FIM (f-r inducing the migration of macrophages) – u krv

LHF (leukocyte chemotactic f-r) – migriraju u tkivo

• Provesti fagocitozu.
• Antigen se obrađuje, a zatim se njegovi peptidi preporučuju (predstavljaju) T-helperima, podupirući provedbu imunološkog odgovora (slika 6).

Fagocitoza

vidi Fagocitoza

Glavno svojstvo makrofaga (Sl. 4) je sposobnost fagocitoze - selektivne endocitoze i daljnjeg uništavanja objekata koji sadrže molekularne šablone vezane uz patogene ili vezane opsonine (Sl. 5, 6).

makrofagni receptori

Makrofagi na svojoj površini izražavaju receptore koji osiguravaju procese adhezije (na primjer, CDllc i CDllb), percepciju regulatornih utjecaja i sudjelovanje u međustaničnoj interakciji. Dakle, postoje receptori za razne citokine, hormone, biološki aktivne tvari.

Bakterioliza

vidi Bakterioliza

Prezentacija antigena

vidi prezentaciju antigena

Dok dolazi do uništavanja uhvaćenog objekta, značajno se povećava broj receptora za prepoznavanje uzoraka i opsonin receptora na membrani makrofaga, što omogućuje nastavak fagocitoze i ekspresiju molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa klase II uključenih u procese prezentacije (preporuke) antigen na imunokompetentne stanice. Paralelno, makrofag proizvodi sintezu pre-imunih citokina (prvenstveno IL-1β, IL-6 i faktora nekroze tumora α), koji privlače druge fagocite i aktiviraju imunokompetentne stanice, pripremajući ih za nadolazeće prepoznavanje antigena. Ostaci uzročnika se egzocitozom uklanjaju iz makrofaga, a imunogeni peptidi u kombinaciji s HLA II ulaze na površinu stanice kako bi aktivirali T-pomagače, tj. održavanje imunološkog odgovora.

Makrofagi i upale

Dobro je poznata važna uloga makrofaga u aseptičkoj upali koja se razvija u žarištima neinfektivne nekroze (osobito ishemijske). Zbog ekspresije receptora za "smeće" (scavenger receptor), ove stanice učinkovito fagocitiraju i neutraliziraju elemente tkivnog detritusa.

Također, makrofagi hvataju i obrađuju strane čestice (na primjer, prašinu, metalne čestice) koje su pale u tijelo iz različitih razloga. Poteškoća fagocitoze takvih objekata je u tome što su potpuno lišeni molekularnih šablona i ne fiksiraju opsonine. Da bi se izvukao iz te teške situacije, makrofag počinje sintetizirati komponente međustaničnog matriksa (fibronektin, proteoglikane itd.), koji obavijaju česticu, tj. umjetno stvara takve površinske strukture koje su lako prepoznatljive. Materijal sa stranice http://wiki-med.com

Utvrđeno je da se zbog aktivnosti makrofaga tijekom upale restrukturira metabolizam. Dakle, TNF-α aktivira lipoprotein lipazu, koja mobilizira lipide iz depoa, što dovodi do gubitka tjelesne težine uz dugotrajni tijek upale. Zbog sinteze preimunih citokina, makrofagi mogu inhibirati sintezu niza produkata u jetri (na primjer, TNF-α inhibira sintezu albumina u hepatocitima) i povećati stvaranje proteina akutne faze (prvenstveno zbog IL-6), koji se uglavnom odnose na globulinsku frakciju. Takvo reprofiliranje hepatocita uz povećanje sinteze antitijela (imunoglobulina) dovodi do smanjenja koeficijenta albumin-globulin, koji se koristi kao laboratorijski marker upalnog procesa.

Uz prethodno raspravljene klasično aktivirane makrofage, izolirana je subpopulacija alternativno aktiviranih makrofaga, koji osiguravaju proces zacjeljivanja rana i oporavka nakon upalne reakcije. Ove stanice proizvode veliki broj faktora rasta - trombocite, inzulin, faktore rasta, transformirajući faktor rasta β i vaskularni endotelni faktor rasta. Alternativno aktivirani makrofagi nastaju pod djelovanjem citokina IL-13 i IL-4; u uvjetima pretežno humoralnog imunološkog odgovora.

• što su makrofagi

• antibakterijski imunitet je

• glavne funkcije makrofaga:

• površinski receptori na makrofagima

• što su mikrofagi u plućima

Glavni članci: Nespecifični stanični imunitet, Citotoksičnost ovisna o protutijelima

Funkcije makrofaga

Makrofagi obavljaju sljedeće funkcije:

• Provesti fagocitozu.
• Antigen se obrađuje, a zatim se njegovi peptidi preporučuju (predstavljaju) T-helperima, podupirući provedbu imunološkog odgovora (sl.
• Obavljaju sekretornu funkciju koja se sastoji od sinteze i izlučivanja enzima (kiselih hidrolaza i neutralnih proteinaza), komponenti komplementa, inhibitora enzima, komponenti izvanstaničnog matriksa, biološki aktivnih lipida (prostaglandini i leukotrieni), endogenih pirogena, citokina (IL-1β, IL - 6, TNF-α, itd.).
• Oni imaju citotoksični učinak na ciljne stanice, pod uvjetom da su na njih fiksirani antiteza i odgovarajuća stimulacija iz T-limfocita (tzv. reakcije citotoksičnosti posredovane stanicama ovisne o antitijelima).
• Promjena metabolizma tijekom upale.
• Sudjeluju u aseptičkoj upali i uništavanju stranih čestica.
• Podržava proces zacjeljivanja rana.

Fagocitoza

Fagocitoza

Glavno svojstvo makrofaga (slika 4) je sposobnost fagocitoze - selektivne endocitoze i daljnjeg uništavanja objekata koji sadrže molekularne šablone vezane uz patogene ili vezane opsonine (sl.

makrofagni receptori

vidi Receptori urođeni imunitet#Fagocitni receptori

Da bi otkrili takve objekte, makrofagi sadrže receptore za prepoznavanje šablona na svojoj površini (osobito, receptor za vezanje manoze i receptor za bakterijske lipopolisaharide), kao i opsonin receptore (na primjer, za C3b i Fc fragmente antitijela).

Makrofagi na svojoj površini izražavaju receptore koji osiguravaju procese adhezije (na primjer, CDllc i CDllb), percepciju regulatornih utjecaja i sudjelovanje u međustaničnoj interakciji.

