Farmakokinetika lijekova. Farmakokinetika lijekova! Stadij – distribucija
Lijek se unosi u tijelo kako bi imao bilo kakav terapeutski učinak. Međutim, tijelo također utječe na lijek, i kao rezultat toga, on može ili ne mora ući u određene dijelove tijela, proći ili ne proći određene barijere, modificirati ili zadržati svoju kemijsku strukturu, napustiti tijelo na određene načine. Sve faze kretanja lijeka kroz tijelo i procesi koji se odvijaju s lijekom u organizmu predmet su proučavanja posebnog dijela farmakologije, tzv. farmakokinetika.
Postoje četiri glavne faze farmakokinetika lijekovi - apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje.
Usisavanje- proces ulaska lijeka izvana u krvotok. Apsorpcija lijekova može se dogoditi sa svih površina tijela - kože, sluznice, s površine pluća; kada se uzima oralno, ulazak lijekova iz gastrointestinalnog trakta u krv provodi se pomoću mehanizama apsorpcije hranjivih tvari. Treba reći da se lijekovi koji imaju dobru topljivost u mastima (lipofilni lijekovi) i imaju malu molekulsku masu najbolje apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu. Makromolekularni agensi i tvari netopljive u mastima praktički se ne apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, pa se moraju davati drugim putevima, na primjer, u obliku injekcija.
Nakon što lijek uđe u krv, počinje sljedeća faza - distribucija. To je proces prodiranja lijeka iz krvi u organe i tkiva, gdje se najčešće nalaze stanične mete njihova djelovanja. Distribucija tvari je to brža i lakša što je topljivija u mastima, kao u fazi apsorpcije, i što je manja njena molekulska masa. Međutim, u većini slučajeva, distribucija lijeka po organima i tkivima tijela događa se neravnomjerno: više lijekova ulazi u neka tkiva, a manje u druga. Postoji više razloga za ovu okolnost, a jedan od njih je postojanje tzv. tkivnih barijera u tijelu. Tkivne barijere štite od ulaska stranih tvari (uključujući lijekove) u određena tkiva, sprječavajući oštećenje tkiva. Najvažnije su krvno-moždana barijera, koja sprječava prodor lijekova u središnji živčani sustav (SŽS), i hematoplacentalna barijera, koja štiti tijelo fetusa u maternici trudnice. Tkivne barijere, naravno, nisu potpuno neprobojne za sve lijekove (inače ne bismo imali lijekovi koji utječu na središnji živčani sustav), ali značajno mijenjaju prirodu distribucije mnogih kemijske tvari.
Sljedeći korak u farmakokinetici je metabolizam, odnosno modifikacija kemijske strukture lijeka. Glavni organ u kojem se odvija metabolizam lijeka je jetra. U jetri se, kao rezultat metabolizma, ljekovita tvar u većini slučajeva pretvara iz biološki aktivnog u biološki neaktivan spoj. Dakle, jetra ima antitoksična svojstva protiv svih stranih i štetnih tvari, uključujući i lijekove. Međutim, u nekim slučajevima događa se suprotan proces: ljekovita tvar se pretvara iz neaktivnog "prolijeka" u biološki aktivan lijek. Neki lijekovi se uopće ne metaboliziraju u tijelu i ostavljaju ga nepromijenjeni.
Posljednji korak u farmakokinetici je rasplod. Lijek i njegovi metabolički produkti mogu se izlučiti na različite načine: kroz kožu, sluznice, pluća, crijeva. Međutim, glavni put izlučivanja velike većine lijekova je putem bubrega s urinom. Važno je napomenuti da se u većini slučajeva lijek priprema za izlučivanje urinom: tijekom metabolizma u jetri ne samo da gubi svoju biološku aktivnost, već se iz tvari topive u mastima pretvara u tvar topljivu u vodi.
Dakle, lijek prolazi kroz cijelo tijelo prije nego što ga napusti u obliku metabolita ili nepromijenjen. Intenzitet farmakokinetičkih koraka odražava se na koncentraciju i trajanje prisutnosti djelatne tvari u krvi, a to pak određuje snagu farmakološkog učinka lijeka. U praktičnom smislu, za procjenu učinkovitosti i sigurnosti lijeka važno je odrediti niz farmakokinetičkih parametara: brzinu povećanja količine lijeka u krvi, vrijeme postizanja maksimalne koncentracije, trajanje održavanja terapijska koncentracija u krvi, koncentracija lijeka i njegovih metabolita u mokraći, fecesu, slini i drugim sekretima itd. .d. To rade stručnjaci - klinički farmakolozi, koji su osmišljeni kako bi pomogli liječnicima da odaberu optimalnu taktiku farmakoterapije za određenog pacijenta.
Pribor za prvu pomoć
Sastav kompleta prve pomoći razlikuje se za različita područja primjene, ali postoje opća načela za njihovo popunjavanje. Sastav obično uključuje:
- Set za liječenje rana i zaustavljanje krvarenja: zavoji, flasteri, podveze;
- Antiseptici (alkoholne otopine joda, briljantno zeleno, 3% otopina hidrogen perhidrata, kalijev permanganat (aka kalijev permanganat ili "kalijev permanganat"), klorheksidin itd.)
- Analgetici i njima slični: metamizol (aka analgin), citramon, acetilsalicilna kiselina ili aspirin, papaverin.
- Antibiotici općeg djelovanja (ampicilin, streptocid).
- Nitroglicerin i/ili validol, njihovi analozi ili derivati.
- Antihistaminici (antialergijski) lijekovi (difenhidramin (poznat i kao difenhidramin) i/ili suprastin).
- Antispazmodični lijekovi(na primjer, Drotaverin (No-shpa)).
- Amonijak
- Borna kiselina i natrijev bikarbonat (poznat i kao soda bikarbona)
- Alat: škare, kirurške rukavice, lopatica ili žlica, mjerna posuda itd.
- Sredstva za detoksikaciju: aktivni ugljen ili bijeli ugljen, kalijev permanganat.
Također, sastav pojedinačnih kompleta prve pomoći može uključivati:
- Sredstva za provođenje ventilacije pluća.
- Kompleti protiv šoka.
- Sredstva za dezinfekciju (kloriranje) vode.
- Protuotrovi i stimulansi.
Obilježava
Znak prve pomoći
Kutiju prve pomoći treba staviti u kutiju s krutim stijenkama kako bi se spriječilo oštećenje staklene ambalaže lijekova. Kutija prve pomoći trebala bi imati razlikovni znak kako bi se po potrebi olakšala potraga za torbom. Kao takav znak može se koristiti crveni križ na bijeloj pozadini, bijeli križ na zelenoj pozadini i drugi.
43 PITANJE Tehnika mjerenja krvnog tlaka i otkucaja srca.
Mjerenje krvnog tlaka provodi se posebnim uređajem - sfigmomanometrom ili, kako se još naziva, tonometrom. Uređaj se sastoji izravno od sfigmomanometra, koji služi za kompresiju brahijalne arterije i bilježi razinu tlaka, i fonendoskopa, koji sluša pulsacijske tonove arterije. Za mjerenje krvnog tlaka potrebno je omotati manšetu tonometra oko ramena pacijenta (odnosno nekoliko centimetara iznad lakta). Dalje u području kubitalne jame, glava fonendoskopa je primijenjena malo prema unutra. Nakon toga, kruška pumpa zrak u manšetu. Ovo komprimira brahijalnu arteriju. Obično je dovoljno podići tlak u manžeti na 160 - 180 mmHg, ali može biti potrebno povećati razinu tlaka još više ako se tlak mjeri kod bolesnika koji boluje od hipertenzije. Nakon postizanja određene razine krvnog tlaka, zrak iz manšete se postupno spušta uz pomoć ventila. Istodobno se slušaju pulsacijski tonovi brahijalne arterije. Čim se otkucaji arterijske pulsacije pojave u fonendoskopu, ta se razina krvnog tlaka smatra gornjom (sistolički krvni tlak). Nadalje, zrak se nastavlja spuštati, a tonovi postupno slabe. Čim se pulsiranje prestane čuti, ta se razina krvnog tlaka smatra nižom (dijastoličkim).
Osim toga, možete mjeriti tlak bez fonendoskopa. Umjesto toga, razina krvnog tlaka bilježi se pojavom i nestankom pulsa na zapešću. Do danas postoje i elektronički uređaji za mjerenje krvnog tlaka.
Ponekad morate mjeriti krvni tlak na obje ruke, jer može biti različit. Mjerenje tlaka treba provoditi u mirnom okruženju, dok pacijent treba mirno sjediti.
Puls se obično mjeri na zapešću (karpalna arterija), na vratu ( karotidna arterija), u hramu ( temporalna arterija) ili na lijevoj strani prsa. Za izračunavanje otkucaja srca ovom metodom, osoba treba osjetiti puls na bilo kojoj od naznačenih točaka i uključiti štopericu izravno tijekom otkucaja srca. Zatim počinjemo brojati sljedeće udarce i na 15. udarcu štoperica se zaustavlja. Pretpostavimo da je tijekom 15 otkucaja prošlo 20,3 sekunde. Tada će broj otkucaja u minuti biti: (15 / 20,3) x 60 = 44 otkucaja / min.
Farmakokinetikafaze farmakokinetike
postupak
Predavanje 2
kolegij "Farmakologija"
Farmakokinetika - proučavanje obrazaca apsorpcije, distribucije, transformacije i izlučivanja lijekova u tijelu
drugim riječima:Što se događa s lijekom u tijelu
ili
Kako tijelo utječe na lijek Faze farmakokinetičkog procesa
0. Oslobađanje lijekova iz oblika lijeka
I. Apsorpcija (apsorpcija, lat. absorbeo - apsorbirati)
– proces prijenosa lijeka kroz biološke membrane
II. Distribucija lijekova u tijelu
III. Biotransformacija lijekova (metabolizam + konjugacija)
IV. Izlučivanje lijekova iz organizma (eliminacija)
Zašto lijekovi ne uspijevaju???
Usisavanje (apsorpcija)Usisavanje (apsorpcija)
Proces prijenosa lijeka kroz biološke membrane
Stanična membrana: propusna za mnoge
molekule lijeka ovisno o njihovoj
lipofilnost. Male pore (8 A),
propusna za male molekule (alkohol, voda).
Stijenka kapilare: Pore između stanica
više od molekula lijeka, dakle
visoka propusnost bez obzira na
lipofilnost
Krvno-moždana barijera: Nema pora
brzina je određena lipofilnošću molekula
Placentalna barijera: vrlo dobra
propustljiv za lipofilne molekule
Vrste transmembranskog transporta lijekova:
1. Pasivna difuzija2. Olakšana difuzija
3. Aktivni transport
4. Endocitoza.
pasivna difuzija
1.Smjer i brzina određeni razlikom koncentracije
tvari s obje strane.
2.
Proces ide od visoke koncentracije do niske koncentracije
termodinamička ravnoteža.
3.
Tipično za većinu lijekova (slabe kiseline, baze,
organski neelektroliti).
