Dinamika sinteze imunoglobulina tokom razvoja infekcije. Klase imunoglobulina i njihova starosna dinamika. Glavne biološke karakteristike antitijela
Sastav imunoglobulina G uključuje antitijela koja imaju vodeću ulogu u zaštiti od mnogih virusnih (boginje, male boginje, bjesnilo itd.) i bakterijske infekcije uzrokovane uglavnom gram-pozitivnim mikroorganizmima, kao i od tetanusa i malarije, antirezus hemolizina, antitoksina (difterijski, stafilokokni itd.). IgG-antitijela imaju štetan učinak uz pomoć komplementa, opsonizacije, aktivacije fagocitoze i imaju svojstvo neutralizacije virusa. Podfrakcije imunoglobulina G, njihovi omjeri ne samo da se mogu odrediti specifičnošću antigenskog stimulusa (infekcije), već mogu biti i svjedoci nepotpune imunološke kompetentnosti. Dakle, nedostatak imunoglobulina G2 može biti povezan s nedostatkom imunoglobulina A, a povećanje koncentracije imunoglobulina G4 za mnogu djecu odražava vjerovatnoću atopijske predispozicije ili atopije, ali drugačijeg tipa od klasičnog na osnovu proizvodnje i reakcija. imunoglobulina E.
Imunoglobulin M
Imunoglobulin M igra važnu ulogu u zaštiti organizma od infekcija. Sastoji se od antitela protiv gram-negativnih bakterija (šigela, trbušni tifus, itd.), virusa, kao i hemolizina ABO sistema, reumatoidnog faktora, antiorganskih antitela. Antitijela koja pripadaju klasi imunoglobulina M imaju visoku aglutinirajuću aktivnost i sposobna su da aktiviraju komplement klasičnim putem.
Imunoglobulin A
Uloga i značaj serumskog imunoglobulina A još uvijek nije dobro shvaćen. Ne sudjeluje u aktivaciji komplementa, u lizi bakterija i stanica (na primjer, eritrocita). Istovremeno, potkrepljena je pretpostavka da je serumski imunoglobulin A glavni izvor za sintezu sekretornog imunoglobulina A. Potonjeg formiraju limfoidne ćelije sluzokože digestivnog i probavnog sistema. respiratorni sistemi i na taj način učestvuje u sistemu lokalnog imuniteta, sprečavajući invaziju patogena (virusa, bakterija, itd.) u organizam. Ovo je takozvana prva linija odbrane organizma od infekcije.
Imunoglobulin D
Malo se zna o funkciji antitijela povezanih s imunoglobulinom D. Imunoglobulin D se nalazi u tkivu krajnika i adenoida, što ukazuje na njegovu ulogu u lokalnom imunitetu. Imunoglobulin D se nalazi na površini B-limfocita (zajedno sa monomernim IgM) u obliku mIg, kontrolišući njegovu aktivaciju i supresiju. Također je utvrđeno da imunoglobulin D aktivira komplement alternativnog tipa i ima antivirusno djelovanje. AT poslednjih godina Interes za imunoglobulin D raste u vezi s opisom akutne febrilne bolesti kao što je reumatska groznica (povećani limfni čvorovi, poliserozitis, artralgija i mijalgija) u kombinaciji sa hiperimunoglobulinemijom D.
Imunoglobulin E
Uz imunoglobulin E, odnosno reagine, povezuje se ideja o alergijskim reakcijama neposrednog tipa. Glavna metoda za prepoznavanje specifične senzibilizacije na širok spektar alergena je proučavanje ukupnog ili ukupnog imunoglobulina E krvnog seruma, kao i titar imunoglobulin-E antitela u odnosu na specifične alergene u domaćinstvu, hranljive materije, polen biljaka itd. Imunoglobulin E također aktivira makrofage i eozinofile, koji mogu pojačati fagocitozu ili aktivnost mikrofaga (neutrofila).
U postnatalnom periodu postoji vrlo značajna dinamika sadržaja imunoglobulina u krvi djece. različite klase. To je zbog činjenice da se tokom prvih mjeseci života nastavlja raspadanje i uklanjanje onih imunoglobulina klase B koji su transplacentalno preneseni od majke. Istovremeno, dolazi do porasta koncentracija imunoglobulina svih klasa već vlastite proizvodnje. Tokom prvih 4-6 mjeseci majčinski imunoglobulini su potpuno uništeni i počinje sinteza vlastitih imunoglobulina. Važno je napomenuti da B-limfociti sintetiziraju pretežno imunoglobulin M, čiji sadržaj brže dostiže nivoe karakteristične za odrasle od ostalih klasa imunoglobulina. Sinteza sopstvenog imunoglobulina je sporija.
Kao što je naznačeno, rođenjem dijete nema sekretorne imunoglobuline. Njihovi tragovi počinju da se pronalaze od kraja prve nedelje života. Njihova koncentracija postupno raste, a sadržaj sekretornog imunoglobulina A dostiže maksimalne vrijednosti tek za 10-12 godina.
Imunoglobulin E u krvnom serumu, kU/l
|
Dječije godine |
zdrava deca |
Kod odraslih osoba sa bolestima |
|||
|
Maksimum |
Maksimum |
||||
|
Novorođenčad |
alergijski rinitis |
||||
|
Atopična astma |
|||||
|
Atopijski dermatitis |
|||||
|
Bronhopulmonalna aspergiloza: |
|||||
|
remisija |
|||||
|
odrasli |
egzacerbacija |
||||
|
Hyper-IgE sindrom |
|||||
|
IgE mijelom |
Preko 15.000 |
||||
Imunoglobulini u serumu krvi kod djece, g/l
|
Imunoglobulin G |
Imunoglobulin A |
Imunoglobulin M |
||||
|
Maksimum |
Maksimum |
Maksimum |
||||
Nizak sadržaj sekretornog imunoglobulina A nalazi se kod djece prve godine života u sekretima tankog i debelog crijeva, kao iu fecesu. U brisevima iz nosa djece u prvom mjesecu života, sekretorni imunoglobulin A izostaje i raste vrlo sporo u narednim mjesecima (do 2 godine). To objašnjava lakšu pojavnost respiratornih infekcija kod male djece.
Imunoglobulin D u krvnom serumu novorođenčadi ima koncentraciju od 0,001 g/L. Zatim se povećava nakon 6. tjedna života i dostiže vrijednosti karakteristične za odrasle za 5-10 godina.
Ovako složena dinamika stvara promjene u kvantitativnim omjerima u krvnom serumu, što se ne može zanemariti pri ocjeni rezultata. dijagnostičkih testova imunog sistema, kao i u tumačenju karakteristika morbiditeta i imunološke konstitucije u različitim starosnim periodima. Nizak sadržaj imunoglobulina u prvoj godini života objašnjava blagu osjetljivost djece na razne bolesti (respiratorne, digestivne, pustularne lezije kože). Sa povećanjem kontakta među djecom u drugoj godini života, na pozadini relativno niskog sadržaja imunoglobulina u ovom periodu, njihov je morbiditet posebno visok u odnosu na djecu drugih perioda djetinjstva.
Hemohemaglutinini koji pripadaju klasi imunoglobulina M otkrivaju se do 3. mjeseca života, zatim se njihov sadržaj povećava, ali uočljivije - na 2-2 1/2 godine. Kod novorođenčadi je sadržaj stafilokoknog antitoksina jednak onom kod odrasle osobe, a zatim se smanjuje. Opet, njegovo značajno povećanje se opaža do 24-30 mjeseci života. Dinamika koncentracije stafilokoknog antitoksina u krvi djeteta sugerira da je njegova inicijalno visoka razina posljedica transplacentalnog prijenosa od majke. Kasnije dolazi do vlastite sinteze, što objašnjava visoku učestalost pustularnih lezija kože (pioderme) kod male djece. Kada je bolestan crijevne infekcije(salmoneloze, coli-enteritisa, dizenterije), antitela na njihove uzročnike retko se nalaze kod dece prvih 6 meseci života, u dobi od 6 do 12 meseci - samo u 1/3 pacijenata, a kod dece u drugom godine života - u skoro 60%.
U slučajevima akutnih respiratornih infekcija (adenovirusna, parainfluenca), serokonverzija se kod djece od godinu dana nalazi samo kod 1/3 onih koji su se oporavili od njih, a u drugoj godini - već kod 60%. Ovo još jednom potvrđuje karakteristike formiranja humoralne veze imuniteta kod male djece. Nije slučajno da u mnogim priručnicima iz pedijatrije i imunologije opisani kliničko-imunološki sindrom ili fenomen dobiva pravo nozološkog oblika i označava se kao „fiziološka prolazna hipoilšunoglobulinemija u male djece“.