Dakle, postoje receptori za razne citokine, hormone, biološki aktivne tvari.

Bakterioliza

vidi Bakterioliza

Prezentacija antigena

vidi prezentaciju antigena

Dok dolazi do uništavanja uhvaćenog objekta, značajno se povećava broj receptora za prepoznavanje uzoraka i opsonin receptora na membrani makrofaga, što omogućuje nastavak fagocitoze i ekspresiju molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa klase II uključenih u procese prezentacije (preporuke) antigen na imunokompetentne stanice.

Paralelno, makrofag proizvodi sintezu pre-imunih citokina (prvenstveno IL-1β, IL-6 i faktora nekroze tumora α), koji privlače druge fagocite i aktiviraju imunokompetentne stanice, pripremajući ih za nadolazeće prepoznavanje antigena. Ostaci uzročnika se egzocitozom uklanjaju iz makrofaga, a imunogeni peptidi u kombinaciji s HLA II ulaze na površinu stanice kako bi aktivirali T-pomagače, tj.

održavanje imunološkog odgovora.

Makrofagi i upale

Dobro je poznata važna uloga makrofaga u aseptičkoj upali koja se razvija u žarištima neinfektivne nekroze (osobito ishemijske).

Makrofagi u krvi

Zbog ekspresije receptora za "smeće" (scavenger receptor), ove stanice učinkovito fagocitiraju i neutraliziraju elemente tkivnog detritusa.

Također, makrofagi hvataju i obrađuju strane čestice (na primjer, prašinu, metalne čestice) koje su pale u tijelo iz različitih razloga.

Poteškoća fagocitoze takvih objekata je u tome što su potpuno lišeni molekularnih šablona i ne fiksiraju opsonine. Da bi se izvukao iz te teške situacije, makrofag počinje sintetizirati komponente međustaničnog matriksa (fibronektin, proteoglikane itd.), koji obavijaju česticu, tj. umjetno stvara takve površinske strukture koje su lako prepoznatljive. Materijal sa stranice http://wiki-med.com

Utvrđeno je da se zbog aktivnosti makrofaga tijekom upale restrukturira metabolizam.

Dakle, TNF-α aktivira lipoprotein lipazu, koja mobilizira lipide iz depoa, što dovodi do gubitka tjelesne težine uz dugotrajni tijek upale. Zbog sinteze preimunih citokina, makrofagi mogu inhibirati sintezu niza produkata u jetri (na primjer, TNF-α inhibira sintezu albumina u hepatocitima) i povećati stvaranje proteina akutne faze (prvenstveno zbog IL-6), koji se uglavnom odnose na globulinsku frakciju.

Takvo reprofiliranje hepatocita uz povećanje sinteze antitijela (imunoglobulina) dovodi do smanjenja koeficijenta albumin-globulin, koji se koristi kao laboratorijski marker upalnog procesa.

Uz prethodno raspravljene klasično aktivirane makrofage, izolirana je subpopulacija alternativno aktiviranih makrofaga, koji osiguravaju proces zacjeljivanja rana i oporavka nakon upalne reakcije.

Ove stanice proizvode veliki broj faktora rasta - trombocite, inzulin, faktore rasta, transformirajući faktor rasta β i vaskularni endotelni faktor rasta. Alternativno aktivirani makrofagi nastaju pod djelovanjem citokina IL-13 i IL-4; u uvjetima pretežno humoralnog imunološkog odgovora.

Materijal sa stranice http://Wiki-Med.com

Na ovoj stranici materijal o temama:

• Kako makrofag može potisnuti antigen?

• analiza na makrofage

• obavlja funkciju makrofaga

• Za što su odgovorni mikrofagi u krvi?

• makrofagi su povišeni

makrofagni receptori

Površina makrofaga sadrži veliki skup receptora koji osiguravaju sudjelovanje stanica u širokom rasponu fizioloških reakcija, uključujući urođene i adaptivne imunološke odgovore.

Prije svega, MF su izražene na membrani receptori za prepoznavanje uzoraka urođenog imuniteta, omogućava prepoznavanje PAMS većine patogena i OAMS — molekularne strukture povezane s po život opasnim učincima i situacijama za stanice, prvenstveno proteine ​​stresa.

Vodeći PRR MN/MF su Toll-ovi i NOD receptori.

Na površini ovih stanica sve su poznate izražene na plazma membrane TLR stanice: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 i TLR10. Citoplazma sadrži intracelularne TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, kao i NOD1 i NOD2 receptore.

Vezanje bakterijskog LPS na TLR4 MF receptore posredovano je membranskim proteinom CD14, koji je marker MF.

CD14 stupa u interakciju s bakterijskim LPS-LPS-vezujućim proteinskim kompleksom, što olakšava interakciju LPS-a s TLR4.

Na površini monocita nalazi se aminopeptidaza N (CD13) koja također spada u PRR monocita, ali je nema u MF. Molekula CD13 ima sposobnost vezanja proteina ovojnice nekih virusa.

MN/MF je iskazao veliki iznos fagocitnih receptora.

to lektinske receptore (kao prvo receptor za manozu , dektin-1 i DC-SIGN), kao i receptori čistači , kroz koji izravno prepoznavanje uzročnici bolesti i drugi objekti fagocitoze.

(Vidi Dio II, Poglavlje 2, "Receptori urođenog imuniteta i molekularne strukture koje oni prepoznaju"). Ligandi za receptore čistače sastavni su dijelovi niza bakterija, uključujući stafilokoke, neisserie, listerije, kao i modificirane strukture vlastitih stanica, modificiranih lipoproteina niske gustoće i fragmenata apoptotskih stanica.

Receptor za manozu posreduje u unosu MN/MF od strane mnogih bakterijskih vrsta, uključujući Mycobacteria, Leismania, Legionella, Pseudomonas aeruginosa i druge.

Struktura ovog receptora određuje njegovu sposobnost da veže peptidoglikan s visokim afinitetom. stanične stijenke bakterije. Zanimljivo je da MF-aktivirajući citokini (IFN-γ, TNF-α) inhibiraju sintezu ovog receptora i smanjuju njegovu ekspresiju. Nasuprot tome, protuupalni kortikosteroidi povećavaju sintezu receptora za manozu i njegovu ekspresiju na MF.

Ovaj receptor stimulira vitamin D.

