Фармакокинетика на лекарствата. Фармакокинетика на лекарствата! Етап – разпределение

Лекарството се въвежда в тялото, за да има някакъв терапевтичен ефект. Но тялото също влияе върху лекарството и в резултат на това то може или не може да навлезе в определени части на тялото, да премине или да не премине определени бариери, да промени или запази химичната си структура, да напусне тялото по определени начини. Всички етапи на движение на лекарството през тялото и процесите, които се случват с лекарството в тялото, са обект на изучаване на специален раздел на фармакологията, който се нарича фармакокинетика.

Има четири основни етапа фармакокинетикалекарства – абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция.

Всмукване- процесът на навлизане на лекарството отвън в кръвния поток. Резорбцията на лекарства може да стане от всички повърхности на тялото - кожа, лигавици, от повърхността на белите дробове; когато се приема перорално, навлизането на лекарства от стомашно-чревния тракт в кръвта се осъществява чрез механизмите на абсорбция на хранителни вещества. Трябва да се каже, че лекарствата, които имат добра разтворимост в мазнини (липофилни лекарства) и имат малко молекулно тегло, се абсорбират най-добре в стомашно-чревния тракт. Макромолекулярните агенти и веществата, неразтворими в мазнини, практически не се абсорбират в стомашно-чревния тракт и следователно трябва да се прилагат по други начини, например под формата на инжекции.

След като лекарството навлезе в кръвта, започва следващият етап - разпространение. Това е процесът на проникване на лекарството от кръвта в органите и тъканите, където най-често се намират клетъчните мишени на тяхното действие. Разпределението на веществото е толкова по-бързо и по-лесно, колкото е по-разтворимо в мазнини, както в етапа на абсорбция, и колкото по-ниско е молекулното му тегло. В повечето случаи обаче разпределението на лекарството в органите и тъканите на тялото е неравномерно: повече лекарства попадат в някои тъкани и по-малко в други. Има няколко причини за това обстоятелство, една от които е наличието на т. нар. тъканни бариери в организма. Тъканните бариери предпазват от навлизане на чужди вещества (включително лекарства) в определени тъкани, като предотвратяват увреждането на тъканите. Най-важните са кръвно-мозъчната бариера, която предотвратява проникването на лекарства в централната нервна система (ЦНС), и хематоплацентарната бариера, която защитава тялото на плода в матката на бременната жена. Тъканните бариери, разбира се, не са напълно непроницаеми за всички лекарства (в противен случай не бихме имали лекарствазасягащи централната нервна система), но значително променят характера на разпределението на много химически вещества.

Следващата стъпка във фармакокинетиката е метаболизъм, тоест модификация на химичната структура на лекарството. Основният орган, в който се извършва метаболизма на лекарството, е черният дроб. В черния дроб, в резултат на метаболизма, лекарственото вещество в повечето случаи се превръща от биологично активно в биологично неактивно съединение. По този начин черният дроб има антитоксични свойства срещу всички чужди и вредни вещества, включително лекарства. Въпреки това, в някои случаи се случва обратният процес: лекарственото вещество се трансформира от неактивно „пролекарство“ в биологично активно лекарство. Някои лекарства изобщо не се метаболизират в тялото и го оставят непроменени.

Последната стъпка във фармакокинетиката е развъждане. Лекарството и неговите метаболитни продукти могат да се екскретират по различни начини: през кожата, лигавиците, белите дробове, червата. Въпреки това, основният път на екскреция на по-голямата част от лекарствата е през бъбреците с урината. Важно е да се отбележи, че в повечето случаи лекарството се подготвя за екскреция в урината: по време на метаболизма в черния дроб той не само губи биологичната си активност, но и се превръща от мастноразтворимо вещество във водоразтворимо.

Така лекарството преминава през цялото тяло, преди да го напусне като метаболити или непроменено. Интензивността на фармакокинетичните етапи се отразява в концентрацията и продължителността на присъствието на активното съединение в кръвта, което от своя страна определя силата на фармакологичния ефект на лекарството. От практическа гледна точка, за да се оцени ефикасността и безопасността на дадено лекарство, е важно да се определят редица фармакокинетични параметри: скоростта на нарастване на количеството на лекарството в кръвта, времето за достигане на максимална концентрация, продължителността на поддържане терапевтичната концентрация в кръвта, концентрацията на лекарството и неговите метаболити в урината, изпражненията, слюнката и други секрети и др. .d. Това се прави от специалисти - клинични фармаколози, които са предназначени да помогнат на лекуващите лекари да изберат оптималната тактика на фармакотерапията за конкретен пациент.

Комплект за първа помощ

Съставът на комплектите за първа помощ е различен за различните области на приложение, но има общи принципи за попълването им. Съставът обикновено включва:

• Комплект за лечение на рани и спиране на кървене: бинтове, пластири, турникети;
• Антисептици (алкохолни разтвори на йод, брилянтно зелено, 3% разтвор на водороден перхидрат, калиев перманганат (известен още като калиев перманганат или "калиев перманганат"), хлорхексидин и др.)
• Аналгетици и други подобни: метамизол (известен още като аналгин), цитрамон, ацетилсалицилова киселина или аспирин, папаверин.
• Антибиотици с общо действие (ампицилин, стрептоцид).
• Нитроглицерин и / или валидол, техните аналози или производни.
• Антихистаминови (противоалергични) лекарства (димедрол (известен също като дифенхидрамин) и / или супрастин).
• Спазмолитични лекарства(например дротаверин (No-shpa)).
• Амоняк
• Борна киселинаи натриев бикарбонат (известен също като сода за хляб)
• Инструмент: ножица, хирургически ръкавици, шпатула или лъжица, мерителна чашка и др.
• Средства за детоксикация: активен въглен или бели въглища, калиев перманганат.

Също така съставът на индивидуалните комплекти за първа помощ може да включва:

• Средства за провеждане на вентилация на белите дробове.
• Противоударни комплекти.
• Средства за дезинфекция (хлориране) на вода.
• Антидоти и стимуланти.

Маркиране

Знак за първа помощ

Комплектът за първа помощ трябва да се постави в кутия с твърди стени, за да се предотврати повреда на стъклената опаковка на лекарствата. Комплектът за първа помощ трябва да има отличителен знакза улесняване на търсенето на чантата, ако е необходимо. Като такъв знак може да се използва червен кръст на бял фон, бял кръст на зелен фон и други.

43 ВЪПРОС Техника за измерване на кръвно налягане и пулс.

Измерването на кръвното налягане се извършва с помощта на специално устройство - сфигмоманометър или, както се нарича още, тонометър. Устройството се състои директно от сфигмоманометър, който служи за компресиране на брахиалната артерия и записване на нивото на налягането, и фонендоскоп, който слуша пулсационните тонове на артерията. За да измерите кръвното налягане, е необходимо да увиете маншета на тонометъра около рамото на пациента (т.е. няколко сантиметра над лакътя). По-нататък в областта на кубиталната ямка, главата на фонендоскопа се прилага леко навътре. След това крушата изпомпва въздух в маншета. Това притиска брахиалната артерия. Обикновено е достатъчно налягането в маншета да се повиши до 160 - 180 mmHg, но може да се наложи нивото на налягане да се повиши още повече, ако налягането се измерва при пациент, страдащ от хипертония. След достигане на определено ниво на кръвното налягане, въздухът от маншета постепенно се спуска с помощта на клапан. В същото време се слушат пулсационни тонове на брахиалната артерия. Веднага след като във фонендоскопа се появят артериални пулсации, това ниво на кръвното налягане се счита за горно (систолично кръвно налягане). По-нататък въздухът продължава да се понижава и тоновете постепенно отслабват. Веднага след като пулсацията престане да се чува, това ниво на кръвното налягане се счита за по-ниско (диастолно).

Освен това можете да измервате налягането без фонендоскоп. Вместо това нивото на кръвното налягане се отбелязва чрез появата и изчезването на пулса на китката. Към днешна дата има и електронни уреди за измерване на кръвното налягане.

Понякога трябва да измервате кръвното налягане и на двете ръце, тъй като то може да е различно. Измерването на налягането трябва да се извършва в спокойна среда, докато пациентът трябва да седи тихо.

Сърдечната честота обикновено се измерва на китката (карпална артерия), на врата ( каротидна артерия), в храма ( темпорална артерия) или от лявата страна гръден кош. За да изчислите сърдечната честота по този метод, човек трябва да усети пулса във всяка от посочените точки и да включи хронометъра директно по време на сърдечния ритъм. След това започваме да броим следващите удари и на 15-ия удар хронометърът спира. Да приемем, че са изтекли 20,3 секунди по време на 15 удара. Тогава броят на ударите в минута ще бъде: (15 / 20,3) x 60 = 44 удара / мин.

Фармакокинетика
етапи на фармакокинетиката
процес
Лекция 2
курс "Фармакология"

Фармакокинетика - изследване на моделите на абсорбция, разпределение, трансформация и екскреция на лекарства в тялото

с други думи:
Какво се случва с лекарството в тялото
или
Как тялото влияе на лекарството

Етапи на фармакокинетичния процес
0. Освобождаване на лекарства от лекарствената форма
I. Абсорбция (абсорбция, лат. absorbeo - поглъщам)
– процесът на пренос на лекарства през биологични мембрани
II. Разпределение на лекарствата в тялото
III. Биотрансформация на лекарства (метаболизъм + конюгация)
IV. Екскреция на лекарства от тялото (елиминиране)

Защо лекарствата се провалят???

Всмукване (абсорбция)

Всмукване (абсорбция)
Процесът на пренос на лекарства през биологични мембрани
Клетъчна мембрана: Пропусклива за много
лекарствени молекули в зависимост от техните
липофилност. Малки пори (8 A),
пропускливи за малки молекули (алкохол, вода).
Капилярна стена: Пори между клетките
повече от молекулите на лекарствата, така че
висока пропускливост независимо от
липофилност
Кръвно-мозъчна бариера: Без пори
скоростта се определя от липофилността на молекулите
Плацентарна бариера: много добра
пропускливи за липофилни молекули

Видове трансмембранен транспорт на лекарства:

1. Пасивна дифузия
2. Улеснена дифузия
3. Активен транспорт
4. Ендоцитоза.

