Sintomi di carenza di glucosio 6 fosfato deidrogenasi. Altre malattie del gruppo Malattie del sangue, organi che formano il sangue e alcuni disturbi che coinvolgono il meccanismo immunitario

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Voi? Devi stare molto attento alla tua salute generale. La gente non presta abbastanza attenzione sintomi della malattia e non si rendono conto che queste malattie possono essere pericolose per la vita. Ci sono molte malattie che all'inizio non si manifestano nel nostro corpo, ma alla fine si scopre che, purtroppo, è troppo tardi per curarle. Ogni malattia ha i suoi sintomi specifici, caratteristici manifestazioni esterne- così chiamato sintomi della malattia. Identificare i sintomi è il primo passo nella diagnosi delle malattie in generale. Per fare questo, devi solo più volte all'anno essere esaminato da un medico non solo per prevenire una terribile malattia, ma anche per mantenere uno spirito sano nel corpo e nel corpo nel suo insieme.

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Altre malattie del gruppo Malattie del sangue, organi ematopoietici e disturbi individuali che coinvolgono il meccanismo immunitario:

Il deficit di G-6-PD è una malattia legata al sesso a trasmissione recessiva caratterizzata dallo sviluppo di emolisi dopo l'assunzione di farmaci o il consumo di favette. Per lo più gli uomini sono malati.

Eziologia. I pazienti hanno una carenza di G-6-FDG negli eritrociti, che porta a un'interruzione dei processi di recupero del glutatione se esposti a sostanze con un'elevata capacità ossidante.

Patogenesi. Il deficit di G-6-FDG è ereditato in modo recessivo. Con una bassa attività dell'enzima negli eritrociti, i processi di riduzione del nicotinamide dinucleotide fosfato (NADP) e la conversione del glutatione ossidato in quello ridotto vengono interrotti. Quest'ultimo protegge l'eritrocita dall'azione degli agenti ossidanti emolitici. L'emolisi sotto la loro influenza si sviluppa all'interno dei vasi in base al tipo di crisi.

quadro clinico. provocatorio crisi emolitica le sostanze possono essere antimalarici, sulfamidici, analgesici, nitrofurani, prodotti erboristici(fagioli, legumi). L'emolisi si verifica 2-3 giorni dopo l'assunzione del farmaco. La temperatura del paziente aumenta, c'è una forte debolezza, dolore addominale, vomito ripetuto. Abbastanza spesso si sviluppa il collasso. L'urina scura o addirittura nera viene escreta come manifestazione di emolisi intravascolare e determinazione dell'emosiderina nelle urine. A volte l'insufficienza renale acuta si sviluppa a causa del blocco dei tubuli renali da parte dei prodotti dell'emolisi. Appare l'ittero, viene determinata l'epatosplenomegalia.

Diagnostica basato sulla determinazione dell'attività di G-6-FDG. Immediatamente dopo una crisi emolitica, il risultato può essere sopravvalutato, poiché gli eritrociti con il contenuto più basso dell'enzima vengono distrutti per primi.

Nello studio del sangue - anemia grave normocromica, reticolocitosi, uno striscio contiene molti normociti e corpi di Heinz (emoglobina denaturata). Il contenuto di bilirubina libera nel sangue aumenta. La stabilità osmotica degli eritrociti è normale o aumentata. Il metodo diagnostico decisivo è il rilevamento di una diminuzione del G-6-PDG negli eritrociti.

Il trattamento consiste nell'eliminare i fattori che provocano l'emolisi. Con lo sviluppo di crisi emolitiche - trasfusione di sangue appena citrato, somministrazione endovenosa di liquidi. In alcuni casi è necessario ricorrere alla splenectomia.

Anemie emolitiche immuni

IHA - malattie associate ad un accorciamento della vita degli eritrociti dovuto all'esposizione agli anticorpi, pur mantenendo la capacità del midollo osseo di rispondere agli stimoli anemici. Il sintomo principale di queste malattie è una rapida diminuzione del numero di globuli rossi e di emoglobina nel sangue.

Gruppi IGA:

Alloimmune (o isoimmune) - anemia associata all'esposizione ad anticorpi esogeni contro gli antigeni degli eritrociti del paziente;

Transimmune - IHA associato all'esposizione ad anticorpi che attraversano la placenta e sono diretti contro gli antigeni degli eritrociti del bambino;

Eteroimmune (aptenico) - IHA, che si sviluppa a seguito della fissazione sulla superficie dell'eritrocita di un nuovo antigene esogeno - aptene;

Autoimmune - IHA derivante da cambiamenti nella funzione del sistema immunitario del corpo.

L'incidenza di IHA è di circa 100 casi per 1 milione di abitanti. La più significativa è l'anemia emolitica autoimmune.

Cos'è l'anemia emolitica associata a carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH)

A differenza della microsferocitosi, è caratterizzata forma normale eritrociti con tendenza alla macroplanocitosi, resistenza osmotica normale o aumentata degli eritrociti, ereditarietà recessiva, nessun effetto della splenectomia.

Che cosa causa l'anemia emolitica associata a carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH)

Secondo l'OMS, ci sono circa 100 milioni di persone nel mondo con una carenza di attività del G-6-PD. Molto spesso, questa anomalia si verifica nei paesi della costa mediterranea (Italia, Grecia), in alcuni paesi dell'America Latina e dell'Africa. Nella CSI, la carenza di G-6-FDG è più comune tra i residenti dell'Azerbaigian. Inoltre, il portatore del gene patologico è stato descritto in tagiki, georgiani e russi. I bambini con deficit di G-6-PDG possono sviluppare favismo. La carenza di G-6-PDH è ereditata in un tipo recessivo legato al sesso, e quindi le manifestazioni cliniche di questa patologia si osservano principalmente negli uomini. Con una bassa attività di G-6-FDG negli eritrociti, i processi di riduzione del nicotinamide dinucleotide fosfato (NADP) e la conversione del glutatione ossidato in uno ridotto, che protegge l'eritrocita dall'azione distruttiva di potenziali agenti emolitici (fenilidrazina, alcuni medicinali, legumi, ecc.) vengono interrotti. L'emolisi si verifica prevalentemente per via intravascolare. La pelle e gli organi interni sono itterici. C'è un aumento e una pletora del fegato e della milza, un moderato aumento e gonfiore dei reni. Microscopicamente, nei tubuli renali si trovano cilindri contenenti emoglobina. Nel fegato e nella milza si osserva una reazione dei macrofagi con la presenza di emosiderina nei macrofagi.

Patogenesi (cosa succede?) durante l'anemia emolitica associata a carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH)

Al centro patogenesi l'anemia emolitica non sferocitica è una carenza nell'attività di alcuni enzimi eritrocitari, a seguito della quale gli eritrociti diventano sensibili agli effetti di varie sostanze origine vegetale, medicinali.

Sintomi di anemia emolitica associati a carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH)

Di norma, il deficit di G-6-PD non si manifesta clinicamente senza esposizione a vari agenti emolitici. Provocano una crisi emolitica possono essere farmaci antimalarici, sulfamidici, analgesici, alcuni farmaci chemioterapici (furadonina, PASK), vitamina K, prodotti erboristici (legumi, legumi). La gravità del processo emolitico dipende dal grado di carenza di G-6-PD e dalla dose del farmaco assunto. L'emolisi non si verifica immediatamente, ma dopo 2-3 giorni dall'assunzione dei farmaci. Nei casi più gravi, i pazienti sviluppano febbre alta, grave debolezza, dolore all'addome e alla schiena e vomito abbondante. Si notano grave mancanza di respiro, palpitazioni e spesso lo sviluppo di uno stato collassoide. Un sintomo caratteristico è l'escrezione di urina scura, a volte di colore nero, che è associata alla rottura intravascolare degli eritrociti e all'escrezione di emosiderina nelle urine. In alcuni casi, a causa del blocco dei tubuli renali da parte dei prodotti di degradazione dell'emoglobina e di una forte diminuzione della filtrazione glomerulare possibile sviluppo di acuta insufficienza renale. A ricerca oggettiva c'è una colorazione itterica della pelle e delle mucose, un aumento della milza, meno spesso del fegato. Dopo una settimana, l'emolisi si interrompe, indipendentemente dal fatto che il farmaco venga continuato o meno.

Diagnosi di anemia emolitica associata a deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH)

Durante i primi due giorni della crisi emolitica, i pazienti sviluppano una grave anemia normocromica con un calo dell'emoglobina a 30 g/l e inferiore. C'è un'alta reticolocitosi, la presenza di normociti nel sangue. Una caratteristica degli eritrociti è la presenza di corpi di Heinz in essi, che sono emoglobina denaturata e vengono rilevati con colorazione sopravitale. La resistenza osmotica degli eritrociti è normale o aumentata. Da parte del sangue bianco durante una crisi, la leucocitosi si nota con uno spostamento a sinistra verso i mielociti e le forme più giovani. IN midollo osseo c'è l'iperplasia del germe eritroide e il fenomeno dell'eritrofagocitosi. diagnosi acuta anemia emolitica associata al deficit di G-6-FDG, si basa sul tipico quadro clinico ed ematologico dell'emolisi intravascolare acuta, sulla relazione della malattia con i farmaci e sui dati ricerca di laboratorio, rivelando una diminuzione dell'attività del G-6-FDG negli eritrociti dei pazienti e talvolta dei loro parenti. Durante la diagnosi, è necessario tenere conto della prevalenza geografica del deficit di G-6-PD.

Trattamento dell'anemia emolitica associata a carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH)

Il trattamento principale per l'anemia emolitica acuta con un calo pronunciato del contenuto di emoglobina, trasfusioni ripetute di sangue monogruppo appena citrato di 250-500 ml 1-2 volte a settimana sono infusioni endovenose di grandi quantità di soluzione salina o soluzione di glucosio al 5%. Morfina, prednisolone, promedol sono usati come farmaci antishock. Degli agenti vascolari, vengono utilizzati la cordiamina e la canfora. Con lo sviluppo dell'insufficienza renale acuta, viene eseguito il solito complesso di misure terapeutiche, in assenza di effetto, è indicata l'emodialisi. Nelle crisi emolitiche lievi, erevit viene prescritto per via intramuscolare, 2 ml 2 volte al giorno, come farmaco antiossidante.

Prevenzione dell'anemia emolitica associata a carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH)

Prevenzione delle crisi emoliticheè raccogliere attentamente l'anamnesi prima di prescrivere farmaci che possono provocare una crisi emolitica con carenza di G-6-FDG. Se necessario, l'uso di questi farmaci in individui con carenza di G-6-PD, si raccomanda di utilizzare farmaci per ripristinare il glutatione. A tale scopo, lo xilitolo viene utilizzato alla dose giornaliera di 30 g in combinazione con la riboflavina alla dose di 0,03 g per 1-2 mesi. La prognosi è sfavorevole nello sviluppo di anuria e insufficienza renale. Nelle forme fulminanti della malattia, la morte si verifica per shock o anossia acuta.

Quali medici dovresti contattare se soffri di anemia emolitica associata a carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PDH)

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Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e diabete mellito con gravi complicanze retiniche in una popolazione sarda, Italia
Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3856382/

Informazioni di riferimento. Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è una delle anomalie genetiche umane più comuni con un'elevata prevalenza in Sardegna, Italia. Le prove indicano che i pazienti con deficit di G6PD sono protetti dalle malattie vascolari. Poco si sa sul legame tra carenza di G6PD e diabete mellito. Lo scopo di questo studio era confrontare la prevalenza del deficit di G6PD negli uomini diabetici sardi con gravi complicanze vascolari retiniche e secondo controlli non diabetici inappropriati per età e indagare se il deficit di G6PD potesse conferire protezione contro questo disturbo vascolare.

Metodi: L'attività degli eritrociti G6PD è stata determinata mediante analisi quantitativa in 390 pazienti diabetici con retinopatia diabetica proliferativa (PDR) e 390 controlli maschi non diabetici, di età pari o superiore a 50 anni. Sono stati utilizzati modelli di regressione logistica condizionale per studiare l'associazione tra deficit di G6PD e diabete con gravi complicanze retiniche.

Risultati. La carenza di G6PD è stata riscontrata in 21 (5,4%) pazienti diabetici e 33 (8,5%) controlli (P = 0,09). In un modello di regressione logistica condizionale univariata, il deficit di G6PD ha mostrato una tendenza verso la protezione contro il diabete con PDR, ma l'odds ratio (OR) non era coerente con la significatività statistica (OR = 0,6, intervallo di confidenza al 95% = 0,35-1,08, P = 0 ,09) Nei modelli di regressione logistica condizionale multivariata, inclusa una covariata del deficit di G6PD, del glucosio plasmatico e dell'ipertensione sistemica o della pressione arteriosa sistolica o diastolica, il deficit di G6PD non ha mostrato una protezione statisticamente significativa contro il diabete con PDR.

Conclusioni. La prevalenza del deficit di G6PD negli uomini diabetici con PDR era inferiore rispetto ai controlli di età non diabetici. Il deficit di G6PD ha mostrato una tendenza verso la protezione contro il diabete con PDR, ma i risultati non erano statisticamente significativi.

La glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è un enzima citoplasmatico che influenza la produzione della forma ridotta del coenzima extramitocondriale nicotina adenosina dinucleotide fosfato (NADPH) controllando il passaggio dal glucosio-6-fosfato al 6-fosfogluconato nel pentoso fosfato percorso. Negli eritrociti, la protezione dal danno ossidativo dipende fortemente dall'attività del G6PD, che è l'unica fonte di NAPDH.1. Il gene che codifica per G6PD si trova nella regione telomerica del braccio lungo del cromosoma X (banda Xq28). Più di 300 alleli di mutazione puntiforme sono stati identificati nella sequenza del gene G6PD.2. L'allele Gd-Mediterraneo associato a livelli di attività enzimatica non rilevabili con metodi convenzionali è comune nella popolazione maschile in Sardegna, Italia, dove una prevalenza riportata di deficit di G6PD è dell'8-15%.3-6. I maschi omozigoti hanno popolazioni di globuli rossi uniformemente carenti; al contrario, le femmine eterozigoti hanno popolazioni a mosaico di eritrociti normali e carenti di G6PD a causa dell'inattivazione casuale del cromosoma X. Il deficit di G6PD è un problema di salute pubblica in Sardegna a causa del verificarsi stagionale di crisi emolitiche dopo l'ingestione di fave (Vicia faba) in pazienti con deficit di G6PD. Altre importanti manifestazioni cliniche del deficit di G6PD sono l'ittero neonatale e l'emolisi indotta da farmaci, che possono seguire agenti con proprietà ossidanti come primachina, sulfamidici, nitrofurantoina e diversi agenti antinfiammatori.2 Distribuzione geografica del deficit di G6PD, che è molto simile a l'attuale o passata endemicità della malaria suggerisce che il deficit di G6PD conferisce resistenza all'infezione da malaria da falciparum.2

Il diabete mellito è il disturbo endocrino più comune nei paesi industrializzati. La definizione di diabete mellito è cambiata significativamente negli ultimi anni7. Questa condizione è ora definita come un gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da iperglicemia causata da difetti nella secrezione e/o nell'azione dell'insulina. Si riconoscono due forme principali. Il diabete di tipo 1, precedentemente chiamato diabete mellito insulino-dipendente o diabete mellito, è causato da una carenza nella secrezione endogena di insulina secondaria alla distruzione delle cellule beta produttrici di insulina nel pancreas. Sebbene il diabete di tipo 1 abbia un picco di incidenza durante la pubertà, circa il 25% dei casi è presente dopo i 35 anni. Il diabete di tipo 2, precedentemente noto come diabete mellito non insulino-dipendente o ad insorgenza nell'età adulta, è caratterizzato da insulino-resistenza con un difetto nella secrezione di insulina che determina una relativa carenza di insulina. Questo gruppo costituisce il 90-95% dei pazienti diabetici e ha anche una forte predisposizione genetica. I pazienti di tipo 2 hanno solitamente, ma non sempre, più di 40 anni alla presentazione. L'obesità è comune e negli Stati Uniti è presente nell'80-90% di questi pazienti.

Il legame tra carenza di G6PD e diabete è ancora motivo di preoccupazione. L'ipotesi che l'iperglicemia possa portare a una diminuzione dell'attività della G6PD è supportata da osservazioni sperimentali8. È stata anche avanzata un'ipotesi inversa che il deficit di G6PD possa essere un fattore di rischio per il diabete. In diverse popolazioni, lo screening sistematico per l'attività della G6PD ha suggerito un aumento della prevalenza del deficit di G6PD nei soggetti con diabete rispetto ai tassi basali nella popolazione generale.8

La retinopatia diabetica è la principale causa di nuovi casi di cecità legale tra le persone in età lavorativa nei paesi sviluppati. La retinopatia diabetica proliferativa (PDR), la forma visivamente più dannosa di retinopatia diabetica, è stata segnalata per essere presente in circa il 50% dei pazienti di tipo 1 con una durata della malattia di 25 anni e nel 25% dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 da 25 anni. anni o più .9,10

L'evidenza indica che i pazienti con deficit di G6PD sono protetti contro l'ischemia cardiaca e la malattia cerebrovascolare, l'occlusione retinica (RVO) e l'ischemia anteriore non arteritica neuropatia ottica(NAION) .4,11-13 D'altra parte, l'aumentata prevalenza di PDR in G6PD B non grande studio Recentemente sono stati segnalati pazienti con diabete di tipo 1, suggerendo che il deficit di G6PD accelera le complicanze microvascolari del diabete retinico.14

Lo scopo di questo studio era confrontare la prevalenza del deficit di G6PD negli uomini diabetici sardi con gravi complicanze vascolari retiniche e secondo controlli non diabetici inappropriati per età e indagare se il deficit di G6PD potesse conferire protezione contro questo disturbo vascolare.

Il presente studio ha utilizzato un costrutto di controllo della malattia che ha identificato 390 su 420 uomini diabetici consecutivi con gravi complicanze retiniche e 390 uomini non diabetici dal gennaio 1994 al dicembre 2008. Sia i pazienti che i controlli avevano un'età ≥50 anni e origini sarde. Le donne sono state escluse a causa del piccolo numero di soggetti omozigoti con assenza totale Attività G6PD degli eritrociti. La dimensione del campione è stata calcolata prima dell'indagine con un livello di confidenza del 95% (test a due code) e una potenza statistica dell'82% per determinare un odds ratio di 2, ipotizzando una prevalenza di G6PD dell'8,5% come riportato in precedenza. era 1:1.

I criteri di inclusione per il gruppo di pazienti erano una diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 con PDR, ascendenza sarda completa ed età ≥50 anni. Secondo la classificazione trattamento precoce retinopatia diabetica (ETDRS), la diagnosi di PDR è stata stabilita dal rilevamento di nuovi vasi nel disco ottico e/o altrove nella retina all'esame oftalmoscopico e all'angiografia con fluoresceina.15,16 Glicemia plasmatica, emoglobina glicata (HbA1c), sistolica e pressione sanguigna diastolica E condizioni mediche tra cui ipertensione sistemica, ipercolesterolemia e stato cardiovascolare. Tutti i pazienti con diabete sono stati sottoposti a una valutazione oftalmologica completa, inclusa la migliore acuità visiva corretta (BCVA), esame con lampada a fessura, tonometria appanata, biomicroscopia del fono e angiografia con fluoresceina. I criteri di esclusione includevano l'età

Gli agenti controllati dall'età sono stati selezionati in modo casuale da pazienti sottoposti a chirurgia della cataratta. I criteri di esclusione includevano dati clinici/di laboratorio su diabete mellito, età

I soggetti sono stati classificati come diabetici se erano in trattamento per il diabete di tipo 1 o di tipo 2 o se avevano una glicemia plasmatica a digiuno ≥126 mg/dl e/o una glicemia plasmatica ≥200 mg/dl 2 ore dopo un carico di glucosio orale di 75 g in un test di tolleranza al glucosio (come definito dall'OMS). I soggetti sono stati considerati con pressione arteriosa elevata se trattati con farmaci antipertensivi o se la loro pressione arteriosa era >140 mmHg. Arte. Sistolica o >90 mmHg Arte. Diastolico (come definito dall'OMS/International Society of Hypertension). L'ipercolesterolemia è stata definita da livelli di colesterolo plasmatico a digiuno ≥220 mg/dl o dal consumo di farmaci ipolipemizzanti.

L'approvazione dell'Institutional Ethics Board è stata approvata e lo studio è stato condotto in piena conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Ogni partecipante ha ricevuto informazioni dettagliate e fornito il consenso informato prima dell'inclusione.

Il 7% dei casi e il 5% dei controlli eleggibili per lo studio si sono rifiutati di partecipare. Il motivo principale era "non interessato".

L'attività G6PD dei globuli rossi è stata determinata utilizzando un test quantitativo (G6PD/6PGD, Biomedic snc, Sassari, Italia) come precedentemente descritto.6,11,12 Il test quantitativo per il deficit di G6PD viene eseguito di routine su tutti i pazienti ricoverati nel nostro ospedale.

I valori categorici sono stati confrontati con il test Chi-quadrato. Le differenze tra casi e controlli per le variabili quantitative sono state analizzate dal test t di Student. I modelli di regressione logistica condizionale univariata sono stati utilizzati per la prima volta per studiare l'associazione tra diabete con PDR e diverse variabili, tra cui deficit di G6PD, glucosio plasmatico, pressione arteriosa sistolica o diastolica e ipertensione sistemica. L'analisi di regressione logistica condizionale multivariata, inclusa la covarianza del glucosio plasmatico e l'ipertensione sistemica o la pressione arteriosa sistolica o diastolica, è stata utilizzata per determinare il significato dell'associazione tra deficit di G6PD e diabete con PDR.17. Odds ratio (OR) e intervalli di confidenza al 95% (IC). I valori P ≤0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando uno spot pubblicitario Software(STATA ver. 9.0, StataCorp, College Station, TX).

Il gruppo di studio era composto da 390 pazienti ( età media: 63,6 ± 7,3 anni), tutti con PDR bilaterale; 58 (14,9%) avevano il diabete di tipo 1 e 332 (85,1%) avevano il diabete di tipo 2. La durata del diabete era ≥15 anni in tutti i pazienti. L'acuità visiva media era di 0,42±0,35 (intervallo: 0-1) nell'occhio destro e di 0,41±0,35 (intervallo: 0-1) nell'occhio sinistro. L'occhio destro e quello sinistro avevano valori di pressione intraoculare media quasi identici (15,7 ± 5,3 mmHg e 15,2 ± 4,1 mmHg). Il glaucoma neovascolare è stato riscontrato in 17 (4,4%) pazienti; in due, questa condizione era bilaterale. Due pazienti erano afachici e 103 (26,4%) avevano una lente intraoculare a camera posteriore; 57 di loro sono pseudofachia bilaterale. L'emorragia di Stech è stata osservata in 96 (24,6%) pazienti, di cui 30 con coinvolgimento bilaterale. Complessivamente, l'emorragia vitreale è stata osservata in 67 occhi destri e 59 occhi sinistri.

Le caratteristiche sistemiche dei pazienti e dei controlli sono riassunte nella Tabella 1. I pazienti diabetici presentavano un'incidenza significativamente più elevata di ipertensione sistemica e livelli significativamente più elevati di pressione arteriosa sistolica e diastolica e glucosio plasmatico rispetto ai controlli. L'ipercolesterolemia è stata riscontrata nel 27,9% dei pazienti con NDR. Sfortunatamente, i dati sull'ipercolesterolemia nella popolazione di controllo erano incompleti; pertanto, non è stato possibile includere questo fattore di rischio nell'analisi statistica. L'HbA1c medio nei pazienti diabetici con PDR era di 7,9 ± 1,1%, indicando uno scarso controllo glicemico.

Il deficit di G6PD è stato riscontrato in 21 (5,4%) su 390 pazienti diabetici; di questi, 3 (5,2%) avevano il diabete di tipo 1 e 18 (5,4%) avevano il diabete di tipo 2. D'altra parte, il deficit di G6PD è stato riscontrato in 33 (8,5%) dei 390 controlli, una prevalenza nell'intervallo osservato nella popolazione maschile sarda.3-6 Tutti gli uomini con deficit di G6PD avevano livelli non rilevabili di attività degli enzimi eritrocitari (carenza generale). I dati indicavano una maggiore prevalenza del deficit di G6PD nei controlli rispetto ai pazienti diabetici con PDR, ma non era significativo al livello di significatività di 0,05 (P = 0,09). Nessuno dei pazienti con deficit di G6PD ha mostrato segni clinici di favismo o emolisi indotta da farmaci due anni prima dell'arruolamento in questo studio.

In un modello di regressione logistica condizionale univariata, il deficit di G6PD ha mostrato una tendenza verso la protezione contro il diabete con PDR, ma l'OR non era statisticamente significativo (OR = 0,62, IC 95% = 0,35-1,08, P = 0,09).

I risultati della regressione logistica condizionale multivariata sono presentati nelle Tabelle 2-4. In questi modelli, tra cui il deficit della covariata G6PD, i livelli di glucosio plasmatico e l'ipertensione sistemica o la pressione arteriosa sistolica o diastolica, il deficit di G6PD ha mostrato una tendenza verso la protezione contro il diabete con PDR, ma i RR non erano statisticamente significativi. Al contrario, l'elevata glicemia, l'ipertensione sistemica e l'elevata pressione arteriosa diastolica erano significativamente associate a un aumentato rischio di sviluppare il diabete con PDR.

La carenza enzimatica più comune negli esseri umani, la carenza di G6PD colpisce circa 400 milioni di persone in tutto il mondo. Questo disturbo si verifica principalmente nelle regioni tropicali e subtropicali del mondo con la maggior parte alti tassi, tipicamente 5-30%, in Africa, Asia, Medio Oriente, Mediterraneo e Papua Nuova Guinea.18,19 I maschi neri sono comunemente osservati negli Stati Uniti, con una prevalenza del 10%.19 La Sardegna è una delle aree con la prevalenza più alta, dall'8% al 15% .3-6. Studi precedenti hanno dimostrato che la distribuzione geografica del deficit di G6PD, che è altamente correlata con la distribuzione dell'attuale o passata endemicità della malaria, è il risultato di un polimorfismo bilanciato che conferisce resistenza all'infezione malarica 0,2

Una causa comune di cecità negli Stati Uniti, la retinopatia diabetica è la principale causa nei pazienti di età compresa tra 20 e 64 anni. L'esatto meccanismo patogenetico della malattia microvascolare diabetica è sconosciuto. Si ritiene che gli effetti dell'iperglicemia durante lungo periodo porta a cambiamenti biochimici e fisiologici che alla fine causano danni all'endotelio. I cambiamenti specifici dei capillari retinici includono l'ispessimento della membrana sottostante e la perdita selettiva di periciti che favoriscono l'occlusione dei capillari retinici e la non perfusione, nonché lo scompenso della funzione di barriera endoteliale che consente la fuoriuscita del siero e l'edema retinico. Un gran numero di anomalie ematologiche e biochimiche sono associate alla prevalenza e alla gravità della retinopatia diabetica, come aumento dell'aggregazione eritrocitaria, aumento dell'adesione alle piastrine, fibrinolisi difettosa, lipidi sierici anormali, anomalie della viscosità sierica e del sangue, livelli anormali dell'ormone della crescita, e sovraregolazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) .20

Vi è accordo generale sul fatto che la gravità dell'iperglicemia è un fattore di rischio variabile chiave associato allo sviluppo e alla progressione della retinopatia diabetica.21-23 Inoltre, è stato dimostrato trattamento intensivo ipertensione sistemica per rallentare la progressione della retinopatia diabetica.24,25 Nel nostro studio, i pazienti diabetici con PDR avevano un'incidenza significativamente più alta di ipertensione sistemica e una pressione sanguigna sistolica e diastolica e un glucosio plasmatico significativamente più alti rispetto ai controlli. Allo stesso modo, l'analisi di regressione logistica condizionale multivariata ha mostrato che l'iperglicemia, l'ipertensione sistemica e l'elevata pressione arteriosa diastolica erano significativamente associate a un aumentato rischio di sviluppare diabete con gravi complicanze vascolari retiniche. I nostri risultati sono coerenti con studi precedenti che confermano che i livelli elevati di glucosio plasmatico e l'ipertensione sistemica, in particolare l'ipertensione diastolica, sono importanti fattori di rischio per PDR.21-24

Il ruolo del deficit di G6PD nella patogenesi della malattia vascolare diabetica è tutt'altro che chiaro. Precedenti studi non hanno mostrato alcuna associazione tra diabete mellito e carenza di G6PD.26 Teoricamente, questo anomalia genetica dovrebbe rappresentare uno svantaggio poiché il NADPH è necessario per la rigenerazione del glutatione ridotto e la ridotta produzione di NADPH può contribuire allo stress ossidativo.1 Inoltre, il deficit di G6PD può peggiorare la malattia vascolare diabetica aumentando la disfunzione endoteliale, dal momento che una diminuzione del un cofattore per l'ossido di azoto endoteliale (NO)-sintasi, può ridurre la sintesi di NO, un potente vasodilatatore con effetti anti-aterogeni.27,28 D'altra parte, prove sperimentali e cliniche suggeriscono che la carenza di G6PD può attenuare il processo che porta microangiopatia diabetica. In effetti, la diminuzione dell'apporto di NADPH può attenuare l'attività dell'aldoso reduttasi nella prima fase della via dei polioli, limitando così il contributo dei polioli in eccesso alla patogenesi del danno vascolare diabetico. livelli elevati NDAPH con disfunzione endoteliale e vascolare nei pazienti diabetici30. Infatti, il NADPH, che è un cofattore G6PD per la NADPH ossidasi, migliora la formazione di anioni superossido e aumenta lo stress ossidativo.30 La carenza di G6PD può anche conferire protezione contro la microangiopatia diabetica a causa della ridotta sintesi di colesterolo.5

In un articolo recentemente pubblicato, Kappai et al.14 hanno esaminato la prevalenza della PDR nei pazienti con diabete di tipo 1 ≥15 anni che erano carenti di G6PD (n=19) o completi (n=35). Hanno trovato un aumento della prevalenza di PDR nei pazienti con deficit di G6PD, suggerendo che il deficit di G6PD è un fattore di rischio per PDR in quanto accelera le complicanze microvascolari del diabete retinico.

Nel nostro ampio studio, abbiamo scoperto che la prevalenza del deficit di G6PD nei diabetici con PDR era inferiore al previsto. In effetti, c'era una maggiore prevalenza di deficit di G6PD nei controlli non diabetici rispetto al diabete con PDR. In un modello di regressione logistica condizionale univariata, il deficit di G6PD ha mostrato una tendenza verso la protezione contro il diabete con PDR (P = 0,09). Tuttavia, nei modelli di regressione logistica condizionale multivariata, inclusa la covarianza del deficit di G6PD, del glucosio plasmatico e dell'ipertensione sistemica o della pressione arteriosa sistolica o diastolica, i risultati hanno mostrato che il deficit di G6PD non conferiva alcuna protezione significativa contro il diabete con PDR. Complessivamente, se è vero che i nostri risultati non hanno dimostrato che il deficit di G6PD possa conferire protezione contro il diabete tramite PDR, è anche vero che non abbiamo trovato alcuna evidenza che possa essere un fattore di rischio per questa condizione.

Studi recenti hanno dimostrato che i pazienti con deficit di G6PD sono protetti contro l'ischemia cardiaca e le malattie cerebrovascolari, RVO e NAION.4,11-13 Contrariamente a RVO e NAION, il deficit di G6PD non sembra proteggere dalle gravi complicanze vascolari del diabete. Questa discrepanza può essere spiegata dai diversi meccanismi patogenetici alla base di questi vari disturbi vascolari retinici. Da un lato, nella PDR, il danno endoteliale retinico è fortemente associato all'iperglicemia a lungo termine 20 , dall'altro, nella RVO e nella NAION, si ritiene che l'aterosclerosi svolga un ruolo chiave nella patogenesi del danno vascolare.11,12 Nel infatti, in studi precedenti, abbiamo riscontrato ipercolesterolemia nel 35,7% e nel 34,3% dei pazienti con RVO e NAION, rispettivamente, 11,12 al contrario, nel presente studio l'ipercolesterolemia è stata evidenziata solo nel 27,9% dei pazienti diabetici con PDR.

L'ipercolesterolemia, noto fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, danneggia poco vasi sanguigni alterazione della funzione endoteliale vasodilatatore, possibilmente interferendo con la sintesi di NO.28. Accumulato un gran numero di dati sperimentali che collegano l'attività della G6PD, la sintesi del colesterolo e la crescita cellulare negli ultimi anni.5,33 È interessante notare che Batetta et al. 5 ha mostrato che la variante mediterranea del deficit di G6PD è caratterizzata da cambiamenti specifici nel metabolismo del colesterolo plasmatico e intracellulare, come la ridotta sintesi e l'esterificazione. Nei pazienti con deficit di G6PD, la ridotta capacità di esterificare e immagazzinare il colesterolo nelle arterie può spiegare il minor rischio di malattia aterosclerotica e quindi RVO e NAION indotto da anni di iperglicemia supera la protezione indotta dal deficit di G6PD contro i disturbi vascolari della retina.

Come in altri studi che analizzano la relazione tra disturbi vascolari retina e alcuni fattori rischio vascolare, il gruppo di controllo è stato selezionato tra pazienti sottoposti a intervento di cataratta. 11,12,32-34. È altamente improbabile che questa strategia possa aver introdotto bias di selezione, poiché il tasso di prevalenza (8,5%) del deficit di G6PD nel gruppo di controllo era nel range osservato nella popolazione maschile sarda.3-6 Questa scoperta esclude l'ipotesi che la G6PD la carenza può portare a una maggiore suscettibilità alla cataratta, in pieno accordo con uno studio precedente che mostrava che i pazienti sardi con carenza di G6PD non hanno un rischio maggiore di sviluppare la cataratta.6,35

Si può sostenere che stavamo confrontando la prevalenza del deficit di G6PD nei diabetici (con il classificatore "e complicanze vascolari retiniche") rispetto ai non diabetici, e non a livello di deficit di G6PD nei pazienti diabetici con PDR rispetto ai pazienti diabetici che non ha sviluppato PDR dopo la stessa durata del diabete. Tuttavia, quest'ultimo confronto si applicherà solo se la prevalenza del deficit di G6PD non è alterata nel diabete, che deve ancora essere stabilito. Alla luce di ciò, crediamo fermamente in un confronto valido tra soggetti diabetici e non diabetici, ed è quello che abbiamo fatto nel nostro studio.

Il nostro studio ha diverse importanti limitazioni. Prima di tutto, era limitato a un gruppo ristretto e geneticamente omogeneo di pazienti maschi (cioè ascendenza sarda); di conseguenza, i nostri risultati potrebbero non essere applicabili a pazienti diabetici non sardi. Inoltre, abbiamo analizzato un campione di soggetti di età pari o superiore a 50 anni; tuttavia, l'esclusione di individui di età inferiore ai 50 anni può essere considerata di scarsa importanza ai fini del nostro studio, poiché il deficit di G6PD non influisce sulla durata della vita dei soggetti affetti e la sua frequenza non aumenta con l'età. Inoltre, nei nostri modelli statistici, i casi di diabete di tipo 1 e di tipo 2 sono stati raggruppati perché i due sottogruppi hanno mostrato tassi quasi identici di deficit di G6PD. Questo approccio può essere discutibile perché il diabete di tipo 1 e di tipo 2 sono due entità cliniche diverse con patogenesi, storia naturale e incidenza diverse di PDD. Un'altra potenziale limitazione è il fatto che non abbiamo valutato l'impatto del fumo di tabacco. Ultimo ma non meno importante, i dati sull'ipercolesterolemia nella popolazione di controllo erano incompleti; di conseguenza, non è stato possibile includere questo fattore di rischio nei modelli di regressione logistica.

In conclusione, abbiamo scoperto che la prevalenza del deficit di G6PD negli uomini diabetici sardi con PDR era inferiore rispetto ai controlli non diabetici di pari età. Il deficit di G6PD ha mostrato una tendenza verso la protezione contro il diabete con PDR, ma i risultati non erano statisticamente significativi. I nostri dati supportano anche rapporti precedenti che collegano l'iperglicemia e l'ipertensione sistemica con gravi complicanze retiniche del diabete, 21-25 ma contrastano con altri studi che suggeriscono che il deficit di G6PD è un fattore di rischio per PDR. ricerche cliniche sono necessari per comprendere meglio il meccanismo attraverso il quale il deficit di G6PD può influenzare il diabete e le sue complicanze vascolari retiniche.

Questo studio è stato sostenuto in parte dalla sovvenzione CRP-25871 finanziata dalla Regione Autonoma della Sardegna, Italia

Caratteristiche sistemiche di pazienti diabetici con retinopatia diabetica proliferativa (PDR) e soggetti di controllo.

Analisi di regressione logistica condizionale multivariata (inclusi deficit di G6PD, ipertensione sistemica e glucosio plasmatico) che mostrano rapporti di probabilità per il diabete con retinopatia diabetica proliferativa (PDR, n = 390). Numero di controlli: 390.

Analisi di regressione logistica condizionale multivariata (incluso deficit di G6PD, sistolica pressione sanguigna e glucosio plasmatico) che mostra l'odds ratio per il diabete con retinopatia diabetica proliferativa (PDR, n = 390). Numero di controlli: 390.

E.A. Skornyakova, A.Yu. Scherbina, A.P. Prodeo, A.G. Rumyantsev

Istituto statale federale Centro di ricerca federale per l'ematologia, l'oncologia e l'immunologia dei bambini di Roszdrav,
RSMU, Mosca

Alcuni stati di immunodeficienza primaria si trovano all'intersezione di diverse specialità e spesso i pazienti con uno o l'altro difetto sono osservati non solo da un immunologo, ma anche da un ematologo. Ad esempio, un gruppo di difetti nella fagocitosi comprende il deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Questa carenza enzimatica più comune è la causa di uno spettro di sindromi, tra cui l'iperbilirubinemia neonatale, l'anemia emolitica e le infezioni ricorrenti caratteristiche della patologia fagocitica. In alcuni pazienti, queste sindromi possono essere espresse a vari livelli.

Epidemiologia
La carenza di G6PD si verifica più frequentemente in Africa, Asia, Mediterraneo e Medio Oriente. La prevalenza del deficit di G6PD è correlata alla distribuzione geografica della malaria, portando alla teoria che il portatore del deficit di G6PD fornisca una protezione parziale contro l'infezione da malaria.

Fisiopatologia
G6PD catalizza la conversione del nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADP) nella sua forma ridotta (NADPH) nella via del pentoso fosfato dell'ossidazione del glucosio (vedi figura). NADPH protegge le cellule dai danni dell'ossigeno libero. Poiché gli eritrociti non sintetizzano NADPH in nessun altro modo, sono i più sensibili agli effetti aggressivi dell'ossigeno.
A causa del fatto che a causa della carenza di G6PD maggiori cambiamenti si verificano negli eritrociti, sono questi cambiamenti che sono meglio studiati. Tuttavia, la risposta anormale a determinate infezioni (come la rickettsiosi) in questi pazienti solleva interrogativi sulle anomalie nelle cellule del sistema immunitario.

Genetica
Il gene che codifica per la glucosio-6-fosfato deidrogenasi si trova in distale braccio lungo del cromosoma X. Sono state identificate oltre 400 mutazioni, la maggior parte delle quali si verificano sporadicamente.

Diagnostica
La diagnosi del deficit di G6PD viene effettuata mediante analisi spettrofotometrica quantitativa o, più comunemente, un test rapido a spot fluorescente che rileva la forma ridotta (NADPH) rispetto al NADP.
Nei pazienti con emolisi acuta, i test per il deficit di G6PD possono essere falsi negativi perché i globuli rossi più vecchi con livelli inferiori dell'enzima sono stati sottoposti a emolisi. I giovani eritrociti e reticolociti hanno un livello normale o subnormale di attività enzimatica.
Il deficit di G6PD fa parte di un gruppo di anemie emolitiche congenite e la sua diagnosi dovrebbe essere presa in considerazione nei bambini con una storia familiare di ittero, anemia, splenomegalia o colelitiasi, in particolare quelli di origine mediterranea o africana. Il test deve essere preso in considerazione nei bambini e negli adulti (soprattutto maschi di origine mediterranea, africana o asiatica) con una reazione emolitica acuta dovuta a infezione, uso di farmaci ossidanti, ingestione di legumi o esposizione a naftalene.
Nei paesi in cui il deficit di G6PD è comune, viene effettuato lo screening dei neonati. L'OMS raccomanda lo screening dei neonati in tutte le popolazioni con un'incidenza del 3-5% o più nella popolazione maschile.

Iperbilirubinemia del neonato
L'iperbilirubinemia dei neonati è doppia rispetto alla media nella popolazione, nei ragazzi con deficit di G6PD e nelle ragazze omozigoti. Molto raramente, l'iperbilirubinemia si osserva nelle ragazze eterozigoti. Il meccanismo dell'iperbilirubinemia neonatale in questi pazienti non è ben compreso.
In alcune popolazioni, il deficit di G6PD è la seconda causa più comune di kernicterus e morte neonatale, mentre in altre popolazioni la malattia è quasi inesistente, riflettendo la diversa gravità delle mutazioni specifiche dei diversi gruppi etnici.

Emolisi acuta
L'emolisi acuta nei pazienti con deficit di G6PD è causata da infezione, consumo di legumi e assunzione di farmaci ossidanti. Clinicamente, l'emolisi acuta si manifesta con grave debolezza, dolore cavità addominale o indietro, è possibile aumentare la temperatura corporea a numeri febbrili, ittero che si verifica a causa di un aumento del livello di bilirubina indiretta, urine scure. Nei pazienti adulti sono stati descritti casi di insufficienza renale acuta.
I farmaci che causano una reazione emolitica acuta nei pazienti con deficit di G6PD compromettono le difese antiossidanti dei globuli rossi, portando alla loro rottura (vedi tabella).
L'emolisi di solito dura 24-72 ore e termina entro 4-7 giorni. Attenzione speciale dovrebbe essere dato alla nomina di farmaci ossidanti alle donne che allattano, poiché, essendo secreti con il latte, possono provocare emolisi in un bambino con deficit di G6PD.
Sebbene il deficit di G6PD possa essere sospettato in pazienti con una storia di episodio di emolisi dopo l'ingestione di legumi, non tutti svilupperanno tale reazione in seguito.
L'infezione è la causa più comune di emolisi acuta nei pazienti con deficit di G6PD, sebbene il meccanismo esatto non sia chiaro. Si presume che i leucociti possano rilasciare radicali liberi dell'ossigeno dai fagolisosomi, che è la causa dello stress ossidativo per gli eritrociti. Il più delle volte causa lo sviluppo di emolisi salmonella, infezione da rickettsie, streptococco beta-emolitico, Escherichia coli, Epatite virale, virus dell'influenza di tipo A.

Emolisi cronica
Nell'anemia emolitica cronica, che di solito è dovuta a mutazioni sporadiche, l'emolisi si verifica durante il metabolismo dei globuli rossi. Tuttavia, in condizioni di stress ossidativo, può svilupparsi un'emolisi acuta.

Immunodeficienza
La glucosio-6-fosfato deidrogenasi è un enzima presente in tutte le cellule aerobiche. La carenza enzimatica è più pronunciata negli eritrociti, tuttavia, nei pazienti con carenza di G6PD, non solo le funzioni degli eritrociti ne risentono. I neutrofili utilizzano specie reattive dell'ossigeno per l'uccisione intra ed extracellulare di agenti infettivi. Pertanto, per normale funzionamento i neutrofili necessitano di una quantità sufficiente di NADPH per fornire protezione antiossidante alla cellula attivata. Con la carenza di NADPH, si osserva l'apoptosi precoce dei neutrofili, che a sua volta porta a una risposta inadeguata a determinate infezioni. Ad esempio, la rickettsiosi in tali pazienti si presenta in forma fulminante, con lo sviluppo di CID e un alto tasso di morte. Secondo la letteratura, l'induzione dell'apoptosi nelle cellule carenti di G6PD negli studi in vitro è significativamente più alta rispetto al controllo. Esiste una correlazione tra l'aumento dell'apoptosi e il numero di "guasti" durante il "raddoppiamento" del DNA. Tuttavia, i disturbi che si verificano quando la protezione antiossidante nei granulociti e nei linfociti è insufficiente sono stati poco studiati.

Terapia
Il trattamento dei pazienti con deficit di G6PD dovrebbe basarsi sul principio di evitare possibili fattori scatenanti al fine di prevenire lo sviluppo di emolisi acuta.
L'iperbilirubinemia dei neonati, di regola, non richiede un approccio speciale alla terapia. Di norma, la nomina della fototerapia dà un rapido effetto positivo. Tuttavia, nei pazienti con deficit di G6PD, è necessario controllare il livello di bilirubina nel siero del sangue. Con un aumento a 300 mmol / l, è indicata una trasfusione di scambio per prevenire lo sviluppo di kernicterus e l'insorgenza di disturbi irreversibili del sistema nervoso centrale.
La terapia per l'emolisi acuta nei pazienti con deficit di G6PD non differisce da quella per l'emolisi di un'altra genesi. Con una massiccia rottura degli eritrociti, l'emotrasfusione può essere indicata per normalizzare lo scambio di gas nei tessuti
È molto importante evitare di prescrivere farmaci ossidativi che possono causare emolisi acuta e peggiorare la condizione. Quando si diagnostica una mutazione in una donna eterozigote, è consigliabile condurre una diagnosi prenatale in un feto maschio.

Lettura consigliata
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