindrom dugog QT intervala. // Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
  8. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al. Sundrom Jervell i Lange-Nielsen: prirodna istorija, molekularna osnova i klinički ishod. // Circulation 2006;113:783-790
  9. Butaev T.D., Treshkur T.V., Ovechkina M.A. itd. Kongenitalni i stečeni sindrom dugog QT intervala (edukativni priručnik) Incart, St. Petersburg, 2002.
  10. Camm AJ. Sindrom dugog QT intervala izazvan lijekovima // Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002.
  11. Van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. .// Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
  12. Glassman AH i Bigger JR. Antipsihotici: produženi QTc interval, torsade de pointes i iznenadna smrt.// American Journal of Psychiatry 2001;158:1774-1782
  13. Vieweg WVR. Antipsihotici nove generacije i produženje QTc intervala.// Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5:205-215
  14. Mehtonen OP, Aranki K, Malkonen L i dr. Istraživanje iznenadne smrti povezane s upotrebom antipsihotika ili antidepresiva: 49 slučajeva u Finskoj.// Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
  15. Ray WA, Meredith S, Thapa PB i dr. Antipsihotici i rizik od iznenadne srčane smrti.// Archives of General Psychiatry 2001;58:1161-1167
  16. Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP i dr. Antipsihotici i rizik od iznenadne srčane smrti.// Archives of Internal Medicine 2004;164:1293-1297
  17. Trenton AJ, Currier GW, Zwemer FL. Smrtni slučajevi povezani s terapijskom primjenom i predoziranjem atipičnih antipsihotika // CNS Drugs 2003;17:307-324
  18. Victor W, Wood M. Triciklični antidepresivi, QT interval i Torsade de Pointes.// Psychosomatics 2004;45:371-377
  19. Thorstrand C. Kliničke karakteristike trovanja tricikličkim antidepresivima s posebnim osvrtom na EKG.// Acta Med Scan 1976;199:337-344
  20. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Kardiovaskularni efekti terapijskih doza tricikličkih antidepresiva kod djece i adolescenata.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
  21. Riddle MA, Geller B, Ryan N. Još jedna iznenadna smrt kod djeteta liječenog dezipraminom.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
  22. Varley CK, McClellan J. Studija slučaja: dvije dodatne iznenadne smrti s tricikličkim antidepresivima.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
  23. Oesterheld J. TCA kardiotoksičnost: najnovije.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
  24. Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. Smrt dvoje ispitanika zbog akumulacije metabolita imipramina i desipramina tokom hronične terapije: pregled literature i mogući mehanizmi.// J Forensic Sci 1997;42:335-339
  25. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ i dr. Potencijal za produženje QT intervala i proaritmiju neantiaritmičkim lijekovima: kliničke i regulatorne implikacije. Izvještaj o političkoj konferenciji Evropskog kardiološkog društva // Eur Heart J 2000;21(5):1216-1231
  26. Ogata N, Narahashi T. Blokada natrijevih kanala psihotropnim lijekovima u pojedinačnim srčanim miocitima kinea-svinje // Br J Pharmacol 1989;97(3):905-913
  27. Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Profil blokiranja srčanih jonskih kanala olanzapina i drugih antipsihotika. Predstavljen na 38. godišnjem sastanku Američkog koledža za neuropsihofarmakologiju; Acapulco, Meksiko; 12-16. decembar 1999
  28. Jo SH, Youm JB, Lee CO et al. Blokada HERG humanog srčanog K+ kanala antidepresivom amitriptilinom.// Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
  29. Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R. Litijum ion kao sonda aktivnosti Na+ kanala u izolovanim srcima pacova: multinuklearna NMR studija.// NMR Biomed 1997;10:271-276
  30. Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Atipični tetraciklički antidepresiv maprotilin je antagonist na srčanim HERG kalijevim kanalima.// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
  31. Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Učinak trazodona na struju HERG kanala i QT-interval.// Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
  32. Jow F, Tseng E, Maddox T i dr. Efluks Rb+ kroz funkcionalnu aktivaciju srčanih KCNQ1/mink kanala pomoću benzodiazepina R-L3 (L-364,373).// Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
  33. Rajamani S, Eckhardt LL, Valdivia CR et al. Sindrom dugog QT intervala izazvan lijekovima: blokada HERG K+ kanala i poremećaj prometa proteina fluoksetinom i norfluoksetinom.// Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
  34. Glassman A.H. Shizofrenija, antipsihotici i kardiovaskularne bolesti.// J Clin Psychiatry 2005;66 Suppl 6:5-10
  35. Shamgar L, Ma L, Schmitt N et al. Kalmodulin je neophodan za zatvaranje i sklapanje srčanih IKS kanala: poremećena funkcija kod dugotrajnih QT mutacija.// Circ Res 2006;98(8):1055-1063
  36. Hull BE, Lockwood TD. Toksična kardiomiopatija: učinak antipsihotika-antidepresiva i kalcija na degradaciju proteina miokarda i strukturni integritet.// Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
  37. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. Abnormalnosti QTc intervala i terapija psihotropnim lijekovima kod psihijatrijskih pacijenata.// Lancet 2000;355(9209):1048-1052
  38. Andreassen OA, Steen VM. .// Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
  39. Kutscher EC, Carnahan R. Uobičajene interakcije CYP450 s psihijatrijskim lijekovima: Kratak pregled za liječnika primarne zdravstvene zaštite.//S D Med 2006;59(1):5-9
  40. Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Polimorfizmi citokroma P450 2D6 i 2C19 i dužina hospitalizacije u psihijatriji.// Clin Lab 2006;52(5-6):237-240
  41. Daniel W.A. Utjecaj dugotrajnog liječenja psihotropnim lijekovima na citokrom P450: uključivanje različitih mehanizama.// Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1(2):203-217
  42. Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Terapijsko praćenje lijekova antidepresiva i genotipizacija citokroma P450 u općoj praksi.// J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327