пасивна дифузия

1.
Посоката и скоростта се определят от разликата в концентрацията
вещества от двете страни.
2.
Процесът преминава от висока концентрация към ниска концентрация
термодинамично равновесие.
3.
Типични за повечето лекарства (слаби киселини, основи,
органични неелектролити).
4.
За успешна дифузия е важно свойството на лекарството да се разтваря в липиди:
лекарство в нейонизирана форма (молекулярно, недисоциирано).
Скоростта на дифузия се определя от закона на Фик:
Където: U - скорост на дифузия
S е повърхността, през която преминава веществото
C е концентрацията на веществото.

пасивна дифузия

Електролити в разтвор: йонизирана форма +
нейонизирана форма
сл. киселина
ВКЛ. ↔ H+ + A-
(HA - молекулярна форма, A- - анион)
сл. основа KOH ↔ OH- + K + (KOH - молекулна форма, K + -
катион)
Съотношението [A-]/[HA] зависи от pH, може да се намери от уравнението
Хендерсън Хаселбалх
за слаби киселини pH \u003d pKa + lg [A-] / [HA]
правило:
Ако LV - sl. киселина, след това, когато рН се измества към киселинната страна, се транспортира през биомембрани
увеличава, с изместване на рН към алкалната страна, отслабва.
Ако LV - sl. база, след това, когато рН се измести към алкалната страна, транспортирайте през
биомембраната се засилва, с изместване на pH към киселинната страна, тя се отслабва.

Улеснена дифузия

Механизъм за големи лекарства, лекарства, слабо разтворими в липиди
(пептиди, аминокиселини, витамини и др.);

2. Зависи от концентрацията на вещества от двете страни на мембраната
3. По-често насочени в една посока
4. Не изисква енергия

активен транспорт

Механизъм за някои специфични вещества LP, лошо
разтворими в липиди (витамини, глюкоза);
1. За тези лекарства има специфични молекули - носители.
2. Не зависи от концентрацията на вещества от двете страни на мембраната
3. По-често насочени в една посока, независимо от градиента
концентрация
4. Изисква енергия

Ендоцитоза (пиноцитоза)

Механизъм за много големи молекули (D > 750 nm):
протеини, хормони, мастноразтворими витамини, адресни системи
доставка на лекарства - липозоми, нанотръби и др.
Много важен при таргетна туморна терапия

Параклетъчен транспорт

Филтриране на хидрофилни молекули – през междуклетъчно
пропуски.
Между чревните и респираторните епителни клетки
празнините са малки (транспортът на хидрофилни лекарства е малък).
Между ендотелни
скелетни съдови клетки
мускули, вътрешни органи
празнини от 2 nm или повече
(транспортът е значителен).
В мозъка - BBB -
предотвратява проникването
хидрофилни полярни лекарства.

Бионаличност

количеството лекарство, което влиза в системното кръвообращение
По правило бионаличността се определя за лекарствата
с ентерален начин на приложение - перорално, ректално, сублингвално
Висока бионаличност = добра абсорбция +
лош метаболизъм в черния дроб

Абсолютна бионаличност

е съотношението на бионаличността, определено като
площи под кривата концентрация-време (AUC)
активно лекарство в системата
кръвен поток след приложение по начин, различен от
интравенозно (орално, ректално, трансдермално,
подкожно), до бионаличността на същите
лекарствено вещество, постигнато след
венозно приложение.

Относителна бионаличност

е AUC на определено лекарство, което е сравнимо с друго
рецептурна форма на същото лекарство, приемано за
стандартни или въведени в тялото по друг начин.
Когато стандартът представлява интравенозно приложение
наркотик, имаме работа с абсолют
бионаличност.

III етап. PV разпределение

III етап. PV разпределение

1. Свързване с плазмените протеини
(албумини, отчасти α- и β-глобулини)
и еритроцитите поради
електростатични сили и
водородно взаимодействие;
2. Навлизане в извънклетъчното
пространство;
3. Селективно натрупване в
определени органи или
носни кърпи.
кръвна плазма
Извънклетъчен
течност
Вътреклетъчен
течност

Разпределение на лекарствата в тялото

Свързване на лекарства с плазмените протеини

LV киселини (напр. барбитурати)
се свързват с албумин
лекарствени основи (напр. опиоиди, локални
анестетици) се свързват с киселинни
алфа 1 гликопротеини
Процесът на свързване е обратим
Обвързващите сайтове не са специфични за
различни плочи и те могат да се изместят взаимно
приятел (състезавам се)

III етап. PV разпределение

Свързването е предимно неспецифично
(специфични протеини: транскобаламин (B12), трансферин (Fe), церулоплазмин
(cu),
транспортни протеини за хормони).
Някои от молекулите на лекарството са в свързано състояние (40-98%)
Лекарствените молекули, свързани с протеини, нямат фармакологичен ефект.
действия.
Последствия:
а) Хипопротеинемия (хепатит, протеиново гладуване) - свързване ↓, свободно
фракция,
ефективност, вероятността от токсични ефекти.
б) между различни лекарства е възможна конкуренция за местата на свързване с протеини
плазма,
ефективността на едно от двете лекарства, вероятността от токсични ефекти.
Например сулфонамидите изместват пеницилините → ефект на пеницилините,
сулфонамидите заместват антидиабетните лекарства →
хипергликемия
сулфонамидите изместват индиректните антикоагуланти → кървене.

Концентрацията на лекарства по време на разпределение в тялото

Цел: превръщането на липофилни лекарства в хидрофилни (полярни)
вещества.
Органи на биотрансформация:
Черен дроб
бъбреци
Кожа
Бели дробове
червата
плацента

IV етап. Биотрансформация на лекарствения метаболизъм с цел последващо отстраняване от тялото

Черен дроб

Хепатоцит

IV етап. Биотрансформация

В черния дроб - 2 фази (като правило):
1-ва фаза - преконюгация (несинтетична р-ция) - това е
редокс реакции, включващи
ензимни системи – микрозомални оксидази
(монооксигенази) - осигуряват окислител
хидроксилиране:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
Реакцията включва цитохром Р-450 (хемопротеин),
свързване на LV и O2 в
неговия активен център и NADPH (донор на електрони).

Видове микрозомални окислителни реакции

Ароматно хидроксилиране: R - С6H5 → R - C6H4 - OH
Алифатно хидроксилиране: R - CH3 → R - CH2 - OH
О-деалкилиране:
R - O - CH3 → R - O - CH2OH → R - OH + HCHO
N-деалкилиране:
R - СH2 - N(CH3)2 → R - NH - CH3 + HCHO → R - NHH + HCHO
S-деалкилиране:
R - CH2 - S - CH3 → R - CH2 - SH - HCHO
Сулфоксидация:
R − S − R1
Дезаминиране:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Основните изоензими на цитохром Р-450 (общо > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Примери за химични реакции на метаболизма на лекарствата

Немикрозомални реакции (ензими в цитозола, митохондриите, лизозомите, цитоплазмените мембрани)

1.
Хидролиза с участието на ензими: естерази, амидази, фосфатази - в
кръвна плазма и тъкани (черен дроб) с разкъсване на етер, амид и
фосфатни връзки в лекарствените молекули. Съединенията претърпяват хидролиза
естери (аспирин, прокаин), амиди (прокаинамид), хидразиди.
2. Окислително дезаминиране с МАО (адреналин,
норепинефрин).
3. Окисляване на алкохоли с участието на алкохолдехидрогеназа.
4. Окисляване на алдехиди с участието на ксантиноксидаза.
5. Възстановяване на LP (добавяне на водороден атом или отстраняване на атом
кислород) може да протича с участието на микрозомални (левомицетин) и
немикрозомални (хлоралхидрат) ензими.

Примери за химични реакции на метаболизма на лекарствата (хидролиза)

Резултати от преконюгиране:

1. Загуба на фармакологична активност и намаляване
токсичност;
2. Придобиване на нови имоти;
3. Неактивно вещество (пролекарство) става активно
(еналаприл);
4. Придобиване на токсичност (смъртоносен синтез), напр.
парацетамолът се окислява до токсичен N-ацетил-парабензохинонимин (инактивиран от глутатион, дефицит
което води до токсичен хепатит).
Основният резултат от преконюгацията:
Липофилност ↓, полярност (хидрофилност)

Резултати от преконюгиране:

От 1898 до 1910 г. хероинът е предписван като заместител на
морфин, който не предизвиква зависимост и като лекарство за
кашлица за деца.
През 1910 г. става известно, че в резултат на биотрансформация
В черния дроб хероинът се превръща в морфин.

2-ра фаза - конюгация (биосинтетична трансформация) Процесът на свързване на модифицирани лекарства с ендогенни субстрати

(добавка към амино-, хидроксил,
карбоксилни групи на лекарства и техните метаболити с участието на трансферази
микрозоми или цитозол)
Основните реакции на конюгацията:
Глюкуронирането е реакция с образуването на глюкуронова киселина
глюкурониди с участието на микрозомален ензим - уридил дифосфат глюкуронил трансфераза (ензим, съдържащ цитохром Р-450);
Сулфатно конюгиране - реакция с активната форма на сулфата;
Глицинова конюгация - реакция с глицин;
Конюгирането на глутатион е реакция, включваща чернодробни глутатион трансферази.
Ацетилиране - добавяне на ацетилов остатък;
Метилиране - реакция с участието на донор на метилова група -
S-аденозилметионин.

Реакции на конюгация

Конюгиране на лекарство или метаболит с глюкурон
киселина (HA) - има максимална стойност;
Това се случва, когато GC е активен
състояние, т.е. свързан с уридин дифосфат;
микрозомална глюкуронилтрансфераза
взаимодействайки с този комплекс, трансфери
НА на акцепторна молекула.
Ако акцепторната молекула прикрепи НА към
неговият фенол, алкохол или карбоксил
група, се образува глюкуронид.
Ако акцепторната молекула е амид,
образуват N-глюкуронид.
Сулфотрансферази, открити в цитоплазмата
пренасят активирани сярни киселини
(3'-фосфоаденин-5'-фосфосулфат) в алкохоли и
Феноли. Продуктът е киселина.

