Žučne kiseline. Žučne kiseline: jednostavne i parne Gdje i od čega nastaju žučne kiseline

Žučne kiseline- monokarboksilne hidroksi kiseline iz klase steroida, derivati ​​kolanske kiseline C 23 H 39 COOH. Sinonimi: žučne kiseline, količne kiseline, kolne kiseline ili kolenske kiseline.

Glavne vrste žučnih kiselina koje cirkuliraju u ljudskom tijelu su tzv primarne žučne kiseline, koji se prvenstveno proizvode u jetri, količni i henodeoksikolični, kao i sekundarni nastaje iz primarnih žučnih kiselina u debelom crijevu pod djelovanjem crijevna mikroflora: deoksikolna, litoholna, aloholna i ursodeoksikolna. Od sekundarnih kiselina u enterohepatičkoj cirkulaciji u značajnoj mjeri sudjeluje samo dezoksikolna kiselina, koja se apsorbira u krv, a zatim je izlučuje jetra u sklopu žuči. U žuči ljudskog žučnog mjehura žučne kiseline su u obliku konjugata kolne, deoksikolne i henodeoksikolne kiseline s glicinom i taurinom: glikokolna, glikodeoksikolna, glikohenodeoksikolna, taurokolna, taurodeoksikolna i taurohenodeoksikolna kiselina – spojevi koji se nazivaju i tzv. uparene kiseline. Različiti sisavci imaju različite skupove žučnih kiselina.

Žučne kiseline u lijekovima
Žučne kiseline, henodeoksikolna i ursodeoksikolna osnova su lijekova koji se koriste u liječenju bolesti žučnog mjehura. Nedavno je prepoznata ursodeoksikolna kiselina učinkovit alat u liječenju refluksa žuči.

U travnju 2015. FDA je odobrila Kybellu za nekirurški tretman dvostruke brade. djelatna tvar koja je sintetička deoksikolna kiselina.

Krajem svibnja 2016. FDA je odobrila upotrebu obetikolne kiseline Ocaliva za liječenje primarnog bilijarnog kolangitisa kod odraslih.


Metabolizam žučnih kiselina uz sudjelovanje crijevne mikroflore

Žučne kiseline i bolesti jednjaka
Osim klorovodične kiseline i pepsina koji se izlučuju u želucu, na sluznicu jednjaka mogu štetno djelovati i sastojci duodenalnog sadržaja kada u njega uđu: žučne kiseline, lizolecitin i tripsin. Od njih, uloga žučnih kiselina, koja, očito, igra glavnu ulogu u patogenezi oštećenja jednjaka u duodenogastričnom ezofagealnom refluksu, najbolje je proučena. Utvrđeno je da konjugirane žučne kiseline (prvenstveno konjugati taurina) i lizolecitin imaju izraženiji štetni učinak na sluznicu jednjaka pri kiselom pH, što uvjetuje njihov sinergizam s klorovodična kiselina u patogenezi ezofagitisa. Nekonjugirane žučne kiseline i tripsin su toksičniji pri neutralnom i blago alkalnom pH, tj. njihov štetni učinak u prisutnosti duodenogastroezofagealnog refluksa povećava se na pozadini supresije refluksa kiseline lijekovima. Toksičnost nekonjugiranih žučnih kiselina uglavnom je posljedica njihovih ioniziranih oblika koji lakše prodiru kroz sluznicu jednjaka. Ovi podaci mogu objasniti nedostatak odgovarajućeg kliničkog odgovora na monoterapiju antisekretornim lijekovima u 15-20% bolesnika. Štoviše, dugotrajno održavanje pH jednjaka blizu neutralnih vrijednosti može djelovati kao patogenetski čimbenik u metaplaziji i epitelnoj displaziji (Bueverov A.O., Lapina T.L.).