Prolazak ograničene količine antigenskog materijala hrane kroz crijevnu barijeru nije sam po sebi patološki fenomen. Kod zdrave djece bilo koje dobi, kao i kod odraslih, u tragovima proteini hrane može ući u krvotok, uzrokujući stvaranje specifičnih antitijela. Gotovo sve bebe hranjene kravljim mlijekom razvijaju taložna antitijela. Hranjenje kravljim mlijekom dovodi do povećanja koncentracije antitijela na mliječne proteine već 5 dana nakon unošenja mješavine. Imunološki odgovor je posebno izražen kod djece koja su dobijala kravlje mlijeko iz neonatalnog perioda. Prethodno dojenje rezultira manjim sadržajem antitijela i njegovim sporim porastom. S godinama, posebno nakon 1-3 godine, paralelno sa smanjenjem propusnosti crijevnog zida, utvrđuje se i smanjenje koncentracije antitijela na proteine hrane. Mogućnost prehrambene antigenemije kod zdrave djece dokazana je direktnim izolacijom antigena hrane koji se nalaze u krvi u slobodnom obliku ili kao dio imunološkog kompleksa.
Formiranje relativne nepropusnosti za makromolekule, takozvanog crijevnog bloka, kod ljudi počinje u maternici i odvija se vrlo postupno. Kako mlađe dijete, što je veća propusnost njegovih crijeva za antigene hrane.
Specifičan oblik zaštite od štetnog dejstva antigena hrane je imuni sistem gastrointestinalnog trakta koji se sastoji od ćelijskih i sekretornih komponenti. Glavno funkcionalno opterećenje nosi dimerni imunoglobulin A (SIgA). Sadržaj ovog imunoglobulina u pljuvački i probavnom sekretu je mnogo veći nego u serumu. Od 50 do 96% se sintetizira lokalno. Glavne funkcije u odnosu na antigene hrane su sprečavanje apsorpcije makromolekula iz gastrointestinalnog trakta (imuno isključivanje) i regulacija prodiranja proteina hrane kroz epitel sluzokože u unutrašnju sredinu tijela. Relativno mali antigeni molekuli koji prodiru u površinu epitela stimulišu lokalnu sintezu SIgA, što sprečava naknadno uvođenje antigena formiranjem kompleksa na membrani. Međutim, gastrointestinalni trakt novorođenčeta je lišen ovog specifičnog oblika zaštite, a sve navedeno možda neće biti u potpunosti realizovano vrlo brzo, jer sistem sinteze SIgA u potpunosti sazrije. At baby rokovi minimalno dovoljnog sazrevanja mogu varirati od 6 meseci do 1"/2 godine ili više. To će biti period za formiranje "crevnog bloka". Do tog perioda, sistem lokalne sekretorne zaštite i blokiranja antigena hrane može se obezbediti samo i isključivo kolostrumom i majčinim mlekom. Konačno sazrevanje sekretornog imuniteta može nastupiti i nakon 10-12 godina.
Biološki smisao značajnog povećanja sadržaja imunoglobulina A u kolostrumu neposredno prije porođaja leži u njegovoj specijaliziranoj funkciji imunološkog isključivanja antigena (infektivnih i prehrambenih) na sluznicama.
Sadržaj SIgA u kolostrumu je veoma visok i dostiže 16-22,7 mg/l. Sa prelaskom mlijeka kolostruma u zrelu koncentraciju sekretornih imunoglobulina je značajno smanjen. Sprovođenje zaštitnih funkcija SIgA olakšava njegova izražena otpornost na proteolitičko djelovanje enzima, zbog čega SIgA zadržava svoju aktivnost u svim dijelovima gastrointestinalnog trakta, a kod djeteta koje je dojeno gotovo u potpunosti se izlučuje nepromijenjen. sa izmetom.
Učešće SIgA humanog mlijeka u imunološkim procesima povezanim sa antigenima hrane dokazano je detekcijom antitijela imunoglobulina A u ljudskom mlijeku protiv niza proteina hrane: α-kazeina, β-kazeina, β-laktoglobulina kravljeg mlijeka.
Druga najveća koncentracija imunoglobulina je imunoglobulin G, a od posebnog interesa je relativno visok sadržaj imunoglobulina G4. Omjer koncentracije imunoglobulina G4 u kolostrumu prema sadržaju u krvnoj plazmi za više od 10 puta premašuje omjer koncentracije imunoglobulina G u kolostrumu i sadržaju u krvnoj plazmi. Ova činjenica, prema istraživačima, može ukazivati na lokalnu proizvodnju imunoglobulina G4 ili njegov selektivni transport iz periferne krvi u mliječne žlijezde. Uloga kolostralnog imunoglobulina G4 je nejasna, ali je njegovo učešće u procesima interakcije sa antigenima hrane potvrđeno detekcijom u plazmi i u kolostrumu specifičnih imunoglobulin-C4 antitijela protiv β-laktoglobulina, goveđeg serumskog albumina i α-gliadina. Pretpostavlja se da imunoglobulin G4 pojačava antigenu aktivaciju mastocita i bazofila, što dovodi do oslobađanja medijatora neophodnih za kemotaksu i fagocitozu.
Dakle, stanje sinteze imunoglobulina ne samo da određuje spremnost dojenčeta na infekcije, već se ispostavlja i kao uzročni mehanizam za prodiranje širokog toka alergenih tvari kroz crijevnu barijeru i barijeru drugih sluznica. Zajedno sa drugim anatomskim i fiziološkim karakteristikama male djece, to čini poseban i potpuno samostalan oblik "prolazne atopijske konstitucije, odnosno dijateze male djece". Ova dijateza može imati vrlo svijetle, prvenstveno kožne manifestacije (ekcem, alergijske dermatoze) do 2-3 godine života, sa brzim kasnijim remisijom kožnih promjena ili potpunim oporavkom u narednim godinama. Kod mnoge djece s nasljednom predispozicijom za atopiju, povećanje propusnosti sluznice u periodu prolazne atopijske dijateze doprinosi implementaciji nasljedne predispozicije i formiranju dugog lanca alergijskih bolesti koje više ne prolaze.
Dakle, starost fiziološke karakteristike imunitet kod male djece određuju značajno povećanje njihove osjetljivosti na infektivnih faktoraživotne sredine i izloženosti alergenima. To određuje mnoge zahtjeve za brigu o djeci i prevenciju njihovih bolesti. To uključuje potrebu za posebnom kontrolom rizika od kontakta sa infekcijama, izvodljivost individualnog ili mini-grupnog obrazovanja, kontrolu kvaliteta prehrambenih proizvoda i njihovu podnošljivost u smislu simptoma alergijske reakcije. Postoji i izlaz, razvijen višehiljadugodišnjom evolucijom sisara - ovo je potpuno dojenje djece. Sadrži kolostrum i prirodno ljudsko mlijeko veliki broj imunoglobulin A, makrofagi i limfociti, takoreći, nadoknađuju nezrelost opšteg i lokalnog imuniteta kod dece prvih meseci života i omogućavaju im da bezbedno prođu doba kritičnog ili graničnog stanja imunog sistema.
Odgovor: Imunoglobulini:
Imunoglobulini se nazivaju proteini koji se sintetiziraju pod utjecajem antigena i specifično reagiraju s njim. Tokom elektroforeze, lokalizirani su u frakcijama globulina.
Imunoglobulini se sastoje od polipeptidnih lanaca. U molekuli imunoglobulina postoje četiri strukture:
Primarni je slijed određenih aminokiselina. Građen je od nukleotidnih tripleta, genetski je određen i određuje glavne naknadne strukturne karakteristike.
Sekundarni je određen konformacijom polipeptidnih lanaca.
Tercijarnost određuje prirodu lokacije pojedinih dijelova lanca koji stvaraju prostornu sliku.
Kvartar je karakterističan za imunoglobuline. Biološki aktivan kompleks nastaje iz četiri polipeptidna lanca. Lanci u paru imaju istu strukturu.
Bilo koja molekula imunoglobulina ima Y-oblik i sastoji se od 2 teška (H) i 2 laka (L) lanca povezana disulfidnim mostovima. Svaki IG molekul ima 2 identična Fab fragmenta koji se vezuju za antigen (Fragment antigen binding) i jedan Fc fragment (Fragment cristalisable), uz pomoć kojih se IG komplementarno vezuju za Fc receptore ćelijske membrane.