Sindrom dugog QT intervala karakterišu 2 znaka: produženje QT intervala (trajanje izračunatog QT intervala prelazi 0,44 s) i ventrikularna tahikardija sa sinkopom.

Pored ovih karakteristika, visoki U val, spljošten ili negativan zubac T i sinusna tahikardija.

Kongenitalni oblik ovog sindroma je rjeđi i genetski je heterogena bolest, a stečeni oblik često je posljedica antiaritmičke terapije.

Kongenitalni oblik sindroma dugog QT intervala liječi se blokatorima beta-adrenergičkih receptora, a u nedostatku efekta od terapija lijekovima ako je potrebno, implantirajte kardioverter/defibrilator. Kod stečenog oblika potrebno je prije svega ukinuti lijekove koji bi mogli uzrokovati produženje QT intervala.

(sinonim: QT sindrom) dijele se na kongenitalne, genetski heterogene, forme i stečene ili lijekom inducirane oblike. Kongenitalni oblik je izuzetno rijedak (1 slučaj na 10.000 novorođenčadi). Klinički značaj QT sindrom je da se i njegov urođeni i stečeni oblik manifestuje ventrikularnom tahikardijom.

I. Kongenitalni sindrom dugog QT intervala (Jervell-Lange-Nielsen i Romano-Ward sindrom)

U patogenezi kongenitalni QT sindrom igraju ulogu mutacija u genima koji kodiraju proteine ​​jonskih kanala, što dovodi do nedovoljne aktivnosti kalijumskih kanala ili povećane aktivnosti natrijumovih kanala. Sindrom dugog QT intervala može se manifestovati kao Jervell-Lange-Nielsenov sindrom i Romano-Wardov sindrom.

Karakteristične karakteristike Jervell-Lange-Nielsenov sindrom su:
produženje QT intervala
gluvonemosti
epizode nesvjestice i iznenadne smrti.

At Romano-Ward sindrom nema gluvoće.

Prve kliničke manifestacije kongenitalnog QT sindroma javljaju se već u djetinjstvo. Karakteriziraju ga ponavljane epizode nesvjestice koje se pojavljuju na pozadini simpatikotonije, na primjer, kada dijete plače, pod stresom je ili vrišti.

TO najvažniji znakovi QT sindrom vezati:
produženje QT intervala, tj. trajanje procijenjenog QT intervala prelazi 0,44 s (normalno je 0,35-0,44 s)
ventrikularna tahikardija (pirueta tahikardija: brza i polimorfna forma)
sinusna bradikardija u mirovanju i tokom vježbanja
spljošteni ili negativni T val
visoki ili dvofazni U val i spoj T vala i U vala
zavisnost trajanja QT intervala od brzine otkucaja srca

At merenje QT intervala mora se voditi računa da se U-talas (korigovani QT interval; Bazettov QTC interval) ne uključi u interval. Relativni QT interval (na primjer, prema Lepeškinu ili Hegglinu i Holtzmanu) je lakše izmjeriti, ali je njegova vrijednost manje tačna. Normalno je 100±10%.

At QT sindrom dolazi do neravnomjernog produžavanja faze repolarizacije, što olakšava mehanizam ponovnog ulaska talasa ekscitacije, doprinoseći pojavi ventrikularne tahikardije (torsade de pointes, pirouette tahikardija) i ventrikularne fibrilacije.

Treat QT sindrom blokatori beta-adrenergičkih receptora, a u slučaju rezistencije na ove lijekove ugrađuje se kardioverter/defibrilator.

Sindrom dugog QT intervala (Romano-Ward sindrom).
HR 90 otkucaja u minuti, QT trajanje 0,42 s, relativno trajanje QT intervala 128%, korigovani QTC interval je produžen i jednak 0,49 s.