U liječenju ezofagitisa uzrokovanog refluksima u kojima je prisutna žuč preporučuje se uz inhibitore protonska pumpa istodobno propisati pripravke ursodeoksikolne kiseline. Njihova primjena opravdana je činjenicom da pod njegovim utjecajem žučne kiseline sadržane u refluksatu prelaze u oblik topiv u vodi, koji u manjoj mjeri nadražuje sluznicu želuca i jednjaka. Ursodeoksikolna kiselina ima sposobnost promijeniti količinu žučnih kiselina iz toksičnih u netoksične. Kada se liječi ursodeoksikolnom kiselinom, u većini slučajeva simptomi poput gorkog podrigivanja nestaju ili postaju manje intenzivni. nelagoda u abdomenu, povraćanje žuči. Istraživanje zadnjih godina pokazalo je da se s refluksom žuči optimalnom treba smatrati doza od 500 mg dnevno, podijeljena u 2 doze. Trajanje tijeka liječenja je najmanje 2 mjeseca (

Žuč je složena tekućina alkalna reakcija. Proizvodi suhi ostatak - oko 3% i vodu - 97%. U suhom ostatku nalaze se dvije skupine tvari:

  • stigao ovdje filtriranjem iz krvi natrij, kalij, ioni bikarbonata (HCO 3 ¯), kreatinin, kolesterol (CS), fosfatidilkolin (PC),
  • aktivno izlučena hepatociti bilirubin i žučne kiseline.

Normalno između glavnih komponenti žuči Žučne kiseline: fosfatidilkolin: kolesterol održavati omjer jednak 65: 12: 5 .

Dnevno se stvara oko 10 ml žuči po kg tjelesne težine, dakle kod odrasle osobe 500-700 ml. Stvaranje žuči je kontinuirano, iako intenzitet naglo varira tijekom dana.

Uloga žuči

1. Zajedno sa pankreasnog soka neutralizacija kiseli himus iz želuca. U tom slučaju ioni HCO3 ¯ stupaju u interakciju s HCl, oslobađa se ugljični dioksid i otpušta himus, što olakšava probavu.

2. Omogućuje probavu masti:

  • emulgiranje za naknadno izlaganje lipazi, kombinacija [žučnih kiselina + masna kiselina+monoacilgliceroli],
  • smanjuje površinska napetost koji sprječava otjecanje kapljica masti,
  • obrazovanje micele sposoban za apsorbiranje.

3. Zahvaljujući stavkama 1 i 2 pruža usisavanjetopiv u mastima vitamini (vitamin A, vitamin D, vitamin K, vitamin E).

4. Jača peristaltika crijeva.

5. Izlučivanje višak kolesterola, žučni pigmenti, kreatinin, metali Zn, Cu, Hg, lijekovi. Za kolesterol, žuč je jedini put izlučivanja, s njom se može izlučiti 1-2 g / dan.

Stvaranje žučikolereza) traje neprekidno, ne prestajući ni tijekom gladovanja.dobitak kolereza se javlja pod utjecajem n.vagus a kod uzimanja mesa i masne hrane. odbiti- pod utjecajem simpatičkog živčani sustav i podići hidrostatski tlak u žučnim kanalima.

izlučivanje žuči ( kolekineza) je osiguran s niskim tlakom u duodenumu, povećava se pod utjecajem n.vagus a oslabljen simpatičkim živčanim sustavom. Stimulira se kontrakcija žučnog mjehura bombesin, sekretin, inzulin I kolecistokinin-pankreozimin. Uzrok opuštanja glukagon I kalcitonin.

Stvaranje žučnih kiselina događa se u endoplazmatskom retikulumu uz sudjelovanje citokroma P 450, kisika, NADPH i askorbinska kiselina. 75% kolesterola nastalog u jetri sudjeluje u sintezi žučnih kiselina.

Reakcije sinteze žučnih kiselina na primjeru holne kiseline

sintetiziran u jetri primarnižučne kiseline:

  • količni (3α, 7β, 12α, hidroksilirani na C3, C7, C12),
  • henodeoksikolni(3α, 7α, hidroksilirani na C3, C7).

Zatim se formiraju uparene žučne kiseline- konjugati sa glicin(gliko derivati) i sa taurin(tauro derivati), u omjeru 3:1, respektivno.

Struktura žučnih kiselina

U crijevima, pod utjecajem mikroflore, ove žučne kiseline gube svoju OH skupinu na C7 i prelaze u sekundarnižučne kiseline:

  • količni do deoksikolični (3α, 12α, hidroksilirani na C3 i C12),
  • henodeoksikolni do litokolni (3α, hidroksiliran samo na C 3) i 7-ketolitoholni(7α-OH skupina se pretvara u keto skupinu) kiseline.