4.
Za uspješnu difuziju važno je svojstvo lijeka da se otapa u lipidima:
neionizirani oblik (molekularni, nedisocirani) lijek.
Brzina difuzije određena je Fickovim zakonom:
Gdje je: U - brzina difuzije
S je površina kroz koju tvar prolazi
C je koncentracija tvari.
pasivna difuzija
Elektroliti u otopini: ionizirani oblik +neionizirani oblik
sl. kiselina
UKLJUČENO ↔ H+ + A-
(HA - molekularni oblik, A- - anion)
sl. baza KOH ↔ OH- + K + (KOH - molekularni oblik, K + -
kation)
Omjer [A-]/[HA] ovisi o pH, može se pronaći iz jednadžbe
Henderson Hasselbalch
za slabe kiseline pH \u003d pKa + lg [A-] / [HA]
Pravilo:
Ako je LV - sl. kiselina, zatim kada se pH pomakne na kiselu stranu, transport kroz biomembrane
povećava, s pomakom pH na alkalnu stranu, slabi.
Ako je LV - sl. baza, zatim kada se pH pomakne na alkalnu stranu, transport kroz
biomembrana je pojačana, s pomakom pH u kiselu stranu, ona je oslabljena.
Olakšana difuzija
Mehanizam za velike lijekove, lijekove slabo topljive u lipidima(peptidi, aminokiseline, vitamini itd.);
2. Ovisi o koncentraciji tvari s obje strane membrane
3. Češće usmjereno u jednom smjeru
4. Ne zahtijeva energiju
aktivni transport
Mehanizam za određene specifične tvari LP, lošetopiv u lipidima (vitamini, glukoza);
1. Za ove lijekove postoje specifične molekule – nosači.
2. Ne ovisi o koncentraciji tvari s obje strane membrane
3. Češće usmjereno u jednom smjeru, bez obzira na gradijent
koncentracija
4. Zahtijeva energiju
Endocitoza (pinocitoza)
Mehanizam za vrlo velike molekule (D > 750 nm):proteini, hormoni, vitamini topivi u mastima, adresni sustavi
isporuka lijekova - liposomi, nanocijevi itd.
Vrlo važan u ciljanoj terapiji tumora
Paracelularni transport
Filtracija hidrofilnih molekula – kroz međustaničnepraznine.
Između epitelnih stanica crijeva i dišnog sustava
praznine su male (transport hidrofilnih lijekova je mali).
Između endotela
skeletne vaskularne stanice
mišići, unutarnji organi
praznine od 2 nm ili više
(promet je značajan).
U mozgu - BBB -
sprječava prodor
hidrofilni polarni lijekovi.
Bioraspoloživost
količina lijeka koja ulazi u sustavnu cirkulacijuU pravilu se za lijekove određuje bioraspoloživost
s enteralnim načinima primjene - oralno, rektalno, sublingvalno
Visoka bioraspoloživost = dobra apsorpcija +
loš metabolizam u jetri
Apsolutna bioraspoloživost
je omjer bioraspoloživosti, definiran kaopodručja ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC)
aktivni lijek u sustavu
krvotok nakon primjene drugim putem
intravenozno (oralno, rektalno, transdermalno,
supkutano), na bioraspoloživost istih
ljekovita tvar postignuta nakon
intravenska primjena.
Relativna bioraspoloživost
je AUC određenog lijeka koji je usporediv s drugimobrazac na recept istog lijeka koji se uzima za
standardno, ili se u tijelo unosi na drugi način.
Kada standard predstavlja intravenski primijenjen
lijek, imamo posla s apsolutom
bioraspoloživost.
III faza. PV distribucija
III faza. PV distribucija
1. Vezanje za proteine plazme(albumini, dijelom α- i β-globulini)
a eritrociti zbog
elektrostatičke sile i
interakcija vodika;
2. Ulazak u izvanstanični
prostor;
3. Selektivno nakupljanje u
određene vlasti ili
tkiva.
krvna plazma
Izvanstanični
tekućina
Unutarstanični
tekućina
Distribucija lijekova u tijelu
Vezanje lijekova za proteine plazme
LV kiseline (npr. barbiturati)vežu za albumin
baze lijekova (npr. opioidi, lokalni
anestetici) vežu se za kisele
alfa 1 glikoproteini
Proces vezivanja je reverzibilan
Vezna mjesta nisu specifična za
različite LP ploče i one mogu istisnuti jedna drugu
prijatelj (natjecati se)
III faza. PV distribucija
Vezivanje je uglavnom nespecifično(specifični proteini: transkobalamin (B12), transferin (Fe), ceruloplazmin
(cu),
transportni proteini za hormone).
Neki od molekula lijeka su u vezanom stanju (40-98%)
Molekule lijeka povezane s proteinima nemaju farmakološki učinak.
akcije.
Posljedice:
a) Hipoproteinemija (hepatitis, proteinsko gladovanje) - vezanje ↓, slobodno
frakcija,
učinkovitost, vjerojatnost toksičnih učinaka.
b) između različitih lijekova moguća je kompeticija za vezna mjesta za proteine
plazma,
učinkovitost jednog od dva lijeka, vjerojatnost toksičnih učinaka.
Npr., sulfonamidi istiskuju peniciline → učinak penicilina,
sulfonamidi zamjenjuju antidijabetike →
hiperglikemija
sulfonamidi istiskuju neizravne antikoagulanse → krvarenja.
Koncentracija lijekova tijekom distribucije po tijelu
Namjena: transformacija lipofilnih lijekova u hidrofilne (polarne)
tvari.
Organi biotransformacije:
Jetra
bubrega
Koža
Pluća
Crijeva
Posteljica
IV stadij. Biotransformacija metabolizma lijeka u svrhu naknadnog uklanjanja iz tijela
JetraHepatocit
IV stadij. Biotransformacija
U jetri - 2 faze (u pravilu):1. faza - prekonjugacija (nesintetička p-cija) - ovo je
redoks reakcije koje uključuju
enzimski sustavi – mikrosomalne oksidaze
(monooksigenaze) – osiguravaju oksidativne
hidroksilacija:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
Reakcija uključuje citokrom P-450 (hemoprotein),
vezanje LV i O2 u
njegov aktivni centar i NADPH (donor elektrona).
Vrste mikrosomalnih oksidacijskih reakcija
Aromatska hidroksilacija: R - S6H5 → R - C6H4 - OHAlifatska hidroksilacija: R - CH3 → R - CH2 - OH
O-dealkilacija:
R - O - CH3 → R - O - CH2OH → R - OH + HCHO
N-dealkilacija:
R - SH2 - N(CH3)2 → R - NH - CH3 + HCHO → R - NHH + HCHO
S-dealkilacija:
R - CH2 - S - CH3 → R - CH2 - SH - HCHO
Sulfoksidacija:
R − S − R1
Deaminacija:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Glavni izoenzimi citokroma P-450 (ukupno > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5
Primjeri kemijskih reakcija metabolizma lijekova
Nemikrosomske reakcije (enzimi u citosolu, mitohondrijima, lizosomima, citoplazmatskim membranama)
1.Hidroliza uz sudjelovanje enzima: esteraza, amidaza, fosfataza - u
krvne plazme i tkiva (jetra) s prekidom etera, amida i
fosfatne veze u molekulama lijeka. Spojevi se podvrgavaju hidrolizi
esteri (aspirin, prokain), amidi (prokainamid), hidrazidi.
2. Oksidativna deaminacija s MAO (adrenalin,
norepinefrin).
3. Oksidacija alkohola uz sudjelovanje alkoholne dehidrogenaze.
4. Oksidacija aldehida uz sudjelovanje ksantin oksidaze.
5. Obnova LP (dodavanje atoma vodika ili uklanjanje atoma
kisik) može se odvijati uz sudjelovanje mikrosomalnih (levomicetin) i
nemikrosomalni (kloralhidrat) enzimi.
Primjeri kemijskih reakcija metabolizma lijekova (hidroliza)
Rezultati prekonjugacije:
1. Gubitak farmakološke aktivnosti i smanjenjetoksičnost;
2. Stjecanje novih nekretnina;
3. Neaktivna tvar (prolijek) postaje aktivna
(enalapril);
4. Stjecanje toksičnosti (smrtonosna sinteza), npr.
paracetamol se oksidira u toksični N-acetil-parabenzokinonimin (inaktiviran glutationom, nedostatak
što dovodi do toksičnog hepatitisa).
Glavni rezultat predkonjugacije:
Lipofilnost ↓, polaritet (hidrofilnost)
Rezultati prekonjugacije:
Od 1898. do 1910. heroin je propisivan kao zamjena zamorfij, koji ne izaziva ovisnost, i kao lijek za
kašalj za djecu.
Godine 1910. postalo je poznato da kao rezultat biotransformacije
U jetri se heroin pretvara u morfij.
2. faza - konjugacija (biosintetska transformacija) Proces vezanja modificiranih lijekova s endogenim supstratima
(adicija na amino-, hidroksil,karboksilne skupine lijekova i njihovih metabolita uz sudjelovanje transferaza
mikrosomi ili citosol)
Glavne reakcije konjugacije:
Glukuronidacija je reakcija s stvaranjem glukuronske kiseline
glukuronidi uz sudjelovanje mikrosomalnog enzima - uridil difosfat glukuronil transferaze (enzim koji sadrži citokrom P-450);
Sulfatna konjugacija - reakcija s aktivnim oblikom sulfata;
Glicinska konjugacija - reakcija s glicinom;
Konjugacija glutationa je reakcija koja uključuje jetrene glutation transferaze.
Acetilacija - dodavanje acetilnog ostatka;
Metilacija - reakcija uz sudjelovanje donora metilne skupine -
S-adenozilmetionin.
Reakcije konjugacije
Konjugacija lijeka ili metabolita s glukuronskom kiselinomkiselina (HA) - ima maksimalnu vrijednost;
To se događa kada je GC aktivan
stanje, tj. povezan s uridin difosfatom;
mikrosomalna glukuroniltransferaza
u interakciji s ovim kompleksom, prenosi
HA po akceptorskoj molekuli.
Ako akceptorska molekula veže HA na
njegov fenol, alkohol ili karboksil
skupine, nastaje glukuronid.
Ako je akceptorska molekula amid,
tvore N-glukuronid.
Sulfotransferaze koje se nalaze u citoplazmi
nose aktivirane sumporne kiseline
(3'-fosfoadenin-5'-fosfosulfat) u alkohole i
Fenoli. Proizvod je kiselina.
Rezultat 2. faze (konjugacija):
Stvaranje visoko polarnih hidrofilnih spojeva, manje aktivnihi toksični, koji se izlučuju putem bubrega ili sa žuči.
Osobitosti:
1. LP-aktivatori mikrosomalne oksidacije (indukcija sinteze P-450)
(testosteron, fenobarbital) aktiviraju metabolizam drugih lijekova
2. LP-inhibitori biotransformacije (supresija transporta elektrona
(Koklorid), oštećenje membrane (tetraklormetan), blokiranje
sinteza proteina (levomicetin) → učinkovita koncentracija →
toksični učinak.