Резултатът от 2-ра фаза (конюгация):

Образуване на силно полярни хидрофилни съединения, по-малко активни
и токсични, които се отделят от бъбреците или с жлъчката.
Особености:
1. LP-активатори на микрозомално окисление (индуциране на синтеза на P-450)
(тестостерон, фенобарбитал) активират метаболизма на други лекарства
2. LP-инхибитори на биотрансформацията (потискане на електронния транспорт
(Co хлорид), увреждане на мембраната (тетрахлорометан), блокиране
протеинов синтез (левомицетин) → ефективна концентрация →
токсичен ефект.

V етап. Екскреция (отделяне на лекарства и продукти от тяхната биотрансформация) отделителни органи: бъбреци, бели дробове, кожа, черва, черен дроб,

слюнчен,
мастни, потни, слъзни, млечни жлези

LV екскреция

LV екскреция

Общ изглед и структура на бъбрека:
1 - обща формачовешки ляв бъбрек; 2 - надбъбречна жлеза; 3 - бъбречна порта; 4 - бъбречна артерия;
5 - бъбречна вена; 6 - уретер; 7 - разрез през бъбрека; 8 - бъбречно легенче; 9 - кора
бъбреци; 10 - бъбречна медула.

Малпигиев гломерул
1 - Аферентна артерия. 2 - Капсула.
3 - кухина на капсулата. 4 - Капиляри.
5 - Еферентната артерия на нефрона.
Уриниране в нефрона
11 - дъгообразна артерия; 12 - дъгова вена; 13 - аферентна артериола; 14 - еферентна артериола;
15 - бъбречен гломерул; 16 - директни артерии и вени; 17 - проксимален извит тубул;
18 - проксимален прав тубул; 19 - тънка низходяща бримка на Хенле; 20 - тънко издигане
отдел на примката на Хенле; 21 - дебела възходяща бримка на Хенле; 22 - дистален извит тубул;
23 - събирателна тръба; 24 - отделителен канал.

Клетъчна ултраструктура на проксималната (лява) и дисталната (дясна) част на нефрона:
1 - лумен на тубула; 2 - граница на четката; 3 - митохондрия; 4 - базална гънка
плазмената мембрана; 5 - базална мембрана.

Бъбречна екскреция: 3 процеса

1. Гломерулна филтрация:
през междуклетъчните пространства на ендотела
Капилярите на бъбречните тубули в лумена на бъбреците
тубули (всички лекарства и метаболити не са свързани
с протеин)
2. Тубулна секреция:
от кръвната плазма през епителните клетки
Проксимални тубули с участието на транспорт
системи: за органични киселини (салицилати, SFA,
пеницилини), основи (CHA, морфин), глюкурониди,
сулфати. Конкуренция за транспортни системи.
Ефективно отделяне на лекарства и свързаните с тях метаболити
с протеини.
3. Тубулна реабсорбция:
от лумена на тубулите през мембраните на епитела
Клетки по градиента на концентрация (липофилни лекарства и
метаболити; хидрофилните лекарства не се реабсорбират).
Реабсорбция на аминокиселини, глюкоза и др. в дист
тубули чрез активен транспорт.
рН на урината 4,5-8. В кисела среда, активна екскреция
слаби основи (дифенхидрамин, еуфилин), в
алкални - слаби киселини (барбитурати).
За да изместите pH към киселинната страна,
амониев хлорид, в алкална - натриев бикарбонат
(в/в) и др.

Чревна екскреция:

От хепатоцитите до жлъчката, чрез активен транспорт, лекарствата влизат непроменени
(пеницилини, тетрациклини, дигоксин) или като метаболити или конюгати (морфин с
глюкуронова киселина).
Редица лекарства преминават през ентерохепаталната циркулация (дигитоксин, еритромицин) →
продължително действие.
Нерезорбируемите лекарства се екскретират непроменени (нистатин).
Белодробна екскреция:
Газообразни и летливи лекарства (етер за анестезия, метаболити на етанол)
Екскреция от потните, слюнчените, бронхиалните жлези:
Пеницилини, калиев йодид, натриев йодид
Екскреция от жлезите на стомаха и червата:
Слаби органични киселини, хинин
Екскретира се от слъзните жлези:
Рифампицин
Екскреция от млечните жлези:
Барбитурати, аспирин, кофеин, никотин
рН на кръвта = 7,4, рН на кърмата = 6,5; слаби основи (морфин, бензотиазепини)
натрупват се в млякото и влизат в тялото на детето по време на хранене

Количествени параметри на елиминиране

Елиминиране = биотрансформация + екскреция
Константа на скоростта на елиминиране – (скорост на елиминиране) 1-ви ред –
ke1(ke) е делът на лекарствата, елиминирани от тялото в единици. време (min-1, h-1);
Елиминиране на лекарства с кинетика от 0-ти порядък - скоростта на елиминиране не зависи от
върху концентрацията на лекарства в плазмата и е постоянна (mg ∙ h-1) (етанол);
Елиминационният полуживот (t1/2) е времето, през което концентрацията на лекарството в плазмата
намалени с 50%.
1-ви период - отстраняване на 50% от приложената доза,
2-ри период - отстраняване на 75% от приетата доза,
за 3,3 периода - отстраняване на 90% от приложената доза.

Елиминационен полупериод

Полуживот Ахил и костенурката

Клирънс на лекарството (Cl)

Клирънс (английски clearence - почистване) - показател за скоростта на пречистване на кръвната плазма, други среди
или телесни тъкани, т.е. е обемът на плазмата, която е напълно изчистена от дадено вещество в
единица време:
Clmet - метаболитен (поради биотрансформация) (чернодробен)
Clexcr - екскреторен (бъбрек)
Clexcr - общо (система).
Clt(Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, т.е. системният клирънс е равен на обема (Vd) на освободеното разпределение
от НН до единици време (ml/min, l/h)
Clt = скорост на елиминиране на лекарството/C (т.е. клирънсът е право пропорционален на скоростта на елиминиране на лекарството и
обратно пропорционална на концентрацията му в биологичната течност)
Бъбречният клирънс = обемът на кръвната плазма, освободен от лекарства за единица време
Clren = Cu Vu / Cp,
където Cu е концентрацията на веществото в урината;
Vu - скорост на уриниране;
Cp е концентрацията на вещество в плазмата.
Целта е да се подберат интервалите между приемите на лекарства

Фармакокинетика на лекарствата

Клирънс LV

Определяне на поддържащата доза (Dp)
лекарство, необходимо за създаване
постоянна концентрация на лекарството в кръвта
Dp (mg/h) = Tcon (mg/l) x клирънс (l/h)

Има четири основни етапа във фармакокинетиката на лекарствата. Нека ги разгледаме по-подробно.

Етап 1 - абсорбция. Абсорбцията е процесът, при който лекарството преминава през непокътнати телесни тъкани в кръвния поток. Възниква от всички повърхности на човешкото тяло, но особено интензивно от стомашно-чревния тракт, от белите дробове, от повърхността на лигавиците.

Абсорбцията се основава на следните основни механизми:

1. Пасивна дифузия на молекули, която протича главно по концентрационния градиент. Този механизъм е в основата на абсорбцията на по-голямата част от лекарствата, чиито молекули са електрически неутрални. Интензивността и пълнотата на абсорбция по този механизъм са право пропорционални на липофилността, т.е. мастноразтворимото вещество - колкото по-голяма е липофилността, толкова по-висока е способността на веществото да се абсорбира (барбитурати, салицилати,
алкохоли).

2. Филтриране през порите на клетъчните мембрани. Този механизъм може да се активира само по време на абсорбцията на нискомолекулни съединения, чийто размер не надвишава размера на клетъчните пори (вода, много катиони). Зависи от хидростатичното налягане.

3. Активният транспорт обикновено се осъществява с помощта на специални носители, консумира енергия, не зависи от концентрационния градиент и се характеризира със селективност и наситеност (водоразтворими витамини, аминокиселини).

4. Пиноцитозата е характерна само за високомолекулни съединения (полимери, полипептиди). Възниква при образуването и преминаването на везикули през клетъчните мембрани.

Абсорбцията на лекарствени вещества може да се извърши чрез тези механизми с различни начини на приложение (ентерално и парентерално), с изключение на интравенозно, при което лекарството веднага навлиза в кръвния поток. Освен това тези механизми участват в разпределението и екскрецията на лекарствата.

Етап 2 - разпространение. Този процес зависи от афинитета на лекарството към различни органи и тъкани. В допълнение, тялото има определени бариери, които регулират проникването на вещества в органите и тъканите. Особено важни са кръвно-мозъчната (BBB) ​​и хематоплацентарната (GPB) бариери. Много заредени молекули не действат върху ЦНС поради факта, че не могат да преминат през BBB. По време на бременност лекарства
приет от жена, може да проникне в GPB и да има вредно или токсично въздействие върху плода, т.е. проявява се ембриотоксичен или тератогенен ефект. Трагедията с лекарството талидомид придоби широка известност. Въведена е в клиниката като средство за премахване на нервното напрежение при бременни жени. Той имаше отличен седативен ефект върху жените, но впоследствие те започнаха да раждат деца с чудовищни ​​деформации - плавни крайници, сериозни дефекти на лицето и мозъчен череп. Разпределението на лекарствените вещества също се влияе от способността им да се свързват с кръвните протеини, което осигурява забавяне на ефекта (латентен период) и отлагане (кумулация).

За някои лекарства също е характерно преразпределението. Тези лекарства, първоначално натрупани в една тъкан, впоследствие се преместват в друг орган, който е мишена за тях. Например, натриевият тиопентал, средство за неинхалационна анестезия, се натрупва в мастната тъкан поради високата си липофилност и едва след това започва да прониква в централната нервна система и да упражнява своя наркотичен ефект.

Етап 3 - метаболизъм (трансформация). Това е процес, при който активното лекарствено вещество претърпява трансформации и по правило става биологично неактивно. Този процес протича в много тъкани, но в най-голяма степен - в черния дроб. Има два основни пътя на метаболизма на лекарството в черния дроб:

ü биотрансформация (метаболитни реакции от 1-ва фаза), възниква под действието на ензими - окисление, редукция, хидролиза.