Također dodijeliti tercijarnižučne kiseline. To uključuje

  • nastaje od litokolne kiseline (3α) - sulfolitoholni(sulfonacija na C3),
  • nastaje iz 7-ketolitokolne kiseline (3α, 7-keto) tijekom redukcije 7-keto skupine u OH skupinu - ursodeoksikolični(3α, 7β).

Ursodeoksikolični kiselina je aktivni sastojak medicinski proizvod"Ursosan" i koristi se u liječenju bolesti jetre kao hepatoprotektivno sredstvo. Također ima koleretsko, kolelitolitičko, hipolipidemično, hipokolesterolemično i imunomodulatorno djelovanje.

enterohepatična cirkulacija

Kruženje žučnih kiselina sastoji se od njihovog kontinuiranog kretanja iz hepatocita u lumen crijeva i reapsorpcije većine žučnih kiselina u ileumu, čime se čuvaju izvori kolesterola. Takvih ciklusa ima 6-10 dnevno. Zato nemojte veliki brojžučne kiseline (samo 3-5 g) osigurava probavu lipida primljenih tijekom dana. Gubici od oko 0,5 g/dan odgovaraju dnevnoj sintezi kolesterola de novo.

Žučne kiseline tetracikličke monokarboksilne hidroksi kiseline iz klase steroida. Po kemijske prirode su derivati ​​holanske kiseline. Oni su glavni krajnji produkt metabolizma kolesterola. Žučne kiseline se proizvode u jetri i izlučuju u žuč slobodan oblik, te kao upareni spojevi (uparene ili konjugirane žučne kiseline) s glicinom i taurinom. Glicin i taurin povezani su sa žučnim kiselinama peptidnim vezama. Ljudska žuč uglavnom sadrži holnu, deoksikolnu i henodeoksikolnu. Osim toga, litokolna, alokolna i ureodeoksikolna kiselina prisutne su u malim količinama. U hepatocitima se henodeoksikolna i kolna kiselina izravno sintetiziraju iz kolesterola - primarne žučne kiseline?. Nakon otpuštanja žuči u crijevo, pod djelovanjem enzima crijevne mikroflore, iz primarnih žučnih kiselina nastaju litokolna i deoksikolna kiselina, sekundarne žučne kiseline. Oni se apsorbiraju iz crijeva, krvlju portalne vene ulaze u jetru, a zatim u žuč. Valja napomenuti da crijevni mikroorganizmi stvaraju oko 20 različitih sekundarnih žučnih kiselina, ali se samo dezoksikolna i, u manjoj mjeri, litokolna kiselina apsorbiraju u zamjetnim količinama; ostatak se izlučuje iz tijela.
Zbog prisutnosti α-hidroksilnih skupina u strukturi, žučne kiseline i njihove soli su amfifilni spojevi i imaju svojstva deterdženta. Glavne funkcije kiselina su stvaranje micela, emulgiranje masti i solubilizacija lipida u crijevima, što povećava učinkovitost lipaze gušterače i pospješuje apsorpciju lipida. Žučne kiseline su također uključene u regulaciju sinteze kolesterola, smanjujući nakupljanje ili manjak kolesterola u tijelu, te regulaciju proizvodnje i izlučivanja žuči. Njihovo izraženo djelovanje na funkcionalno stanje raznih odjelaživčani sustav. Utvrđeno je da djeluju kao površinski djelatne tvari unutarnji okoliš tijela: ne prolaze kroz membranu, već reguliraju membranske procese stanica i unutarstaničnih struktura.

U slučaju kršenja stvaranja ili izlučivanja žuči (na primjer, zbog začepljenja žučnog kanala žučnim kamencem), pogoršavaju se uvjeti za probavu masti i apsorpciju proizvoda hidrolize, a značajan dio njih se izlučuje iz tijelo. Vitamini topivi u mastima u isto vrijeme, oni se također ne apsorbiraju, što dovodi do razvoja hipovitaminoze.
Krvni test je indiciran za pacijente s oštećenom funkcijom izlučivanja jetre. Povećanje količine žučnih kiselina moguće je i kod blagih odstupanja. Razina raste s kolestazom (prvenstveno s dug tečaj), koji se razvija u pozadini primarne bilijarne ciroze. Drugi razlog za povećanje titra je nedovoljno izlučivanje žuči tijekom liječenja lijekovima, testovi također omogućuju potvrdu ili isključivanje:

  • subhepatična žutica,
  • alkoholna bolest jetre
  • sindrom sličan hepatitisu u dojenčadi,
  • virusni ili toksični hepatitis,
  • cistična fibroza,
  • kongenitalna infekcija žučnih kanala,
  • akutni kolecistitis.