Završni dijelovi lakih i teških lanaca molekula IG su prilično raznoliki (varijabilni), a pojedine regije ovih lanaca odlikuju se posebno izraženom raznolikošću (hipervarijabilnost). Preostali dijelovi IG molekula su relativno niski (konstantni). U zavisnosti od strukture konstantnih regiona teških lanaca, IG se dele na klase (5 klasa) i podvrste (8 podvrsta). Upravo ovi konstantni regioni teških lanaca, koji se značajno razlikuju u sastavu aminokiselina za različite klase IG, u konačnici određuju posebna svojstva svake klase antitijela:
lgM aktivira sistem komplementa;
IgE se vezuje za specifične receptore na površini mastocita i bazofila, oslobađajući medijatore alergije iz ovih ćelija;
IgA se izlučuje u različite tjelesne tekućine, osiguravajući sekretorni imunitet;
IgD funkcionira prvenstveno kao membranski receptori za antigen;
u IgG pokazuje različite aktivnosti, uključujući sposobnost prolaska kroz placentu.
Klase imunoglobulina.
Imunoglobulini G, IgG
Imunoglobulini G su monomeri koji uključuju 4 podklase (IgGl - 77%; IgG2 - 11%; IgG3 - 9%; IgG4 - 3%), koji se međusobno razlikuju po sastavu aminokiselina i antigenskim svojstvima. Njihov sadržaj u krvnom serumu kreće se od 8 do 16,8 mg/ml. poluživot je 20-28 dana, a sintetizira se u toku dana od 13 do 30 mg/kg. Oni čine 80% ukupnog sadržaja IG. Oni štite organizam od infekcija. Antitijela podklasa IgGl i IgG4 se specifično vezuju preko Fc fragmenata za patogen (imuna opsonizacija), a zbog Fc fragmenata stupaju u interakciju sa Fc receptorima fagocita (makrofagi, polimorfonuklearni leukociti), doprinoseći tako fagocitozi patogena. IgG4 je uključen u alergijske reakcije i nije u stanju da fiksira komplement.
Antitijela klase IgG igraju osnovnu ulogu u humoralnom imunitetu kod zaraznih bolesti, uzrokujući smrt patogena uz sudjelovanje komplementa i opsonizirajućih fagocitnih stanica. Oni prolaze kroz placentu i formiraju antiinfektivni imunitet kod novorođenčadi. Sposobni su neutralizirati bakterijske egzotoksine, vezati komplement, sudjelovati u reakciji precipitacije.
Imunoglobulini M, IgM
Imunoglobulini M su "najraniji" od svih klasa IG, uključujući 2 podklase: IgMl (65%) i IgM2 (35%). Njihova koncentracija u krvnom serumu kreće se od 0,5 do 1,9 g/l ili 6% ukupnog sadržaja IG. Dnevno se sintetiše 3-17 mg/kg, a poluživot im je 4-8 dana. Ne prolaze kroz placentu. IgM se pojavljuje u fetusu i učestvuje u antiinfektivnoj zaštiti. Oni su u stanju da aglutiniraju bakterije, neutraliziraju viruse i aktiviraju komplement. IgM igraju važnu ulogu u eliminaciji patogena iz krvotoka, u aktivaciji fagocitoze. Značajno povećanje koncentracije IgM u krvi opaženo je kod brojnih infekcija (malarija, tripanosomijaza) i kod odraslih i kod novorođenčadi. Ovo je pokazatelj intrauterine infekcije uzročnika rubeole, sifilisa, toksoplazmoze, citomegalije. IgM su antitijela koja se formiraju rano u procesu infekcije. Vrlo su aktivni u reakcijama aglutinacije, lize i vezivanja endotoksina gram-negativnih bakterija.
Imunoglobulini A, IgA
Imunoglobulini A su sekretorni IG koji uključuju 2 podklase: IgAl (90%) i IgA2 (10%). Sadržaj IgA u krvnom serumu kreće se od 1,4 do 4,2 g/l ili 13% ukupne količine IG; dnevno se sintetizira od 3 do 50 mcg/kg. Poluživot antitela je 4-5 dana. IgA se nalazi u mlijeku, kolostrumu, pljuvački, suznom, bronhijalnom i gastrointestinalnom sekretu, žuči i urinu. Sastav IgA uključuje sekretornu komponentu koja se sastoji od nekoliko polipeptida, što povećava otpornost IgA na djelovanje enzima. Ovo je glavni tip IG uključen u lokalni imunitet. Sprječavaju pričvršćivanje bakterija za sluznicu, neutraliziraju enterotoksin, aktiviraju fagocitozu i komplement. IgA se ne otkriva kod novorođenčadi. U pljuvački se javlja kod djece u dobi od 2 mjeseca, pri čemu se prva otkriva sekretorna komponenta SC. I tek kasnije kompletan SigA molekul. Starost 3 mjeseca Mnogi autori definišu kao kritični period; ovaj period je posebno važan za dijagnozu kongenitalne ili prolazne insuficijencije lokalnog imuniteta.
Imunoglobulini E, IgE
Imunoglobulini D, IgD
Imunoglobulini D su monomeri; njihov sadržaj u krvi je 0,03-0,04 g/l ili 1% ukupne količine IG; dnevno se sintetiziraju od 1 do 5 mg/kg, a poluživot se kreće od 2-8 dana. IgD su uključeni u razvoj lokalnog imuniteta, imaju antivirusno djelovanje, au rijetkim slučajevima aktiviraju komplement. Plazma ćelije koje luče IgD lokalizovane su uglavnom u krajnicima i adenoidnom tkivu. IgD se nalazi na B ćelijama i nema ih na monocitima, neutrofilima i T limfocitima. Smatra se da su IgD uključeni u diferencijaciju B ćelija, doprinose razvoju antiidiotipskog odgovora i učestvuju u autoimunim procesima.
Dinamika proizvodnje antitijela kao odgovor na antigenu stimulaciju je u velikoj mjeri određena vrstom pojedinca, budući da je genetski određena (Vershigora A.V., 1990). Ipak, pronađeni su opći obrasci stvaranja antitijela, karakteristični za različite životinjske vrste i ljude. Potonji su sljedeći.
Intenzitet stvaranja antitela zavisi od strukturnih karakteristika antigena, načina unošenja antigena i puta njegovog prodiranja u organizam.
Proizvodnja antitela zavisi od stanja imunološke reaktivnosti organizma, što je, pak, određeno nivoom reprezentativnosti klona limfocita koji je u stanju da receptori ovaj antigen, prisustvom ili odsustvom mutacija navedenog antigena. klon koji može utjecati na količinu i kvalitetu sintetiziranih imunoglobulina.
Priroda imunološkog odgovora, naravno, određena je funkcionalnom aktivnošću makrofagnih elemenata, uključujući različite populacije klasičnih fagocita sa manje izraženom sposobnošću da predstave antigen u reakcijama primarnog imunološkog odgovora, kao i antigen-prezentaciju. makrofaga sa blago izraženom fagocitnom aktivnošću.
Intenzitet stvaranja antitela zavisi od hormonskog statusa, funkcionalna aktivnost centralnog nervnog sistema. Prekomjerna hormonska pozadina koju stvaraju ACTH, glukokortikoidi, kao i nedostatak inzulina mogu negativno utjecati na procese stvaranja antitijela.
Jačina imunološkog odgovora zavisi od opšte stanje organizam, trajanje prethodnih bolesti infektivne i neinfektivne prirode, priroda uticaja stresnih podražaja, stanje ravnoteže elektrolita u organizmu, kiselo-bazno stanje, stepen intenziviranja oksidacije slobodnih radikala lipida u biološkim membranama.
Poznato je da razvojem različitih tipičnih patoloških procesa dolazi do nespecifične destabilizacije bioloških membrana ćelija različitih organa i tkiva, oticanja mitohondrija, nedostatka ATP-a i supresije svih energetski zavisnih reakcija u ćelijama, uključujući i sintezu antitela. javljaju se različite klase imunoglobulina.
Utvrđeno je da imunizacija ljudi antigenima proteinske, virusne prirode, lipopolisaharidnim antigenima enterobakterija stimuliše stvaranje antitela pretežno IgG klase, a u zamorci slični antigeni uglavnom pospješuju sintezu antitijela IgM klase. Relativno veliki broj antitela se sintetiše po molekulu ubrizganog antigena. Dakle, za svaki molekul unesenog toksoida difterije sintetizira se preko milion molekula antitoksina u roku od 3 sedmice.
Za svaki antigen postoje optimalne doze izloženosti imunološkom sistemu. Male doze izazivaju slab odgovor, ekstremno velike doze mogu izazvati razvoj imunološke tolerancije ili toksično djelovati na organizam.
Tokom primarne izloženosti antigenu razvijaju se 4 faze imunološkog odgovora.
