Terapijska ekvivalencija lijekova. Biofarmacija. Farmaceutski faktori i njihova uloga u dobivanju terapijski ekvivalentnih standardnih lijekova. Bioraspoloživost i terapijska ekvivalencija lijekova. Šta treba da bude orijentisan
STVARNA TEMA
Ekvivalentnost generičkih LIJEKOVA: FARMACEUTSKI ASPEKTI
A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofejev
Moskovska medicinska akademija. I. M. Sechenova
TEST OTVORENJA
Farmakokinetički testovi su prilično skupi i dugotrajni. Stoga, u poslednjih godina aktivno se raspravlja o pitanju primjenjivosti poznatog iz farmakopejske analize testa "rastvaranja" za utvrđivanje bioekvivalencije generika.
Naravno, postoji problem korelacije između rezultata sprovedenih eksperimenata in vitro i in vivo, budući da takvu korelaciju nije uvijek moguće otkriti. Štaviše, uprkos jasnim razlikama u stopi oslobađanja in vitro, značajne razlike u bioraspoloživosti se možda neće otkriti, i obrnuto - isti pokazatelji testa "rastvaranja" ne određuju uvijek bioekvivalenciju generika. Međutim, poznato je da u slučaju terapijske neekvivalencije lijekovičesto postoji razlika u brzini oslobađanja aktivne supstance iz doznog oblika, što daje razlog da se koristi test "otapanja" kao alternativa farmakokinetičkim testovima.
Za čvrste oralne oblike doziranja (tablete, dražeje, kapsule, granule) test rastvaranja je jedan od najvažnijih kriterija kvalitete. Zapravo, njegova upotreba u analizi lijekova
STVARNA TEMA
lijeka i pokušava se uvesti test u RD, koji bi, uz procjenu farmaceutske ekvivalencije, omogućio barem približnu procjenu bioekvivalencije.
Poznato je da dve grupe faktora utiču na oslobađanje lekovite supstance iz preparata.
1. Fizička i hemijska svojstva supstanci
cije.
Rastvorljivost supstance.
Veličina čestica supstance.
kristalno stanje materije.
forme.
Tehnologija proizvodnje.
Ekscipijensi.
U skladu s ovim kriterijima razlikuju se 4 grupe tvari:
Dobro se rastvaraju i dobro se upijaju.
Slabo rastvorljiv i dobro se apsorbuje.
Dobro se rastvaraju i slabo se upijaju.
Slabo rastvorljiv i slabo se apsorbuje.
Lijekovi 2. grupe su klasični objekti za istraživanje testa "rastvaranja", jer je za njih od najveće važnosti tehnologija proizvodnje: veličina čestica supstance, njeno kristalno stanje, vrsta i svojstva doziranja. formu.
6 www. fda. gov.
Istovremeno, postavlja se pitanje potrebe za korištenjem testa "rastvaranja" za supstance 1. i 3. grupe. Osobine doznog oblika, veličina čestica i kristalno stanje supstance u ovom slučaju ne utiču značajno na oslobađanje aktivne supstance. Štaviše, u 1. grupi uopšte nema „uskih grla“. Međutim, FDA u ovom slučaju ukazuje da se test isplati provesti, a ako se aktivna tvar oslobodi za 15 minuta za najmanje 85%, onda možemo reći da otapanje ne utječe na bioraspoloživost, jer će odlučujući faktor u ovom slučaju biti brzina pražnjenja želuca.
Što se tiče korelacije testova in vivo i in vitro FDA ukazuje da je veća vjerovatnoća da će se takva korelacija naći za 2. grupu, a manje za 1. i 3. grupu.
Tada se postavlja sljedeće pitanje: da li su testovi rastvaranja koji se provode u okviru RD dovoljni da se na osnovu njihovih rezultata donese zaključak o bioekvivalenciji? Evaluacija lijekova prema testu "rastvaranja" u farmakopejskoj analizi se vrši u jednom trenutku. To je obično 45 minuta, osim ako nije drugačije posebno navedeno u RD za određeni lijek. Brojni autori su pokazali da je analiza u jednoj tački nedovoljna za poređenje generičkih lijekova. Takva analiza daje samo približnu predstavu o stupnju oslobađanja aktivne tvari. Štaviše, svaki proizvođač, u skladu sa općim farmakopejskim zahtjevima, može samostalno odabrati medij za otapanje i brzinu rotacije miješalice ili korpe. A ako ne uspije da proizvede kvalitetan generik (bioekvivalentan originalu), može jednostavno povećati brzinu miješanja kako bi postigao poslovičnih 70% rastvaranja za 45 minuta.
Stoga, kada se koristi test rastvaranja za procjenu bioekvivalencije, treba dobiti nekoliko vremenskih tačaka na osnovu kojih se gradi krivulja oslobađanja, a istraživanje ispitivanog lijeka i referentnog lijeka treba provesti pod istim uvjetima. Smjernice SZO ukazuju da u nekim slučajevima poređenje profila rastvaranja testiranih i originalnih lijekova može poslužiti kao osnova za zaključak o njihovoj bioekvivalentnosti.
Drugo pitanje: kada uspostaviti bioekvivalentnost može se ograničiti na
VEDOMOSTI NTs ESMP, 1, 2007
test rastvaranja? SZO preporučuje fokusiranje, prije svega, na brzinu rastvaranja: moguće je ne provoditi farmakokinetičke studije ako se lijek vrlo brzo (najmanje 85% za 15 minuta) ili brzo (najmanje 85% za 30 minuta) oslobodi od doze. formu. Drugo, sličnost profila oslobađanja testa i originalnih preparata takođe se mora dokazati (osim u slučaju „najmanje 85% za 15 minuta“ – vidi dole).
U farmakokinetičkim studijama kriva mora sadržavati najmanje 2 točke za fazu povećanja koncentracije i najmanje 5 za fazu njenog smanjenja. Na krivulji rastvaranja koncentracija samo raste, pa broj tačaka treba birati ovisno o tome koji se lijek analizira i koji lekovita supstanca on sadrži. Za lijekove 1. i 3. grupe, FDA preporučuje uzorkovanje svakih 5-10 minuta. To znači da kada se analiziraju lijekovi s neizmijenjenim oslobađanjem unutar 60-70 minuta, na krivulji rastvaranja treba biti najmanje 6 tačaka. Za poređenje dva profila rastvaranja potrebna je analiza 12 test jedinica i 12 inovatorskih jedinica.
Za upoređivanje profila oslobađanja, FDA preporučuje korištenje, posebno, metode neovisne o modelu izračunavanjem dva parametra: faktora razlike (/,) i faktora sličnosti (f 2 ) .
