Linfociti: tipi, ruolo, funzioni, norma in analisi, patologia nel bambino e nell'adulto. Come funzionano le cellule T del sistema immunitario Cosa sono i linfociti T

Linfociti B, plasmacellule.

I linfociti B (cellule B) sono un tipo di linfociti che forniscono immunità umorale.

Negli adulti e nei mammiferi, i linfociti B si formano nel midollo osseo dalle cellule staminali, negli embrioni - nel fegato e nel midollo osseo.

La funzione principale dei linfociti B (o meglio delle plasmacellule in cui si differenziano) è la produzione di anticorpi. L'esposizione a un antigene stimola la formazione di un clone di linfociti B specifici per questo antigene. Quindi, i linfociti B appena formati si differenziano in plasmacellule che producono anticorpi. Questi processi avvengono negli organi linfoidi, regionali al luogo in cui un antigene estraneo entra nel corpo.

In vari organi vi è un accumulo di cellule che producono immunoglobuline di diverse classi:

nei linfonodi e nella milza ci sono cellule che producono immunoglobuline M e immunoglobuline G;

I cerotti di Peyer e altre formazioni linfoidi delle membrane mucose contengono cellule che producono immunoglobuline A ed E.

Il contatto con qualsiasi antigene avvia la formazione di anticorpi di tutte e cinque le classi, ma dopo l'inclusione dei processi regolatori in condizioni specifiche, le immunoglobuline di una certa classe iniziano a prevalere.

Normalmente, gli anticorpi contro quasi tutti gli antigeni esistenti sono presenti in piccole quantità nel corpo. Gli anticorpi ottenuti dalla madre sono presenti nel sangue del neonato.

La formazione di anticorpi nelle plasmacellule, che sono formate dai linfociti B, inibisce il rilascio di nuovi linfociti B nella differenziazione secondo il principio del feedback.

Le nuove cellule B non si differenziano fino a quando le cellule produttrici di anticorpi non iniziano a morire in questo linfonodo, e solo se c'è ancora uno stimolo antigenico in esso.

Questo meccanismo controlla la limitazione della produzione di anticorpi a un livello necessario per combattere efficacemente gli antigeni estranei.

Fasi di maturazione

Stadio antigene-indipendente della maturazione dei linfociti B Lo stadio antigene-indipendente della maturazione dei linfociti B avviene sotto il controllo di segnali cellulari e umorali locali provenienti dal microambiente dei pre-linfociti B e non è determinato dal contatto con l'Ag. In questa fase si verifica la formazione di pool separati di geni che codificano la sintesi di Ig, nonché l'espressione di questi geni. Tuttavia, il citolemma delle cellule pre-B non ha ancora recettori di superficie - Ig, i componenti di quest'ultimo si trovano nel citoplasma. La formazione di linfociti B da linfociti pre-B è accompagnata dalla comparsa sulla loro superficie di Ig primarie capaci di interagire con Ag. Solo in questa fase i linfociti B entrano nel flusso sanguigno e popolano gli organi linfoidi periferici. Le giovani cellule B formate si accumulano principalmente nella milza e più mature - nei linfonodi. Stadio di maturazione antigene-dipendente dei linfociti B Lo stadio di sviluppo antigene-dipendente dei linfociti B inizia dal momento in cui queste cellule entrano in contatto con l'Ag (compreso un allergene). Di conseguenza, si verifica l'attivazione dei linfociti B, che procede in due fasi: proliferazione e differenziazione. La proliferazione dei linfociti B fornisce due importanti processi: - Un aumento del numero di cellule che si differenziano producendo cellule B AT (Ig) (plasmacellule). Man mano che le cellule B maturano e si trasformano in plasmacellule, vi è un intenso sviluppo dell'apparato di sintesi proteica, il complesso di Golgi, e la scomparsa delle Ig primarie di superficie. Al loro posto, vengono prodotti anticorpi antigene specifici già secreti (cioè rilasciati nei fluidi biologici - plasma sanguigno, linfa, liquido cerebrospinale, ecc.). Ogni plasmacellula è in grado di secernere un gran numero di Ig - diverse migliaia di molecole al secondo. I processi di divisione e specializzazione delle cellule B vengono eseguiti non solo sotto l'influenza di Ag, ma anche con la partecipazione obbligatoria dei linfociti T-aiutanti, nonché delle citochine secrete da essi e dei fagociti - fattori di crescita e differenziazione; - Formazione di linfociti B di memoria immunologica. Questi cloni di cellule B sono piccoli linfociti ricircolanti di lunga durata. Non si trasformano in plasmacellule, ma conservano la "memoria" immunitaria dell'Ag. Le cellule della memoria si attivano quando vengono nuovamente stimolate dallo stesso antigene. In questo caso, i linfociti B della memoria (con la partecipazione obbligatoria delle cellule T helper e una serie di altri fattori) assicurano la rapida sintesi di un gran numero di anticorpi specifici che interagiscono con l'Ag estraneo e lo sviluppo di un'efficace risposta immunitaria o una reazione allergica.

Recettore delle cellule B.

Il recettore delle cellule B, o recettore dell'antigene delle cellule B (BCR), è un recettore di membrana per le cellule B che riconosce specificamente un antigene. Infatti, il recettore delle cellule B è una forma di membrana di anticorpi (immunoglobuline) sintetizzati da questo linfocita B e ha la stessa specificità di substrato degli anticorpi secreti. Dal recettore delle cellule B inizia la catena di trasmissione del segnale nella cellula che, a seconda delle condizioni, può portare all'attivazione, alla proliferazione, alla differenziazione o all'apoptosi dei linfociti B. I segnali provenienti (o meno) dal recettore delle cellule B e dalla sua forma immatura (recettore pre-cellule B) sono fondamentali nella maturazione dei linfociti B e nella formazione del repertorio anticorpale del corpo.

Oltre alla forma di membrana dell'anticorpo, il complesso del recettore delle cellule B include un eterodimero proteico ausiliario Igα/Igβ (CD79a/CD79b), che è strettamente necessario per il funzionamento del recettore. La trasmissione del segnale dal recettore avviene con la partecipazione di molecole come Lyn, Syk, Btk, PI3K, PLCγ2 e altre.

È risaputo che Recettore delle cellule B svolge un ruolo speciale nello sviluppo e nel mantenimento delle malattie maligne del sangue delle cellule B. A questo proposito si è diffusa l'idea di utilizzare inibitori della trasduzione del segnale da questo recettore per la cura di queste patologie. Molti di questi farmaci si sono dimostrati efficaci e sono attualmente in sperimentazione clinica. Ma non ne parleremo a nessuno. t-s-s-ss!

Popolazioni B1 e B2.

Esistono due sottopopolazioni di cellule B: B-1 e B-2. La sottopopolazione B-2 è costituita da normali linfociti B, a cui si applica tutto quanto sopra. B-1 è un gruppo relativamente piccolo di cellule B presenti nell'uomo e nei topi. Possono costituire circa il 5% della popolazione totale di cellule B. Tali cellule compaiono durante il periodo embrionale. Sulla loro superficie esprimono IgM e poca (o nessuna espressione) di IgD. Il marcatore di queste cellule è CD5. Tuttavia, non è un componente essenziale della superficie cellulare. Nel periodo embrionale, le cellule B1 derivano dalle cellule staminali del midollo osseo. Per tutta la vita, il pool di linfociti B-1 viene mantenuto dall'attività di cellule precursori specializzate e non viene reintegrato da cellule derivate dal midollo osseo. Il predecessore cellulare viene reinsediato dal tessuto ematopoietico alla sua nicchia anatomica - nelle cavità addominale e pleurica - anche nel periodo embrionale. Quindi, l'habitat dei linfociti B-1 sono le cavità di barriera.

I linfociti B-1 differiscono significativamente dai linfociti B-2 nella specificità antigenica degli anticorpi prodotti. Gli anticorpi sintetizzati dai linfociti B-1 non hanno una varietà significativa di regioni variabili delle molecole di immunoglobuline, ma, al contrario, sono limitati nel repertorio di antigeni riconoscibili e questi antigeni sono i composti più comuni delle pareti cellulari batteriche. Tutti i linfociti B-1 sono, per così dire, un clone non troppo specializzato, ma decisamente orientato (antibatterico). Gli anticorpi prodotti dai linfociti B-1 sono quasi esclusivamente IgM, il cambio di classe di immunoglobuline nei linfociti B-1 non è "voluto". Pertanto, i linfociti B-1 sono un "distacco" di "guardie di frontiera" antibatteriche nelle cavità della barriera, progettate per rispondere rapidamente ai microrganismi infettivi che "fuoriescono" attraverso le barriere tra quelli diffusi. Nel siero del sangue persona sana la parte predominante delle immunoglobuline è il prodotto della sintesi dei soli linfociti B-1, cioè queste sono immunoglobuline antibatteriche relativamente polispecifiche.

Linfociti T.

I linfociti T formano tre sottopopolazioni principali:

1) I T-killer effettuano la sorveglianza genetica immunologica, distruggendo le cellule mutate del proprio corpo, comprese le cellule tumorali e le cellule trapiantate geneticamente aliene. I T-killer costituiscono fino al 10% dei linfociti T sangue periferico. Sono i T-killer che, con la loro azione, provocano il rigetto dei tessuti trapiantati, ma questa è anche la prima linea di difesa dell'organismo contro le cellule tumorali;

2) I T-helper organizzano una risposta immunitaria agendo sui linfociti B e dando un segnale per la sintesi di anticorpi contro l'antigene che è apparso nel corpo. I T-helper secernono l'interleuchina-2, che agisce sui linfociti B, e l'interferone g. Sono nel sangue periferico fino al 60-70% del numero totale di linfociti T;

3) I T-soppressori limitano la forza della risposta immunitaria, controllano l'attività dei T-killer, bloccano l'attività dei T-helper e dei linfociti B, sopprimendo l'eccessiva sintesi di anticorpi che possono causare una reazione autoimmune, cioè girare contro le cellule del corpo stesso.

I soppressori T costituiscono il 18-20% dei linfociti T nel sangue periferico. L'eccessiva attività dei T-soppressori può portare all'inibizione della risposta immunitaria fino alla sua completa soppressione. Questo accade con infezioni croniche e processi tumorali. Allo stesso tempo, un'attività insufficiente dei T-soppressori porta allo sviluppo di malattie autoimmuni a causa dell'aumentata attività dei T-killer e dei T-helper che non sono frenati dai T-soppressori. Per regolare il processo immunitario, i T-soppressori secernono fino a 20 diversi mediatori che accelerano o rallentano l'attività dei linfociti T e B. Oltre ai tre tipi principali, esistono altri tipi di linfociti T, compresi i linfociti T a memoria immunologica, che immagazzinano e trasmettono informazioni sull'antigene. Quando incontrano di nuovo questo antigene, forniscono il suo riconoscimento e il tipo di risposta immunologica. I linfociti T, svolgendo la funzione dell'immunità cellulare, inoltre, sintetizzano e secernono mediatori (linfochine), che attivano o rallentano l'attività dei fagociti, nonché mediatori con azioni citotossiche e simili all'interferone, facilitando e dirigendo l'azione di un sistema non specifico.

Il primo studio è sempre un conteggio dei leucociti (vedere il capitolo "Studi ematologici"). Vengono valutati sia i valori relativi che assoluti del numero di cellule del sangue periferico.

Determinazione delle principali popolazioni (cellule T, cellule B, natural killer) e sottopopolazioni di linfociti T (T-helper, T-CTL). Per la ricerca primaria stato immunitario e rilevamento di gravi disturbi del sistema immunitario L'OMS ha raccomandato la determinazione del rapporto CD3, CD4, CD8, CD19, CD16+56, CD4/CD8. Lo studio consente di determinare il numero relativo e assoluto delle principali popolazioni di linfociti: cellule T - CD3, cellule B - CD19, natural killer (NK) - CD3-CD16++56+, sottopopolazioni di linfociti T (T- helper CD3+ CD4+, T-citotossici CD3+ CD8+ e loro rapporto).

Metodo di ricerca

L'immunofenotipizzazione dei linfociti viene effettuata utilizzando anticorpi monoclonali contro l'angina differenziale superficiale sulle cellule del sistema immunitario, utilizzando la citofluorimetria a flusso laser su citometri a flusso.

La scelta della zona per l'analisi dei linfociti viene effettuata in base al marcatore aggiuntivo CD45, presente sulla superficie di tutti i leucociti.

Condizioni per il prelievo e la conservazione dei campioni

Sangue venoso prelevato da vena cubitale, al mattino, rigorosamente a stomaco vuoto, nel sistema sottovuoto fino alla tacca indicata sulla provetta. K2EDTA è usato come anticoagulante. Dopo il campionamento, la provetta del campione viene capovolta lentamente 8-10 volte per miscelare il sangue con l'anticoagulante. Stoccaggio e trasporto rigorosamente a 18–23°C in posizione verticale per non più di 24 ore.

Il mancato rispetto di queste condizioni porta a risultati errati.

Interpretazione dei risultati

Linfociti T (cellule CD3+). Una quantità maggiore indica iperattività del sistema immunitario, osservata nella leucemia linfatica acuta e cronica. Un aumento dell'indice relativo si verifica con alcuni vyrus e infezioni batteriche all'inizio della malattia, esacerbazioni di malattie croniche.

Una diminuzione del numero assoluto di linfociti T indica una carenza immunità cellulare, vale a dire, l'insufficienza del collegamento cellulare-effettore dell'immunità. Viene rilevato in infiammazioni di varie eziologie, neoplasie maligne, dopo traumi, operazioni, infarto, fumo, assunzione di citostatici. Un aumento del loro numero nella dinamica della malattia è un segno clinicamente favorevole.

Linfociti B (cellule CD19+) La diminuzione si osserva con ipogammaglobulinemia e agammaglobulinemia fisiologiche e congenite, con neoplasie del sistema immunitario, trattamento con immunosoppressori, infezioni batteriche virali e croniche acute e la condizione dopo la rimozione della milza.

Linfociti NK con fenotipo CD3-CD16++56+ Le cellule natural killer (cellule NK) sono una popolazione di grandi linfociti granulari. Sono in grado di lisare cellule bersaglio infettate da virus e altri antigeni intracellulari, cellule tumorali e altre cellule di origine allogenica e xenogenica.

Un aumento del numero di cellule NK è associato all'attivazione dell'immunità anti-trapianto, in alcuni casi si nota durante asma bronchiale, si verifica a malattie virali, aumenta con neoplasie maligne e leucemia, nel periodo di convalescenza.

Linfociti T helper con fenotipo CD3+CD4+ Un aumento delle quantità assolute e relative si osserva nelle malattie autoimmuni, può essere con reazioni allergiche e alcune malattie infettive. Questo aumento indica la stimolazione del sistema immunitario all'antigene e serve come conferma delle sindromi iperreattive.

Una diminuzione del numero assoluto e relativo di cellule T indica una sindrome iporeattiva con una violazione del legame normativo dell'immunità, è un segno patognomico dell'infezione da HIV; avviene a malattie croniche(bronchite, polmonite, ecc.), tumori solidi.

Linfociti T-citotossici con fenotipo CD3+ CD8+ Si rileva un aumento in quasi tutte le infezioni croniche, virali, batteriche, da protozoi. È caratteristico dell'infezione da HIV. La diminuzione è osservata a Epatite virale, herpes, malattie autoimmuni.

Rapporto CD4+/CD8+ Lo studio del rapporto CD4+/CD8+ (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8) è raccomandato solo per monitorare l'infezione da HIV e controllare l'efficacia della terapia ARV. Consente di determinare il numero assoluto e relativo di linfociti T, sottopopolazioni T-helper, CTL e il loro rapporto.

L'intervallo di valori è 1,2–2,6. La diminuzione si osserva nelle immunodeficienze congenite (sindrome di DiGeorge, Nezelof, Wiskott-Aldrich), infezioni virali e batteriche, processi cronici, esposizione a radiazioni e sostanze tossiche sostanze chimiche, mieloma multiplo, stress, diminuisce con l'età, con malattie endocrine, tumori solidi. È un segno patognomico per l'infezione da HIV (meno di 0,7).

Un aumento del valore di oltre 3 - nelle malattie autoimmuni, nella leucemia linfoblastica T acuta, nel timoma, nella leucemia T cronica.

La variazione del rapporto può essere correlata al numero di aiutanti e CTL in un dato paziente. Ad esempio, una diminuzione del numero di cellule T CD4+ in polmonite acuta all'inizio della malattia porta ad una diminuzione dell'indice, mentre il CTL potrebbe non cambiare.

Per ulteriori ricerche e rilevamento di cambiamenti nel sistema immunitario nelle patologie richiedendo una valutazione della presenza di un processo infiammatorio acuto o cronico e del grado della sua attività, si raccomanda di includere il conteggio del numero di linfociti T attivati ​​con il fenotipo CD3+HLA-DR+ e delle cellule TNK con il fenotipo CD3+CD16+ +56+ fenotipo.

Linfociti T attivati ​​con fenotipo CD3+HLA-DR+ Un marker di attivazione tardiva, un indicatore di iperreattività immunitaria. Dall'espressione di questo marcatore, si può giudicare la gravità e la forza della risposta immunitaria. Appare sui linfociti T dopo il 3° giorno Malattia acuta. Con un decorso favorevole della malattia, diminuisce alla normalità. Un aumento dell'espressione sui linfociti T può essere associato a molte malattie associate infiammazione cronica. Il suo aumento è stato notato nei pazienti con epatite C, polmonite, infezione da HIV, tumori solidi, Malattie autoimmuni.

Linfociti ТNK con fenotipo CD3+CD16++CD56+ Linfociti T recanti marcatori CD16++ CD 56+ sulla loro superficie. Queste cellule hanno proprietà sia delle cellule T che delle cellule NK. Lo studio è raccomandato come marcatore aggiuntivo per le malattie acute e croniche.

La loro diminuzione del sangue periferico può essere osservata in varie malattie organo-specifiche e malattie sistemiche. processi autoimmuni. È stato notato un aumento delle malattie infiammatorie di varie eziologie, processi tumorali.

Studio dei marcatori precoci e tardivi di attivazione dei linfociti T (CD3+CD25+, CD3-CD56+, CD95, CD8+CD38+) inoltre prescritto per valutare i cambiamenti nell'IS nelle malattie acute e croniche, per la diagnosi, la prognosi, il monitoraggio del decorso della malattia e la terapia in corso.

Linfociti T attivati ​​con fenotipo CD3+CD25+, recettore IL2 CD25+ è un marcatore di attivazione precoce. Lo stato funzionale dei linfociti T (CD3+) è evidenziato dal numero di recettori che esprimono IL2 (CD25+). Nelle sindromi iperattive, il numero di queste cellule aumenta (leucemia linfatica acuta e cronica, timoma, rigetto del trapianto), inoltre, il loro aumento può indicare una fase iniziale del processo infiammatorio. Nel sangue periferico, possono essere rilevati nei primi tre giorni di malattia. Una diminuzione del numero di queste cellule può essere osservata nelle immunodeficienze congenite, nei processi autoimmuni, nell'infezione da HIV, nelle infezioni fungine e batteriche, nelle radiazioni ionizzanti, nell'invecchiamento, nell'avvelenamento da metalli pesanti.

Linfociti T-citotossici con fenotipo CD8+CD38+ La presenza di CD38+ sui linfociti CTL è stata notata in pazienti con diverse patologie. Indicatore informativo per l'infezione da HIV, ustioni. Un aumento del numero di CTL con fenotipo CD8+CD38+ si osserva nei processi infiammatori cronici, oncologici e in alcune malattie endocrine. Durante la terapia, la frequenza diminuisce.

Sottopopolazione di natural killer con fenotipo CD3-CD56+ La molecola CD56 è una molecola adesiva ampiamente rappresentata in tessuto nervoso. Oltre ai killer naturali, è espresso su molti tipi di cellule, compresi i linfociti T.

Un aumento di questo indicatore indica l'espansione dell'attività di uno specifico clone di cellule killer, che hanno un'attività citolitica inferiore rispetto alle cellule NK con il fenotipo CD3-CD16+. Il numero di questa popolazione aumenta con i tumori ematologici (linfoma a cellule NK o T, mieloma plasmacellulare, linfoma aplastico a grandi cellule), malattie croniche e alcune infezioni virali.

La diminuzione è rilevata a immunodeficienze primarie, infezioni virali, malattie croniche sistemiche, stress, trattamento con citostatici e corticosteroidi.

Recettore CD95+è uno dei recettori per l'apoptosi. L'apoptosi è un complesso processo biologico necessario per la rimozione di cellule danneggiate, vecchie e infette dal corpo. Il recettore CD95 è espresso su tutte le cellule del sistema immunitario. Svolge un ruolo importante nel controllo del funzionamento del sistema immunitario, in quanto è uno dei recettori dell'apoptosi. La sua espressione sulle cellule determina la prontezza delle cellule per l'apoptosi.

Una diminuzione della percentuale di linfociti CD95+ nel sangue dei pazienti indica una violazione dell'efficacia dell'ultimo stadio di abbattimento delle proprie cellule difettose e infette, che può portare a una ricaduta della malattia, cronicità. processo patologico, lo sviluppo di malattie autoimmuni e un aumento della probabilità di trasformazione del tumore (ad esempio, cancro cervicale con infezione papillomatosa). La determinazione dell'espressione di CD95 ha un valore prognostico nelle malattie mielo- e linfoproliferative.

Un aumento dell'intensità dell'apoptosi si osserva nelle malattie virali, nelle condizioni settiche e nell'uso di stupefacenti.

Linfociti attivati ​​CD3+CDHLA-DR+, CD8+CD38+, CD3+CD25+, CD95. Il test riflette lo stato funzionale dei linfociti T ed è raccomandato per monitorare il decorso della malattia e monitorare l'immunoterapia per malattie infiammatorie di varie eziologie.

Il compito principale dei linfociti T è il riconoscimento di antigeni self estranei o alterati come parte di un complesso con molecole MHC. Se sulla superficie delle loro cellule si presentano molecole estranee o alterate, il linfocita T inizia la loro distruzione.

A differenza dei linfociti B, i linfociti T non producono forme solubili di molecole di riconoscimento dell'antigene. Inoltre, la maggior parte dei linfociti T non è in grado di riconoscere e legare antigeni solubili.

Affinché un linfocita T possa "rivolgere la sua attenzione a un antigene", altre cellule devono in qualche modo "passare" l'antigene attraverso se stesso ed esporlo sulla sua membrana in combinazione con MHC-I o MHC-II. Questo è il fenomeno della presentazione dell'antigene al linfocita T. Il riconoscimento di un tale complesso da parte di un linfocita T è un doppio riconoscimento o restrizione MHC dei linfociti T.

ANTIGENE CHE RICONOSCE IL RECETTORE DEI LINFOCITI T

I recettori che riconoscono l'antigene delle cellule T - TCR sono costituiti da catene appartenenti alla superfamiglia delle immunoglobuline (vedi Fig. 5-1). Il sito di riconoscimento dell'antigene del TCR che sporge sopra la superficie cellulare è un eterodimero, cioè costituito da due diverse catene polipeptidiche. Sono note due varianti di TCR, denominate αβTCR e γδTCR. Queste varianti differiscono nella composizione delle catene polipeptidiche del sito di riconoscimento dell'antigene. Ogni linfocita T esprime solo 1 variante del recettore. Le cellule αβT sono state scoperte in precedenza e studiate in modo più dettagliato rispetto ai linfociti γδT. A questo proposito, la struttura del recettore che riconosce l'antigene dei linfociti T è più conveniente da descrivere usando l'esempio di αβTCR. Il complesso TCR transmembrana è costituito da 8 polipeptidi

Riso. 6-1. Schema del recettore delle cellule T e delle molecole correlate

catene (un eterodimero di catene α e β del TCR stesso, due catene ζ ausiliarie, nonché un eterodimero di catene ε/δ e ε/γ della molecola CD3) (Fig. 6-1).

. Catene transmembranaα e β TCR. Queste sono 2 catene polipeptidiche approssimativamente della stessa dimensione -α (peso molecolare 40-60 kDa, glicoproteina acida) eβ (peso molecolare 40-50 kDa, glicoproteina neutra o basica). Ognuna di queste catene contiene 2 domini glicosilati nella parte extracellulare del recettore, una parte transmembrana idrofobica (carica positivamente a causa di residui di lisina e arginina) e una regione citoplasmatica corta (di 5-12 residui di aminoacidi). Le parti extracellulari di entrambe le catene sono collegate da un singolo legame disolfuro.

- Regione V. I domini extracellulari esterni (distali) di entrambe le catene hanno una composizione aminoacidica variabile. Sono omologhe alla regione V delle molecole di immunoglobuline e costituiscono la regione V del TCR. Sono le regioni V delle catene α e β che si legano al complesso peptidico MHC.

-Regione C. I domini prossimali di entrambe le catene sono omologhi alle regioni costanti delle immunoglobuline; queste sono le regioni C del TCR.

Una breve regione citoplasmatica (entrambe le catene α e β) non può garantire in modo indipendente la trasmissione del segnale nella cellula. Per questo servono 6 catene polipeptidiche aggiuntive: γ, δ, 2ε e 2ζ.

.complesso CD3. Cateneγ, δ, ε formano eterodimeri tra loro.γε e δε (collettivamente indicato come il complesso CD3). Questo complesso è richiesto per l'espressioneα- e catene β, la loro stabilizzazione e trasmissione del segnale nella cellula. Questo complesso è costituito da un extracellulare, transmembrana (a carica negativa e quindi elettrostaticamente associato a regioni transmembranaα- e catene β) e parti citoplasmatiche. È importante non confondere le catene del complesso CD3 conγ Catene δ del dimero TCR.

.ζ -Catene collegati tra loro da un ponte disolfuro. La maggior parte di queste catene si trova nel citoplasma. Le catene ζ conducono il segnale all'interno della cella.

.Sequenze ITAM. Regioni citoplasmatiche delle catene polipeptidicheγ, δ, ε e ζ contengono 10 sequenze ITAM (1 sequenza in ciascunaγ-, ε- e catene δ e 3 - in ciascuna catena ζ), interagendo con Fyn - tirosina chinasi citosolica, la cui attivazione avvia l'inizio delle reazioni biochimiche per condurre il segnale (vedi Fig. 6-1).

Il legame con l'antigene coinvolge forze ioniche, dell'idrogeno, di van der Waals e idrofobiche; la conformazione del recettore in questo caso cambia significativamente. Teoricamente, ogni TCR è in grado di legare circa 10 5 antigeni diversi, non solo correlati nella struttura (cross-reattivi), ma anche non omologhi nella struttura. Tuttavia, in realtà, la polispecificità del TCR è limitata al riconoscimento di pochi peptidi antigenici strutturalmente simili. La base strutturale di questo fenomeno è la caratteristica del riconoscimento TCR simultaneo del complesso MHC-peptide.

Molecole corecettrici CD4 e CD8

Oltre al TCR stesso, ogni linfocita T maturo esprime una delle cosiddette molecole co-recettrici, CD4 o CD8, che interagiscono anche con molecole MHC su APC o cellule bersaglio. Ciascuno di essi ha una regione citoplasmatica associata

con tirosina chinasi Lck, e probabilmente contribuisce alla trasmissione del segnale nella cellula durante il riconoscimento dell'antigene.

.CD4(dominio β2) della molecola MHC-II (appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline, vedi Fig. 5-1, b). CD4 ha un peso molecolare di 55 kDa e 4 domini nella porzione extracellulare. Quando un linfocita T viene attivato, una molecola di TCR viene "servita" da 2 molecole di CD4: probabilmente si verifica la dimerizzazione delle molecole di CD4.

.CD8 associato alla parte invariante(dominio α3) della molecola MHC-I (appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline, vedi Fig. 5-1, a). CD8 - eterodimero a catenaα e β, legati da un legame disolfuro. In alcuni casi, si trova un omodimero a catena α a due catene che può anche interagire con MHC-I. Nella parte extracellulare, ciascuna delle catene ha un dominio simile all'immunoglobulina.

Geni del recettore delle cellule T

Geni Le catene α, β, γ e δ (Fig. 6-2, vedi anche Fig. 5-4) sono omologhe ai geni delle immunoglobuline e subiscono la ricombinazione del DNA durante la differenziazione dei linfociti T, che teoricamente assicura la generazione di circa 10 16 -10 18 varianti dei recettori che legano l'antigene (in realtà, questa diversità è limitata dal numero di linfociti nel corpo a 109).

.I geni della catena α hanno ~ 54 segmenti V, 61 segmenti J e 1 segmento C.

.I geni della catena β contengono ~ 65 segmenti V, 2 segmenti D, 13 segmenti J e 2 segmenti C.

.geni della catena δ. Tra i segmenti V e J della catena α ci sono i geni per i segmenti D-(3), J-(4) e C-(1) della catena δγ δTCR. I segmenti V della catena δ sono "intercalati" tra i segmenti V della catena α.

.geni della catena γ γ I δTCR hanno 2 segmenti C, 3 segmenti J prima del primo segmento C e 2 segmenti J prima del secondo segmento C, 15 segmenti V.

Riarrangiamento genico

.La ricombinazione del DNA si verifica quando i segmenti V, D e J si combinano ed è catalizzata dallo stesso complesso di ricombinasi come durante la differenziazione dei linfociti B.

.Dopo il riarrangiamento di VJ nei geni della catena α e VDJ nei geni della catena β, nonché dopo l'aggiunta di nucleotidi N e P non codificati al DNA

Riso. 6-2. Geni delle catene α e β del recettore che riconosce l'antigene dei linfociti T umani

L'RNA viene trascritto. L'associazione con il segmento C e la rimozione di segmenti J extra (non utilizzati) si verifica durante lo splicing del trascritto primario.

.I geni della catena α possono riarrangiarsi ripetutamente quando i geni della catena β sono già correttamente riarrangiati ed espressi. Ecco perché esiste la possibilità che una cella possa trasportare più di una variante TCR.

.I geni TCR non subiscono ipermutagenesi somatica.

TRASMISSIONE DI UN SEGNALE DAI RECETTORI DI RICONOSCIMENTO DELL'ANTIGENE DEI LINFOCITI

TCR e BCR hanno un numero di modelli comuni di registrazione e trasmissione dei segnali di attivazione nella cellula (vedi Fig. 5-11).

. Raggruppamento dei recettori. Per attivare un linfocita, è necessario raggruppare i recettori e i co-recettori che riconoscono l'antigene, ad es. "reticolazione" di diversi recettori con un antigene.

. Tirosina chinasi. I processi di fosforilazione/defosforilazione delle proteine ​​al residuo di tirosina sotto l'azione delle tirosin chinasi e delle tirosin fosfatasi giocano un ruolo significativo nella trasmissione del segnale,

portando all'attivazione o inattivazione di queste proteine. Questi processi sono facilmente reversibili e "convenienti" per risposte cellulari rapide e flessibili a segnali esterni.

. Src chinasi. Le sequenze ITAM ricche di tirosina delle regioni citoplasmatiche degli immunorecettori sono fosforilate sotto l'azione di tirosina chinasi non recettoriali (citoplasmatiche) della famiglia Src (Fyn, Blk, Lyn nei linfociti B, Lck e Fyn nei linfociti T).

. ZAP-70 chinasi(nei linfociti T) o Syk(nei linfociti B), legandosi alle sequenze ITAM fosforilate, si attivano e iniziano a fosforilare le proteine ​​adattatrici: LAT (Linker per l'attivazione delle cellule T)(ZAP-70 chinasi), SLP-76 (ZAP-70 chinasi) o SLP-65 (Syk chinasi).

. Le proteine ​​adattatrici vengono reclutate fosfoinositide-3-chinasi(PI3K). Questa chinasi a sua volta attiva la serina/treonina protein chinasi Akt, provocando un aumento della biosintesi proteica, che promuove la crescita cellulare accelerata.

. Fosfolipasi Cγ (vedi Fig. 4-8). Le chinasi della famiglia Tec (Btk - nei linfociti B, Itk - nei linfociti T) legano le proteine ​​dell'adattatore e attivano la fosfolipasi Cγ (PLCγ ).

PLCγ scinde la membrana cellulare fosfatidilinositolo difosfato (PIP 2) in inositolo-1,4,5-trifosfato (IP 3) e diacilglicerolo

(DAG).

DAG rimane nella membrana e attiva la proteina chinasi C (PKC), una serina/treonina chinasi che attiva il fattore di trascrizione evolutivamente "antico" NFκB.

IP 3 si lega al suo recettore nel reticolo endoplasmatico e rilascia ioni calcio dal deposito nel citosol.

Il calcio libero attiva le proteine ​​leganti il ​​calcio - la calmodulina, che regola l'attività di una serie di altre proteine, e la calcineurina, che defosforila e quindi attiva il fattore nucleare dei linfociti T attivati ​​NFAT (Fattore nucleare delle cellule T attivate).

. Ras e altre piccole proteine ​​G in uno stato inattivo, sono associati al PIL, ma le proteine ​​​​adattatrici sostituiscono quest'ultimo con GTP, che traduce Ras in uno stato attivo.

Ras ha la propria attività GTPasica e scinde rapidamente il terzo fosfato, tornando così a uno stato inattivo (autoinattivante).

Nello stato di attivazione a breve termine, Ras ha il tempo di attivare la successiva cascata di chinasi chiamata MAPK (proteina chinasi attivata dal mitogeno), che alla fine attivano il fattore di trascrizione AP-1 nel nucleo cellulare. Sulla fig. 6-3 rappresentano schematicamente le principali vie di segnalazione con il TCR. Il segnale di attivazione viene attivato quando il TCR si lega a un ligando (un complesso MHC-peptide) con la partecipazione di un co-recettore (CD4 o CD8) e di una molecola costimolatoria CD28. Questo porta all'attivazione delle chinasi Fyn e Lck. Le regioni ITAM nelle parti citoplasmatiche delle catene polipeptidiche CD3 sono contrassegnate in rosso. Viene mostrato il ruolo delle Src-chinasi associate al recettore nella fosforilazione delle proteine, sia recettore che segnale. Si richiama l'attenzione sulla gamma estremamente ampia di effetti della chinasi Lck associata ai corecettori; il ruolo della chinasi Fyn è stato stabilito con minore certezza (riflessa nel carattere discontinuo delle linee).

Riso. 6-3. Fonti e direzione dell'attivazione dei segnali di attivazione durante la stimolazione dei linfociti T. Designazioni: ZAP-70 (ζ -proteina chinasi associata, dicono massa 70 kDa) - protein chinasi p70 associata alla catena ζ; PLCγ (Fosfolipasi Cγ ) - fosfolipasi C, isoforma γ; PI3K (Fosfatidil inositolo 3-chinasi)- fosfatidilinositolo 3-chinasi; Lck, Fyn -tirosina chinasi; LAT, Grb, SLP, GADD, Vav - proteine ​​adattatrici

La tirosina chinasi ZAP-70 svolge un ruolo chiave nella mediazione tra recettore chinasi e molecole adattatrici ed enzimi. Attiva (attraverso la fosforilazione) le molecole adattatrici SLP-76 e LAT, e quest'ultima trasmette un segnale di attivazione ad altre proteine ​​adattatrici GADD, GRB e attiva l'isoforma γ della fosfolipasi C (PLCy). Fino a questo stadio, la trasmissione del segnale coinvolge solo fattori legati a membrana cellulare. Un contributo importante all'attivazione delle vie di segnalazione è dato dalla molecola costimolatrice CD28, che realizza la sua azione attraverso la chinasi lipidica associata PI3K. (Fosfatidil Inositolo 3-chinasi). L'obiettivo principale della chinasi PI3K è il fattore Vav associato al citoscheletro.

Come risultato della formazione del segnale e della sua trasmissione dal recettore delle cellule T al nucleo, si formano 3 fattori di trascrizione: NFAT, AP-1 e NF-kB, che inducono l'espressione di geni che controllano il processo di attivazione dei linfociti T (Fig. 6-4). La formazione di NFAT porta a una via di segnalazione indipendente dalla costimolazione, che si attiva a causa dell'attivazione della fosfolipasi C e si realizza con la partecipazione di ioni

Riso. 6-4. Schema delle vie di segnalazione durante l'attivazione delle cellule T. NFAT (fattore nucleare delle cellule T attivate), AP-1 (Proteina di attivazione-1), NF-κB (Fattore nucleare diA -gene delle cellule B)- fattori di trascrizione

Ca2+. Questa via provoca l'attivazione della calcineurina che, avendo attività fosfatasi, defosforila il fattore citosolico NFAT-P. A causa di ciò, NFAT-P acquisisce la capacità di migrare nel nucleo e legarsi ai promotori dei geni di attivazione. Il fattore AP-1 è formato come un eterodimero delle proteine ​​​​c-Fos e c-Jun, la cui formazione è indotta dall'attivazione dei geni corrispondenti sotto l'influenza di fattori derivanti dall'implementazione dei tre componenti della cascata MAP . Questi percorsi sono attivati ​​dalle brevi proteine ​​leganti il ​​GTP Ras e Rac. Un contributo significativo all'implementazione della cascata MAP è dato dai segnali che dipendono dalla costimolazione attraverso la molecola CD28. Un terzo fattore di trascrizione, NF-kB, è noto per essere il principale fattore di trascrizione delle cellule immunitarie innate. È attivato dalla scissione della subunità bloccante di IkB da parte della chinasi IKK, che viene attivata nelle cellule T durante la trasduzione del segnale dipendente dall'isoforma della proteina chinasi C (PKC9). Il principale contributo all'attivazione di questa via di segnalazione è dato dai segnali di costimolazione del CD28. I fattori di trascrizione formati, avendo contattato le regioni promotrici dei geni, ne inducono l'espressione. Per fasi iniziali Risposte delle cellule T alla stimolazione, l'espressione genica è particolarmente importante IL2 E IL2R, che provoca la produzione del fattore di crescita delle cellule T IL-2 e l'espressione del suo recettore ad alta affinità sui linfociti T. Di conseguenza, IL-2 agisce come un fattore di crescita autocrino, che determina l'espansione proliferativa dei cloni di cellule T coinvolti nella reazione all'antigene.

DIFFERENZIAZIONE DEI LINFOCITI T

L'identificazione delle fasi nello sviluppo dei linfociti T si basa sullo stato dei geni del recettore V e sull'espressione del TCR, nonché sui co-recettori e altre molecole di membrana. Lo schema di differenziazione dei linfociti T (Fig. 6-5) è simile allo schema precedente per lo sviluppo dei linfociti B (vedi Fig. 5-13). Vengono presentate le caratteristiche chiave del fenotipo e dei fattori di crescita delle cellule T in via di sviluppo. Le designazioni accettate delle fasi di sviluppo delle cellule T sono determinate dall'espressione dei co-recettori: DN (da doppio negativo, CD4CD8) - doppia negazione, DP (da doppio positivo, CD4 + CD8 +) - doppio positivo, SP (da singolo positivo, CD4 + CD8 - e CD4CD8 +) - singolo positivo. La divisione dei DNtimociti negli stadi DN1, DN2, DN3 e DN4 si basa sulla natura

Riso. 6-5. Sviluppo dei linfociti T

espressione di molecole CD44 e CD25. Altro convegni: SCF (da Fattore di cellule staminali- fattore di cellule staminali, basso (basso; etichetta indice) - basso livello espressione. Stadi di riarrangiamento: DJ - stadio preliminare, connessione dei segmenti D e J (solo nei geni delle catene β e δ TCR, vedi Fig. 6-2), V-DJ - stadio finale, connessione del gene V della linea germinale con il segmento DJ combinato .

.I timociti si differenziano da una cellula progenitrice comune che, al di fuori del timo, esprime marcatori di membrana come CD7, CD2, CD34 e la forma citoplasmatica di CD3.

.Le cellule progenitrici dedite alla differenziazione in linfociti T migrano dal midollo osseo alla zona subcapsulare della corteccia del timo, dove proliferano lentamente per circa una settimana. Nuove molecole di membrana CD44 e CD25 compaiono sui timociti.

.Quindi le cellule si spostano in profondità nella corteccia del timo, le molecole CD44 e CD25 scompaiono dalla loro membrana. In questa fase, il riarrangiamento dei geni β-, γ- e catene δ di TCR. Se i geniγ- e le catene δ sono produttive, cioè senza frameshift, riarrangiare prima dei geni della catena β, quindi il linfocita si differenzia ulteriormente comeγ δT. Altrimenti, la catena β è espressa sulla membrana in complesso con pTα (una catena surrogata invariante che sostituisce la vera catena α in questa fase) e CD3. Serve

un segnale per fermare il riarrangiamento dei geni delle catene γ e δ. Le cellule iniziano a proliferare ed esprimono sia CD4 che CD8 - doppio positivo timociti. Allo stesso tempo, si accumula una massa di cellule con una catena β già preparata, ma con geni della catena α non ancora riorganizzati, che contribuisce alla diversità degli αβ-eterodimeri.

.Nella fase successiva, le cellule smettono di dividersi e iniziano a riorganizzare i geni Vα più volte entro 3-4 giorni. Il riarrangiamento dei geni della catena α porta alla delezione irreversibile del locus δ situato tra i segmenti dei geni della catena α.

.L'espressione del TCR si verifica con ogni nuova versione della catena α e la selezione (selezione) dei timociti in base alla forza del legame al complesso peptidico MHC sulle membrane cellule epiteliali timo.

Selezione positiva: i timociti che non legano nessuno dei complessi MHC-peptidi disponibili muoiono. Come risultato della selezione positiva, circa il 90% dei timociti muore nel timo.

selezione negativa distrugge cloni di timociti che legano i complessi MHC-peptidi con un'affinità troppo elevata. La selezione negativa elimina dal 10 al 70% delle cellule selezionate positivamente.

Timociti che hanno legato uno qualsiasi dei complessi MHC-peptidi con quello corretto, ad es. medio in forza, affinità, riceve un segnale per la sopravvivenza e continua la differenziazione.

.Per un breve periodo, entrambe le molecole del corecettore scompaiono dalla membrana del timocita, quindi una di esse viene espressa: i timociti che riconoscono il peptide in complesso con MHC-I esprimono il corecettore CD8 e con MHC-II, il corecettore CD4. Di conseguenza, due tipi di linfociti T entrano nella periferia (con un rapporto di circa 2:1): CD8+ e CD4+, le cui funzioni nelle imminenti risposte immunitarie sono diverse.

-Cellule T CD8+ svolgono il ruolo di linfociti T citotossici (CTL) - riconoscono e uccidono direttamente le cellule modificate dal virus, dal tumore e da altre cellule "alterate" (Fig. 6-6).

-cellule CD4 + T. La specializzazione funzionale dei linfociti T CD4 + è più diversificata. Una parte significativa dei linfociti T CD4 + durante lo sviluppo della risposta immunitaria diventa T-helper (aiutanti) interagendo con linfociti B, linfociti T e altre cellule durante

Riso. 6-6. Il meccanismo d'azione dei linfociti T citotossici sulla cellula bersaglio. Nel T-killer, in risposta ad un aumento della concentrazione di Ca 2+, granuli con perforina (ovale viola) e granzimi (cerchi gialli) si fondono con la membrana cellulare. La perforina rilasciata viene incorporata nella membrana della cellula bersaglio, seguita dalla formazione di pori permeabili a granzimi, acqua e ioni. Di conseguenza, la cellula bersaglio viene lisata

contatto diretto o tramite fattori solubili (citochine). In alcuni casi possono sviluppare CD4 + CTL: in particolare, tali linfociti T si trovano in quantità significative nella pelle dei pazienti con sindrome di Lyell.

Sottopopolazioni di T-helper

Dalla fine degli anni '80 del XX secolo, è consuetudine isolare 2 sottopopolazioni di T-helper (a seconda dell'insieme di citochine che producono): Th1 e Th2. Negli ultimi anni, lo spettro delle sottopopolazioni di cellule T CD4+ ha continuato ad espandersi. Sono state trovate sottopopolazioni come Th17, T-regolatori, Tr1, Th3, Tfh, ecc.

Principali sottopopolazioni di cellule T CD4+:

. Th0- CD4 + linfociti T attivi fasi iniziali sviluppo di una risposta immunitaria, producono solo IL-2 (un mitogeno per tutti i linfociti).

.Th1- una sottopopolazione differenziata di linfociti T CD4+, specializzata nella produzione di IFN g, TNFβ e IL-2. Questa sottopopolazione regola molte risposte immunitarie cellulari, tra cui l'ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) e l'attivazione di CTL. Inoltre, Th1 stimola la produzione di anticorpi IgG opsonizzanti da parte dei linfociti B, che innescano la cascata di attivazione del complemento. Lo sviluppo di un'infiammazione eccessiva con conseguente danno tissutale è direttamente correlato all'attività della sottopopolazione Th1.

.Th2- una sottopopolazione differenziata di linfociti T CD4+, specializzata nella produzione di IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. Questa sottopopolazione è coinvolta nell'attivazione dei linfociti B e contribuisce alla secrezione di grandi quantità di anticorpi di varie classi, soprattutto IgE. Inoltre, la sottopopolazione Th2 è coinvolta nell'attivazione degli eosinofili e nello sviluppo di reazioni allergiche.

.Gi17- una sottopopolazione di linfociti T CD4 +, specializzata nella formazione di IL-17. Queste cellule svolgono una protezione antimicotica e antimicrobica delle barriere epiteliali e mucose e svolgono anche un ruolo chiave nella patologia delle malattie autoimmuni.

.T-regolatori- Linfociti T CD4 + che sopprimono l'attività di altre cellule del sistema immunitario attraverso la secrezione di citochine immunosoppressive - IL-10 (un inibitore dell'attività dei macrofagi e delle cellule Th1) e TGFβ - un inibitore della proliferazione dei linfociti. L'effetto inibitorio può essere ottenuto anche per interazione intercellulare diretta, poiché la membrana di alcuni regolatori T esprime induttori dell'apoptosi di linfociti attivati ​​ed "esauriti" - FasL (Fas-ligand). Esistono diverse popolazioni di linfociti T regolatori CD4 +: naturali (Treg), che maturano nel timo (CD4 + CD25 + , esprimono il fattore di trascrizione Foxp3) e indotte - localizzate principalmente nelle mucose tratto digerente e passato alla formazione di TGFβ (Th3) o IL-10 (Tr1). Operazione normale I regolatori T sono necessari per mantenere l'omeostasi del sistema immunitario e prevenire lo sviluppo di malattie autoimmuni.

.Popolazioni ausiliarie aggiuntive. Recentemente, è stata descritta una popolazione sempre nuova di linfociti T CD4 +, classe

classificati in base al tipo di citochina che producono prevalentemente. Quindi, come si è scoperto, una delle popolazioni più importanti è Tfh (dall'inglese. aiutante follicolare- aiutante follicolare). Questa popolazione di linfociti T CD4+ si trova prevalentemente in follicoli linfoidi e svolge una funzione di supporto per i linfociti B attraverso la produzione di IL-21, causandone la maturazione e la differenziazione terminale in plasmacellule. Oltre a IL-21, Tfh può produrre anche IL-6 e IL-10, necessarie per la differenziazione dei linfociti B. La violazione delle funzioni di questa popolazione porta allo sviluppo di malattie autoimmuni o immunodeficienze. Un'altra "nuova" popolazione è costituita dai produttori Th9 - IL-9. Apparentemente, questi sono Th2 che sono passati alla secrezione di IL-9, che è in grado di provocare la proliferazione delle cellule T-helper in assenza di stimolazione antigenica, oltre a migliorare la secrezione di IgM, IgG e IgE da parte di B -linfociti.

Le principali sottopopolazioni di T-helper sono mostrate in fig. 6-7. La figura riassunta idee moderne sulle sottopopolazioni adattative di cellule T CD4+, ad es. sottopopolazioni che formano-

Riso. 6-7. Sottopopolazioni adattative di cellule T CD4+ (citochine, fattori di differenziazione, recettori per le chemochine)

durante la risposta immunitaria e non durante lo sviluppo naturale delle cellule. Per tutte le varietà di T-helper sono indicate le citochine induttrici (sulle frecce che portano ai cerchi che simboleggiano le cellule), i fattori di trascrizione (all'interno dei cerchi), i recettori delle chemochine che dirigono la migrazione (vicino alle linee che si estendono dalla "superficie cellulare"), e produceva citochine (nei rettangoli indicati dalle frecce che si estendono dai cerchi).

L'allargamento della famiglia delle sottopopolazioni adattative di cellule T CD4+ ha richiesto una soluzione alla questione della natura delle cellule con cui queste sottopopolazioni interagiscono (alle quali forniscono “aiuto” in accordo con la loro funzione di aiutanti). Queste rappresentazioni sono riflesse in fico. 6-8. Fornisce inoltre una visione raffinata delle funzioni di queste sottopopolazioni (partecipazione alla difesa contro alcuni gruppi di agenti patogeni), nonché delle conseguenze patologiche di un aumento squilibrato dell'attività di queste cellule.

Riso. 6-8. Sottopopolazioni adattative di cellule T (cellule partner, effetti fisiologici e patologici)

γ linfociti δT

La stragrande maggioranza (99%) dei linfociti T sottoposti a linfopoiesi nel timo sono cellule αβT; meno dell'1% - cellule γδT. Questi ultimi sono per lo più differenziati al di fuori del timo, principalmente nelle mucose del tubo digerente. Nella pelle, nei polmoni, nell'apparato digerente e riproduttivo, sono la sottopopolazione dominante dei linfociti intraepiteliali. Tra tutti i linfociti T nel corpo, le cellule γδT costituiscono dal 10 al 50%. Nell'embriogenesi, le cellule γδT compaiono prima delle cellule αβT.

.γδ Le cellule T non esprimono CD4. La molecola CD8 è espressa su una parte delle cellule γδT, ma non come eterodimero ap, come sulle cellule CD8 + apT, bensì come omodimero di due catene a.

.Proprietà di riconoscimento dell'antigene: I γδTCR sono più simili alle immunoglobuline rispetto agli αβTCR; sono in grado di legare gli antigeni nativi indipendentemente dalle classiche molecole MHC - per le cellule γδT, non è necessario o non richiede affatto la pre-elaborazione dell'antigene APC.

.Diversitàγδ TCR meno di αβTCR o immunoglobuline, sebbene in generale le cellule γδT siano in grado di riconoscere un'ampia gamma di antigeni (principalmente antigeni fosfolipidici di micobatteri, carboidrati, proteine ​​da shock termico).

.Funzioniγδ cellule T non ancora del tutto compreso, sebbene l'opinione prevalente sia che servano come uno dei componenti di collegamento tra l'immunità innata e quella acquisita. Le cellule γδT sono una delle prime barriere ai patogeni. Inoltre queste cellule, secernendo citochine, svolgono un importante ruolo immunoregolatore e sono in grado di differenziarsi in CTL.

linfociti NKT

Le cellule T natural killer (cellule NKT) rappresentano una speciale sottopopolazione di linfociti, occupando una posizione intermedia tra le cellule dell'immunità innata e adattativa. Queste cellule hanno caratteristiche sia dei linfociti NK che T. Le cellule NKT esprimono αβTCR e il recettore NK1.1 caratteristico delle cellule NK, che appartiene alla superfamiglia della glicoproteina lectina di tipo C. Tuttavia, il recettore TCR delle cellule NKT differisce significativamente dal recettore TCR delle cellule normali. Nei topi, la maggior parte delle cellule NKT esprime un dominio V della catena α invariante costituito da

segmenti Vα14-Jα18, a volte indicati come Jα281. Negli esseri umani, il dominio V della catena α è costituito da segmenti Vα24-JαQ. Nei topi, la catena α del TCR invariante è prevalentemente complessata con Vβ8.2, negli esseri umani, con Vβ11. A causa delle caratteristiche strutturali delle catene TCR, le cellule NKT sono chiamate invarianti - iTCR. Lo sviluppo delle cellule NKT dipende dalla molecola CD1d, che è simile alle molecole MHC-I. A differenza delle classiche molecole MHC-I che presentano peptidi alle cellule T, CD1d presenta solo glicolipidi alle cellule T. Sebbene si ritenga che il fegato sia il sito di sviluppo delle cellule NKT, esistono prove evidenti di un ruolo del timo nel loro sviluppo. Le cellule NKT svolgono un ruolo importante nella regolazione dell'immunità. Nei topi e nell'uomo con vari processi autoimmuni, l'attività funzionale delle cellule NKT è gravemente compromessa. Non esiste un quadro completo del significato di tali disturbi nella patogenesi dei processi autoimmuni. In alcuni processi autoimmuni, le cellule NKT possono svolgere un ruolo soppressore.

Oltre a controllare le reazioni autoimmuni e allergiche, le cellule NKT sono coinvolte nella sorveglianza immunitaria, causando, quando elevate, attività funzionale rigetto del tumore. Il loro ruolo nella protezione antimicrobica è eccezionale, specialmente su fasi iniziali sviluppo del processo infettivo. Le cellule NKT sono coinvolte in vari processi infiammatori processi infettivi specialmente nella malattia virale del fegato. In generale, le cellule NKT sono una popolazione multifunzionale di linfociti che detengono ancora molti misteri scientifici.

Sulla fig. 6-9 riassumono i dati sulla differenziazione dei linfociti T in sottopopolazioni funzionali. Vengono presentati diversi livelli di biforcazione: γ δT/ αβT, quindi per le cellule αβT - NKT/ altri linfociti T, per questi ultimi - CD4 + /CD8 + , per le cellule T CD4 + - Th/Treg, per CD8 + T- linfociti - CD8αβ/CD8αα. Vengono inoltre mostrati i fattori di trascrizione della differenziazione responsabili di tutte le linee di sviluppo.

Riso. 6-9. Sottopopolazioni naturali di linfociti T e loro fattori di differenziazione

I linfociti sono una componente importante del sangue. Questo collegamento nella composizione del sangue non ha valore permanente. Per questo motivo, con un aumento / diminuzione della conta dei linfociti, è possibile determinare il possibile processi infiammatori che si verificano nel corpo. La maggior parte delle varietà biochimiche di esami del sangue prevede un punto per determinare la concentrazione di questo componente.

I linfociti alterati sono importanti per stabilire la presenza di determinate malattie o lesioni.

Nel corpo di un adulto sano ci sono fino al 35-40% di linfociti T, rispetto alla massa totale di tutti i linfociti. Una diminuzione della concentrazione dei linfociti è chiamata linfopenia. Indicatore di sovrascala, relativo al massimo aliquota ammissibile- leucocitosi.

Guarda un video sul lavoro dei linfociti T