Žučne kiseline (ŽK) proizvode se isključivo u jetri. Dnevno se sintetizira i gubi izmetom 250-500 mg masnih kiselina. Sinteza LC regulirana je mehanizmom negativne povratne sprege. Iz kolesterola se sintetiziraju primarne masne kiseline: holna i henodeoksikolna. Sinteza je regulirana količinom masnih kiselina koje se vraćaju u jetru tijekom enterohepatičke cirkulacije. Pod djelovanjem crijevnih bakterija primarne FA prolaze kroz 7a-dehidroksilaciju uz stvaranje sekundarnih FA: deoksikolnih i vrlo male količine litokolnih. Tercijarne masne kiseline, uglavnom ursodeoksikolne masne kiseline, nastaju u jetri izomerizacijom sekundarnih masnih kiselina. U ljudskoj žuči količina trihidroksilne kiseline (kolne kiseline) približno je jednaka zbroju koncentracija dviju dihidroksičnih kiselina - henodeoksikolne i deoksikolne.

FA se kombiniraju u jetri s aminokiselinama glicinom ili taurinom. Time se sprječava njihova apsorpcija u bilijarnom traktu i tanko crijevo, međutim, ne sprječava usisavanje u terminalnom dijelu ileum. Sulfacija i glukuronidacija (koji su mehanizmi detoksikacije) mogu se povećati kod ciroze ili kolestaze, kod kojih se višak ovih konjugata nalazi u urinu i žuči. Bakterije mogu hidrolizirati FA soli u FA i glicin ili taurin.

FA soli se izlučuju u žučne kanale uz veliki koncentracijski gradijent između hepatocita i žuči. Izlučivanje djelomično ovisi o veličini intracelularnog negativnog potencijala, koji iznosi približno 35 mV i osigurava ubrzanu difuziju ovisnu o naponu, kao i proces difuzije posredovan prijenosnikom (glikoprotein s molekularnom težinom od 100 kDa). FA soli prodiru u micele i vezikule, spajajući se s kolesterolom i fosfolipidima. U gornje divizije U tankom crijevu micele FA soli su prilično velike i imaju hidrofilna svojstva, što sprječava njihovu apsorpciju. Oni sudjeluju u probavi i apsorpciji lipida. U terminalnom ileumu i proksimalnom kolonu dolazi do apsorpcije FA, au ileumu se apsorpcija odvija aktivnim transportom. Pasivna difuzija neioniziranih masnih kiselina događa se kroz cijelo crijevo i najučinkovitija je za nekonjugirane dihidroksi masne kiseline. oralni unos ursodeoksikolna kiselina ometa apsorpciju henodeoksikolne i kolne kiseline u tankom crijevu.

Apsorbirane FA soli ulaze u sustav portalne vene i jetru, gdje ih hepatociti intenzivno hvataju. Ovaj se proces događa zahvaljujući funkcioniranju prijateljskog sustava transporta molekula kroz sinusoidnu membranu, temeljenog na gradijentu Na +. C1 - ioni također sudjeluju u ovom procesu. Najhidrofobnije FA (nevezane mono- i dihidroksi žučne kiseline) vjerojatno ulaze u hepatocit jednostavnom difuzijom (mehanizmom “flip-flop”) kroz lipidnu membranu. Mehanizam transporta masnih kiselina kroz hepatocite iz sinusoida u žučne vodove ostaje nejasan. Ovaj proces uključuje citoplazmatske proteine ​​koji vežu FA, kao što je 3-hidroksisteroid dehidrogenaza. Uloga mikrotubula je nepoznata. Vezikule sudjeluju u prijenosu masnih kiselina samo pri visokoj koncentraciji potonjih. FA se rekonjugiraju i ponovno izlučuju u žuč. Litokolna kiselina se ne izlučuje ponovno.

Opisana enterohepatička cirkulacija masnih kiselina događa se od 2 do 15 puta dnevno. Kapacitet apsorpcije raznih masnih kiselina, kao i brzina njihove sinteze i metabolizma, nije isti.

U kolestazi se masne kiseline izlučuju urinom aktivnim transportom i pasivnom difuzijom. FA su sulfatirane, a rezultirajući konjugati se aktivno izlučuju u bubrežnim tubulima.