Faktor razlike pokazuje razliku između krivulja kao postotak i izračunava se pomoću sljedeće formule:
I IVC
X 100,
A= L
Z*r
gdje: P - broj vremenskih tačaka R t - otpuštanje iz referentnog lijeka na mjestu t, %;
T t - oslobađanje od pripreme testa na tački t, %.
Faktor sličnosti procjenjuje, odnosno, sličnost dvije krive u postocima i izračunava se po formuli:
/, = 50 x l g
t = 1
Smatra se da nema razlike između krivulja ako:
faktor razlike uzima vrijednosti od 0 do 15;
faktor sličnosti ima vrijednosti od 50 do 100.
broj vremenskih tačaka koji se uzimaju u obzir mora biti najmanje 3;
uslovi ispitivanja za oba preparata trebaju biti isti, a uzorkovanje treba obavljati u istim vremenskim intervalima;
nakon dostizanja nivoa oslobađanja od 85% oba lijeka, mogu se uzeti u obzir svi bodovi do ovog nivoa i jedan sljedeći;
koeficijent varijacije za prvu vremensku tačku ne treba da bude veći od 20%, a za sledeće tačke ne više od 10%.
Plan:
1. Uvod
Biofarmacija kao novi pravac farmacije Preduvjeti za nastanak.
Koncepti hemijskih, bioloških, terapijskih ekvivalenata.
Biološka i farmaceutska dostupnost ljekovitih supstanci, metode određivanja.
Farmaceutski faktori i njihov utjecaj na bioraspoloživost lijekova u različitim oblicima doziranja:
Jednostavna hemijska modifikacija lekovitih supstanci;
Fizičko stanje lijeka i ekscipijenata;
Ekscipijensi;
Dozni oblik;
Tehnološki proces.
1. Uvod
1.1. Biofarmacija- naučni pravac koji proučava biološko dejstvo lekova u zavisnosti od njihovih fizičkih i hemijskih svojstava, oblika doze, tehnologije proizvodnje i nekih drugih faktora.
Kao novi pravac u farmaciji, biofarmacija se pojavila krajem 50-ih godina XX veka na razmeđu srodnih nauka: hemije, biologije, biohemije i medicine. Termin "biofarmacija" prvi put je uveden 1961. Američki naučnici Levy i Wagner smatraju se osnivačima biofarmacije. Period sredine 20. veka karakteriše uvođenje u medicinsku praksu visoko efikasnih lekova iz grupa antibiotika, sulfonamida, antihipertenziva, analeptika. steroidni hormoni. Prilikom upotrebe ovih lijekova, koji u potpunosti zadovoljavaju standarde, utvrđen je fenomen „terapijske neekvivalencije“ lijekova.
Šta pojam "neekvivalencija" znači sa biofarmaceutske tačke gledišta?
1.2. Postoje hemijski, biološki i terapeutski ekvivalenti.
Hemijski ekvivalenti - lekovi koji sadrže iste lekovite supstance u jednakim dozama, u istim doznim oblicima, u potpunosti u skladu sa zahtevima regulatorne dokumentacije, ali proizvedeni na različite načine.
Biološki ekvivalenti- one hemijske ekvivalente čija upotreba obezbeđuje isti stepen apsorpcije (apsorpcije) leka, određen sadržajem leka u biofluidima.
Therapeutic Equivalents- biološki ekvivalenti koji pružaju identične terapeutski efekat za istu bolest.
Ovi koncepti su formulisani kasnije.
2. Definicija terapijske ekvivalencije je veoma težak zadatak. Stoga se u praksi često utvrđuje biološka ekvivalencija lijeka. Mjera biološke ekvivalencije lijeka je njegova bioraspoloživost (BA). (Tentsova A.I., Oblik doziranja i terapeutska efikasnost lijekova. M., Medicina, 1974, str. 69).
BD se definira kao relativna količina lijeka koja dospijeva u sistemsku cirkulaciju i brzina kojom se ovaj proces odvija. Relativna količina supstance, jer stepen DB se utvrđuje u poređenju istraživao dozni oblik i standard. U ovom slučaju se koriste iste doze standardnih i ispitivanih oblika doziranja. SBD se izražava u %.:
gdje je A količina lijeka koja se apsorbira u tijelo nakon primjene standard oblik doze; B - količina lijeka koja se apsorbira u tijelo nakon primjene istraživao dozni oblik.
Razlikovati apsolutno BD, dok se kao standardni oblik doziranja u određivanju koristi otopina za intravensku primjenu. Ovim načinom primjene cijela doza lijeka ulazi u veliki krug cirkulacija.
U praksi, češće relativno DB. U ovom slučaju, standard je dozni oblik koji se dobro apsorbira za ovaj način upotrebe, na primjer, otopina ili suspenzija za oralne dozne oblike (tablete, granule); otopina ili suspenzija u obliku mikroklistera za rektalne dozne oblike (čepiće).
DB se određuje na živim organizmima, tj. u eksperimentima « invivo», - na životinjama tokom pretkliničkih ispitivanja, na ljudima dobrovoljcima tokom kliničkih ispitivanja. Postoje dvije grupe metoda za određivanje BD: farmakodinamičke i farmakokinetičke.
Farmakodinamika- na osnovu merenja efekata izazvanih lekovitom supstancom, ili biohemijskih reakcija na lekovitu supstancu ili njene aktivne metabolite. Na primjer, mijenja se reakcija zjenice, promjena u otkucaju srca bol ili biohemijske parametre nakon primjene lijeka.
Objektivniji i manje složen farmakokinetički metode zasnovane na mjerenju razine koncentracije lijeka u krvi ovisno o vremenu, odnosno njegovih metabolita u urinu.
Kod farmakokinetičkih metoda za određivanje BD, sekvencijalno uzimanje uzoraka krvi, urina i drugih biotečnosti se provodi određeno vrijeme nakon primjene lijeka u uzorcima, koncentracija ljekovite supstance se određuje osjetljivim analitičkim metodama.
Razvijene su jednostavnije metode « invitro» (in vitro), omogućavajući indirektno određivanje BD prema brzini i stepenu oslobađanja ljekovite supstance iz doznog oblika, ili metode koje simuliraju apsorpciju ljekovite supstance "in vitro".
Za in vitro metode, termin DB je zamijenjen terminom "farmaceutska dostupnost"(FD).
Predložene su mnoge metode i uređaji za određivanje farmaceutske dostupnosti.
Jednokomorni uređaji sa statičkim uvjetima rastvaranja i upotrebom uređaja za miješanje, na primjer, za određivanje farmaceutske dostupnosti ljekovite supstance u tabletama, granulama, dražejima, kapsulama sa čvrstim sadržajem, koriste se testom "Otapanje" pomoću uređaja "vrtljiva korpa" i"mikser na lopatice"(vidi OFS "Raspuštanje"),
Za procjenu farmaceutske dostupnosti ljekovitih tvari u mekim doznim oblicima koriste se metode zasnovane na difuziji ljekovite tvari iz doznog oblika:
metode dijalize (kroz membrane);
metoda direktne difuzije u različite podloge: agar, kolagen gelovi.
