FIM (f-r تحفيز هجرة الضامة) - في الدم

LHF (الكريات البيض الكيميائي f-r) - الهجرة إلى الأنسجة

• إجراء عملية البلعمة.
• تتم معالجة المستضد ، ثم يوصى (تقديم) الببتيدات الخاصة به إلى T-helpers ، مما يدعم تنفيذ الاستجابة المناعية (الشكل 6).

البلعمة

انظر البلعمة

الخاصية الرئيسية للبلاعم (الشكل 4) هي القدرة على البلعمة - الالتقام الانتقائي والمزيد من تدمير الكائنات التي تحتوي على قوالب جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض أو الأوبسونينات المرفقة (الشكل 5 ، 6).

مستقبلات الضامة

الضامة على سطحها المستقبلات الصريحة التي توفر عمليات التصاق (على سبيل المثال ، CDllc و CDllb) ، وإدراك التأثيرات التنظيمية ، والمشاركة في التفاعل بين الخلايا. لذلك ، هناك مستقبلات لمختلف السيتوكينات والهرمونات والمواد النشطة بيولوجيا.

انحلال الجراثيم

انظر انحلال الجراثيم

عرض المستضد

انظر عرض المستضد

بينما يحدث تدمير الكائن الملتقط ، يزداد عدد مستقبلات التعرف على الأنماط ومستقبلات الأوبسونين على غشاء البلاعم بشكل كبير ، مما يسمح باستمرار البلعمة ، والتعبير عن جزيئات التوافق النسيجي الرئيسية من الفئة الثانية المشاركة في عمليات العرض (التوصيات) مستضد للخلايا ذات الكفاءة المناعية. في موازاة ذلك ، تنتج البلاعم تخليق السيتوكينات قبل المناعة (بشكل أساسي IL-1β و IL-6 وعامل نخر الورم α) ، والتي تجذب الخلايا البلعمية الأخرى وتنشط الخلايا ذات الكفاءة المناعية ، وتهيئها للتعرف القادم على المستضد. تتم إزالة بقايا العامل الممرض من البلاعم عن طريق إفراز الخلايا ، وتدخل الببتيدات المناعية مع HLA II سطح الخلية لتنشيط T-helpers ، أي الحفاظ على استجابة مناعية.

الضامة والالتهابات

إن الدور المهم للبلاعم في الالتهاب العقيم الذي يتطور في بؤر النخر غير المعدي (على وجه الخصوص ، الإقفاري) معروف جيدًا. نظرًا للتعبير عن مستقبلات "القمامة" (مستقبلات الزبال) ، فإن هذه الخلايا تعمل على بلعمة وتحييد عناصر مخلفات الأنسجة.

أيضًا ، فإن الضامة هي التي تلتقط وتعالج الجسيمات الغريبة (على سبيل المثال ، الغبار والجزيئات المعدنية) التي سقطت في الجسم لأسباب مختلفة. تتمثل صعوبة البلعمة لمثل هذه الكائنات في أنها خالية تمامًا من القوالب الجزيئية ولا تصلح الأوبسونين. للخروج من هذا الموقف الصعب ، تبدأ البلاعم في تصنيع مكونات المصفوفة بين الخلايا (الفبرونيكتين ، البروتيوغليكان ، إلخ) ، التي تغلف الجسيم ، أي. يخلق بشكل مصطنع مثل هذه الهياكل السطحية التي يمكن التعرف عليها بسهولة. المواد من موقع http://wiki-med.com

لقد ثبت أنه بسبب نشاط الضامة ، تتم إعادة هيكلة التمثيل الغذائي أثناء الالتهاب. لذلك ، ينشط TNF-α ليباز البروتين الدهني ، الذي يحرك الدهون من المستودع ، مما يؤدي إلى فقدان الوزن مع مسار طويل من الالتهاب. بسبب تخليق السيتوكينات السابقة للمناعة ، فإن الضامة قادرة على تثبيط تخليق عدد من المنتجات في الكبد (على سبيل المثال ، TNF-α يثبط تخليق الألبومين بواسطة خلايا الكبد) وتزيد من تكوين بروتينات المرحلة الحادة (بشكل أساسي) بسبب IL-6) ، والتي ترتبط بشكل أساسي بكسر الجلوبيولين. تؤدي إعادة تشكيل خلايا الكبد إلى جانب زيادة تخليق الأجسام المضادة (الغلوبولين المناعي) إلى انخفاض معامل الألبومين الجلوبيولين ، والذي يستخدم كعلامة معملية لعملية الالتهاب.

بالإضافة إلى الضامة المفعلة كلاسيكياً التي تمت مناقشتها أعلاه ، يتم عزل مجموعة سكانية فرعية من الضامة المنشطة بدلاً من ذلك ، والتي توفر عملية التئام الجروح وإصلاحها بعد تفاعل التهابي. تنتج هذه الخلايا عددًا كبيرًا من عوامل النمو - الصفائح الدموية والأنسولين وعوامل النمو وتحويل عامل النمو β وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية. تتشكل الضامة المنشطة البديلة تحت تأثير السيتوكينات IL-13 و IL-4 ؛ في ظل ظروف الاستجابة المناعية الخلطية في الغالب.

• ما هي الضامة

• المناعة المضادة للبكتيريا

• الوظائف الرئيسية للبلاعم:

• المستقبلات السطحية على الضامة

• ما هي microphages في الرئتين

المقالات الرئيسية: غير محدد المناعة الخلوية، السمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد

وظائف الضامة

تؤدي البلاعم الوظائف التالية:

• إجراء عملية البلعمة.
• تتم معالجة المستضد ، ثم يوصى (تقديم) الببتيدات الخاصة به إلى T-helpers ، مما يدعم تنفيذ الاستجابة المناعية (الشكل.
• يؤدون وظيفة إفرازية تتكون من تخليق وإفراز الإنزيمات (الهيدرولات الحمضية والبروتينات المحايدة) ، والمكونات التكميلية ، ومثبطات الإنزيم ، ومكونات المصفوفة خارج الخلية ، والدهون النشطة بيولوجيًا (البروستاجلاندين والليوكوترينات) ، والبيروجينات الذاتية ، والسيتوكينات (IL-1β ، IL - 6 ، TNF-α ، وما إلى ذلك).
• لها تأثير سام للخلايا على الخلايا المستهدفة ، بشرط أن يتم تثبيت التناقض والتحفيز المناسب من الخلايا اللمفاوية التائية عليها (ما يسمى تفاعلات السمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد).
• تغيير التمثيل الغذائي أثناء الالتهاب.
• يشاركون في الالتهابات المعقمة وتدمير الجزيئات الغريبة.
• يدعم عملية التئام الجروح.

البلعمة

البلعمة

الخاصية الرئيسية للبلاعم (الشكل 4) هي القدرة على البلعمة - الالتقام الانتقائي والمزيد من تدمير الكائنات التي تحتوي على قوالب جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض أو الأوبسونينات المرفقة (الشكل.

مستقبلات الضامة

انظر المستقبلات حصانة فطرية# مستقبلات البلعمة

للكشف عن مثل هذه الكائنات ، تحتوي البلاعم على مستقبلات التعرف على القوالب على سطحها (على وجه الخصوص ، مستقبلات ربط المانوز ومستقبلات عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية) ، وكذلك مستقبلات opsonin (على سبيل المثال ، لشظايا C3b و Fc من الأجسام المضادة).

الضامة على سطحها المستقبلات الصريحة التي توفر عمليات التصاق (على سبيل المثال ، CDllc و CDllb) ، وإدراك التأثيرات التنظيمية ، والمشاركة في التفاعل بين الخلايا.

لذلك ، هناك مستقبلات لمختلف السيتوكينات والهرمونات والمواد النشطة بيولوجيا.