1. faza proizvodnje antitijela
1. faza proizvodnje antitijela (faza mirovanja, lag faza, faza indukcije ili latentna faza), odnosno period između vremena ulaska antigena u tijelo i prije početka eksponencijalnog porasta antitijela (Yaeger L., 1986; Ledvanov M.Yu., Kirichuk V.F., 1990).
Trajanje ove faze može varirati ovisno o prirodi antigena: od nekoliko minuta i sati do mjesec dana.
Suština ove faze je razvoj reakcije makrofaga, fagocitoza ili endocitoza antigena antigen-prezentujućim ili fagocitnim makrofagima, formiranje visoko imunogenih frakcija antigena u kombinaciji sa antigenima MHC klase I i II, prezentacija antigena na B- i T-limfociti, kooperativna interakcija ćelija makrofaga - precizni elementi i antigen osjetljive subpopulacije T- i B-limfocita, razvoj plazmatizacije limfoidnog tkiva. Kao što je gore spomenuto, jedna od karakteristika limfoidnih stanica je očuvanje u njima jedinstvenog enzima hematopoetskih matičnih stanica koji obnavlja hromozome - telomeraze, što pruža mogućnost ponovljene cikličke proliferacije tijekom života na pozadini antigenske stimulacije.
Kao što je poznato, postoje dva mehanizma aktivacije B-limfocita u mirovanju sa njihovim naknadnim uključivanjem u proliferaciju i diferencijaciju.
Za glavnu subpopulaciju B2-limfocita koji se diferenciraju u koštanoj srži, uključivanje u imuni odgovor je osigurano njihovom interakcijom sa T-pomagačima, ograničenim glavnim kompleksom histokompatibilnosti, kao i raznim citokinima – faktorima rasta i proliferacije.
Odabrani klon B-limfocita ulazi u fazu proliferacije, što osigurava povećanje zastupljenosti u limfoidnom tkivu antigen osjetljivog klona B-limfocita, sposobnog za dalju transformaciju.
VI (CD5) subpopulacija odlazećih limfocita Koštana srž u ranom periodu embrionalnog razvoja i diferencirajući se izvan koštane srži, sposoban je za T-nezavisnu aktivaciju pod utjecajem određene grupe antigena - bakterijskih polisaharida. U procesu plazmatizacije VI-subpopulacije limfocita na pozadini antigenske stimulacije formiraju se imunoglobulini klase M sa širokom unakrsnom reaktivnošću.
2. faza proizvodnje antitijela
2. faza proizvodnje antitijela (logaritamska faza, log faza, produktivna faza). Ova faza se naziva faza eksponencijalnog povećanja antitijela. Od pojave antitijela do postizanja njihove maksimalne količine u krvi prođe vremenski period, u prosjeku traje od 2 do 4 dana. U nekim slučajevima, trajanje faze se povećava na 15 dana.
Eksponencijalno povećanje broja antitijela, udvostručavanje njihovih titara, javlja se u početku svaka 2-4 sata, a zatim svakih 4-6 sati. Međutim, stopa stvaranja antitijela usporava se do kraja drugog ili trećeg dana, ostajući na određenom nivou za različit period vrijeme.
3. faza proizvodnje antitijela
Treća faza proizvodnje antitela je faza stabilizacije, ili stacionarni period, tokom kojeg titar antitela ostaje konstantno visok. U tom periodu prestaje tranzicija ćelija iz klase aktiviranih prekursora u klasu ćelija koje stvaraju antitela.
Trajanje faze stabilizacije je u velikoj mjeri određeno strukturne karakteristike antigeni alergena. U nekim slučajevima traje nekoliko dana, sedmica, mjeseci. Antitijela na neke mikrobne antigene nastavljaju se sintetizirati u prilično visokom titru već nekoliko godina.
Što se tiče značaja ove faze stabilizacije, treba napomenuti da antitela ne samo da obezbeđuju inaktivaciju bakterijskih, toksičnih, alergijskih patogenih faktora u različitim reakcijama aglutinacije, precipitacije, aktivacije komplementa, citolize zavisne od antitela, već deluju i kao autoregulatori imunopoeze.
4. faza opadanja proizvodnje antitela
Trajanje ove faze je različito i zavisi od očuvanja antigena u tkivima.
Navedena dinamika stvaranja antitijela javlja se u slučaju primarne imunizacije. Reimunizacija nekoliko mjeseci kasnije mijenja dinamiku imunološkog odgovora. Latentni period i period porasta titra antitela postaju značajno kraći, količina antitela brže dostiže maksimum i duže ostaje na visokom nivou, a afinitet antitela raste.
U razvoju sekundarnog imunološkog odgovora važnu ulogu igra povećanje nivoa imunoloških memorijskih ćelija na dati antigen. S povećanjem trajanja imunizacije povećava se specifičnost antitijela na rastvorljive antigene.
Treba napomenuti da formiranje kompleksa antigen-antitijelo u procesu višestruke imunizacije povećava snagu antigenskog efekta i intenzitet proizvodnje antitijela.
Kako je utvrđeno proteklih decenija, sinteza imunoglobulina je samoregulirajući proces. O tome svjedoči inhibicijski učinak na proizvodnju antitijela specifičnih imunoglobulina uvedenih u krvotok, a što je veći afinitet antitijela, to je intenzivnije njihovo inhibitorno djelovanje na procese imunopoeze. Antitijela mogu imati inhibitorni učinak na sintezu ne samo homolognih, već i srodnih imunoglobulina. Formiranje antitijela također može biti inhibirano velikim dozama nespecifičnih -globulina.
Struktura i funkcionalni značaj imunoglobulina.
Proteini koji pripadaju porodici imunoglobulina imaju isti strukturni princip: njihovi molekuli uključuju lake i teške polipeptidne lance (Dolgikh R.T., 1998).
Prema nomenklaturi SZO (1964), postoji 5 klasa imunoglobulina: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. Svaka klasa imunoglobulina ima svoje specifične teške H-lance, označene prema klasi imunoglobulina (m, g, a, d, e). Strukturne karakteristike H-lanaca određuju pripadnost imunoglobulina jednoj ili drugoj klasi.
Imunoglobulini su formirani od najmanje četiri polipeptidna lanca međusobno povezana disulfidnim mostovima. Dva od njih su predstavljena teškim H-lancima, a dva lakim L-lancima. Postoje dva tipa lakih lanaca k i l, koji se mogu naći u imunoglobulinima svake od 5 klasa. Imunoglobulini klasa G, D i E su monomeri, dok se IgM javlja uglavnom u obliku pentamera, a IgA - u obliku mono-, di- i tetramera. Polimerizacija monomera u molekulima imunoglobulina klasa A i M osigurana je prisustvom dodatnih J-lanaca (Vershigora A.V., 1990; Roit A., 1991; Stephanie D.F., Veltishchev Yu.E., 1996).
I u teškim i u lakim lancima postoji varijabilna V-regija, u kojoj je aminokiselinska sekvenca nestabilna, kao i konstantna, konstantna, C-regija.
Varijabilni regioni lakih i teških lanaca učestvuju u formiranju aktivnog centra antitela, određuju specifičnost strukture antideterminante antitela, koja obezbeđuje vezivanje determinante antigena.
Jedan molekul antitijela može imati nedvosmislene lake lance (k ili l).
Antitijela različite specifičnosti mogu se nalaziti u bilo kojoj od klasa imunoglobulina. U limfnom tkivu, kao odgovor na djelovanje istog antigena, istovremeno se odvija sinteza polipeptidnih lanaca različitih klasa imunoglobulina.
Uobičajeno u strukturi imunoglobulina različitih klasa je prisustvo takozvanih Fab-fragmenata (Fragment antigen binding), Fc-fragmenta (Fragment kristaliničan) i Fd-fragmenta (Fragment težak).
Fab fragment uključuje receptorske grupe osjetljive na antigen sposobne da specifično vežu antigen. Fab fragment je formiran od CD regiona (amino-terminalni dio teškog lanca) i, moguće, od fragmenta varijabilnog dijela lakog lanca.
Fc fragment određuje nespecifične funkcije antitijela: fiksaciju komplementa, sposobnost prolaska kroz placentu, fiksaciju imunoglobulina na stanice.
Proučavanje strukture imunoglobulina je teško zbog njihove heterogenosti. Heterogenost imunoglobulina je zbog činjenice da su molekuli imunoglobulina nosioci različitih skupova determinanti. Postoje tri glavna tipa heterogenosti antitijela: izotipija, alotip i idiotipija.
Izotipske varijante antitijela nalaze se kod svih pojedinaca. Oni bi trebali uključivati podklase razne vrste imunoglobulini.