3.5.1. OSNOVNI KONCEPTI
Koncept bioekvivalencije usko je povezan sa konceptom bioraspoloživosti. Dva lijeka se smatraju bioekvivalentnima ako pružaju istu bioraspoloživost ljekovite supstance nakon primjene u istoj dozi i istoj dozni oblik.
Prema propisima SZO (1994, 1996) i EU (1992), razlike u farmakokinetičkim parametrima za bioekvivalentne lekove ne bi trebalo da prelaze 20%.
Trenutno je studija bioekvivalencije glavni tip biomedicinske kontrole kvaliteta generičkih lijekova. Uvođenje određivanja bioekvivalencije kao metode omogućava donošenje razumnog zaključka o kvaliteti, efikasnosti i sigurnosti upoređenih lijekova na osnovu manje količine primarnih informacija iu kraćem vremenu nego u kliničkim ispitivanjima.
Do danas postoje propisi za proučavanje bioekvivalencije SZO (1996), EU (1992), Ruska Federacija(1995, 2000). Oni navode glavna opravdanja za potrebu izvođenja studija bioekvivalencije. Ove studije se moraju provesti ako postoji rizik od nedostatka bioekvivalencije ili rizik od smanjenja farmakoterapijskog učinka i kliničke sigurnosti lijeka.
Na primjer, lijekovi se nužno procjenjuju za liječenje stanja u kojima je potreban zajamčeni terapeutski učinak; lijekovi s malom terapijskom širinom; lijekovi čija je farmakokinetika komplikovana smanjenjem apsorpcije za manje od 70% ili sa visokom eliminacijom (više od 79%); preparati sa nezadovoljavajućim fizičkim i hemijskim svojstvima (mala rastvorljivost, nestabilnost, polimorfizam); lijekovi s dokumentiranim dokazima o postojanju problema bioraspoloživosti.
Studije bioekvivalencije (farmakokinetičke ekvivalencije) se ni na koji način ne bi trebale smatrati alternativom testovima farmaceutske ekvivalencije - ekvivalentnost generičkih lijekova u smislu kvalitativnog i kvantitativnog sastava lijekova, procijenjena farmakopejskim testovima, budući da farmaceutika ne garantuje pquiharmaceutical. Istovremeno, studije bioekvivalencije sugeriraju da generički lijekovi koji su bioekvivalentni originalu pružaju istu efikasnost i sigurnost farmakoterapije, odnosno da su terapijski ekvivalenti.
Procjena bioekvivalencije zasniva se na rezultatima proučavanja relativne bioraspoloživosti ljekovite supstance u upoređenim preparatima. Po svojoj prirodi, studije bioekvivalencije su posebna vrsta farmakokinetičkih studija. Prije svega, mora se naglasiti da je studija bioekvivalencije kliničko ispitivanje, gdje je predmet istraživanja osoba. Stoga, takve studije podliježu istim službenim zahtjevima i propisima kao i sva druga klinička ispitivanja. Tim stručnjaka iz različitih oblasti treba da planira i sprovede studije za određivanje bioekvivalencije: klinički farmakolozi, kliničari, biohemičari i analitički hemičari. Studije bioekvivalencije treba provoditi u potpunoj saglasnosti sa principima dobre kliničke prakse (GLP) kako bi se osigurao kvalitet prezentiranih podataka i zaštitila prava, zdravlje i dobrobit ispitanika.
Studije bioekvivalencije na životinjama nisu široko prihvaćene i ne koriste se široko. Njima se pribjegava samo u fazi pretkliničkih studija ili u slučaju proučavanja lijekova namijenjenih primjeni u veterinarskoj medicini. U pravilu, termin "bioekvivalencija" u ovom slučaju zamjenjuje se izrazom "farmakokinetička ekvivalencija".
Prilikom određivanja ekvivalencije antimikrobnih sredstava moguće je koristiti in vitro metode, međutim, u ovom slučaju se preferira da se ne koristi termin "bioekvivalencija".
Trenutno Ukrajina ima dovoljnu materijalnu i tehničku bazu, koristi visokoefikasne metode za određivanje farmakokinetičkih parametara, obučava stručnjake u oblasti studija bioekvivalencije, što omogućava rješavanje hitnog zadatka procjene učinkovitosti i sigurnosti domaćih i stranih generičkih lijekova.
3.5.2. OBJEKTI ISTRAŽIVANJA
BIOEKVIVALENCIJA
Objekti studije bioekvivalencije su generički lijekovi namijenjeni za ekstravaskularnu primjenu (oralno, sublingvalno, itd.) pod uslovom da je djelovanje ovih lijekova posredovano pojavom lijeka u sistemskoj cirkulaciji. Kao referentni lijek, trebali biste koristiti odgovarajući originalni lijek ili njegov analog koji je našao široku medicinsku upotrebu (po mogućnosti onaj koji je proizveden po licenci autora originalnog lijeka).
U nekim slučajevima potvrda ekvivalencije nije potrebna. Na primjer, za farmaceutske analoge dozvoljenih sistemskih sredstava u obliku otopina - rastvori za injekcije, rastvori za spoljnu upotrebu, kapi za oči.
Za lijekove na koje koncept bioraspoloživosti nije primjenjiv (lijekovi nesistemskog djelovanja – vanjski, okularni, vaginalni i drugi), preporučuje se provođenje komparativnih kliničkih ili farmakodinamskih studija.
3.5.3. STUDIJA STUDIJA
PRILIKOM PROUČAVANJA BIOEKVIVALENCIJE
Uzimajući u obzir činjenicu da pojedinačne anatomske i fiziološke karakteristike mogu značajno uticati na parametre bioraspoloživosti, kontingent ispitanika koji se proučavaju u istraživanju bioekvivalencije treba da bude što homogeniji. Kako bi se smanjio rasipanje dobijenih podataka, ispitivanja lijekova se provode na zdravim dobrovoljcima. Mogu biti uključene osobe oba pola starosti od 18 do 55 godina. Tjelesna težina ispitanika ne smije prelaziti 20% starosne granice fiziološka norma za ovaj pol. Poželjno je da su subjekti nepušači. Prije početka studije potrebno je izvršiti detaljnu anamnezu, kao i ispitati ispitanike standardnim laboratorijskim testovima kako bi se isključile osobe sa oštećenom funkcijom eliminirajućih organa (jetra, bubrezi) i kardiovaskularnog sistema. Prije i tokom testa mogu se obaviti posebni medicinski pregledi, za kojima je potreba zbog karakteristika farmakološka svojstva studijski lijek.