ü конюгация (метаболитни реакции на 2-ра фаза), при които остатъци от други молекули (глюкуронова, сярна киселина, алкилови радикали) са прикрепени към молекулата на веществото, с образуването на неактивен комплекс, който лесно се екскретира от тялото с урина или изпражнения.

Трябва да се помни, че в някои случаи лекарството става активно само след метаболитни реакции в тялото, т.е. това е пролекарство, което се превръща в лекарство само в тялото. Например, инхибиторът на ангиотензин-конвертиращия ензим еналаприл придобива своята активност само след метаболизиране в черния дроб и образуване на активното съединение еналаприлат от него.

Етап 4 - оттегляне. Основният орган на отделяне са бъбреците, но лекарствата могат да се отделят и чрез червата, белите дробове, потните и млечните жлези. Методът на екскреция трябва да се знае, за да се дозира правилно лекарството при, например, бъбречни или чернодробни заболявания, за правилното лечение на отравяне. В допълнение, познаването на пътя на екскреция може да повиши ефективността на терапията. Например, антимикробният агент уросулфан се екскретира непроменен от бъбреците, така че се предписва при инфекции. пикочните пътища, антибиотикът тетрациклин се екскретира в жлъчката, така че той е този, който се предписва при инфекции на жлъчните пътища; при бронхит се предписва камфор, който, освобождавайки се от белите дробове, разрежда храчките и улеснява тяхното отхрачване.

Елиминирането е сборът от всички процеси, свързани с метаболизма и екскрецията на лекарството, тоест прекратяването на неговото действие. Степента на елиминиране се характеризира с полуживота на лекарственото вещество - това е интервалът от време, през който концентрацията на активното лекарствено вещество в кръвта намалява наполовина. Полуживотът може да варира в много голям интервал от време, например за пеницилина е 28 минути, а за витамин D е 30 дни.

Видове действие на лекарствените вещества

В зависимост от целите, начините и обстоятелствата на употребата на наркотици, различни видоведействия по различни критерии.

1. В зависимост от локализацията на действието на лекарството има:

а) локално действие - проявява се на мястото на приложение на лекарството. Често се използва за лечение на заболявания на кожата, орофаринкса и очите. Локалното действие може да бъде от различно естество - антимикробно при локална инфекция, локално анестетично, противовъзпалително, стягащо и др. Важно е да се помни, че основната терапевтична характеристика на локално прилаганото лекарство е концентрацията на активното вещество в него. При използване на локални лекарства е важно да се сведе до минимум абсорбцията му в кръвта. За тази цел, например, адреналин хидрохлорид се добавя към разтвори на локални анестетици, които, като свиват кръвоносните съдове и по този начин намаляват абсорбцията в
кръв, намалява отрицателния ефект на анестетика върху тялото и увеличава продължителността на неговото действие.

б) резорбтивно действие - проявява се след абсорбцията на лекарството в кръвта и повече или по-малко равномерно разпределение в тялото. Основната терапевтична характеристика на лекарството, действащо резорбтивно, е дозата. Доза - това е количеството лекарствено вещество, въведено в тялото за проява на резорбтивен ефект. Дозите могат да бъдат еднократни, дневни, курсови, терапевтични, токсични и др. Припомнете си, че когато изписваме рецепта, ние винаги се фокусираме върху средните терапевтични дози на лекарството, които
винаги може да се намери в справочниците.

2. Когато едно лекарство попадне в тялото, голям брой клетки и тъкани влизат в контакт с него, които могат да реагират различно на това лекарство. В зависимост от афинитета към определени тъкани и степента на селективност се разграничават следните видове действие:

а) избирателно действие - лекарственото вещество действа избирателно само върху един орган или система, без изобщо да засяга други тъкани. Това е идеален случай на лекарствено действие, което в практиката е много рядко.

б) преобладаващо действие - действа върху няколко органа или системи, но има определено предпочитание към един от органите или тъканите. Това е най-честият вариант на действие на лекарството. Слабата селективност на лекарствата е в основата им странични ефекти.

в) общоклетъчно действие - лекарственото вещество действа еднакво върху всички органи и системи, върху всяка жива клетка. Лекарства с подобно действие се предписват, като правило, локално. Пример за такова действие е каутеризиращият ефект на соли на тежки метали, киселини.

3. Под действието на лекарството функцията на орган или тъкан може да се промени по различни начини, така че следните видове действие могат да бъдат разграничени от естеството на промяната във функцията:

а) тонизиращо - действието на лекарственото вещество започва на фона на намалена функция и под въздействието на лекарството се засилва, достигайки до нормално ниво. Пример за такова действие е стимулиращият ефект на холиномиметиците при чревна атония, която често се проявява в следоперативния период по време на операции на коремните органи.

б) стимулиращо - действието на лекарственото вещество започва на фона нормална функцияи води до повишаване на функцията на този орган или система. Пример за това е действието на солените лаксативи, често използвани за прочистване на червата преди коремна операция.

в) седативен (успокояващ) ефект - лекарството намалява прекомерното повишена функцияи води до неговото нормализиране. Често се използва в неврологични и психиатрична практика, има специална група лекарства, наречени "успокоителни".

г) инхибиращ ефект - лекарството започва да действа на фона на нормалната функция и води до намаляване на неговата активност. Например хипнотиците отслабват функционалната активност на централната нервна система и позволяват на пациента да заспи по-бързо.

д) паралитичен ефект - лекарството води до дълбоко инхибиране на функцията на органа до пълно спиране. Пример за това е действието на анестетиците, които водят до временна парализа на много части на централната нервна система, с изключение на няколко жизненоважни центъра.

4. В зависимост от начина на възникване на фармакологичния ефект на лекарството се разграничават:

а) пряко действие - резултат от прякото въздействие на лекарството върху органа, чиято функция променя. Пример за това е действието на сърдечните гликозиди, които, като се фиксират в клетките на миокарда, повлияват метаболитните процеси в сърцето, което води до терапевтичен ефект при сърдечна недостатъчност.

б) косвено действие - лекарствено вещество въздейства върху определен орган, в резултат на което индиректно се променя функцията и на друг орган. Например, сърдечните гликозиди, които имат пряк ефект върху сърцето, косвено улесняват дихателната функция чрез премахване на задръстванията, увеличават диурезата чрез засилване на бъбречната циркулация, което води до изчезване на задух, оток, цианоза.

в) рефлексно действие - лекарството, действайки върху определени рецептори, предизвиква рефлекс, който променя функцията на орган или система. Пример е действието амоняк, който при състояния на припадък, дразнейки обонятелните рецептори, рефлекторно води до стимулиране на дихателните и вазомоторните центрове в централната нервна система и възстановяване на съзнанието. Горчичните мазилки ускоряват разрешаването на възпалителния процес в белите дробове
поради факта, че етеричните синапени масла, дразнещи кожните рецептори, задействат система от рефлексни реакции, което води до повишено кръвообращение в белите дробове.

5. В зависимост от връзката патологичен процес, върху които действа лекарството, се разграничават следните видове действие, които също се наричат ​​видове лекарствена терапия:

а) етиотропна терапия - лекарственото вещество действа директно върху причината, причинила заболяването. Типичен пример е действието на антимикробните агенти при инфекциозни заболявания. Това изглежда идеален случай, но не е съвсем вярно. Доста често непосредствената причина за заболяването, след като е имала своя ефект, е загубила своето значение, тъй като са започнали процеси, чийто ход вече не се контролира от причината за заболяването. Например, след остро нарушение на коронарното кръвообращение е необходимо не само да се елиминира причината (тромб или атеросклеротична плака),
колко да се нормализират метаболитните процеси в миокарда и да се възстанови помпената функция на сърцето. Следователно, в практическа медицинапо-често използвани.

б) патогенетична терапия - лекарственото вещество повлиява патогенезата на заболяването. Това действие може да бъде достатъчно дълбоко, за да излекува пациента. Пример е действието на сърдечните гликозиди, които не повлияват причината за сърдечна недостатъчност (кардиодистрофия), но нормализират метаболитните процеси в сърцето по такъв начин, че симптомите на сърдечна недостатъчност постепенно изчезват. Вариант на патогенетична терапия е заместващата терапия, например при захарен диабет се предписва инсулин, който компенсира липсата на собствен хормон.

V) симптоматична терапия- лекарственото вещество повлиява определени симптоми на заболяването, често без решаващо влияние върху хода на заболяването. Пример за това е антитусивен и антипиретичен ефект, премахване на главоболие или зъбобол. Симптоматичната терапия обаче може да стане и патогенетична. Например премахването на силна болка при обширни наранявания или изгаряния предотвратява развитието на болков шок, премахването на изключително високо кръвно налягане предотвратява възможността от инфаркт на миокарда или инсулт.

6. От клинична гледна точка има:

а) желаното действие е основно лечебен ефект, на които лекарят разчита, когато предписва определено лекарство. За съжаление, в същото време, като правило, има

б) страничен ефекте действието на лекарство, което се проявява едновременно с желано действиекогато се прилага в терапевтични дози.
То е следствие от слабата селективност на действието на лекарствата. Например, противораковите лекарства са създадени така, че да влияят най-активно върху интензивно размножаващите се клетки. В същото време, действайки върху растежа на тумора, те засягат и интензивно размножаващите се зародишни клетки и кръвни клетки, в резултат на което се инхибира хематопоезата и узряването на зародишните клетки.

7. Според дълбочината на ефекта на лекарството върху органите и тъканите се разграничават:

а) обратимо действие - функцията на органа под въздействието на лекарството се променя временно, възстановява се при спиране на лекарството. Повечето лекарства действат по този начин.

б) необратимо действие - по-силно взаимодействие между лекарството и биологичния субстрат. Пример за това е инхибиторният ефект на органофосфорните съединения върху холинестеразната активност, свързан с образуването на много силен комплекс. В резултат на това активността на ензима се възстановява само поради синтеза на нови холинестеразни молекули в черния дроб.

Методи за въвеждане на лекарства в тялото

Всички начини за въвеждане на лекарства в тялото обикновено се разделят на две големи групи - ентерално, т.е. през стомашно-чревния тракт, и парентерално, т.е. заобикаляйки го. Това подчертава най-важната роля на стомашно-чревния тракт като основна система за проникване на лекарствата в организма.

1. Разграничават се следните ентерални методи за приложение на лекарства:

а) перорално приложение - приемане на лекарството през устата в стомаха. Най-удобният и прост, следователно най-често използваният метод. Ефектът на лекарството, приложен перорално, се развива след 20-40 минути, в зависимост от съдържанието на стомаха, липофилността на лекарството, естеството на разтворителя. Ефектът на алкохолните разтвори на препаратите настъпва приблизително два пъти по-бързо от този на водните разтвори. Трябва да се помни, че всички лекарства, прилагани през устата, преди да влязат в системното кръвообращение, преминават през черния дроб, където определена част от тях се мегаболизира и губи своята активност (пресистемно елиминиране). Характеристика на този процес е бионаличността - т.е. съотношението на количеството лекарство в кръвта към общото количество лекарство, въведено в тялото.

б) сублингвално приложение- прилагане на лекарства под езика. Хиоидна областтой е изключително интензивно кръвоснабден, има много повърхностно разположени капиляри, поради което има висока абсорбционна способност. При този начин на приложение не се наблюдава пресистемно елиминиране на лекарството. Този метод се използва при спешна терапия - например нитроглицеринът, приет под езика, започва да действа след 1-2 минути.

в) ректално приложение - въвеждането на лекарства през ректума под формата на лекарствени клизми или супозитории. Предимството на този метод е, че абсорбираните лекарства в повечето случаи заобикалят чернодробната бариера и веднага навлизат в кръвния поток. Тоест, бионаличността на лекарствата с този начин на приложение е по-висока, отколкото при перорално приложение.

2. Най-честите парентерални начини на приложение на лекарството са следните:

а) инжекции - въвеждането на стерилни лекарства в нарушение на целостта на кожата. Видове инжекции:

Подкожно - лекарства, които нямат локален дразнещ ефект,
обем - 1-2 мл. Ефектът настъпва след 10-20 минути.

Мускулно - обем - 1-5 ml. Ефектът настъпва след 5-10 минути.

Интравенозно - използва се при спешни случаи и интензивни грижи. Обемът е 10-20 ml, може и повече, тогава се нарича инфузия. Лекарствата трябва да са изотонични с кръв или разредени с изотонични разтвори, маслени разтвори и емулсии не се допускат. Този метод изисква определено умение, ако е невъзможно да се въведе този метод, можете да го въведете във френулума на езика - ефектът ще бъде същият.

Интраартериални - изискват специално обучение на лекаря. Понякога се използва за лечение на локални тумори - въвеждането на лекарства в артерията, която захранва тумора.

Други са интракавитарни, интраосални, интраартикуларни, в гръбначния канал и т.н. Използва се за специални цели.

б) инхалация - въвеждане на лекарства през дихателните пътища. Използват се газове, летливи течности, пари, фини аерозолни прахове. Обикновено се използва за две цели:

Изобразете локално терапевтичен ефектна дихателните пътища с техните заболявания (бронхит, трахеит, астма).

Получете добре контролиран фармакологичен ефект (инхалационна анестезия).

в) кожни приложения - могат да се използват за локално въздействие - мехлеми, пасти, линименти и др. През последните десетилетия се натрупа страхотно преживяванеизползването на кожни приложения за резорбтивно действие на лекарства. Тези дозирани форми се наричат ​​"дермални терапевтични системи". Те представляват многослоен пластир с резервоар, съдържащ определено количество от лекарството. Този пластир е прикрепен към вътрешната повърхност на горната част на ръката, където кожата е най-тънка, което осигурява постепенно усвояване и стабилна концентрация на лекарството в кръвта. Пример за това е лекарството скоподерм, лекарство против морска болест, съдържащо скополамин. Друг известен пример е никорет, лекарство, което намалява желанието за пушене.

Ролята на рецепторите в действието на лекарствата

Ефектът на повечето лекарства върху тялото е резултат от тяхното взаимодействие с определени макромолекулни комплекси, които обикновено се обозначават с понятието рецептор. В повечето случаи лекарствените рецептори образуват различни протеини, като особен интерес са тези, които обикновено са рецептори за ендогенни съединения. Вещество, което специфично се свързва с рецептор, се нарича лиганд. Лекарство, което се свързва с физиологичен рецептор и произвежда подобни ефекти като ендогенен лиганд, се нарича агонист. Лекарство, което чрез свързване с рецептора предотвратява действието на лиганда или предизвиква обратен ефект от ендогенния лиганд, се нарича антагонист. Съвременната теоретична фармакология обръща голямо внимание на изучаването на качествените и количествените характеристики на взаимодействието на лекарствата с рецепторите. Въз основа на тези знания в момента се създават лекарства с насочен механизъм на действие, които засягат само определени рецептори.

Фактори, влияещи върху ефекта на лекарството

1. Метод прилагане на лекарства. Като правило, при парентерално приложение на лекарството, неговият ефект в повечето случаи ще се прояви по-бързо и ще бъде по-изразен, отколкото при ентерално приложение. Разликите обаче могат да се отнасят не само до количествените характеристики на ефекта, но понякога и до качествените. Например магнезиевият сулфат, когато се прилага интравенозно, предизвиква изразен хипотензивен ефект, а когато се прилага през устата, той е мощно слабително, без да влияе на кръвното налягане.

2. Възраст на пациента. Добре известно е, че лекарствата имат специфичен ефект върху организма на малки деца и възрастни хора. Това се дължи главно на факта, че при децата много системи на тялото все още не са напълно развити, а при възрастните хора е започнал естествен период на изчезване на функциите. Ето защо през последните години се оформиха две сродни дисциплини – педиатрична фармакология и гериатрична фармакология. В процеса на изучаване на фармакологията ще се докоснем до някои от техните аспекти.

3. Пол на пациента. В повечето случаи, при равни други условия, лекарствата имат еднакъв ефект върху тялото на мъжа и жената. Ефектите на половите хормони и някои сродни съединения върху тялото на мъжа и жената обаче се различават фундаментално. Така например, при тумор на гърдата при жените, нейните собствени (женски) полови хормони са стимулатори на туморния растеж, а мъжките полови хормони инхибират растежа на тумора. Следователно, за да се намали активността на туморния растеж, жената в такива случаи често се инжектира с мъжки полови хормони и, обратно, когато
тумори на простатата при мъжете, те се инжектират с женски полови хормони със същата цел.

4. Индивидуална чувствителност. Поради редица генетични (вродени) или характеристики през целия живот, някои хора може да реагират по необичаен начин на определено лекарство. Това може да се дължи на липсата на ензими и рецептори, които играят важна роля в действието на това лекарство. В повечето случаи обаче това се дължи на алергични прояви при многократно прилагане на лекарства, които могат да варират от леки кожни проблеми.
явления до животозастрашаващ бронхоспазъм, колапс и шок. Вариант на индивидуалната чувствителност на човек е идиосинкразията, при която тялото на пациента реагира на първото приложение на лекарството по напълно необичаен, бурен начин, до анафилактичен шок. Невъзможно е да се предвиди такава реакция.

5. Специални състояния на тялото. Пубертетът, бременността, раждането, пубертетът са специални състояния на човешкото тяло, при които действието на определени лекарства може да се промени значително. Например, по време на бременност ефектът на редица лекарства върху тялото на жената може да бъде отслабен поради факта, че има разпределение в тялото на плода, включително метаболизъм в неговия черен дроб. В този случай е необходимо да се вземе предвид възможният страничен ефект на лекарството върху развиващия се плод.

6. Наличие на определени условия. Някои лекарства не действат без редица състояния в организма. Например антипиретиците (парацетамол) имат ефект само при повишена температура и не влияят на нормалната температура. Сърдечните гликозиди ще проявят своя кардиотоничен ефект само при наличие на сърдечна недостатъчност.

7. Режим и диетаможе значително да повлияе на ефекта на лекарството. Обилната и богата на протеини храна, като правило, затруднява усвояването на лекарството, което означава, че намалява скоростта на настъпване и силата на ефекта. От друга страна, растителните мазнини и алкохолът значително ускоряват процеса на усвояване в червата. Редовността на храненето, правилното редуване на работа и почивка, физически упражнения, чист въздух водят човешкото тяло до оптимално състояние за най-добър ефект от лекарството.

Явления, които възникват при многократно приложение на лекарството

Най-често в медицинската практика лекарствата се предписват многократно за определено време (курсово лечение). В този случай са възможни следните варианти за реакция на тялото:

1. Фармакологичният ефект на лекарството не се променя при многократна употреба. Най-често срещаният вариант и най-желаният. Всички новосъздадени лекарства в момента не трябва да променят ефекта си при многократни инжекции.

2. Ефектът на лекарството се засилва при многократна употреба. Това може да се случи в резултат на следните процеси;

а) материална кумулация - при многократно приложение на едно и също вещество в организма, в резултат на намаляване на процесите на елиминиране, лекарството се натрупва, т.е. материална подложка. В резултат на материалната кумулация, ефектът на лекарството с многократни инжекции става все по-голям и може да се развие от терапевтичен ефектв токсични. Примери за лекарства, които могат да се натрупват значително, са сърдечните гликозиди и индиректните антикоагуланти.

б) функционална кумулация - при многократно въвеждане на едно и също вещество се натрупва не той, а неговият ефект. Пример за такова действие е продължителната употреба на етилов алкохол при алкохолизъм, водеща до токсичен ефект върху централната нервна система под формата на остра психоза, наречена делириум тременс.

3. Отслабването на фармакологичния ефект при многократна употреба се нарича пристрастяване или толерантност. Привикването се характеризира с постепенно отслабване на ефекта при продължителна употреба на лекарството, в резултат на което, за да се постигне същия ефект, е необходимо да се увеличи приложената доза от лекарството. Пристрастяването може да възникне в резултат на засилване на елиминирането на лекарството (повишена активност на чернодробните ензими - типично за барбитуратите) или с намаляване на чувствителността на рецепторите към него (намаляване на броя на бета-адренергичните рецептори при продължителна употреба бета-адренергични агонисти). Вариант на това действие е тахифилаксията - т.е. бързо пристрастяване, при което фармакологичният ефект
може да изчезне напълно след няколко последователни инжекции. Пример за тахифилаксия е ефектът на индиректния адреномиметик ефедрин. При първата инжекция ефедринът има добър вазоконстрикторен ефект, а при няколко последователни инжекции с кратък интервал ефектът му изчезва. Механизмът на това действие се дължи на факта, че ефедринът упражнява своя ефект поради освобождаването от нервни окончаниянорадреналин медиатор, а при изчерпване на запасите му ефектът му изчезва.