V stadij. Ekskrecija (izlučivanje lijekova i produkata njihove biotransformacije) organi za izlučivanje: bubrezi, pluća, koža, crijeva, jetra,
slinovnica,lojne, znojne, suzne, mliječne žlijezde
izlučivanje LV
izlučivanje LV
Opći izgled i struktura bubrega:1 - opći oblik ljudski lijevi bubreg; 2 - nadbubrežna žlijezda; 3 - bubrežna vrata; 4 - bubrežna arterija;
5 - bubrežna vena; 6 - ureter; 7 - rez kroz bubreg; 8 - bubrežna zdjelica; 9 - korteks
bubrezi; 10 - bubrežna srž. Malpigijev glomerul
1 - Aferentna arterija. 2 - Kapsula.
3 - Šupljina kapsule. 4 - Kapilare.
5 - Eferentna arterija nefrona.
Mokrenje u nefron
11 - lučna arterija; 12 - lučna vena; 13 - aferentna arteriola; 14 - eferentna arteriola;
15 - bubrežni glomerul; 16 - izravne arterije i vene; 17 - proksimalni zavojiti tubul;
18 - proksimalni ravni tubul; 19 - tanka silazna petlja Henlea; 20 - tanko raste
odjel Henleove petlje; 21 - debela uzlazna Henleova petlja; 22 - distalni zavojiti tubul;
23 - sabirna cijev; 24 - izvodni kanal. Ultrastruktura stanica proksimalnog (lijevog) i distalnog (desnog) dijela nefrona:
1 - lumen tubula; 2 - rub četke; 3 - mitohondrije; 4 - bazalni nabor
plazma membrana; 5 - bazalna membrana.
Izlučivanje putem bubrega: 3 procesa
1. Glomerularna filtracija:kroz međustanične prostore endotela
Kapilare bubrežnih tubula u lumen bubrežne
tubuli (svi lijekovi i metaboliti nisu vezani
s proteinima)
2. Tubularna sekrecija:
iz krvne plazme preko epitelnih stanica
Proksimalni tubuli uz sudjelovanje transporta
sustavi: za organske kiseline (salicilati, SFA,
penicilini), baze (CHA, morfin), glukuronidi,
sulfati. Natjecanje za transportne sustave.
Učinkovito izlučivanje lijekova i povezanih metabolita
s proteinima.
3. Tubularna reapsorpcija:
iz lumena tubula kroz membrane epitela
Stanice duž gradijenta koncentracije (lipofilni lijekovi i
metaboliti; hidrofilni lijekovi se ne reapsorbiraju).
Reapsorpcija aminokiselina, glukoze itd. u distal
tubula aktivnim transportom.
pH urina 4,5-8. U kiselom okruženju, aktivno izlučivanje
slabe baze (difenhidramin, eufilin), in
alkalne – slabe kiseline (barbiturati).
Za pomicanje pH na kiselu stranu,
amonijev klorid, u alkalnom - natrijev bikarbonat
(u / u), itd.
Intestinalno izlučivanje:
Od hepatocita do žuči, aktivnim transportom, lijekovi ulaze nepromijenjeni(penicilini, tetraciklini, digoksin) ili kao metaboliti ili konjugati (morfij s
glukuronska kiselina).
Brojni lijekovi prolaze kroz enterohepatičnu cirkulaciju (digitoksin, eritromicin) →
produljeno djelovanje.
Lijekovi koji se ne apsorbiraju izlučuju se nepromijenjeni (nistatin).
Plućna ekskrecija:
Plinoviti i hlapljivi lijekovi (eter za anesteziju, metaboliti etanola)
Izlučivanje znojnim, pljuvačnim, bronhijalnim žlijezdama:
Penicilini, kalijev jodid, natrijev jodid
Izlučivanje žlijezdama želuca i crijeva:
Slabe organske kiseline, kinin
Izlučuju suzne žlijezde:
Rifampicin
Izlučivanje mliječnih žlijezda:
Barbiturati, aspirin, kofein, nikotin
pH krvi = 7,4, pH majčinog mlijeka = 6,5; slabe baze (morfij, benzotiazepini)
nakupljaju se u mlijeku i ulaze u tijelo djeteta tijekom hranjenja
Kvantitativni parametri eliminacije
Eliminacija = biotransformacija + izlučivanjeKonstanta stope eliminacije – (stopa eliminacije) 1. reda –
ke1(ke) je udio lijekova eliminiranih iz tijela u jedinicama. vrijeme (min-1, h-1);
Eliminacija lijekova s kinetikom 0. reda – brzina eliminacije ne ovisi o
na koncentraciju lijekova u plazmi i konstantna je (mg ∙ h-1) (etanol);
Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je vrijeme tijekom kojeg se održava koncentracija lijeka u plazmi
smanjen za 50%.
1. razdoblje - uklanjanje 50% primijenjene doze,
2. razdoblje - uklanjanje 75% primijenjene doze,
za 3,3 razdoblja - uklanjanje 90% primijenjene doze.
Eliminacijsko poluvrijeme
Poluživot Ahila i kornjače
Klirens lijeka (Cl)
Klirens (engleski clearence - čišćenje) - pokazatelj brzine pročišćavanja krvne plazme, drugih medijaili tjelesna tkiva, tj. je volumen plazme koji je u potpunosti očišćen od određene tvari
jedinica vremena:
Clmet - metabolički (zbog biotransformacije) (jetreni)
Clexcr - izlučivanje (bubreg)
Clexcr - općenito (sustav).
Clt(Cukupno) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, tj. sistemski klirens jednak je volumenu (Vd) oslobođene distribucije
od LV do jedinica vrijeme (ml/min, l/h)
Clt = stopa eliminacije lijeka/C (tj. klirens je izravno proporcionalan brzini eliminacije lijeka i
obrnuto proporcionalna njegovoj koncentraciji u biološkoj tekućini)
Bubrežni klirens = volumen krvne plazme oslobođene iz lijekova po jedinici vremena
Clren = Cu Vu / Cp,
gdje je Cu koncentracija tvari u urinu;
Vu - brzina mokrenja;
Cp je koncentracija tvari u plazmi.
Cilj je odabrati intervale između davanja lijeka
Farmakokinetika lijekova
Klirens LV
Određivanje doze održavanja (Dp)lijek potreban za stvaranje
konstantna koncentracija lijeka u krvi
Dp (mg/h) = Tcon (mg/l) x klirens (l/h)
Četiri su glavna koraka u farmakokinetici lijekova. Razmotrimo ih detaljnije.
Faza 1 - apsorpcija. Apsorpcija je proces kojim lijek prolazi kroz netaknuta tjelesna tkiva u krvotok. Javlja se sa svih površina ljudskog tijela, a posebno intenzivno iz probavnog trakta, iz pluća, sa površine sluznice.
Apsorpcija se temelji na sljedećim glavnim mehanizmima:
1. Pasivna difuzija molekula, koja ide uglavnom duž koncentracijskog gradijenta. Ovaj mehanizam je u osnovi apsorpcije velike većine lijekova čije su molekule električki neutralne. Intenzitet i potpunost apsorpcije ovim mehanizmom izravno su proporcionalni lipofilnosti, odnosno tvari topivoj u mastima – što je lipofilnost veća, to je veća sposobnost apsorpcije tvari (barbiturati, salicilati,
alkoholi).
2. Filtracija kroz pore staničnih membrana. Ovaj mehanizam se može aktivirati samo tijekom apsorpcije spojeva niske molekularne težine, čija veličina ne prelazi veličinu staničnih pora (voda, mnogi kationi). Ovisi o hidrostatskom tlaku.
3. Aktivni transport obično se odvija uz pomoć posebnih nosača, troši energiju, ne ovisi o koncentracijskom gradijentu, karakterizira ga selektivnost i zasićenost (vitamini topljivi u vodi, aminokiseline).
4. Pinocitoza je karakteristična samo za visokomolekularne spojeve (polimeri, polipeptidi). Nastaje stvaranjem i prolaskom vezikula kroz stanične membrane.
Apsorpcija ljekovitih tvari može se odvijati ovim mehanizmima uz različite načine primjene (enteralni i parenteralni), osim intravenskog, kod kojeg lijek odmah ulazi u krvotok. Osim toga, ti su mehanizmi uključeni u distribuciju i izlučivanje lijekova.
Faza 2 - distribucija. Ovaj proces ovisi o afinitetu lijeka prema različitim organima i tkivima. Osim toga, tijelo ima određene barijere koje reguliraju prodiranje tvari u organe i tkiva. Osobito su važne krvno-moždana (BBB) i hematoplacentalna (GPB) barijere. Mnoge nabijene molekule ne djeluju na CNS zbog činjenice da ne mogu proći BBB. Tijekom trudnoće, lijekovi
koju uzima žena može prodrijeti u GPB i imati štetan ili toksični učinak na fetus, odnosno manifestira se embriotoksični ili teratogeni učinak. Tragedija s lijekom talidomid postala je općepoznata. U kliniku je uveden kao sredstvo za otklanjanje živčane napetosti kod trudnica. Imao je izvrstan sedativni učinak na žene, ali su kasnije počele rađati djecu s monstruoznim deformitetima - perajastim udovima, ozbiljnim nedostacima na licu i cerebralna lubanja. Na raspodjelu ljekovitih tvari utječe i njihova sposobnost vezanja na bjelančevine krvi, što omogućuje odgodu učinka (latentno razdoblje) i taloženje (kumulacija).
Za neke lijekove karakteristična je i preraspodjela. Ti lijekovi, koji se u početku nakupljaju u jednom tkivu, kasnije prelaze u drugi organ, koji im je cilj. Na primjer, natrijev tiopental, sredstvo za neinhalacijsku anesteziju, zbog svoje visoke lipofilnosti nakuplja se u masnom tkivu i tek tada počinje prodirati u središnji živčani sustav i ispoljavati svoj narkotički učinak.
3. faza - metabolizam (transformacija). To je proces u kojem se djelatna tvar lijeka transformira i postaje, u pravilu, biološki neaktivna. Ovaj proces se događa u mnogim tkivima, ali u najvećoj mjeri - u jetri. Dva su glavna puta metabolizma lijekova u jetri:
ü biotransformacija (metaboličke reakcije 1. faze), javlja se pod djelovanjem enzima - oksidacija, redukcija, hidroliza.
ü konjugacija (metaboličke reakcije 2. faze), u kojoj se ostaci drugih molekula (glukuronske, sumporne kiseline, alkilni radikali) vežu na molekulu tvari, uz stvaranje neaktivnog kompleksa koji se lako izlučuje iz tijela s urin ili izmet.
Treba imati na umu da u nekim slučajevima lijek postaje aktivan tek nakon metaboličkih reakcija u tijelu, odnosno da je predlijek koji se pretvara u lijek tek u tijelu. Na primjer, inhibitor angiotenzin-konvertirajućeg enzima enalapril svoju aktivnost postiže tek nakon metabolizma u jetri i stvaranja aktivnog spoja enalaprilata iz njega.