انحلال الجراثيم

انظر انحلال الجراثيم

عرض المستضد

انظر عرض المستضد

بينما يحدث تدمير الكائن الملتقط ، يزداد عدد مستقبلات التعرف على الأنماط ومستقبلات الأوبسونين على غشاء البلاعم بشكل كبير ، مما يسمح باستمرار البلعمة ، والتعبير عن جزيئات التوافق النسيجي الرئيسية من الفئة الثانية المشاركة في عمليات العرض (التوصيات) مستضد للخلايا ذات الكفاءة المناعية.

في موازاة ذلك ، تنتج البلاعم تخليق السيتوكينات قبل المناعة (بشكل أساسي IL-1β و IL-6 وعامل نخر الورم α) ، والتي تجذب الخلايا البلعمية الأخرى وتنشط الخلايا ذات الكفاءة المناعية ، وتهيئها للتعرف القادم على المستضد. تتم إزالة بقايا العامل الممرض من البلاعم عن طريق إفراز الخلايا ، وتدخل الببتيدات المناعية مع HLA II سطح الخلية لتنشيط T-helpers ، أي

الحفاظ على استجابة مناعية.

الضامة والالتهابات

إن الدور المهم للبلاعم في الالتهاب العقيم الذي يتطور في بؤر النخر غير المعدي (على وجه الخصوص ، الإقفاري) معروف جيدًا.

الضامة في الدم

نظرًا للتعبير عن مستقبلات "القمامة" (مستقبلات الزبال) ، فإن هذه الخلايا تعمل على بلعمة وتحييد عناصر مخلفات الأنسجة.

أيضًا ، فإن الضامة هي التي تلتقط وتعالج الجسيمات الغريبة (على سبيل المثال ، الغبار والجزيئات المعدنية) التي سقطت في الجسم لأسباب مختلفة.

تتمثل صعوبة البلعمة لمثل هذه الكائنات في أنها خالية تمامًا من القوالب الجزيئية ولا تصلح الأوبسونين. للخروج من هذا الموقف الصعب ، تبدأ البلاعم في تصنيع مكونات المصفوفة بين الخلايا (الفبرونيكتين ، البروتيوغليكان ، إلخ) ، التي تغلف الجسيم ، أي. يخلق بشكل مصطنع مثل هذه الهياكل السطحية التي يمكن التعرف عليها بسهولة. المواد من موقع http://wiki-med.com

لقد ثبت أنه بسبب نشاط الضامة ، تتم إعادة هيكلة التمثيل الغذائي أثناء الالتهاب.

لذلك ، ينشط TNF-α ليباز البروتين الدهني ، الذي يحرك الدهون من المستودع ، مما يؤدي إلى فقدان الوزن مع مسار طويل من الالتهاب. بسبب تخليق السيتوكينات السابقة للمناعة ، فإن الضامة قادرة على تثبيط تخليق عدد من المنتجات في الكبد (على سبيل المثال ، TNF-α يثبط تخليق الألبومين بواسطة خلايا الكبد) وتزيد من تكوين بروتينات المرحلة الحادة (بشكل أساسي) بسبب IL-6) ، والتي ترتبط بشكل أساسي بكسر الجلوبيولين.

تؤدي إعادة تشكيل خلايا الكبد إلى جانب زيادة تخليق الأجسام المضادة (الغلوبولين المناعي) إلى انخفاض معامل الألبومين الجلوبيولين ، والذي يستخدم كعلامة معملية لعملية الالتهاب.

بالإضافة إلى الضامة المفعلة كلاسيكياً التي تمت مناقشتها أعلاه ، يتم عزل مجموعة سكانية فرعية من الضامة المنشطة بدلاً من ذلك ، والتي توفر عملية التئام الجروح وإصلاحها بعد تفاعل التهابي.

تنتج هذه الخلايا عددًا كبيرًا من عوامل النمو - الصفائح الدموية والأنسولين وعوامل النمو وتحويل عامل النمو β وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية. تتشكل الضامة المنشطة البديلة تحت تأثير السيتوكينات IL-13 و IL-4 ؛ في ظل ظروف الاستجابة المناعية الخلطية في الغالب.

المواد من موقع http://Wiki-Med.com

في هذه الصفحة ، مادة حول الموضوعات:

• كيف يمكن للبلاعم قمع مستضد؟

• تحليل الضامة

• يؤدي وظيفة الضامة

• ما هي microphages المسؤولة عن الدم؟

• الضامة مرتفعة

مستقبلات الضامة

يحتوي سطح الضامة على مجموعة كبيرة من المستقبلات التي تضمن مشاركة الخلايا في مجموعة واسعة من التفاعلات الفسيولوجية ، بما في ذلك الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية.

بادئ ذي بدء ، يتم التعبير عن MFs على الغشاء مستقبلات التعرف على الأنماط للمناعة الفطرية ، توفير التعرف على PAMS لمعظم مسببات الأمراض و OAMS - الهياكل الجزيئية المرتبطة بالتأثيرات والمواقف التي تهدد الحياة للخلايا ، وبروتينات الإجهاد في المقام الأول.

قيادة PRR MN / MF هي مستقبلات تشبه Toll و NOD.

على سطح هذه الخلايا كلها معروفة معبراً عنها أغشية البلازماخلايا TLR: TLR1 و TLR2 و TLR4 و TLR5 و TLR6 و TLR10. يحتوي السيتوبلازم على TLR3 و TLR7 و TLR8 و TLR9 بالإضافة إلى مستقبلات NOD1 و NOD2.

يتم التوسط في ارتباط LPS البكتيرية بمستقبلات TLR4 MF بواسطة بروتين الغشاء CD14 ، وهو علامة على MF.

يتفاعل CD14 مع مركب بروتين ربط LPS-LPS البكتيري ، مما يسهل تفاعل LPS مع TLR4.

على سطح الخلايا الوحيدة ، يوجد aminopeptidase N (CD13) ، والذي ينتمي أيضًا إلى PRR للوحيدات ، ولكنه غائب في MF. جزيء CD13 لديه القدرة على ربط بروتينات الغلاف لبعض الفيروسات.

أعربت MN / MF عن كمية كبيرة مستقبلات البلعمة.

هذه مستقبلات الليكتين (في المقام الأول مستقبلات المانوز و dectin-1 و DC-SIGN) ، وكذلك مستقبلات الزبال ، التي من خلالها التعرف المباشر مسببات الأمراض وغيرها من أجسام البلعمة.

(انظر الجزء الثاني ، الفصل 2 ، "مستقبلات المناعة الفطرية والتركيبات الجزيئية التي تتعرف عليها"). الروابط الخاصة بمستقبلات الزبال هي مكونات لعدد من البكتيريا ، بما في ذلك المكورات العنقودية ، والنيسيريا ، والليستيريا ، وكذلك الهياكل المعدلة لخلاياها ، والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة المعدلة ، وشظايا الخلايا الأبوطوزية.

يتوسط مستقبل المانوز امتصاص MN / MF من قبل العديد من الأنواع البكتيرية ، بما في ذلك Mycobacteria و Leismania و Legionella و Pseudomonas aeruginosa وغيرها.

يحدد هيكل هذا المستقبل قدرته على ربط الببتيدوغليكان بتقارب عالٍ. جدار الخليةبكتيريا. ومن المثير للاهتمام ، أن السيتوكينات المنشطة لـ MF (IFN-γ ، TNF-α) تمنع تخليق هذا المستقبل وتقلل من تعبيره. في المقابل ، تزيد الكورتيكوستيرويدات المضادة للالتهابات من تخليق مستقبلات المانوز وتعبيرها على MF.

يتم تحفيز هذا المستقبل بفيتامين د.