4. Наркомания или пристрастяване. Някои химични съединения, когато се въвеждат многократно в тялото, се намесват в метаболитните процеси по определен начин и водят до факта, че човек изпитва жажда за повторното им приемане. Такъв ефект имат лекарства с наркотичен тип действие (морфин, кодеин, етанол и др.), Както и редица нелекарствени лекарства (хероин, кокаин, марихуана). Когато лекарството бъде преустановено при човек, който има лекарствена зависимост от него, се появява специфичен комплекс от симптоми - синдром на отнемане (оттегляне, махмурлук), който причинява силен дискомфорт на човек, понякога болезнен, до животозастрашаващи състояния. Зависимостта от наркотици може да бъде психическа, проявяваща се предимно в психическата сфера, и физическа, проявяваща се с оплаквания от страна на вътрешните органи. Лекарствата с наркотичен тип действие подлежат на специално отчитане, съхранение и отпускане. Лечението на наркоманията е изключително трудна задача на съвременната медицина и, за съжаление, положителните резултати от това лечение са много по-редки от отрицателните.

5. Сенсибилизация. При въвеждане в организма на лекарство, което е антиген, то стимулира образуването на антитела към него, а при повторно приложение настъпва реакция антиген-антитяло с типични алергични прояви. Това е характерно главно за протеинови лекарства (инсулин) или високомолекулни съединения (хормони). Такава реакция обаче може да бъде и върху съединения с ниско молекулно тегло, които се превръщат в пълноценни антигени чрез комбиниране с кръвни протеини (албумини).

Лекарствени взаимодействия

В момента монотерапията, тоест терапията само с едно лекарство, е рядкост. В повечето случаи на пациента се предписват две, три или повече лекарства едновременно. Това се дължи или на факта, че те се опитват да увеличат ефекта на едно лекарство с друго, или се опитват да намалят страничните ефекти на лекарството с друго вещество. В този случай лекарствата може да нямат никакъв ефект едно върху друго, но могат да показват различни възможности за взаимодействие. Тези взаимодействия могат да бъдат фармакодинамични (влияние върху механизма на развитие на фармакологичния ефект) и фармакокинетични (влияние върху различни етапи от фармакокинетиката на лекарството). При комбинирана фармакотерапия са възможни следните варианти за взаимодействие на лекарства помежду си:

1. Синергизъм - еднопосочно действие на лекарствата, т.е. когато се използват заедно, ефектът на лекарствата се увеличава. Синергията може да бъде от следните два вида:

а) сумиране - крайният ефект от комбинираното приложение на лекарства е равен на сумата от ефектите на всяко от тях поотделно. Обикновено лекарствата, които имат подобен механизъм на действие, една точка на приложение, действат на принципа на сумиране. Този метод обикновено се използва за намаляване на дозата на всяко лекарство в комбинация, за да се намали вероятността от странични ефекти.

б) потенциране - ефектът от комбинираното приложение на лекарства е много по-голям от простата сума от ефектите на всяко от тях поотделно. Така обикновено действат лекарства, които предизвикват един и същ ефект по различни механизми. Това действие се използва, като правило, за получаване на по-изразен фармакологичен ефект.

2. Антагонизъм - обратен ефект на лекарствата, когато се използват заедно, ефектът на всяко лекарство от комбинацията се намалява. Често се използва за предотвратяване или премахване на страничните ефекти на лекарството или за лекарствени и нелекарствени отравяния. Възможни варианти на антагонизъм са:

а) физико-химичен антагонизъм - взаимодействието на лекарствата се осъществява на ниво физическо или химическо взаимодействие и може да се случи независимо от живия организъм. Пример за физическо взаимодействие на лекарствата е процесът на адсорбция на големи молекулни токсини, които са влезли в стомаха върху молекули активен въглен, заедно с които след това се изхвърлят от тялото. Пример за химично взаимодействие е третирането с разтвори на слаба киселина в случай на алкално отравяне или, обратно, с разтвори на слаби основи в случай на киселинно отравяне (реакция на неутрализация).

б) физиологичен - този вариант на антагонизъм може да възникне само в организма в резултат на въздействието на лекарствата върху определени функции. Има следните варианти на физиологичен антагонизъм:

Според точката на приложение разпределете

ü директен антагонизъм - две вещества действат противоположно на една и съща система, на един и същи рецептор, място на действие. Пример: ефектът върху тонуса на гладката мускулатура на червата на пилокарпин (М-холиномиметик) и атропин (М-холинергичен блокер).

ü индиректен антагонизъм - две вещества имат противоположни ефекти поради въздействие върху различни точки на приложение, различни рецептори, различни системиорганизъм. Пример: ефектът върху ритъма на сърдечните контракции на адреналин (адреномиметик) и атропин (антихолинергичен). Според посоката на действие се разграничават

ü двустранен (конкурентен) антагонизъм, основан на конкурентни отношения на лекарства за една и съща точка на приложение. Лекарствата взаимно отменят ефектите си с увеличаване на концентрацията на някое от тях в близост до точката на приложение. На този принцип работят сулфаниламидни препарати, които проявяват своя антибактериален ефект поради конкурентен антагонизъм с пара-аминобензоената киселина, която е необходима на микроба за синтезиране на клетъчната стена.

ü едностранен антагонизъм: едно от лекарствата има по-силен ефект, следователно е в състояние да отстрани и предотврати действието на второто, но не и обратното. Атропинът е антагонист на пилокарпин, но пилокарпинът не е антагонист на атропина.

По изражение те разграничават:

ü пълен антагонизъм, когато всички ефекти на едно лекарство се отстраняват или
предупреди другите и... .,

ü частичен антагонизъм, когато лекарството премахва или предотвратява само част от ефектите на друго лекарство. Например, наркотичният аналгетик морфин, освен силно обезболяващо действие, има спазматичен ефект върху гладката мускулатура, което може да доведе до рязко стесняване на жлъчните и пикочните пътища. За да се предотврати този ефект, заедно с морфин се прилага атропин, който не повлиява аналгетичния ефект на морфина, но предотвратява неговия спазматичен ефект.

3. Несъвместимост на лекарствата, тоест неправилното използване на тези лекарства заедно, тъй като в резултат на това свойствата на едното или и на двете се променят драматично. Несъвместимостта може да е резултат от химични взаимодействия на лекарства в една и съща лекарствена форма (утаяване, образуване на нерезорбируеми комплекси и др.). Несъвместимостта може да бъде и биологична, например, когато се използва офталмологичен живачен мехлем едновременно с йодни препарати, последният, освобождавайки се от конюнктивалната лигавица, образува токсично съединение - живачен дийодид, което нарушава прозрачността на роговицата на \u200b\ u200bокото.

ФАРМАКОЛОГИЯ НА ПЕРИФЕРНАТА НЕРВНА СИСТЕМА

периферен нервна система(PNS) е разделен на две големи части - аферентна или чувствителна, пренасяща импулси от периферията към централната нервна система, и еферентна или двигателна, пренасяща импулси от централната нервна система към периферията. Всеки от тези отдели на PNS има своя специфична функция, която може да бъде обобщена по следния начин. За аферентната инервация това е снабдяването на централната нервна система с информация от всички повърхности и органи на тялото (кожа, лигавици, черва, сърце, скелетна мускулатура и др.) за тяхното състояние и функциониране. За еферентната инервация това е контрол на всички органи и тъкани въз основа на информация, получена чрез аферентни нерви.

В повечето случаи предаването на импулс от нервна клетка към друга нервна клетка или ефекторен орган става чрез химически посредници - медиатори. Медиаторите се освобождават в определено количество в междуклетъчното пространство и, достигайки повърхността на друга клетка, взаимодействат със специфични протеини - рецептори, възбуждат ги, което осигурява контакт. Използвайки лекарства, които усилват или отслабват действието на медиаторите, активират или блокират рецепторите, можем селективно да повлияем на функционирането на определени органи или системи.

Фармакокинетика на лекарствата.

Фармакокинетиката е клон на фармакологията, който изучава съдбата на лекарствата в тялото, тоест абсорбцията, разпределението в органите и тъканите, метаболизма и екскрецията. Тоест пътят на едно лекарство в организма от момента на въвеждане до отделянето му от тялото.

Има различни начини за въвеждане на лекарството в тялото. Те могат да бъдат разделени на 2 големи групи: ентерални (през стомашно-чревния тракт), парентерални (заобикаляйки стомашно-чревния тракт). Ентералните пътища на приложение включват: орално (per os - през устата), сублингвално (под езика), чрез сонда в стомаха и дванадесетопръстника, ректално (през ректума). Парентералните пътища на приложение включват: кожен, интрадермален, подкожен, мускулен, интравенозен, интраартериален, интракардиален, под менингите, инхалационен, интрастернален (в гръдната кост). Всеки начин на приложение има своите предимства и недостатъци.

Най-честият път на приложение е през устата (перорално). Този начин е удобен, прост, не се изисква стерилност на препаратите. Абсорбцията на лекарственото вещество се извършва отчасти в стомаха, отчасти в червата. Въпреки това, някои лекарствени вещества могат да бъдат унищожени от действието на стомашния сок. В този случай лекарственото вещество се поставя в капсули, които не се разрушават от стомашния сок. Под езика лекарството се абсорбира бързо, заобикаля черния дроб и не влиза в контакт със съдържанието на стомаха и червата (нитроглицерин). При ректален начин на приложение (супозитории, клизми) лекарственото вещество се абсорбира бързо, частично заобикаляйки черния дроб. Въпреки това, не всички лекарства се абсорбират добре от ректалната лигавица, а някои лекарства могат да раздразнят лигавиците.

от парентерални пътищапо-често се използват инжекции: под кожата, интрамускулно, интравенозно. Бърз ефект се постига при интравенозно приложение. Трудностите на парентералните методи на приложение обаче включват: болезнени инжекции, стерилност на лекарства и спринцовки, необходимост от медицински персонал за инжекции.