Faza 4 - povlačenje. Glavni organ izlučivanja su bubrezi, ali lijekovi se mogu izlučiti i putem crijeva, pluća, znojnice i mliječnih žlijezda. Način izlučivanja mora se poznavati kako bi se ispravno dozirao lijek kod npr. bolesti bubrega ili jetre, za pravilno liječenje trovanja. Osim toga, poznavanje puta izlučivanja može povećati učinkovitost terapije. Na primjer, antimikrobno sredstvo urosulfan izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega, pa se propisuje za infekcije. mokraćni put, antibiotik tetraciklin se izlučuje u žuč, pa se on propisuje za infekcije bilijarnog trakta; kod bronhitisa se propisuje kamfor koji, otpušten iz pluća, razrjeđuje iskašljaj i olakšava njegovo iskašljavanje.
Eliminacija je zbroj svih procesa povezanih s metabolizmom i izlučivanjem lijeka, odnosno prestankom njegova djelovanja. Stupanj eliminacije karakterizira poluvijek ljekovite tvari – to je vremenski interval tijekom kojeg se koncentracija djelatne ljekovite tvari u krvi prepolovi. Poluživot može varirati u vrlo velikom vremenskom intervalu, na primjer, za penicilin je 28 minuta, a za vitamin D 30 dana.
Vrste djelovanja ljekovitih tvari
Ovisno o ciljevima, načinu i okolnostima uporabe droga, različite vrste akcije prema raznim kriterijima.
1. Ovisno o lokalizaciji djelovanja lijeka, postoje:
a) lokalno djelovanje - manifestira se na mjestu primjene lijeka. Često se koristi za liječenje bolesti kože, orofarinksa i očiju. Lokalno djelovanje može biti različite prirode - antimikrobno za lokalnu infekciju, lokalni anestetik, protuupalno, adstrigentno, itd. Važno je zapamtiti da je glavna terapijska karakteristika lokalno primijenjenog lijeka koncentracija djelatne tvari u njemu. Kada koristite lokalne lijekove, važno je smanjiti njegovu apsorpciju u krv. U tu se svrhu npr. adrenalin hidroklorid dodaje otopinama lokalnih anestetika koji sužavajući krvne žile smanjujući apsorpciju u
krvi, smanjuje negativan učinak anestetika na tijelo i povećava trajanje njegovog djelovanja.
b) resorptivno djelovanje – ispoljava se nakon apsorpcije lijeka u krv i manje-više ravnomjerne raspodjele u organizmu. Glavna terapijska karakteristika lijeka koji djeluje resorptivno je doza. Doza - to je količina ljekovite tvari koja se unosi u tijelo za ispoljavanje resorptivnog učinka. Doze mogu biti jednokratne, dnevne, tečajne, terapeutske, toksične itd. Podsjetimo da se pri ispisivanju recepta uvijek fokusiramo na prosječne terapijske doze lijeka, koje
uvijek se mogu naći u referentnim knjigama.
2. Kada lijek uđe u organizam, veliki broj stanica i tkiva dolazi u kontakt s njim, koji mogu različito reagirati na ovaj lijek. Ovisno o afinitetu za određena tkiva i stupnju selektivnosti, razlikuju se sljedeće vrste djelovanja:
a) selektivno djelovanje - ljekovita tvar djeluje selektivno samo na jedan organ ili sustav, a da uopće ne utječe na ostala tkiva. Ovo je idealan slučaj djelovanja lijeka, što je u praksi vrlo rijetko.
b) pretežno djelovanje – djeluje na više organa ili sustava, ali postoji određena sklonost prema jednom od organa ili tkiva. Ovo je najčešća varijanta djelovanja lijeka. Slaba selektivnost lijekova leži u njihovoj osnovi nuspojave.
c) općestanično djelovanje - ljekovita tvar djeluje jednako na sve organe i sustave, na bilo koju živu stanicu. Lijekovi sličnog djelovanja propisuju se, u pravilu, lokalno. Primjer takvog djelovanja je kauterizirajući učinak soli teških metala, kiselina.
3. Pod djelovanjem lijeka funkcija organa ili tkiva može se promijeniti na različite načine, pa se prema prirodi promjene funkcije mogu razlikovati sljedeće vrste djelovanja:
a) tonik - djelovanje ljekovite tvari počinje na pozadini smanjene funkcije, a pod utjecajem lijeka povećava se, dolazeći na normalnu razinu. Primjer takvog djelovanja je stimulirajući učinak kolinomimetika kod intestinalne atonije, koja se često javlja u postoperativnom razdoblju tijekom operacija na trbušnim organima.
b) stimulirajući - djelovanje ljekovite tvari počinje u pozadini normalna funkcija te dovodi do povećanja funkcije ovog organa ili sustava. Primjer je djelovanje slanih laksativa, koji se često koriste za čišćenje crijeva prije abdominalnih operacija.
c) sedativno (umirujuće) djelovanje – lijek smanjuje prekomjerno povećana funkcija i dovodi do njegove normalizacije. Često se koristi u neurološkim i psihijatrijska praksa, postoji posebna skupina lijekova koji se zovu "sedativi".
d) inhibitorni učinak - lijek počinje djelovati u pozadini normalne funkcije i dovodi do smanjenja njegove aktivnosti. Na primjer, hipnotici oslabljuju funkcionalnu aktivnost središnjeg živčanog sustava i omogućuju pacijentu da brže zaspi.
e) paralitički učinak - lijek dovodi do duboke inhibicije funkcije organa do potpunog prestanka. Primjer je djelovanje anestetika koji dovode do privremene paralize mnogih dijelova središnjeg živčanog sustava, osim nekoliko vitalnih centara.
4. Ovisno o načinu nastanka farmakološkog učinka lijeka, razlikuju se:
a) izravno djelovanje - rezultat izravnog djelovanja lijeka na organ čiju funkciju mijenja. Primjer je djelovanje srčanih glikozida koji, fiksirani u stanicama miokarda, utječu na metaboličke procese u srcu, što dovodi do terapeutskog učinka kod zatajenja srca.
b) posredno djelovanje - ljekovita tvar djeluje na određeni organ, uslijed čega se posredno mijenja i funkcija drugog organa. Na primjer, srčani glikozidi, koji imaju izravan učinak na srce, neizravno olakšavaju respiratornu funkciju uklanjanjem kongestije, povećavaju diurezu intenziviranjem bubrežne cirkulacije, što dovodi do nestanka kratkoće daha, edema, cijanoze.
c) refleksno djelovanje - lijek, djelujući na određene receptore, pokreće refleks koji mijenja funkciju organa ili sustava. Primjer je akcija amonijak, koji u stanjima nesvjestice, iritirajući olfaktorne receptore, refleksno dovodi do stimulacije respiratornih i vazomotornih centara u središnjem živčanom sustavu i vraćanja svijesti. Senfni flasteri ubrzavaju rješavanje upalnog procesa u plućima
zbog činjenice da eterična ulja gorušice, iritirajući kožne receptore, pokreću sustav refleksnih reakcija, što dovodi do povećane cirkulacije krvi u plućima.
5. Ovisno o poveznici patološki proces, na koje lijek djeluje, razlikuju se sljedeće vrste djelovanja, koje se također nazivaju vrstama terapije lijekovima:
a) etiotropna terapija - ljekovita tvar djeluje izravno na uzrok koji je izazvao bolest. Tipičan primjer je djelovanje antimikrobnih sredstava u zarazne bolesti. Čini se da je ovo idealan slučaj, ali nije u potpunosti istinit. Nerijetko je neposredni uzrok bolesti, nakon što je imao svoje posljedice, izgubio na važnosti, jer su se pokrenuli procesi čiji tijek više nije pod kontrolom uzroka bolesti. Na primjer, nakon akutnog poremećaja koronarne cirkulacije, potrebno je ne samo ukloniti njegov uzrok (tromb ili aterosklerotični plak),
koliko normalizirati metaboličke procese u miokardu i vratiti pumpnu funkciju srca. Stoga, u praktična medicinačešće se koristi.
b) patogenetska terapija - ljekovita tvar djeluje na patogenezu bolesti. Ovo djelovanje može biti dovoljno duboko da izliječi pacijenta. Primjer je djelovanje srčanih glikozida koji ne utječu na uzrok zatajenja srca (kardiodistrofija), ali normaliziraju metaboličke procese u srcu na način da simptomi zatajenja srca postupno nestaju. Varijanta patogenetske terapije je supstitucijska terapija, na primjer, kod dijabetes melitusa, propisan je inzulin, koji nadoknađuje nedostatak vlastitog hormona.
V) simptomatska terapija- ljekovita tvar djeluje na pojedine simptome bolesti, često bez odlučujućeg utjecaja na tijek bolesti. Primjer je antitusivni i antipiretski učinak, uklanjanje glavobolje ili zubobolje. Međutim, simptomatska terapija može postati i patogenetska. Na primjer, uklanjanje jake boli kod opsežnih ozljeda ili opeklina sprječava razvoj bolnog šoka, uklanjanje izrazito visokog krvnog tlaka sprječava mogućnost infarkta miokarda ili moždanog udara.
6. S kliničkog gledišta, postoje:
a) željena radnja je glavna ljekovito djelovanje, na koje liječnik računa pri propisivanju određenog lijeka. Nažalost, u isto vrijeme, u pravilu, postoji
b) nuspojava je djelovanje lijeka koje se javlja istovremeno sa željenu akciju kada se primjenjuje u terapijskim dozama.
Posljedica je slabe selektivnosti djelovanja lijekova. Na primjer, lijekovi protiv raka stvoreni su tako da najaktivnije utječu na stanice koje se intenzivno množe. Istovremeno, djelujući na rast tumora, utječu i na intenzivno razmnožavajuće spolne stanice i krvne stanice, zbog čega dolazi do inhibicije hematopoeze i sazrijevanja spolnih stanica.
7. Prema dubini djelovanja lijeka na organe i tkiva razlikuju se:
a) reverzibilno djelovanje - funkcija organa pod utjecajem lijeka se privremeno mijenja, oporavlja se nakon prekida uzimanja lijeka. Većina lijekova djeluje na ovaj način.
b) ireverzibilno djelovanje – jače međudjelovanje lijeka i biološkog supstrata. Primjer je inhibicijski učinak organofosfornih spojeva na aktivnost kolinesteraze povezan s stvaranjem vrlo jakog kompleksa. Kao rezultat toga, aktivnost enzima se obnavlja samo zbog sinteze novih molekula kolinesteraze u jetri.
Načini unošenja lijekova u organizam
Svi načini unošenja lijekova u tijelo obično se dijele u dvije velike skupine - enteralni, to jest kroz gastrointestinalni trakt, i parenteralni, to jest zaobilazeći ga. Time se naglašava najvažnija uloga gastrointestinalnog trakta kao glavnog sustava za prodiranje lijekova u organizam.
1. Razlikuju se sljedeći enteralni načini primjene lijekova:
a) oralna primjena - uzimanje lijeka kroz usta u želudac. Najprikladnija i najjednostavnija, stoga najčešće korištena metoda. Učinak lijeka primijenjenog oralno razvija se nakon 20-40 minuta, ovisno o sadržaju želuca, lipofilnosti lijeka, prirodi otapala. Učinak alkoholnih otopina pripravaka nastupa približno dvostruko brže nego vodenih otopina. Treba imati na umu da svi lijekovi koji se daju kroz usta, prije ulaska u sustavnu cirkulaciju, prolaze kroz jetru, gdje se određeni dio njih megabolizira i gubi aktivnost (presistemska eliminacija). Karakteristika ovog procesa je bioraspoloživost – odnosno omjer količine lijeka u krvi i ukupne količine lijeka unesenog u tijelo.
b) sublingvalna primjena- nanošenje lijeka pod jezik. Hioidno područje izuzetno je intenzivno prokrvljen, ima mnogo površinski smještenih kapilara, stoga ima visoku sposobnost apsorpcije. Ovim načinom primjene ne dolazi do presistemske eliminacije lijeka. Ova metoda se koristi u hitnoj terapiji - na primjer, nitroglicerin, uzet pod jezik, počinje djelovati nakon 1-2 minute.
c) rektalna primjena - uvođenje lijekova kroz rektum u obliku ljekovitog klistira ili čepića. Prednost ove metode je što apsorbirani lijekovi uglavnom zaobilaze jetrenu barijeru i odmah ulaze u krvotok. To jest, bioraspoloživost lijekova s ovim načinom primjene veća je nego s oralnom primjenom.
2. Najčešći parenteralni načini primjene lijeka su sljedeći:
a) injekcije - uvođenje sterilnih lijekova uz kršenje integriteta kože. Vrste injekcija:
Subkutano - lijekovi koji nemaju lokalno nadražujuće djelovanje,
volumen - 1-2 ml. Učinak dolazi za 10-20 minuta.
Intramuskularno - volumen - 1-5 ml. Učinak dolazi za 5-10 minuta.
Intravenozno - koristi se za hitne i intenzivno liječenje. Volumen je 10-20 ml, može i više, tada se zove infuzija. Lijekovi moraju biti izotonični krvi ili razrijeđeni izotoničnim otopinama, uljne otopine i emulzije nisu dopuštene. Ova metoda zahtijeva određenu vještinu, ako je nemoguće uvesti ovu metodu, možete je unijeti u frenulum jezika - učinak će biti isti.
Intraarterijski - zahtijevaju posebnu obuku liječnika. Ponekad se koristi za liječenje lokalnih tumora - uvođenje lijekova u arteriju koja hrani tumor.
Drugi su intrakavitarni, intraosealni, intraartikularni, u spinalni kanal, i tako dalje. Koristi se za posebne namjene.
b) inhalacija - unošenje lijekova kroz respiratorni trakt. Koriste se plinovi, hlapljive tekućine, pare, fini aerosolni prah. Obično se koristi u dvije svrhe:
Renderiraj lokalno terapeutski učinak na respiratornom traktu s njihovim bolestima (bronhitis, traheitis, astma).
Ostvarite dobro kontrolirani farmakološki učinak (inhalacijska anestezija).
c) kožne aplikacije - mogu se koristiti za lokalne učinke - masti, paste, linimenti itd. Posljednjih desetljeća nakupilo se odlično iskustvo korištenje kožnih aplikacija za resorptivno djelovanje lijekova. Ovi oblici doziranja nazivaju se "dermalni terapijski sustavi". Oni su višeslojni flaster sa spremnikom koji sadrži određenu količinu lijeka. Ovaj flaster se lijepi na unutarnju površinu nadlaktice, gdje je koža najtanja, što osigurava postupnu apsorpciju i stabilnu koncentraciju lijeka u krvi. Primjer je lijek scopoderm, lijek protiv morske bolesti koji sadrži skopolamin. Drugi poznati primjer je nicoret, lijek koji smanjuje želju za pušenjem.
Uloga receptora u djelovanju lijekova
Učinak većine lijekova na tijelo rezultat je njihove interakcije s određenim makromolekularnim kompleksima, koji se obično označavaju konceptom receptora. U većini slučajeva, receptori za lijekove tvore različite proteine, a posebno su zanimljivi oni koji su inače receptori za endogene spojeve. Tvar koja se specifično veže na receptor naziva se ligand. Lijek koji se veže na fiziološki receptor i proizvodi slične učinke kao endogeni ligand naziva se agonist. Lijek koji vezanjem na receptor sprječava djelovanje liganda ili izaziva suprotan učinak od endogenog liganda naziva se antagonist. Moderna teorijska farmakologija posvećuje veliku pozornost proučavanju kvalitativnih i kvantitativnih karakteristika interakcije lijekova s receptorima. Na temelju ovih saznanja trenutno se stvaraju lijekovi usmjerenog mehanizma djelovanja koji utječu samo na određene receptore.
Čimbenici koji utječu na učinak lijeka
1. Metoda davanje lijeka. U pravilu, s parenteralnom primjenom lijeka, njegov učinak će se u većini slučajeva očitovati brže i bit će izraženiji nego kod enteralne primjene. Međutim, razlike se mogu odnositi ne samo na kvantitativne karakteristike učinka, već ponekad i na kvalitativne. Primjerice, magnezijev sulfat pri intravenskoj primjeni ima izražen hipotenzivni učinak, a pri primjeni kroz usta snažan je laksativ bez utjecaja na krvni tlak.
2. Dob pacijenta. Poznato je da lijekovi imaju specifično djelovanje na organizam male djece i starijih osoba. To je uglavnom zbog činjenice da kod djece mnogi tjelesni sustavi još nisu u potpunosti razvijeni, a kod starijih je počelo prirodno razdoblje izumiranja funkcija. Zato su se posljednjih godina formirale dvije srodne discipline - pedijatrijska farmakologija i gerijatrijska farmakologija. U procesu proučavanja farmakologije dotaknut ćemo se nekih njihovih aspekata.
3. Spol pacijenta. U većini slučajeva, pod jednakim uvjetima, lijekovi imaju isti učinak na organizam muškarca i žene. Međutim, učinci spolnih hormona i nekih srodnih spojeva na tijelo muškarca i žene bitno se razlikuju. Tako, na primjer, kod tumora dojke kod žena, njezini (ženski) spolni hormoni su stimulatori rasta tumora, a muški spolni hormoni inhibiraju rast tumora. Stoga, kako bi se smanjila aktivnost rasta tumora, žena se u takvim slučajevima često ubrizgava s muškim spolnim hormonima, i, obrnuto, kada
tumori prostate kod muškaraca, ubrizgavaju im se ženski spolni hormoni za istu svrhu.
4. Individualna osjetljivost. Zbog brojnih genetskih (kongenitalnih) ili doživotnih karakteristika, neki ljudi mogu na neobičan način reagirati na određeni lijek. To može biti posljedica nepostojanja bilo kakvih enzima i receptora koji igraju važnu ulogu u djelovanju ovog lijeka. Međutim, u većini slučajeva to je zbog alergijskih manifestacija s ponovljenom primjenom lijekova, što može varirati od manjih problema s kožom.
fenomena do po život opasnog bronhospazma, kolapsa i šoka. Varijanta individualne osjetljivosti osobe je idiosinkrazija, u kojoj tijelo pacijenta reagira na prvu primjenu lijeka na potpuno neobičan, nasilan način, sve do anafilaktičkog šoka. Nemoguće je predvidjeti takvu reakciju.
5. Posebna stanja tijela. Pubertet, trudnoća, porođaj, pubertet su posebna stanja ljudskog organizma, u kojima se djelovanje pojedinih lijekova može značajno promijeniti. Na primjer, tijekom trudnoće učinak niza lijekova na žensko tijelo može biti oslabljen zbog činjenice da postoji distribucija u tijelu fetusa, uključujući metabolizam u njegovoj jetri. U tom slučaju potrebno je uzeti u obzir moguće nuspojave lijeka na fetus u razvoju.
6. Prisutnost određenih uvjeta. Neki lijekovi ne djeluju bez niza stanja u tijelu. Na primjer, antipiretici (paracetamol) djeluju samo pri povišenoj temperaturi, a na normalnu ne utječu. Srčani glikozidi će pokazati svoj kardiotonični učinak samo u slučaju zatajenja srca.
7. Način i dijeta mogu značajno utjecati na učinak lijeka. Obilna i bjelančevinama bogata hrana u pravilu otežava apsorpciju lijeka, što znači smanjuje brzinu nastupa i snagu učinka. S druge strane, biljne masti i alkohol značajno ubrzavaju proces apsorpcije u crijevima. Redovitost prehrane, pravilna izmjena rada i odmora, tjelesne vježbe, svjež zrak dovode ljudsko tijelo u optimalno stanje za najbolji učinak lijeka.
Fenomeni koji se javljaju kod ponovljene primjene lijeka
Najčešće se u medicinskoj praksi lijekovi propisuju više puta tijekom određenog vremena (tečaj liječenja). U ovom slučaju moguće su sljedeće opcije za odgovor tijela:
1. Farmakološki učinak lijeka ne mijenja se ponovljenom primjenom. Najčešća opcija i najpoželjnija. Svi novostvoreni lijekovi u ovom trenutku ne bi trebali promijeniti svoj učinak ponovljenim injekcijama.
2. Učinak lijeka se pojačava ponovljenom primjenom. To se može dogoditi kao rezultat sljedećih procesa;
a) materijalna kumulacija - ponovljenim davanjem iste tvari u organizam, kao rezultat smanjenja procesa eliminacije, dolazi do nakupljanja lijeka, tj. materijalna podloga. Kao rezultat materijalne kumulacije, učinak lijeka s ponovljenim injekcijama postaje sve jači i može se razviti od terapeutsko djelovanje u otrovne. Primjeri lijekova koji se mogu materijalno akumulirati su srčani glikozidi i neizravni antikoagulansi.
b) funkcionalna kumulacija - kod ponovljenog unošenja iste tvari ne nakuplja se on, već njegov učinak. Primjer takvog djelovanja je dugotrajna uporaba etilnog alkohola kod alkoholizma, što dovodi do toksičnog učinka na središnji živčani sustav u obliku akutne psihoze, zvane delirium tremens.
3. Slabljenje farmakološkog učinka kod opetovane primjene naziva se ovisnost, odnosno tolerancija. Habituaciju karakterizira postupno slabljenje učinka s produljenom primjenom lijeka, zbog čega je za postizanje istog učinka potrebno povećati primijenjenu dozu lijeka. Ovisnost se može javiti kao posljedica intenziviranja eliminacije lijeka (povećana aktivnost jetrenih enzima - tipično za barbiturate) ili smanjenjem osjetljivosti receptora na njega (smanjenje broja beta-adrenergičkih receptora s produljenom uporabom beta-adrenergičkih agonista). Varijanta ovog djelovanja je tahifilaksija - to jest, brza ovisnost, u kojoj je farmakološki učinak
može potpuno nestati nakon nekoliko uzastopnih injekcija. Primjer tahifilaksije je učinak neizravnog adrenomimetika efedrina. Kod prve injekcije efedrin ima dobar vazokonstriktorni učinak, a kod nekoliko uzastopnih injekcija s kratkim razmakom njegov učinak nestaje. Mehanizam ovog djelovanja je zbog činjenice da efedrin ispoljava svoj učinak zbog otpuštanja iz živčanih završetaka norepinefrin medijator, a kada se njegove rezerve potroše, njegov učinak nestaje.
4. Ovisnost o drogama, odnosno ovisnost. Neki kemijski spojevi pri višekratnom unosu u tijelo na određeni način ometaju metaboličke procese i dovode do toga da osoba ima želju za njihovim ponovnim unosom. Ovaj učinak imaju lijekovi narkotičkog tipa (morfij, kodein, etanol itd.), kao i niz nedroga (heroin, kokain, marihuana). Kada se lijek ukine kod osobe koja je ovisna o drogi, pojavljuje se specifičan kompleks simptoma - sindrom ustezanja (povlačenje, mamurluk), koji uzrokuje jaku nelagodu kod osobe, ponekad bolnu, do stanja opasnih po život. Ovisnost o drogama može biti mentalna, koja se očituje uglavnom u mentalnoj sferi, i fizička, koja se očituje pritužbama unutarnjih organa. Lijekovi s narkotičkim djelovanjem podliježu posebnom računovodstvu, skladištenju i izdavanju. Liječenje ovisnosti o drogama iznimno je težak zadatak suvremene medicine, a pozitivni rezultati ovog liječenja su, nažalost, puno rjeđi od negativnih.
5. Senzibilizacija. Kada se u organizam unese lijek koji je antigen, on potiče stvaranje protutijela na njega, a kod ponovljene primjene dolazi do reakcije antigen-antitijelo s tipičnim alergijskim manifestacijama. To je tipično uglavnom za proteinske lijekove (inzulin) ili velike molekularne spojeve (hormoni). Međutim, takva reakcija može biti i na spojeve male molekularne težine koji postaju punopravni antigeni spajanjem s krvnim proteinima (albuminima).
Interakcije lijekova
Trenutno je rijetka monoterapija, odnosno terapija samo jednim lijekom. U većini slučajeva pacijentu se propisuju dva, tri ili više lijekova istodobno. To je zbog činjenice da se pokušava pojačati učinak jednog lijeka drugim, ili se pokušavaju smanjiti nuspojave lijeka drugom supstancom. U tom slučaju, lijekovi možda nemaju nikakav učinak jedni na druge, ali mogu pokazivati različite mogućnosti interakcije. Te interakcije mogu biti farmakodinamičke (utjecaj na mehanizam razvoja farmakološkog učinka) i farmakokinetičke (utjecaj na različite faze farmakokinetike lijeka). S kombiniranom farmakoterapijom moguće su sljedeće mogućnosti međusobne interakcije lijekova:
1. Sinergizam - jednosmjerno djelovanje lijekova, odnosno kada se koriste zajedno, učinak lijekova se povećava. Sinergija može biti sljedeća dva tipa:
a) sumacija – konačni učinak kombinirane primjene lijekova jednak je zbroju učinaka svakog od njih zasebno. Obično lijekovi koji imaju sličan mehanizam djelovanja, jednu točku primjene, djeluju na principu sumacije. Ova metoda se obično koristi za smanjenje doze svakog lijeka u kombinaciji kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava.
b) potenciranje – učinak kombinirane primjene lijekova mnogo je veći od jednostavnog zbroja učinaka svakog od njih zasebno. Dakle, najčešće djeluju lijekovi koji različitim mehanizmima izazivaju isti učinak. Ovo djelovanje se u pravilu koristi za postizanje izraženijeg farmakološkog učinka.
2. Antagonizam – suprotan učinak lijekova, kada se koriste zajedno smanjuje se učinak bilo kojeg lijeka iz kombinacije. Često se koristi za sprječavanje ili uklanjanje nuspojava lijeka ili za trovanje lijekovima i nelijekovima. Moguće varijante antagonizma su:
a) fizikalno-kemijski antagonizam – međudjelovanje lijekova događa se na razini fizikalne ili kemijske interakcije i može se dogoditi neovisno o živom organizmu. Primjer fizičke interakcije lijekova je proces adsorpcije velikih molekularnih toksina koji su ušli u želudac na molekulama aktivni ugljik, zajedno s kojim se potom izlučuju iz organizma. Primjer kemijske interakcije je tretiranje otopinama slabe kiseline u slučaju trovanja lužinama ili, obrnuto, otopinama slabih alkalija u slučaju trovanja kiselinom (reakcija neutralizacije).
b) fiziološki - ova varijanta antagonizma može se pojaviti samo u tijelu kao posljedica djelovanja lijekova na određene funkcije. Postoje sljedeće varijante fiziološkog antagonizma:
Prema točki primjene dodijeliti
ü direktni antagonizam – dvije tvari djeluju suprotno na isti sustav, na isti receptor, mjesto djelovanja. Primjer: učinak na tonus glatkih mišića crijeva pilokarpina (M-kolinomimetik) i atropina (M-kolinergički blokator).
ü neizravni antagonizam - dvije tvari imaju suprotne učinke zbog utjecaja na različite točke primjene, različite receptore, različitim sustavima organizam. Primjer: učinak na ritam srčanih kontrakcija adrenalina (adrenomimetika) i atropina (antiholinergika). Prema smjeru djelovanja razlikuju se
ü bilateralni (kompetitivni) antagonizam, koji se temelji na konkurentskom odnosu lijekova za istu točku primjene. Lijekovi međusobno poništavaju djelovanje jedni drugima s povećanjem koncentracije bilo kojeg od njih u blizini mjesta primjene. Na tom principu djeluju sulfanilamidni pripravci, koji svoj antibakterijski učinak ostvaruju zbog kompetitivnog antagonizma s para-aminobenzojevom kiselinom, koja je neophodna mikrobu za sintezu stanične stijenke.
ü jednostrani antagonizam: jedan od lijekova ima jači učinak, stoga je u stanju ukloniti i spriječiti djelovanje drugog, ali ne i obrnuto. Atropin je antagonist pilokarpina, ali pilokarpin nije antagonist atropina.
Po izrazu razlikuju:
ü potpuni antagonizam, kada se uklanjaju svi učinci jednog lijeka odn
upozorio druge, i... ..,
ü djelomični antagonizam, kada lijek uklanja ili sprječava samo dio učinaka drugog lijeka. Na primjer, narkotički analgetik morfin, osim snažnog analgetskog učinka, ima grčevito djelovanje na glatku muskulaturu, što može dovesti do oštrog suženja žučnih i mokraćnih puteva. Da bi se spriječio ovaj učinak, uz morfij se primjenjuje i atropin, koji ne utječe na analgetski učinak morfija, ali sprječava njegov grčeviti učinak.
3. Inkompatibilnost lijekova, odnosno neprikladna primjena tih lijekova zajedno, jer se zbog toga dramatično mijenjaju svojstva jednog ili oba. Inkompatibilnost može biti posljedica kemijskih interakcija lijekova u istom obliku doziranja (taloženje, stvaranje neapsorpcijskih kompleksa, itd.). Nekompatibilnost može biti i biološka, na primjer, kada se koristi oftalmološka živina mast istodobno s jodnim pripravcima, potonji, oslobađajući se iz sluznice konjunktive, stvara otrovni spoj - živin dijodid, koji narušava prozirnost rožnice \u200b\ u200b oko.
FARMAKOLOGIJA PERIFERNOG ŽIVČANOG SUSTAVA
periferni živčani sustav(PNS) podijeljen je u dva velika dijela - aferentni ili osjetljivi, koji prenosi impulse od periferije do središnjeg živčanog sustava, i eferentni ili motorički, koji prenosi impulse od središnjeg živčanog sustava do periferije. Svaki od ovih odjela PNS-a ima svoju specifičnu funkciju, koja se može sažeti na sljedeći način. Za aferentnu inervaciju, to je opskrba središnjeg živčanog sustava informacijama sa svih površina i organa tijela (koža, sluznice, crijeva, srce, skeletni mišići itd.) o njihovom stanju i funkcioniranju. Za eferentnu inervaciju, ovo je kontrola svih organa i tkiva na temelju informacija primljenih preko aferentnih živaca.
U većini slučajeva prijenos impulsa od živčane stanice do druge živčane stanice ili efektornog organa događa se preko kemijskih posrednika - medijatora. Medijatori se oslobađaju u određenoj količini u međustanični prostor i, dosežući površinu druge stanice, stupaju u interakciju sa specifičnim proteinima - receptorima, pobuđuju ih, što osigurava kontakt. Lijekovima koji pojačavaju ili oslabljuju djelovanje medijatora, aktiviraju ili blokiraju receptore, možemo selektivno utjecati na funkcioniranje pojedinih organa ili sustava.
Farmakokinetika lijekova.
Farmakokinetika je grana farmakologije koja proučava sudbinu lijekova u organizmu, odnosno apsorpciju, distribuciju u organe i tkiva, metabolizam i izlučivanje. Odnosno, put lijeka u organizmu od trenutka davanja do izlučivanja iz organizma.
Postoje različiti načini unošenja lijeka u tijelo. Mogu se podijeliti u 2 velike skupine: enteralni (kroz gastrointestinalni trakt), parenteralni (zaobilazeći gastrointestinalni trakt). Enteralni putovi primjene su: oralni (per os - kroz usta), sublingvalni (pod jezik), sondom u želudac i dvanaesnik, rektalni (kroz rektum). Parenteralni načini primjene uključuju: kožni, intradermalni, supkutani, intramuskularni, intravenski, intraarterijski, intrakardijalni, ispod moždanih ovojnica, inhalacijski, intrasternalni (u prsnu kost). Svaki način primjene ima svoje prednosti i nedostatke.
Najčešći način primjene je kroz usta (oralno). Ovaj način je prikladan, jednostavan, nije potrebna sterilnost pripravaka. Apsorpcija ljekovite tvari događa se dijelom u želucu, dijelom u crijevima. Međutim, neke ljekovite tvari mogu biti uništene djelovanjem želučanog soka. U ovom slučaju, ljekovita tvar se nalazi u kapsulama koje ne uništavaju želučani sok. Pod jezikom se lijek brzo apsorbira, zaobilazi jetru i ne dolazi u kontakt sa sadržajem želuca i crijeva (Nitroglicerin). Uz rektalni način primjene (čepići, klistiri), ljekovita tvar se brzo apsorbira, djelomično zaobilazeći jetru. Međutim, ne apsorbiraju se svi lijekovi dobro iz rektalne sluznice, a neki lijekovi mogu iritirati sluznicu.