Na membrani makrofaga također su pronađeni posebni receptori za vezanje krajnjih proizvoda glikozilacije (AGEs), koji se progresivno nakupljaju u tkivima kako tijelo stari i brzo se nakupljaju kod dijabetesa. Ovi proizvodi glikozilacije uzrokuju oštećenje tkiva kroz umrežavanje proteina.

Makrofagi, koji imaju posebne receptore za AGE, hvataju i razgrađuju proteine ​​modificirane ovim produktima, čime sprječavaju razvoj destrukcije tkiva.

Na MN/MF eksprimirani su i gotovo svi fagocitni receptori uz pomoć kojih posredovano prepoznavanje opsoniziranih protutijela i patogena komplementa te druge strane čestice i stanice.

To prvenstveno uključuje Fc receptori i receptori za aktivirane fragmente komplementa (CR1, CR3 i CR4 , kao i receptori za C1q fragment i anafilatoksine C3a i C5a) .

Hc receptori omogućuju prepoznavanje i stimuliraju fagocitozu objekata opsoniziranih protutijelima.

Postoje tri različita receptora za vezanje IgG: FcγRI, FcγRII i FcγRIII (CD64, CD32 i CD16).

FcγRI je jedini od ovih receptora koji ima visok afinitet za monomerni IgG i gotovo se isključivo eksprimira na makrofagima.

Nasuprot tome, FcγRII receptor niskog afiniteta eksprimira se na monocitima i makrofagima. FcγRIII se također eksprimira na monocitima i makrofagima, ima nizak afinitet za IgG i veže uglavnom imunološke komplekse ili agregirani IgG. Sva tri tipa receptora posreduju u fagocitozi bakterija i drugih stanica opsoniziranih IgG, sudjeluju u staničnoj citotoksičnosti prirodnih ubojica (ADCC) ovisnoj o antitijelima i fagocitima protiv ciljnih stanica koje na membrani nose komplekse antigen-antitijelo.

Aktivacija makrofaga preko Fc receptora dovodi do lize ciljnih stanica zbog otpuštanja niza medijatora (prvenstveno TNF-α), koji uzrokuju smrt tih stanica. Neki citokini (IFN-γ i GM-CSF) mogu povećati učinkovitost ADCC-a uz sudjelovanje monocita i makrofaga.

Važna skupina receptora su receptore za kemokine i druge kemoatraktante.

Osim receptora za C3a, C5a, C5b67, koji uzrokuju kemotaksiju MN/MF na mjesto upale ili infekcije, površina ovih stanica sadrži receptore za upalnih kemokina (CXCR1, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR8, itd.).

Upalni kemokini koje proizvodi epitelne stanice i vaskularne endotelne stanice, kao i rezidentne MF smještene u žarištu reakcije, koje su se aktivirale kontaktom s patogenima ili oštećenjem tkiva, potiču kemotaksu novih stanica uključenih u zaštitu.

Neutrofili prvi ulaze u žarište upale, kasnije počinje monocitno-makrofagna infiltracija, uzrokovana kontaktom kemokinskih receptora ovih stanica s odgovarajućim ligandima.

MN/MF membrane izražavaju veliki broj glikoproteinske receptore za citokine.

Vezanje citokina na odgovarajuće receptore prva je karika u lancu prijenosa aktivacijskog signala do jezgre stanice. Najspecifičnije za MN/MF GM-CSF receptor (CD115) . Prisutnost ovog receptora omogućuje razlikovanje MN i njihovih prekursora od stanica granulocita kojima nedostaje ovaj receptor.

Posebno važni za MH/MF su receptori za IFN-γ (IFNγRI i IFNγRII) , kao preko njih se aktiviraju mnoge funkcije ovih stanica .

Postoje također receptori za proupalne citokine (IL-1, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-18, GM-CSF), aktivirajući, uključujući autokrine, MN/MF uključene u upalni odgovor.

Datum dodavanja: 2015-05-19 | Pregleda: 1537 | kršenje autorskih prava

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |

tkivni makrofagi

Nekoliko populacija tkivnih makrofaga, potomaka mononuklearnih fagocita, također je karakterizirano površinskim markerima i biološkim funkcijama. Granulomi obično sadrže epitelne stanice koje izgledaju kao da potječu od krvnih monocita aktiviranih tijekom imunološkog odgovora na strani antigen, kao što je kožna reakcija preosjetljivosti odgođenog tipa.

Epiteloidne stanice imaju mnogo morfološke značajke makrofage i nose Fc i C3 receptore. Općenito, imaju manju fagocitnu aktivnost od makrofaga. Drugi tip stanica, višejezgrene divovske stanice, čini se da nastaju fuzijom makrofaga, a ne nuklearnom fisijom u odsutnosti citoplazmatske diobe.

Identificirane su dvije vrste takvih stanica: Langansove stanice s relativno malim brojem jezgri na periferiji citoplazme i stanice tipa strano tijelo, u kojem su mnoge jezgre raspoređene po citoplazmi.

Sudbina monocita koji prodiru u područja upale može biti različita: mogu se pretvoriti u sjedilačke makrofage, transformirati u epiteloidne stanice ili se spojiti s drugim makrofagima i postati višejezgrene divovske stanice.

Kad se upala smiri, makrofagi nestaju - na koji način, još nije jasno. Njihov se broj može smanjiti ili kao posljedica smrti ili njihove migracije s mjesta upale.

Kupfferove stanice su sedentarni makrofagi jetre. Oni graniče s krvotokom, što im omogućuje stalni kontakt sa stranim antigenima i drugim imunostimulacijskim agensima. Anatomski položaj između vena koje nose krv iz gastrointestinalnog trakta i vlastitog krvotoka jetre, Kupfferove stanice su jedne od prvih u nizu mononuklearnih fagocita koji stupaju u interakciju s imunogenima apsorbiranim iz crijeva.

Makrofagi u krvi

Kao i drugi tkivni makrofagi, Kupfferove stanice su dugovječni potomci monocita koji su se nastanili u jetri i diferencirali u makrofage.

Žive u jetri prosječno oko 21 dan. Najvažnija funkcija Kupfferovih stanica je apsorbirati i razgraditi otopljene i netopljive tvari u portalnoj krvi.

Kupfferove stanice igraju ključnu ulogu u čišćenju krvotoka od raznih potencijalno štetnih bioloških materijala, uključujući bakterijske endotoksine, mikroorganizme, aktivirane čimbenike zgrušavanja i topive imunološke komplekse. U skladu sa svojom funkcijom, Kupfferove stanice sadrže neobično velik broj lizosoma koji sadrže kisele hidrolaze i sposobni su za aktivnu unutarstaničnu probavu.

