Съставете технологична и инструментална схема за получаване на таблетки чрез директно пресоване на смес от лекарствени и помощни вещества. Тема: Производство на таблетки чрез директно пресоване и пресоване с предварително гранулиране. Оборудване. тестван
Въведение
Заключение
Библиография
Въведение
Технологията на лекарствените форми е наука за естествените и техническите закони на производствения процес. Технологията осигурява въвеждането на най-новите и съвременни постижениянаука.
Лекарствата се създават от едно или повече родителски лекарства. Арсенал лекарства, която разполага с модерна аптека, е много значима и разнообразна. Всички те по своята природа са индивидуални химикалиили препарати, състоящи се от няколко или много вещества.
Лекарствата или техните комбинации могат да се считат за лекарства само след като им е дадено определено състояние в съответствие с тяхното предназначение, начини на въвеждане в тялото, дози и при пълно отчитане на техните физични, химични и фармакологични свойства. Такова рационално състояние, при което лекарствата проявяват необходимия терапевтичен или профилактичен ефект и стават удобни за употреба и съхранение, се нарича лекарствена форма.
Лекарствената форма, дадена на лекарствата, значително влияе върху техния терапевтичен ефект, влияе както върху скоростта на проявяване на действието на лекарственото вещество, така и върху скоростта на неговото отделяне от тялото. Чрез използването на една или друга лекарствена форма е възможно да се регулират тези аспекти на проявата на лекарствата, постигайки в някои случаи бърз терапевтичен ефект, а в други, напротив, по-бавно и по-продължително - продължително действие.
С оглед на факта, че лекарствената форма е важен фактор при употребата на лекарства, при намирането им разработването на рационална лекарствена форма е неразделна и последна стъпка при въвеждането на всяко ново лекарство в медицинската практика.
Технологията на дозираните форми широко използва данните от химията, физиката, математиката и медико-биологичните дисциплини (физиология, биохимия и др.). Технологията на лекарствата е най-тясно свързана с дисциплините от фармацевтичния профил: фармакогнозия, фармацевтична химия, както и с организацията и икономиката на фармацията.
От медицинските и биологичните дисциплини технологията на лекарствата е най-свързана с фармакологията, чийто предмет е изучаването на ефекта на лекарствата върху човешкия организъм.
Източникът на повечето лекарства, влизащи в аптеката, е медицинската индустрия.Основната задача на медицинската индустрия е разработването и производството на нови антибиотици, Специално вниманиесе дава за увеличаване на производството на ефективни средства за профилактика и лечение на сърдечно-съдови заболявания.
Производството и асортиментът на лекарства в нови лекарствени форми (слоести таблетки и дражета, различни капсули, специални форми за деца) и опаковки (мехлеми в туби, аерозоли в цилиндри, опаковки от полимерни и други материали и др.) Разширяват се.
В момента таблетките се използват широко като лекарствена форма на много лекарства. От общия брой фабрично произведени готови лекарства, отпускани от аптеките, до 40% са таблетки. Все по-широко разпространение получава приготвянето на таблетки вместо комбинации от прахове, смеси, разтвори и хапчета с различен състав.
Таблетката е една от най-разпространените и на пръв поглед добре познати лекарствени форми, но нейният потенциал далеч не е изчерпан. Благодарение на постиженията на местната и чуждестранната фармацевтична наука и индустрия се появяват нови технологии за производство на таблетки и се създават техните модификации.
1. Таблетки, техните характеристики и класификация
Таблетки (лат. tabulettae от tabula - дъска; medicamenta compressa, comprimata) - твърда лекарствена форма, получена чрез пресоване, по-рядко - чрез формоване на прахове и гранули, съдържащи едно или повече лекарствени вещества със или без помощни компоненти.
Първата информация за възможността за пресоване на прахове се отнася до средата 19 век. В нашата страна за първи път производството на таблетки започва през 1895 г. в завода за медицински препарати в Санкт Петербург, сега Ленинградско производствено обединение "Октомври". Първото изследване върху хапчетата е дисертацията на проф. Л.Ф. Илин (1900).
Таблетките имат формата на плоски и двойно изпъкнали кръгли, овални дискове или други форми на плочи. Най-удобни за производство, опаковане и използване на таблетки под формата на дискове, тъй като те са лесно и плътно опаковани. Щампите и матриците за тяхното производство са по-прости и по-евтини. Диаметърът на таблетките варира от 3 до 25 мм. Таблетките с голям диаметър се считат за брикети. Височината на таблетките трябва да бъде в рамките на 30-40% от техния диаметър.
Понякога таблетките могат да бъдат цилиндрични. Таблетките с диаметър (дължина) над 9 mm имат една или две рискове (прорези), перпендикулярни една на друга, което ви позволява да разделите таблетката на две или четири части и по този начин да промените дозата на лекарственото вещество. Повърхността на таблетката трябва да е гладка, равномерна; върху крайните повърхности могат да се нанасят идентификационни надписи и символи (маркировка). Една таблетка обикновено е предназначена за една доза.
Таблетките могат да бъдат предназначени за ентерално и парентерално приложение, както и за приготвяне на разтвори или суспензии за перорално приложение, приложения и инжекции.
Таблетки класифицирамна различни основания.
Как да получите:
пресовани (действителни таблетки);
тритурация.
Като въведение:
орален;
орален;
вагинален;
ректално.
По наличието на черупката:
с покритие;
без покритие.
В зависимост от биофармацевтичните и фармакокинетичните свойства:
с модифицирано освобождаване.
Въз основа на готовността за употреба:
готови форми;
полуготови продукти за приготвяне на разтвор или суспензия.
В зависимост от предназначението на лекарствата се разграничават следните групи таблетки.
Oriblettae- Таблетки за перорален прием. Веществата се абсорбират от лигавицата на стомаха или червата. Таблетките се приемат перорално с вода. Понякога те са предварително разтворени във вода. Оралните таблетки са основната група таблетки.
Resoriblettae-сублингвални таблетки. Веществата се абсорбират от устната лигавица.
Имплантирани таблетки- таблетки, използвани за имплантиране. Предназначен за забавено усвояване на лекарствените вещества с цел удължаване на терапевтичния ефект.
инжекционни таблетки-таблетки, приготвени при асептични условия, използвани за получаване инжекционни разтворилекарствени вещества.
Solublettae- таблетки, използвани за приготвяне на разтвори от пресовани вещества за различни фармацевтични цели (изплаквания, душове и др.).
Таблетките за външна употреба, съдържащи токсични вещества, трябва да бъдат оцветени с разтвор на мегиленово синьо, а тези, съдържащи живачен дихлорид, с разтвор на еозин.
2. Положителни и отрицателни страни на таблетките. Изисквания за производство на таблетки
2.1 Положителни и отрицателни страни на таблетките
Таблетките, подобно на други лекарствени форми, имат положителни и отрицателни страни. Да се положителни качестватаблетки и тяхното производство включва:
1) пълна механизация производствен процесосигуряване на висока производителност, чистота и хигиена на таблетите;
2) точността на дозиране на лекарствените вещества, въведени в таблетки;
3) преносимост на таблетките, осигуряваща лекота на дозиране, съхранение и транспортиране на лекарства;
4) запазване (сравнително дълго) на лекарствени вещества в компресирано състояние. За недостатъчно стабилни вещества могат да се прилагат защитни обвивки;
5) маскиране на неприятни органолептични свойства (вкус, мирис, оцветяване). Постига се чрез налагане на кори от захар, какао, шоколад и др.;
6) възможността за комбиниране на лекарствени вещества, които са физически несъвместими химични свойствав други лекарствени форми;
7) локализиране на действието на лекарственото вещество; постига се чрез прилагане на черупки със специален състав, разтворим предимно в кисела (стомах) или алкална (черва) среда;
8) удължаване на действието на лекарствените вещества;
9) регулиране на последователното усвояване на няколко лекарствени вещества от таблетка през определени интервали от време - създаване на многослойни таблетки;
10) предотвратяване на грешки при отпускане и приемане на лекарства, постигнати чрез натискане на надписи върху таблета.
Заедно с това, таблетите не са лишени от някои недостатъци:
1) по време на съхранение таблетките могат да загубят своята дезинтеграция и да се циментират или, обратно, да се разпаднат;
2) с таблетки в тялото се въвеждат вещества, които нямат терапевтична стойност и понякога предизвикват някои странични ефекти (например талкът дразни лигавицата), но е възможно да се ограничи тяхното количество;
3) отделни лекарства (например натриев или калиев бромид) образуват силно концентрирани разтвори в зоната на разтваряне, което може да причини силно дразнене на лигавиците. Можем да премахнем недостатъка на това: преди да вземем такива таблетки, те се натрошават и разтварят в определено количество вода;
4) не всички пациенти, особено децата, могат свободно да поглъщат таблетки.
2.2 Изисквания за производство на таблетки
Има три основни изисквания към таблетите:
1) точност на дозиране, което се отнася до правилното тегло както на самата таблетка, така и на лекарствените вещества, включени в нейния състав;
2) механична якост - таблетките не трябва да се ронят и трябва да имат достатъчна якост;
3) разпадане - способността за разпадане или разтваряне в рамките на сроковете, установени за определени видове таблетки.
Очевидно масата, подложена на таблетиране, трябва да има комбинация от свойства, които да гарантират изпълнението на тези три изисквания. Самото таблетиране се извършва с помощта на специални преси, често наричани машини за таблетиране (виж фиг.).
Точност на дозиранезависи от много условия, които трябва да осигурят безпроблемно изтичане на насипния материал и запълване на матричното гнездо с него.
1. Дозирането ще бъде точно, ако строго определено количество от таблетната маса винаги се подава към гнездото на матрицата по време на целия процес на таблетиране. Зависи от постоянството на обема на гнездото на матрицата, от позицията на долния поансон.
2. Точността на дозиране зависи от скоростта и надеждността на запълване на матричното гнездо. Ако за кратко времеАко фунията остане над отвора на матрицата, се излива по-малко материал, отколкото гнездото на матрицата може да приеме, таблетките винаги ще бъдат с по-малка маса. Необходимата скорост на пълнене зависи от формата на фунията и ъгъла на наклона, както и от достатъчното плъзгане на частиците от таблетиращата маса. Това може да се постигне чрез добавяне на фракционни вещества към материала или чрез гранулиране.
3. Точността на дозиране се дължи и на еднородността на масата на таблетката, която се осигурява чрез цялостно смесване на лекарствените и помощни веществаи равномерното им разпределение в общата маса. Ако масата се състои от частици с различни размери, тогава, когато бункерът се разклати, сместа се разслоява: големите частици остават отгоре, малките падат надолу. Това води до промяна в теглото на таблетките. Понякога разслояването може да се предотврати чрез поставяне на малка бъркалка във фунията, но гранулирането е по-драстична мярка.
Говорейки за хомогенността на материала, те също така имат предвид неговата еднородност под формата на частици. Частици с различна форма с еднакво тегло ще бъдат поставени в матричното гнездо с различна компактност, което също ще повлияе на теглото на таблетките. Изравняването на формата на частиците се постига чрез еднакво гранулиране.
Механична сила. Силата на таблетките зависи от природните (физико-химични) и технологични свойства на таблетираните вещества, както и от приложеното налягане.
За формиране на таблетки необходимо условиее взаимното блокиране на частиците. В началото на процеса на пресоване таблетираната маса се уплътнява, частиците се сближават и се създават условия за проява на силите на междумолекулно и електростатично взаимодействие. На първия етап на пресоване на материала, частиците на материала се приближават и уплътняват поради изместването на частиците една спрямо друга, запълвайки кухините.
На втория етап, с увеличаване на налягането на пресоване, настъпва интензивно уплътняване на материала поради запълване на кухини и различни видове деформации, които допринасят за по-компактно опаковане на частиците. Деформацията помага на частиците да се вклинят една в друга, което увеличава контактната повърхност. На втория етап на пресоване и насипен материал се образува компактно поресто тяло, което има достатъчна механична якост.
И накрая, на третия етап на пресоване се получава обемно компресиране на полученото компактно тяло.
При компресиране на повечето лекарства е необходимо високо налягане, но за всяка маса на таблетката налягането на компресия трябва да бъде оптимално, т.е. с достатъчна механична якост е необходимо да се осигури добро разпадане на таблетката.
Освен това високото налягане може да повлияе неблагоприятно на качеството на таблета и да допринесе за износването на машината. Водата, която има достатъчен диполен момент, често може да осигури кохезия на частиците. Но водата може дори да попречи на свързването на слабо разтворими и неразтворими лекарства. В този случай добавянето на вещества с повече висока якостадхезия (разтвори на нишесте, желатин и др.).
В случай, че естествените свойства на лекарственото вещество не могат да осигурят необходимата сила на таблетките с директно таблетиране, силата се постига чрез гранулиране. При гранулирането в таблетната маса се въвеждат свързващи вещества, с помощта на които се повишава пластичността на лекарственото вещество. Много е важно количеството на свързващите вещества да е оптимално.
разпаданеТвърде високата якост на таблетката влияе върху нейното разпадане: времето за разпадане се увеличава, което се отразява негативно на качеството на таблетката. При достатъчна механична якост е необходимо да се осигури добро разпадане на таблетката. Разпадането зависи от много фактори:
1) върху количеството свързващи вещества. Таблетките трябва да съдържат толкова от тях, колкото е необходимо за постигане на необходимата сила;
2) върху степента на пресоване: прекомерният натиск влошава разпадането на таблетката;
3) за количеството дезинтегранти, които допринасят за разпадането на таблетките;
4) върху свойствата на веществата, включени в таблетката, върху способността им да се разтварят във вода, да я намокрят, да набъбват.
Изборът на свързващи и дезинтегриращи агенти за водонеразтворими лекарствени вещества е важен. Според физическата структура таблетките са поресто тяло. Когато се потопят в течност, последната прониква през всички капиляри, проникващи в дебелината на таблетката. Ако таблетката съдържа силно разтворими добавки, те ще допринесат за нейното бързо разпадане.
По този начин, за производството на точно дозирани, лесно разпадащи се и достатъчно здрави таблетки е необходимо:
масата на таблетката, заедно с основните, съдържаше помощни вещества;
гранулат по отношение на плъзгаща способност, равномерност и абсолютен размер на зърната гарантира максимална точност на дозиране;
налягането ще бъде такова, че скоростта на разпадане ще остане нормална при достатъчна якост на таблетките.
3. Таблетки с удължено действие
От особен интерес сред удължените лекарствени форми са таблетките.
Пролонгираните таблетки (синоними - таблетки с удължено действие, таблетки с удължено освобождаване) са таблетки, чието лекарствено вещество се освобождава бавно и равномерно или на няколко порции. Тези таблетки ви позволяват да осигурите терапевтично ефективна концентрация на лекарства в тялото за дълъг период от време.
Основните предимства на тези лекарствени форми са:
възможността за намаляване на честотата на приемане;
възможността за намаляване на дозата на курса;
възможността за елиминиране на дразнещия ефект на лекарствата върху стомашно-чревния тракт;
способността да се намалят проявите на основните странични ефекти.