След като влезе в тялото, лекарството трябва да се абсорбира. Абсорбцията (абсорбцията) е процесът, при който лекарството навлиза в кръвния поток или лимфна системаот мястото на инжектиране. Основните механизми на абсорбция: пасивна дифузия, улеснена дифузия, активен транспорт, пиноцитоза. Фактори, влияещи върху абсорбцията на лекарствено вещество, когато се приема перорално: разтворимост, лекарствена форма, рН на стомаха и червата, активност на ензимите на стомашно-чревния тракт, перисталтика на стомашно-чревния тракт, прием на храна, малабсорбция, дисбактериоза.

След като лекарството се абсорбира в кръвния поток, то ще циркулира там в „свободна“ или „свързана“ форма. „Свободната“ форма (несвързана с кръвните протеини) е разтворима във водната фаза на кръвната плазма. Тази форма лесно прониква през стената на капилярите в тъканите и има фармакологичен ефект. „Свързаната“ форма е частта от лекарството, която е свързана с кръвните протеини (обикновено албумин) и не може да проникне в тъканите. Тази форма е като депо на лекарството и докато лекарството се отстранява от тялото, то се отделя от протеина и преминава в "свободна" форма. Следователно: само "свободната" форма на лекарственото вещество има фармакологичен ефект.

След абсорбция в кръвта, лекарственото вещество се разпределя в органите и тъканите. Разпределението в органите и тъканите най-често е неравномерно. Степента на навлизане в дадена тъкан зависи от различни фактори: от молекулното тегло, от разтворимостта във вода и липиди, от степента на дисоциация; от възраст, пол; от масата на мастните депа; от функционалното състояние на черния дроб, бъбреците, сърцето; от способността за преодоляване на хистохематичните бариери.

Хистохематичните бариери включват: капилярна стена, кръвно-мозъчна бариера, кръвно-офталмологична бариера, плацентарна бариера. Капилярите са лесно пропускливи за лекарствени вещества, тъй като капилярната стена има широки пори, през които лесно преминават водоразтворими вещества с молекулно тегло не повече от инсулин (5-6 kDa). А мастноразтворимите вещества дифундират през клетъчната мембрана.

Кръвно-мозъчната бариера е капилярна стена, която представлява многослойна мембрана (ендотелиум, интерстициална субстанция и глиални клетки на главния и гръбначния мозък). Тази мембрана няма пори. Липофилните вещества лесно проникват през кръвно-мозъчната бариера чрез проста дифузия (например натриевият тиопентал е анестетик). За полярните съединения (пеницилини, мускулни релаксанти) кръвно-мозъчната бариера не е пропусклива. Кръвно-мозъчната бариера на хипоталамуса, хипофизната жлеза се характеризира с повишена пропускливост за лекарства. Пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера се увеличава с менингит, арахноидит, хипоксия, травматично увреждане на мозъка. Някои лекарства (кофеин, аминофилин, лидаза) повишават пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера.

Хематоофталмичната бариера разделя капилярната кръв от вътреочната течност в камерите на окото. Липофилните препарати преминават добре в камерите на окото.

Плацентарната бариера разделя кръвообращението на майката и плода. В ранните етапи на бременността има голяма порьозност на тази бариера и много лекарства лесно проникват в плода. След това тази бариера се "укрепва" и придобива свойствата на липидна мембрана. Но от 33-та - 35-та седмица от бременността плацентата става по-тънка и пропускливостта на плацентарната бариера се увеличава значително. Това създава опасна ситуация за плода. Големи молекулярни вещества (инсулин, полиглюкин), както и хидрофилни йонизирани молекули не проникват през плацентарната бариера: мускулни релаксанти, ганглиблокери.

Следващата стъпка във фармакокинетиката е елиминирането на лекарството. Елиминиране (от латински eliminatum - премахване) - отстраняване на лекарства от тялото чрез биотрансформация и екскреция.

Биотрансформацията е метаболитна трансформация на лекарства, в резултат на която те придобиват полярни групи, т.е. намалява се разтворимостта им в липиди и се увеличава разтворимостта им във вода. Полярните метаболити са подходящи за отстраняване от тялото. Например, искам да кажа, че ако нямаше метаболизъм, тогава една терапевтична доза от сънотворното етаминал можеше да остане в тялото 100 години. Биотрансформацията на лекарствата най-често (90-95%) се извършва в черния дроб, по-рядко в чревната лигавица, бъбреците, белите дробове, кожата и кръвта. Най-изследваният метаболизъм на лекарството в черния дроб. Метаболизмът в черния дроб се извършва: или в ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите с помощта на микрозомални оксидази със смесена функция, или извън ендоплазмения ретикулум (в митохондриите) с помощта на немикрозомални ензими.

Могат да се разграничат две фази на биотрансформация. Първата фаза включва 3 реакции:

окисляване

възстановяване

хидролиза

В хода на тези реакции молекулите на субстрата придобиват полярни групи (хидроксилни, аминни и други), в резултат на което метаболитите на лекарствените вещества стават водоразтворими и годни за екскреция. Ето няколко примера за биотрансформация на лекарства. Подлежат на окисление: алкохол, фенобарбитал, морфин, ефедрин, хлорпромазин. Възстановяването се подлага на: пропранолол, хлорамфеникол, нитрофурани. Следните лекарства се хидролизират: прокаин, новокаинамид, сърдечни гликозиди.

Втората фаза на биотрансформацията включва реакции на конюгация (т.е. съединения, синтез). Лекарството или метаболитите от първата фаза се свързват с някои ендогенни вещества и образуват различни конюгати (съединения) с глюкуронова киселина (глюкуронизация), оцетна киселина (реакция на ацетилиране), сулфат, глицин, глутатион, реакция на метилиране на кислород, азот, сяра. Понякога се случва едно и също вещество да има няколко етапа на конюгация: първо (например) с глицин, след това с глюкуронова киселина и т.н. В резултат на реакциите на конюгация се образуват водоразтворими вещества, които бързо се екскретират от тялото. Примери за типични реакции на конюгация: ацетилиране (сулфонамиди, фтивазид, анестезин, прокаин), глюкуронизация (пропранолол, морфин, хлорамфеникол), свързване със сулфат (метилдопа, фенол), свързване с аминокиселини, с глицин (салицилова киселина, никотинова киселина), метилиране: кислород (допамин), азот (никотинамид), сяра (унитиол).

В резултат на биотрансформация лекарствените вещества променят своята биологична активност. Възможно е да има следните опции за промяна на тяхната активност: загуба на активност (инактивиране) е най-често срещаният тип, активирането е увеличаване на активността. Например: фталазол след хидролиза се превръща в активното вещество - норсулфазол; уротропинът се превръща в тялото в активен формалдехид, витамин D се хидроксилира в активен диоксивитамин "D". Промяна на основния ефект, когато други свойства се проявяват в процеса на биотрансформация. Например кодеинът се деметилира частично в тялото и се превръща в морфин.

В процеса на метаболизъм под въздействието на лекарства може да възникне индукция (интензификация) или инхибиране (инхибиране) на активността на микрозомалните чернодробни ензими. Индукторните лекарства включват: фенобарбитал и други барбитурати, зиксорин, рифампицин, дифенхидрамин, бутадион, стероидни хормони, верошпирон и други. С курса на назначаване на тези индукторни лекарства, техният метаболизъм се ускорява 3-4 пъти.Метаболитните инхибитори включват: еритромицин, левомицетин.

Следващият етап от фармакокинетиката е екскрецията (отделянето) на лекарства от тялото. Това е последната стъпка във фармакокинетиката. Лекарствените вещества и техните метаболити се екскретират по различни начини: чрез бъбреците (най-често), през стомашно-чревния тракт, белите дробове, кожата, жлезите (слюнчени, потни, слъзни, млечни).

Механизми на екскреция от бъбреците: гломерулна филтрация (пасивен процес), тубулна секреция (активен процес), тубулна реабсорбция (пасивен процес). Гломерулната филтрация се подлага на водоразтворими вещества с молекулно тегло до 5000 далтона. Те не трябва да се свързват с плазмените протеини. Пример за филтриране е стрептомицинът. Тубулната секреция на лекарства и метаболити протича срещу градиент на концентрация с разход на енергия. Възможно е да се секретират вещества, свързани с протеини. Пример за секреция: бензилпеницилин (85%). Тубулната реабсорбция възниква в дисталните тубули чрез пасивна дифузия по градиент на концентрация. Поради реабсорбцията ефектът на лекарството (фенобарбитал, дифенхидрамин, диазепам) се удължава (удължава).

Екскреция с жлъчка. Много полярни лекарства с молекулно тегло 300 и повече могат да се екскретират в жлъчката през мембраната на хепатоцитите, както и чрез активен транспорт с помощта на ензима глутатион трансфераза. Степента на свързване с плазмените протеини няма значение. Неполярните лекарства не се екскретират в жлъчката, но техните полярни метаболити навлизат в жлъчката доста бързо. Заедно с жлъчката, лекарствените вещества навлизат в червата и се екскретират с изпражненията. Някои лекарства могат да бъдат деконюгирани в червата от чревна микрофлора. В този случай тези лекарства могат да бъдат реабсорбирани (напр. дигитоксин). Това явление се нарича ентерохепатална (хепато-интестинална) циркулация.

Екскреция от белите дробове. Някои лекарства могат да се отделят частично или напълно през белите дробове. Това са летливи и газообразни вещества (например анестетици), етилов алкохол, камфор и други.

Екскреция млечни жлези. Някои лекарства могат лесно да проникнат в млечните жлези и да се екскретират в майчиното мляко. Лекарствата, които се свързват добре с мазнините, лесно проникват в млякото: теофилин, левомицетин, сулфонамиди, ацетилсалицилова киселина, литиеви препарати. Възможни токсични ефекти на лекарства, проникващи в кърмата върху кърмаче. Особено опасни са: противоракови лекарства, литиеви препарати, изониазид, хлорамфеникол; алергични лекарства (бензилпеницилин).