على غشاء البلاعم ، تم العثور أيضًا على مستقبلات خاصة للمنتجات النهائية المرتبطة بالجليكوزيل (AGEs) ، والتي تتراكم تدريجياً في الأنسجة مع تقدم العمر وتتراكم بسرعة في مرض السكري. تتسبب منتجات الارتباط بالجليكوزيل في تلف الأنسجة من خلال الارتباط المتبادل للبروتين.

الضامة ، التي لها مستقبلات خاصة للعوامل الحادة ، تلتقط وتحلل البروتينات المعدلة بواسطة هذه المنتجات ، وبالتالي تمنع تطور تدمير الأنسجة.

في MN / MF ، يتم التعبير عن جميع المستقبلات البلعمية تقريبًا أيضًا التعرّف بوساطة على الأجسام المضادة غير المتجانسة ومسببات الأمراض المكملة والجسيمات والخلايا الأجنبية الأخرى.

وتشمل هذه في المقام الأول مستقبلات Fc و مستقبلات الشظايا المنشطة المتممة (CR1 ، CR3 و CR4 ، إلى جانب مستقبلات لجزء C1q و Anaphylatoxins C3a و C5a) .

توفر مستقبلات Hc التعرف على الأجسام المضادة وتحفيزها على البلعمة.

هناك ثلاثة مستقبلات مختلفة لربط IgG: FcγRI و FcγRII و FcγRIII (CD64 و CD32 و CD16 على التوالي).

FcγRI هو الوحيد من بين هذه المستقبلات التي لها تقارب كبير مع IgG الأحادي ويتم التعبير عنها بشكل حصري تقريبًا في الضامة.

في المقابل ، يتم التعبير عن مستقبل FcγRII منخفض التقارب على الخلايا الوحيدة والبلاعم. يتم التعبير عن FcγRIII أيضًا على الخلايا الوحيدة والبلاعم ، وله تقارب منخفض لـ IgG ، ويرتبط بشكل أساسي بالمجمعات المناعية أو IgG المجمعة. تتوسط جميع أنواع المستقبلات الثلاثة البلعمة للبكتيريا والخلايا الأخرى التي تم طمسها بواسطة IgG ، وتشارك في التسمم الخلوي المعتمد على الأجسام المضادة للقاتلة الطبيعية (ADCC) والخلايا البلعمة ضد الخلايا المستهدفة التي تحمل مجمعات الأجسام المضادة للمستضد على الغشاء.

يؤدي تنشيط الضامة من خلال مستقبلات Fc إلى تحلل الخلايا المستهدفة بسبب إطلاق عدد من الوسطاء (بشكل أساسي TNF-α) ، مما يتسبب في موت هذه الخلايا. بعض السيتوكينات (IFN-γ و GM-CSF) قادرة على زيادة فعالية ADCC بمشاركة الخلايا الوحيدة والبلاعم.

مجموعة مهمة من المستقبلات مستقبلات الكيموكينات والجاذبات الكيميائية الأخرى.

بالإضافة إلى مستقبلات C3a و C5a و C5b67 ، والتي تسبب الانجذاب الكيميائي MN / MF إلى موقع الالتهاب أو العدوى ، يحتوي سطح هذه الخلايا على مستقبلات لـ الكيماويات الالتهابية (CXCR1 ، CCR1 ، CCR2 ، CCR3 ، CCR4 ، CCR5 ، CCR8 ، إلخ.).

الكيماويات الالتهابية التي تنتجها الخلايا الظهاريةوالخلايا البطانية الوعائية ، بالإضافة إلى MF الموجود في بؤرة التفاعل ، والتي يتم تنشيطها عن طريق ملامسة مسببات الأمراض أو تلف الأنسجة ، تحفز الانجذاب الكيميائي للخلايا الجديدة المشاركة في الحماية.

العدلات هي أول من يدخل بؤرة الالتهاب ، ويبدأ لاحقًا تسلل الوحيدات الضامة ، الناجم عن ملامسة المستقبلات الكيميائية لهذه الخلايا مع الروابط المقابلة.

تعبر أغشية MN / MF عن عدد كبير من مستقبلات البروتين السكري للسيتوكينات.

إن ارتباط السيتوكينات بالمستقبلات المقابلة هو الرابط الأول في سلسلة إرسال إشارة التنشيط إلى نواة الخلية. الأكثر تحديدًا لـ MN / مف مستقبلات GM-CSF (CD115) . إن وجود هذا المستقبل يجعل من الممكن التمييز بين MNs وسلائفها من الخلايا المحببة التي تفتقر إلى هذا المستقبل.

أهمية خاصة ل MH / MF هي مستقبلات IFN-γ (IFNγRI و IFNγRII) ، لان من خلالهم ، يتم تنشيط العديد من وظائف هذه الخلايا .

هناك أيضا مستقبلات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (IL-1 ، IL-6 ، TNF-α ، IL-12 ، IL-18 ، GM-CSF) ، التنشيط ، بما في ذلك autocrine ، MN / MF المشاركة في الاستجابة الالتهابية.

تاريخ الإضافة: 2015-05-19 | المشاهدات: 1537 | انتهاك حقوق الملكية

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |

الضامة الأنسجة

العديد من مجموعات الأنسجة الضامة ، المنحدرة من البلعمات وحيدة النواة ، تم تمييزها أيضًا بعلامات سطحية ووظائف بيولوجية. عادةً ما تحتوي الأورام الحبيبية على خلايا شبيهة بالظهارة والتي يبدو أنها مشتقة من خلايا الدم الوحيدة التي يتم تنشيطها أثناء الاستجابة المناعية لمستضد غريب ، مثل تفاعل فرط الحساسية الجلدي من النوع المتأخر.

تحتوي الخلايا الظهارية على الكثير السمات المورفولوجيةالضامة وتحمل مستقبلات Fc و C3. بشكل عام ، لديهم نشاط بلعمية أقل من البلاعم. يبدو أن نوعًا آخر من الخلايا ، وهو الخلايا العملاقة متعددة النوى ، يتشكل عن طريق اندماج البلاعم بدلاً من الانشطار النووي في غياب الانقسام السيتوبلازمي.

تم تحديد نوعين من هذه الخلايا: خلايا لانغانس مع عدد صغير نسبيًا من النوى على محيط السيتوبلازم ، وخلايا من النوع جسم غريب، حيث يتم توزيع العديد من النوى في جميع أنحاء السيتوبلازم.

يمكن أن يكون مصير الخلايا الوحيدة التي تخترق مناطق الالتهاب مختلفًا: يمكن أن تتحول إلى خلايا ضامة مستقرة أو تتحول إلى خلايا شبيهة بالظهارة أو تندمج مع الخلايا الضامة الأخرى وتصبح خلايا عملاقة متعددة النوى.

عندما ينحسر الالتهاب ، تختفي البلاعم - وبأي طريقة لم تتضح بعد. قد ينخفض ​​عددهم نتيجة الموت أو هجرتهم من موقع الالتهاب.

خلايا كوبفر هي خلايا بلعمية مستقرة في الكبد. إنها تحد مجرى الدم ، مما يسمح لها بالتواصل المستمر مع المستضدات الأجنبية وعوامل التنشيط المناعي الأخرى. الموقع التشريحيبين الأوردة التي تحمل الدم من الجهاز الهضمي وتدفق الدم في الكبد ، تعد خلايا كوبفر واحدة من أولى الخلايا في سلسلة من الخلايا البلعمية أحادية النواة التي تتفاعل مع المستحضرات المناعية الممتصة من الأمعاء.

الضامة في الدم

مثل الخلايا الضامة الأخرى للأنسجة ، فإن خلايا كوبفر هي منحدرة طويلة العمر من الخلايا الوحيدة التي استقرت في الكبد وتمايزت إلى بلاعم.

إنهم يعيشون في الكبد لمدة 21 يومًا في المتوسط. تتمثل أهم وظيفة لخلايا كوبفر في امتصاص وتحلل المواد الذائبة وغير القابلة للذوبان في الدم البابي.

تلعب خلايا كوبفر دورًا مهمًا في تطهير مجرى الدم من مجموعة متنوعة من المواد البيولوجية التي يحتمل أن تكون ضارة ، بما في ذلك السموم الداخلية البكتيرية ، والكائنات الحية الدقيقة ، وعوامل التخثر المنشطة ، والمجمعات المناعية القابلة للذوبان. وفقًا لوظيفتها ، تحتوي خلايا كوبفر على عدد كبير بشكل غير عادي من الجسيمات الحالة التي تحتوي على هيدرولازات حمضية وقادرة على الهضم النشط داخل الخلايا.

في السابق ، كان يُعتقد أن قدرة خلايا كوبفر على أداء أي وظائف أخرى غير البلعمة صغيرة نسبيًا.

لذلك ، يمكن للمرء أن يعتقد أنه من خلال امتصاص وهضم المركبات الكبيرة التي يحتمل أن تكون مناعية ، والسماح فقط لشظايا صغيرة يصعب امتصاصها بالبقاء في مجرى الدم ، تشارك خلايا كوبفر في خلق حالة من التسامح. ومع ذلك ، أظهرت الدراسات الحديثة في المختبر لخلايا كوبفر عالية النقاء أنها قادرة على العمل كخلايا تقدم للمستضد في العديد من الاختبارات المعروفة للقدرة على تنشيط الخلايا التائية. على ما يبدو التشريحية و السمات الفسيولوجيةتفرض البيئة المكروية الكبدية الطبيعية قيودًا على نشاط خلايا كوبفر ، مما يمنعها من المشاركة في تحريض الاستجابة المناعية في الجسم الحي.

تصطف البلاعم السنخية الحويصلات الهوائية وهي أول خلايا مؤهلة مناعياً لابتلاع مسببات الأمراض المستنشقة. لذلك كان من المهم معرفة ما إذا كانت البلاعم المأخوذة من عضو مثل الرئتين ، والتي لها سطح طلائي واسع على اتصال دائم مع المستضدات الخارجية ، قادرة على العمل كخلايا مساعدة. تقع البلاعم الموجودة على سطح الحويصلات في موقع مثالي للتفاعل مع المستضد ومن ثم عرضها على الخلايا اللمفاوية التائية.

كانت الضامة السنخية لخنزير غينيا نشطة للغاية الخلايا المساعدةفي اختبارات تكاثر الخلايا التائية الناجم عن كل من المستضد والميتوجين.

ثم تبين أن مستضدًا يتم إدخاله في القصبة الهوائية للحيوان يمكن أن يؤدي إلى استجابة مناعية أولية ويسبب إثراءًا انتقائيًا للخلايا التائية الخاصة بالمستضد في الرئتين.

البلاعم متعدد الجوانب وفي كل مكان

قبل مائة وثلاثين عامًا ، قام الباحث الروسي الرائع I.I. قام متشنيكوف ، في تجارب على يرقات نجم البحر من مضيق ميسينا ، باكتشاف مذهل لم يغير بشكل جذري حياة الحائز على جائزة نوبل في المستقبل فحسب ، بل قلب أيضًا الأفكار آنذاك حول الجهاز المناعي رأسًا على عقب.

من خلال وضع مسمار وردي في الجسم الشفاف لليرقة ، اكتشف العالم أن الخلايا الأميبية الكبيرة تحيط بالشظية وتهاجمها. وإذا كان الجسم الفضائي صغيرًا ، فإن هذه الخلايا المتجولة ، التي أطلق عليها متشنيكوف اسم البلعمة (من اليونانية. المفترس) ، يمكن أن تمتص الكائن الفضائي تمامًا.

لسنوات عديدة كان يعتقد أن البالعات تؤدي وظائف "قوات الرد السريع" في الجسم. ومع ذلك ، البحث السنوات الأخيرةأظهر أنه نظرًا لدونتها الوظيفية الهائلة ، فإن هذه الخلايا أيضًا "تحدد الطقس" للعديد من العمليات الأيضية والمناعة والالتهابات ، في كل من الظروف العادية والمرضية. هذا يجعل البلعمات هدفًا واعدًا عند تطوير استراتيجية لعلاج عدد من الأمراض البشرية الخطيرة.

اعتمادًا على بيئتها المكروية ، يمكن أن تؤدي الضامة النسيجية وظائف متخصصة مختلفة. على سبيل المثال ، الضامة أنسجة العظام- ناقضات العظم ، وتشارك أيضًا في إزالة هيدروكسيباتيت الكالسيوم من العظام. مع عدم كفاية هذه الوظيفة ، يتطور مرض الرخام - يصبح العظم مضغوطًا بشكل مفرط وفي نفس الوقت هشًا.

ولكن ربما كانت الخاصية الأكثر إثارة للدهشة للبلاعم هي المرونة الهائلة ، أي القدرة على تغيير برنامج النسخ ("تشغيل" جينات معينة) ومظهرها (النمط الظاهري). نتيجة هذه الميزة هي عدم التجانس العالي بين التجمعات الخلوية للبلاعم ، والتي من بينها ليس فقط الخلايا "العدوانية" التي تأتي للدفاع عن الكائن الحي المضيف ؛ ولكن أيضًا الخلايا ذات الوظيفة "القطبية" المسؤولة عن عمليات الترميم "السلمي" للأنسجة التالفة.

"هوائيات" دهنية

تدين البلاعم بـ "تنوعها" المحتمل إلى التنظيم غير المعتاد للمادة الجينية - ما يسمى بالكروماتين المفتوح. توفر هذه النسخة غير المفهومة تمامًا من بنية الجينوم الخلوي تغييرًا سريعًا في مستوى التعبير (نشاط) الجينات استجابةً للمنبهات المختلفة.

يعتمد أداء وظيفة معينة بواسطة البلاعم على طبيعة المحفزات التي تتلقاها. إذا تم التعرف على الحافز على أنه "غريب" ، فعندئذ يحدث تنشيط تلك الجينات (وبالتالي وظائف) الضامة التي تهدف إلى تدمير "الأجنبي". ومع ذلك ، يمكن للبلاعم أيضًا تنشيط جزيئات الإشارة في الكائن الحي نفسه ، والتي تحفز هذه الخلية المناعية على المشاركة في تنظيم وتنظيم عملية التمثيل الغذائي. لذلك ، في ظروف "وقت السلم" ، أي في حالة عدم وجود العامل الممرض والعملية الالتهابية التي تسببها ، تشارك البلاعم في تنظيم التعبير عن الجينات المسؤولة عن استقلاب الدهون والجلوكوز ، وتمايز الأنسجة الدهنية الخلايا.

يتم تنفيذ التكامل بين مناطق عمل البلاعم "السلمية" و "العسكرية" المتنافية بشكل متبادل عن طريق تغيير نشاط مستقبلات نواة الخلية ، وهي مجموعة خاصة من البروتينات المنظمة.

من بين هذه المستقبلات النووية ، يجب إبراز ما يسمى بأجهزة استشعار الدهون ، أي البروتينات القادرة على التفاعل مع الدهون (على سبيل المثال ، الأحماض الدهنية المؤكسدة أو مشتقات الكوليسترول) (سميرنوف ، 2009). قد يكون اضطراب هذه البروتينات التنظيمية الحساسة للدهون في الضامة سببًا لاضطرابات التمثيل الغذائي الجهازية. على سبيل المثال ، يؤدي نقص البلاعم في أحد هذه المستقبلات النووية ، المشار إليها باسم PPAR-gamma ، إلى تطور مرض السكري من النوع 2 وعدم التوازن في التمثيل الغذائي للدهون والكربوهيدرات في جميع أنحاء الجسم.

التحولات الخلوية

في مجتمع غير متجانس من الضامة ، بناءً على الخصائص الأساسية التي تحدد وظائفها الرئيسية ، يتم تمييز ثلاث مجموعات سكانية فرعية رئيسية من الخلايا: M1 و M2 و Mox الضامة ، والتي تشارك ، على التوالي ، في عمليات الالتهاب وإصلاح الأنسجة التالفة ، وحماية الجسم من الإجهاد التأكسدي.

تتكون البلاعم "الكلاسيكية" M1 من خلية سلفية (أحادية الخلية) تحت تأثير سلسلة من الإشارات داخل الخلايا التي يتم تشغيلها بعد التعرف على عامل معدي باستخدام مستقبلات خاصة موجودة على سطح الخلية.

يحدث تكوين "الآكل" M1 نتيجة تنشيط قوي للجينوم ، مصحوبًا بتنشيط تخليق أكثر من مائة بروتين - ما يسمى عوامل الالتهاب. وتشمل هذه الإنزيمات التي تعزز إنتاج جذور الأكسجين الحرة ؛ البروتينات التي تجذب خلايا الجهاز المناعي الأخرى إلى بؤرة الالتهاب ، وكذلك البروتينات التي يمكنها تدمير الغشاء البكتيري ؛ السيتوكينات الالتهابية - مواد لها القدرة على تنشيط الخلايا المناعية ولها تأثير سام على بقية البيئة الخلوية. يتم تنشيط البلعمة في الخلية ، وتبدأ البلاعم في تدمير وهضم كل ما يأتي في طريقها (Shvarts and Svistelnik ، 2012). لذلك هناك بؤرة للالتهاب.

ومع ذلك ، بالفعل المراحل الأولىفي العملية الالتهابية ، تبدأ البلاعم M1 في إفراز المواد المضادة للالتهابات بنشاط - جزيئات الدهون ذات الوزن الجزيئي المنخفض. تبدأ إشارات "المستوى الثاني" هذه في تنشيط مجسات الدهون المذكورة أعلاه في "المجندين" الجدد - وحيدات التي تصل إلى موقع الالتهاب. داخل الخلية ، يتم تشغيل سلسلة من الأحداث ، ونتيجة لذلك تصل إشارة التنشيط إلى مناطق تنظيمية معينة للحمض النووي ، مما يزيد من تعبير الجينات المسؤولة عن تنسيق التمثيل الغذائي وفي نفس الوقت قمع نشاط "المؤيِّد للالتهابات" ( أي إثارة الالتهاب) الجينات (دوشكين ، 2012).

لذلك ، نتيجة للتنشيط البديل ، تتشكل البلاعم M2 ، والتي تكمل العملية الالتهابية وتعزز إصلاح الأنسجة. يمكن تقسيم سكان البلاعم M2 بدورها إلى مجموعات حسب تخصصهم: كاسحات الخلايا الميتة ؛ الخلايا المشاركة في تفاعل المناعة المكتسبة ، وكذلك الضامة التي تفرز العوامل التي تساهم في استبدال الأنسجة الميتة بالنسيج الضام.

تتشكل مجموعة أخرى من الضامة ، Mox ، في ظل ظروف ما يسمى بالإجهاد التأكسدي ، عندما يزداد خطر تلف الجذور الحرة في الأنسجة. على سبيل المثال ، يشكل Mohs حوالي ثلث جميع البلاعم في لوحة تصلب الشرايين. لا تقاوم هذه الخلايا المناعية العوامل الضارة نفسها فحسب ، بل تشارك أيضًا في دفاع الجسم المضاد للأكسدة (Gui وآخرون., 2012).

كاميكازي رغوي

واحدة من أكثر تحولات الضامة إثارة للاهتمام هو تحولها إلى ما يسمى بالخلية الرغوية. تم العثور على هذه الخلايا في لويحات تصلب الشرايين ، وحصلت على اسمها بسبب مظهرها المحدد: تحت المجهر ، كانت تشبه رغوة الصابون. في الواقع ، الخلية الرغوية هي نفس البلاعم M1 ، ولكنها مليئة بالشوائب الدهنية ، والتي تتكون أساسًا من مركبات الكوليسترول غير القابلة للذوبان في الماء و أحماض دهنية.

تم الافتراض ، الذي أصبح مقبولاً بشكل عام ، أن الخلايا الرغوية تتشكل في جدار الأوعية الدموية المتصلبة نتيجة الامتصاص غير المنضبط بواسطة الضامة للبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة التي تحمل الكوليسترول "الضار". ومع ذلك ، تبين لاحقًا أن تراكم الدهون وزيادة كبيرة (عشرات المرات!) في معدل تخليق عدد من الدهون في البلاعم يمكن أن يُثار في التجربة عن طريق الالتهاب وحده ، دون أي مشاركة للبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة. (دوشكين ، 2012).

تم تأكيد هذا الافتراض الملاحظات السريرية: اتضح أن تحول البلاعم إلى خلية رغوية يحدث في أمراض مختلفة ذات طبيعة التهابية: في المفاصل - مع التهاب المفصل الروماتويدي، في الأنسجة الدهنية - في مرض السكري ، في الكلى - في الحالات الحادة و القصور المزمن، في أنسجة المخ - مع التهاب الدماغ. ومع ذلك ، فقد استغرق الأمر حوالي عشرين عامًا من البحث لفهم كيف ولماذا تتحول البلاعم إلى خلية مليئة بالدهون أثناء الالتهاب.

اتضح أن تنشيط مسارات الإشارات المؤيدة للالتهابات في الضامة M1 يؤدي إلى "إيقاف" أجهزة استشعار الدهون التي الظروف الطبيعيةالسيطرة وتطبيع التمثيل الغذائي للدهون (دوشكين ، 2012). عندما يتم "إيقاف تشغيلها" ، تبدأ الخلية في تراكم الدهون. في الوقت نفسه ، فإن شوائب الدهون الناتجة ليست على الإطلاق خزانات سالبة للدهون: فالدهون التي تتكون منها لديها القدرة على تعزيز شلالات الإشارات الالتهابية. الهدف الرئيسي من كل هذه التغييرات الدراماتيكية هو التنشيط والتقوية بأي وسيلة وظيفة الحمايةالضامة ، التي تهدف إلى تدمير "الأجانب" (ميلو ، دروراك ، 2012).

ومع ذلك ، فإن المحتوى المرتفع من الكوليسترول والأحماض الدهنية مكلف للخلية الرغوية - فهي تحفز موتها عن طريق موت الخلايا المبرمج ، المبرمج موت الخلية. يوجد فوسفاتيديل سيرين ، وهو فوسفوليبيد موجود عادة داخل الخلية ، على السطح الخارجي لغشاء هذه الخلايا "المنكوبة": مظهره الخارجي هو نوع من "ناقوس الموت". هذه هي إشارة "أكلني" ، والتي تدركها الضامة M2. بامتصاص الخلايا الرغوية موت الخلايا المبرمج ، فإنها تبدأ في إفراز وسطاء من المرحلة النهائية التصالحية من الالتهاب.

الهدف الدوائي

يعد الالتهاب كعملية مرضية نموذجية والمشاركة الرئيسية للبلاعم فيها ، بدرجة أو بأخرى ، مكونًا مهمًا في المقام الأول. أمراض معديةتسببها عوامل مرضية مختلفة ، من الأوالي والبكتيريا إلى الفيروسات: عدوى المتدثرة ، والسل ، وداء الليشمانيات ، وداء المثقبيات ، وما إلى ذلك ، ومع ذلك ، تلعب البلاعم ، كما ذكر أعلاه ، دورًا مهمًا ، إن لم يكن رائدًا ، في تطوير ما يسمى بالأمراض الأيضية : تصلب الشرايين (الجاني الرئيسي أمراض القلب والأوعية الدموية) ، ومرض السكري ، وأمراض التنكس العصبي في الدماغ (مرض الزهايمر ومرض باركنسون ، وعواقب السكتات الدماغية وإصابات الدماغ) ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، وأمراض الأورام.

تطوير استراتيجية لإدارة هذه الخلايا عندما امراض عديدةسمحت بالمعرفة الحديثة حول دور مجسات الدهون في تكوين أنماط ظاهرية مختلفة من البلاعم.

وهكذا ، اتضح أنه في عملية التطور ، تعلمت الكلاميديا ​​وعصيات الحديبة استخدام مستشعرات الدهون في الضامة من أجل تحفيز تنشيط بديل (في M2) للبلاعم التي لا تشكل خطورة عليهم. نتيجة لذلك ، يمكن لبكتيريا السل التي تمتصها البلاعم ، السباحة مثل الجبن في الزيت في شوائب دهنية ، تنتظر بهدوء إطلاقها ، وبعد موت البلاعم ، تتكاثر باستخدام محتويات الخلايا الميتة كغذاء (ميلو ودروراك) ، 2012).

إذا تم في هذه الحالة استخدام المنشطات الاصطناعية لأجهزة استشعار الدهون ، والتي تمنع تكوين شوائب دهنية ، وبالتالي تمنع التحول "الرغوي" للبلاعم ، فمن الممكن كبح النمو وتقليل قابلية مسببات الأمراض المعدية. على الأقل في التجارب التي أجريت على الحيوانات ، كان من الممكن بالفعل الحد بشكل كبير من تلوث رئتي الفئران بعصيات السل ، باستخدام محفز لأحد مستشعرات الدهون أو مثبط لتخليق الأحماض الدهنية (Lugo-Villarino وآخرون., 2012).

مثال آخر هو أمراض مثل احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية والغرغرينا. الأطراف السفلية، من أخطر مضاعفات تصلب الشرايين ، والتي تنتج عن تمزق ما يسمى غير المستقر. لويحات تصلب الشرايين، مصحوبًا بالتكوين الفوري للجلطة الدموية وانسداد الأوعية الدموية.

يتم تسهيل تشكيل مثل هذه اللويحات غير المستقرة تصلب الشرايين بواسطة الخلايا البلعمية / الرغوية M1 ، والتي تنتج الإنزيمات التي تعمل على إذابة طلاء الكولاجين للويحة. في هذه الحالة ، تتمثل استراتيجية العلاج الأكثر فاعلية في تحويل اللويحة غير المستقرة إلى طبقة مستقرة غنية بالكولاجين ، الأمر الذي يتطلب تحويل البلاعم M1 "العدوانية" إلى M2 "الهادئة".

تشير البيانات التجريبية إلى أن مثل هذا التعديل الضامة يمكن تحقيقه عن طريق قمع إنتاج العوامل المؤيدة للالتهابات فيه. تمتلك هذه الخصائص عدد من المنشطات الاصطناعية لأجهزة استشعار الدهون ، بالإضافة إلى المواد الطبيعية ، على سبيل المثال ، الكركمين ، وهو مادة بيوفلافونويد وهي جزء من جذر الكركم ، وهو نوع من التوابل الهندية المعروفة.

يجب أن نضيف أن مثل هذا التحول في الضامة له صلة بالسمنة ومرض السكري من النوع 2 (معظم الضامة في الأنسجة الدهنية لها النمط الظاهري M1) ، وكذلك في علاج الأمراض العصبية التنكسية في الدماغ. في الحالة الأخيرة ، يحدث التنشيط "الكلاسيكي" للبلاعم في أنسجة المخ ، مما يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية وتراكم المواد السامة. قد يصبح تحويل المعتدين M1 إلى عمال نظافة M2 و Mox المسالمين ، وتدمير "القمامة" البيولوجية ، قريبًا الاستراتيجية الرائدة لعلاج هذه الأمراض (والاس ، 2012).

يرتبط الالتهاب ارتباطًا وثيقًا بالتنكس السرطاني للخلايا: على سبيل المثال ، هناك كل الأسباب للاعتقاد بأن 90٪ من الأورام في الكبد البشري تنشأ نتيجة لالتهاب الكبد المعدي والتسمم. لذلك ، من أجل الوقاية من السرطان ، من الضروري السيطرة على سكان البلاعم M1.

ومع ذلك ، ليس كل شيء بهذه البساطة. وهكذا ، في الورم المتكون بالفعل ، تكتسب البلاعم في الغالب علامات على حالة M2 ، مما يعزز بقاء الخلايا السرطانية وتكاثرها وانتشارها. علاوة على ذلك ، تبدأ هذه الضامة في قمع الاستجابة المناعية المضادة للسرطان للخلايا الليمفاوية. لذلك ، من أجل علاج الأورام التي تكونت بالفعل ، يتم تطوير إستراتيجية أخرى تعتمد على تحفيز علامات تنشيط M1 الكلاسيكي في البلاعم (Solinas وآخرون., 2009).

مثال على هذا النهج هو التكنولوجيا التي تم تطويرها في معهد نوفوسيبيرسك للمناعة السريرية التابع لفرع سيبيريا التابع للأكاديمية الروسية للعلوم الطبية ، حيث تتم زراعة البلاعم المأخوذة من دم مرضى السرطان في وجود مادة زيموسان المنشطة ، والتي تتراكم في الخلايا. يتم بعد ذلك حقن البلاعم في الورم ، حيث يتم إطلاق مادة zymosan وتبدأ في تحفيز التنشيط الكلاسيكي للبلاعم "الورمية".

اليوم أصبح من الواضح أكثر فأكثر أن المركبات التي تسبب تحول البلاعم لها تأثير واضح في الوقاية من مرض السكر ، ومضاد للسكري ، وقائي للأعصاب ، كما تحمي الأنسجة أثناء أمراض المناعة الذاتيةوالتهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك ، فإن مثل هذه الأدوية الموجودة حاليًا في ترسانة الطبيب الممارس هي الفايبرات ومشتقات الثيازوليدون ، على الرغم من أنها تقلل من معدل الوفيات بهذه الأدوية. أمراض خطيرة، ولكن في نفس الوقت ظهرت لديهم آثار جانبية شديدة.

هذه الظروف تحفز الكيميائيين وعلماء الصيدلة على خلق آمنة و نظائرها الفعالة. في الخارج ، في الولايات المتحدة الأمريكية والصين وسويسرا وإسرائيل ، يتم بالفعل إجراء تجارب سريرية مكلفة لمثل هذه المركبات ذات الأصل الاصطناعي والطبيعي. على الرغم من الصعوبات المالية ، فإن الباحثين الروس ، بما في ذلك من نوفوسيبيرسك ، يقدمون أيضًا مساهماتهم الخاصة في حل هذه المشكلة.

وهكذا ، تم الحصول على مركب آمن TS-13 في قسم الكيمياء بجامعة ولاية نوفوسيبيرسك ، والذي يحفز تكوين خلايا بلعمية Mox ، والتي لها تأثير مضاد للالتهابات وله تأثير وقائي في نموذج تجريبي لمرض باركنسون (Dyubchenko) وآخرون ، 2006 ؛ زينكوف وآخرون ، 2009).

في معهد نوفوسيبيرسك للكيمياء العضوية. لقد ابتكر N.N. Vorozhtsov SB RAS عقاقير آمنة مضادة لمرض السكري ومضادة لتصلب الشرايين تعمل على عدة عوامل في وقت واحد ، ونتيجة لذلك تتحول البلاعم "العدوانية" M1 إلى M2 "السلمية" (Dikalov وآخرون. ، 2011). تعتبر المستحضرات العشبية التي يتم الحصول عليها من العنب والتوت وغيرها من النباتات بمساعدة التكنولوجيا الكيميائية الميكانيكية التي تم تطويرها في معهد الكيمياء ذات أهمية كبيرة. جسم صلبوالكيمياء الميكانيكية SB RAS (دوشكين ، 2010).

بمساعدة الدعم المالي الحكومي ، من الممكن في المستقبل القريب جدًا إنشاء وسائل محلية للتلاعب الدوائي والوراثي باستخدام الضامة ، وبفضل ذلك ستكون هناك فرصة حقيقية لتحويل هذه الخلايا المناعية من أعداء عدوانيين إلى أصدقاء يساعدون يحافظ الجسم على الصحة أو يستعيدها.

أدب

Dushkin M. I. خلية بلعم / رغوة كسمة للالتهاب: آليات التكوين و دور وظيفي// الكيمياء الحيوية ، 2012. T. 77. C. 419-432.

سميرنوف أ.ن.إشارات الدهون في سياق تصلب الشرايين // الكيمياء الحيوية. 2010. V. 75. S. 899-919.

Shvarts Ya. Sh. ، Svistelnik A. V. الأنماط الظاهرية الوظيفية للبلاعم ومفهوم الاستقطاب M1-M2. الجزء 1 النمط الظاهري المؤيد للالتهابات. // الكيمياء الحيوية. 2012. V. 77. S. 312-329.

المادة الخاصة بالمسابقة "bio / mol / text":جهاز المناعة هو دفاع قوي متعدد الطبقات لجسمنا ، وهو فعال بشكل مذهل ضد الفيروسات والبكتيريا والفطريات ومسببات الأمراض الأخرى من الخارج. بالإضافة إلى ذلك ، فإن جهاز المناعة قادر على التعرف بشكل فعال على الخلايا المحولة التي يمكن أن تولد من جديد وتدميرها الأورام الخبيثة. ومع ذلك ، فإن خللًا في جهاز المناعة (لأسباب وراثية أو لأسباب أخرى) يؤدي إلى حقيقة أن الخلايا الخبيثة تتولى زمام الأمور يومًا ما. يصبح الورم المتضخم غير حساس لهجمات الجسم ولا يتجنب التدمير بنجاح فحسب ، بل يعمل أيضًا على "إعادة برمجة" الخلايا الواقية لتلبية احتياجاتها الخاصة. من خلال فهم الآليات التي يستخدمها الورم لقمع الاستجابة المناعية ، يمكننا تطوير تدابير مضادة ومحاولة تحويل التوازن نحو تنشيط دفاعات الجسم الخاصة لمحاربة المرض.

تم تقديم هذه المقالة لمسابقة الأعمال العلمية الشعبية "bio / mol / text" -2014 في ترشيح "Best Review".

الراعي الرئيسي للمسابقة هو شركة Genotek ذات التفكير المستقبلي.
تم دعم المنافسة من قبل RVC OJSC.

الورم والمناعة - حوار درامي في ثلاثة أجزاء مع مقدمة

ساد الاعتقاد منذ فترة طويلة أن سبب انخفاض كفاءة الاستجابة المناعية في السرطان هو أن الخلايا السرطانية تشبه إلى حد كبير الخلايا الطبيعية والصحية بالنسبة لجهاز المناعة ، والتي تم تكوينها للبحث عن "الغرباء" للتعرف عليها بشكل صحيح. هذا يفسر فقط حقيقة أن الجهاز المناعي يقاوم بنجاح الأورام ذات الطبيعة الفيروسية (يزيد تواترها بشكل كبير في الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة). ومع ذلك ، اتضح لاحقًا أن هذا ليس السبب الوحيد.

إذا كنا نتحدث في هذه المقالة عن الجوانب المناعية للسرطان ، فعندئذ في العمل "لا يوجد مخلب أسوأ في العالم ..."يمكنك أن تقرأ عن ميزات التمثيل الغذائي للسرطان. - إد.

اتضح أن تفاعل الخلايا السرطانية مع جهاز المناعة أكثر تنوعًا. لا يقتصر دور الورم على "الاختباء" من النوبات فحسب ، بل يمكنه بفاعلية قمع الاستجابة المناعية المحلية وإعادة برمجة الخلايا المناعية ، مما يجبرها على تلبية احتياجاتها الخبيثة.

يتطور "الحوار" بين خلية متحللة خارجة عن السيطرة مع نسلها (أي ورم مستقبلي) والجسم على عدة مراحل ، وإذا كانت المبادرة في البداية تقريبًا في جانب دفاعات الجسم ، فعندئذ النهاية (في حالة وجود مرض) - يذهب إلى جانب الورم. قبل بضع سنوات ، صاغ علماء الأورام السرطانية مفهوم "التعديل المناعي" ( المناعة) ، الذي يصف المراحل الرئيسية لهذه العملية (الشكل 1).

الشكل 1. التحفيز المناعي (المناعة) أثناء تطور الورم الخبيث.

المرحلة الأولى من التطعيم المناعي هي عملية الإقصاء ( إزالة). تحت تأثير العوامل الخارجية المسببة للسرطان أو نتيجة للطفرات ، "تتحول" الخلية الطبيعية - تكتسب القدرة على الانقسام إلى أجل غير مسمى وعدم الاستجابة للإشارات التنظيمية للجسم. ولكن في الوقت نفسه ، كقاعدة عامة ، يبدأ في تصنيع "مستضدات الورم" و "إشارات الخطر" على سطحه. تجذب هذه الإشارات خلايا الجهاز المناعي ، ولا سيما الخلايا الضامة والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية. في معظم الحالات ، ينجحون في تدمير الخلايا "المتدهورة" ، مما يعيق تطور الورم. ومع ذلك ، في بعض الأحيان من بين هذه الخلايا "محتملة التسرطن" هناك العديد من الخلايا التي تضعف فيها نشاط المناعة - القدرة على إثارة استجابة مناعية - لسبب ما ، فهي تصنع مستضدات أقل للورم ، ويتعرف عليها الجهاز المناعي بشكل أسوأ ، وبعد أن نجت من الموجة الأولى من الاستجابة المناعية ، تواصل الانقسام.

في هذه الحالة يدخل تفاعل الورم مع الجسم المرحلة الثانية وهي مرحلة التوازن ( حالة توازن). هنا ، لم يعد الجهاز المناعي قادرًا على تدمير الورم تمامًا ، لكنه لا يزال قادرًا على الحد من نموه بشكل فعال. في حالة "التوازن" هذه (والتي لم يتم الكشف عنها بواسطة طرق التشخيص التقليدية) ، يمكن أن توجد الأورام الدقيقة في الجسم لسنوات. ومع ذلك ، فإن مثل هذه الأورام المخفية ليست ثابتة - تتغير خصائص الخلايا المكونة لها تدريجياً تحت تأثير الطفرات والاختيار اللاحق: يتم الحصول على الميزة بين الخلايا السرطانية المنقسمة من قبل أولئك الأكثر قدرة على مقاومة الجهاز المناعي ، وفي النهاية تظهر الخلايا في الورم. مناعة. إنهم قادرون ليس فقط على تجنب التدمير بشكل سلبي ، ولكن أيضًا على قمع الاستجابة المناعية بفعالية. في الواقع ، هذه عملية تطورية يقوم فيها الجسم بشكل لا إرادي "بإخراج" النوع الدقيق من السرطان الذي سيقتله.

تشير هذه اللحظة الدراماتيكية إلى انتقال الورم إلى المرحلة الثالثة من التطور - التجنب ( هرب) ، - حيث يكون الورم بالفعل غير حساس لنشاط خلايا الجهاز المناعي ، علاوة على ذلك ، فإنه يحول نشاطها لصالحه. يبدأ في النمو والانتشار. عادة ما يتم تشخيص هذا الورم من قبل الأطباء ودراسته من قبل العلماء - المرحلتان السابقتان مخفيتان ، وتستند أفكارنا حولهما بشكل أساسي إلى تفسير عدد من البيانات غير المباشرة.