U klasi IgG poznata su 4 izotipa (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), u klasama IgA, IgM i IgD postoje 2 izotipa, odnosno podklase.
Izotipske determinante antitijela jedne klase i potklase kod jedinki ove vrste su identične. Razlike izotipova određene su sekvencom aminokiselina u konstantnom dijelu teških lanaca, kao i brojem i položajem disulfidnih mostova. Dakle, IgG1 i IgG4 imaju četiri međulančane disulfidne veze, od kojih dvije povezuju H lance. Postoji šest disulfidnih mostova u IgG2 molekulu, od kojih četiri povezuju polipeptidne lance.
Izotipske varijante uključuju k i l - tipove i podtipove L-lanaca.
Varijabilne regije lakih lanaca određenog tipa mogu se podijeliti u podgrupe. L-lanci k-tipa imaju 4 podgrupe, L-lanci imaju l - 5 podgrupa. Lance različitih podgrupa, pored razlika u primarnoj strukturi, karakteriše varijacija u sekvenci od dvadeset N-terminalnih aminokiselina.
Za varijabilni dio H lanca opisane su 4 podgrupe.
Alotipske varijante imunoglobulina kod ljudi i životinja su genetski određene, njihova učestalost varira kod jedinki različitih vrsta. Alotipovi su alelne varijante polipeptidnih lanaca koji se javljaju tokom mutacija. Sintezu alotipova kontroliraju različiti aleli gena. Postoji šest alotipova globulina zeca. Trenutno postoji mnogo sistema alotipskih markera humanih imunoglobulina koji se nalaze u C-regiji L i H lanaca. Postojanje nekih od ovih markera je zbog razvoja tačkaste mutacije i zamjene samo jedne aminokiseline u polipeptidnoj sekvenci. Ako mutacija utiče na strukturu regije specifičnog za određenu klasu i podklasu imunoglobulina, formira se alotipska varijanta.
U serumu jedne osobe može se naći nekoliko alotipskih markera.
Idiotipske razlike u antitijelima u suštini odražavaju specifičnost antitijela. Oni su povezani sa varijabilnim regionima polipeptidnih lanaca, ne zavise od strukturnih karakteristika različitih klasa imunoglobulina i identični su u različite osobe kada imaju antitela na isti antigen.
Postoji otprilike onoliko idiotipskih varijanti koliko i antitijela različite specifičnosti. Pripadnost antitijela određenom idiotipu imunoglobulina određuje specifičnost njegove interakcije s antigenom. Općenito je prihvaćeno da je prisustvo 5.000 do 10.000 različitih varijanti specifičnosti antitela dovoljno da se poveže sa većim ili manjim afinitetom bilo koja od mogućih varijanti antigenskih determinanti. Trenutno se antigene determinante V-regija nazivaju i idiotipi.
Afinitet i strast jesu najvažnija svojstva antitela različitih klasa imunoglobulina, a afinitet odražava snagu veze između aktivnog centra antitela i determinante antigena, dok avidnost karakteriše stepen vezivanja antigena od strane antitela, određen afinitetom i brojem aktivni centri antitijela.
Heterogena populacija antitijela ima skup antideterminanata različitog afiniteta, stoga određivanjem njene avidnosti određujemo prosječan afinitet. Uz jednak afinitet, avidnost IgM može biti veća od IgG, budući da IgM funkcionalno ima pet valencija, a IgG je bivalentan.
Genetika formiranja antitijela
Kao što je gore spomenuto, imunoglobulini različitih klasa i podklasa su predstavljeni teškim i lakim polipeptidnim lancima, od kojih svaki ima varijabilne i konstantne regije. Sada je utvrđeno da je sinteza varijabilnog regiona pod kontrolom mnogih V-gena, čiji je broj oko 200.
Nasuprot tome, za konstantnu regiju poznat je ograničen broj C-gena, u skladu sa njegovom beznačajnom varijabilnosti (klasa, podklasa, tip, podtip).
Na ranim fazama formiranje limfoidnog tkiva, V- i C-geni se nalaze u segmentima DNK koji su međusobno udaljeni, a u genomu sazrijevajućih imunokompetentnih ćelija kombinuju se zbog translokacije u jednom podlokusu koji kontroliše sintezu H- i L -lanci.
Formiranje raznih antitela objašnjava se hipotezom o somatskoj hipermutabilnosti V-gena, što je malo verovatno, kao i hipotezama o genetskoj rekombinaciji gena i rekombinacionim greškama.
Opće karakteristike pojedinih klasa imunoglobulina
U vezi sa specifičnostima fizičko-hemijske strukture, antigenosti i bioloških funkcija, postoji 5 glavnih klasa imunoglobulina (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD).
Treba napomenuti da antitela iste specifičnosti mogu pripadati različitim klasama imunoglobulina; u isto vrijeme, antitijela različite specifičnosti mogu pripadati istoj klasi imunoglobulina.
Imunoglobulini klase M
Imunoglobulini klase M su najraniji u filogenetskom i ontogenetskom smislu. U embrionalnom periodu i kod novorođenčadi sintetizira se uglavnom IgM. IgM čini oko 10% ukupne količine imunoglobulina, njihova prosječna koncentracija u serumu žena je 1,1 g/l, u serumu muškaraca - 0,9 g/l.
Antitijela IgM klase su petovalentna, imaju izraženu sposobnost aglutinacije, taloženja i lize antigena. Od svih tipova IgM antitijela, oni pokazuju najveću sposobnost vezanja komplementa. IgM se nalaze uglavnom u krvnoj plazmi i limfi, brzina njihove biosinteze je oko 7 mg/dan, poluživot je 5,1 dan. IgM ne prolaze kroz placentu. Otkrivanje IgM u visokoj koncentraciji u fetusu ukazuje na intrauterinu infekciju.
dodirivanje strukturnu organizaciju IgM, treba napomenuti da IgM molekuli imaju MM jednak 900–000 sa konstantom sedimentacije 19S, uključuju 5 podjedinica povezanih disulfidnim vezama između teških lanaca. Svaka IgM podjedinica ima MW od 180000 i konstantu sedimentacije od 7S i strukturno je identična IgG molekulu.
Djelovanjem na molekul IgM pepsinom, tripsinom, kimotripsinom, papainom mogu se dobiti različiti fragmenti (Fab, Fd, Fc). IgM sadrži J-lanac uključen u polimerizaciju molekula.
Ovisno o sposobnosti fiksiranja komplementa uz učešće Fc fragmenta, IgM se dijele u dvije podklase: IgM1 i IgM2. IgM1 vezuju komplement, IgM2 ne vezuju komplement.
U elektroforetskoj studiji, makroglobulini migriraju u zoni -globulinske frakcije.
Do kraja 2. godine djetetovog života, sadržaj IgM je 80% njegovog sadržaja kod odraslih. Maksimalna koncentracija IgM zabilježena je sa 8 godina.
Imunoglobulini klase G
IgG su najistraženija klasa imunoglobulina, sadržani su u krvnom serumu u najvišoj koncentraciji u odnosu na druge imunoglobuline (prosječno 12,0 g/l), čine 70-75% ukupnog broja imunoglobulina.
Molekularna težina IgG je 150'000, konstanta sedimentacije je 7S.
Posjedujući dva centra za vezivanje antigena, IgG formiraju mrežnu strukturu sa polivalentnim antigenima, uzrokuju precipitaciju rastvorljivih antigena, kao i aglutinaciju i lizu korpuskularnih i patogenih agenasa.
Postoje 4 podklase IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
Potklase IgG3, IgG1 i IgG2 imaju maksimalnu sposobnost aktiviranja komplementa duž klasičnog puta. IgG4 potklasa je u stanju da aktivira komplement alternativnim putem.
Antitijela koja pripadaju podklasama IgG1, IgG3, IgG4 slobodno prolaze kroz placentu, antitijela podklase IgG2 imaju ograničenu sposobnost transplacentalnog transporta.
IgG čine glavnu liniju specifičnih imunoloških odbrambenih mehanizama protiv različitih patogena. Antitijela podklase IgG2 uglavnom se proizvode protiv antigena polisaharidne prirode, anti-Rhesus antitijela pripadaju IgG4.
IgG molekuli slobodno difundiraju iz krvne plazme u tkivnu tečnost, gdje se nalazi skoro polovina (48,2%) IgG prisutnog u tijelu.
Brzina biosinteze IgG je 32 mg/kg dnevno, poluživot je 21-23 dana. Izuzetak je IgG3, za koji je poluživot znatno kraći - 7-9 dana.