Екскреция със слюнка. Някои лекарства могат да навлязат в слюнката чрез пасивна дифузия. Колкото по-липофилно е лекарството, толкова по-лесно прониква в слюнката. Ако концентрацията на лекарството в слюнката се коригира с концентрацията му в кръвната плазма, тогава в тези случаи е лесно да се определи концентрацията на лекарството в слюнката. Например, антипирин, пармидин. Частично се екскретира със слюнка: парацетамол, лидокаин, литий, фенацетин, хинидин, теофилин, пармидин, антипирин, клонидин.

Условия на фармакокинетиката.

Елиминиране - общата стойност на биотрансформацията + екскрецията. В резултат на елиминирането лекарственото вещество губи своята активност (метаболизира) и се екскретира от тялото.

Елиминационната квота (или коефициентът на елиминиране) е дневната загуба на лекарство, изразена като процент от лекарството, съдържащо се в тялото. Елиминационна квота: строфантин 50%, дигитоксин 7%. Тази стойност е важна за режима на дозиране.

Полуживотът (полуживот, полуживот) е времето, през което концентрацията на лекарството в кръвната плазма намалява наполовина (50%). Означава се: T½ в часове и минути. Колкото повече е T½, толкова по-бавно се екскретира лекарството и трябва да се прилага по-рядко в тялото, за да се избегнат странични ефекти. Тази стойност зависи от: начина на приложение на лекарството, дозата, възрастта; чернодробни и бъбречни функции.

Клирънсът е количествена оценка на скоростта на екскреция на лекарствата. Бъбречният клирънс е равен на обема на кръвната плазма, която е напълно изчистена (освободена) от лекарственото вещество за единица време (l / min, ml / min).

Общият клирънс е обемът на кръвната плазма, от която лекарственото вещество се екскретира за единица време с урината, жлъчката, белите дробове и други пътища. Това е общата стойност.

Важен параметър на фармакокинетиката е бионаличността на лекарственото вещество - това е съотношението на дозата на веществото, приложено перорално, което влиза в общата циркулация в активна форма (в проценти). Бионаличността зависи от: пълнотата на абсорбция на лекарственото вещество, степента на инактивиране в стомашно-чревния тракт, интензивността на метаболизма по време на първичното преминаване през черния дроб.

Трябва да знаете 2 термина: първично преминаване през черния дроб на лекарствено вещество, вторично навлизане в черния дроб. „Първо преминаване на лекарство през черния дроб“ (или „метаболизъм при първо преминаване“) е приложимо за лекарства, които се абсорбират в стомаха и тънките черва, тъй като от тези органи лекарството навлиза в порталната вена (venae portae) и след това в черния дроб и едва след това навлиза в общия кръвен поток и се разпространява през органи и тъкани. И оттам лекарството отново влиза в черния дроб, където се извършва окончателният метаболизъм на лекарството, тоест вторичното навлизане в черния дроб.

По този начин, само при приемане на лекарството per os, той навлиза в черния дроб два пъти. по време на първото преминаване през черния дроб може да започне метаболизма на лекарството. В допълнение, някои лекарствени вещества започват да се метаболизират още в стомаха и червата. целият комплекс от процеси, водещи до инактивиране на лекарството, преди да навлезе в общото кръвообращение, се нарича "пресистемно елиминиране". Бионаличността се изразява в проценти. Ако лекарственото вещество се прилага интравенозно, тогава бионаличността почти винаги ще бъде 100%. "Обем на разпределение" (Vd) е фармакокинетичен параметър, който характеризира степента на усвояване на вещество от тъканите от кръвната плазма (l / kg). Тази стойност може да се използва за оценка на естеството на разпределението на лекарството в тялото, тоест къде веществото се натрупва повече: в клетката или в интерстициалната течност. Ако обемът на разпределение е нисък (по-малко от 1 - 2 l / kg), тогава по-голямата част от лекарството е в интерстициалната течност и обратно. Познаването на стойността на Vd е полезно за подпомагане при предозиране на лекарството.

Фармакокинетика - раздел клинична фармакология, изучаващ поведението на лекарството в организма: прием, абсорбция, разпределение, свързване, биотрансформация, екскреция (от гръцки pharmakon - лекарство, kineo - двигател).
За клиничната анестезиология и интензивно лечение най-важният фармакокинетичен принцип е връзката между дозата на лекарството, концентрацията му в тъканите и продължителността на действие. Трябва да се помни, че фармакокинетичните характеристики на лекарствата, изследвани при здрави доброволци, могат да се различават значително от тези при пациенти с тежки заболявания (особено с бъбречна и чернодробна патология) и варират значително в зависимост от възрастта, волемичния и хранителния статус и масата на скелетната мускулатура.
Връзката между дозата на лекарството и неговия ефект е известна още от времето на Парацелз (XVI век). въпреки това съвременно развитиефармакокинетиката стана възможна само благодарение на въвеждането на високочувствителни методи за химичен анализ - газова и газо-течна хроматография, радиоимунологична, ензимно-химична методология, както и математическо моделиране на фармакокинетичните процеси.
Познаването на фармакокинетиката ви позволява да определите дозата, оптималния начин на приложение, режима на дозиране и продължителността на действие на лекарствата. Тази информация е особено важна при пациенти със съпътстващи заболявания (особено тези органи, които участват в биотрансформацията на лекарства), както и при едновременна употреба на различни лекарства, което е типично за анестезиологичната и реанимационната практика.
Фармакокинетичните фактори, които определят поведението на лекарствата в организма, включват абсорбция, разпределение в органи и тъкани и елиминиране чрез биотрансформация и екскреция.
АБСОРБЦИЯ
Абсорбцията е абсорбцията на лекарството от мястото на инжектиране в кръвния поток, което е възможно по ентерален и парентерален път.
ентерален път
Ентералният път включва прилагане на лекарството през устата, сублингвално, букално и ректално. Бионаличността на лекарството при перорално приложение се влияе от разтворимостта и концентрацията на активното вещество в лекарствената форма, състоянието на перфузия, рН и абсорбционната повърхност, секреторните и двигателните функции на стомашно-чревния тракт, интензивността на метаболизма в черен дроб (така нареченият първичен пасаж ефект), взаимодействие с други лекарства. Основно нейонизираната фракция на лекарството се абсорбира, следователно киселинните лекарства се абсорбират по-добре в кисела среда, а основните лекарства се абсорбират по-добре в алкална среда.
Първичен проход
Първичният пасаж или предсистемният метаболизъм е биотрансформацията на лекарство в резултат на навлизане в черния дроб през порталната циркулация след абсорбция в стомаха или червата. Високата степен на метаболизъм при първо преминаване е характерна за калциевите антагонисти, |3-блокери, нитрати, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, ацетилсалицилова киселина, изопротеренол1, папаверин, пентазоцин и пентоксифилин.
Лекарството от съдовете на устната кухина навлиза в горната празна вена, така че сублингвалното и букалното приложение на лекарството елиминира ефекта на първичния пасаж, тъй като активното вещество в този случай заобикаля черния дроб. Дезоксигенирана кръвот ректума навлиза в долната празна вена, като също заобикаля черния дроб. Следователно, когато ректално приложениебионаличността на лекарството е по-висока, отколкото при перорално приложение. Основният недостатък на ректалния начин на приложение (освен дискомфорта и дразненето) са индивидуалните колебания в скоростта и степента на абсорбция.
парентерален път
Парентералните пътища на приложение, при които лекарството заобикаля храносмилателния тракт, включват трансдермално; подкожно; интравенозно; интраартериален; интратекален; епидурална; локално (интраперитонеално, интраплеврално, в абсцесната кухина, субконюнктивално, интраназално и др.).
Трансдермалният начин на приложение рядко се използва за постигане на системен ефект на лекарството. Понякога за тази цел се предписват специални трансдермални форми, които регулират абсорбцията на лекарството. По този начин се предписват по-специално нитроглицерин, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), наркотични аналгетици. Много широко в анестезиологичната практика са известни мехлеми, съдържащи локални анестетици, но не за системна, а за локална употреба.
Когато се прилагат подкожно и интрамускулно, скоростта на абсорбция на лекарства ще зависи главно от васкуларизацията на тъканите и разтворимостта във вода на използваното лекарство.
При интравенозно или интраартериално приложение етапът на абсорбция се изключва от фармакокинетичния процес, лекарството навлиза напълно и директно в кръвния поток. При инхалаторния път на приложение (инхалационни анестетици) навлизането на "лекарството в кръвния поток ще зависи от три основни фактора: неговата концентрация в издишване (вдишване), алвеоларна вентилация и интензивността на абсорбция (консумация) на анестетика в кръвта. Съществува ефект на първо преминаване на лекарството през белите дробове, състоящ се в поглъщането на β-хипофилни аминови бази (лидокаин, пропранолол, фентанил) от белодробната тъкан.Този ефект може да повлияе на пиковата концентрация на лекарството в артериалната кръв .Белите дробове могат впоследствие да освободят свързаните лекарства в системното кръвообращение.
Фактори, влияещи върху абсорбцията на инхалаторни анестетици:
o - фактори, свързани с анестезиологичния апарат - подаваната концентрация на анестетика, мъртвото пространство на апарата, разтворимостта на лекарството в структурите на анестезиологичния апарат (разтворимост в пластмасови материали и гума);
алвеоларна концентрация;
o фактори, които определят потока на анестетика в кръвта, - сърдечен дебити системен кръвен поток, разтворимост на анестетика в кръвта, алвеоларен кръвен поток и вентилация (съотношение вентилация-перфузия), поемане на анестетик от тъкан (градиент на концентрация на анестетик в алвеоларен газ и венозна кръв).
Основните механизми на абсорбция (абсорбция) на лекарствата:
пасивна дифузия, характерна за липофилните лекарства;
o активен транспорт, характерен за някои лекарства и
съединения: аминокиселини, захари, витамини, метилдопа;
o филтрационна характеристика на нискомолекулни водоразтворими лекарства; играе незначителна роля в процесите на абсорбция;
пиноцитоза, която може да осигури абсорбцията само на някои макромолекулни съединения.
Скорости на усвояване:
пълнота на усвояване - количеството (%) на усвоеното вещество;
време за достигане на максимална концентрация (Tsh|x);
константа на скоростта на абсорбция (Ka), която характеризира скоростта на навлизане на лекарството в кръвта от мястото на инжектиране;
полуживот (T)