U nekim slučajevima, umjesto zdravih dobrovoljaca, u studijsku grupu su uključeni pacijenti sa određenim bolestima. Ova situacija može nastati ako je ispitivani lijek znao nuspojave a zdravlje volontera može biti ozbiljno narušeno (na primjer, proučavanje lijekova koji se koriste u onkologiji, u liječenju HIV infekcije itd.).
Minimalni broj subjekata potreban za studiju bioekvivalencije je 12. Banka volontera koji ispunjavaju navedene kriterijume formira se uzimajući u obzir učešće kandidata u drugim studijama i donacijama. Minimalni interval između učešća u drugim studijama i donacije je 3 mjeseca. Svi volonteri moraju biti obaviješteni o svrsi i postupku testiranja, što je dokumentirano u posebnom „Informiranom pristanku“.
Planiranje i sprovođenje studije treba da se zasniva na poznavanju farmakokinetike i farmakodinamike ispitivanog leka.
Volonteri se pozivaju da ponovo uzmu anamnezu 2 sedmice prije početka ispitivanja. U slučaju da je tokom perioda koji je prethodio intervjuu, volonter patio od bolesti koje bi mogle uticati na rezultate istraživanja, on nije uključen u grupu ispitanika.
U pripremi za studiju biraju se i zamjenici u slučaju nepredviđene zamjene dobrovoljaca koji su odustali od studije. Broj dvojnika je 25% od broja volontera.
Za sve predmete moraju se stvoriti standardni uslovi i to:
> režim ishrane i vode (standardna ishrana 1 dan pre studije i tokom celog njenog trajanja);
> potpuno isključenje uzimanja bilo kojih drugih lijekova 2 dana prije uzimanja studije
očekivane lijekove i tokom farmakokinetičke studije;
> isključenje upotrebe alkohola, kofeina, opojnih droga, koncentrovanih sokova;
> standardni motorni režim i dnevna rutina.
Zdravstveno stanje volontera, njihovo pridržavanje režima,
ishranu, pravilno uzimanje uzoraka i obradu krvi prate klinički istraživači.
Studije bioekvivalencije se provode s jednom dozom (po mogućnosti najvišom) datog generičkog lijeka u datom doznom obliku, čak i ako se za njega traži registracija u nekoliko doza. U slučaju doznih oblika produženog djelovanja, bioekvivalentnost treba provjeriti za svaku dozu posebno. Procjena bioekvivalencije može se zasnivati kako na podacima dobijenim jednom primjenom lijekova, tako i njihovom višestrukom (kursnom) upotrebom. U potonjem slučaju, potrebno je da ispitanici primaju lijekove u istoj pojedinačnoj dozi sa istim intervalom doziranja (u skladu s uputama za medicinsku upotrebu ovog lijeka) sve dok se ne postigne ravnotežno stanje.
Karakteristika dizajna studija bioekvivalencije je da svaki od ispitanika prima i ispitivani lijek i referentni lijek. Prilikom odabira volontera u grupe, prednost se daje metodi poprečnog presjeka sa randomiziranom distribucijom volontera.
Vremenski interval između uzimanja ispitivanog lijeka i referentnog lijeka ovisi o trajanju cirkulacije lijeka u tijelu i trebao bi biti najmanje 6 perioda poluživota (T 1/2) - Vrijeme nakon završetka prvog period studiranja do početka drugog perioda studija, volonteri provode kod kuće, ali se moraju pridržavati ovog zadanog perioda.
3.5.4. UZIMANJE KRVI TOKOM ISTRAŽIVANJA
BIOEKVIVALENCIJA
Biomaterijal u kojem treba odrediti koncentraciju lijeka u studijama bioekvivalencije je plazma, serum ili cijeli
krv. Shema uzorkovanja, kao iu svakoj farmakokinetičkoj studiji, određena je oblikom krivulje koncentracija lijeka-vrijeme. Što je oblik složeniji, to češće treba uzimati uzorke. Vrijeme uzorkovanja treba osigurati da se za svaki fragment farmakokinetičke krive dobije nekoliko točaka - najmanje dvije za fazu početnog povećanja koncentracije i najmanje pet za fazu njenog smanjenja. Ukupno trajanje praćenja koncentracije lijeka treba biti najmanje 4 puta veće od poluživota.
Uzorci krvi se moraju uzimati uz striktno poštovanje sledećim uslovima:
> krv se uzima iz kubitalne vene kroz poseban kubitalni kateter;
> prva porcija krvi (početna, odnosno prije uzimanja lijeka) uzima se ujutro na prazan želudac 5-10 minuta nakon postavljanja katetera kubitalna vena;
> vrijeme naknadnog uzorkovanja je u skladu sa studijskim programom i zavisi od farmakokinetike ispitivanog lijeka;
> uzorci krvi su pažljivo označeni (šifra predmeta, broj uzorka i naziv lijeka);
> vremenski interval između uzimanja uzoraka krvi i obrade krvi ne bi trebao biti duži od 5 minuta;
> uzorke plazme ili seruma treba čuvati na temperaturi koja ne prelazi -20 °C;
> prvi obrok je dozvoljen najranije 4 sata nakon uzimanja lijeka;
> u slučaju nepredviđenih situacija koje isključuju mogućnost "uzimanja uzorka krvi u zadatom vremenskom intervalu, rad sa ovim subjektom se nastavlja, ali šifrovana epruveta ostaje prazna.
3.5.5. METODE ODREĐIVANJA KONCENTRACIJE LEKOVA U UZORCI KRVI U PROUČAVANJU BIOEKVIVALENCIJE
Za određivanje koncentracije lijeka u plazmi može se koristiti serum ili puna krv razne metode(fizičko-hemijske, imunološke, mikrobiološke i druge), pružajući mogućnost pouzdanog praćenja koncentracije lijeka u odabranim uvjetima farmakokinetičke studije, posebno njegovog trajanja, te ispunjavanje općih zahtjeva selektivnosti, tačnosti, reproduktivnosti .
Ako se zbog presistemske eliminacije lijeka ne otkrije u krvi u nepromijenjenom stanju i (ili) nema biološku aktivnost (prolijek), potrebno je odrediti koncentraciju biološki aktivnog metabolita, a ne prolijek.
3.5.6. ANALIZA FARMAKOKINETIČKE
PODACI. OCJENA BIOEKVIVALENCIJE
Procjena bioraspoloživosti lijeka ili njegovog glavnog biološki aktivnog metabolita (ako su ispitivani lijekovi prolijekovi) zasniva se na poređenju vrijednosti farmakokinetičkih parametara dobijenih analizom krivulja "koncentracija C - vrijeme t" za ispitivani lijek i referentni lijek.