Transplacentalni prijelaz IgG je osiguran posebnim grupiranjem Fc fragmenta. Antitijela koja prolaze kroz placentu od majke do djeteta neophodna su za zaštitu djetetovog organizma od brojnih mikroba i toksina: uzročnika difterije, tetanusa, poliomijelitisa, malih boginja. Do kraja prve godine djetetovog života, krv sadrži 50-60% IgG njihovog sadržaja kod odrasle osobe, do kraja 2. godine - oko 80% od toga kod odraslih.
Nedostatak IgG2 i IgG4 u prvim godinama života određuje visoku osjetljivost djeteta na patogene efekte pneumokoka, meningokoka i drugih patogena.
Imunoglobulini klase A
U skladu sa strukturnim karakteristikama razlikuju se tri tipa imunoglobulina klase A:
Serum IgA, koji ima monomernu strukturu i čini 86% ukupnog IgA sadržanog u serumu;
Serumski dimerni IgA;
Sekretorni IgA, koji je polimer, najčešće dimer, karakteriše prisustvo dodatne sekretorne komponente koja je odsutna u serumskom IgA.
IgA se ne otkrivaju u tajnama novorođenčadi; u pljuvački se pojavljuju kod djece u dobi od 2 mjeseca. Sadržaj sekretornog IgA u pljuvački dostiže svoj nivo kod odrasle osobe do 8. godine. Do kraja prve godine djetetovog života, krv sadrži približno 30% IgA. Nivo IgA u plazmi dostiže nivo kod odraslih u dobi od 10-12 godina. Imunoglobulini klase A čine oko 20% ukupnog broja imunoglobulina.
Normalno je omjer IgG/IgA u krvnom serumu 5-6, au izlučenim biološkim tekućinama (slina, crijevni sok, mlijeko) opada na 1 ili manje. IgA se nalazi u količini do 30 mg na 100 ml sekreta.
Prema fizičko-hemijskim svojstvima, IgA su heterogeni, mogu se pojaviti u obliku monomera, dimera i tetramera sa konstantama sedimentacije 7, 9, 11, 13. U krvnom serumu IgA su pretežno monomerni; Serumski IgA se sintetiše u slezeni, limfnim čvorovima i sluznicama.
Biološka funkcija IgA je uglavnom u lokalnoj zaštiti sluzokože od infekcije. Antigeni koji su prodirali ispod epitela susreću se sa dimernim IgA molekulima. Kompleksi koji nastaju u ovom slučaju aktivno se prenose na površinu sluznice nakon povezivanja s transportnim fragmentom u epitelnim membranama.
Predlaže se da se komplement može aktivirati uz učešće IgA na alternativni način i na taj način obezbediti procese opsonizacije i lize bakterija uz učešće IgA.
Također je poznato da sekretorni IgA sprječava adheziju bakterija na epitelne stanice, ometajući tako kolonizaciju sluznice bakterijama.
Osim sekretornog IgA, IgM i IgG sadržani u ljudskim tajnama su od suštinskog značaja, a IgM se može aktivno izlučivati zbog prisustva sekretorne komponente i igra važnu ulogu u obezbjeđivanju lokalnog imuniteta u probavni trakt. IgG može samo pasivno ući u tajne.
Sekretorni imunoglobulinski sistem obezbeđuje intenzivan, ali kratkotrajan imuni odgovor i ne formira ćelije imunološke memorije, sprečava kontakt antigena sa plazmatskim IgG i IgM, naknadnu aktivaciju komplementa i citolitičko uništavanje sopstvenih tkiva.
Imunoglobulini klase D
Imunoglobulini klase D čine oko 2% ukupne količine imunoglobulina u krvi. Njihova koncentracija u serumu dostiže 30 mg/l, MM je, prema različitim autorima, od 160-000 do 180-000; konstante sedimentacije se kreću od 6,14 do 7,04 S. IgD se ne vezuju za komplement, ne prolaze kroz placentu i nisu vezani tkivima. 75% IgD se nalazi u plazmi, poluživot je 2,8 dana, brzina biosinteze je 0,4 mg/kg dnevno. Biološka funkcija IgD je nejasna; u određenim fazama diferencijacije B-limfocita, IgD djeluju kao receptori. Koncentracija IgD se gotovo udvostručuje tokom trudnoće, a povećava se i kod nekih kroničnih upalnih procesa.
Imunoglobulini klase E
Koncentracija IgE u plazmi je 0,25 mg / l, postotak ukupne količine imunoglobulina je 0,003%, poluvrijeme eliminacije je 2,3 - 2,5 dana; brzina biosinteze - 0,02 mg/kg tjelesne težine dnevno.
IgE se ne vezuju za komplement, ne prolaze kroz placentu, termolabilni su, brzo i čvrsto se vezuju za alogena tkiva i ne talože antigene. At alergijske bolesti koncentracija IgE naglo raste i dostiže u prosjeku 1,6 mg/l.
Plazma ćelije koje sintetiziraju IgE nalaze se uglavnom u sluznicama bronha i bronhiola, gastrointestinalnog trakta, mokraćne bešike, krajnika i adenoidnog tkiva. Distribucija ćelija koje proizvode IgE je slična onoj u ćelijama koje proizvode IgA.
U slučaju prevladavanja barijere koju formira sekretorni IgA, antigen stupa u interakciju sa IgE - antitijelima fiksiranim na mastocitima, izaziva se razvoj alergijskih reakcija. Koncentracija IgE u krvi dostiže nivo odraslih za oko 10 godina. Uz učešće Fc fragmenta, IgE se fiksiraju na površini ćelije zahvaljujući Fc receptorima.
Postoje klasični receptori visokog afiniteta mastocita i bazofila za IgE, a na jednom bazofilu se može fiksirati od 30-103 do 400-103 IgE molekula, kao i receptora niskog afiniteta. Potonji su uglavnom zastupljeni na makrofagima, eozinofilima i trombocitima.
Antitijela klase IgE odgovorna su za razvoj anafilaktičkih (atopijskih) alergijskih reakcija humoralnog tipa.
Treba napomenuti da je samo oko 1% IgE prisutno u krvi, više od 99% IgE izlučuju enterociti u lumen crijeva, a IgE izlučen u lumen crijeva stvara antihelmintičku zaštitu, posebno zbog IgE- ovisna citoliza koju osiguravaju eozinofili. Kao što je poznato, eozinofili mogu proizvesti dva toksična proteina - veliki bazični protein i kationski protein eozinofila.
Dinamika stvaranja antitela ima različit karakter u zavisnosti od jačine antigenskog dejstva (doze antigena), učestalosti izlaganja antigenu i njegovog imunog sistema. Stvaranje antitijela odvija se u nekoliko faza:
1) latentna faza - dolazi do procesiranja i prezentacije antigena imunokompetentnim ćelijama i reprodukcije klona plazma ćelija. Počinje sinteza antitijela. U tom periodu se ne otkrivaju antitijela u krvi;
2) logaritamska faza – sintetizovana antitela se oslobađaju iz plazma ćelija i ulaze u limfu i krv;
3) stacionarna faza - količina antitela dostiže maksimum i stabilizuje se;
4) faza smanjenja nivoa antitela.
Sa početnim uvođenjem antigena (primarni imunološki odgovor), latentna faza je 3-5 dana, stacionarna faza je 15-30 dana, faza opadanja je 1-6 mjeseci ili više.
Karakteristika primarnog imunološkog odgovora je da se u početku sintetiše IgM, zatim IgG, a kasnije IgA.
Glavne razlike između sekundarnog i primarnog odgovora su sljedeće:
Skraćeni latentni period (do nekoliko sati ili 1-2 dana); brži porast i viši nivo koncentracije antitijela (maksimalna koncentracija se povećava 3 puta); sporo opadanje nivoa antitela, ponekad tokom nekoliko godina; sintetiziraju uglavnom IgG.
Ovakva razlika u stvaranju antitijela u primarnom i sekundarnom imunološkom odgovoru objašnjava se činjenicom da se nakon inicijalne primjene antigena u imunološkom sistemu formira klon limfocita sa imunološkom memorijom ovog antigena. Nakon drugog susreta sa istim antigenom, klon limfocita sa imunološkom memorijom se brzo umnožava i intenzivno uključuje proces geneze antitijela.
Veoma brzo snažno formiranje antitela pri ponovljenom susretu sa antigenom koristi se za dobijanje visokih titara antitela u proizvodnji dijagnostičkih i terapijskih seruma od imunizovanih životinja, kao i za stvaranje hitnog imuniteta tokom vakcinacije.
18. KARAKTERISTIKE HUMORALNOG I ĆELIJSKOG IMUNOG ODGOVORA.
Prihvaćeno je da se razlikuju sledeći oblici imunog odgovora: 1) humoralni odgovor, 2) ćelijski odgovor, 3) preosetljivost neposrednog tipa, 4) preosetljivost odloženog tipa; 5) imunološka memorija; 6) imunološka tolerancija.
imuni odgovor se dešava kao rezultat interakcije APK (dendritske ćelije, makrofagi), T- i B-limfociti, citokini. Uključuje: 1) prepoznavanje antigena; 2) aktivacija ćelije; 3) njihova diferencijacija i proliferacija.
Interakcija ćelija: 1) na kontakt kroz specijal receptori na ćelijskoj membrani 2) korišćenje citokini .
Humoralni imuni odgovor (formiranje antitijela). Osnova humoralnog imunološkog odgovora je aktivacija B-limfocita i njihova diferencijacija u plazma ćelije koje stvaraju antitijela - plazma ćelije.
To uključuje B-limfociti i T H 2-pomagači.
B limfociti igraju ulogu antigen-prezentirajući i stvaranje antitela ćelije.
T H 2 pomagači se razlikuju od T H 0 pomagača (naivni, nulti) nakon prepoznavanja kompleksa antigen-MHC klase II na ćelijama koje predstavljaju antigen (APC, npr. makrofagi).
Prezentacija pomoću makrofaga ovaj kompleks T H 0-pomagači uključuje:
1) apsorpcija antigena i njegovo cepanje (obrada) do antigenskih peptida;
2) vezivanje antigenskih peptida za molekule MHC klase II formirane unutar ćelije („učitavanje“ u žljebove MHC molekula);
3) izlazak kompleksa antigen-MHC klase II na površinu ćelije radi kontakta sa TCR T H 0-pomoćnikom.
Tokom prezentacije antigena, a imunološka sinapsa - zona(mjesto) kontakt između ćelija za prepoznavanje antigena i prijenos signala u ćeliju. Uključuje: TCR(u T H 0) + antigen - MHC klasa II(na makrofagu) + ko-receptor CD4(u T H 0) . Dakle, TCR prepoznaje promijenjeno "svojo" vršeći dvostruko prepoznavanje "svog" od "stranog". Istovremeno se prepoznaje TCR jednog limfocita samo jedan antigen. T H 0-pomoćnik pretvara se u T H 2- pomagač.
Nakon toga, T H 2-pomagači stupaju u interakciju sa B-limfocitima. B-limfocit prepoznaje antigen sa BCR (imunoglobulinskim receptorom) i ćelija ga apsorbuje. Nakon što se antigen pocijepi na peptid niske molekularne težine ( obrada) i inkorporirajući ga u MHC klasu II, B-limfocit predstavlja kompleks antigen-MHC klase II TH 2 pomoćniku, koji s njim stupa u interakciju koristeći TCR i CD4 ko-receptor. imunološke sinapse uključuje: TCR(na T H 2)+ antigen - MHC klasa II(na B-limfocitu) + koreceptor CD4(na T H 2). Nadalje, na površini TH 2 pomoćnika pojavljuje se CD40 ligand, koji se vezuje za CD40 receptor na B-limfocitu. Nakon toga počinje proliferacija, diferencijacija ćelija u plazma ćelije, sinteza imunoglobulina različitih klasa. Proliferacija B-limfocita je pojačana pod uticajem IL-3. Interleukini (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13) koje proizvodi TH 2 su uključeni u prebacivanje sinteze klasa imunoglobulina. Plazmociti sintetiziraju antitijela jedne specifičnosti.
Rezultirajuća antitijela se specifično vežu za antigene koji su uzrokovali njihovo formiranje – formiraju se kompleksa antigen-antitelo. Kompleksi antigen-antitijelo se razgrađuju komplementom (putem formiranja MAC-a) ili ih preuzimaju i probavljaju makrofagi (imuna fagocitoza).
Na površini jednog mikroba može biti mnogo različitih antigena, pa se obično proizvodi čitav niz antitela, od kojih je svako usmereno na određeni antigen.
Ćelijski imuni odgovor- formiranje klona citotoksični T-limfociti– CTL (CD8), sposobne da unište ciljne ćelije čije membrane sadrže strane materijale (na primer, virusne proteine).
Ćelijski imuni odgovor je u osnovi antitumorskog, antivirusnog imuniteta i reakcija odbacivanja transplantata, tj. transplantacijski imunitet.
Uključen je u ćelijski imunološki odgovor T H 1-pomagači, CTL i APC.Ćelije koje predstavljaju antigen - APG (makrofagi i dendritične ćelije) apsorbuju antigen i, nakon obrade, predstavljaju:
1) kompleksni antigen-MHC klase I ® CTL; imunološke sinapse uključuje: TCR(u CTL) + antigen - MHC klasa I(na makrofagu) + ko-receptor CD8(u CTL-u);
2) kompleksni antigen-MHC klase II ® T H 0; imunološke sinapse uključuje: TCR(u T H 0) + antigen-MHC klasa II(na makrofagu) + ko-receptor CD4(na T H 0) (kao u humoralnom imunološkom odgovoru, ali u isto vrijeme T H 0 ® T H 1).
Tako CTL uz pomoć TCR i CD8 koreceptora prepoznaje antigen i MHC klase I (dvostruko prepoznavanje), a TH 0 uz pomoć TCR i CD4 koreceptora prepoznaje antigen i MHC klase II i diferencira se u T H 1. T H 1 luče IL-2, pod čijim djelovanjem dolazi do proliferacije CTL. Nakon toga, CTL-ovi "prepoznaju" ciljne stanice inficirane intracelularnim mikrobima (na primjer, virusima). Na ciljnim ćelijama, mikrobni antigeni su izloženi u kombinaciji sa MHC klase I, koju prepoznaju TCR i CD8 ko-receptor. Aktivirani i diferencirani CTL uzrokuju smrt ciljnih stanica uz pomoć izlučenih od njih citotoksični proteini: perforini, granulizini, granzimi, koji, ugrađujući se u membranu ciljne ćelije, formiraju pore koje olakšavaju prodiranje granzima, koji pokreću apoptoza ciljne ćelije.
Vrsta ćelijskog imunološkog odgovora je preosjetljivost odgođenog tipa (DTH) sa T H 1-pomagači i aktivirani makrofagi. Najveću ulogu u aktivaciji makrofaga i NK ćelija ima γ-interferon koji luči TH 1. Aktivirani makrofagi proizvode efikasno uništavanje antigena.
Primarni odgovor - pri primarnom kontaktu sa patogenom (antigenom), sekundarni - pri ponovljenom kontaktu. Glavne razlike:
Trajanje latentnog perioda (više - sa primarnim);
Brzina porasta antitijela (brže - sa sekundarnim);
Broj sintetiziranih antitijela (više - s ponovljenim kontaktom);
Redoslijed sinteze antitijela različitih klasa (u primarnoj duže vrijeme preovladava IgM, u sekundarnoj se brzo sintetišu i preovlađuju IgG antitijela).
Sekundarni imunološki odgovor nastaje zbog formiranja ćelije imunološke memorije. Primjer sekundarnog imunološkog odgovora je susret s patogenom nakon vakcinacije.
Uloga antitijela u formiranju imuniteta.
Antitijela su važna u formiranju stečeni imunitet nakon infekcije i vakcinacije.
1. Vezivanjem za toksine, antitela ih neutrališu, obezbeđujući antitoksični imunitet.
2. Blokirajući virusne receptore, antitela sprečavaju adsorpciju virusa na ćelije i učestvuju u antivirusnom imunitetu.
3. Kompleks antigen-antitijelo pokreće klasični put aktivacije komplementa sa svojim efektorskim funkcijama (bakterijska liza, opsonizacija, upala, stimulacija makrofaga).
4. Antitela učestvuju u opsonizaciji bakterija, doprinoseći efikasnijoj fagocitozi.
5. Antitela doprinose izlučivanju rastvorljivih antigena iz organizma (sa urinom, žuči) u obliku cirkulišućih imunoloških kompleksa.
IgG ima najveću ulogu u antitoksičnom imunitetu, IgM- u antimikrobnoj imunosti (fagocitoza korpuskularnih antigena), posebno protiv gram-negativnih bakterija, IgA- u antivirusnoj imunosti (neutralizacija virusa), IgAs- u lokalnoj imunosti sluznice, IgE- u neposrednoj -reakcije preosjetljivosti tipa.
Predavanje br. 13. T- i B-limfociti. Receptori, subpopulacije. Saradnja ćelija u imunološkom odgovoru.(4)
Ćelije imunog sistema su limfociti, makrofagi i druge ćelije koje predstavljaju antigen(A-ćelije, od engleskog accessory-auxiliary), kao i tzv treća ćelijska populacija(tj. ćelije koje nemaju glavne površinske markere T- i B-limfocita, A-ćelije).