Iz parenteralni putevičešće se koriste injekcije: pod kožu, intramuskularno, intravenozno. Brzi učinak javlja se intravenskim načinom primjene. Međutim, poteškoće parenteralnih metoda primjene uključuju: bolne injekcije, sterilnost lijekova i štrcaljki, potrebu za medicinskim osobljem za injekcije.
Nakon što uđe u tijelo, lijek se mora apsorbirati. Apsorpcija (apsorpcija) je proces kojim lijek ulazi u krvotok odn limfni sustav s mjesta ubrizgavanja. Glavni mehanizmi apsorpcije: pasivna difuzija, olakšana difuzija, aktivni transport, pinocitoza. Čimbenici koji utječu na apsorpciju ljekovite tvari kada se uzima oralno: topljivost, oblik doziranja, pH želuca i crijeva, aktivnost enzima gastrointestinalnog trakta, peristaltika gastrointestinalnog trakta, unos hrane, malapsorpcija, disbakterioza.
Nakon što se lijek apsorbira u krvotok, on će tamo cirkulirati, bilo u "slobodnom" ili "vezanom" obliku. "Slobodni" oblik (nije vezan za krvne proteine) topiv je u vodenoj fazi krvne plazme. Ovaj oblik lako prodire kroz stijenku kapilara u tkiva i ima farmakološki učinak. "Vezani" oblik je dio lijeka koji je vezan za proteine krvi (obično albumin) i ne može prodrijeti u tkiva. Ovaj oblik je poput depoa lijeka i, kako se lijek uklanja iz tijela, odvaja se od proteina i prelazi u "slobodan" oblik. Dakle: farmakološki učinak ima samo "slobodan" oblik ljekovite tvari.
Nakon apsorpcije u krv, ljekovita tvar se distribuira u organe i tkiva. Raspodjela u organima i tkivima najčešće je neravnomjerna. Stupanj ulaska u pojedino tkivo ovisi o različitim čimbenicima: o molekulskoj masi, o topljivosti u vodi i lipidima, o stupnju disocijacije; od dobi, spola; iz mase depoa masti; od funkcionalnog stanja jetre, bubrega, srca; od sposobnosti prevladavanja histohematskih barijera.
Histohematske barijere uključuju: stijenku kapilara, krvno-moždanu barijeru, krvno-oftalmičku barijeru, placentarnu barijeru. Kapilare su lako propusne za ljekovite tvari, budući da stijenka kapilare ima široke pore kroz koje lako prolaze tvari topive u vodi čija molekulska masa nije veća od inzulina (5-6 kDa). A tvari topive u mastima difundiraju kroz staničnu membranu.
Krvno-moždana barijera je kapilarna stijenka, koja je višeslojna membrana (endotel, intersticijska tvar i glija stanice mozga i leđne moždine). Ova membrana nema pore. Lipofilne tvari jednostavnom difuzijom lako prodiru kroz krvno-moždanu barijeru (na primjer, natrijev tiopental je anestetik). Za polarne spojeve (peniciline, mišićne relaksante) krvno-moždana barijera nije propusna. Krvno-moždana barijera hipotalamusa, hipofize karakterizira povećana propusnost za lijekove. Propusnost krvno-moždane barijere povećava se s meningitisom, arahnoiditisom, hipoksijom, traumatskom ozljedom mozga. Neki lijekovi (kofein, aminofilin, lidaza) povećavaju propusnost krvno-moždane barijere.
Hematooftalmička barijera odvaja kapilarnu krv od intraokularne tekućine u očnim komorama. Lipofilni pripravci dobro prolaze u očne komore.
Placentarna barijera razdvaja cirkulaciju majke i fetusa. U ranoj fazi trudnoće postoji velika poroznost ove barijere i mnogi lijekovi lako prodiru u fetus. Zatim se ova barijera "ojača" i poprima svojstva lipidne membrane. Ali od 33. - 35. tjedna trudnoće posteljica postaje tanja, a propusnost placentarne barijere značajno se povećava. To stvara opasnu situaciju za fetus. Velike molekularne tvari (inzulin, poliglukin), kao i hidrofilne ionizirane molekule ne prodiru kroz placentarnu barijeru: relaksanti mišića, gangly blokatori.
Sljedeći korak u farmakokinetici je eliminacija lijeka. Eliminacija (od latinskog eliminatum - ukloniti) - uklanjanje lijekova iz tijela biotransformacijom i izlučivanjem.
Biotransformacija je metabolička preobrazba lijekova, pri čemu oni dobivaju polarne skupine, odnosno smanjuje im se topljivost u lipidima, a povećava topljivost u vodi. Polarni metaboliti pogodni su za uklanjanje iz tijela. Na primjer, želim reći da kada ne bi bilo metabolizma, onda bi jedna terapijska doza lijeka za spavanje etaminala mogla biti u tijelu 100 godina. Biotransformacija lijekova se najčešće (90 - 95%) odvija u jetri, rjeđe u crijevnoj sluznici, bubrezima, plućima, koži i krvi. Najviše proučavan metabolizam lijeka u jetri. Metabolizam u jetri se odvija: ili u endoplazmatskom retikulumu hepatocita uz pomoć mikrosomalnih oksidaza miješane funkcije ili izvan endoplazmatskog retikuluma (u mitohondrijima) uz pomoć nemikrosomskih enzima.
Mogu se razlikovati dvije faze biotransformacije. Prva faza uključuje 3 reakcije:
oksidacija
oporavak
hidroliza
U tijeku ovih reakcija molekule supstrata dobivaju polarne skupine (hidroksilne, aminske i druge), zbog čega metaboliti ljekovitih tvari postaju topljivi u vodi i pogodni za izlučivanje. Evo nekoliko primjera biotransformacije lijekova. Podložni oksidaciji: alkohol, fenobarbital, morfin, efedrin, klorpromazin. Obnavljanje prolazi: propranolol, kloramfenikol, nitrofurani. Hidroliziraju se sljedeći lijekovi: prokain, novokainamid, srčani glikozidi.
Druga faza biotransformacije uključuje reakcije konjugacije (odnosno spojeve, sintezu). Lijek ili metaboliti prve faze vežu se za neke endogene tvari i tvore različite konjugate (spojeve) s glukuronskom kiselinom (glukuronizacija), octenom kiselinom (acetilacijska reakcija), sulfatom, glicinom, glutationom, reakcija metilacije za kisik, dušik, sumpor. Ponekad se događa da ista tvar ima nekoliko stupnjeva konjugacije: prvo (na primjer) s glicinom, zatim s glukuronskom kiselinom i tako dalje. Kao rezultat reakcija konjugacije nastaju tvari topljive u vodi, koje se brzo izlučuju iz tijela. Primjeri tipičnih reakcija konjugacije: acetilacija (sulfonamidi, ftivazid, anestezin, prokain), glukuronizacija (propranolol, morfin, kloramfenikol), vezanje na sulfat (metildopa, fenol), vezanje na aminokiseline, na glicin (salicilna kiselina, nikotinska kiselina), metilacija: kisik (dopamin), dušik (nikotinamid), sumpor (unitiol).
Kao rezultat biotransformacije, ljekovite tvari mijenjaju svoju biološku aktivnost. Mogu postojati sljedeće opcije za promjenu njihove aktivnosti: gubitak aktivnosti (inaktivacija) je najčešći tip, aktivacija je povećanje aktivnosti. Na primjer: ftalazol nakon hidrolize prelazi u djelatnu tvar - norsulfazol; urotropin se u tijelu pretvara u aktivni formaldehid, vitamin D se hidroksilira u aktivni dioksivitamin "D". Modifikacija glavnog učinka, kada se druga svojstva pojavljuju u procesu biotransformacije. Na primjer, kodein se djelomično demetilira u tijelu i pretvara u morfin.
U procesu metabolizma pod utjecajem lijekova može doći do indukcije (pojačavanja) ili inhibicije (inhibicije) aktivnosti mikrosomalnih jetrenih enzima. Induktori uključuju: fenobarbital i druge barbiturate, zixorin, rifampicin, difenhidramin, butadion, steroidne hormone, veroshpiron i druge. Uz imenovanje tečaja ovih lijekova induktora, njihov metabolizam se ubrzava 3-4 puta.Inhibitori metabolizma uključuju: eritromicin, levomicetin.
Sljedeća faza farmakokinetike je izlučivanje (izlučivanje) lijekova iz organizma. Ovo je posljednji korak u farmakokinetici. Ljekovite tvari i njihovi metaboliti izlučuju se na različite načine: bubrezima (najčešće), gastrointestinalnim traktom, plućima, kožom, žlijezdama (pljuvačne, znojne, suzne, mliječne).
Mehanizmi izlučivanja putem bubrega: glomerularna filtracija (pasivni proces), tubularna sekrecija (aktivni proces), tubularna reapsorpcija (pasivni proces). Glomerularnoj filtraciji podliježu tvari topljive u vodi s molekularnom težinom do 5000 daltona. Ne smiju se vezati za proteine plazme. Primjer filtracije je streptomicin. Tubularna sekrecija lijekova i metabolita odvija se protiv koncentracijskog gradijenta s utroškom energije. Mogu se lučiti tvari vezane za proteine. Primjer lučenja: benzilpenicilin (85%). Tubularna reapsorpcija događa se u distalnim tubulima pasivnom difuzijom duž koncentracijskog gradijenta. Zbog reapsorpcije produljuje se (produljuje) djelovanje lijeka (fenobarbital, difenhidramin, diazepam).
Izlučivanje sa žučom. Mnogi polarni lijekovi molekularne težine 300 i više mogu se izlučiti u žuč kroz membranu hepatocita, kao i aktivnim transportom pomoću enzima glutation transferaze. Stupanj vezanja na proteine plazme nije bitan. Nepolarni lijekovi se ne izlučuju u žuč, ali njihovi polarni metaboliti prilično brzo ulaze u žuč. Zajedno sa žuči, ljekovite tvari ulaze u crijevo i izlučuju se izmetom. Neki se lijekovi mogu dekonjugirati u crijevima crijevna mikroflora. U tom se slučaju ti lijekovi mogu reapsorbirati (npr. digitoksin). Taj se fenomen naziva enterohepatička (hepato-intestinalna) cirkulacija.
Izlučivanje plućima. Neki se lijekovi mogu djelomično ili potpuno izlučiti kroz pluća. To su hlapljive i plinovite tvari (na primjer, anestetici), etilni alkohol, kamfor i drugi.
Izlučivanje mliječne žlijezde. Neki lijekovi mogu lako prodrijeti u mliječne žlijezde i izlučiti se u majčino mlijeko. Lijekovi koji se dobro vežu s masnoćom lako prodiru u mlijeko: teofilin, levomicetin, sulfonamidi, acetilsalicilna kiselina, pripravci litija. Mogući toksični učinci lijekova koji prodiru u majčino mlijeko na dojenče. Osobito su opasni: lijekovi protiv raka, pripravci litija, izoniazid, kloramfenikol; lijekovi protiv alergija (benzilpenicilin).