ازدواجية الاستجابة المناعية وأهميتها في التسرطن

هنالك الكثير مقالات علمية، الذي يصف كيفية محاربة الجهاز المناعي للخلايا السرطانية ، لكن عددًا لا يقل عن المنشورات يوضح أن وجود خلايا الجهاز المناعي في بيئة الورم المباشر هو عامل سلبي يرتبط بالنمو المتسارع والورم الخبيث للسرطان ،. في إطار مفهوم التنبيه المناعي ، الذي يصف كيف تتغير طبيعة الاستجابة المناعية مع تطور الورم ، تم أخيرًا شرح مثل هذا السلوك المتضارب للمدافعين عننا.

سننظر في بعض آليات كيفية حدوث ذلك ، باستخدام مثال البلاعم. يستخدم الورم تقنيات مماثلة لخداع الخلايا الأخرى ذات المناعة الفطرية والتكيفية.

البلاعم - "الخلايا المحاربة" و "الخلايا المعالجة"

ربما تكون البلاعم هي أشهر خلايا المناعة الفطرية - فقد بدأ علم المناعة الخلوي الكلاسيكي بدراسة قدرتها على البلعمة بواسطة متشنيكوف. في كائن الثدييات ، تعتبر البلاعم طليعة القتال: كونها أول من اكتشف العدو ، فهي لا تحاول تدميره بقواتها فحسب ، بل تجذب أيضًا خلايا أخرى من الجهاز المناعي إلى ساحة المعركة ، وتنشيطها. وبعد تدمير العوامل الأجنبية ، يقومون بدور فعال في القضاء على الضرر الناجم ، وتطوير العوامل التي تعزز التئام الجروح. تستخدم هذه الطبيعة المزدوجة للبلاعم بواسطة الأورام لمصلحتها.

اعتمادًا على النشاط السائد ، يتم تمييز مجموعتين من الضامة: M1 و M2. M1-macrophages (يطلق عليهم أيضًا اسم البلاعم المنشطة كلاسيكيا) - "المحاربون" - مسؤولون عن تدمير العوامل الأجنبية (بما في ذلك الخلايا السرطانية) ، سواء بشكل مباشر أو عن طريق جذب وتنشيط الخلايا الأخرى في الجهاز المناعي (على سبيل المثال ، T- قتلة). الضامة M2 - "المعالجون" - تسرع تجديد الأنسجة وتضمن التئام الجروح.

التواجد في ورم عدد كبيرتمنع البلاعم M1 نموها ، وفي بعض الحالات يمكن أن تسبب مغفرة شبه كاملة (تدمير). والعكس صحيح: تفرز الخلايا الضامة M2 جزيئات - عوامل النمو ، والتي تحفز بالإضافة إلى ذلك انقسام الخلايا السرطانية ، أي أنها تساعد على تطور التكوين الخبيث. لقد تم إثبات أن خلايا M2 ("المعالجون") عادة ما تسود في بيئة الورم. والأسوأ من ذلك: تحت تأثير المواد التي تفرزها الخلايا السرطانية ، يتم "إعادة برمجة" الضامة النشطة M1 في النوع M2 ، وتوقف عن تصنيع السيتوكينات المضادة للورم مثل إنترلوكين 12 (IL12) أو عامل نخر الورم (TNF) وتبدأ في إفرازها في بيئةالجزيئات التي تسرع نمو الورم وإنباته الأوعية الدمويةالتي ستوفر لها التغذية ، مثل عامل نمو الورم (TGFb) وعامل نمو الأوعية الدموية (VGF). يتوقفون عن جذب الخلايا الأخرى للجهاز المناعي وتنشيطها ويبدأون في منع الاستجابة المناعية المحلية (المضادة للورم) (الشكل 2).

الشكل 2. الضامة M1 و M2:تفاعلها مع الورم وخلايا الجهاز المناعي الأخرى.

تلعب بروتينات عائلة NF-kB دورًا رئيسيًا في إعادة البرمجة هذه. هذه البروتينات هي عوامل نسخ تتحكم في نشاط العديد من الجينات المطلوبة لتنشيط M1 من الضامة. أهم أعضاء هذه العائلة هما p65 و p50 ، اللذان يشكلان معًا p65 / p50 heterodimer ، والذي ينشط في البلاعم العديد من الجينات المرتبطة بالاستجابة الالتهابية الحادة ، مثل TNF والعديد من الإنترلوكينات والكيموكينات والسيتوكينات. إن التعبير عن هذه الجينات يجذب المزيد والمزيد من الخلايا المناعية ، مما يبرز منطقة الالتهاب بالنسبة لها. في الوقت نفسه ، يمتلك جهاز homodimer آخر من عائلة NF-kB ، p50 / p50 ، نشاطًا معاكسًا: من خلال الارتباط بالمحفزات نفسها ، فإنه يمنع التعبير عنها ، ويقلل الالتهاب.

كلا نشاطي عوامل النسخ NF-kB مهمان للغاية ، ولكن الأهم من ذلك هو التوازن بينهما. لقد ثبت أن الأورام تفرز عن قصد مواد تعطل تخليق البروتين p65 في الضامة وتحفز تراكم المركب المثبط p50 / p50. بهذه الطريقة (بالإضافة إلى عدد آخر) ، يحول الورم الضامة M1 العدوانية إلى شركاء لا إراديين في تطوره: الضامة من النوع M2 ، التي تدرك الورم كموقع نسيج تالف ، قم بتشغيل برنامج التعافي ، ولكن النمو العوامل التي تفرزها تضيف فقط موارد لنمو الورم. هذا يكمل الدورة - الورم المتنامي يجذب الضامة الجديدة ، والتي يتم إعادة برمجتها وتحفيز نموها بدلاً من تدميرها.

إعادة تنشيط الاستجابة المناعية هو الاتجاه الحالي في العلاج المضاد للسرطان

وهكذا ، في البيئة المباشرة للأورام ، يوجد مزيج معقد من الجزيئات: يعمل على تنشيط الاستجابة المناعية وتثبيطها. تعتمد احتمالات تطور الورم (وبالتالي احتمالات بقاء الكائن الحي) على توازن مكونات هذا "الكوكتيل". إذا سادت المنشطات المناعية ، فهذا يعني أن الورم لم يتأقلم مع المهمة وسيتم تدميره أو تأخر نموه بشدة. إذا كانت الجزيئات المثبطة للمناعة هي السائدة ، فهذا يعني أن الورم كان قادرًا على التقاط المفتاح وسيبدأ في التقدم بسرعة. من خلال فهم الآليات التي تسمح للأورام بأن تطغى على جهاز المناعة لدينا ، يمكننا تطوير تدابير مضادة وتحويل التوازن نحو قتل الأورام.

كما أظهرت التجارب ، فإن "إعادة برمجة" الضامة (وغيرها من خلايا الجهاز المناعي) يمكن عكسها. لذلك ، فإن أحد المجالات الواعدة في علم المناعة السرطاني اليوم هو فكرة "إعادة تنشيط" خلايا المريض الخاصة بجهاز المناعة من أجل تعزيز فعالية طرق العلاج الأخرى. بالنسبة لبعض أنواع الأورام (على سبيل المثال ، الأورام الميلانينية) ، يتيح لك ذلك تحقيق نتائج مبهرة. مثال آخر ، اكتشفه فريق Medzhitov ، هو اللاكتات الشائع ، وهو جزيء يتم إنتاجه عندما ينقص الأكسجين في الأورام سريعة النمو من خلال تأثير واربورغ. هذا الجزيء البسيط يحفز الضامة لإعادة برمجتها لدعم نمو الورم. يتم نقل اللاكتات إلى البلاعم عبر قنوات الغشاء ، والعلاج المحتمل هو منع هذه القنوات.