Ranije se vjerovalo da je sposobnost Kupfferovih stanica da obavljaju bilo koje druge funkcije osim fagocitnih relativno mala.

Stoga bi se moglo pomisliti da apsorbiranjem i probavljanjem velikih potencijalno imunogenih spojeva, dopuštajući samo malim fragmentima koje je teško apsorbirati da ostanu u krvotoku, Kupfferove stanice sudjeluju u stvaranju stanja tolerancije. Međutim, nedavne in vitro studije visoko pročišćenih Kupfferovih stanica pokazale su da one mogu funkcionirati kao stanice koje predstavljaju antigen u mnogim poznatim testovima za sposobnost aktiviranja T stanica. Očigledno anatomski i fiziološke značajke normalno jetreno mikrookruženje nameće ograničenja na aktivnost Kupfferovih stanica, sprječavajući ih da sudjeluju u indukciji imunološkog odgovora in vivo.

Alveolarni makrofagi oblažu alveole i prve su imunološki kompetentne stanice koje progutaju inhalirane patogene. Stoga je bilo važno otkriti jesu li makrofagi iz organa kao što su pluća, koji imaju veliku epitelnu površinu koja je stalno u kontaktu s vanjskim antigenima, sposobni funkcionirati kao pomoćne stanice. Makrofagi smješteni na površini alveola idealno su smješteni za interakciju s antigenom i zatim ga prezentiraju T-limfocitima.

Alveolarni makrofagi zamorca bili su vrlo aktivni stanice pomoćnice u testovima za proliferaciju T stanica izazvanu i antigenom i mitogenom.

Zatim je pokazano da antigen uveden u traheju životinje može potaknuti primarni imunološki odgovor i uzrokovati selektivno obogaćivanje antigen-specifičnih T stanica u plućima.

Makrofagi višestrani i sveprisutni

Prije stotinu trideset godina, izvanredni ruski istraživač I.I. Mečnikov je u pokusima na ličinkama morskih zvijezda iz Mesinskog tjesnaca došao do nevjerojatnog otkrića koje je drastično promijenilo ne samo život samog budućeg nobelovca, već je naglavačke preokrenulo tadašnje predodžbe o imunološkom sustavu.

Zabadajući ružičasti šiljak u prozirno tijelo ličinke, znanstvenik je otkrio da velike ameboidne stanice okružuju i napadaju iver. A ako je vanzemaljsko tijelo bilo maleno, te lutajuće stanice, koje je Mečnikov nazvao fagocitima (od grčkog Proždivač), mogle su potpuno apsorbirati stranca.

Dugi niz godina vjerovalo se da fagociti obavljaju funkcije "trupa za brzo reagiranje" u tijelu. Međutim, istraživanje zadnjih godina pokazalo je da zbog svoje enormne funkcionalne plastičnosti te stanice također "određuje vrijeme" mnogih metaboličkih, imunoloških i upalnih procesa, kako u normalnim tako i u patološkim stanjima. To čini fagocite obećavajućom metom pri razvoju strategije za liječenje brojnih ozbiljnih ljudskih bolesti.

Ovisno o svom mikrookruženju, tkivni makrofagi mogu obavljati različite specijalizirane funkcije. Na primjer, makrofagi koštano tkivo- osteoklasti, također uključeni u uklanjanje kalcijevog hidroksiapatita iz kosti. S nedostatkom ove funkcije razvija se mramorna bolest - kost postaje prekomjerno zbijena i istodobno krhka.

No, možda najviše iznenađujuće svojstvo makrofaga bila je njihova golema plastičnost, odnosno sposobnost da mijenjaju svoj transkripcijski program ("uključivanje" određenih gena) i svoj izgled (fenotip). Posljedica ove značajke je visoka heterogenost stanične populacije makrofaga, među kojima nema samo "agresivnih" stanica koje stupaju u obranu organizma domaćina; ali i stanice s "polarnom" funkcijom, odgovorne za procese "mirne" obnove oštećenih tkiva.

Lipidne "antene"

Makrofag svoju potencijalnu "raznolikost" duguje neobičnoj organizaciji genetskog materijala - takozvanom otvorenom kromatinu. Ova nepotpuno shvaćena verzija strukture staničnog genoma omogućuje brzu promjenu razine ekspresije (aktivnosti) gena kao odgovor na različite podražaje.

Obavljanje određene funkcije makrofaga ovisi o prirodi podražaja koje prima. Ako je podražaj prepoznat kao "vanzemaljac", tada dolazi do aktivacije onih gena (i, sukladno tome, funkcija) makrofaga koji su usmjereni na uništavanje "vanzemaljca". Međutim, makrofag može aktivirati i signalne molekule samog organizma koje potiču ovu imunološku stanicu da sudjeluje u organizaciji i regulaciji metabolizma. Dakle, u uvjetima "mira", tj. u odsutnosti patogena i njime izazvanog upalnog procesa, makrofagi su uključeni u regulaciju ekspresije gena odgovornih za metabolizam lipida i glukoze, diferencijaciju masnog tkiva Stanice.

Integracija između međusobno isključivih "miroljubivih" i "vojnih" područja rada makrofaga provodi se promjenom aktivnosti receptora stanične jezgre, koji su posebna skupina regulatornih proteina.

Među tim nuklearnim receptorima valja istaknuti takozvane lipidne senzore, odnosno proteine ​​koji su sposobni za interakciju s lipidima (primjerice, oksidirane masne kiseline ili derivati ​​kolesterola) (Smirnov, 2009). Poremećaj ovih regulacijskih proteina osjetljivih na lipide u makrofagima može biti uzrok sustavnih metaboličkih poremećaja. Na primjer, nedostatak u makrofagima jednog od ovih nuklearnih receptora, koji se naziva PPAR-gama, dovodi do razvoja dijabetesa tipa 2 i neravnoteže u metabolizmu lipida i ugljikohidrata u cijelom tijelu.

Stanične metamorfoze

U heterogenoj zajednici makrofaga, na temelju osnovnih karakteristika koje određuju njihove glavne funkcije, razlikuju se tri glavne stanične subpopulacije: M1, M2 i Mox makrofagi, koji su uključeni redom u procese upale, popravak oštećenog tkiva, i zaštitu organizma od oksidativnog stresa.

“Klasični” M1 makrofag nastaje iz progenitorske stanice (monocita) pod djelovanjem kaskade unutarstaničnih signala koji se pokreću nakon prepoznavanja uzročnika infekcije pomoću posebnih receptora smještenih na površini stanice.

Formiranje "jedača" M1 nastaje kao rezultat snažne aktivacije genoma, praćene aktivacijom sinteze više od stotinu proteina - takozvanih čimbenika upale. To uključuje enzime koji potiču stvaranje slobodnih kisikovih radikala; proteini koji privlače druge stanice imunološkog sustava u žarište upale, kao i proteini koji mogu uništiti bakterijsku membranu; upalni citokini – tvari koje imaju sposobnost aktiviranja imunoloških stanica i toksičnog djelovanja na ostatak stanične okoline. U stanici se aktivira fagocitoza, a makrofag počinje aktivno uništavati i probavljati sve što mu se nađe na putu (Shvarts i Svistelnik, 2012). Dakle, postoji fokus upale.

Međutim, već na rani stadiji U upalnom procesu, makrofag M1 počinje aktivno lučiti protuupalne tvari - molekule lipida niske molekularne težine. Ovi signali "drugog ešalona" počinju aktivirati spomenute lipidne senzore kod novih "regruta" - monocita koji stižu na mjesto upale. Unutar stanice pokreće se lanac događaja, uslijed čega aktivirajući signal dolazi do određenih regulacijskih regija DNK, povećavajući ekspresiju gena odgovornih za harmonizaciju metabolizma i istovremeno potiskujući aktivnost “proupalnih” ( tj. izazivanje upale) gena (Dushkin, 2012).

Dakle, kao rezultat alternativne aktivacije, nastaju M2 makrofagi, koji dovršavaju upalni proces i potiču obnovu tkiva. Populacija M2 makrofaga može se pak podijeliti u skupine ovisno o njihovoj specijalizaciji: čistači mrtvih stanica; stanice uključene u reakciju stečenog imuniteta, kao i makrofage koji izlučuju čimbenike koji pridonose zamjeni mrtvih tkiva vezivnim tkivom.

Druga skupina makrofaga, Mox, nastaje u uvjetima tzv. oksidativnog stresa, kada se u tkivima povećava rizik od oštećenja slobodnim radikalima. Na primjer, Mohs čini oko trećinu svih makrofaga u aterosklerotskom plaku. Ove imunološke stanice nisu samo otporne na štetne čimbenike, već također sudjeluju u antioksidativnoj obrani tijela (Gui et al., 2012).

Pjenasta kamikaza

Jedna od najintrigantnijih metamorfoza makrofaga je njegova transformacija u tzv. pjenastu stanicu. Takve stanice pronađene su u aterosklerotskim plakovima, a ime su dobile zbog specifičnog izgleda: pod mikroskopom su podsjećale na pjenu od sapunice. Zapravo, pjenasta stanica je isti M1 makrofag, ali pun masnih inkluzija, koje se uglavnom sastoje od spojeva kolesterola netopivih u vodi i masne kiseline.

Postojala je hipoteza, koja je postala općeprihvaćena, da se pjenaste stanice stvaraju u stijenci aterosklerotičnih žila kao rezultat nekontrolirane apsorpcije lipoproteina niske gustoće koji nose "loš" kolesterol od strane makrofaga. Međutim, kasnije je utvrđeno da nakupljanje lipida i dramatično (desetke puta!) povećanje stope sinteze određenog broja lipida u makrofagima može biti izazvano u eksperimentu samo upalom, bez ikakvog sudjelovanja lipoproteina niske gustoće. (Duškin, 2012).

Ova pretpostavka je potvrđena klinička opažanja: pokazalo se da se transformacija makrofaga u pjenastu stanicu događa u raznim bolestima upalne prirode: u zglobovima - s reumatoidni artritis, u masnom tkivu - kod dijabetesa, u bubrezima - kod akutnog i kronična insuficijencija, u tkivu mozga - s encefalitisom. Međutim, bilo je potrebno dvadesetak godina istraživanja da se shvati kako i zašto se makrofag tijekom upale pretvara u stanicu napunjenu lipidima.

Pokazalo se da aktivacija proupalnih signalnih putova u M1 makrofagima dovodi do "isključivanja" upravo lipidnih senzora koji normalnim uvjetima kontroliraju i normaliziraju metabolizam lipida (Dushkin, 2012). Kada se oni "isključe", stanica počinje nakupljati lipide. U isto vrijeme, nastale lipidne inkluzije uopće nisu pasivni rezervoari masti: lipidi koji ih čine imaju sposobnost pojačati upalne signalne kaskade. Glavni cilj svih ovih dramatičnih promjena je aktiviranje i jačanje na bilo koji način zaštitnu funkciju makrofaga, usmjerenih na uništavanje „vanzemaljaca“ (Melo, Drorak, 2012).

No, visok udio kolesterola i masnih kiselina skupo košta pjenastu stanicu - potiču njezinu smrt apoptozom, programiranom stanična smrt. Fosfatidilserin, fosfolipid koji se inače nalazi unutar stanice, nalazi se na vanjskoj površini membrane takvih stanica "osuđenih na propast": njegova pojava izvana je svojevrsno "zvono smrti". Ovo je signal "pojedi me", koji percipiraju M2 makrofagi. Apsorbirajući apoptotičke pjenaste stanice, one počinju aktivno izlučivati ​​medijatore završne, restorativne faze upale.

Farmakološki cilj

Upala kao tipičan patološki proces i ključno sudjelovanje makrofaga u njoj je, u ovoj ili onoj mjeri, prije svega važna komponenta. zarazne bolesti uzrokovane različitim patološkim uzročnicima, od protozoa i bakterija do virusa: klamidijske infekcije, tuberkuloza, lišmanijaza, tripanosomijaza i dr. Međutim, makrofagi, kao što je gore navedeno, imaju važnu, ako ne i vodeću, ulogu u razvoju metaboličkih bolesti tzv. : ateroskleroza (glavni krivac kardiovaskularne bolesti), dijabetes, neurodegenerativne bolesti mozga (Alzheimerova i Parkinsonova bolest, posljedice moždanih udara i traumatskih ozljeda mozga), reumatoidni artritis i onkološke bolesti.

Razvijte strategiju za upravljanje tim stanicama kada razne bolesti omogućio moderne spoznaje o ulozi lipidnih senzora u formiranju različitih fenotipova makrofaga.

Tako se pokazalo da su u procesu evolucije bacili klamidije i tuberkuloze naučili koristiti lipidne senzore makrofaga kako bi stimulirali alternativnu (u M2) aktivaciju makrofaga koja za njih nije opasna. Zbog toga bakterija tuberkuloze apsorbirana od strane makrofaga može, plivajući poput sira u ulju u lipidnim inkluzijama, mirno čekati svoje oslobađanje, a nakon smrti makrofaga razmnožavati se koristeći sadržaj mrtvih stanica kao hranu (Melo i Drorak). , 2012).

Ako se u ovom slučaju koriste sintetski aktivatori lipidnih senzora, koji sprječavaju stvaranje masnih inkluzija i, sukladno tome, sprječavaju "pjenastu" transformaciju makrofaga, tada je moguće suzbiti rast i smanjiti održivost zaraznih patogena. Barem u pokusima na životinjama, već je bilo moguće značajno smanjiti kontaminaciju pluća miševa bacilima tuberkuloze, korištenjem stimulatora jednog od lipidnih senzora ili inhibitora sinteze masnih kiselina (Lugo-Villarino). et al., 2012).

Drugi primjer su bolesti kao što su infarkt miokarda, moždani udar i gangrena. donjih ekstremiteta, najopasnije komplikacije ateroskleroze, koje su uzrokovane rupturom nestabilnog tzv. aterosklerotskih plakova, popraćeno trenutnim stvaranjem krvnog ugruška i začepljenjem krvne žile.

Stvaranje takvih nestabilnih aterosklerotskih plakova olakšava M1 makrofag/pjenasta stanica, koja proizvodi enzime koji otapaju kolagenski omotač plaka. U ovom slučaju, najučinkovitija strategija liječenja je transformacija nestabilnog plaka u stabilan, kolagenom bogat, što zahtijeva transformaciju "agresivnog" M1 makrofaga u "pacificirani" M2.

Eksperimentalni podaci pokazuju da se takva modifikacija makrofaga može postići suzbijanjem proizvodnje proupalnih čimbenika u njemu. Takva svojstva posjeduju brojni sintetski aktivatori lipidnih senzora, ali i prirodne tvari, primjerice kurkumin, bioflavonoid koji je dio korijena kurkume, poznatog indijskog začina.

Valja dodati da je takva transformacija makrofaga relevantna kod pretilosti i dijabetesa tipa 2 (većina makrofaga u masnom tkivu ima fenotip M1), kao i u liječenju neurodegenerativnih bolesti mozga. U potonjem slučaju dolazi do "klasične" aktivacije makrofaga u moždanim tkivima, što dovodi do oštećenja neurona i nakupljanja toksičnih tvari. Transformacija M1 agresora u miroljubive M2 i Mox domare koji uništavaju biološko „smeće“ uskoro bi mogla postati vodeća strategija liječenja ovih bolesti (Walace, 2012).

Upala je neraskidivo povezana s kancerogenom degeneracijom stanica: na primjer, postoje svi razlozi za vjerovanje da 90% tumora u ljudskoj jetri nastaje kao posljedica zaraznog i toksičnog hepatitisa. Stoga je za prevenciju raka potrebno kontrolirati populaciju M1 makrofaga.

Međutim, nije sve tako jednostavno. Dakle, u već formiranom tumoru makrofagi pretežno dobivaju znakove statusa M2, što potiče preživljavanje, razmnožavanje i širenje samih stanica raka. Štoviše, takvi makrofagi počinju potiskivati ​​imuni odgovor limfocita protiv raka. Stoga se za liječenje već formiranih tumora razvija druga strategija koja se temelji na stimulaciji znakova klasične aktivacije M1 u makrofagima (Solinas et al., 2009).

Primjer ovog pristupa je tehnologija razvijena na Novosibirskom institutu za kliničku imunologiju Sibirskog odjela Ruske akademije medicinskih znanosti, u kojoj se makrofagi dobiveni iz krvi pacijenata oboljelih od raka uzgajaju u prisutnosti stimulansa zymosana, koji se nakuplja u stanicama. Makrofagi se zatim ubrizgavaju u tumor, gdje se oslobađa zymosan i počinje stimulirati klasičnu aktivaciju "tumorskih" makrofaga.

Danas je sve očitije da spojevi koji uzrokuju metamorfozu makrofaga imaju izraženo ateroprotektivno, antidijabetičko, neuroprotektivno djelovanje, te štite tkiva tijekom autoimune bolesti i reumatoidni artritis. Međutim, takvi lijekovi koji su trenutno u arsenalu liječnika su fibrati i derivati ​​tiazolidona, iako njima smanjuju smrtnost. ozbiljne bolesti, ali u isto vrijeme imaju izražene teške nuspojave.

Ove okolnosti potiču kemičare i farmakologe na stvaranje sigurnih i učinkoviti analozi. U inozemstvu, u SAD-u, Kini, Švicarskoj i Izraelu, već se provode skupa klinička ispitivanja takvih spojeva sintetskog i prirodnog podrijetla. Unatoč financijskim poteškoćama, ruski istraživači, uključujući i one iz Novosibirska, također daju svoj doprinos rješavanju ovog problema.

Tako je na Odsjeku za kemiju Državnog sveučilišta u Novosibirsku dobiven siguran spoj TS-13 koji potiče stvaranje Mox fagocita, koji ima izražen protuupalni učinak i djeluje neuroprotektivno u eksperimentalnom modelu Parkinsonove bolesti (Dyubchenko i sur., 2006.; Zenkov i sur., 2009.).

na Institutu za organsku kemiju u Novosibirsku. N. N. Vorozhtsov SB RAS stvorio je sigurne antidijabetičke i antiaterosklerotične lijekove koji djeluju na nekoliko čimbenika odjednom, zbog čega se "agresivni" makrofag M1 pretvara u "miroljubivi" M2 (Dikalov et al., 2011). Posebno su zanimljivi i biljni pripravci dobiveni od vinove loze, borovnice i drugih biljaka uz pomoć mehanokemijske tehnologije razvijene na Kemijskom institutu. čvrsto tijelo i mehanokemije SB RAS (Dushkin, 2010).

Uz pomoć državne financijske potpore, moguće je u vrlo bliskoj budućnosti stvoriti domaća sredstva za farmakološke i genetske manipulacije makrofagima, zahvaljujući kojima će postojati stvarna prilika da se te imunološke stanice pretvore iz agresivnih neprijatelja u prijatelje koji pomažu tijelo održati ili vratiti zdravlje.

Književnost

Dushkin M. I. Makrofag/pjenasta stanica kao atribut upale: mehanizmi nastanka i funkcionalnu ulogu// Biokemija, 2012. T. 77. C. 419-432.

Smirnov A. N. Lipidna signalizacija u kontekstu aterogeneze // Biokemija. 2010. V. 75. S. 899-919.

Shvarts Ya.Sh., Svistelnik A.V. Funkcionalni fenotipovi makrofaga i koncept M1-M2 polarizacije. Dio 1 Proupalni fenotip. // Biokemija. 2012. V. 77. S. 312-329.

Članak za natječaj "bio/mol/tekst": Imunološki sustav je moćna višeslojna obrana našeg tijela, koja je nevjerojatno učinkovita protiv virusa, bakterija, gljivica i drugih patogena izvana. Osim toga, imunološki sustav može učinkovito prepoznati i uništiti transformirane vlastite stanice u koje se može ponovno roditi maligni tumori. Međutim, kvarovi u imunološkom sustavu (iz genetskih ili drugih razloga) dovode do toga da jednog dana zloćudne stanice preuzmu vlast. Narastao tumor postaje neosjetljiv na napade tijela i ne samo da uspješno izbjegava uništenje, već i aktivno “reprogramira” zaštitne stanice za svoje potrebe. Razumijevanjem mehanizama koje tumor koristi za suzbijanje imunološkog odgovora, možemo razviti protumjere i pokušati pomaknuti ravnotežu prema aktiviranju vlastite obrane tijela u borbi protiv bolesti.

Ovaj je članak prijavljen na natječaj znanstveno-popularnih radova "bio/mol/tekst" -2014 u nominaciji "Najbolja recenzija".

Glavni sponzor natjecanja je napredna tvrtka Genotek.
Natjecanje je podržao RVC OJSC.

Tumor i imunitet – dramski dijalog u tri dijela s prologom

Dugo se vjerovalo da je razlog niske učinkovitosti imunološkog odgovora kod raka to što su tumorske stanice previše slične normalnim, zdravim da bi ih imunološki sustav, konfiguriran za traženje "autsajdera", pravilno prepoznao. To samo objašnjava činjenicu da se imunološki sustav najuspješnije odupire tumorima virusne prirode (njihova učestalost dramatično raste kod osoba s imunodeficijencijom). Međutim, kasnije se pokazalo da to nije bio jedini razlog.

Ako u ovom članku govorimo o imunološkim aspektima raka, onda u radu "Nema gore pandže na svijetu..." Možete pročitati o značajkama metabolizma raka. - Ed.

Pokazalo se da je interakcija stanica raka s imunološkim sustavom puno raznovrsnija. Tumor se ne samo "skriva" od napada, on može aktivno potisnuti lokalni imunološki odgovor i reprogramirati imunološke stanice, prisiljavajući ih da služe vlastitim malignim potrebama.

„Dijalog“ između degenerirane, izvan kontrole stanice sa svojim potomkom (odnosno budućim tumorom) i tijela odvija se u nekoliko faza, i ako je u početku inicijativa gotovo u potpunosti na strani tjelesne obrane, onda se kraj (u slučaju bolesti) - ide na stranu tumora. Prije nekoliko godina, onkoimunolozi su formulirali koncept "imunološkog uređivanja" ( imunoediting), koji opisuje glavne faze ovog procesa (Sl. 1) .

Slika 1. Imunoediting (imunoediting) tijekom razvoja malignog tumora.

Prva faza imunouređenja je proces eliminacije ( eliminacija). Pod utjecajem vanjskih kancerogenih čimbenika ili kao rezultat mutacija, normalna stanica se "transformira" - stječe sposobnost neograničene diobe i ne reagira na regulatorne signale tijela. Ali u isto vrijeme, u pravilu, počinje sintetizirati posebne "tumorske antigene" i "signale opasnosti" na svojoj površini. Ovi signali privlače stanice imunološkog sustava, prvenstveno makrofage, prirodne stanice ubojice i T stanice. U većini slučajeva uspješno uništavaju "propadale" stanice, prekidajući razvoj tumora. Međutim, ponekad među tim "pretkanceroznim" stanicama postoji nekoliko kod kojih je imunoreaktivnost - sposobnost izazivanja imunološkog odgovora - iz nekog razloga oslabljena, sintetiziraju manje tumorskih antigena, imunološki sustav ih lošije prepoznaje i, nakon što su preživjele prvi val, imunološkog odgovora, nastavljaju se dijeliti.

U tom slučaju interakcija tumora s tijelom ulazi u drugu fazu, fazu ravnoteže ( ravnoteža). Ovdje imunološki sustav više ne može potpuno uništiti tumor, ali je još uvijek u stanju učinkovito ograničiti njegov rast. U takvom "ravnotežnom" (i neotkrivenom konvencionalnim dijagnostičkim metodama) stanju, mikrotumori mogu postojati u tijelu godinama. Međutim, takvi skriveni tumori nisu statični - svojstva stanica koje ih čine postupno se mijenjaju pod utjecajem mutacija i naknadne selekcije: prednost među tumorskim stanicama koje se dijele imaju one koje se bolje odupiru imunološkom sustavu, a na kraju se pojavljuju stanice u tumoru. imunosupresivi. Oni su u stanju ne samo pasivno izbjeći uništenje, već i aktivno potisnuti imunološki odgovor. Zapravo, ovo je evolucijski proces u kojem tijelo nehotice "iznese" točnu vrstu raka koja će ga ubiti.

Ovaj dramatičan trenutak označava prijelaz tumora u treću fazu razvoja - izbjegavanje ( pobjeći), - na kojem je tumor već neosjetljiv na aktivnost stanica imunološkog sustava, štoviše, njihovu aktivnost okreće u svoju korist. Počinje rasti i metastazirati. To je takav tumor koji obično dijagnosticiraju liječnici i proučavaju znanstvenici - dvije prethodne faze su skrivene, a naše ideje o njima temelje se uglavnom na tumačenju niza neizravnih podataka.

Dualizam imunološkog odgovora i njegov značaj u karcinogenezi

Ima ih mnogo znanstvenih članaka, opisujući kako se imunološki sustav bori protiv tumorskih stanica, ali ne manji broj publikacija pokazuje da je prisutnost stanica imunološkog sustava u neposrednom okruženju tumora negativan faktor koji korelira s ubrzanim rastom i metastazama raka, . U okviru koncepta imunoeditinga, koji opisuje kako se priroda imunološkog odgovora mijenja razvojem tumora, konačno je objašnjeno takvo ambivalentno ponašanje naših branitelja.

Promotrit ćemo neke od mehanizama kako se to događa na primjeru makrofaga. Tumor koristi slične tehnike da prevari druge stanice urođene i adaptivne imunosti.

Makrofagi - "stanice ratnice" i "stanice iscjelitelji"

Makrofagi su možda najpoznatije stanice urođene imunosti - Mečnikovljevim proučavanjem njihove sposobnosti fagocitoze započela je klasična stanična imunologija. U organizmu sisavaca makrofagi su avangarda borbe: budući da su prvi otkrili neprijatelja, oni ne samo da ga pokušavaju uništiti vlastitim snagama, već i privlače druge stanice imunološkog sustava na bojno polje, aktivirajući ih. I nakon uništenja stranih agenata, oni aktivno sudjeluju u uklanjanju nastale štete, razvijajući čimbenike koji potiču zacjeljivanje rana. Tu dvojnu prirodu makrofaga tumori koriste u svoju korist.

Ovisno o prevladavajućoj aktivnosti, razlikuju se dvije skupine makrofaga: M1 i M2. M1-makrofagi (također se nazivaju klasično aktivirani makrofagi) - "ratnici" - odgovorni su za uništavanje stranih agenasa (uključujući tumorske stanice), kako izravno tako i privlačenjem i aktiviranjem drugih stanica imunološkog sustava (na primjer, T- ubojice). M2 makrofagi - "iscjelitelji" - ubrzavaju regeneraciju tkiva i osiguravaju zacjeljivanje rana,.

Prisutnost u tumoru veliki broj M1-makrofagi inhibiraju njegov rast, au nekim slučajevima čak mogu izazvati gotovo potpunu remisiju (uništenje). I obrnuto: M2-makrofagi izlučuju molekule - faktore rasta, koji dodatno potiču diobu tumorskih stanica, odnosno pogoduju razvoju maligne tvorbe. Eksperimentalno je pokazano da M2 stanice ("iscjelitelji") obično prevladavaju u okruženju tumora. Još gore: pod utjecajem tvari koje izlučuju tumorske stanice, aktivni M1 makrofagi se “reprogramiraju” u tip M2, prestaju sintetizirati antitumorske citokine poput interleukina-12 (IL12) ili čimbenika tumorske nekroze (TNF) i počinju se lučiti u okoliš molekule koje ubrzavaju rast i klijanje tumora krvne žile koji će osigurati njegovu prehranu, kao što je faktor rasta tumora (TGFb) i vaskularni faktor rasta (VGF). One prestaju privlačiti i inicirati druge stanice imunološkog sustava i počinju blokirati lokalni (antitumorski) imunološki odgovor (slika 2).

Slika 2. Makrofagi M1 i M2: njihovu interakciju s tumorom i drugim stanicama imunološkog sustava.

Proteini iz obitelji NF-kB igraju ključnu ulogu u tom reprogramiranju. Ovi proteini su faktori transkripcije koji kontroliraju aktivnost mnogih gena potrebnih za M1 aktivaciju makrofaga. Najvažniji članovi ove obitelji su p65 i p50, koji zajedno tvore heterodimer p65/p50, koji u makrofagima aktivira mnoge gene povezane s akutnim upalnim odgovorom, kao što su TNF, mnogi interleukini, kemokini i citokini. Ekspresija ovih gena privlači sve više i više imunoloških stanica, "ističući" područje upale za njih. U isto vrijeme, drugi homodimer iz obitelji NF-kB, p50/p50, ima suprotnu aktivnost: vežući se za iste promotore, blokira njihovu ekspresiju, smanjujući upalu.

Obje aktivnosti transkripcijskih faktora NF-kB vrlo su važne, no još je važnija njihova ravnoteža. Dokazano je da tumori ciljano luče tvari koje remete sintezu proteina p65 u makrofazima i potiču nakupljanje inhibitornog kompleksa p50/p50. Na taj način (pored niza drugih) tumor pretvara agresivne M1 makrofage u nevoljne suučesnike vlastitog razvoja: makrofagi tipa M2, doživljavajući tumor kao mjesto oštećenog tkiva, uključuju program oporavka, ali rast čimbenici koje luče samo dodaju resurse za rast tumora. Time je ciklus dovršen – rastući tumor privlači nove makrofage koji se reprogramiraju i potiču njegov rast umjesto uništenja.

Reaktivacija imunološkog odgovora je trenutni trend u terapiji protiv raka

Dakle, u neposrednom okruženju tumora postoji složena mješavina molekula: i aktiviraju i inhibiraju imunološki odgovor. O ravnoteži sastojaka ovog "koktela" ovise izgledi za razvoj tumora (a time i izgledi za preživljavanje organizma). Ako imunoaktivatori prevladaju, to znači da se tumor nije nosio sa zadatkom i da će biti uništen ili će njegov rast biti ozbiljno usporen. Ako prevladavaju imunosupresivne molekule, to znači da je tumor uspio pokupiti ključ i da će početi brzo napredovati. Razumijevanjem mehanizama koji omogućuju tumorima da nadjačaju naš imunološki sustav, možemo razviti protumjere i pomaknuti ravnotežu prema ubijanju tumora.

Kao što eksperimenti pokazuju, "reprogramiranje" makrofaga (i drugih stanica imunološkog sustava) je reverzibilno. Stoga je jedno od obećavajućih područja onkoimunologije danas ideja o "reaktivaciji" bolesnikovih vlastitih stanica imunološkog sustava kako bi se poboljšala učinkovitost drugih metoda liječenja. Za neke vrste tumora (na primjer, melanome), to vam omogućuje postizanje impresivnih rezultata. Drugi primjer, koji je otkrila Medzhitovljeva grupa, je obični laktat, molekula koja se proizvodi kada nedostaje kisika u brzorastućim tumorima putem Warburgovog učinka. Ova jednostavna molekula potiče makrofage na reprogramiranje kako bi podržali rast tumora. Laktat se transportira u makrofage kroz membranske kanale, a potencijalna terapija je blokiranje tih kanala.