Izlučivanje sa slinom. Neki lijekovi mogu ući u slinu pasivnom difuzijom. Što je lijek lipofilniji, to lakše prodire u slinu. Ako se koncentracija lijeka u slini korigira s njegovom koncentracijom u krvnoj plazmi, tada je u tim slučajevima lako odrediti koncentraciju lijeka u slini. Na primjer, antipirin, parmidin. Djelomično se izlučuje slinom: paracetamol, lidokain, litij, fenacetin, kinidin, teofilin, parmidin, antipirin, klonidin.
Uvjeti farmakokinetike.
Eliminacija – ukupna vrijednost biotransformacije + izlučivanje. Kao rezultat eliminacije, tvar lijeka gubi svoju aktivnost (metabolizira) i izlučuje se iz tijela.
Kvota eliminacije (ili omjer eliminacije) je dnevni gubitak lijeka, izražen kao postotak lijeka sadržanog u tijelu. Kvota eliminacije: strofantin 50%, digitoksin 7%. Ova vrijednost je važna za režim doziranja.
Poluvrijeme eliminacije (half-life, half-life) je vrijeme tijekom kojeg se koncentracija lijeka u krvnoj plazmi smanji za polovicu (50%). Označava se: T½ u satima i minutama. Što je T½ veći, lijek se sporije izlučuje i treba ga rjeđe unositi u organizam kako bi se izbjegle nuspojave. Ova vrijednost ovisi o: načinu primjene lijeka, dozi, dobi; funkcije jetre i bubrega.
Klirens je kvantitativna procjena brzine izlučivanja lijekova. Bubrežni klirens je jednak volumenu krvne plazme, koja je potpuno očišćena (oslobođena) od ljekovite tvari po jedinici vremena (l/min, ml/min).
Ukupni klirens je volumen krvne plazme iz koje se ljekovita tvar izlučuje u jedinici vremena urinom, žuči, plućima i drugim putovima. Ovo je ukupna vrijednost.
Važan parametar farmakokinetike je bioraspoloživost ljekovite tvari - to je udio doze oralne tvari koja ulazi u opću cirkulaciju u aktivnom obliku (u postocima). Bioraspoloživost ovisi o: potpunosti apsorpcije ljekovite tvari, stupnju inaktivacije u gastrointestinalnom traktu, intenzitetu metabolizma tijekom primarnog prolaska kroz jetru.
Treba znati 2 pojma: primarni prolaz ljekovite tvari kroz jetru, sekundarni ulaz u jetru. “Prvi prolaz lijeka kroz jetru” (ili “metabolizam prvog prolaza”) primjenjiv je na lijekove koji se apsorbiraju u želucu i tankom crijevu, jer iz tih organa lijek ulazi u portalnu venu (venae portae), a zatim u jetru i tek tada ulazi u opći krvotok i širi se po organima i tkivima. A odatle lijek ponovno ulazi u jetru, gdje se odvija konačni metabolizam lijeka, odnosno sekundarni ulazak u jetru.
Dakle, samo pri uzimanju lijeka per os, on dva puta ulazi u jetru. tijekom prvog prolaska kroz jetru može započeti metabolizam lijeka. Osim toga, neke ljekovite tvari počinju se metabolizirati već u želucu i crijevima. cijeli kompleks procesa koji dovode do inaktivacije lijeka prije nego što uđe u opću cirkulaciju naziva se "presistemska eliminacija". Bioraspoloživost se izražava u postocima. Ako se ljekovita tvar primjenjuje intravenozno, tada će bioraspoloživost gotovo uvijek biti 100%. "Volumen distribucije" (Vd) je farmakokinetički parametar koji karakterizira stupanj unosa tvari u tkiva iz krvne plazme (l / kg). Ova se vrijednost može koristiti za procjenu prirode distribucije lijeka u tijelu, odnosno gdje se tvar nakuplja više: u stanici ili u intersticijalnoj tekućini. Ako je volumen distribucije nizak (manje od 1-2 l/kg), tada je najveći dio lijeka u intersticijalnoj tekućini i obrnuto. Poznavanje vrijednosti Vd korisno je za pomoć kod predoziranja lijekom.
Farmakokinetika - dio klinička farmakologija, proučavanje ponašanja lijeka u tijelu: unos, apsorpcija, distribucija, vezanje, biotransformacija, izlučivanje (od grč. pharmakon - lijek, kineo - motor).
Za kliničku anesteziologiju i intenzivno liječenje najvažniji je farmakokinetički princip odnos između doze lijeka, njegove koncentracije u tkivima i trajanja djelovanja. Treba imati na umu da se farmakokinetičke karakteristike lijekova proučavanih u zdravih dobrovoljaca mogu značajno razlikovati od onih u bolesnika s teškim bolestima (osobito s patologijom bubrega i jetre) i značajno variraju ovisno o dobi, volemičnom i nutritivnom statusu te masi skeletnih mišića.
Odnos između doze lijeka i njegovog učinka poznat je još od vremena Paracelsusa (XVI. stoljeće). Međutim modernog razvoja farmakokinetike postalo moguće tek zahvaljujući uvođenju visokoosjetljivih metoda kemijske analize - plinske i plinsko-tekućinske kromatografije, radioimunološke, enzimsko-kemijske metodologije, kao i matematičkog modeliranja farmakokinetičkih procesa.
Poznavanje farmakokinetike omogućuje određivanje doze, optimalnog načina primjene, režima doziranja i trajanja djelovanja lijekova. Ova informacija je posebno važna u bolesnika s popratnim bolestima (osobito onih organa koji sudjeluju u biotransformaciji lijekova), kao i kod istovremene primjene različitih lijekova, što je tipično za anesteziološku i reanimacijsku praksu.
Farmakokinetički čimbenici koji određuju ponašanje lijekova u tijelu uključuju apsorpciju, distribuciju u organe i tkiva te eliminaciju biotransformacijom i izlučivanje.
APSORPCIJA
Apsorpcija je apsorpcija lijeka s mjesta ubrizgavanja u krvotok, što je moguće enteralnim i parenteralnim putem.
enteralni put
Enteralni put uključuje primjenu lijeka oralno, sublingvalno, bukalno i rektalno. Na bioraspoloživost lijeka pri oralnoj primjeni utječu topljivost i koncentracija djelatne tvari u obliku lijeka, stanje perfuzije, pH i apsorpcijska površina, sekretorne i motoričke funkcije gastrointestinalnog trakta, intenzitet metabolizma u jetre (tzv. učinak primarnog prolaza), interakcija s drugim lijekovima. Uglavnom se apsorbira neionizirani dio lijeka, stoga se kiseli lijekovi bolje apsorbiraju u kiseloj sredini, a bazni lijekovi se bolje apsorbiraju u alkalnoj sredini.
Primarni prolaz
Primarni prolaz ili presistemski metabolizam je biotransformacija lijeka kao rezultat ulaska u jetru kroz portalnu cirkulaciju nakon apsorpcije u želucu ili crijevima. Visoki stupanj metabolizma prvog prolaza karakterističan je za antagoniste kalcija, |3-blokatore, nitrate, inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima, acetilsalicilnu kiselinu, izoproterenol1, papaverin, pentazocin i pentoksifilin.
Lijek iz krvnih žila usne šupljine ulazi u gornju šuplju venu, tako da sublingvalna i bukalna primjena lijeka eliminira učinak primarnog prolaza, budući da djelatna tvar u ovom slučaju zaobilazi jetru. Deoksigenirana krv iz rektuma ulazi u donju šuplju venu, također zaobilazeći jetru. Stoga, na rektalna primjena bioraspoloživost lijeka je veća nego kod oralne primjene. Glavni nedostatak rektalnog načina primjene (osim neugode i iritacije) su individualne fluktuacije u brzini i stupnju apsorpcije.
parenteralni put
Parenteralni putovi primjene, u kojima lijek zaobilazi probavni trakt, uključuju transdermalni; potkožni; intravenski; intraarterijski; intratekalno; epiduralna; lokalno (intraperitonealno, intrapleuralno, u šupljinu apscesa, subkonjunktivalno, intranazalno, itd.).
Transdermalni put primjene rijetko se koristi za postizanje sistemskog učinka lijeka. Ponekad se u tu svrhu propisuju posebni transdermalni oblici koji reguliraju apsorpciju lijeka. Na taj način se posebno propisuju nitroglicerin, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), narkotički analgetici. Vrlo široko u anesteziološkoj praksi poznate su masti koje sadrže lokalne anestetike, ali ne za sustavnu, već za lokalnu primjenu.
Kada se primjenjuju supkutano i intramuskularno, brzina apsorpcije lijekova ovisit će uglavnom o vaskularizaciji tkiva i topivosti u vodi korištenog lijeka.
Kod intravenske ili intraarterijske primjene, korak apsorpcije je isključen iz farmakokinetičkog procesa, lijek ulazi u krvotok u potpunosti i izravno. Kod inhalacijskog načina primjene (inhalacijski anestetici) ulazak lijeka u krvotok ovisit će o tri glavna čimbenika: njegovoj koncentraciji u izdahu (inhalaciji), alveolarnoj ventilaciji i intenzitetu apsorpcije (potrošnje) anestetika u krvi. . Postoji učinak prvog prolaska lijeka kroz pluća, koji se sastoji u preuzimanju β-hipofilnih aminskih baza (lidokain, propranolol, fentanil) plućnim tkivom. Ovaj učinak može utjecati na vršnu koncentraciju lijeka u arterijskoj krvi. .Pluća mogu naknadno otpustiti povezane lijekove u sistemsku cirkulaciju.
Čimbenici koji utječu na apsorpciju inhalacijskih anestetika:
o - čimbenici povezani s aparatom za anesteziju - dovedena koncentracija anestetika, mrtvi prostor uređaja, topljivost lijeka u strukturama aparata za anesteziju (topivost u plastičnim materijalima i gumi);
alveolarna koncentracija;
o čimbenici koji određuju protok anestetika u krv, - minutni volumen srca i sistemski protok krvi, topljivost anestetika u krvi, alveolarni protok krvi i ventilacija (omjer ventilacije i perfuzije), unos anestetika u tkivo (gradijent koncentracije anestetika u alveolarnom plinu i venskoj krvi).
Glavni mehanizmi apsorpcije (apsorpcije) lijekova:
pasivna difuzija karakteristična za lipofilne lijekove;
o aktivni transport, specifičan za neke lijekove i
spojevi: aminokiseline, šećeri, vitamini, metildopa;
o filtracijska karakteristika niskomolekularnih lijekova topljivih u vodi; igra neznatnu ulogu u procesima apsorpcije;
pinocitoza, koja može osigurati apsorpciju samo nekih makromolekularnih spojeva.
Stope apsorpcije:
potpunost apsorpcije - količina (%) apsorbirane tvari;
vrijeme postizanja maksimalne koncentracije (Tsh|x);
konstanta brzine apsorpcije (Ka), koja karakterizira brzinu ulaska lijeka u krv s mjesta ubrizgavanja;
poluživot (T)