Следните изисквания са наложени на удължените лекарствени форми:
концентрацията на лекарствените вещества, когато се освобождават от лекарството, не трябва да се подлага на значителни колебания и трябва да бъде оптимална в организма за определен период от време;
ексципиентите, въведени в дозираната форма, трябва да бъдат напълно екскретирани от тялото или инактивирани;
методите за удължаване трябва да бъдат прости и достъпни в изпълнение и не трябва да имат отрицателен ефект върху тялото.
Най-физиологично безразличен е методът на удължаване чрез забавяне на абсорбцията на лекарствени вещества. В зависимост от начина на приложение пролонгираните форми се делят на ретардни лекарствени форми и депо лекарствени форми. Като се има предвид кинетиката на процеса, дозираните форми се разграничават с периодично освобождаване, непрекъснато и забавено освобождаване. Депо дозираните форми (от френски депо - склад, отделени. Синоними - депозирани лекарствени форми) са удължени лекарствени форми за инжекции и имплантации, които осигуряват създаването на запас от лекарството в тялото и последващото му бавно освобождаване.
Лекарствени форми деповинаги завършват в същата среда, в която се натрупват, за разлика от променящата се среда стомашно-чревния тракт. Предимството е, че могат да се прилагат на по-дълги интервали (понякога до седмица).
В тези дозирани форми забавянето на абсорбцията обикновено се постига чрез използване на слабо разтворими съединения на лекарствени вещества (соли, естери, комплексни съединения), химическа модификация - например микрокристализация, поставяне на лекарствени вещества във вискозна среда (масло, восък). , желатин или синтетична среда), използвайки системи за доставяне - микросфери, микрокапсули, липозоми.
Съвременната номенклатура на депо лекарствените форми включва:
инжекционни форми - маслен разтвор, депо суспензия, маслена суспензия, микрокристална суспензия, микронизирана маслена суспензия, инсулинови суспензии, инжекционни микрокапсули.
Форми за имплантиране - депо таблетки, подкожни таблетки, подкожни капсули (депо капсули), вътреочни филми, офталмологични и вътрематочни терапевтични системи. За парентерално приложение и инхалаторни дозирани форми се използва терминът "удължено" или по-общо "модифицирано освобождаване".
Лекарствени форми изостанал(от латински retardo - забавен, tardus - тих, бавен; синоними - ретарди, забавени лекарствени форми) са удължени лекарствени форми, които осигуряват на организма доставка на лекарствено вещество и последващото му бавно освобождаване. Тези дозирани форми се използват предимно орално, но понякога се използват и за ректално приложение.
За получаване на дозирани форми на ретард се използват физични и химични методи.
Физическите методи включват методи за покриване на кристални частици, гранули, таблетки, капсули; смесване на лекарствени вещества с вещества, които забавят абсорбцията, биотрансформацията и екскрецията; използването на неразтворими основи (матрици) и др.
Основен химични методиса адсорбция върху йонообменници и образуване на комплекси. Веществата, свързани с йонообменната смола, стават неразтворими и тяхното освобождаване от дозираните форми в храносмилателния тракт се основава единствено на йонообмен. Скоростта на освобождаване на лекарственото вещество варира в зависимост от степента на смилане на йонообменника и от броя на неговите разклонени вериги.
В зависимост от технологията на производство има два основни вида ретардни лекарствени форми - резервоарни и матрични.
Форми за резервоари Те представляват ядро, съдържащо лекарствено вещество и полимерна (мембранна) обвивка, която определя скоростта на освобождаване. Резервоарът може да бъде единична лекарствена форма (таблетка, капсула) или лекарствена микроформа, много от които образуват крайната форма (пелети, микрокапсули).
Матричен тип забавени форми съдържат полимерна матрица, в която е разпределено лекарственото вещество и много често имат формата на обикновена таблетка. Дозираните форми на retard включват ентерични гранули, retard дражета, дражета с ентерично покритие, retard и retard форте капсули, капсули с ентерично покритие, retard разтвор, бърз retard разтвор, retard суспензия, двуслойни таблетки, ентерични таблетки, рамкови таблетки, многослойни таблетки , таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, retard mite и ultraretard, мултифазни обвити таблетки, филмирани таблетки и др.
Като се има предвид кинетиката на процеса, дозираните форми се разграничават с периодично освобождаване, с продължително освобождаване и със забавено освобождаване.
Лекарствени форми с периодично освобождаване (синоним на състави с периодично освобождаване) са състави с продължително освобождаване, които, когато се прилагат в тялото, освобождават лекарството на части, като по същество наподобяват плазмените концентрации, генерирани от конвенционалното приложение на всеки четири часа. Те осигуряват многократно действие на лекарството.
В тези дозирани форми една доза е отделена от друга чрез бариерен слой, който може да бъде филм, пресован или покрит. В зависимост от състава си, дозата на лекарственото вещество може да се освободи или след определено време, независимо от локализацията на лекарството в стомашно-чревния тракт, или в определено време в необходимия отдел на храносмилателния тракт.
Така че при използване на киселинно-устойчиви покрития една част от лекарственото вещество може да се освободи в стомаха, а другата в червата. В същото време периодът общо действиелекарството може да бъде удължено в зависимост от броя на дозите на лекарственото вещество в него, тоест от броя на слоевете на таблетката. Формите за дозиране с периодично освобождаване включват двуслойни таблетки и многослойни таблетки.
Лекарствени форми с продължително освобождаване - това са удължени лекарствени форми, при въвеждане в организма първоначалната доза от лекарственото вещество се освобождава, а останалите (поддържащи) дози се освобождават с постоянна скорост, съответстваща на скоростта на елиминиране и осигуряваща постоянството на желания терапевтичен концентрация. Дозираните форми с непрекъснато, равномерно удължено освобождаване осигуряват поддържащ ефект на лекарството. Те са по-ефективни от формите с периодично освобождаване, тъй като осигуряват постоянна концентрация на лекарството в тялото на терапевтично ниво без изразени крайности, не претоварват тялото с прекалено високи концентрации.
Дозираните форми с продължително освобождаване включват рамкирани таблетки, микроформовани таблетки и капсули и други.
Лекарствени форми със забавено освобождаване - това са удължени лекарствени форми, с въвеждането на които освобождаването на лекарственото вещество в тялото започва по-късно и продължава по-дълго, отколкото от обичайната лекарствена форма. Те осигуряват забавено начало на действие на лекарството. Като пример за тези форми могат да служат суспензиите на ултралонг, ултраленте с инсулин.
Номенклатура на таблеткитеудълженото освобождаване включва следните таблетки:
имплантируеми или депо;
ретард таблетки;
кадър;
многослойни (repetabs);
многофазен;
таблетки с йонообменници;
"пробити" таблетки;
таблетки, изградени на принципа на хидродинамичния баланс,
таблетки с покритие;
таблетки, гранули и дражета, чието действие се определя от матрицата или пълнителя; имплантируеми таблетки с контролирано освобождаване на лекарствено вещество и др.
Таблетки за имплантиране (син. - имплантируеми, депо таблетки, таблетки за имплантиране) са стерилни тритурационни таблетки с удължено освобождаване на високо пречистени лекарствени вещества за подкожно инжектиране. Има форма на много малък диск или цилиндър. Тези таблетки са направени без пълнители. Тази дозирана форма е много обичайна за прилагане на стероидни хормони. Терминът "пелети" се използва и в чуждестранната литература. Примери за това са Дисулфирам, Долтард, Есперал.
Ретард таблетки - това е перорални таблеткис продължително (предимно периодично) освобождаване на лекарства. Обикновено те представляват микрогранули от лекарствено вещество, заобиколени от биополимерна матрица (основа). Разтварят се на слоеве, освобождавайки следващата порция от лекарственото вещество.Получават се чрез пресоване на микрокапсули с твърдо ядро на таблетни машини. Като ексципиенти се използват меки мазнини, които са в състояние да предотвратят разрушаването на обвивката на микрокапсулата по време на процеса на пресоване.
Съществуват и ретард таблетки с други механизми на освобождаване - забавено, продължително и равномерно удължено освобождаване. Разновидностите на ретард таблетките са дуплекс таблетки, структурни таблетки. Те включват калий-нормин, кетонал, кордафлекс, трамал претард.
Повторения са таблетки с многослойно покритие , осигуряващи многократно действие на лекарственото вещество. Те се състоят от външен слой с лекарство, което е проектирано да се освобождава бързо, вътрешна обвивка с ограничена пропускливост и ядро, което съдържа друга доза от лекарството.
Многослойните (слоести) таблетки позволяват да се комбинират лекарствени вещества, които са несъвместими по физикохимични свойства, удължават действието на лекарствените вещества, регулират последователността на усвояване на лекарствените вещества на определени интервали. Популярността на многослойните таблетки нараства с подобряването на оборудването и натрупването на опит в тяхното приготвяне и използване.
Рамкови таблетки (син. Durulas, durules таблетки, матрични таблетки, порести таблетки, скелетни таблетки, таблетки с неразтворима рамка) са таблетки с непрекъснато, равномерно удължено освобождаване и поддържащо действие на лекарствени вещества.
За получаването им се използват помощни вещества, които образуват мрежеста структура (матрица), в която е включено лекарственото вещество. Такава таблетка прилича на гъба, чиито пори са пълни с разтворимо вещество (смес от лекарствено вещество с разтворим пълнител - захар, лактоза, полиетиленов оксид и др.).
Тези таблетки не се разпадат в стомашно-чревния тракт. В зависимост от естеството на матрицата те могат да набъбват и да се разтварят бавно или да запазват геометричната си форма през целия период на престой в тялото и да се отделят като пореста маса, чиито пори са пълни с течност. По този начин лекарственото вещество се освобождава чрез измиване.
Лекарствените форми могат да бъдат многопластови. Важно е лекарственото вещество да се намира предимно в средния слой. Разтварянето му започва от страничната повърхност на таблетката, докато от горната и долната повърхност само помощни вещества дифундират от средния слой през капилярите, образувани във външните слоеве. Понастоящем технологията за получаване на рамкови таблетки с помощта на твърди диспергирани системи (Kinidin durules) е обещаваща.
Скоростта на освобождаване на лекарственото вещество се определя от такива фактори като естеството на ексципиентите и разтворимостта на лекарствените вещества, съотношението на лекарства и вещества, образуващи матрица, порьозността на таблетката и метода на нейното приготвяне. Помощните вещества за образуване на матрици се разделят на хидрофилни, хидрофобни, инертни и неорганични.
Хидрофилни матрици - от набъбващи полимери (хидроколоиди): хидроксипропилС, хидроксипропилметилС, хидроксиетилметилС, метилметакрилат и др.
Хидрофобни матрици - (липидни) - от естествени восъци или от синтетични моно, ди - и триглицериди, хидрогенирани растителни масла, висши мастни алкохоли и др.
Инертните матрици са направени от неразтворими полимери: етил С, полиетилен, полиметилметакрилат и др. За създаване на канали във водонеразтворимия полимерен слой се добавят водоразтворими вещества (PEG, PVP, лактоза, пектин и др.). Измивайки се от рамката на таблетката, те създават условия за постепенно освобождаване на лекарствени молекули.
За получаване на неорганични матрици се използват нетоксични неразтворими вещества: Ca2HPO4, CaSO4, BaSO4, аеросил и др.
Speystabs- това са таблетки с лекарствено вещество, включено в твърда мастна матрица, която не се разпада, а бавно се диспергира от повърхността.
LontabsТова са таблетки с удължено освобождаване. Ядрото на тези таблетки е смес от лекарствено вещество с високомолекулни восъци. В стомашно-чревния тракт те не се разпадат, а бавно се разтварят от повърхността.
Един от съвременните методи за удължаване на действието на таблетките е покривайки ги с черупки, по-специално с Aqua Polish покрития. Тези покрития осигуряват удължено освобождаване на веществото. Те имат алкалофилни свойства, поради което таблетката може да премине през киселата среда на стомаха в непроменено състояние. Разтварянето на покритието и освобождаването на активните вещества става в червата. Времето за освобождаване на веществото може да се контролира чрез регулиране на вискозитета на покритието. Също така е възможно да се зададе времето за освобождаване на различните вещества в комбинираните препарати.
Примери за състави на тези покрития:
Метакрилова киселина / Етил ацетат
Натриева карбоксиметилцелулоза
Титанов диоксид.
В друго изпълнение, покритието замества натриева карбоксиметил целулоза с полиетилен гликол.
Голям интерес представляват таблетки, чието удължено действие се дължи на матрицата или ексципиента. Продължителното освобождаване на лекарството от такива таблетки се постига чрез използване на техника за леене под налягане, при която лекарството е вградено в матрица, например чрез използване на катион или анион зависима пластмаса като матрица.
Първоначалната доза е в разтворим в стомашен сок термопласт от епоксидна смола, а забавената доза е в неразтворим в стомашен сок съполимер. В случай на използване на инертна, неразтворима матрица (например полиетилен), лекарството се освобождава от нея чрез дифузия. Използват се биоразградими съполимери: восък, йонообменни смоли; Оригиналният матричен препарат е система, състояща се от компактен материал, който не се абсорбира от тялото, в който има кухини, свързани с повърхността чрез канали. Диаметърът на каналите е поне два пъти по-малък от диаметъра на полимерната молекула, в която се намира активното вещество.
Таблетки с йонообменници- удължаване на действието на лекарствено вещество е възможно чрез увеличаване на неговата молекула поради утаяване върху йонообменна смола. Веществата, свързани с йонообменната смола, стават неразтворими и освобождаването на лекарството в храносмилателния тракт се основава само на йонообмен.
Скоростта на освобождаване на лекарственото вещество варира в зависимост от степента на смилане на йонообменника (по-често се използват зърна с размер 300-400 микрона), както и от броя на неговите разклонени вериги. Вещества, които дават киселинна реакция (анионни), например производни на барбитуровата киселина, се свързват с анионобменници, а в таблетки с алкалоиди (ефедрин хидрохлорид, атропин сулфат, резерпин и др.), Катионобменници (вещества с алкална реакция) са използвани. Таблетките с йонообменници поддържат нивото на действие на лекарственото вещество в продължение на 12 часа.
Някои чуждестранни фирми в момента разработват т.нар. пробити таблеткипродължително действие. Такива таблетки са оформени с една или две равнини на повърхността си и съдържат водоразтворима съставка. „Пробиването“ на равнините в таблетите създава допълнителен интерфейс между таблетите и носителя. Това от своя страна води до постоянна скорост на освобождаване на лекарството, тъй като с разтварянето на активното вещество скоростта на освобождаване намалява пропорционално на намаляването на повърхността на таблетката. Създаването на такива дупки и увеличаването им, докато таблетката се разтваря, компенсира намаляването на площта на таблетката, докато се разтваря, и поддържа скоростта на разтваряне постоянна. Такава таблетка е покрита с вещество, което не се разтваря във вода, а я пропуска.
Тъй като таблетките се движат по стомашно-чревния тракт, абсорбцията на лекарственото вещество намалява, следователно, за да се постигне постоянна скорост на навлизане на веществото в тялото за лекарства, които се резорбират в целия стомашно-чревен тракт, скоростта на освобождаване на лекарственото вещество трябва да се увеличи. Това може да се постигне чрез промяна на дълбочината и диаметъра на "пробитите" таблетки, както и чрез промяна на формата им.
Създаден таблеткибазирано на продължително действие на принципа на хидродинамичния баланс,които действат в стомаха. Тези таблетки са хидродинамично балансирани, така че те са плаващи в стомашния сок и запазват това свойство, докато лекарството се освободи напълно от тях. Например в чужбина се произвеждат хапчета, които понижават киселинността на стомашния сок. Тези таблетки са двуслойни и хидродинамично балансирани по такъв начин, че при контакт със стомашния сок, вторият слой придобива и запазва такава плътност, при която плува в стомашния сок и остава в него до пълното освобождаване на всички антикиселинни съединения от таблета.
Един от основните методи за получаване на матрични носители за таблети е компресията. В същото време като матрични материали се използват различни полимерни материали, които в крайна сметка се разлагат в тялото на мономери, т.е. почти напълно се разлагат.
Така в момента у нас и в чужбина се разработват и произвеждат различни видове твърди лекарствени форми с удължено действие от по-прости таблетки, гранули, дражета, спансули до по-сложни имплантируеми таблетки, таблетки от системата "Орос", терапевтични системи със саморегулация. В същото време трябва да се отбележи, че разработването на лекарствени форми с продължително освобождаване е свързано с широкото използване на нови ексципиенти, включително полимерни съединения.
4. Технология за производство на таблетки с удължено действие
4.1 Основна схема за производство на таблетки
Най-често срещаните са три технологични схеми за получаване на таблетки: чрез мокро или сухо гранулиране и директно пресоване.
Основните стъпки в процеса на производство на таблета са следните:
претегляне, след което суровината се изпраща за пресяване с помощта на сита на вибрационния принцип на работа;
гранулиране;
калибриране;
пресоване за получаване на таблетки;
опаковка в блистери.
пакет.
Подготовката на суровините за таблетиране се свежда до тяхното разтваряне и окачване.
Претеглянесуровините се извършват в абсорбатори с аспирация. След претеглянето суровината се изпраща за пресяване с помощта на вибриращи сита.
Смесване.Лекарствените и помощните вещества, които съставляват таблетната смес, трябва да се смесят добре, за да се разпределят равномерно в общата маса. Получаването на хомогенна по състав таблетна смес е много важна и доста сложна технологична операция. Поради факта, че праховете имат различни физични и химични свойства: дисперсия, насипна плътност, съдържание на влага, течливост и др. На този етап се използват периодични смесители с лопатки, формата на лопатките може да бъде различна, но най-често червячна или z-образна. Често смесването се извършва и в гранулатор.
Гранулиране.Това е процес на превръщане на прахообразен материал в зърна с определен размер, което е необходимо за подобряване на течливостта на таблетната смес и предотвратяване на нейното разслояване. Гранулирането може да бъде "мокро" и "сухо". Първият тип гранулиране е свързано с използването на течности - разтвори на помощни вещества; при сухо гранулиране омокрящите течности или не се използват, или се използват само на един специфичен етап от подготовката на материала за таблетиране.
Мокрото гранулиране се състои от следните операции:
смилане на вещества на фин прах;
овлажняване на праха с разтвор на свързващи вещества;
претриване на получената маса през сито;
сушене и обработка на гранулата.
Смилане . Обикновено операциите по смесване и равномерно овлажняване на прахова смес с различни гранулиращи разтвори се комбинират и извършват в един миксер. Понякога операциите по смесване и гранулиране се комбинират в един апарат (високоскоростни смесители - гранулатори). Смесването се осигурява чрез енергично принудително кръгово смесване на частиците и тяхното натискане една срещу друга. Процесът на разбъркване до получаване на хомогенна смес продължава 3 - 5 минути. След това гранулиращата течност се подава към предварително смесения прах в миксера и сместа се разбърква за още 3-10 минути. След приключване на процеса на гранулиране, разтоварващият клапан се отваря и с бавно въртящ се скрепер се изсипва готовият продукт. Използва се друга конструкция на апарата за комбиниране на операциите на смесване и гранулиране - центробежен смесител - гранулатор.
Хидратация . Като свързващи вещества се препоръчва използването на вода, алкохол, захарен сироп, желатинов разтвор и 5% паста от нишесте. Необходимото количество свързващи вещества се определя емпирично за масата на всяка таблетка. За да може прахът изобщо да се гранулира, той трябва да се навлажни до известна степен. Достатъчността на влагата се оценява по следния начин: не голям броймаси (0,5 - 1 g) се притискат между палеца и показалеца: получената "торта" не трябва да се придържа към пръстите (прекомерна влага) и да се разпада при падане от височина 15 - 20 cm (недостатъчна влага). Овлажняването се извършва в миксер с S (сигма) - образни лопатки, които се въртят с различна скорост: предната - със скорост 17 - 24 rpm, а задната - 8 - 11 rpm, лопатките могат да се въртят в противоположна посока. За да се изпразни миксера, тялото се преобръща и масата се изтласква с помощта на лопатки.
Разтриване (действително гранулиране). Гранулирането се извършва чрез претриване на получената маса през сито 3 - 5 mm (№ 20, 40 и 50).Използват се щанцови сита от неръждаема стомана, месинг или бронз. Не се допуска използването на плетени телени сита, за да се избегне попадането на телени фрагменти в масата на таблетката. Разтриването се извършва с помощта на специални разтриващи машини - гранулатори. Гранулираната маса се изсипва във вертикален перфориран цилиндър и се избърсва през отворите с помощта на пружиниращи остриета.
Сушене и обработка на гранули . Получените ранули се разпръскват на тънък слой върху палети и понякога се сушат на въздух при стайна температура, но по-често при температура 30 - 40? C в сушилни шкафове или сушилни. Остатъчната влага в гранулите не трябва да надвишава 2%.
В сравнение със сушенето в сушилни шкафове, които са неефективни и при които продължителността на сушенето достига 20 - 24 часа, сушенето на гранули в кипящ (кипящ) слой се счита за по-обещаващо. Основните му предимства са: висока интензивност на процеса; намаляване на специфичните енергийни разходи; пълна автоматизация на процеса.
Но върхът на техническото съвършенство и най-обещаващият е апаратът, в който се комбинират операциите на смесване, гранулиране, сушене и разпрашаване. Това са добре познатите устройства СГ-30 и СГ-60, разработени от Ленинградската НПО Прогрес.
Ако операциите по мокро гранулиране се извършват в отделни апарати, сушенето на гранулите е последвано от операция по сухо гранулиране. След изсушаване гранулатът не е еднородна маса и често съдържа бучки от лепкави гранули. Следователно гранулатът се въвежда отново в пресата. След това полученият прах се пресява от гранулата.
Тъй като гранулите, получени след сухо гранулиране, имат грапава повърхност, което затруднява изсипването им от бункера по време на таблетиране и освен това гранулите могат да залепнат за матрицата и щанцовете на таблетната преса, което причинява освен загуба на тегло, недостатъци в таблетките, прибягват до операцията "разпрашаване" на гранулата. Тази операция се извършва чрез свободно нанасяне на фино раздробени вещества върху повърхността на гранулите. Плъзгащи и дезинтегриращи агенти се въвеждат в таблетната маса чрез разпрашаване.
Сухо гранулиране. В някои случаи, ако лекарственото вещество се разлага в присъствието на вода, се прибягва до сухо гранулиране. За да направите това, брикетите се пресоват от праха, които след това се смилат, за да се получат зърна. След пресяване от прах зърната се таблетират. Понастоящем под сухо гранулиране се разбира метод, при който прахообразен материал се подлага на първоначално пресоване (пресоване) и се получава гранулат, който след това се таблетира - вторично пресоване. По време на първоначалното уплътняване в масата се въвеждат сухи лепила (MC, CMC, PEO), които осигуряват адхезия на частици от хидрофилни и хидрофобни вещества под налягане. Доказана пригодност за сухо гранулиране на PEO в комбинация с нишесте и талк. При използване на един PEO, масата залепва за щанци.
Пресоване (действително таблетиране ). Това е процес на формиране на таблетки от гранулиран или прахообразен материал под налягане. В съвременното фармацевтично производство таблетирането се извършва на специални преси - ротационни таблетни машини (RTM). Пресоването на таблетните машини се извършва от пресов инструмент, състоящ се от матрица и два щанца.
Технологичният цикъл на таблетиране на РТМ се състои от редица последователни операции: дозиране на материала, пресоване (формиране на таблетка), нейното изхвърляне и изпускане. Всички горепосочени операции се извършват автоматично една след друга с помощта на подходящи изпълнителни механизми.
директно пресоване . Това е процес на пресоване на негранулирани прахове. Директното пресоване елиминира 3-4 технологични стъпки и по този начин има предимство пред таблетирането с предварително гранулиране на праховете. Все пак, въпреки очевидните предимства, директното компресиране бавно се въвежда в производството.
Това се дължи на факта, че за продуктивната работа на таблетните машини, пресованият материал трябва да има оптимален технологични характеристики(течливост, свиваемост, влажност и др.) Само малък брой негранулирани прахове имат такива характеристики - натриев хлорид, калиев йодид, натриев и амониев бромид, хексометилентетрамин, бромокамфор и други вещества, които имат изометрични форми на частици приблизително еднакви гранулометричен състав, който не съдържа голям брой малки фракции. Те са добре пресовани.
Един от методите за приготвяне на лекарствени вещества за директно пресоване е насочената кристализация - чрез специални условия на кристализация се постига получаването на таблетираща субстанция в кристали с дадена течливост, свиваемост и влагосъдържание. По този метод се получава ацетилсалицилова киселинаи аскорбинова киселина.
Широкото използване на директно пресоване може да се осигури чрез увеличаване на течливостта на негранулирани прахове, висококачествено смесване на сухи лекарствени и ексципиенти и намаляване на склонността на веществата да се разделят.
Обезпрашаване . За отстраняване на праховите фракции от повърхността на таблетките, излизащи от пресата, се използват прахоуловители. Таблетките преминават през въртящ се перфориран барабан и се почистват от прах, който се изсмуква с прахосмукачка.
След производството на таблетки, етапът на тяхното блистерни опаковки върху блистер машини и опаковки. В големите индустрии машините за блистер и картон (последните включват също фалшива машина и маркер) се комбинират в един технологичен цикъл. Производителите на блистерни машини допълват своите машини с допълнително оборудване и доставят готовата линия на клиента. При нископроизводителни и пилотни производства е възможно да се извършват редица операции ръчно, във връзка с това в тази статия са дадени примери за възможността за закупуване на отделни елементи от оборудването.
4.2 Характеристики на технологията за производство на таблетки с удължено освобождаване
С помощта на многослойни таблетки е възможно да се постигне удължаване на действието на лекарството. Ако в слоевете на таблетката има различни лекарствени вещества, тогава тяхното действие ще се прояви диференцирано, последователно, в реда на разтваряне на слоевете.
За производство многослойни таблеткиизползват се циклични таблетни машини с многократно пълнене. Машините могат да извършват трикратно разпръскване, изпълнено с различни гранули. Лечебните вещества, предназначени за различни слоеве, се подават в захранващото устройство на машината от отделен бункер. Ново лекарствено вещество се излива в матрицата на свой ред и долният удар пада все по-ниско и по-ниско. Всяко лекарствено вещество има свой цвят и действието им се проявява последователно, в реда на разтваряне на слоевете. За да се получат слоести таблетки, различни чуждестранни компании произвеждат специални RTM модели, по-специално компанията "W. Fette" (Германия).
Сухото пресоване също позволява разделянето на несъвместими вещества чрез поставяне на едно лекарствено вещество в сърцевината, а другото в черупката. Устойчивостта на действието на стомашния сок може да се даде чрез добавяне към образуващия черупката гранулат на 20% разтвор на целулозен ацетат.
В тези таблетки слоевете на лекарственото вещество се редуват със слоеве на ексципиента, които предотвратяват освобождаването на активното вещество, докато не бъде унищожено под въздействието на различни фактори на стомашно-чревния тракт (рН, ензими, температура и др.).
Разнообразие от многослойни таблетки с удължено действие са таблетки, които са пресовани от гранули с покритие с различна дебелина, което определя техния удължаващ ефект. Такива таблетки могат да бъдат пресовани от частици от лекарствено вещество, покрити с полимерни материали, или от гранули, чието покритие се различава не по дебелината, а по времето и степента на разрушаване под въздействието на различни фактори на стомашно-чревния тракт. В такива случаи се използват покрития мастни киселинис различни температури на топене.
Много оригинални са многослойните таблетки, съдържащи микрокапсули с лекарствено вещество в средния слой и алгинати, метилкарбоксицелулоза, нишесте във външния слой, който предпазва микрокапсулите от повреда при пресоване.
Хапчета за скелетможе да се получи чрез просто пресоване на лекарства и ексципиенти, които образуват скелета. Те могат да бъдат и многопластови, например трислойни, като лекарственото вещество е преобладаващо в средния слой. Разтварянето му започва от страничната повърхност на таблетката, докато само ексципиентите (например лактоза, натриев хлорид) дифундират от големи повърхности (горна и долна). След известно време започва дифузия на лекарственото вещество от средния слой през капилярите, образувани във външните слоеве.
За производство на таблетки и гранули с йонообменнициизползват се различни помощни вещества, които при разрушаването си освобождават лекарственото вещество. И така, като пълнител за гранули с удължено действие се предлага смес от субстрат с ензим. Ядрото съдържа активния компонент, който е покрит. Обвивката на лекарството съдържа фармакологично приемлив, неразтворим във вода, образуващ филм микромолекулен компонент и водоразтворим разпенващ агент (целулозни етери, акрилни смоли и други материали). Създаването на таблетки от този тип позволява освобождаването на макромолекули от активни вещества от тях в рамките на една седмица.
Тази лекарствена форма се получава чрез инкорпориране (инкорпориране) на лекарственото вещество в мрежова структура (матрица) от неразтворими ексципиенти или в матрица от хидрофилни вещества, които не образуват гел с висок вискозитет. Материалът за "скелета" са неорганични съединения - бариев сулфат, гипс, калциев фосфат, титанов диоксид и органични - полиетилен, поливинилхлорид, алуминиев сапун. Скелетните таблетки могат да бъдат получени чрез просто компресиране на лекарствата, които образуват скелета.
Покритие на таблетки. Прилагането на черупки има следните цели: да придаде красив външен вид на таблетките, да увеличи тяхната механична якост, да скрие неприятен вкус, миризма, да ги предпази от излагане околен свят(светлина, влага, кислород от въздуха), локализират или удължават действието на лекарството, предпазват лигавиците на хранопровода и стомаха от разрушителния ефект на лекарството.
Покритията, нанесени върху таблетките, могат да бъдат разделени на 3 групи: покрити, филмови и пресовани. Ентеричните покрития локализират лекарството в червата, като удължават действието му. За получаване на покрития се използват ацетилфталилС, метафталилС, поливинил ацетат фталат, декстрин, лактоза, манитол, сорбитол, шеллак фталати (естествен HMS).За получаване на филм тези вещества се използват под формата на разтвори в етанол, изопропанол, етилацетат, толуен и други разтворители, CFI (Москва). Петербург) разработи технология за покриване на таблетки с воден амонячен разтвор на шеллак и ацетилфталилС. За подобряване на механичните свойства на филмите към тях се добавя пластификатор.
Често освобождаването на лекарственото вещество от таблетките се удължава чрез покриването им с полимерна обвивка. За тази цел се използват различни акрилни смоли заедно с нитроцелулоза, полисилоксан, винилпиролидон, винил ацетат, карбоксиметил целулоза с карбоксиметил нишесте, поливинил ацетат и етил целулоза. Използвайки полимер и пластификатор за покриване на удължени таблетки, е възможно да се подбере тяхното количество по такъв начин, че лекарственото вещество да се освобождава от дадена дозирана форма с програмирана скорост.
Въпреки това, когато ги използвате, трябва да се помни, че в този случай са възможни прояви на биологична несъвместимост на имплантите, явления на токсичност; когато се въвеждат или премахват, хирургична интервенциясвързани с болка. Тяхната значителна цена и сложността на производствения процес също са важни. Освен това е необходимо да се прилагат специални мерки за сигурност за предотвратяване на изтичане на лекарствени вещества при въвеждането на тези системи.
Често процесът на микрокапсулиране се използва за удължаване на дозираните форми.
Микрокапсулиране- процес на обвиване на микроскопични частици от твърди, течни или газообразни лекарствени вещества. Най-често се използват микрокапсули с размер от 100 до 500 микрона. Размер на частиците< 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - неправильной формы.
Възможности за микрокапсулиране:
а) защита на нестабилни лекарства от експозиция външна среда(витамини, антибиотици, ензими, ваксини, серуми и др.);
б) маскиране на вкуса на горчиви и гадни лекарства;
в) освобождаване на лекарствени вещества в желаната област на стомашно-чревния тракт (чревноразтворими микрокапсули);
г) удължено действие. Смес от микрокапсули, различни по размер, дебелина и характер на обвивката, поставени в една капсула, осигуряват поддържане на определено ниво на лекарството в организма и ефективен терапевтичен ефект за дълго време;
д) съчетаване на едно място на несъвместими помежду си в чиста формалекарства (използване на разделителни покрития);
е) "превръщане" на течности и газове в псевдотвърдо състояние, т.е. в рохкава маса, състояща се от микрокапсули с твърда обвивка, пълни с течни или газообразни лекарствени вещества.
Под формата на микрокапсули се произвеждат редица лекарствени вещества: витамини, антибиотици, противовъзпалителни, диуретични, сърдечно-съдови, противоастматични, противокашлични, сънотворни, противотуберкулозни и др.
Микрокапсулирането отваря интересни възможности с редица лекарства, които не могат да бъдат реализирани в конвенционални лекарствени форми. Пример е използването на нитроглицерин в микрокапсули. Конвенционалният нитроглицерин в сублингвални таблетки или капки (на парче захар) има кратък период на действие. Микрокапсулираният нитроглицерин има способността да се освобождава в организма продължително време.
Има методи за микрокапсулиране: физически, физико-химични, химични.
Физически методи.Физическите методи за микрокапсулиране са многобройни. Те включват дражеиране, пулверизиране, пулверизиране в кипящ слой, диспергиране в несмесващи се течности, методи на екструзия, електростатичен метод и др. Същността на всички тези методи е механичното покриване на твърди или течни частици от лекарствени вещества. Използването на един или друг метод се извършва в зависимост от това дали "ядрото" (съдържанието на микрокапсулата) е твърдо или течно вещество.
Метод на пръскане . За микрокапсулиране на твърди вещества, които първо трябва да бъдат редуцирани до фини суспензии. Размерът на получените микрокапсули е 30 - 50 микрона.
Дисперсионен метод в несмесващи се течности приложено дза микрокапсулиране на течни вещества. Размерът на получените микрокапсули е 100 - 150 микрона. Тук може да се използва капков метод. Нагрятата емулсия на масления лекарствен разтвор, стабилизирана с желатин (емулсия тип O/B) се диспергира в охладения течен парафин с помощта на бъркалка. В резултат на охлаждането най-малките капчици се покриват с бързо желатинова обвивка. Замразените топчета се отделят от течния парафин, промиват се с органичен разтворител и се сушат.
Метод "спрей" в кипящ слой . В устройства като SP-30 и SG-30. Методът е приложим за твърди лекарствени вещества. Твърдите ядра се втечняват с въздушна струя и върху тях с помощта на дюза се „впръсква“ разтвор на филмообразуващо вещество. Втвърдяването на течните черупки възниква в резултат на изпаряването на разтворителя.
метод на екструдиране . Под въздействието на центробежна сила, частиците от лекарствени вещества (твърди или течни), преминаващи през филма на филмообразуващия разтвор, се покриват от него, образувайки микрокапсула.
Разтвори на вещества със значително повърхностно напрежение (желатин, натриев алгинат, поливинилалкохол и др.)
Физични и химични методи.Въз основа на разделяне на фазите те позволяват капсулиране на вещество във всяко състояние на агрегиране и получаване на микрокапсули различни размерии свойства на филма. Физикохимичните методи използват явлението коацервация.
коацервация - образуване в разтвор на макромолекулни съединения на капчици, обогатени с разтворено вещество.
В резултат на коацервация се образува двуфазна система поради разслояване. Едната фаза е разтвор на високомолекулно съединение в разтворител, другата е разтвор на разтворител в макромолекулно вещество.
Разтворът, по-богат на макромолекулно вещество, често се освобождава под формата на коацерватни капчици - коацерватни капки, което е свързано с прехода от пълно смесване към ограничена разтворимост. Намаляването на разтворимостта се улеснява от промяна в системните параметри като температура, pH, концентрация и др.
Коацервацията по време на взаимодействието на полимерен разтвор и вещество с ниско молекулно тегло се нарича проста. Тя се основава на физико-химичния механизъм на слепване, "струпване на купчина" на разтворени молекули и отделяне на водата от тях с помощта на водоотстраняващи агенти. Коацервацията по време на взаимодействието на два полимера се нарича сложна, а образуването на сложни коацервати се придружава от взаимодействието между (+) и (-) зарядите на молекулите.
Метод на коацервацияе както следва. Първо, в дисперсионна среда (полимерен разтвор) ядрата на бъдещите микрокапсули се получават чрез диспергиране. Непрекъснатата фаза по правило е воден разтвор на полимера (желатин, карбоксиметилцелулоза, поливинилалкохол и др.), но понякога може да бъде и неводен разтвор. Когато се създадат условия, при които разтворимостта на полимера намалява, от разтвора се отделят коацерватни капки от този полимер, които се отлагат около ядрата, образувайки първоначалния течен слой, така наречената ембрионална мембрана. След това има постепенно втвърдяване на черупката, постигнато с помощта на различни физико-химични методи.
Твърдите черупки позволяват отделянето на микрокапсулите от дисперсионната среда и предотвратяват проникването на сърцевината навън.
Химични методи.Тези методи се основават на реакции на полимеризация и поликондензация на границата между две несмесващи се течности (вода - масло). За да се получат микрокапсули по този метод, първо лекарственото вещество се разтваря в масло, а след това мономерът (например метилметакрилат) и съответният катализатор на реакцията на полимеризация (например бензоил пероксид). Полученият разтвор се нагрява 15 - 20 минути при t=55 °C и се излива във воден разтвор на емулгатора. Образува се емулсия тип M/B, която се държи за завършване на полимеризацията в продължение на 4 часа. Полученият полиметилметакрилат, неразтворим в масло, образува обвивка около капките на последния. Получените микрокапсули се отделят чрез филтруване или центрофугиране, промиват се и се сушат.
Апарат за сушене на таблетни смеси в кипящ слой SP-30
Предназначен за сушене на прахообразни материали и таблетирани гранулати, които не съдържат органични разтворители и пирофорни примеси във фармацевтичната, хранително-вкусовата и химическата промишленост.
При сушене на многокомпонентни смеси смесването се извършва директно в апарата. В сушилни от тип SP е възможно да се извърши разпрашаване на таблетните смеси преди таблетиране.
Спецификации
Принцип на работа:Въздушният поток, засмукан в сушилнята от вентилатора, се нагрява в калоричния модул, преминава през въздушния филтър и се насочва под мрежестото дъно на резервоара за продукта. Преминавайки през дупките на дъното, въздухът пренася гранулата в суспензия. Овлажненият въздух се отстранява от работната зона на сушилнята през ръкавен филтър, сухият продукт остава в резервоара. След изсушаване продуктът се транспортира в количка за по-нататъшна обработка.
Заключение
Според прогнозата в началото на 21 век трябва да се очаква значителен напредък в разработването на нови лекарства, съдържащи нови вещества, както и използването на нови системи за приложение и доставка до човешкото тяло с програмираното им разпределение.
По този начин не само широка гама от лекарствени вещества, но и разнообразието от техните лекарствени форми ще позволи ефективна фармакотерапия, като се вземе предвид естеството на заболяването.
Трябва също да се отбележи необходимостта от изучаване и използване във фармацевтичната технология на най-новите постижения в колоидната химия и химическата технология, физическата и химическата механика, колоидната химия на полимерите, новите методи за диспергиране, сушене, екстракция и използването на нестехиометрични съединения.
Съвсем очевидно е, че решаването на тези и други проблеми, пред които е изправена фармацията, ще изисква разработването на нови производствени технологии и методи за анализ на лекарства, използването на нови критерии за оценка на тяхната ефективност, както и проучване на възможностите за внедряване в практиката. фармация и медицина.
Библиография
1. http://protabletki.ru
2. www.gmpua.com
3. www.golkom.ru
4. www.pharma. witec.com.
5. www.rosapteki.ru
6. А.Н. Плановски, П.И. Николаев. Процеси и устройства
7. Държавна фармакопея на СССР. Брой 1,2. Министерство на здравеопазването на СССР - 11-то издание,
8. Е.Д. Новиков, О.А. Тютенков и др.Машини за изработване
9. И. Чуешов, Индустриална технология на лекарствата: учебник. - Харков, NFAU, 2002.715 p.
10. Краснюк И.Н. Фармацевтични технологии: Технология на лекарствените форми. М.: Издателски център "Академия", 2004 г.
11.L.A. Иванова-М.: Медицина, 1991, - 544 с.: ил.
12.L.E. Kholodov, B.P. Яковлев. Клинична фармакокинетика. - М.:
13.М.Д. Машковски. Лекарства. В 2 тома. Изд.13.
14. Медицина, 1991. - 304 с.: ил.
15. Милованова Л.Н. Технология за производство на лекарствени форми. Ростов на Дон: Медицина, 2002.
16. Муравьов И.А. Технология на лекарствата 2-ро преработено издание. и допълнителни - М.: Медицина, 1988.
17.O.I. Белова, В.В. Карчевская, Н.А. Кудаков и др Технология на лекарствените форми в 2 тома. Учебник за средните училища. Т.1.
Получава се чрез пресоване или формоване на лекарствени вещества или смеси от лекарствени и помощни вещества, предназначени за вътрешна или външна употреба.
Това са твърди порести тела, състоящи се от малки твърди частици, свързани помежду си в точки на контакт.
Таблетките започват да се използват преди около 150 години и в момента са най-разпространената лекарствена форма. Това е обяснено по-нататък положителни качества:
Пълна механизация на производствения процес, осигуряваща висока производителност, чистота и хигиена на таблетките.
Точност на дозиране на лекарствени вещества, въведени в таблетки.
Преносимост /малък обем/ на таблетките, осигуряваща лекота на дозиране, съхранение и транспортиране на лекарствата.
Добра безопасност на лекарствените вещества в таблетките и възможност за повишаване на нестабилните вещества чрез прилагане на защитни обвивки.
Прикриване лош вкус, мирис, оцветяващи свойства на лекарствени вещества поради прилагането на черупки.
Възможността за комбиниране на лекарствени вещества, които са несъвместими по физични и химични свойства, в други лекарствени форми.
Локализация на действието на лекарството в стомашно-чревния тракт.
Удължаване на действието на лекарствата.
Регулиране на последователната абсорбция на отделни лекарствени вещества от таблетка със сложен състав - създаване на многослойни таблетки.
Заедно с това, таблетите имат някои ограничения:
По време на съхранение таблетките могат да загубят своята дезинтеграция (цимент) или, обратно, да се разпаднат.
С таблетките в организма се въвеждат помощни вещества, понякога предизвикващи странични ефекти /например талкът дразни лигавицата/.
Индивидуалните лекарствени вещества /например натриев или калиев бромид/ образуват концентрирани разтвори в зоната на разтваряне, което може да причини силно дразнене на лигавиците.
Таблетките се предлагат в различни форми, но най-често срещаната е кръгла форма с плоска или двойно изпъкнала повърхност. Диаметърът на таблетките варира от 3 до 25 mm. Таблетките с диаметър над 25 мм се наричат брикети.
2. Класификация на таблетките
1. Според метода на производство:
пресовани - получени при високи налягания на таблетни машини;
тритурация - получава се чрез формоване на мокри маси чрез триене в специални форми, последвано от сушене.
орално - прилага се през устата, абсорбира се в стомаха или червата. Това е основната група таблетки;
сублингвални - разтварят се в устата, лекарствените вещества се абсорбират от устната лигавица;
имплантация - имплантират се /зашива се/ подкожно или мускулно, осигуряват дълготраен терапевтичен ефект;
таблетки за екстемпорално приготвяне на инжекционни разтвори;
таблетки за приготвяне на изплаквания, душове и други разтвори;
таблетки със специално предназначение - уретрални, вагинални и ректални.
Точност на дозиране- не трябва да има отклонения в масата на отделните таблетки над допустимите норми. В допълнение, отклоненията в съдържанието на лекарствени вещества в таблетката също не трябва да надвишават допустимите граници.
Сила- таблетките не трябва да се разпадат при механично натоварване по време на опаковане, транспортиране и съхранение.
разпадане- таблетките трябва да се разпадат (разпадат се в течност) в рамките на сроковете, определени от нормативната и техническата документация.
Разтворимост- освобождаването (освобождаването) на активните вещества в течността от таблетките не трябва да надвишава определено време. Скоростта и пълнотата на приема на активните вещества в тялото (бионаличност) зависи от разтворимостта.
1. Фракционен (гранулометричен) състав.Това е разпределението на прахообразните частици по финост. Определянето на фракционния състав се извършва чрез пресяване на праховете през набор от сита, последвано от претегляне на всяка фракция и изчисляване на техния процент.
Фракционният състав зависи от формата и размера на прахообразните частици. В повечето вещества частиците са анизодиаметрични (асиметрични). Те могат да бъдат удължени (пръчки, игли и др.) или ламеларни (плочи, люспи, листа и др.). Малка част от медицинските прахове имат изодиаметрични (симетрични) частици - под формата на куб, полиедър и др.
2. Обемна плътност (маса).Маса на единица обем прах. Изразява се в килограми на кубичен метър (kg / m 3). Има свободна насипна плътност - (минимална или аерирана) и вибрационна (максимална). Свободната насипна плътност се определя чрез напълване на праха в определен обем /например градуиран цилиндър/, последвано от претегляне. Вибрационната насипна плътност се определя чрез изсипване на проба от праха в цилиндър и измерване на обема след вибрационно уплътняване. Обемната плътност зависи от фракционния състав, влажността, формичастици, плътност (истинска) и порьозност на материала.
Под истинска плътност на материала разбирайте масата на единица обем при липса на пори /кухини/ в веществото.
Насипната плътност влияе върху течливостта на праховете и точността на дозиране. Използва се за изчисляване на редица технологични показатели:
а) Коефициент на вибрационно уплътняване( К v ) се намира като съотношението на разликата между вибрационната (pv) и свободната (pn) плътности към вибрационната плътност:
Колкото по-малко е K v, толкова по-висока е точността на дозиране.
б) Относителна плътностизчислено спрямо обемната плътност към плътността /истинската/ на материала в проценти.
Относителната плътност характеризира частта от пространството, заето от прахообразния материал. Колкото по-ниска е относителната плътност, темиза получаване на таблетка е необходим по-голям обем прах. Това обикновено намалява производителността и точността на дозиране на таблетната машина.
3. Течливост (течливост)е сложен параметър, характеризиращ
способността на материала да се разлее от контейнера под собствената си гравитация,
образувайки непрекъснат постоянен поток.
Течливостта се увеличава под въздействието на следните фактори: увеличаване на размера на частиците и обемната плътност, изодиаметрична форма на частиците, намаляване на междучастичното и външно триене и влага. При обработката на прахове е възможно тяхното наелектризиране (образуване на повърхностни заряди), което води до залепване на частици към работните повърхности на машините и една към друга, което влошава течливостта.
Течливостта се характеризира главно с 2 параметъра:скорост на разливане и ъгъл на откос.
Скоростта на изсипване е масата на праха, изливащ се от отвор с фиксиран размер във вибрираща конична фуния за единица време (g/s).
При изливане на насипен материал от фуния върху хоризонтална равнина, той се разпада по нея, приемайки формата на конусовидна пързалка. Ъгъл между образуващата на конуса иосновата на този слайд се нарича ъгъл на покой, изразен в градуси.
Уолтър М.Б. със съавтори предложиха класификация на течливостта на материалите. Материалите са разделени на 6 класа в зависимост от скоростта на утаяване и ъгъла на откос. Добра течливост - при скорост на изливане над 6,5 g / s и ъгъл по-малък от 28 °, лоша - съответно по-малко от 2 g / s и повече от 45 °.
4. Съдържание на влага (влажност)- съдържание на влага в праха /гранулата/ в проценти. Съдържанието на влага има голямо влияние върху течливостта и свиваемостта на праховете, така че таблетираният материал трябва да има оптималното съдържание на влага за всяко вещество.
Съдържанието на влага се определя чрез изсушаване на тестовата проба при температура 100-105°C до постоянно тегло. Този метод е точен, но неудобен поради продължителността си. За бързо определяне се използва методът на сушене с инфрачервени лъчи (в рамките на няколко минути на експресни влагомери).
5. Свиваемост на праховете- е способността за взаимно привличане и сближаване под натиск. Силата на таблетките зависи от степента на проявление на тази способност, така че свиваемостта на таблетките се оценява чрез якостта на таблетките при компресия в нютони (N) или мегапаскали (MPa). За да направите това, проба от прах с тегло 0,3 или 0,5 g се пресова в матрица с диаметър съответно 9 или 11 mm при налягане 120 MPa. Свиваемостта се счита за добра, ако якостта е 30-40 N.
Свиваемостта зависи от формата на частиците (анизодиаметричните са по-добре пресовани), влажността, вътрешното триене и наелектризирането на праховете.
6. Силата на изтласкване на таблетките от матрицата.Характеризира триенето и адхезията между страничната повърхност на таблетката и стената на матрицата. Като се има предвид силата на изтласкване, се предвижда добавянето на ексципиенти.
Силата на изтласкване се увеличава с висок процент фини частици, смилане, оптимално съдържание на влага и налягане при пресоване. Силата на плаваемост (F v) се определя в нютони, а налягането на плаваемост (Pn) се изчислява в MPa по формулата:
, където
S b - странична повърхност на таблета, м 2
4. Теоретична основанатискане
Методът на пресоване на медицински прахообразни материали се отнася до процеса на свързване на материали в твърда фаза ("студено заваряване"). Целият процес на пресоване може да бъде схематично разделен на 3 етапа. Тези етапи са взаимосвързани, но във всеки от тях протичат механични процеси, които се различават един от друг.
На първия етап частиците се приближават и уплътняват без деформация поради запълване на празнини. На втория етап се извършва еластична, пластична и крехка деформация на прахови частици, тяхното взаимно плъзгане и образуване на компактно тяло с достатъчна механична якост. На третия етап се получава обемно компресиране на полученото компактно тяло.
Има няколко механизми за комбиниране на прахови частици по време на пресоване:
Силен контакт може да се образува в резултат на механично зацепване на частици с неправилна форма или тяхното вклиняване в междучастичните пространства. В този случай, колкото по-сложна е повърхността на частиците, толкова по-силно се компресира таблетката.
Под въздействието на притискащото налягане частиците се приближават една към друга и се създават условия за проява на силите на междумолекулно и електростатично взаимодействие. Силите на междумолекулно привличане /ван дер Ваалс/ се появяват, когато частиците се приближават една към друга на разстояние около 10 -6 -10 -7 cm.
Влагата в пресования материал оказва значително влияние върху процеса на пресоване. В съответствие с теорията на P.A. Rehbinder, силите на взаимодействие между частиците се определят от наличието на течни фази на повърхността на твърдите частици. В хидрофилните вещества адсорбционната вода с дебелина на филма до 3 μm е плътна и силно свързана. В този случай таблетките имат най-голяма сила. Както намаляване, така и повишаване на влажността да сенамаляване на силата на таблетката.
5. Основни групи помощни вещества за таблетиране
Помощните вещества придават на таблетните прахове необходимите технологични свойства. Те влияят не само върху качеството на таблетките, но и върху бионаличността на лекарственото вещество, поради което изборът на помощни вещества за всеки таблетиран лекарствен продукт трябва да бъде научно обоснован.
Всички ексципиенти по предназначение са разделени на няколко групи:
Пълнители (разредители)- това са вещества, използвани за придаване на определена маса на таблетката с малка доза активни съставки. За тези цели често се използват захароза, лактоза, глюкоза, натриев хлорид, основен магнезиев карбонат и др., За да се подобри бионаличността на слабо разтворими и хидрофобни лекарства, се използват главно водоразтворими разредители.
Свързващи веществаслужат за гранулиране и осигуряване на необходимата сила на гранули и таблетки. За тази цел се използва вода етанол, разтвори на желатин, нишесте, захар, натриев алгинат, естествени смоли, целулозни производни (MC, NaKMLJ, OPMC), поливинилпиролидон (PVP) и др. При добавяне на вещества от тази група е необходимо да се вземе предвид възможността от влошаване разпадането на таблетките и скоростта на освобождаване на лекарственото вещество.
бакпулверизползвани за осигуряване на необходимото разпадане на таблетки или разтваряне на лекарствени вещества. Според механизма на действие набухвателите се делят на три групи:
б) Подобрена омокряемост и водопропускливост- нишесте, туин-80 и др.
в) Вещества, генериращи газ:смес от лимонена и винена киселина с натриев бикарбонат или калциев карбонат - при разтваряне компонентите на сместа отделят въглероден диоксид и разчупват таблетката.
4. Плъзгане и смазване(антифрикционни и антиадхезионни) вещества - намаляват триенето на частиците една с друга и с повърхностите на пресовия инструмент. Тези вещества се използват под формата на най-малки прахове.
а) Плъзгане - подобрява течливостта на таблетните смеси. Това са нишесте, талк, аеросил, полиетилен оксид 400.
5) Лубриканти - намаляват силата на изтласкване на таблетките от матриците. Тази група включва стеаринова киселина и нейните соли, талк, въглеводороди, полиетилен оксид 4000.
В допълнение, изброените по-горе вещества (от двете групи) предотвратяват полепването на праховете по щанци и стени на матрицата и премахват електростатичните заряди от повърхността на частиците.
багриладобавен към състава на таблетки за подобряване на външния вид или обозначаване на терапевтична група. За целта се използват: титанов диоксид (бял пигмент), индигокармин (син), киселинно червено 2C, тропеолин 0 (жълт), руберозум (червен), флаворозум (жълт), церулезум (син) и др.
овкусители- Вещества, използвани за подобряване на вкуса и обонянието. За тези цели се използват захар, ванилин, какао и др.
6. Таблетна технология
Най-често срещаните са три технологични схеми за получаване на таблетки: с мокро, сухо гранулиране и директно пресоване.
Технологичният процес се състои от следните етапи:
1. Приготвяне на лекарствени и помощни вещества.
претегляне (измерване);
смилане;
скрининг;
Смесване на прахове.
Гранулиране (етапът отсъства при директно пресоване).
Натискане.
Покритие на таблетки с черупки (етапът може да отсъства).
Контрол на качеството.
Опаковка, етикетиране.
Най-печеливши директно пресоване(без етапа на гранулиране), но за този процес компресируемите прахове трябва да имат оптимални технологични свойства. Само малък брой негранулирани прахове, като натриев хлорид, калиев йодид, натриев бромид и др., имат такива характеристики.
Насочената кристализация е един от методите за приготвяне на лекарствени вещества за директно пресоване. Методът е. че чрез избор на определени условия на кристализация се получават кристални прахове с оптимални технологични свойства.
Технологичните характеристики на някои лекарствени прахове могат да бъдат подобрени чрез подбор на ексципиенти. Повечето от лекарствените вещества обаче изискват по-сложна подготовка - гранулиране.
Гранулиране- това е процес на превръщане на прахообразен материал в частици (зърна) с определен размер. Има: 1) мокро гранулиране (с овлажняване на праха преди/или по време на гранулирането) и 2) сухо гранулиране.
6.1. Мокро гранулиране
Мокро остъкляванеможе да се извърши с пробиване (втриване) на мокри маси; в суспендиран (кипящ) слой или пулверизационно сушене.
Мокрото гранулиране с щанцоване се състои от следните последователни операции: смесване на лекарствени и ексципиенти; смесване на прахове с гранулиращи течности; претриване (пробиване) навлажнени маси през сита; сушене и обезпрашаване.
Операциите по смесване и намокряне обикновено се комбинират и се извършват в смесители. Разтриването на навлажнените маси през ситата се извършва с помощта на гранулатори (разтриващи машини).
Получените гранули се сушат в сушилни различни видове. Сушенето в кипящ слой е най-обещаващо. В камера с фалшиво (перфорирано) дъно се образува флуидизиран слой прах (гранулат), през който преминава горещ въздух с високо налягане. Основните му предимства са високата интензивност на процеса, намаляването на специфичните енергийни разходи, възможността за пълна автоматизация на процеса и запазване на течливостта на продукта. Заводът в Пенза "Dezhhimoborudovaniye" произвежда сушилни от този тип SP-30, SP-60, SP-100.
В някои устройства операциите на гранулиране и сушене се комбинират. За лекарствени вещества, които не издържат на контакт с метала на решетките във влажно състояние, се използва и намокряне на масите, последвано от сушене и смилане на "зърна".
Разпрашаването на гранулата се извършва чрез свободно нанасяне на фино раздробени вещества (плъзгащи, смазващи, разхлабващи) върху повърхността на гранулите. Разпрашаването на гранулата обикновено се извършва в смесители.
Гранулиране в суспендиран (флуидизиран) слойви позволява да комбинирате операциите по смесване, гранулиране, сушене и разпрашаване в една машина. Гранулирането в кипящ слой на материал се състои в смесване на прахове в суспендиран слой, последвано от овлажняването им с гранулираща течност при непрекъснато разбъркване. За гранулиране се използват сушилни-гранулатори тип SG-30, SG-60.
Гранулиране чрез пулверизационно сушене.Същността на този метод се състои в това, че разтвор или водна суспензия се напръсква от дюзи в сушилна камера, през която преминава нагрят въздух. При пръскане се образуват голям брой капчици. Капките бързо губят влага поради голямата повърхност. В този случай се образуват сферични гранули. Този метод е подходящ за термолабилни вещества, тъй като контактът с горещ въздух в този случай е минимален.
Сухо (пресовано) гранулиране- това е уплътняването на прахове или техните смеси в специални гранулатори без влага за получаване на трайни гранули. Този метод обикновено се използва в случаите, когато лекарственото вещество се разлага в присъствието на вода.
Сухото гранулиране се извършва:
брикетиране,
топене ,
директно чрез образуване на гранули (пресово гранулиране).
Брикетиранеизвършва се на брикетиращи машини или
Фирмата "HUTT" (Германия) предложи редица машини за формиране на гранули, в които сместа от прахове се уплътнява веднага, за да се получат гранули.
За да се увеличи течливостта на гранулите, те се валцуват до сферична форма в специален мармеризиращ апарат.
Натискане(същинско таблетиране) се извършва с помощта на специални преси - таблетни машини.
Основни части на таблетна машинана всяка система са компресиращи бутала - поансони и матрици с отвори - гнезда. Долният поансон влиза в отвора на матрицата, оставяйки определено пространство, в което се излива таблетната маса. След това горният удар се спуска и компресира масата. След това горният удар се издига, а след него се издига долният, изтласквайки готовата таблетка.
За таблетиране се използват два вида таблетни машини: KTM - манивела (ексцентрик)и RTM - ротационен (кула или въртележка).За машини от типа KTM матрицата е неподвижна, зареждащото устройство се движи, когато матриците се пълнят. При машини от типа RTM матриците се движат заедно с матричната маса, зареждащото устройство (подаващо устройство с фуния) е неподвижно. Машините се различават и по механизма за пресоване. В KTM долният удар е неподвижен, натискането се извършва от горния удар с остър удар. При RTM пресоването се извършва плавно, от двата щанца, с предварително предварително пресоване. Следователно качеството на таблетите, произведени от RTM, е по-високо.
Машините от типа КТМ са неефективни и се използват ограничено. Най-широко приложение намират машини от типа RTM с капацитет до 500 000 таблетки на час.
Таблетните машини се произвеждат от компании:"Килиан" и "Фете" (Германия), "Манести" (Англия), "Сток" (САЩ) и др.. В Русия масово се използват машини, произведени от МНПО "Минмедбиоспеитехоборудование" и НПО "Прогрес" в Санкт Петербург. Устройството на машини от типа RTM и тип KTM - в учебника Муравьов I.A., S. 358.
Съвременните таблетни машини от типа RTM са сложни устройства с вибрационни хранилки, вакуумно подаване на прахове в матрици, осигуряващи равномерно дозиране. Те обикновено имат автоматичен контрол на теглото на таблетката и налягането на компресия. Конструкцията на машините осигурява експлозивна безопасност. За отстраняване на праховите фракции от повърхността на таблетките, излизащи от пресата, се използват прахоуловители.
Готовите таблетки са опаковани или покрити.
7. Покритие на таблетката
Терминът "покритие" за таблетки има двойно значение: отнася се както за самата обвивка, така и за процеса на нейното нанасяне върху сърцевината. Като структурен елемент на лекарствената форма, таблетното покритие (обвивка) изпълнява две основни функции: защитна и терапевтична.
Това постига следните цели:
Защита на съдържанието на таблетките от неблагоприятни фактори на околната среда (светлина, влага, кислород, въглероден диоксид, механичен стрес, храносмилателни ензимии т.н.).
Корекция на свойствата на таблетката (вкус, мирис, цвят, сила, свойства на оцветяване, външен вид).
Промяна в терапевтичния ефект (удължаване, локализиране, смекчаване на дразнещия ефект на лекарствените вещества).
Според структурата и метода на приложение покритията на таблетките се разделят на три групи:
с покритие /"захар"/;
филм;
натиснат;
Филмови покритиянанася се или чрез пръскане (пулверизация) с покриващ разтвор в съд за нанасяне на покритие или флуидизиран слой, или чрез потапяне във филмообразуващ разтвор (последователно потапяне на сърцевините върху вакуумно фиксирани плочи или в центробежен модул), последвано от сушене.
Пресовани покритияприлага се само по един начин чрез пресоване на специални таблетни машини за двойно пресоване.
Покриването на таблетки с черупки е един от етапите в общата технологична схема на таблетиране. В същото време готовите таблетки (обикновено с двойно изпъкнала форма) играят ролята на междинни продукти, т.е. ядра, които трябва да бъдат покрити. В зависимост от начина на приложение и вида на черупката има някои разлики в броя и изпълнението на технологичните операции.
7.1. Покрития
Прилагането на "захарната" обвивка се извършва по традиционни (с тестова операция) и суспензионни методи.
Традиционен вариантсе състои от няколко допълнителни операции: грундиране (обгръщане), настояване (тестване), шлайфане (изглаждане) и гланциране (гланц). За грундиране ядрата на таблетките във въртящ се обдуктор се навлажняват със захарен сироп и се поръсват с брашно, докато повърхността на таблетките се покрие равномерно (3-4 минути). След това адхезивният слой се дехидратира чрез поръсване на основен магнезиев карбонат или негови смеси с брашно и пудра захар, предотвратявайки намокрянето на таблетките и загубата на здравина. След 25-30 минути масата се изсушава с горещ въздух и всички операции се повтарят до 4 пъти.
При тестване върху грундирани ядки се наслоява брашнено тесто - смес от брашно и захарен сироп (първо - с поръсване с основен магнезиев карбонат, след това без него) със задължително изсушаване на всеки слой. Общо се извършват до 14 слоя (или докато теглото на покритата таблетка се удвои).
Шлифоването на черупката за отстраняване на неравности и грапавини се извършва след омекотяване на повърхността със захарен сироп с добавка на 1% желатин чрез минаване в обдуктор.
Следователно версията на суспензията се превърна в по-прогресивен метод за дражеиране.
опция за окачване,когато наслояването се извършва от дюза или чрез изливане на суспензия от основен магнезиев карбонат върху захарен сироп с добавяне на Navy, Aerosil, титанов диоксид, талк. Процесът на нанасяне на покритие се намалява 6-8 пъти.
Независимо от варианта на нанасяне, процесът на нанасяне на покритие завършва с операция гланциране /остъкляване/. Масата за блясък е разтопена восък с растителни масла, разтопена какаово масло или спермацетова емулсия, въведена в нагрятата маса на покрити таблетки в последния етап на дражеиране. Гланц може да се получи и в отделен обдуктор, чиито стени са покрити със слой восък или гланцова маса. Гланцът не само подобрява външния вид на покритите покрития, но също така осигурява известна бариера срещу влага на обвивката и улеснява поглъщането на покрити таблетки.
Предимства на покритите покрития:
отлично представяне;
лекота на преглъщане;
наличие на оборудване, материали и технологии;
скоростта на освобождаване на лекарството.
Недостатъци на покритите покрития:
продължителност на процеса;
опасност от хидролитично и термично разрушаване на активни вещества;
значително увеличение на масата (до удвояване).
Възможно е да се нанесе тънък защитен филм върху таблетки от филмообразуващ разтвор с последващо отстраняване на разтворителя:
1. чрез нанасяне слой по слой в тиган за нанасяне на покритие,
2. в кипящ слой,
3. потапяне във филмообразуващ разтвор на ядра в полето на центробежни сили със сушене в поток на охлаждаща течност със свободно падащи таблетки.
Обичайните операции при нанасяне на филмово покритие (независимо от метода и апарата) са въртене (заглаждане на острите ръбове на сърцевините) и обезпрашаване с въздушна струя, вакуум или пресяване. Това осигурява еднаквост на дебелината на обвивката по цялата повърхност на таблетките.
Действителното покритие на ядрата най-често се извършва чрез многократно периодично пръскане на таблетките с филмообразуващ разтвор от дюза в съд за нанасяне на покритие или в инсталация с кипящ слой (със или без редуващо се сушене).
В зависимост от вида на филмообразуващия разтворител, някои операции от процеса на нанасяне на покритие (етап) и оборудването се променят. По този начин, когато се използват органични разтворители (ацетон, метиленхлорид, хлороформ-етанол, етилацетат-изопропанол), обикновено не се изисква повишена температура за сушене, но има нужда от операция за улавяне и регенериране на парите на разтворителя. Поради това се използват инсталации със затворен цикъл (например UZTs-25).
Когато се използват водни разтвори на филмообразуватели, възниква друг проблем: защитата на сърцевините от влага на първия етап от нанасянето на покритието. За целта повърхността на сърцевините се хидрофобизира с масла след обезпрашаване.
Методът на потапяне се използва много рядко. Известен е неговият исторически вариант на последователно потапяне на ядра, фиксирани във вакуум върху перфорирани плочи с последващо изсушаване. Съвременна модификация на метода на потапяне в центробежен апарат е описана в учебник, изд. Л.А., Иванова.
Предимства на филмовите покрития:
изпълнение на всички цели на прилагане на черупки;
малък относителна маса (3-5%);
скорост на нанасяне (2-6 часа).
Недостатъци на филмовите покрития:
високи концентрации на изпарения от органични разтворители във въздуха (необходимостта да се уловят или неутрализират)
ограничен избор на филмообразуватели.
Този тип покритие се появи поради използването на таблетни машини с двойна компресия, които представляват двойна ротационна единица със синхронен трансферен карусел (транспортен ротор). Английската машина от типа Drycott (фирма Manesti) има два ротора с 16 щанца, домашният RTM-24 има два ротора с 24 гнезда. Производителността на машините е 10-60 хиляди таблетки на час.
На единия ротор се пресоват сърцевините, които се пренасят от транспортна въртележка с центриращи устройства към втория ротор за пресоване на черупката. Покритието се формова на два етапа: първо, гранулатът за долната част на черупката влиза в матричното гнездо; след това трансферната въртележка се центрира там и ядрото се подава с леко натискане в гранулата; след като втората част от гранулата се подаде в пространството над таблетката, покритието накрая се пресова от горния и долния щанци. Предимства на пресованите покрития:
пълна автоматизация на процеса;
скорост на приложение;
няма ефект върху температурата и разтворителя в сърцевината.
Недостатъци на пресованите покрития:
висока порьозност и следователно ниска защита от влага;
Филмираните таблетки се прехвърлят допълнително за опаковане и опаковане.
8. Тритурационни таблетки
Таблетките за стриване се наричат таблетки, образувани от навлажнена маса чрез втриване в специална форма, последвано от сушене. Правят се в случаите, когато е необходимо да се получат микротаблетки (диаметър 1-2 mm) или ако при пресоването може да настъпи промяна в лекарственото вещество. Например, таблетките нитроглицерин се приготвят като таблетки за стриване, за да се избегне експлозия при прилагане на високо налягане върху нитроглицерина.
Тритурираните таблетки се получават от фино разделени лекарствени и помощни вещества. Сместа се навлажнява и се втрива в матричната плоча с голямо количестводупки. След това с помощта на щанци таблетките се изтласкват от матриците и се изсушават. По друг начин) сушенето на таблетките се извършва директно в матриците.
Тритурационните таблетки бързо и лесно се разтварят във вода, тъй като имат пореста структура и не съдържат неразтворими ексципиенти. Следователно, тези таблетки са обещаващи за приготвяне на капки за очи и инжекционни разтвори.
9. Оценка на качеството на таблетките
Широкото използване на таблетките, поради редица предимства пред други лекарствени форми, изисква стандартизация в много отношения. Всички показатели за качеството на таблетките са условно разделени на физични, химични и бактериологични. Към показателите за физическо качествотаблетките включват:
геометрични (форма, вид повърхност, фаска, съотношение дебелина към диаметър и др.);
действително физически (маса, точност на дозиране на масата, показатели за якост, порьозност, обемна плътност);
външен вид (оцветяване, зацапване, запазване на формата и повърхността, наличие на знаци и надписи, вид и структура на счупването в диаметър;
без механични включвания.
постоянство на химичния състав (съответствие на количественото съдържание на рецептата, еднородност на дозирането, стабилност при съхранение, срок на годност);
разтворимост и разпад;
фармакологични показатели за активността на лекарствените вещества (полуживот, константа на елиминиране, степен на бионаличност и др.)
стерилност (имплантиране и инжектиране);
липса на микрофлора на чревната група;
ограничаване на замърсяването със сапрофити и гъбички.
Повечето фармакопеи по света са приели следните основни изисквания за качеството на таблетките:
външен вид;
достатъчна здравина;
разпад и разтворимост;
Микробиологична чистота.
Общ член GF XI нормализира:
формата на таблетките (кръгла или друга):
естеството на повърхността (плоска или двойно изпъкнала, гладка и равномерна, с надписи, символи, рискове);
ограничаване на количествата добавки за плъзгане и смазване;
ТЕХНОЛОГИЧНА СХЕМА НА ПРОИЗВОДСТВОТО НА ТАБЛЕТКИ.
ПРИГОТВЯНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИ И ПОМОЩНИ ВЕЩЕСТВА. ДИРЕКТНО ПРЕСОВАНЕ. ПОЛУЧАВАНЕ НА ТАБЛЕТКИ С ИЗПОЛЗВАНЕ НА ГРАНУЛИРАНЕ. ВИДОВЕ ГРАНУЛАЦИЯ. ПОКРИТИЕ НА ТАБЛЕТКИ С ОБВИВКИ. ВИДОВЕ ЧЕРЕПИЦИ. МЕТОДИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ. СТАНДАРТИЗАЦИЯ НА ТАБЛЕТИТЕ. НОМЕНКЛАТУРА
1. Таблетки като лекарствена форма.
Таблетки- твърда лекарствена форма, получена чрез пресоване или формоване на лекарствени вещества или смес от лекарствени и помощни вещества, предназначена за вътрешна или външна употреба.
Това са твърди порести тела, състоящи се от малки твърди частици, свързани помежду си в точки на контакт.
Таблетките започват да се използват преди около 150 години и в момента са най-разпространената лекарствена форма. Това е обяснено по-нататък положителни качества:
Пълна механизация на производствения процес, осигуряваща висока производителност, чистота и хигиена на таблетките.
Точност на дозиране на лекарствени вещества, въведени в таблетки.
Преносимост /малък обем/ на таблетките, осигуряваща лекота на дозиране, съхранение и транспортиране на лекарствата.
Добра безопасност на лекарствените вещества в таблетките и възможност за повишаване на нестабилните вещества чрез прилагане на защитни обвивки.
Маскиране на неприятен вкус, мирис, оцветяващи свойства на лекарствени вещества поради прилагането на черупки.
Възможността за комбиниране на лекарствени вещества, които са несъвместими по физични и химични свойства, в други лекарствени форми.
Локализация на действието на лекарството в стомашно-чревния тракт.
Удължаване на действието на лекарствата.
Регулиране на последователната абсорбция на отделни лекарствени вещества от таблетка със сложен състав - създаване на многослойни таблетки.
10. Предотвратяване на грешки при отпускане и приемане на лекарства, постигнати чрез изтискане на надписи върху таблета.
Заедно с това, таблетите имат някои ограничения:
По време на съхранение таблетките могат да загубят своята дезинтеграция (цимент) или, обратно, да се разпаднат.
С таблетките в организма се въвеждат помощни вещества, понякога предизвикващи странични ефекти /например талкът дразни лигавицата/.
Индивидуалните лекарствени вещества /например натриев или калиев бромид/ образуват концентрирани разтвори в зоната на разтваряне, което може да причини силно дразнене на лигавиците.
Тези недостатъци могат да бъдат преодолени чрез подбор на помощни вещества, раздробяване и разтваряне на таблетките преди прием.
Таблетките се предлагат в различни форми, но най-често срещаната е кръгла форма с плоска или двойно изпъкнала повърхност. Диаметърът на таблетките варира от 3 до 25 mm. Таблетките с диаметър над 25 мм се наричат брикети.
2. Класификация на таблетките
1. Според метода на производство:
пресовани - получени при високи налягания на таблетни машини;
тритурация - получава се чрез формоване на мокри маси чрез триене в специални форми, последвано от сушене.
2. По приложение:
орално - прилага се през устата, абсорбира се в стомаха или червата. Това е основната група таблетки;
сублингвални - разтварят се в устата, лекарствените вещества се абсорбират от устната лигавица;
имплантация - имплантират се /зашива се/ подкожно или мускулно, осигуряват дълготраен терапевтичен ефект;
таблетки за екстемпорално приготвяне на инжекционни разтвори;
таблетки за приготвяне на изплаквания, душове и други разтвори;
таблетки със специално предназначение - уретрални, вагинални и ректални.
ЗА ПРАКТИЧЕСКИ (СЕМИНАР)
КЛАСОВЕ
Курс 4
Дисциплина: ПРОЕКТИРАНЕ НА ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИ ПРОИЗВОДСТВА
съставен от:
Мурзагалиева Е.Т.
Алмати, 2017 г
Практически урок № 10
План на урока.
Разработване на технологична линия за производство на фармацевтични продукти.
Основни технологични схеми за производство на твърди и течни лекарствени форми.
При проектирането на промишлено предприятие е необходимо да се определят видовете и размерите на сградите, необходимите им площи, броят на работниците, броят и видовете оборудване, количеството суровини, материали, енергия и гориво, необходими за предприятието. Необходимо е също така да се разработи план на предприятието и вътрешното разположение на цеховете. Всички тези задачи се решават въз основа на данните от приетия технологичен процес на производство.
Ето защо, когато се започне проектирането на промишлена сграда, е необходимо преди всичко да се проучи технологичният процес на това производство. Основата за архитектурно-строителното развитие на проекта е технологична производствена схема, което представлява графично изображениефункционална връзка между отделните производствени процеси, осъществявани в даден цех.
Внимателното проучване на технологичната схема на функционалната връзка на помещенията позволява да се установи рационална последователност за местоположението на отделите и помещенията на работилницата и тази схема е първоначалната основа за проектиране на плана на сградата.
принципен технологична системапроизводство с описание на процеса по етапи. Технологичната схема трябва да включва всички основни и спомагателни процеси, звена за подготовка и регенерация на катализатори, спомагателни материали, пречистване на замърсени води, неутрализиране на газови емисии и преработка на отпадъци. Основната технологична схема трябва да включва звена за механизация на товаро-разтоварните операции и дозиращи устройства.
Твърди лекарствени формивид лекарствени форми, характеризиращи се с постоянство на обема и геометрична формапоради свойствата на твърдост и еластичност. Твърдите лекарствени форми включват: брикети, гранули, медицински гъби, дражета, карамели, капсули, моливи, микрокапсули, микросфери, липозоми, пелети, лекарствени филми, прахове, дъвки, такси, таблетки.
Драже- твърда лекарствена форма, получена чрез послойно нанасяне на лекарствени вещества върху микрочастици от ексципиенти с помощта на захарни сиропи
Брикет- твърда лекарствена форма, получена чрез пресоване на лекарствени вещества или натрошени лечебни растителни суровини (или смес от различни видове растителни суровини) без добавяне на помощни вещества и предназначена за приготвяне на разтвори, запарки (брикети за инфузия) и отвари (брикети за отвара).
Карамел- твърда лекарствена форма с високо съдържание на инвертна захар, предназначена за приложение в устната кухина. Хомеопатичният карамел съдържа хомеопатично лекарство.
имплант- стерилна твърда депо дозирана форма за инжектиране в телесни тъкани. Имплантите включват: имплантируеми таблетки, депо таблетки, подкожни капсули, имплантируеми пръчки.
Микрокапсули- капсули, състоящи се от тънка обвивка от полимер или друг материал, със сферична или неправилна форма, с размери от 1 до 2000 микрона, съдържащи твърди или течни лекарствени вещества със или без добавяне на ексципиенти. Микрокапсулите влизат в състава на други, крайни лекарствени форми - капсули, прах, мехлем, суспензия, таблетки, емулсия.
Терапевтична система- лекарствена форма (система за доставяне) с контролирано (удължено) освобождаване на лекарствено вещество с предварително зададена скорост, след определено време, на определено място, в съответствие с реалната нужда на организма. Според принципа на освобождаване се разграничават терапевтични системи: физически (дифузионни, осмотични, хидростатични) и химически имобилизирани, химически модифицирани; на мястото на действие: стомашно-чревни (орални), офталмологични, вътрематочни, кожни (трансдермални), зъбни.
Таблетки- твърда лекарствена форма, получена чрез пресоване на прахове и гранули, съдържащи едно или повече лекарствени вещества със или без добавяне на ексципиенти.
Сред таблетките се разграничават:
действителни таблетки (компресирани)
таблетки за стриване (формовани; микротаблети)
непокрит, покрит
ефервесцентен
стомашно-устойчиви (чревно разтворими)
с модифицирано освобождаване
за орална употреба
За приготвяне на разтвор или суспензия и др.
Технологията за приготвяне на таблетки се състои в смесване на лекарства с необходимото количество ексципиенти и пресоването им на таблетни преси..
Повечето лекарства нямат свойства, които осигуряват тяхното директно пресоване: изодиаметрична форма на кристалите, добра течливост (течливост) и компресивност, ниска адхезия към инструмента за пресоване на таблетки. Директното пресоване се извършва: с добавяне на помощни вещества, които подобряват технологичните свойства на активните вещества; чрез изтласкване на таблетиращия материал от бункера на машината за таблетиране в матрицата; с предварителна насочена кристализация на пресованото вещество.
Смилане
чрез пресяваненякои меки конгломерати от прахове се елиминират или чрез триене през перфорирани плочи или сита с определен размер на отворите. В други случаи пресяването е неразделна част от смилането, за да се получи смес със специфично разпределение на размера на частиците.
Смиланеизползва се за постигане на равномерно смесване, елиминиране на големи агрегати в слепващи и слепващи материали, увеличаване на технологичните и биологични ефекти. Смилането на праховете води до увеличаване на якостта и броя на контактите между частиците и в резултат на това до образуването на здрави конгломерати.
Гранулиране- насочени към загрубяване на частици - процес на превръщане на прахообразни вещества в зърна с определен размер
В момента има три основни метода на гранулиране:
- сухо гранулиране, или гранулиране чрез смилане - пресоването на сух продукт, образуването на плоча или брикет, който се натрошава на гранули с желания размер. Използва се за лекарства, които се разлагат в присъствието на вода, влизат в химични реакции на взаимодействие;
- мокро гранулиране- овлажняване на прахове с лоша течливост и недостатъчна способност за прилепване между частиците, разтвор на свързващи вещества и гранулиране на мокра маса. Най-ефективните и силно свързващи вещества са целулозните производни, поливинил алкохол, поливинилпиролидон; желатинът и нишестето се считат за по-малко ефективни.
Таблетиране (пресоване)се състои в двустранно компресиране на материала в матрицата с помощта на горните и долните щанци. Пресоването на таблетните машини се извършва с пресов инструмент, състоящ се от матрица и два щанца. Понастоящем се използват ротационни таблетни машини (RTM). RTM имат голям брой матрици, вградени в матричната маса и щанци, което осигурява висока производителност на таблетпресите. Налягането в RTM се повишава постепенно, което осигурява меко и равномерно пресоване на таблетките.
Течни лекарствени форми(ZhLF) - препарати, получени чрез смесване или разтваряне на активни вещества в разтворител, както и чрез извличане на активни вещества от растителен материал.
Разтворимост- свойството на веществата да се разтварят в различни разтворители (количество разтворител на 1,0 вещество)
концентрирани разтвори- това е недозиран вид фармацевтичен препарат, използван за приготвяне на лекарствени форми с течна дисперсионна среда чрез разреждане или в смес с други лекарствени вещества.
РАЗТВОРИТЕЛИ, ИЗПОЛЗВАНИ В ТЕЧНИТЕ ЛЕКАРСТВЕНИ ТЕХНОЛОГИИ
Условия за получаване на пречистена вода
(Проект на Министерството на здравеопазването на Украйна № 139 от 14.06.93 г.)
отделна стая, чиито стени и под са облицовани с облицовъчни плочки;
Забранено е извършването на работа, която не е свързана с получаване на пречистена вода;
Колектори за вода от неръждаема стомана или стъкло (по изключение);
Цилиндрите с вода са поставени в остъклени кутии, боядисани с бяла блажна боя.
СХЕМА ЗА ТЕХНОЛОГИЯ И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО НА ТЕЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ
ПРИГОТВЯНЕ НА ОТВАРИ
отвари- течни лекарствени форми за вътрешно приложение, които се дозират с лъжици (супени, десертни, чаени).
Капки- Това са течни лекарствени форми за вътрешно и външно приложение, дозирани на капки.
Схема за производство на течни лекарствени форми
Изпратете добрата си работа в базата знания е лесно. Използвайте формата по-долу
Студенти, докторанти, млади учени, които използват базата от знания в обучението и работата си, ще ви бъдат много благодарни.
публикувано на http://www.allbest.ru/
Tтехнология за производство на таблети
Най-често срещаните са три технологични схеми за получаване на таблетки (схема 1):
използвайки мокро гранулиране
използвайки сухо гранулиране
директно пресоване
гранулиране за производство на таблетки
Приготвяне на лекарствени и помощни вещества
Фармацевтичната индустрия получава лекарствени и помощни вещества, като правило, отговарящи на изискванията на GF XI и GOST, в натрошена и пресята форма, така че подготовката на материалите се свежда до разопаковане на праховете и тяхното претегляне. Ако изходните материали не отговарят на необходимия фракционен състав, посочен в нормативната уредба, те се раздробяват. Изборът на оборудване за тази операция се определя от свойствата на обработваните материали и степента на смилане.
За предварително смилане до средни размери на едрозърнести материали (натриев хлорид, захар и др.) се използват чукови мелници, за фини и тънки - дисембратори и топкови мелници. Ултра фино смилане на суровини, например за подобряване на ефективността на смазочните материали или за постигане на равномерно смесване на лекарства с ниска дозировка, се получава в газова струйна мелница.
При смилането на твърди материали на тези машини практически не се получава хомогенен продукт, поради което е необходимо пресяване за отделяне на по-едри частици. Внимателният подбор на фракцията позволява да се получи продукт с определен гранулометричен състав. При производството на таблетни лекарствени форми първоначалните насипни вещества обикновено се пресяват на машини с вибрационен принцип на работа.
Смесване на компонентите, които съставят таблетките
Лекарствените и помощните вещества, които съставляват таблетната смес, трябва да се смесят добре, за да се разпределят равномерно в общата маса. Получаването на хомогенна по състав таблетна смес е много важна и в същото време доста сложна технологична операция, поради факта, че праховете имат различни физични и химични свойства: дисперсност, обемна плътност, съдържание на влага, течливост и др.
Сухо и мокро гранулиране. Приложно оборудване. Определение и предназначение на гранулирането
Процесът на гранулиране (гранулиране) е важен, понякога интегрален процес в производството на твърди лекарствени форми. На съвременния фармацевтичен пазар в Русия и в чужбина в момента е представен голям брой оборудване, използвано за този процес, което непрекъснато се подобрява и модернизира, отговаряйки на най-новите изисквания на фармацевтичната индустрия.
Гранулиране (гранулиране) - насочено уголемяване на частиците, т.е. процесът на превръщане на прахообразен материал в частици (гранули) с определен размер.
Целите на гранулирането са следните:
предотвратяване на разслояване на многокомпонентни таблетни маси;
Подобряване на течливостта на праховете и техните смеси;
осигуряване равномерна скоростпрах, влизащ в матрицата на таблетната машина;
Осигуряване на по-голяма точност на дозиране;
· Осигуряване на равномерно разпределение на активната съставка и следователно по-голяма гаранция за лечебните свойства на всяка таблетка.
Стратификацията на масата на таблетката обикновено се дължи на разликата в размерите на частиците и разликата в стойностите на специфичното тегло на нейните лекарствени и спомагателни компоненти. Такова разслояване е възможно с различни видове вибрации на таблетните машини и техните фунии. Стратификацията на таблетната маса е опасен и неприемлив процес, който води до почти пълно отделяне на компонента с най-висока специфична повърхност от сместа и нарушаване на дозировката му. Гранулирането предотвратява тази опасност, тъй като в процеса на получаване на гранули частици с различни размери и специфично тегло се слепват. Полученият гранулат, при условие че размерите на получените гранули са еднакви, придобива доста постоянна насипна плътност. Силата на гранулите също играе важна роля: издръжливите гранули са по-малко податливи на абразия и имат по-добра течливост.
Гранулирането е необходимо за подобряване на течливостта на масата на таблетката в резултат на значително намаляване на общата повърхност на частиците, когато те се слепват в гранули и, следователно, намаляване на триенето между частиците по време на движение.
Видове гранулиране
Понастоящем има два метода на гранулиране:
· сухо гранулиране или смилане на гранули;
мокро гранулиране.
Сухо гранулиране
Сухото гранулиране е метод, при който прахообразен материал (смес от лекарства и ексципиенти) се уплътнява, за да се образува гранулат. Сухото гранулиране се използва в случаите, когато мокрото гранулиране засяга стабилността и/или физико-химичните характеристики на лекарствената субстанция, както и когато лекарството и ексципиентите са слабо компресирани след процеса на мокро гранулиране.
Ако лекарствените вещества претърпят физически промени по време на сушене (топене, омекване, промяна на цвета) или влязат в химични реакции, те се брикетират, т.е. брикетите се пресоват от праха на специални брикетиращи преси с големи матрици (25 на 25 mm) под високо налягане. Получените брикети се раздробяват с помощта на мелници, фракционират се с помощта на сита и таблетките с определено тегло и диаметър се пресоват на таблетиращи машини.
Трябва да се отбележи, че при производството на таблетки сухото гранулиране се използва по-рядко от мокрото гранулиране или директното пресоване.
Основните етапи на процеса на сухо гранулиране:
1. смесване на прах;
2. уплътняване;
3. смилане;
4. скрининг;
5. обезпрашаване;
6. смесване.
Някои стъпки може да липсват.
Брикетирането на гранулиране може да се използва и когато лекарството има добра компресируемост и не изисква допълнително свързване на частици със свързващи вещества.
Най-известният метод на сухо гранулиране е методът на уплътняване, при който сух прах се уплътнява, придавайки му формата на гранули под известно налягане (фиг. 4).
Понастоящем, използвайки метода на сухо гранулиране, сухи свързващи вещества (например микрокристална целулоза, полиетилен оксид) се въвеждат в състава на таблетната маса, осигурявайки адхезия както на хидрофилни, така и на хидрофобни частици под налягане. Адхезията на частиците една към друга се осъществява под въздействието на сили от различно естество. На първия етап действат молекулярни, електростатични и магнитни сили. След това се образуват връзки между частиците, след което започват да действат капилярни сили. На втория етап процесът на агломерация възниква поради образуването на твърди мостове в резултат на синтероване на частици, частично топене или кристализация на разтворими вещества. След това има образуване на твърди мостове между частиците поради химическа реакция, процес на втвърдяване на свързващи вещества или кристализация на неразтворими вещества.
Оборудване за сухо гранулиране
Процесът на сухо гранулиране се извършва на специално оборудване.
Комбинираната инсталация съчетава процесите на пресоване, смилане и отделяне на получените гранули (фиг. 5).
1 - капацитет; 2 - вибриращо сито; 3 - гранулатор; 4 - хеликоптер; 5 - контролно устройство; 6 - ролкова преса; 7 - шнек; 8 - смесител; 9 - тръбопровод за подаване на суровини към миксера; 10 - мрежест гранулатор; 11 - захранващо устройство.
Принципът на действие на пресата - гранулатор (фиг. 6) е следният: въртящи се в различни посоки, ролки 1 и 2 улавят прахообразната смес и я избутват през отворите в стената на кухите ролки. Вътре в кухите ролки нож 4 отрязва получените гранули.
1, 2 - пресоващи ролки;
3 - вертикален шнек;
Мокро гранулиране
Мокрото гранулиране се прилага към прахове с лоша течливост и недостатъчна кохезия между частиците. В специални случаи към масата се добавят свързващи разтвори за подобряване на адхезията между частиците. Гранулирането или разтриването на мокра маса се извършва с цел уплътняване на праха и получаване на еднородни зърна - гранули с добра течливост.
Мокрото гранулиране включва последователни етапи:
Смилане на вещества във фин прах и смесване на сухото лекарствено вещество с ексципиенти;
смесване на прахове с гранулиращи течности;
· гранулиране;
сушене на мокри гранули;
разпрашаване на сухи гранули.
Смилането и смесването се извършва в мелници и миксери с различни конструкции, представени по-рано. Полученият прах се пресява през сито. За да се гранулира един прах, той трябва да се навлажни до известна степен. За да направите това, праховете се смесват с гранулиращи течности. Оптималното количество овлажнител се определя експериментално (въз основа на физични и химични свойствапрахове) и е посочено в правилника. Ако има малко овлажнител, тогава гранулите ще се разпаднат след изсушаване, ако има много, масата ще бъде вискозна, лепкава и слабо гранулирана. Масата с оптимална влажност е влажна, плътна смес, която не залепва за ръката, но се разпада на отделни бучки при изстискване.
Свързващите вещества са необходими, за да се свържат прахообразните частици и да се предотврати увреждане на повърхността на готовите таблетки, т.е. да се увеличи здравината на таблетките и устойчивостта на счупване.
Диаграма на механизма за мокро гранулиране е показана на фигура 4.32. Свързващата (гранулираща) течност попада върху твърдите частици на праха, като го намокря и образува течни "мостове". Когато сместа от активни и ексципиенти се дехидратира с гранулираща течност, "мостовете" на свързващата течност постепенно се превръщат в твърди "мостове" и в резултат се образуват агломерати (крайни гранули със структура на "снежна топка").
Свързването на частиците възниква поради молекулярни, електростатични и капилярни сили. Образуването на "мостове" може да възникне поради химическа реакция.
Мокрото гранулиране остава най-широко използваният метод за приготвяне на таблетни състави. Има поне четири различни варианта за метода:
1. Гранулиране на смес от лекарствени и ексципиенти с помощта на свързващ разтвор.
2. Гранулиране на смес от лекарствени и помощни вещества със свързващо вещество и чист разтворител.
3. Гранулиране на смес от лекарствени и ексципиенти и част от свързващото вещество с помощта на разтвор на останалата част от свързващото вещество.
4. Гранулиране на смес от лекарствени и ексципиенти, като се използва част от свързващия разтвор, последвано от добавяне на останалата част от сухото свързващо вещество към готовия гранулиран материал.
Има редица фактори, които определят кой метод трябва да се използва. За много формулировки метод 1 произвежда таблетки с по-бързо време на разпадане и освобождаване на лекарството от метод 2. В много случаи метод 1 води до малко по-твърди таблетки от метод 2. Метод 3 се използва, когато метод 1 не може да се използва (например, когато таблетната смес не може да абсорбира необходимото количество течност). В случай на трудности, свързани с времето за разпадане, се препоръчва използването на метод 4.
Свързващи вещества за мокро гранулиране
Към гранулиращата течност има определени изисквания, едно от които е гранулиращата течност да не разтваря активното вещество. Като гранулираща течност могат да се използват вода, воден разтвор на етанол, ацетон и метиленхлорид. Широка гама от вещества се използват като свързващи агенти за мокро гранулиране в съвременното фармацевтично производство, например нишесте (5-15% g/g), производни на нишестето, целулозни производни, които подобряват пластичността на гранулите, както и желатин ( 1-3% g/g) d) и PVP (3-10% g/g).
Най-често срещаното и ефективно свързващо вещество за мокро гранулиране в съвременната фармацевтична индустрия е синтетичен полимер като напр. Колидон(PVP), различни марки от които (Kollidon 25, 30 и 90 F) са широко представени на пазара. Гранулите, произведени с PVP, са твърди, свободно течащи и образуват по-твърди таблетки с ниска ронливост. PVP полимерът подобрява разтворимостта на активното вещество чрез образуване на комплекси. В допълнение, PVP действа като инхибитор на кристализацията.
В допълнение към Kollidon има голям брой вещества, използвани във фармацевтичната индустрия като свързващи вещества. Нека разгледаме две от тях.
Plasdon Повидоне серия от синтетични водоразтворими хомополимери на N-винил-2 пиролидон. Полимерите Plasdon имат отлични свързващи свойства, добри филмообразуващи свойства, повърхностно активни свойства и висока разтворимост във вода и много фармацевтични разтворители. Благодарение на тази комбинация от свойства, тези полимери се използват широко в редица лекарства. Plasdon полимерите отдавна се използват като свързващи вещества при мокро гранулиране.
Plasdone С - 630 коповидоне синтетичен 60:40 линеен полимер от N-винил-2 пиролидон и винил ацетат. Със своите уникални свойства Plasdone S-630 е много подходящ като свързващо вещество за таблети за приложения с директно пресоване и сухо гранулиране и като свързващо вещество за мокро гранулиране.
Оборудване за процес на мокро гранулиране
Гранулатът се получава в процеса на гранулиране на мокра маса на специални машини - гранулатори. Принципът на действие на гранулаторите е, че материалът се разтрива с лопатки, пружинни ролки или други устройства през перфориран цилиндър или мрежа.
За да се осигури процесът на избърсване, машината трябва да работи в оптимален режим, така че мократа маса да преминава свободно през отворите на цилиндъра или мрежата. Ако масата е достатъчно навлажнена и умерено пластична, тогава тя не запечатва дупките и процесът протича без затруднения. Ако масата е вискозна и запечатва дупките, машината е претоварена и е необходимо периодично да се изключва двигателят и да се измиват лопатките на барабана.
Гранулаторът (фиг. 7) съдържа работна камера 1, в която през бункер се подава влажният материал за гранулиране. Винтове 3 са монтирани в камерата на два успоредни вала 2. Винтовете се движат и избърсват материала през перфорирана плоча, която образува дъното на работната камера.
Ориз. 7
Фигура 8 показва гранулатор, чийто принцип на работа е следният: гранулираният материал се изсипва в бункера 1, който се изтласква през гранулиращата мрежа 4 с помощта на въртящи се в противоположни посоки винтове 2. Полученият гранулат постъпва в направляващ бункер 3, след това в подвижния контейнер 5.
1 - бункер; 2 - винтове; 3 - направляващ бункер; 4 - гранулираща мрежа; 5 - мобилен контейнер.
В ротационно-трансферен гранулатор гранулите се образуват чрез пресоване на продукта в пространството между "пръстите" на ролките, които се въртят една към друга. Дължината на продукта се контролира от дизайна на ролките (фиг. 9).
Предимствата на този гранулатор са висока скорост на щанцоване и контролирана дължина на продукта. Недостатъкът е слаба производителност.
Смесители - гранулатори. Обикновено операциите по смесване и равномерно овлажняване на прахова смес с различни гранулиращи разтвори се комбинират и извършват в един миксер. Смесването се осигурява чрез енергично принудително кръгово смесване на частиците и тяхното натискане една срещу друга. Процесът на разбъркване до получаване на хомогенна смес продължава 3 - 5 минути. След това гранулиращата течност се подава към предварително смесения прах в миксера и сместа се разбърква за още 3-10 минути. След приключване на процеса на гранулиране, изпускателният клапан се отваря и готовият продукт се излива чрез бавно въртене на скрепера.
Друг дизайн на апарата за комбиниране на операциите на смесване и гранулиране е центробежен смесител - гранулатор (фиг. 4.40).
1 - тяло; 2 - ротор; 3 - пресечен конус; 4 - тръба за вход на течност; 5 - разклонителна тръба за въвеждане на насипния компонент; 6 - задвижване на готовия продукт; 7 - решетка; 8 - защитен екран; 9 - разклонителни тръби за вход на въздух (газ).
Гранулиращата течност влиза през тръбата 4 и се разпространява по повърхността на ротора 2. Насипният компонент през тръбата 5 навлиза в слоя на течния компонент и се въвежда в него под действието на центробежни сили. Готовата смес, достигайки конуса 3, изтича през отворите под действието на центробежни сили, разпръсква се и се улавя от въздушния поток, идващ през дюзите 9 отдолу нагоре. Получените гранули се утаяват в коничната част на гранулатора и въздухът се отстранява от апарата през мрежата 7. Размерът на гранулите зависи от режима на работа на ротора, налягането на въздуха и геометрията на перфорацията на конуса. Недостатъците са сложността на конструкцията на шахтата и трудното почистване на гранулатора.
Вертикални гранулатори от Glatt. За малки партиди (до 800 l) и/или честа смянасушене и охлаждане на гранулите може да се извърши и във вертикален гранулатор. При мокро гранулиране прахът се зарежда в гранулатор, след което се навлажнява или се опрашва чрез стопяване. Тангенциалните сили, генерирани по време на работа на Z-образните роторни лопатки, осигуряват интензивно смесване на праха и бързо образуване на гранули с висока плътност при добавяне на свързващи разтвори. Мелничката на страничната стена на резервоара предотвратява образуването на големи агломерати. Схемата на вертикалния гранулатор и неговите компоненти са показани на фиг. 4.41.
В този апарат процесите на смесване и мокро гранулиране се комбинират. Има многократно смилане и смесване поради центробежни сили, създадени от Z-образния ротор, въртящ се отдолу. Резултатът е еднородни фини гранули. Гранулатът на изхода на вертикалните гранулатори се характеризира с компактна структура с добра течливост, тъй като продуктът се уплътнява механично по време на процеса.
Големите предимства на вертикалния гранулатор са нежното изсушаване на продукта под вакуум до 10 mbar и сравнително малкото технологично пространство, което се почиства бързо и лесно. Допълнителното подаване на въздух през дюзите на лопатките на ротора значително ускорява изсушаването на частиците.
На фиг. 4.42 са показани вертикални гранулатори от Glatt, които лесно се интегрират в технологичната верига с вертикално или хоризонтално разположение на елементите. Зареждането на вертикалния гранулатор може да се извърши с помощта на контейнери с повдигащи и транспортни устройства, както и товарни устройства, или пневматично с помощта на вакуумни системи за подаване на продукта. Пелетите се изхвърлят от работната камера чрез гравитация или чрез вакуумна система в инсталация с кипящ слой или в контейнер.
Ориз. Вертикални гранулатори Glatt 4.42
Смесители - гранулатори с високо срязване на OYSTAR Huttlin. За извършване на процеса на смесване в този апарат (фиг. 4.43) има иновативно устройство за смесване, с помощта на което се постига напълно нов характер на смесване. Недостатъкът на повечето конвенционални механизми за смесване е тяхната геометрия, което води до лошо смесване на продукта при ниски скорости. Освен това в камерата има много части, където продуктът може да залепне по стените и по този начин да изпадне от процеса на гранулиране и последващо сушене. Този иновативен дизайн, дори при ниски скорости на въртене на ножовете, осигурява отлично, цялостно смесване на продукта. В същото време залепването по стените и образуването на мъртви зони са изключени в работната камера поради централния конус - устройство, което осигурява подаване на газ за барботиране.
Ориз. 4.43 OYSTAR Huttlin Миксер Гранулатор с висока степен на срязване
Що се отнася до процеса на гранулиране, това оборудване произвежда гранули от най-висок клас благодарение на качественото и контролирано смесване на продукта и хомогенното пулверизиране на течността. Размерът на частиците на гранулите може да се променя и контролира чрез оптимизиране на параметрите на процеса в зависимост от вида на продукта и избраното свързващо вещество.
Получаване на екструдат
Екструдатът (фиг. 4.45) се получава в резултат на щанцоване на специални устройства - екструдери. След екструзията (щанцоване) се извършва рязане или сферизация на микрогранули, последвано от сушене. За извършване на процеса на екструдиране се използват винтови (5-15 атм.) И радиално щанцоващи екструдери.
В шнеков екструдер винтът се върти в барабана и материалът се изтласква през отворите в плочата в края на барабана (фиг. 4.46, а).
В радиално щанцоващ екструдер екструдатът се пресова радиално и излиза през отворите (фиг. 4.46, b).
Предимствата на представените екструдери са следните:
Осигуряване на добро смесване
· висока производителност;
Възможност за използване на отделената топлина;
Лесно почистване и сменяеми вътрешни части.
Недостатъкът е образуването на застояли зони.
Ротационно-цилиндричният екструдер се състои от два цилиндъра: първият се върти с отвори - гранулиращ, вторият е твърд празен цилиндър, въртящ се към първия (фиг. 4.47). При щанцоване поради въртенето на два цилиндъра се създава високо налягане, което води до продукт с висока плътност и определена дължина.
Предимствата на ротационния варелен екструдер са високо налягане на екструдиране, висока плътност, определена дължина на продукта и липса на мъртви зони.
Недостатъкът е трудността при почистване на оборудването.
Преса - екструдер се използва при ниска производителност. Дизайнът му наподобява таблетна машина (фиг. 4.48).
Хоствано на Allbest.ru
Подобни документи
Положителни и отрицателни страни на таблетките. Основни изисквания за производство на таблетки. Технология за производство на таблетки с удължено действие. Основната схема за производство на таблетки. Точност на дозиране, механична якост на таблетките.
курсова работа, добавена на 29.03.2010 г
Общи характеристики на таблетките, тяхното съдържание. Същността на покритието на филма и черупката на таблетките, необходимостта от контрол на качеството. Запознаване с основните методи за подобряване на биофармацевтичните свойства на таблетките, анализ на проблема.
курсова работа, добавена на 06/11/2014
Технология за производство на таблетки: директно пресоване и гранулиране. Оценка на външния им вид. История на откриването на парацетамол. Механизмът на неговото действие, фармакологични свойства, начин на приложение и дози. Химическа схема на неговото производство.
курсова работа, добавена на 17.03.2015 г
Обща характеристика на таблетките хлорамфеникол; техните свойства, начин на получаване, приложение и форми на освобождаване. Проучване на процеса на валидиране оценка на методите за анализ на даден антибиотик по отношение на специфичност, линейност, прецизност и коректност.
курсова работа, добавена на 25.11.2013 г
Основните задачи на фармакологията. Характеристики на методите за изпълнение на химико-фармацевтичната промишленост. Изследване на характеристиките на отделяне на течност от твърди вещества и уплътняване на насипни материали с мокро или сухо гранулиране.
резюме, добавено на 27.01.2010 г
Таблетки - твърда лекарствена форма, тяхната класификация. Съответствието на готовия продукт с изискванията на действащата нормативна и техническа документация като условие за промишлено производство на таблетки. Основните показатели за качеството на таблетите.
презентация, добавена на 29.01.2017 г
Изследване на химичния състав на Kermek Gmelin. Качествена и количествена оценка на основните групи биологично активни вещества, съдържащи се в полученото вещество, тяхната характеристика. Технология за производство на таблетки на базата на надземната част на растението.
дисертация, добавена на 15.02.2014 г
Основни изисквания към опаковките и потребителските опаковки на лекарства и медицински изделия. материали за производството им. Технология на опаковане на таблетки в блистери и оформяне на картонени опаковки. Иновативни постижения във фармацевтичните опаковки.
резюме, добавено на 27.05.2014 г
Характеристики на технологичното производство на таблети. Критерии за качество на готовия продукт. Сравнителни характеристики на ексципиентите, използвани в Русия и чужбина, тяхното въздействие върху крайния продукт. Коригенти в лекарствени препарати.
курсова работа, добавена на 16.12.2015 г
Общи изисквания към лекарствената форма. Веществото клонидин хидрохлорид. Характеристики и свойства на прахообразните фармацевтични субстанции. Механизъм на действие, фармакотерапевтична група и приложение на клонидин таблетки. Ролята на помощните вещества.