Prema funkcionalnim svojstvima, sve imunokompetentne ćelije se dijele na efektor i regulator. Interakcija ćelija u imunološkom odgovoru odvija se uz pomoć humoralnih medijatora - citokini. Glavne ćelije imunog sistema su T- i B-limfociti.
Limfociti.
U tijelu, limfociti neprestano kruže između područja nakupljanja limfoidnog tkiva. Položaj limfocita u limfnim organima i njihova migracija duž krvnih i limfnih kanala strogo su uređeni i povezani s funkcijama različitih subpopulacija.
Limfociti imaju zajedničku morfološko obilježje, ali su njihove funkcije, površinski CD (od diferencijacije klastera) markeri, individualno (klonsko) porijeklo, različite.
Po prisutnosti površinskih CD markera, limfociti se dijele na funkcionalno različite populacije i subpopulacije, prvenstveno na T-(ovisni o timusu koji su prošli primarnu diferencijaciju u timusu) limfociti i AT -(zavisne od burze, sazrele u Fabricijevoj burzi kod ptica ili njenih analoga kod sisara) limfociti.
T-limfociti .
Lokalizacija.
Obično su lokalizirane u tzv. T-ovisnim zonama perifernih limfoidnih organa (periartikularno u bijeloj pulpi slezene i parakortikalnim zonama limfnih čvorova).
Funkcije.
T-limfociti prepoznaju antigen obrađen i predstavljen na površini ćelija koje predstavljaju antigen (A). Oni su odgovorni za ćelijskog imuniteta , imunološke reakcije ćelijskog tipa. Odvojene subpopulacije pomažu B-limfocitima da odgovore na T-ovisni antigeni proizvodnju antitela.
Poreklo i sazrevanje.
Predak svih krvnih stanica, uključujući i limfocite, je pojedinačne matične ćelije koštane srži. Generira dvije vrste stanica prekursora, limfoidne matične stanice i prekursore crvenih krvnih zrnaca, iz kojih su izvedene i stanice prekursora leukocita i makrofaga.
Formiranje i sazrijevanje imunokompetentnih ćelija vrši se u centralnim organima imuniteta (za T-limfocite - u timusu). Progenitorske ćelije T-limfocita ulaze u timus, gdje pre-T-ćelije (timociti) sazrijevaju, proliferiraju i diferenciraju se u zasebne podklase kao rezultat interakcije sa stromalnim epitelnim i dendritičnim stanicama i izloženosti hormonskim polipeptidnim faktorima koji se izlučuju epitelne ćelije timus (alfa1-timozin, timopoetin, timulin, itd.).
Tokom diferencijacije, T-limfociti stiču poseban set membranskih CD markera. T ćelije su podijeljene u subpopulacije prema njihovoj funkciji i profilu CD markera.
T-limfociti prepoznaju antigene uz pomoć dvije vrste membranskih glikoproteina - T- ćelijskih receptora (familija molekula sličnih Ig) i CD3, nekovalentno vezani jedno za drugo. Njihovi receptori, za razliku od antitijela i receptora B-limfocita, ne prepoznaju slobodno cirkulirajuće antigene. Oni prepoznaju fragmente peptida koje im predstavljaju A-ćelije kroz kompleks stranih supstanci sa odgovarajućim proteinom. glavni sistem klasa histokompatibilnosti 1 i 2.
Postoje tri glavne grupe T-limfocita- pomagači (aktivatori), efektori, regulatori.
Prva grupa pomagača aktivatori) , koji uključuju T-pomagači1, T-pomoćnici2, T-pomoćni induktori, T-supresori induktori.
1. T-pomagači1 nose CD4 receptore (kao i T-pomoćnike2) i CD44, odgovorni su za sazrijevanje T-citotoksični limfociti (T-ubice), aktiviraju T-pomoćnike2 i citotoksičnu funkciju makrofaga, luče IL-2, IL-3 i druge citokine.
2. T-pomagači2 imaju zajedničke za pomoćne CD4 i specifične CD28 receptore, obezbeđuju proliferaciju i diferencijaciju B-limfocita u ćelije koje proizvode antitela (plazma), sintezu antitela, inhibiraju funkciju T-pomoćnika1, luče IL-4, IL-5 i IL-6 .
3. T-pomoćni induktori nose CD29, odgovorni su za ekspresiju HLA antigeni klase 2 na makrofagima i drugim A-ćelijama.
4. Induktori T-supresora nose CD45 specifični receptor, odgovorni su za lučenje IL-1 od strane makrofaga i aktivaciju diferencijacije prekursora T-supresora.
Druga grupa su T-efektori. Uključuje samo jednu subpopulaciju.
5. T-citotoksični limfociti (T-ubice). Imaju specifičan CD8 receptor, liziraju ciljne ćelije koje nose strane antigene ili izmijenjene autoantigene (graft, tumor, virus, itd.). CTL prepoznaju strani epitop virusnog ili tumorskog antigena u kompleksu sa molekulom HLA klase 1 u plazma membrana ciljne ćelije.
Treća grupa su T-ćelije-regulatori. Zastupljena sa dvije glavne podpopulacije.
6. T-supresori važni su u regulaciji imuniteta, obezbeđujući supresiju funkcija T-pomoćnika 1 i 2, B-limfocita. Imaju CD11 i CD8 receptore. Grupa je funkcionalno heterogena. Njihova aktivacija se javlja kao rezultat direktne stimulacije antigenom bez značajnog uključivanja glavnog sistema histokompatibilnosti.
7. T-konzumatori. Nemaju CD4, CD8, imaju receptor za poseban leukin. Doprinose supresiji funkcija T-supresora, razvijaju otpornost T-pomagača na dejstvo T-supresora.
B limfociti.
Postoji nekoliko podtipova B-limfocita. Glavna funkcija B-ćelija je učešće efektora u humoralnim imunološkim reakcijama, diferencijacija kao rezultat antigenske stimulacije u plazma ćelije koje proizvode antitijela.
Formiranje B-ćelija u fetusu događa se u jetri, kasnije u koštanoj srži. Proces sazrevanja B-ćelija odvija se u dve faze - antigen - nezavisan i antigen zavisan.
Antigen je nezavisna faza. B-limfocit u procesu sazrevanja prolazi kroz stadijum pre-B-limfociti- aktivno proliferirajuća stanica koja ima citoplazmatski mu-tip CH lanaca (tj. IgM). Sljedeća faza- nezreli B-limfocit karakterizira pojava membranskog (receptorskog) IgM na površini. Konačna faza antigen-nezavisne diferencijacije je formiranje zreli B-limfocit, koji može imati dva membranska receptora sa istom antigenskom specifičnošću (izotipom) - IgM i IgD. Zreli B-limfociti napuštaju koštanu srž i koloniziraju slezinu, limfne čvorove i druge nakupine limfoidnog tkiva, gdje se njihov razvoj odlaže sve dok ne naiđu na „vlastiti“ antigen, tj. prije diferencijacije zavisne od antigena.
Diferencijacija zavisna od antigena uključuje aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju B ćelija u plazma ćelije i memorijske B ćelije. Aktivacija se provodi na različite načine, ovisno o svojstvima antigena i učešću drugih stanica (makrofaga, T-pomoćnika). Većina antigena koji indukuju sintezu antitela zahtevaju učešće T-ćelija da bi izazvali imuni odgovor. timus zavisni pntigens. Antigeni nezavisni od timusa(LPS, visokomolekularni sintetički polimeri) su u stanju da stimulišu sintezu antitela bez pomoći T-limfocita.
B-limfocit prepoznaje i vezuje antigen uz pomoć svojih imunoglobulinskih receptora. Istovremeno sa B-ćelijom, antigen prepoznaje T-pomoćnik (T-pomoćnik 2) kako ga predstavlja makrofag, koji se aktivira i počinje da sintetiše faktore rasta i diferencijacije. B-limfocit aktiviran ovim faktorima prolazi kroz niz podjela i istovremeno se diferencira u plazma ćelije koje proizvode antitijela.
Putevi aktivacije B ćelija i saradnje ćelija u imunološkom odgovoru na različite antigene i koji uključuju populacije sa i bez antigena Lyb5 B ćelije se razlikuju. Aktivacija B-limfocita može se izvršiti:
T-ovisni antigen uz učešće proteina MHC klase 2 T-pomoćnika;
T-nezavisni antigen koji sadrži mitogene komponente;
Poliklonalni aktivator (LPS);
Anti-mu imunoglobulini;
T-nezavisni antigen koji nema mitogenu komponentu.
Slične informacije.