Pojedinačne vrijednosti površine ispod krivulje "koncentracija - vrijeme" - AUC (i unutar trajanja posmatranja koncentracije lijeka - AUQ, i u rasponu od 0 do °° - AUCL), maksimalna koncentracija C max i vrijeme za dostizanje f max treba izračunati prema podacima "koncentracija - vrijeme", utvrđenim za svakog subjekta za svaki od ispitivanih lijekova. Vrijednosti parametara A11C g, C max i t max mogu se procijeniti kako modelskim metodama (opisivanjem podataka "koncentracija lijeka - vrijeme" matematičkim modelom), tako i nemodelskim metodama (najveće izmjerenih vrijednosti koncentracije - Cmax i odgovarajuće vrijeme uočenog maksimuma - imax). AUC* vrijednost se izračunava metodom običnih ili logaritamskih trapeza. Vrijednosti AUCL određuju se formulom: AUCL = AUC t + C t /K el gdje su C t i K e1 izračunate vrijednosti koncentracije lijeka u posljednjem uzorku i eliminacijske konstante, respektivno. Za izračunavanje C t i K e i, konačni (monoeksponencijalni) dio farmakokinetičke krivulje opisuje se korištenjem nelinearne regresione analize ili pravolinijske jednačine u In C - t koordinatama koristeći metodu linearne regresije.
Uz dovoljno trajanje posmatranja, kada je AUC t > > 80% AUCoo, vrijednosti AUC* treba koristiti za procjenu potpunosti apsorpcije ispitivanog lijeka, i pod uslovom da AUCj Naknadna analiza farmakokinetičkih podataka uključuje izračunavanje individualni odnosi AUC t ili AUC, (odnosno f i f - procjene relativnog stepena apsorpcije) i C max (/") za bilo koji dozni oblik, omjeri C max /AUC * ili C max /AUCoo kao karakteristike brzine apsorpcije - za konvencionalne oblike, a za oblike produženog djelovanja - razlike između vrijednosti C max i minimalne koncentracije C min , odnose se na integralnu prosječnu koncentraciju C ss = AUC t /t, gdje je t trajanje posmatranja koncentracija lekovite supstance.
Procjena bioekvivalencije se vrši prema parametrima AUCf ili AUC^, kao i Cmax - za bilo koje dozne oblike, prema parametrima C max / AUC f ili C raax / AUCoo - za konvencionalne oblike i prema parametru (C max - C min) / C ss - za oblike produženog djelovanja.
Lijekovi se smatraju bioekvivalentnim ako je interval pouzdanosti od 90% za geometrijsku sredinu izračunatu za pojedinačne omjere logaritamski transformiranih vrijednosti svakog od navedenih farmakokinetičkih parametara (s izuzetkom Cmax), za ispitivani lijek prema onima za referentni lijek, je unutar 0,80..1.25. Za C max, odgovarajuće granice su 0,70 ... 1,43. Granice gore navedenog intervala pouzdanosti izračunavaju se pomoću dva jednostrana testa (po mogućnosti Schuirmannovom metodom) nakon logaritamske transformacije vrijednosti farmakokinetičkih parametara.
Ako je naznačeni interval pouzdanosti za AUC* ili AUCoo parametre izvan navedenih granica, proizvodi se smatraju nebioekvivalentnim.
Glavni kriteriji za bioekvivalentnost su stupanj i brzina apsorpcije lijeka, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u krvi i njegova vrijednost, priroda distribucije lijeka u tkivima i tjelesnim tekućinama, vrsta i brzina izlučivanja. droge).
- Razlikuje se i farmaceutska bioekvivalencija, koja se smatra potpunom reprodukcijom sastava i oblika doze originalnog lijeka generičkim lijekom.
Procjena bioekvivalencije
Bioekvivalentnost je ustanovljena od strane sertifikovanih farmakoloških centara u studijama koje su uključivale zdrave dobrovoljce.
Upotreba podataka o bioekvivalentnosti
Studije bioekvivalencije daju dovoljnu efikasnost i sigurnost "kvalitetnog generika", uporedivu sa kvalitetom originalnog lijeka.
Razlozi nepotpune bioekvivalencije
- Razlike u sastavu i strukturi tvari za proizvodnju lijeka (nečistoće, izomerizam, kristalni oblik, itd.)
- Razlike u sastavu pomoćnih tvari koje se koriste za proizvodnju generika
- Razlike u tehnologiji proizvodnje doznih oblika
vidi takođe
Književnost
- Vikulova S. Bioekvivalencija i generici su napravljeni jedno za drugo. Remedium, 1999. © 12. P. 30-32.
- Smjernice za provođenje kvalitativnih kliničkih ispitivanja bioekvivalencije lijekova. M., Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije, 2001.- 24 str.
- Meshkovsky A.P. Preporuke SZO u oblasti određivanja ekvivalencije generičkih lijekova. Farmateka, 1996. © 3. S. 3-7.
- Shcherbakov V. WHO intervenira u proizvodnji generičkih lijekova. Remedium, 2000. © 3. P. 57-60.
- Hussain AS, et al. Sistem klasifikacije biofarmaceutike: Izdvajamo nacrt FDA-ovog ureda za farmaceutske nauke, Centar za evaluaciju i istraživanje lijekova, Uprava za hranu i lijekove.
- Mills D (2005). Regulatorne agencije ne zahtijevaju klinička ispitivanja da bi bila skupa Međunarodno udruženje za biofarmaceutike: IBPA publikacije.
- FDA CDER Ured za generičke lijekove - dalje U.S. informacije o ispitivanju bioekvivalencije i generičkim lijekovima
Linkovi
- Birkett D (2003). Generici - jednaki ili ne? Aust Press 26 (4): 85-7.
- Uprava za hranu i lijekove (2003). Studije biodostupnosti i bioekvivalencije za oralno primijenjene lijekove - Opća razmatranja . Rockville (MD): FDA.
- EMEA, CPMP, Napomena za smjernice o istraživanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije, London, jul 2001. CPMP/EWP/QWP/1401/98 .
Wikimedia fondacija. 2010 .
Pogledajte šta je "bioekvivalencija" u drugim rječnicima:
Bioekvivalencija lijekova- Dva lijeka su bioekvivalentna ako obezbjeđuju istu bioraspoloživost lijeka... Izvor: Sprovođenje kvalitativnih studija bioekvivalencije lijekova. Smjernice (odobrene... Zvanična terminologija
- (lijekovi, lijekovi) (novolat. praeparatum medicinale, novolat. praeparatum pharmaceuticum, novolat. medicamentum; sleng. lijek, lijek) ljekovita supstanca, supstanca ili smjesa ... ... Wikipedia
Lekovi supstance ili smeše supstanci koje se koriste za prevenciju, dijagnostiku, lečenje bolesti, sprečavanje trudnoće, dobijene iz krvi, krvne plazme, kao i ljudskih ili životinjskih organa, tkiva, biljaka, minerala... Wikipedia
Lekovi supstance ili smeše supstanci koje se koriste za prevenciju, dijagnostiku, lečenje bolesti, sprečavanje trudnoće, dobijene iz krvi, krvne plazme, kao i ljudskih ili životinjskih organa, tkiva, biljaka, minerala... Wikipedia
Za pojam droga, pogledajte druge upotrebe. Razni oblicičvrste droge: tablete, kapsule... Wikipedia
Lekovi supstance ili smeše supstanci koje se koriste za prevenciju, dijagnostiku, lečenje bolesti, sprečavanje trudnoće, dobijene iz krvi, krvne plazme, kao i ljudskih ili životinjskih organa, tkiva, biljaka, minerala... Wikipedia
Lekovi supstance ili smeše supstanci koje se koriste za prevenciju, dijagnostiku, lečenje bolesti, sprečavanje trudnoće, dobijene iz krvi, krvne plazme, kao i ljudskih ili životinjskih organa, tkiva, biljaka, minerala... Wikipedia
Lekovi supstance ili smeše supstanci koje se koriste za prevenciju, dijagnostiku, lečenje bolesti, sprečavanje trudnoće, dobijene iz krvi, krvne plazme, kao i ljudskih ili životinjskih organa, tkiva, biljaka, minerala... Wikipedia
Lekovi supstance ili smeše supstanci koje se koriste za prevenciju, dijagnostiku, lečenje bolesti, sprečavanje trudnoće, dobijene iz krvi, krvne plazme, kao i ljudskih ili životinjskih organa, tkiva, biljaka, minerala... Wikipedia
Gore je napomenuto da na terapeutsku efikasnost (bioraspoloživost) i sigurnost lijeka mogu značajno utjecati brojni egzogeni (farmaceutski) faktori. Prema modernim biofarmaceutskim konceptima, lijek utječe na patološki proces u tijelu cijelim nizom svojstava , ne samo droge. To znači da lijekovi koji sadrže istu farmakološku supstancu u istoj dozi i u istom doznom obliku, ali od različitih proizvođača ne može biti ekvivalentan (od lat. aequivalens - ekvivalentan, ekvivalentan). Doista, kako pokazuje klinička praksa, lijekovi koji sadrže iste aktivne sastojke u istim farmaceutskim oblicima i dozama, ali proizvedeni u različitim poduzećima, mogu se značajno razlikovati kako u terapijskoj učinkovitosti tako i po učestalosti pojavljivanja. neželjene reakcije navedene u uputstvima za njihovu medicinsku upotrebu. Da biste shvatili ozbiljnost problema, preporučujem da se pozovete na izvještaj C.N. Nightingale na 5. konferenciji na makrolidnih antibiotika u studiji ekvivalencije inovatora klaritromicina sa 40 primjeraka proizvedenih u 13 zemalja Latinska amerika, Azija i Afrika (Nightingale CH. Istraživanje o kvaliteti generičkog Clarithromydn proizvoda iz 13 zemalja. Clin Drug Invest 2000;19:293-05.).
Treba napomenuti da je problem ekvivalencije lijekova usko povezan s pojavom reproduciranih lijekova – takozvanih „generičkih oblika“ ili „generika“). Analiza farmaceutskog tržišta u mnogim zemljama pokazuje da značajan dio prometa lijekova ne čine originalni proizvodi, već njihove jeftinije kopije ili analozi. Na primjer, u Sjedinjenim Državama, generici čine više od 12% prodaje lijekova u zemljama zapadna evropa ova brojka se kreće od 30 do 60%. Generički (generički lijek) je kopija originalnog lijeka, koju farmaceutske kompanije imaju pravo proizvesti i plasirati na tržište nakon isteka patentne zaštite originalnog lijeka.
Da bi se razumjela suština ovog ozbiljnog problema, potrebno je definisati pojmove kao što su „originalni lijek“ i „generički lijek“ (generički) sa službenim formulacijama.
Prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (WHO): „Originalni (inovativni) lijek je lijek koji je prvi put registrovan na osnovu potpune dokumentacije o svom kvalitetu, sigurnosti i efikasnosti, zaštićen patentom do 20 godina". Generički lijekovi imaju niz ekvivalentnih uobičajeno korištenih sinonima - "generički lijekovi", "generički lijekovi", "generički lijekovi". Generičkim lijekom smatra se lijek koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav aktivnih supstanci i isti oblik doze kao referentni lijek, a čija je bioekvivalencija referentnom lijeku potvrđena odgovarajućim studijama bioraspoloživosti. Prema definiciji SZO, izraz "generički" označava medicinski proizvod koji se koristi u medicinska praksa zamenljivo sa inovativnim (originalnim) proizvodom, proizvedenim, po pravilu, bez licence kompanije kreatora i prodatim nakon isteka patenta ili drugih ekskluzivnih prava.
Istovremeno, WHO preporučuje korištenje termina "lijekovi sa više izvora" kao osnovnog koncepta - lijek koji proizvodi nekoliko kompanija.
U Federalnom zakonu "O prometu lijekova" br. 61-FZ iz 2010. ovi koncepti su u potpunosti otkriveni i uzimajući u obzir međunarodne preporuke:
« originalni medicinski proizvod - lijek koji sadrži prvi put dobijenu farmaceutsku supstancu ili novu kombinaciju farmaceutskih supstanci, čija je efikasnost i sigurnost potvrđena rezultatima pretkliničkih ispitivanja lijekova i kliničkih ispitivanja lijekova.
„Generički lek- lijek koji sadrži istu farmaceutsku supstancu ili kombinaciju istih farmaceutskih supstanci u istom doznom obliku kao originalni lijek i stavljen u promet nakon što je originalni lijek stavljen u promet.
Očigledno je da masovna proizvodnja generika ima, prije svega, isključivo ekonomsku pozadinu:
☻ Nema potrebe stvarati i održavati naprednu naučnu infrastrukturu i ulagati ogromna sredstva u potragu za originalnim "hitovima", njihovim skupim (prema GLP zahtjevima) pretkliničkim studijama;
☻ Nema potrebe da kupujete licencu za proizvodnju od kompanije kreatora - patent je istekao;
☻ Nema potrebe za sprovođenjem velikih i vrlo skupih kliničkih ispitivanja (prema GCP zahtjevima) za registraciju generičkog lijeka. Na kraju krajeva, generički lijek je lijek koji je registriran na osnovu nepotpunog dosijea (skupa registracionih dokumenata) - potrebna je samo potvrda njegove ekvivalentnosti originalnom lijeku.
Reproducirani lijek mora ispuniti niz zahtjeva:
Imaju sličnu bioraspoloživost;
Proizvedeno u istom doznom obliku;
Održavanje kvaliteta, efikasnosti i sigurnosti;
Nemaju patentnu zaštitu;
Imaju nižu cijenu u odnosu na originalni lijek;
Usklađeni sa farmakopejskim zahtjevima, proizvedeni pod GMP (dobra proizvodna praksa) uvjetima;
Imaju iste indikacije za upotrebu i mjere opreza.
Uprkos širokoj upotrebi koncepta ekvivalencije, "generička ekvivalencija" kao termin nema smisla. SZO preporučuje korištenje termina "zamjenjivost" generičkih lijekova. Izmjenjivi generički lijek je terapeutski ekvivalentan generički lijek koji može zamijeniti komparativni lijek u kliničkoj praksi.
Treba uzeti u obzir sljedeće karakteristike generičkih lijekova:
Generički lijek sadrži istu aktivnu supstancu (supstancu) kao originalni (patentirani) lijek;
Generic se razlikuje od originalnog lijeka pomoćne supstance(neaktivni sastojci, punila, konzervansi, boje, itd.);
Razlike se takođe vide u tehnološki proces proizvodnja generika.
Prema međunarodnim standardima, usklađenost generičkog i originalnog lijeka (branda) zasniva se na tri glavne komponente: farmaceutskoj, farmakokinetičkoj i terapijskoj ekvivalenciji.
Pharmaceutical Equivalence- potpuna reprodukcija generičkog lijeka sastava i oblika doze originalnog lijeka. U Evropskoj uniji lijekovi se smatraju farmaceutski ekvivalentnim ako sadrže iste aktivne tvari u istoj količini i u istom doznom obliku, ispunjavaju zahtjeve istih ili sličnih standarda.
U SAD-u, FDA zahtijeva da farmaceutski ekvivalentni lijekovi sadrže iste aktivne sastojke u istom doznom obliku, da su namijenjeni za isti način primjene i da su identični po snazi ili koncentraciji aktivnih supstanci.
Bioekvivalencija (farmakokinetička ekvivalencija)- sličnost farmakokinetičkih parametara originalnih i generičkih lijekova. Svjetska zdravstvena organizacija predlaže sljedeću formulaciju bioekvivalencije: „Dva lijeka se smatraju bioekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentna, imaju istu bioraspoloživost i, kada se primjenjuju u istoj dozi, pružaju adekvatnu efikasnost i sigurnost“. U Europskoj uniji, dva lijeka se smatraju bioekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentna ili alternativna i ako je njihova bioraspoloživost (brzina i opseg apsorpcije) nakon primjene u istoj molarnoj dozi slična u mjeri u kojoj su njihova učinkovitost i sigurnost suštinski isto. U Sjedinjenim Državama, bioekvivalentni lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ili farmaceutski alternativni lijekovi koji imaju uporedivu bioraspoloživost kada se testiraju u sličnim eksperimentalnim uvjetima. U Ruskoj Federaciji dva lijeka su bioekvivalentna ako pružaju istu bioraspoloživost lijeka.
Therapeutic Equivalence- slično originalnom lijeku, efikasnost i sigurnost generičkog lijeka u farmakoterapiji. Prema evropskim i američkim standardima, terapijska ekvivalencija pruža, pored sličnog farmakokinetičkog profila, i sličnu procjenu terapijskog učinka. Prema pravilima EU, lijek je terapeutski ekvivalentan drugom lijeku ako sadrži istu aktivnu supstancu ili ljekovitu supstancu i, prema rezultatima kliničkih studija, ima istu efikasnost i sigurnost, kao i komparator, čija je efikasnost i sigurnost utvrđena. U Sjedinjenim Državama, lijekovi se mogu smatrati terapijski ekvivalentnim samo ako su farmaceutski ekvivalentni i ako se može očekivati da imaju isti klinički učinak i isti sigurnosni profil kada ih pacijenti koriste prema uputama na etiketi.
Na osnovu navedenih formulacija može se vidjeti da su razvijene zemlje odavno shvatile činjenicu da farmaceutska i farmakokinetička ekvivalencija nije dovoljna da bi se smatralo da su generički lijekovi i originalni lijekovi isti u terapeutskom smislu, odnosno terapijski ekvivalentni i da su bioekvivalencija nije garancija, već samo pretpostavka terapijske ekvivalencije i sigurnosti lijeka.
U Ruskoj Federaciji situacija s generičkim lijekovima je nešto drugačija:
Rusija ima najveći udio generičkih lijekova farmaceutsko tržište- prema različitim izvorima, do 95% tržišta droga!!!;
Mnogi generici pojavili su se u Rusiji prije svojih originala!!!;
Podaci o terapijskoj ekvivalenciji generika i brenda obično nisu dostupni!!!;
Ako je generički lijek odobren za upotrebu u drugim zemljama, on je registriran u Ruskoj Federaciji prema pojednostavljenoj shemi (bez utvrđivanja bioekvivalencije). Samo generici novih proizvođača se testiraju na bioekvivalentnost. Na primjer, od 1256 stranih droga registrovanih samo 2001. godine 22 položio ispit za bioekvivalentnost prilikom registracije u Ruskoj Federaciji !!!;
Imamo najskuplje generike na svijetu.
Očigledno je to prvenstveno zbog postojećeg regulatornog okvira za generičke lijekove.
Prema standardima Ruske Federacije, procjena bioekvivalencije (“farmakokinetičke ekvivalencije”) lijekova je glavna vrsta medicinske i biološke kontrole reproduciranih (generičkih) lijekova koji se ne razlikuju po obliku doze i sadržaju aktivnih supstanci. od odgovarajućih originalnih lijekova. Smatra se da studije bioekvivalencije omogućavaju da se izvuku razumni zaključci o kvaliteti upoređenih lijekova na osnovu relativno manje količine primarnih informacija iu kraćem vremenu nego u kliničkim ispitivanjima. Istovremeno, studije bioekvivalencije (farmakokinetička ekvivalencija) se ne smatraju alternativom testovima farmaceutske ekvivalencije - ekvivalentnost generičkih lijekova u smislu kvalitativnog i kvantitativnog sastava, procijenjena farmakopejskim testovima, budući da farmaceutska ekvivalencija ne garantuje farmakopejsku ekvivalentnost. Kako god, studije bioekvivalencije sugeriraju da generički lijekovi koji su farmakokinetički ekvivalentni (bioekvivalentni) originalu pružaju istu efikasnost i sigurnost farmakoterapije, tj. da su terapijski ekvivalenti.
S tim u vezi, u odnosu na generičke lijekove, u skladu sa čl.26 savezni zakon Ruska Federacija od 12. aprila 2010. N 61-FZ "O prometu lijekova" primjenjuje takozvani ubrzani postupak za registraciju lijekova:
Član 26 Ubrzana procedura za ispitivanje lijekova
1. Ubrzani postupak za ispitivanje medicinskih proizvoda u svrhu državne registracije medicinskih proizvoda primjenjuje se na generičke medicinske proizvode. Prilikom provođenja takvog postupka, podaci dobijeni tokom kliničkih ispitivanja lijekova i objavljeni u specijalizovanim štampanim publikacijama, kao i dokumenti koji sadrže rezultate studije bioekvivalencije i (ili) terapijske ekvivalencije lijeka za medicinska upotreba ili rezultate studije bioekvivalencije medicinskog proizvoda za veterinarsku upotrebu.
Detaljno su regulisani postupak i sve faze izvođenja studija bioekvivalencije Smjernice Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije od 10. avgusta 2004. „Provođenje kvalitativnih studija bioekvivalencije lijekova“. Objekti istraživanja bioekvivalencije su generički lijekovi namijenjeni za oralnu primjenu, dermalnu primjenu, rektalna primjena, pod uslovom da je njihovo djelovanje posredovano pojavom aktivne tvari u sistemskoj cirkulaciji. Procjena bioekvivalencije se provodi za sve dozne oblike produženog djelovanja; oblici koji osiguravaju trenutno oslobađanje lijeka kada se uzimaju oralno (tablete, kapsule, suspenzije itd., osim otopina); transdermalni terapijski sistemi; rektalne i vaginalne supozitorije, kao i kombinirani lijekovi (po glavnim komponentama). Studije bioekvivalencije se ne provode za lijekove namijenjene za inhalaciju.
Kao referentni lijek koristi se odgovarajući originalni lijek registriran u Ruskoj Federaciji.
Procjena bioekvivalencije svih lijekova, osim psihotropnih lijekova i lijekova koji se koriste u HIV infekciji, provodi se na zdravim dobrovoljcima. Zdravi volonteri imaju pravo na oba spola u dobi od 18 do 45 godina koji ispunjavaju niz kriterija, uključujući odsustvo kroničnih bolesti, alergijska anamneza, intolerancija na lijekove, premedikacije itd. Učešće zdravih ispitanika i pacijenata u studijama bioekvivalencije lijekova je dobrovoljno. Volonter (volonter) ima pravo odbiti učešće u istraživanju koje je u toku u bilo kojoj fazi. Etički standardi za provođenje testova bioekvivalencije regulisani su relevantnim dokumentima. Volonteri uključeni u studiju bioekvivalencije potpisuju pismeni informirani pristanak. Volonteru se pružaju sve potrebne informacije o ispitivanom lijeku i postupku ispitivanja. Volonteru se garantuje da će mu, ako je potrebno, biti obezbeđena kvalifikovana zdravstvenu zaštitu tokom i nakon studije bioekvivalencije, kao i činjenica da će informacije o njemu dobijene tokom studije biti povjerljive. Nakon potpisivanja informiranog pristanka, provodi se klinički i paraklinički pregled volontera, kao i laboratorijski testovi (klinička analiza krvi (klinička analiza urina, biohemijske analize test krvi, krvni test na HIV, sifilis, virusni hepatitis). Studije bioekvivalencije se provode s jednom dozom generičkog lijeka u datom doznom obliku, čak i ako se za njega traži registracija u nekoliko doza. Prilikom provođenja studija bioekvivalencije, koncentracija aktivnih tvari se određuje u plazmi, serumu ili punoj krvi.
Za određivanje koncentracije aktivnih supstanci u plazmi, serumu ili punoj krvi mogu se koristiti različite metode (fizikohemijske, imunološke, mikrobiološke i dr.), koje pružaju mogućnost dobijanja pouzdanih laboratorijskih podataka o koncentraciji aktivne supstance u odabranim uslovima. farmakokinetičke studije, posebno njeno trajanje i ispunjavanje općih zahtjeva selektivnosti, tačnosti, ponovljivosti.
Ako se zbog predsistemske eliminacije lijeka ne otkrije u krvi u nepromijenjenom stanju i nema farmakološku aktivnost (prolijek), potrebno je odrediti koncentraciju biološki aktivnog metabolita.
Bioekvivalencija referentnog lijeka i generičkog lijeka procjenjuje se stepenom i brzinom apsorpcije lijeka, vremenom do postizanja maksimalne koncentracije u krvi i njegovom vrijednošću, brzinom izlučivanja lijeka (AUC – površina ispod krive” koncentracija aktivne tvari - vrijeme"; Smax - maksimalna koncentracija aktivne tvari; tmax - vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije aktivne tvari; T1/2 je poluvrijeme eliminacije lijeka, itd.).
Ovo su pristupi procjeni i tumačenju bioekvivalencije lijekova koji su na snazi na teritoriji Ruske Federacije.
Skrećem vam pažnju na sljedeće karakteristike rješavanja problema generičkih lijekova u razvijenim zemljama:
1. Prisustvo razvijenog i efikasno funkcionalnog sistema kontrole kvaliteta lekova, koji se zasniva na strogom poštovanju principa medicina zasnovana na dokazima i standardi GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP - od faze razvoja do prijema od strane potrošača;
2. Bioekvivalencija se ne smatra garancijom terapijske ekvivalencije između generičkog i brenda. Generici su podvrgnuti kliničkim ispitivanjima prema GCP pravilima.
3. U SAD genericima koji su prošli kliničke studije za terapijsku ekvivalenciju i imaju razlike u bioekvivalentnosti ne većoj od 3-4% dodjeljuje se šifra "I". Generici sa kodom "I" može biti zamjena za originalni lijek iz finansijskih razloga.
4. U SAD-u, genericima koji nisu prošli klinička ispitivanja za terapijsku ekvivalentnost dodjeljuje se šifra "AT". Generički sa kodom "AT" ne može biti automatska zamjena za originalni lijek ili drugi generički lijek sa šifrom "I".
5. U apoteci farmaceut može izdati lijek pacijentu samo uz trgovačko ime propisano od strane lekara.
6. Informacije o statusu lijekova su javno dostupne i sadržane su u Orange Book (FDA, Electronic Orange Book. Odobreni lijekovi s procjenom terapijske ekvivalencije)
Prema brojnim ruskim stručnjacima:
Svi generici moraju proći studije terapijske ekvivalencije.
- Upotreba generičkog lijeka je moguća ako je lijek registriran u zemlji s razvijen sistem kontrola kvaliteta lijekova i proizvodna kompanija je dokazala terapijsku ekvivalentnost u kliničkim ispitivanjima nakon registracije;
Potrebna dostupnost potpune informacije o usklađenosti sa zahtjevima GMP u proizvodnji generičkih lijekova
Neophodno je kreirati bazu podataka koja je dostupna medicinskoj zajednici o farmakokinetičkoj i terapijskoj ekvivalenciji generika analoga Orange Book.