II. Stečeni sindrom dugog QT intervala

Razlozi za sticanje sindrom dugog QT intervala, može biti drugačije. Sljedeće su samo one od najvećeg kliničkog značaja:
antiaritmički lijekovi (npr. kinidin, sotalol, amiodaron, aimalin, flekainid)
disbalans elektrolita (npr. hipokalemija)
blokada PG stabla i proširenje QRS kompleksa
hipotireoza
ishemijska bolest srca
antibiotska terapija (npr. eritromicin)
zloupotreba alkohola
miokarditis
cerebralno krvarenje

U tipičnim slučajevima stečeni QT sindrom može biti povezano s upotrebom antiaritmičkih lijekova, posebno kinidina i sotalola. Klinički značaj ovog sindroma je veliki, s obzirom da je, kao i kod kongenitalnog oblika, stečeni QT sindrom praćen napadima ventrikularne tahikardije.

Učestalost pojavljivanja epizode ventrikularne tahikardije kod pacijenata sa stečenim sindromom produženog QT intervala je 2-5%. Tipičan primjer je takozvana kinidinska sinkopa. EKG promjene su iste kao kod kongenitalnog QT sindroma.

Tretman podrazumijeva, prije svega, ukidanje "uzročnika" lijeka i uvođenje, između ostalog, otopine lidokaina.

EKG karakteristike kod sindroma dugog QT intervala:
Promjena QT intervala (normalan QTC interval<0,44 с)
Sklonost ventrikularnoj tahikardiji
Kongenitalni oblik: kod sinkope nekim pacijentima je indicirana implantacija kardiovertera/defibrilatora
Stečeni oblik: ukidanje antiaritmika (česti uzrok sindroma)

  • QT intervalu posvećujemo manje pažnje kada na EKG-u dominiraju drugi nalazi. Ali ako je jedina abnormalnost na EKG-u produženi QT interval, tri najčešća uzroka o kojima treba razmišljati su:
DROGS(antiaritmici grupe Ia i III, triciklični antidepresivi) Lijekovi
POREMEĆAJI ELEKTROLITA(hipokalemija, hipomagnezijemija, hipokalcemija)
AKUTNA PATOLOGIJA CNS-a(opsežan infarkt mozga, ICH, SAH i drugi uzroci povećanog intrakranijalnog pritiska)
  • Hiperkalcemija dovodi do skraćivanja QT intervala. Hiperkalcemiju je teško prepoznati na EKG-u i počinje se manifestirati tek pri vrlo visokim vrijednostima serumskog kalcija (>12 mg/dL).
  • Drugi rjeđi uzroci produženja QT intervala su ishemija, infarkt miokarda, blok grane snopa, hipotermija i alkaloza.
  • Da biste izmerili QT interval, izaberite elektrodu koja jasnije pokazuje kraj T talasa (obično elektroda II) ili elektrodu koja ima najduži QT (V2-V3).
  • Klinički je često dovoljno napraviti razliku između normalnog, graničnog ili produženog QT intervala.
  • Veliki U talasi ne bi trebalo da budu uključeni u merenje QT intervala.

  • Na osnovu Bazet-ove formule, množitelji su izračunati kako bi se lakše odredila QT korekcija prema stopi:
  1. pomnoži sa 1,0 na frekvenciji ritma ~60 bpm
  2. pomnoži sa 1,1 na frekvenciji ritma ~75 bpm
  3. pomnoži sa 1,2 na frekvenciji ritma ~85 bpm
  4. pomnoži sa 1,3 na frekvenciji ritma ~100 bpm
Bazett formula se najčešće koristi zbog svoje jednostavnosti. Izvan brzine od 60-100 bpm, preciznije formule su Fredericia i Framingham formule.
  • Ako EKG pokazuje broj otkucaja srca od 60 otkucaja u minuti, nije potrebna korekcija intervala, QT=QTc.
  • Normalne QTc vrijednosti kod muškaraca< 440ms, žene< 460ms. Аномально короткий интервал QTc < 350 ms.
  • QTc interval > 500 ms je povezan sa str povećan rizik od razvoja potencijalno opasne po život ventrikularne tahikardije torsade de pointes (Torsades de pointes).QTc interval > 600 ms je vrlo opasan i zahtijeva ne samo korekciju provocirajućih faktora, već i aktivne metode liječenja.
  • BILJEŠKA! Na oko, normalan QT bi trebao biti manji od polovine prethodnog RR intervala(ali ovo vrijedi samo za brzinu ritma od 60-100 bpm) .


  • U nedostatku originala EKG pacijenta, kojim bi se izmerio QT interval, nemoguće je odrediti ritam polimorfne ventrikularne tahikardije (PMVT) od Torsades de Pointes torsades tahikardije (što je TOV sa produženim QT intervalom) i stoga njihovo lečenje treba da bude isto - usmereno na skraćivanje QT interval.
  • Najduži QT interval javlja se nakon QRS-a, čime se završava kompenzatorna pauza nakon ventrikularne ekstrasistole.
  • Ako je QRS trajanje duže od 120 ms, ovaj višak treba isključiti iz mjerenja QT intervala (tj. QT=QT-(QRS širina-120 ms).
Podijeli: