Aplasia del tessuto emopoietico. Aberrazioni delle cellule del midollo osseo nella malattia acuta da radiazioni. Aplasia degli eritrociti Aplasia del midollo osseo nella sindrome del neonato

© EA Orlova, SV Lashutin, 2004

EA Orlova, S.V. Lashutin

APLASIA COMPLETA DEL MIDOLLO OSSEO ROSSO A SEGUITO DEL TRATTAMENTO CON ERITROPOETINA

E.A.Orlova, S.V.Lashutin

APLASIA TOTALE DEL MIDOGLIO OSSEO ROSSO A SEGUITO DEL TRATTAMENTO CON ERITROPOIETIN

Dipartimento di Terapia e Malattie Professionali. MANGIARE. Tareev Accademia medica di Mosca. LORO. Sechenov, Russia

Parole chiave: eritropoietina umana ricombinante, aplasia completa del midollo osseo rosso. Parole chiave: eritropoietina umana ricombinante, aplasia eritroide pura.

L'eritropoietina umana ricombinante (rhEPO) subito dopo la registrazione alla fine degli anni '80 è diventata il farmaco di scelta nel trattamento dell'anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica (CRF). Gli effetti collaterali identificati all'inizio del farmaco potrebbero essere il risultato di un aumento troppo rapido dell'emoglobina (ipertensione arteriosa, trombosi, iperkaliemia) in combinazione con un effetto diretto sui tessuti non emopoietici (comprese le pareti vascolari). Recentemente, l'aplasia completa del midollo osseo rosso (CRBMC) è diventata un problema serio, manifestato da una grave anemia normocitica, normocromica, una forte diminuzione del numero di reticolociti (< 10000/мм3), при нормальном количестве гранулоцитов и тромбоцитов и почти полном отсутствии эритроидных предшественников в пунктате костного мозга (менее 5% эритробластов, данные за блок созревания).

A causa della quasi completa cessazione dell'eritropoiesi, la concentrazione di emoglobina diminuisce molto rapidamente, a una velocità corrispondente alla durata della vita dei globuli rossi (quasi 0,1 g/dL/giorno, poco meno di 1 g/dL/settimana). I pazienti richiedono trasfusioni di sangue settimanali per mantenere un livello di emoglobina di 70-80 g/dL.

Se dal 1988, quando rhEPO è apparso sul mercato, fino al 1997, sono stati registrati solo 3 casi di PACCM, negli ultimi tre anni il loro numero ha superato i 100 (tabella). Va notato che PACCM era principalmente associato a un singolo farmaco, eprex.

Eziologia

La PACM è una forma grave e rigenerativa di anemia, accompagnata da aplasia delle cellule del sangue del midollo osseo. Malattia

causata da anticorpi indotti dall'epoetina che neutralizzano non solo la rhEPO esogena, ma reagiscono anche con l'eritropoietina endogena. Di conseguenza, i livelli sierici di eritropoietina cessano di essere determinati e l'eritropoiesi diventa inefficace.

Gli anticorpi anti-eritropoietina dopo la terapia con epoetina alfa sono policlonali e sono in grado di neutralizzare concentrazioni molto elevate di EPO nativo. Questi anticorpi appartengono alla classe Igb, sottoclassi b1 o b4, e reagiscono con la parte proteica dell'EPO. Ciò è stato dimostrato quando i residui di carboidrati vengono rimossi dagli enzimi digestivi, il che non influisce sull'affinità degli anticorpi contro l'eritropoietina. Pertanto, è improbabile che la glicosilazione influisca sull'immunogenicità.

Epidemiologia

La PACM a livello di popolazione di solito si verifica spontaneamente (nel 50% dei casi) o è associata a timomi (nel 5% dei casi), linfoproliferativa (mielodisplasia, leucemia linfocitica cronica a cellule B e T e leucemia mieloide cronica) o immunitaria (leucemia emolitica autoimmune anemia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide). A volte si sviluppa durante l'assunzione di determinati farmaci (anticonvulsivanti, antibiotici e farmaci antitiroidei) o a causa di un'infezione virale (ad esempio, virus parvo B19 o virus dell'epatite B).

Nei pazienti adulti, la PACM è molto spesso una malattia autoimmune associata alla produzione e alla comparsa di linfociti T citotossici contro le cellule progenitrici eritropoietiche o le stesse cellule eritropoietiche. In rari casi, è associato alla comparsa di anticorpi contro l'eritropoietina endogena in persone che non hanno mai ricevuto rhEPO.

Casi di PACC associato ad anticorpi rhEPO in pazienti con insufficienza renale cronica secondo Johnson & Johnson Pharmacological Research and Development

Eprex solo 2 3 5 8 22 64 67 6 177

Altre eritropoietine 1 0 1 0 3 5 5 3 18

Casi in esame 5 2 0 5 11 16 18 6 63

Numero totale di casi sospetti 8 5 6 13 36 85 90 15 258

Nota. È implicita l'assenza o la diminuzione dell'effetto della terapia con rhEPO: un inspiegabile calo dei livelli di emoglobina o la necessità di aumentare la dose.

Tutti i casi pubblicati di PACC associato a rhEPO sono esclusivamente in pazienti con malattia renale cronica (CKD), nonostante l'uso diffuso di questo farmaco in oncologia. È probabile che i malati di cancro abbiano meno probabilità di sviluppare questa complicanza a causa della diminuzione dello stato immunitario, di altre terapie e della durata più breve delle epiterapie.

I primi tre casi di PACM immunoindotta dovuta a rhEPO sono stati identificati tra il 1992 e il 1997 e dal 1998 si è registrato un aumento della prevalenza di RACM indotta da anticorpi anti-rhEPO.

È interessante notare che il tasso di questa complicanza per 10.000 pazienti all'anno era molto più alto per ep-rex (3,32) (dati per la prima metà del 2002) che per epoetina-beta (0,12), epogen (0,02) e dar-bepoetina-alfa (0,5). A questo proposito, Johnson & Johnson ha rilasciato un comunicato stampa affermando che nel 94,2% dei casi di PACCM, il farmaco è stato somministrato per via sottocutanea dopo l'uso di eprex. Nel dicembre 2002, nei paesi dell'Unione Europea, sono state apportate modifiche all'annotazione per eprex: i pazienti con insufficienza renale cronica dovrebbero ricevere il farmaco solo per via endovenosa. Le misure adottate hanno portato a una diminuzione dell'incidenza a 0,89 casi per 10.000 pazienti/anno di ricovero entro la prima metà del 2003. Le istruzioni per l'uso di altre eritropoietine non sono cambiate a causa della mancanza di dati chiari a cui il loro uso è associato il rischio di PACC indotto da epoetina. Ciò, tuttavia, non esclude che in futuro si possa osservare un aumento dell'incidenza di PACC a seguito della somministrazione sottocutanea di altre poetine.

Età media i pazienti avevano 61 anni, con una certa predominanza di uomini. Nessuna correlazione è stata trovata con la causa dell'insufficienza renale.

statistica, trattamento malattia cronica malattia renale (CKD), età o sesso, nonostante una prevalenza sproporzionatamente più alta di questa complicanza negli uomini di età superiore ai 70 anni, che predominano nella popolazione di pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Durata media il trattamento con eritropoietina prima della diagnosi di PACCM era di 7 mesi, da 1 mese a 5 anni.

Struttura dell'eritropoietina

Attualmente sono disponibili sul mercato tre diversi tipi di rhEPO: epoetina-alfa, epoetina-beta ed epoetina-omega. Tutte e tre le molecole condividono la sequenza aminoacidica dell'epoetina umana, ma differiscono nel numero di catene polisaccaridiche e nel contenuto di carboidrati. L'epoetina-al-fa ha una sialicizzazione leggermente inferiore rispetto all'epoetina-beta; questo spiega le piccole differenze osservate nella farmacocinetica e nella farmacodinamica delle due molecole, ma è improbabile che questo sia il motivo della loro diversa immunogenicità.

L'epoetina-omega contiene meno zuccheri O-legati, è meno acida e differisce dalle altre due epoetine per l'idrofilia. Attualmente non ci sono segnalazioni di casi di PACC in pazienti trattati con epoetina-omega, ma la popolazione di pazienti trattati con questo farmaco è molto più piccola.

La darbepoetina alfa è recentemente entrata nel mercato. Contiene cinque catene di carboidrati N-linked (due in più rispetto a rhEPO), ha un peso molecolare più elevato, un contenuto di acido sialico e una carica negativa rispetto ad altre eritropoietine. Poiché la sequenza di amminoacidi e il contenuto di carboidrati della darbepoetina-alfa differiscono da quelli dell'EPO umano, è teoricamente possibile che questa nuova molecola possa essere immunogenica. Ma finora non è stato osservato lo sviluppo di PACCM con l'uso di questo farmaco.

Via di somministrazione e altre cause di immunogenicità

L'aumento della prevalenza di PACCM ha coinciso con il passaggio dalla via endovenosa a quella sottocutanea di rhEPO, soprattutto al di fuori degli Stati Uniti. Non si può escludere che la via di somministrazione sottocutanea abbia un effetto maggiore sull'immunogenicità rispetto alla via endovenosa, poiché la pelle ha un sistema immunitario altamente sviluppato. È possibile che l'esposizione a lungo termine di cellule epiteliali immunocompetenti all'epoetina dopo somministrazione sottocutanea possa aumentare l'immunogenicità. Inoltre, la via sottocutanea è associata all'automedicazione e aumenta il rischio di manipolazione o conservazione inappropriata del farmaco. Il significato delle condizioni di conservazione non è del tutto chiaro, ma è importante che il farmaco sia conservato a una temperatura compresa tra 2° e 8°C.

Durante la conduzione di studi transnazionali, è stato dimostrato che la maggior parte dei pazienti con PACC ha ricevuto il farmaco per via sottocutanea (94,2%). Tuttavia, ci sono paesi (ad esempio l'Italia) in cui il PACCM non è stato praticamente rilevato, nonostante il fatto che la maggior parte dei pazienti abbia ricevuto il farmaco per via sottocutanea.

L'immunogenicità delle preparazioni di rhEPO può essere influenzata da fattori non correlati alle differenze tra la molecola endogena e quella ricombinante. Ad esempio, il processo di produzione e gli ingredienti che aumentano la possibilità di ossidazione e aggregazione, come la liofilizzazione, possono aumentare l'immunogenicità. Mobshop & Ichnopson hanno concluso che la rimozione dell'albumina umana da Eprex nel 1998, l'aumento della frequenza della somministrazione sottocutanea (in particolare l'autosomministrazione) e il fallimento della conservazione hanno svolto un ruolo importante nello sviluppo di PACM con Eprex. Non è inoltre escluso il ruolo di sostituire l'albumina umana con polisorbitolo 80 (concentrazione 0,03%) e glicina per stabilizzare la composizione di eprex. Nell'epoetina-beta (neorecormon), il polisorbitolo-80 è stato utilizzato come stabilizzante sin dalla registrazione del farmaco. In dar-beropoetin-alfa (aranesp), anche il polisorbitolo-80 viene utilizzato come stabilizzante (a concentrazioni inferiori - 0,005%), ma non si osservano casi di PACCM. Anche l'uso di olio di silicone come lubrificante per siringhe dal 1994 è stato discusso come possibile motivo dell'aumento dell'immunogenicità.Il focus della ricerca più recente sono i composti organici lisciviati dal solvente polisorbitolo-80 dai pistoni di gomma delle siringhe Eprex. L'azienda dice di sì

hanno già sostituito i pistoni in gomma con pistoni rivestiti in teflon.

Diagnostica

La PACC indotta da anticorpi anti-rhEPO è una complicanza grave ma fortunatamente rara associata al trattamento con epoetina. Il problema è studiato intensamente dalle autorità, produttori di eritropoietine, scienziati indipendenti, società di nefrologi, ma rimane ancora irrisolto.

Nonostante la rarità del PACC secondario al trattamento con rhEPO, i medici dovrebbero essere consapevoli di questa formidabile complicanza e considerarla nella diagnosi differenziale nei pazienti con anemia in rapido aumento e/o resistenza al trattamento. Il primo passo dovrebbe essere un esame completo per chiarire la natura dell'anemia (compresa una valutazione del numero di reticolociti), l'esclusione di altre cause note di anemia (carenza di ferro, perdita di sangue, infezione, infiammazione). Passo successivo- ricerca del midollo osseo.

Se viene rilevato PAKKM, l'eritropoietina deve essere immediatamente cancellata, devono essere determinati gli anticorpi anti-eritropoietina. La determinazione degli anticorpi è un momento chiave nella diagnosi di PACC. Attualmente non esiste un metodo di screening standard per la rilevazione degli anticorpi contro le epoetine. I saggi disponibili utilizzano reazioni di legame o saggi biologici. I test biologici rimangono l'unico metodo in grado di rivelare la capacità neutralizzante degli anticorpi. Altri saggi includono la precipitazione radioimmune (RIP) usata da N. Casadevall et al., ed ELISA. Sebbene non siano stati pubblicati confronti diretti tra metodi, il RIP sembra essere più affidabile mentre l'ELISA potrebbe avere una sensibilità e specificità inferiori. Sebbene Amgen, Ortho Biotech e Roche abbiano offerto kit di test per gli anticorpi contro le epoetine, è preferibile eseguire test con kit di laboratori indipendenti. I test di screening per gli anticorpi anti-eritropoietina sono raccomandati solo quando ricerca scientifica. Nella normalità pratica clinica nei pazienti resistenti alla terapia con rhEPO, in assenza di segni di PACC nell'aspirato midollare, non è necessario determinare gli anticorpi contro l'eritropoietina.

A causa del fatto che gli anticorpi contro ssrEPO sono neutralizzanti e reagiranno in modo incrociato sia con tutte le eritropoietine esogene attualmente disponibili sia con l'eritropoietina endogena, qualsiasi eritropoietina

Quale terapia deve essere interrotta immediatamente se si sospetta PACM.

L'esperienza con il trattamento della PACM rimane minima. Quasi la metà dei pazienti risponde agli immunosoppressori. Viene descritto l'uso come solo corticosteroidi e in combinazione con ciclosporina o ciclofosfamide, immunoglobulina o plasmaferesi. Buoni risultati sono stati osservati con l'uso di steroidi in combinazione con ciclofosfamide, così come con il trattamento con ciclosporina. I migliori risultati sono stati osservati nei pazienti dopo trapianto di rene, probabilmente perché la terapia immunosoppressiva post-trapianto può essere efficace nel PACC.

Dopo l'abolizione di rhEPO, il titolo anticorpale è diminuito lentamente in tutti i pazienti. Si presume che gli immunosoppressori abbiano accelerato il declino del titolo anticorpale e possano aver consentito il ripristino dell'eritropoiesi al livello precedente alla terapia con eritropoietina. Tuttavia, i dati preliminari mostrano che quasi il 40% dei pazienti rimane dipendente dalle trasfusioni di sangue anche dopo 2 anni di terapia immunosoppressiva.

CONCLUSIONE

La terapia con rhEPO è un trattamento ampiamente utilizzato per l'anemia renale. Questo prodotto della tecnologia genetica molecolare è stato utilizzato per più di 15 anni e ha un eccellente indice terapeutico (effetto selettivo e potente sull'eritropoiesi, accompagnato da

effetti collaterali quali esacerbazione di ipertensione arteriosa o complicanze trombotiche). Nei pazienti con CKD pre-dialisi, rhEPO riduce anche la morbilità e la mortalità e ha anche un effetto positivo sulla funzione cardiaca. Inoltre, la correzione dell'anemia migliora significativamente il benessere e la qualità della vita dei pazienti. Il marcato aumento della prevalenza di PACCM osservato negli ultimi anni merita un'attenzione particolare; tuttavia, dobbiamo bilanciare la sua gravità e l'estrema rarità con l'elevato numero di pazienti con CKD che muoiono ogni anno per complicanze cardiovascolari, che potrebbero essere parzialmente ridotte dal trattamento dell'anemia.

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Aplasia del midollo osseo (aplasia dell'ematopoiesi) - sindromi di insufficienza del midollo osseo, che sono caratterizzate dalla soppressione delle funzioni ematopoietiche. I pazienti sono carenti di tutti i tipi di cellule del sangue: leucociti, eritrociti e piastrine. La causa principale dell'aplasia dell'ematopoiesi viene rilevata utilizzando metodi di laboratorio. I metodi di trattamento dipendono dalla malattia che ha causato la patologia. Nella classificazione internazionale delle malattie (ICD-10), l'aplasia del midollo osseo è indicata dal codice D61.

Il midollo osseo è un organo del sistema ematopoietico che contiene cellule del sangue sia staminali che mature. Una diminuzione del numero di tutte le cellule del sangue dovuta ad aplasia del midollo osseo acquisita (comune) o congenita (rara) è chiamata anemia aplastica. Le forme congenite includono l'anemia di Fanconi e la sindrome di Diamond-Blackfan.

Aplasia del midollo osseo - una condizione in cui la funzione ematopoietica del midollo osseo è bruscamente soppressa

Ogni anno ci sono 0,2-0,3 casi ogni 100.000 persone. Circa 200-300 persone in Russia soffrono di aplasia del midollo osseo. La malattia è pericolosa per la vita e si riflette nel quadro ematico alterato dei pazienti. La diagnosi può colpire anche i giovani sani.

Se l'ematopoiesi è compromessa nel midollo osseo, difettoso cellule del sangue. Il disturbo può interessare diversi tipi di cellule (eritrociti, leucociti, piastrine). I sintomi dell'aplasia del sistema ematopoietico si verificano perché il numero di cellule diminuisce così tanto che non possono svolgere sufficientemente la loro funzione.

Classificazione

Secondo il decorso clinico, si distinguono la forma acuta (fino a 1 mese), subacuta (da 1 a 6 mesi) e cronica (da sei mesi o più) della malattia. Secondo la gravità della granulo- e trombocitopenia, si distinguono 3 gradi:

1. Luce (piastrine più di 20x109/l, granulociti - più di 0,5x109/l).
2. Grave (piastrine inferiori a 20x109/l, granulociti inferiori a 0,5x109/l).
3. Molto grave (piastrine inferiori a 20x109/l, granulociti inferiori a 0,2x109/l).

Sintomi

Una diminuzione della concentrazione di globuli rossi provoca debolezza, affaticamento, mancanza di respiro e palpitazioni cardiache, specialmente durante lo sforzo fisico. I pazienti con anemia hanno spesso la pelle pallida.

Con aplasia del midollo osseo il sistema immunitario in calo

A causa della diminuzione del numero di bianchi cellule del sangue maggiore suscettibilità alle malattie infettive. Poiché il sistema immunitario del corpo non può funzionare in modo ottimale con un numero ridotto di granulociti, l'infezione può essere fatale. Pertanto, è importante consultare immediatamente un medico in tali situazioni.

Con un numero ridotto di piastrine, il sistema di coagulazione del sangue è disturbato. Di conseguenza, si verificano le cosiddette petecchie: sanguinamento puntiforme molto piccolo o lividi (ematoma). Possono anche verificarsi spontaneamente, senza traumi precedenti. Anche sanguinamenti o microtraumi relativamente minori (ad esempio, quando si visita un dentista) possono essere fatali.

Cause

Secondo l'eziologia (causa dell'evento), si distingue l'aplasia congenita e acquisita del midollo osseo.

Forma congenita:

• Anemia Fanconi.
• Sindrome di Diamond-Blackfan.

Forma acquisita:

• Idiopatico (>70% dei casi).
• Medicinali (10%): farmaci antinfiammatori non steroidei, cloramfenicolo, fenilbutazone, oro, penicillamina, allopurinolo, fenitoina.
• Tossico (10%).
• Virale (5%): in particolare parvovirus B19 e virus di Epstein-Barr.

Poiché in molte situazioni non è possibile identificare un fattore di rischio, la maggior parte dei casi dovrebbe essere classificata come idiopatica - senza causa nota. Tuttavia, l'ipoplasia (o aplasia) del midollo osseo può verificarsi anche come parte di una malattia autoimmune come il lupus eritematoso sistemico.

È noto che un certo numero di farmaci citotossici aumenta il rischio di sviluppare ipoplasia nel midollo osseo. Va notato che gli antimetaboliti causano solo aplasia acuta, mentre gli agenti alchilanti causano aplasia cronica.

Complicazioni pericolose

L'ipoplasia, come l'aplasia, del midollo osseo può essere acuta o cronica. I primi segnali di allarme possono essere neutropenia e trombocitopenia. A volte ci sono Segni clinici anemia: affaticamento, sensazione generale di debolezza, pallore della pelle e delle mucose. Nella forma cronica, le infezioni si sviluppano nella bocca e nel collo. A volte la tendenza a sanguinare aumenta.

Diagnostica

Durante un esame fisico del paziente, viene determinata la frequenza cardiaca, poiché con l'aplasia, il più delle volte viene accelerata.

In primo luogo, il medico prende una storia e quindi conduce un esame fisico del paziente. Se si sospetta l'aplasia del midollo osseo, sono prescritti i seguenti esami:

• Analisi del sangue.
• Esame istologico.
• studio citogenetico.

L'analisi microscopica rivela "vuoti" nel midollo osseo. Ciò significa che le cellule ematopoietiche che sono contenute in persone sane, sono assenti e parzialmente sostituiti da cellule adipose nei pazienti con aplasia del sistema ematopoietico.

Tuttavia, una significativa diminuzione di tali cellule si osserva anche in altre malattie. L'insufficienza congenita del midollo osseo o la sindrome mielodisplastica sono cause comuni di ipoplasia ematopoietica. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per confermare la diagnosi.

Possono essere richiesti test citogenetici per escludere la leucemia o la sindrome mielodisplastica e altre cause. Possibili deviazioni in quantità così come nella struttura dei cromosomi possono essere rilevati utilizzando questo metodo di ricerca. La forma acquisita della malattia di solito non è caratterizzata da difetti nel materiale genetico. Il rilevamento di cambiamenti nei cromosomi molto probabilmente indica la presenza di sindrome mielodisplastica.

Trattamento

Se il fattore che causa l'anemia è noto - radiazioni, sostanze chimiche, medicinali: si consiglia di eliminarlo. Il trattamento dipende dalla gravità della malattia. La terapia per l'aplasia grave e molto grave del sistema ematopoietico non è diversa.

La malattia è stata fatale nel 20 ° secolo. Oggi l'aplasia può essere curata con il trapianto di cellule staminali. Se un donatore non è disponibile, gli immunosoppressori possono fermare la distruzione del midollo osseo.

Nell'aplasia del midollo osseo grave e molto grave, sono prescritte le seguenti misure terapeutiche:

• Trapianto di cellule staminali emopoietiche.
• terapia immunosoppressiva.
• terapia di supporto.

Se c'è un donatore in famiglia (es. fratelli), il trapianto di midollo osseo dovrebbe essere eseguito il prima possibile. Lunga attesa prima del trapianto e un gran numero di le trasfusioni di sangue possono peggiorare le condizioni iniziali del paziente. Se non viene trovato un donatore idoneo, viene prescritta una terapia immunosoppressiva. La pianificazione preliminare del trattamento in un centro specializzato è assolutamente necessaria per l'aplasia del midollo osseo.

In un trapianto allogenico, il paziente riceve cellule staminali del sangue da un'altra persona. I precursori delle cellule del sangue possono appartenere a un parente oa uno sconosciuto. Il trapianto allogenico da un donatore sconosciuto è associato a rischi relativamente più elevati a causa della bassa compatibilità dei tessuti.

Terapia immunosoppressiva

Se il trapianto non è possibile, viene somministrato un trattamento immunosoppressivo

Negli ultimi anni è stata prescritta una combinazione di globulina antitimocitica e ciclosporina. Durante i primi 4 giorni di trattamento ospedaliero, la globulina antitimocitica viene somministrata per via endovenosa. Inoltre, i pazienti ricevono un agente glucocorticoide per 4 settimane. Non appena la salute e la conta ematica del paziente migliorano, può tornare a casa e ricevere farmaci sotto forma di compresse o liquidi.

Dopo la terapia immunosoppressiva, circa il 30% dei pazienti presenta una ricaduta della malattia. Circa il 20% dei pazienti sviluppa acuta leucemia mieloide o emoglobinuria parossistica notturna. Se nei primi 3-6 mesi dopo la somministrazione dei farmaci non vi è alcun miglioramento evidente nella composizione del sangue, o dopo una terapia di successo, l'anemia aplastica si ripresenta, è necessario il trapianto di cellule staminali. La terapia immunosoppressiva ripetuta, di regola, non è effettuata.

Terapia di supporto

A seconda del tipo di trattamento (trapianto di midollo osseo o farmaci immunosoppressori), sono necessarie varie misure di supporto per aiutare a gestire gli effetti collaterali o le complicanze della malattia. A volte vengono prescritti rimedi sintomatici per ridurre l'affaticamento.

Previsione

Le possibilità che un paziente si riprenda con un trattamento tempestivo sono piuttosto alte, sebbene si tratti di una condizione pericolosa per la vita. Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche porta al recupero dell'80-90% dei pazienti con ipoplasia nel midollo osseo. Un trapianto di cellule da un donatore sconosciuto può anche curare i pazienti con malattia del midollo osseo. Tuttavia, molti bambini e adolescenti (circa il 20-30%) sviluppano ancora complicanze gravi e talvolta fatali.

Al termine del trapianto, i pazienti devono essere esaminati almeno una volta all'anno da uno specialista. Gli esami programmati aiutano a trattare e prevenire le complicanze a lungo termine in modo tempestivo.

Quando si verificano sintomi di anemia, il paziente senza fallire dovrebbe chiedere il parere di un professionista qualificato. È severamente vietato automedicare, poiché ciò può portare a conseguenze imprevedibili. È importante non posticipare la visita dal medico e sottoporsi tempestivamente agli esami programmati per evitare complicazioni.

Una malattia acuta accompagnata da processi necrotici, diatesi emorragica, una grave forma di anemia si chiama panmielofisi o aplasia del midollo osseo, che cos'è e quali sono le cause della malattia?

La base della malattia è una violazione dell'ematopoiesi, cioè il processo di formazione, sviluppo, maturazione delle cellule del sangue - piastrine, leucociti, eritrociti. Con panmiloftis, c'è una sostituzione delle cellule ematopoietiche con quelle grasse; avvelenamento con agenti chimici, forti radiazioni ionizzanti possono causare aplasia del midollo osseo, che cos'è, quali sono i metodi di trattamento e diagnosi?

I segni della malattia sono complicazioni infettive e sanguinamento causato da una diminuzione della concentrazione delle cellule del sangue, mentre non c'è rigenerazione del sangue. Assegni acuto e decorso cronico malattie, può essere osservato con angina, sepsi, tubercolosi, radiazioni e malattie citostatiche, avvelenamento con sali di metalli pesanti, metastasi al midollo osseo.

I sintomi della malattia comprendono diverse sindromi, espresse in anemia (diminuzione del livello dei globuli rossi), trombocitopenia (diminuzione delle piastrine) e linfopenia (diminuzione del numero dei linfociti). I pazienti sono pallidi pelle, affaticamento, debolezza, con carichi leggeri, aumento della frequenza cardiaca, mancanza di respiro, risposte immunitarie compromesse dovute alla leucopenia, che si esprime nell'insorgenza di processi infettivi-infiammatori e purulenti-necrotici. La trombocitopenia porta allo sviluppo sindrome emorragica espresso da piccole e grandi emorragie localizzazione diversa, sanguinamento nasale, intestinale, uterino non è escluso.

È generalmente accettato che la causa dell'aplasia del midollo osseo possa essere l'aumentata sensibilità dei pazienti a qualsiasi farmaco. Tali reazioni del corpo umano sono imprevedibili, la gravità della malattia non è correlata al dosaggio del farmaco e alla durata della terapia, spesso lo sviluppo dell'aplasia del midollo osseo si sviluppa durante l'assunzione di cloramfenicolo e altri antibiotici.

I fattori fisici nello sviluppo dell'aplasia del midollo osseo comprendono le radiazioni ionizzanti, che si basano sul decadimento radioattivo e sulle trasformazioni nucleari, i fattori chimici consistono nell'effetto dei sali di metalli pesanti, l'arsenico sul corpo.

La malattia può essere scatenata da epatite, herpes, HIV, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Shiren, infezione da parvovirus, citomegalovirus.

Durante la gravidanza, l'aplasia si osserva molto raramente, più spesso la malattia può svilupparsi sullo sfondo dell'assunzione di determinati farmaci prima della gravidanza, per il recupero è necessaria la sospensione del farmaco. Allo stesso tempo, l'interruzione della gravidanza non è esclusa, questo rende possibile l'uso di steroidi anabolizzanti, se la gravidanza persiste, la mortalità materna è del 10-15%, spesso si verifica la morte del feto.

Se la malattia viene osservata durante l'infanzia, possiamo parlare della sua natura ereditaria, i primi segni della malattia nei bambini compaiono all'età di 5-10 anni, i pazienti lamentano mal di testa, debolezza generale e sono soggetti a raffreddori.

I metodi diagnostici includono l'esame istologico, viene utilizzata la trepanobiopsia. ilio, sangue, feci, esami delle urine sono prescritti.

I metodi terapeutici consistono nell'assunzione di corticosteroidi e ormoni anabolizzanti, citostatici, fattori di crescita emopoietici che controllano l'ematopoiesi e terapia immunosoppressiva.

I metodi più progressivi di trattamento della malattia includono il trapianto di midollo osseo, ma lo svantaggio di questo metodo è che la remissione stabile si osserva solo nel 50% dei pazienti.

L'organo più importante del corpo umano è il midollo osseo, che svolge l'emopoiesi, fa anche parte del sistema dell'immunopoiesi, che è responsabile della maturazione delle cellule del sistema immunitario. La funzione principale del midollo osseo è l'ematopoiesi, è coinvolta in processi protettivi e immunologici, formazione ossea, minerale, proteico, intermedio, grasso, metabolismo dei carboidrati, metabolismo del ferro, deposizione di acido ascorbico, colesterolo.

Con l'aplasia del midollo osseo, le funzioni dell'organo vengono violate, questo porta il corpo umano a molte conseguenze negative, si verifica la sindrome pancitopenica. Consiste nella completa devastazione del midollo osseo, dato statoè estremamente pericolosa per la vita e richiede un trattamento immediato.

Ci sono le seguenti cause di anemia aplastica acquisita:

• Radiazione ionizzante;
• farmaci ( decaris, analgin, levomicetina, tetraciclina, butadione, ecc.);
• composti chimici (pesticidi, benzene);
• malattie ( epatite virale A, B e C, virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, virus dell'herpes, HIV, parvovirus B19, ecc.).
• disturbi ormonali delle ovaie, della tiroide e del timo.

Alcuni agenti nocivi colpiscono direttamente il midollo osseo ( radiazioni ionizzanti, chimiche e sostanze medicinali ). Altri agiscono indirettamente attraverso meccanismi autoimmuni ( epatite virale B).

Il meccanismo di sviluppo dell'anemia aplastica

Ad oggi, a mondo scientifico Esistono diverse teorie che descrivono il meccanismo di sviluppo dell'anemia aplastica. È interessante notare che tutte le teorie sono pienamente provate e, tuttavia, non sempre possono spiegare l'oppressione del midollo osseo in un caso particolare.

Esistono le seguenti teorie sulla patogenesi dell'anemia aplastica:

• stromale;
• autoimmune;
• apoptosi prematura.

Teoria stromale

È stato dimostrato che la crescita e la maturazione delle cellule del midollo osseo è impossibile senza l'influenza dei fattori prodotti dallo stroma. Lo stroma è un accumulo di cellule del tessuto connettivo che formano una sorta di "scheletro" o "letto" in cui giacciono le cellule del midollo osseo. Lo stroma produce sostanze come IL ( interleuchine) 1, 3 e 6 e fattore di cellule staminali. Queste sostanze dirigono lo sviluppo delle cellule progenitrici in una direzione o nell'altra. vari stadi il loro sviluppo.

Nel 15-20% dei casi di anemia aplastica, la causa del loro sviluppo è la formazione e il rilascio insufficienti di fattori di crescita stromali. Per questo motivo, la differenziazione delle cellule del sangue si ferma a un certo stadio di sviluppo. Nel midollo osseo, uno studio speciale può rilevare un accumulo di precursori delle cellule del sangue. IN sangue periferico c'è un aumento dell'eritropoietina, che normalmente colpisce lo stroma del midollo osseo.

teoria autoimmune

Nelle biopsie del midollo osseo, nella maggior parte dei casi, si trovano focolai di accumulo di cellule T-killer, monociti, fattore di necrosi tumorale alfa e interferone gamma, che indicano un meccanismo infiammatorio per lo sviluppo dell'anemia aplastica. Uno studio più dettagliato delle cellule dei germogli di midollo osseo ha rivelato l'assenza di un certo complesso proteina-carboidrato codificato dal gene PIG-A sulla loro superficie. La mutazione di questo gene porta all'assenza della sintesi del suddetto complesso. Di conseguenza, non c'è inattivazione del sistema del complemento, uno degli anelli della difesa immunitaria del corpo. Di conseguenza, il sistema immunitario percepisce le proprie cellule come estranee e cerca di distruggerle. Maggiore è la popolazione di cellule mutate rispetto a quelle sane, più pronunciata è la violazione della sintesi delle cellule del midollo osseo.

Teoria dell'apoptosi prematura

L'apoptosi è un processo fisiologico in cui vi è una distruzione indipendente di cellule con determinate anomalie mutazionali o cellule che sono sopravvissute al tempo assegnato. Attraverso l'apoptosi, il corpo è protetto dall'accumulo di mutazioni e dalle conseguenti complicanze, prevalentemente di origine tumorale. Tuttavia, l'apoptosi può diventare processo patologico quando porterà all'autodistruzione prematura delle cellule. La causa dell'apoptosi prematura è una mutazione nel gene che sintetizza la proteina P-450.

Nonostante l'esistenza di diverse teorie di successo sullo sviluppo dell'anemia aplastica, nel mondo scientifico sono ancora in corso numerosi studi in questa direzione. Tuttavia, per un professionista, e ancor più per un paziente, la ricerca di un meccanismo attraverso il quale si verifica lo sviluppo della malattia non ha quasi mai senso. Ciò è dovuto al fatto che oggi non esistono farmaci più o meno efficaci, oltre a ormoni steroidei che possono rallentare la progressione dell'anemia o almeno parzialmente compensarla. Inoltre, il più trattamento efficace oggi è il trapianto di midollo osseo. Pertanto, lo studio del meccanismo di sviluppo dell'anemia aplastica è di interesse esclusivamente scientifico.

Sintomi di anemia aplastica

I sintomi classici dell'anemia aplastica rientrano nelle seguenti sindromi:

• anemico;
• emorragico;
• tossico-infettivo.

La sindrome dell'anemia si manifesta:

• mancanza di respiro mista che si verifica con uno sforzo fisico moderato e leggero;
• aumento della fatica;
• oscuramento e mosche davanti agli occhi;
• vertigini;
• la comparsa di soffi cardiaci anemici sistolici, ecc.

La sindrome emorragica si manifesta:

• arresto lento del sanguinamento;
• frequenti epistassi;
• mestruazioni abbondanti;
• lividi della pelle;
• porpora trombocitopenica;
• lividi facili, ecc.

La sindrome tossico-infettiva si manifesta:

• Debole stato immunitario organismo;
• decorso grave di malattie virali lievi;
• lenta guarigione delle ferite;
• suppurazione di graffi, ecc.

Le forme congenite di anemia aplastica meritano un'attenzione particolare, poiché hanno alcune caratteristiche che lo consentono gioventù sospettare questa malattia e, per quanto possibile, influenzarne il decorso.

Anemia Fanconi

Una rara e grave anemia aplastica congenita diagnosticata tra i 4 ei 10 anni. Colpisce il genere maschile e femminile con uguale frequenza. Si sviluppa a causa dell'elevata suscettibilità del DNA delle cellule del corpo, e del midollo osseo in particolare, a vari tipi di mutazioni. Clinicamente manifestato dalle tre sindromi di cui sopra. La gravità dei sintomi della malattia ha un carattere ondulatorio con periodi di remissioni ed esacerbazioni. Esiste un alto rischio di sviluppare processi tumorali maligni.

Fino all'80% dei pazienti nasce con le seguenti anomalie corporee:

• Dal sistema muscolo-scheletrico - dita aggiuntive, mancanti o fuse, sottosviluppo o assenza di scapole, mancata chiusura del palato duro ( palatoschisi, labbro leporino), assenza di padiglioni auricolari, deformazione della cartilagine del naso, vertebre aggiuntive, scoliosi, ecc.
• Dal lato del sistema nervoso - microencefalia o anencefalia, macrocefalia, ernie spinali, cecità, sordità, miastenia grave, paraparesi e tetraparesi, ritardo mentale.
• Dal sistema genito-urinario - sottosviluppo o assenza di reni, reni accessori, policistico renale, rene a forma di S, rene a ferro di cavallo ( fusione di uno dei poli) ectopia degli ureteri, estrofia ( eversione) vescica, agenesia ( mancanza di sviluppo) utero, utero bicorne, infezione completa dell'imene, anorchia ( assenza di testicoli), agenesia dell'uretra e del pene, ecc.
• Dal lato del sistema cardiovascolare - mancata chiusura del forame ovale e del setto interatriale, batalov all'aperto dotto, stenosi aortiche a vari livelli, inversione vasi principali cuori, ecc.
• Dal lato apparato digerente - stenosi e aneurisma dell'intestino, diverticolosi, atresia intestinale ( intestino che finisce alla cieca), fistole broncoesofagee a vari livelli.

Il 75% dei pazienti ha la pelle caffè-latte. Ci sono anche vitiligine - aree della pelle con pigmentazione aumentata o ridotta. L'unico modo per mantenere in vita il paziente è trasfondere gli emocomponenti mancanti. Per questo motivo, dopo 4-5 anni dalla malattia, la pelle dei pazienti acquisisce una tinta grigiastra a causa dell'eccesso di ferro durante la distruzione dei globuli rossi. Nei casi in cui le anomalie congenite sono compatibili con la vita, il trapianto di midollo osseo è consentito come trattamento. Tuttavia, la prognosi della malattia è infausta. La maggior parte dei pazienti muore a un'età media di 7 anni.

Anemia di Diamond-Blackfan

Questo tipo di anemia è considerato parzialmente plastico, poiché si manifesta con la soppressione esclusivamente del germoglio eritrocitario del midollo osseo senza il coinvolgimento dei germogli leucocitari e piastrinici. La malattia è familiare e può verificarsi se almeno un genitore ne è malato. Poiché la malattia è autosomica dominante, la probabilità di manifestazione varia tra il 50 e il 100%, a seconda della combinazione dei geni parentali.

La causa immediata della malattia è la bassa sensibilità delle cellule del midollo osseo all'eritropoietina. Clinicamente si osserva solo la sindrome anemica. È stata notata un'alta probabilità di sviluppare la leucemia acuta. Nella maggior parte dei casi, vengono determinati gli anticorpi contro gli eritrocariociti, quindi il trattamento immunosoppressivo è spesso efficace. Le cure di supporto vengono fornite attraverso regolari trasfusioni di globuli rossi.

Diagnosi di anemia aplastica

Quadro clinico la malattia può guidare ampiamente il medico nella direzione dell'anemia, ma la diagnosi deve essere confermata o smentita da test di laboratorio e studi paraclinici.

più prezioso ulteriori ricerche Sono:

• analisi del sangue generale ( UAC);
• chimica del sangue ( CISTERNA);
• puntura sternale;
• trepanobiopsia.

Analisi del sangue generale

I dati di un esame emocromocitometrico completo nell'anemia aplastica testimoniano a favore della pancitopenia ( una diminuzione del numero di tutti e tre i tipi di cellule del midollo osseo). Si osserva una diminuzione del numero di leucociti principalmente a causa di una diminuzione dei granulociti ( neutrofili, eosinofili e basofili). Pertanto, la percentuale di linfociti e monociti nella formula dei leucociti aumenta relativamente. In varie fasi della malattia può essere rilevato segni infiammatori in un modo o nell'altro.

Gli indicatori indicativi di KLA nell'anemia aplastica sono:

• Emoglobina ( Hb) – inferiore a 110 g/l ( norma 120 – 160 g/l). Riduzione dovuta a una diminuzione del numero di globuli rossi.
• globuli rossi- 0,7 - 2,5 x 10 12 \l ( norma 3,7 x 10 12 \l). Diminuzione del numero di eritrociti maturi.
• reticolociti- meno dello 0,2% ( norma 0,3 - 2,0%). Diminuzione del numero di forme giovani di eritrociti.
• indice di colore – 0,85 – 1,05 (norma 0,85 - 1,05) indica la natura normocromica dell'anemia ( il contenuto di emoglobina nell'eritrocita rientra nell'intervallo normale).
• Ematocrito ( ht) – meno di 30 ( la norma è 35 - 42 per le donne e 40 - 46 per gli uomini). Il rapporto tra la composizione cellulare del sangue e la sua parte liquida. C'è una netta diminuzione della percentuale di cellule nel sangue periferico.
• piastrine- meno di 35 ppm o 100 x 10 9 \l. Conta piastrinica ridotta.
• Leucociti- 0,5 - 2,5 x 10 9 \l ( norma 4 - 9 x 10 9 \ l). Grave leucopenia dovuta a una diminuzione del numero di granulociti ( neutrofili, eosinofili e basofili).
• accoltellare i neutrofili – 0 – 2% (norma inferiore al 6%). Diminuzione della produzione di forme giovani di leucociti.
• neutrofili segmentati – 0 – 40% (norma 47 - 72%). Ridurre il numero di forme mature di neutrofili.
• Mielociti – 0 – 2% (normalmente assente). In condizioni di granulocitopenia e stratificazione dell'infezione batterica, si osserva uno spostamento più pronunciato del solito della formula dei leucociti a sinistra con la comparsa di cellule precursori della leucopoiesi.
• Eosinofili – 0 – 1% (norma 1 - 5%). Diminuzione del numero di eosinofili.
• Basofili – 0% (norma 0 – 1%). Assenza singola o completa di basofili.
• Linfociti– oltre il 40% ( norma 19 - 37%). Il numero numerico di linfociti rimane normale. A causa della diminuzione della frazione di granulociti, si osserva linfocitosi relativa ( un aumento della percentuale di linfociti nel sangue). Linfocitosi estremamente pronunciata può essere osservata con la stratificazione infezione virale.
• Monociti– più dell'8% ( norma 6 - 8%). Il numero di monociti è invariato e rientra nell'intervallo normale. Monocitosi ( un aumento della percentuale di monociti nel sangue) è spiegato da una diminuzione della percentuale di granulociti nella formula dei leucociti.
• Velocità di sedimentazione eritrocitaria– più di 15 – 20 mm/ora ( la norma è fino a 10 mm/ora negli uomini e fino a 15 mm/ora nelle donne). Questo indicatore riflette la gravità della risposta infiammatoria nel corpo.
• Anisocitosi- la presenza di globuli rossi di varie dimensioni nel sangue.
• Poichilocitosi- la presenza nel sangue di eritrociti di varie forme.

Chimica del sangue

Alcune specie analisi biochimiche gli esami del sangue possono focalizzare l'attenzione del medico sulle anomalie del corpo che indirettamente rientrano nelle tre sindromi anemiche sopra elencate.

Gli indicatori indicativi dell'LHC nell'anemia aplastica sono:

• Ferro sierico più di 30 µmol/l ( norma 9 - 30 µmol/l). Aumento della sideremia dovuto a frequenti trasfusioni di sangue. Alto rischio di sviluppare emocromatosi.
• Eritropoietina più di 30 UI/l ( la norma è 8 - 30 UI / l nelle donne e 9 - 28 UI / l negli uomini). L'aumento dell'eritropoietina si verifica per due motivi. In primo luogo, non viene consumato dalle cellule del germe eritrocitario. In secondo luogo, la sua sintesi aumenta il compenso in risposta all'anemia.
• Immunoglobuline HBs-AG e anti-HBcor G sono positivi ( normale - negativo). Questa analisi indica la presenza di epatite virale B. In alcuni casi, questo virus provoca lo sviluppo di una reazione autoimmune contro le cellule del midollo osseo.
• proteina C-reattiva– più di 10 – 15 mg/l ( norma 0 - 5 mg / l). Viene rilevato durante una reazione infiammatoria sullo sfondo di un sistema immunitario indebolito.
• Test del timolo– più di 4 ( norma 0 - 4). Rivela segni di infiammazione nell'immunità indebolita.

Puntura sternale

Questo tipo la ricerca viene utilizzata per visualizzare le cellule del midollo osseo e la loro percentuale. La puntura viene eseguita in sala operatoria utilizzando strumenti sterili e antidolorifici, principalmente per via inalatoria. Il sito di puntura viene trattato alternativamente con diverse soluzioni antisettiche. Il paziente è in posizione supina. Per la puntura vengono utilizzati speciali aghi larghi con limitatore di profondità di inserimento. La siringa e lo stantuffo devono fornire una compressione sufficiente, quindi è preferibile utilizzare siringhe di vetro con stantuffo di ferro. Classicamente la puntura viene effettuata nel corpo dello sterno a livello di 2-3 costole con lenti movimenti rotatori fino ad una sensazione di cedimento. La perforazione improvvisa aumenta il rischio di scivolamento dell'ago dallo sterno e lesioni agli organi cavità toracica. Dopo aver sentito il fallimento, l'ago viene fissato con una mano e l'asta della siringa viene tirata con l'altra mano. Il punctate viene ripreso fino al segno di 0,3 - 0,5 mm, dopodiché l'ago viene rimosso e il foro viene sigillato con nastro adesivo. In assenza di punteggiatura nel sito di puntura, la puntura viene ripetuta qualche centimetro più in basso. Dopo la puntura, il paziente deve rimanere in posizione orizzontale sotto la supervisione del personale medico per altri 30 minuti.

Dopo aver rimosso la siringa, viene svuotata su più vetrini, dai quali verranno successivamente realizzati 10-15 strisci. Gli strisci vengono fissati, colorati ed esaminati secondo le tecniche appropriate. Il risultato dello studio è chiamato mielogramma. Il mielogramma riflette reale e relativo composizione cellulare midollo osseo.

Con l'anemia aplastica, il mielogramma sarà scarso, il numero di elementi cellulari è significativamente ridotto. Le cellule cambiali delle serie degli eritrociti e dei leucociti sono singole o assenti. I megacarioblasti sono assenti. In rari casi, durante la puntura, capita di incontrare focolai raggruppati di aumentata proliferazione cellulare come risposta compensatoria di un midollo osseo sano all'anemia. Tale mielogramma può creare confusione perché sarebbe indicativo dell'assenza di anemia aplastica e quindi sarebbe un falso negativo.

Trepanobiopsia

La trepanobiopsia è un metodo per rimuovere un pezzo di midollo osseo dall'ala iliaca di un paziente. Il vantaggio di questa procedura rispetto alla puntura sternale è che si può prelevare più materiale pur mantenendone la struttura. Una maggiore quantità di materiale riduce la probabilità di un risultato falso negativo dell'anemia aplastica e lo studio della struttura del midollo osseo consente, oltre all'esame citologico ( mielogrammi) per effettuare un esame istologico.

Durante una trepanobiopsia, il paziente è in posizione supina. Gli aghi per questa procedura sono simili agli aghi per la puntura dello sterno, ma di dimensioni maggiori. L'anestesia e la tecnica di campionamento del materiale sono identiche a quelle sopra descritte. I risultati della trepanobiopsia ripetono i risultati della puntura dello sterno. Oltre a ciò, si determina un aumento della percentuale di stroma rispetto alle cellule emopoietiche, nonché un aumento della percentuale di midollo osseo giallo inattivo rispetto a rosso attivo.

Con l'aiuto di un esame del sangue e dei risultati di una trepanobiopsia, è possibile determinare la gravità dell'anemia aplastica.

L'anemia aplastica di gravità moderata è determinata dai seguenti indicatori:

• granulociti inferiori a 2,0 x 109/l;
• piastrine inferiori a 100 x 109/l;
• reticolociti inferiori al 2 - 3%;
• ipoplasia del midollo osseo alla biopsia del trapano.

L'anemia aplastica di grado grave è determinata dai seguenti indicatori:

• granulociti inferiori a 0,5 x 109/l;
• piastrine inferiori a 20 x 109/l;
• reticolociti inferiori all'1%;

L'anemia aplastica di grado estremamente grave è determinata dai seguenti indicatori:

• granulociti inferiori a 0,2 x 109/l;
• le piastrine sono singole o assenti;
• i reticolociti sono singoli o assenti;
• aplasia del midollo osseo alla trepanobiopsia.

Trattamento dell'anemia aplastica con farmaci

Il trattamento dell'anemia aplastica è un processo complesso e complesso. IN fasi iniziali malattie, vari cicli di terapia con ormoni glucocorticoidi e citostatici vengono utilizzati per ridurre la reattività immunitaria del corpo. Nella maggior parte dei casi, questo approccio dà risultati positivi temporanei, poiché il meccanismo di sviluppo dell'anemia aplastica è in gran parte associato a reazioni autoimmuni.

I farmaci sono parte integrante del trattamento dell'anemia aplastica. I tre farmaci più comunemente usati sono gli immunosoppressori ( ), citostatici ( ciclofosfamide, 6-mercaptopuril, ciclosporina A, metotrexato, imuran, ecc.) e antibiotici ( cefalosporine, macrolidi, azalidi, clorchinoloni, ecc.). Meno comunemente, i farmaci possono essere utilizzati per correggere la pressione sanguigna, i disturbi della peristalsi della microflora intestinale, i preparati enzimatici, ecc.

Gli immunosoppressori possono essere utilizzati in monoterapia solo nelle fasi iniziali della malattia e nel processo di diagnosi. I citostatici nell'anemia aplastica possono essere utilizzati in combinazione con immunosoppressori. Inoltre, il loro scopo importante è purificare il concentrato di cellule staminali dalle impurità delle cellule maligne. Gli antibiotici sono utilizzati in tutte le fasi della malattia per trattare le complicanze infettive concomitanti che si verificano in un contesto di immunità indebolita o addirittura assente.

Chirurgia dell'anemia aplastica

Con il progredire della pancitopenia, la necessità del trapianto di midollo osseo è l'unica modo radicale cura per l'anemia aplastica. Il problema è che il trapianto richiede un donatore che fornisca midollo osseo compatibile o almeno parzialmente compatibile nella composizione antigenica con il midollo osseo del ricevente. Trovare un donatore può richiedere a lungo, che il paziente nella maggior parte dei casi non ha. In tali casi, al paziente viene trasfuso sangue intero da donatore o suoi componenti al fine di mantenere uno stato di salute compensato.

In questa sezione è necessario indicare che l'operazione, in quanto tale, viene eseguita solo su un donatore di midollo osseo. Il destinatario non viene operato. Nei decenni trascorsi dal primo trapianto di midollo osseo nel 1968, gli studi sono stati vari modi introduzione di cellule staminali nel corpo del paziente. Di tutti i metodi, la loro somministrazione endovenosa si è rivelata la più efficace. È per questo motivo che in futuro l'operazione per l'anemia aplastica verrà chiamata trapianto di cellule staminali.

Esistono i seguenti tipi di trapianto di cellule staminali:

• trapianto allogenico di midollo osseo;
• trapianto allogenico di cellule staminali del sangue periferico;
• trapianto autologo di sangue cordonale;
• trapianto autologo di midollo osseo;
• trapianto autologo di cellule staminali del sangue periferico;
• trapianto di midollo osseo singenico.

Trapianto allogenico di midollo osseo

Questo tipo di trattamento prevede l'estrazione del midollo osseo di un donatore e il suo trapianto in un ricevente malato. L'attuazione di questa procedura è un processo tecnicamente complesso e implica il rispetto di determinate regole.

Innanzitutto, il donatore deve essere compatibile con il corpo del ricevente per tre antigeni in due complessi di istocompatibilità HLA. Di conseguenza, per 6 antigeni è prevista la completa somiglianza del donatore e del ricevente. La soglia minima alla quale è possibile eseguire il trapianto è una corrispondenza per 4 antigeni su 6, tuttavia, in questo caso, i rischi di vari tipi di complicanze aumentano più volte. Secondo stime approssimative, solo nel 30% dei casi, tra i parenti più stretti del paziente, si trovano donatori pienamente compatibili per tutti e 6 gli antigeni. Non importa l'età o il sesso del donatore. Il donatore più giovane al mondo era un bambino di quattro mesi che pesava 3,6 kg.

L'operazione per estrarre il midollo osseo è una modifica della trepanobiopsia con alcune modifiche. Innanzitutto, questo intervento è molto più doloroso, quindi è obbligatorio l'uso dell'anestesia generale o epidurale. Gli aghi utilizzati hanno un grande diametro. La puntura viene eseguita da 10 a 20 volte nella cresta di ciascun ilio. La quantità di materiale prelevato è molto più elevata e ammonta a 10-15 ml per chilogrammo di peso corporeo del donatore. Pertanto, da un donatore del peso di 70 kg, verrà prelevata una quantità di midollo osseo pari a 700 - 1050 ml. Le complicazioni dopo tale procedura si sviluppano in meno dell'1% dei casi. La stragrande maggioranza delle complicanze è associata all'anestesia e all'insufficienza cardiaca acuta con massiccia perdita di sangue.

Successivamente, il midollo osseo risultante viene lentamente trasfuso nel corpo del ricevente utilizzando un accesso endovenoso. Tuttavia, tali casi sono piuttosto rari e più spesso il midollo osseo viene ottenuto da apposite banche di stoccaggio di materiali biologici. Queste banche vengono rifornite da donatori di tutto il mondo. Ad oggi esistono più di 50 banche nazionali di stoccaggio biologico e più di 4 milioni di donatori in tutto il mondo. Dopo che il midollo osseo è stato isolato, deve essere conservato a lungo. Per fare ciò, viene posto in una soluzione speciale che non forma cristalli di ghiaccio durante il congelamento e lo scongelamento. La velocità di raffreddamento è di 3 gradi al minuto. Ad una temperatura di -85 gradi, le cellule staminali vengono conservate per 6 mesi. A una temperatura di -196 gradi, le cellule staminali si conservano per decenni. Se necessario, le cellule staminali vengono scongelate a una temperatura di 44-45 gradi.

Prima dell'introduzione di una sospensione di cellule staminali, vengono trattate con citostatici per distruggere la mescolanza di cellule maligne. Per un lungo periodo dopo il trapianto, il paziente deve ricevere una terapia immunosoppressiva intensiva per prevenire il rigetto del trapianto e altre reazioni immunitarie indesiderate.

Trapianto allogenico di cellule staminali del sangue periferico

Nonostante il fatto che l'operazione di cui sopra sia il metodo più comune per ottenere cellule staminali dal corpo di un donatore, negli ultimi anni è stato attivamente studiato un metodo per ottenere cellule staminali dal sangue periferico. La sua essenza sta nella separazione di alcuni tipi di cellule utilizzando fenomeno fisico, chiamata leucaferesi, seguita dalla filtrazione del sangue in speciali separatori cellulari. In questo caso, la fonte delle cellule staminali è il sangue donato. Dopo l'estrazione, si arricchisce di fattori di crescita ricombinanti, che portano ad un'accelerazione del tasso di divisione delle cellule staminali e ad un aumento del loro numero.

Questo metodo ha una serie di vantaggi. Primo, il suo effetti collaterali come per la normale donazione di sangue. In secondo luogo, il midollo osseo del donatore non soffre, che dovrebbe essere ripristinato durante l'operazione per almeno sei mesi. In terzo luogo, dopo il trapianto di cellule staminali ottenute in questo modo, è meno probabile che si sviluppino reazioni immunitarie avverse.

Trapianto autologo di sangue cordonale

In alcune maternità, negli ultimi anni, è diventato possibile conservare il sangue del cordone ombelicale estratto dalla placenta subito dopo il parto e legando il cordone ombelicale del bambino. Tale sangue è estremamente ricco di cellule staminali. Il sangue del cordone ombelicale viene conservato con le stesse modalità sopra descritte e conservato per molti anni in banche di stoccaggio di materiale biologico. Il sangue viene immagazzinato nel caso in cui l'ospite sviluppi malattie del sangue in futuro, inclusa l'anemia aplastica. Le cellule staminali ottenute da tale sangue non causano il rigetto del trapianto e sono prontamente disponibili. Lo svantaggio di tali servizi risiede solo nel costo elevato, poiché il mantenimento di una cella in una banca del genere oggi è possibile solo per le persone con un reddito molto superiore al livello medio.

Trapianto autologo di midollo osseo

Questo metodo comporta la rimozione del midollo osseo da un paziente prima di una malattia del sangue o al momento della completa remissione clinica ai fini del suo ulteriore utilizzo, se necessario. Il midollo osseo viene immagazzinato in modo simile. È escluso il conflitto di incompatibilità tra donatore e ricevente di cellule staminali, in quanto donatore e ricevente sono la stessa persona.

Trapianto autologo di cellule staminali del sangue periferico

Con questo tipo di trapianto, il paziente viene trapiantato con cellule staminali estratte dal proprio sangue prima dello sviluppo di una malattia del sangue. È escluso anche il conflitto di incompatibilità antigenica.

Trapianto singenico di midollo osseo

Il trapianto di cellule staminali viene eseguito da un donatore omozigote ( identico) gemello del paziente. Gli antigeni sulla superficie delle cellule dei loro organismi sono identici, quindi un tale trapianto non causerà una reazione di rigetto ed è equiparato a un autologo.

Dopo un trapianto di cellule staminali, il paziente deve essere sotto la vigile supervisione del personale medico. La terapia immunosoppressiva attiva è obbligatoria. La bassa immunità del paziente implica la sua permanenza in reparti sterili specializzati con un sistema di ventilazione chiuso, filtri batterici, ecc. Prima di entrare nel reparto, il personale medico deve essere vestito con tute sterili e passare attraverso la sala di ispezione sanitaria.

Complicanze del trapianto di midollo osseo

Le complicanze del trapianto di midollo osseo sono suddivise nei seguenti gruppi:

• complicanze infettive;
• reazione del trapianto contro l'ospite;
• reazione di rigetto del trapianto;
• insufficienza di organi vitali.

Complicanze infettive

Lo sviluppo di complicazioni di questo tipo è tipico sia per il donatore di midollo osseo che per il paziente a cui viene trapiantato. La suppurazione della ferita postoperatoria nei donatori si sviluppa abbastanza raramente a causa delle piccole dimensioni dei fori di puntura. Tuttavia, se vi entrano batteri anaerobici, esiste il rischio di sviluppare una grave osteomielite secondaria. Le complicanze infettive in un ricevente di midollo osseo si verificano a causa dell'intensa immunosoppressione, che viene eseguita per innestare con successo le cellule staminali. Sullo sfondo di una diminuzione dell'immunità, vari infezioni batteriche che dovrebbero essere trattati con alte dosi di antibiotici ad ampio spettro.

Reazione trapianto contro ospite

L'essenza di questa complicazione sta nel conflitto delle cellule immunitarie dell'organismo ospite con quelle appena formate cellule immunitarie cellule staminali del donatore. Allo stesso tempo, i linfociti donatori mostrano una pronunciata aggressività nei confronti dei linfociti ospiti. Clinicamente, questo si manifesta con un'eruzione cutanea abbondante, bolle cutanee, ulcere, disfunzione tratto gastrointestinale, sistema cardiovascolare, ecc.

Questa complicazione si sviluppa esclusivamente durante il trapianto di midollo osseo o cellule staminali da un donatore allogenico. Quando si trapiantano le proprie cellule staminali precedentemente congelate, questa complicazione non si sviluppa. Questa complicazione si verifica quando piena compatibilità midollo osseo del donatore e ricevente per tutti i 6 antigeni nel 30% dei casi. Con compatibilità parziale, il rischio di una tale complicazione aumenta all'80%. Per prevenire questa reazione patologica, vengono utilizzati i citostatici. Il farmaco di scelta più comune è la ciclosporina A in combinazione con uno dei seguenti farmaci: metotrexato, imuran o glucocorticoidi ( desametasone, metilprednisolone, ecc.)

rigetto del trapianto

Questa complicazione si sviluppa quando il sistema immunitario dell'ospite identifica le cellule staminali del donatore come una minaccia e cerca di distruggerle. È tipico per il trapianto di cellule staminali del donatore. Quando si trapiantano le proprie cellule, tale complicazione è esclusa. Nei pazienti con anemia aplastica, il rigetto del trapianto si sviluppa nel 20% dei casi, cioè in ogni quinto paziente. Se sospetti questo processo oltre ai corticosteroidi, vengono prescritti fattori di crescita ricombinanti per aumentare il tasso di fusione tissutale.

Fallimento degli organi vitali

Il trapianto di midollo osseo è un test difficile per tutti gli organi e sistemi del corpo. Alte dosi di farmaci, in particolare i citostatici, hanno un effetto devastante sui tessuti del fegato, dei reni, delle ghiandole endocrine, ecc. Quando le riserve protettive degli organi si esauriscono, il loro funzionamento si interrompe. Lo sviluppo più frequentemente osservato di insufficienza epatica acuta e insufficienza renale. Il dramma di questa complicazione sta nel fatto che nella maggior parte dei casi l'unico metodo di trattamento è il trapianto di organi colpiti da donatori. Ma in considerazione del fatto che la causa dell'insufficienza d'organo non è stata eliminata, il trapianto organo sano non può essere eseguito, poiché fallirà allo stesso modo in breve tempo.

Prognosi per l'anemia aplastica

La prognosi per l'anemia aplastica dipende in gran parte dalla tempistica del rilevamento della malattia. Con la diagnosi precoce, c'è la possibilità di un intervento più attivo durante il decorso della malattia. Il rilevamento tardivo riduce le possibilità di una cura.

L'anemia aplastica congenita di Fanconi nella maggior parte dei casi è estremamente difficile da trattare, poiché il midollo osseo non è mai stato sano e, di conseguenza, è molto difficile da recuperare. Disponibilità anomalie congenite lo sviluppo limita fortemente le indicazioni per il trapianto di midollo osseo in tali pazienti. Nella maggior parte dei casi, i pazienti muoiono durante l'infanzia per anomalie dello sviluppo o complicanze infettive.

Le anemie aplastiche acquisite hanno una prognosi più favorevole, poiché in alcuni casi sono reversibili dopo la cessazione del fattore dannoso sul midollo osseo.

L'utilizzo di metodi di conservazione del sangue del cordone ombelicale, delle cellule staminali del midollo osseo e del sangue periferico aumenta le possibilità di una guarigione completa fino al 75 - 80%.

Contemporaneamente a segni di violazione di vari collegamenti metabolismo intracellulare c'è una diminuzione del numero di cellule proliferanti di germogli bianchi e rossi del midollo osseo. Si verifica la morte interfasica e l'interruzione del processo di divisione delle cellule mieloidi. Inoltre, è essenziale che l'irradiazione esterna agisca principalmente sulle fasi pre-mitotiche e il danno da sostanze radioattive incorporate sulle fasi post-mitotiche del ciclo cellulare [Khusar Yu.P., Simovar Yu.A., 1977].

Entro la fine del primo giorno dopo l'irradiazione, il numero cellule emopoietiche diminuisce bruscamente. Allo stesso tempo, è notevole la riduzione delle cellule del germe rosso. Nelle punture del midollo osseo si trovano solo normoblasti policromatofili e ossifili e non ci sono proeritroblasti, forme basofile e cellule in divisione. Il numero di mielocariociti è quasi dimezzato, il numero di cellule neutrofile immature (fino al 25%) e linfociti (fino al 60%) è nettamente ridotto.

Allo stesso tempo, cellule reticolari e altri istiociti elementi contenuto in Di più, del solito. Contemporaneamente al decadimento delle cellule ematopoietiche nel midollo osseo, vengono rilevati macrofagi con segni di fagocitosi di detriti cellulari.

principale causa di aplasia tessuto ematopoietico in fase acuta malattia da radiazioni è la morte del pluripotente dovuta all'azione diretta delle radiazioni ionizzanti. La morte delle cellule del sangue delle prime generazioni avviene nell'interfase a causa della necrobiosi e della loro divisione patologica. Quando irradiato a una dose di 100 rad, circa il 63% delle cellule staminali muore e quando irradiato a una dose di 1000 rad, il loro numero diminuisce di 1000 volte [Gruzdev G. P., 1970].

C'è una quantità sufficiente in letteratura informazione sulle aberrazioni cromosomiche delle cellule del midollo osseo nelle persone accidentalmente esposte a radiazioni esterne in dosi massicce. È stato stabilito che il maggior numero di aberrazioni si osserva 22-48 ore dopo l'irradiazione, quando predominano le aberrazioni di tipo cromosomico. Il numero di cellule aberranti aumenta in accordo con l'aumento della dose di radiazioni [Heels" E. K., Dvoretsky L. I., 1968].
Su questa base, i criteri per il biologico dosimetria[Vorobiev AV et al., 1973, 1975].

Dopo 3 giorni, fuochi emopoiesi vengono rilevati solo sotto forma di isole separate, costituite da poche forme mature di granulociti con nuclei ipersegmentati, picnotici o in decomposizione, pochi globuli rossi e singoli megacariociti in decomposizione e un gran numero di plasmacellule. In futuro, la quantità di tessuto mieloide diminuisce ancora di più. Al culmine della malattia, il midollo osseo è un tessuto adiposo edematoso, nel cui stroma sono visibili singole cellule o piccole isole di elementi cellulari.

Piccole aree di midollo osseo sono conservati vicino alle travi ossee. La maggior parte delle cellule durante questo periodo sono plasmacellule, elementi reticolari indifferenziati e singoli emocitoblasti. I leucociti neutrofili malformati giganti appaiono con un contenuto aumentato di DNA in nuclei grandi e ipersegmentati. Secondo le osservazioni di DI Goldberg et al. (1974), dopo l'irradiazione a dosi massicce, la popolazione di cellule reticolari radioresistenti può trasformarsi in emoistoblasti giganti in grado di differenziarsi in cellule mieloidi. Ciò è confermato dalla presenza in alcune di queste cellule di perossidasi e fosfolipidi, noti per essere caratteristici delle cellule mieloidi. Allo stesso tempo, tali neutrofili giganti sono caratterizzati da una bassa attività di fosfatasi alcalina e perossidasi, basso contenuto di glicogeno, che indica la loro incapacità di fornire le loro funzioni specifiche.