Žučne kiseline kod bolesti jetre

FA pojačavaju izlučivanje vode, lecitina, kolesterola i povezane frakcije bilirubina sa žuči. Ursodeoksikolna kiselina proizvodi znatno više izlučivanja žuči od henodeoksikolne kiseline ili kolne kiseline.

Važnu ulogu u stvaranju kamenaca žučnog mjehura igra kršenje izlučivanja žuči i defekt u formiranju žučnih micela). Također dovodi do steatoreje kod kolestaze.

FA, u kombinaciji s kolesterolom i fosfolipidima, tvore suspenziju micela u otopini i tako pridonose emulzifikaciji prehrambenih masti, paralelno sudjelujući u procesu apsorpcije kroz sluznicu. Smanjeno lučenje FA uzrokuje steatoreju. FA potiču lipolizu pomoću enzima gušterače i stimuliraju proizvodnju gastrointestinalnih hormona.

Poremećeni intrahepatalni metabolizam FA može imati važnu ulogu u patogenezi kolestaze. Prethodno se smatralo da pridonose razvoju svrbeža kod kolestaze, ali novija istraživanja sugeriraju da je svrbež uzrokovan drugim tvarima.

Ulazak masnih kiselina u krv kod bolesnika sa žuticom dovodi do stvaranja ciljnih stanica u periferne krvi i izlučivanje konjugiranog bilirubina urinom. Ako su FA dekonjugirane bakterijama tankog crijeva, tada se formirane slobodne FA apsorbiraju. Otežano je stvaranje micela i apsorpcija masti. Time se djelomično objašnjava sindrom malapsorpcije, koji otežava tijek bolesti koje prati zastoj crijevnog sadržaja i pojačan rast bakterija u tankom crijevu.

Uklanjanje terminalnog ileuma prekida enterohepatičku jetrenu cirkulaciju i omogućuje velikim količinama primarnih masnih kiselina da dospiju u debelo crijevo i da ih bakterije dehidroksiliraju, čime se smanjuje količina masnih kiselina u tijelu. Povećanje količine masnih kiselina u debelom crijevu uzrokuje proljev sa značajnim gubitkom vode i elektrolita.

Litokolna kiselina izlučuje se uglavnom fecesom, a samo manji dio se apsorbira. Njegova primjena uzrokuje cirozu jetre kod pokusnih životinja i koristi se za modeliranje kolelitijaza. Taurolitokolna kiselina također uzrokuje intrahepatičnu kolestazu, vjerojatno zbog poremećenog protoka žuči neovisno o FA.

Žučne kiseline u serumu

FA se može frakcionirati pomoću plinsko-tekućinske kromatografije, ali ova je metoda skupa i dugotrajna.

Enzimska metoda temelji se na upotrebi 3-hidroksisteroid dehidrogenaze bakterijskog podrijetla. Korištenje bioluminiscentne analize koja može detektirati pikomolarne količine FA učinila je enzimsku metodu jednakom osjetljivošću imunoradiološkoj. Uz potrebnu opremu, metoda je jednostavna i jeftina. Koncentracija pojedinih frakcija FA može se odrediti i imunoradiološkom metodom; za to postoje posebni setovi.

Ukupna razina FA u serumu odražava reapsorpciju iz crijeva onih FA koje nisu ekstrahirane tijekom prvog prolaska kroz jetru. Ova vrijednost služi kao kriterij za procjenu interakcije između dva procesa: apsorpcije u crijevima i unosa u jetri. Razine FA u serumu više ovise o intestinalnoj apsorpciji nego o njihovoj ekstrakciji u jetri.

Povećanje razine FA u serumu ukazuje na hepatobilijarnu bolest. Dijagnostička vrijednost razine FA na virusni hepatitis I kronična bolest jetra je bila niža nego što se prije mislilo. Ipak, ovaj pokazatelj je vredniji od koncentracije serumskog albumina i protrombinskog vremena, jer ne samo da potvrđuje oštećenje jetre, već vam također omogućuje procjenu njegove funkcije izlučivanja i prisutnosti portosustavnog ranžiranja krvi. Razine FA u serumu također imaju prognostičku vrijednost. Kod Gilbertovog sindroma koncentracija masnih kiselina je u granicama normale)

Udio: