Biochimica degli ormoni, V.250599

Il corpo umano esiste nel suo insieme grazie a un sistema di connessioni interne, che assicura il trasferimento di informazioni da una cellula all'altra nello stesso tessuto o tra tessuti diversi. Senza questo sistema è impossibile mantenere l'omeostasi. Nel trasferimento di informazioni tra le cellule negli organismi viventi pluricellulari, prendono parte tre sistemi: il SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC), il SISTEMA ENDOCRINO (GHIANDOLE) e il SISTEMA IMMUNITARIO.

I metodi di trasferimento delle informazioni in tutti questi sistemi sono chimici. Gli intermediari nella trasmissione delle informazioni possono essere molecole SEGNALE.

Queste molecole segnale comprendono quattro gruppi di sostanze: SOSTANZE BIOLOGICAMENTE ATTIVE ENDOGENE (mediatori della risposta immunitaria, fattori di crescita, ecc.), NEUROMEDIATORI, ANTICORPI (immunoglobuline) e ORMONI.

B I O CHI I M I I G O R M O N O V

Gli ormoni sono biologicamente sostanze attive, che sono sintetizzati in piccole quantità in cellule specializzate sistema endocrino e attraverso i fluidi circolanti (p. es., il sangue) vengono consegnati alle cellule bersaglio, dove esercitano il loro effetto regolatore.

Gli ormoni, come altre molecole di segnalazione, condividono alcune proprietà comuni.

^ PROPRIETÀ GENERALI DEGLI ORMONI.

1) vengono rilasciati dalle cellule che li producono nello spazio extracellulare;

2) non lo sono componenti strutturali celle e non sono utilizzate come fonte di energia.

3) sono in grado di interagire in modo specifico con le cellule che hanno recettori per questo ormone.

4) hanno un'attività biologica molto elevata - agiscono efficacemente sulle cellule in modo molto basse concentrazioni(circa 10 -6 - 10 -11 mol/l).

^ MECCANISMI D'AZIONE DEGLI ORMONI.

Gli ormoni influenzano le cellule bersaglio.

Le cellule bersaglio sono cellule che interagiscono specificamente con gli ormoni utilizzando speciali proteine ​​recettoriali. Queste proteine ​​del recettore si trovano sulla membrana esterna della cellula, o nel citoplasma, o sulla membrana nucleare e altri organelli della cellula.

^ MECCANISMI BIOCHIMICI DI TRASMISSIONE DEL SEGNALE DA UN ORMONE A UNA CELLULA BERSAGLIO.

Qualsiasi proteina recettore è costituita da almeno due domini (regioni) che forniscono due funzioni:

- "riconoscimento" dell'ormone;

Trasformazione e trasmissione del segnale ricevuto alla cella.

In che modo la proteina recettore riconosce la molecola ormonale con cui può interagire?

Uno dei domini della proteina recettore contiene una regione complementare a una parte della molecola segnale. Il processo di legame di un recettore a una molecola segnale è simile al processo di formazione di un complesso enzima-substrato e può essere determinato dal valore della costante di affinità.

La maggior parte dei recettori non è ben compresa perché il loro isolamento e purificazione sono molto difficili e il contenuto di ogni tipo di recettore nelle cellule è molto basso. Ma è noto che gli ormoni interagiscono con i loro recettori in modo fisico-chimico. Si formano interazioni elettrostatiche e idrofobiche tra la molecola dell'ormone e il recettore. Quando il recettore si lega all'ormone, si verificano cambiamenti conformazionali nella proteina del recettore e viene attivato il complesso della molecola segnale con la proteina del recettore. Nello stato attivo, può causare specifiche reazioni intracellulari in risposta al segnale ricevuto. Se la sintesi o la capacità delle proteine ​​​​del recettore di legarsi alle molecole di segnale è compromessa, insorgono malattie: disturbi endocrini. Esistono tre tipi di tali malattie:

1. Associato a sintesi insufficiente delle proteine ​​del recettore.

2. Associato a cambiamenti nella struttura del recettore - difetti genetici.

3. Associato al blocco delle proteine ​​del recettore da parte degli anticorpi.

^ MECCANISMI D'AZIONE DEGLI ORMONI SULLE CELLULE BERSAGLIO.

A seconda della struttura dell'ormone, ci sono due tipi di interazione. Se la molecola dell'ormone è lipofila (ad esempio, ormoni steroidei), può penetrare nello strato lipidico della membrana esterna delle cellule bersaglio. Se la molecola ha grandi dimensioni o è polare, allora la sua penetrazione nella cellula è impossibile. Pertanto, per gli ormoni lipofili, i recettori si trovano all'interno delle cellule bersaglio e per gli ormoni idrofili, i recettori si trovano nella membrana esterna.

Nel caso di molecole idrofile, un meccanismo di trasduzione del segnale intracellulare opera per ottenere una risposta cellulare a un segnale ormonale. Ciò avviene con la partecipazione di sostanze che vengono chiamate "SECONDI INTERMEDIARI". Le molecole ormonali hanno forme molto diverse, ma i "secondi messaggeri" no.

L'affidabilità della trasmissione del segnale fornisce un'altissima affinità dell'ormone per la sua proteina recettore.

Quali sono i mediatori coinvolti nella trasmissione intracellulare dei segnali umorali? Questi sono nucleotidi ciclici (cAMP e cGMP), inositolo trifosfato, proteina legante il calcio - calmodulina, ioni calcio, enzimi coinvolti nella sintesi di nucleotidi ciclici, nonché protein chinasi - enzimi di fosforilazione proteica. Tutte queste sostanze sono coinvolte nella regolazione dell'attività dei singoli sistemi enzimatici nelle cellule bersaglio.

Analizziamo più in dettaglio i meccanismi d'azione degli ormoni e dei mediatori intracellulari. Esistono due modi principali per trasmettere un segnale alle cellule bersaglio da molecole di segnalazione con un meccanismo d'azione a membrana:

^ 1. SISTEMI DI ADENYLATO CICLASI (O GUANYLATO CICLASI).

2. MECCANISMO DELLA FOSFOINOSITIDE

SISTEMA ADENILATO CICLASI.

Componenti principali: recettore proteico di membrana, proteina G, enzima adenilato ciclasi, guanosina trifosfato, protein chinasi.

Inoltre, per normale funzionamento sistema adenilato ciclasi, richiede ATP.

Lo schema del sistema adenilato ciclasi è mostrato nella figura:

Come si può vedere dalla figura, la proteina del recettore, la proteina G, accanto alla quale si trovano GTP e l'enzima (adenilato ciclasi), è incorporata nella membrana cellulare.

Fino al momento dell'azione ormonale, questi componenti sono in uno stato dissociato e, dopo la formazione del complesso della molecola segnale con la proteina recettrice, si verificano cambiamenti nella conformazione della proteina G. Di conseguenza, una delle subunità della proteina G acquisisce la capacità di legarsi al GTP.

Il complesso G-proteina-GTP attiva l'adenilato ciclasi. L'adenilato ciclasi inizia a convertire attivamente le molecole di ATP in cAMP.

C-AMP ha la capacità di attivare enzimi speciali - protein chinasi, che catalizzano le reazioni di fosforilazione. varie proteine con ATP. Allo stesso tempo, i residui di acido fosforico sono inclusi nella composizione delle molecole proteiche. Il risultato principale di questo processo di fosforilazione è un cambiamento nell'attività della proteina fosforilata. IN vari tipi cellule, proteine ​​con differenti attività funzionale. Ad esempio, questi possono essere enzimi, proteine ​​​​nucleari, proteine ​​​​di membrana. Come risultato della reazione di fosforilazione, le proteine ​​possono diventare funzionalmente attive o inattive.

Tali processi porteranno a cambiamenti nella velocità dei processi biochimici nella cellula bersaglio.

L'attivazione del sistema adenilato ciclasi richiede molto tempo poco tempo, perché la proteina G, dopo essersi legata all'adenilato ciclasi, inizia a mostrare attività GTPasica. Dopo l'idrolisi del GTP, la proteina G ripristina la sua conformazione e cessa di attivare l'adenilato ciclasi. Di conseguenza, la reazione di formazione di cAMP si interrompe.

Oltre ai partecipanti al sistema dell'adenilato ciclasi, alcune cellule bersaglio hanno proteine ​​recettoriali associate alle proteine ​​G, che portano all'inibizione dell'adenilato ciclasi. Allo stesso tempo, il complesso "GTP-G-proteina" inibisce l'adenilato ciclasi.

Quando la formazione di cAMP si interrompe, le reazioni di fosforilazione nella cellula non si fermano immediatamente: finché le molecole di cAMP continuano ad esistere, il processo di attivazione della protein chinasi continuerà. Per fermare l'azione del cAMP, nelle cellule è presente un enzima speciale: la fosfodiesterasi, che catalizza la reazione di idrolisi di 3, 5 "-ciclo-AMP in AMP.

Alcune sostanze che hanno un effetto inibitorio sulla fosfodiesterasi (ad esempio, gli alcaloidi caffeina, teofillina) aiutano a mantenere e aumentare la concentrazione di ciclo-AMP nella cellula. Sotto l'influenza di queste sostanze nel corpo, la durata dell'attivazione del sistema adenilato ciclasi si allunga, cioè aumenta l'effetto dell'ormone.

Oltre ai sistemi adenilato ciclasi o guanilato ciclasi, esiste anche un meccanismo per la trasmissione di informazioni all'interno della cellula bersaglio con la partecipazione di ioni calcio e inositolo trifosfato.

L'inositolo trifosfato è una sostanza che è un derivato di un complesso lipidico - inositolo fosfatide. Si forma a seguito dell'azione di uno speciale enzima - fosfolipasi "C", che viene attivato a seguito di cambiamenti conformazionali nel dominio intracellulare della proteina del recettore di membrana.

Questo enzima idrolizza il legame fosfoestere nella molecola fosfatidil-inositolo-4,5-bisfosfato, determinando la formazione di diacilglicerolo e inositolo trifosfato.

È noto che la formazione di diacilglicerolo e inositolo trifosfato porta ad un aumento della concentrazione di calcio ionizzato all'interno della cellula. Ciò porta all'attivazione di molte proteine ​​calcio-dipendenti all'interno della cellula, inclusa l'attivazione di varie protein chinasi. E qui, come nel caso dell'attivazione del sistema adenilato ciclasi, una delle fasi di trasmissione del segnale all'interno della cellula è la fosforilazione proteica, che porta a una risposta fisiologica della cellula all'azione dell'ormone.

Una speciale proteina legante il calcio, la calmodulina, prende parte al lavoro del meccanismo di segnalazione del fosfoinositide nella cellula bersaglio. Si tratta di una proteina a basso peso molecolare (17 kDa), costituita per il 30% da amminoacidi a carica negativa (Glu, Asp) e quindi in grado di legare attivamente Ca+2. Una molecola di calmodulina ha 4 siti di legame del calcio. Dopo l'interazione con Ca +2, si verificano cambiamenti conformazionali nella molecola della calmodulina e il complesso "Ca +2 -calmodulina" diventa in grado di regolare l'attività (inibire o attivare allostericamente) molti enzimi - adenilato ciclasi, fosfodiesterasi, Ca +2, Mg + 2-ATPasi e varie protein chinasi.

In cellule diverse, quando il complesso “Ca +2-calmodulina” è esposto agli isoenzimi dello stesso enzima (ad esempio, adenilato ciclasi tipo diverso) in alcuni casi si osserva l'attivazione e in altri l'inibizione della reazione di formazione del cAMP. Come vari effetti si verificano perché i centri allosterici degli isoenzimi possono includere vari radicali amminoacidici e la loro reazione all'azione del complesso Ca +2-calmodulina sarà diversa.

Pertanto, il ruolo dei "secondi messaggeri" per la trasmissione di segnali dagli ormoni nelle cellule bersaglio può essere:

Nucleotidi ciclici (c-AMP e c-GMP);

ioni Ca;

Complesso "Sa-calmodulina";

diacilglicerina;

Inositolo trifosfato

I meccanismi per la trasmissione di informazioni dagli ormoni all'interno delle cellule bersaglio con l'aiuto di questi mediatori hanno caratteristiche comuni:

1. una delle fasi della trasmissione del segnale è la fosforilazione delle proteine

2. la cessazione dell'attivazione si verifica a seguito di meccanismi speciali avviati dai partecipanti ai processi stessi - esistono meccanismi negativi feedback.

Gli ormoni sono i principali regolatori umorali funzioni fisiologiche organismo, e le loro proprietà, processi biosintetici e meccanismi di azione sono ormai ben noti.

Segni in cui gli ormoni differiscono da altre molecole di segnalazione:

1. La sintesi degli ormoni avviene in cellule speciali del sistema endocrino. La sintesi degli ormoni è la funzione principale delle cellule endocrine.

2. Gli ormoni vengono secreti nel sangue, più spesso nel venoso, a volte nella linfa. Altre molecole di segnalazione possono raggiungere le cellule bersaglio senza essere secrete nei fluidi circolanti.

3. Effetto telecrino (o azione a distanza) - gli ormoni agiscono sulle cellule bersaglio a grande distanza dal luogo di sintesi.

Gli ormoni sono sostanze altamente specifiche rispetto alle cellule bersaglio e hanno un'attività biologica molto elevata.

^ STRUTTURA CHIMICA DEGLI ORMONI.

La struttura degli ormoni è diversa. Attualmente, circa 160 diversi ormoni sono stati descritti e isolati da diversi organismi pluricellulari. Di struttura chimica Gli ormoni possono essere classificati in tre classi:

1. Ormoni proteico-peptidici;

2. Derivati ​​di amminoacidi;

3. Ormoni steroidei.

La prima classe comprende gli ormoni dell'ipotalamo e della ghiandola pituitaria (i peptidi e alcune proteine ​​​​sono sintetizzati in queste ghiandole), così come gli ormoni del pancreas e ghiandole paratiroidi e uno degli ormoni ghiandola tiroidea.

La seconda classe comprende le ammine, che sono sintetizzate nel midollo surrenale e nell'epifisi, così come gli ormoni tiroidei contenenti iodio.

La terza classe è quella degli ormoni steroidei, che sono sintetizzati nella corteccia surrenale e nelle gonadi. Per il numero di atomi di carbonio, gli steroidi differiscono l'uno dall'altro:

C 21 - ormoni della corteccia surrenale e del progesterone;

C 19 - ormoni sessuali maschili - androgeni e testosterone;

Da 18 - ormoni sessuali femminili - estrogeni.

Comune a tutti gli steroidi è la presenza di un nucleo steranico, mostrato in figura.

^ MECCANISMI D'AZIONE DEL SISTEMA ENDOCRINO.

Il sistema endocrino è una raccolta di ghiandole endocrine e alcune cellule endocrine specializzate nei tessuti per le quali funzione endocrina non è l'unico (ad esempio, il pancreas non ha solo endocrino, ma anche funzioni esocrine). Qualsiasi ormone è uno dei suoi partecipanti e controlla alcune reazioni metaboliche. Allo stesso tempo, ci sono livelli di regolazione all'interno del sistema endocrino: alcune ghiandole hanno la capacità di controllarne altre.

^ SCHEMA GENERALE DELL'ESECUZIONE DELLE FUNZIONI ENDOCRINE NELL'ORGANISMO.

Questo schema include livelli superiori regolazione nel sistema endocrino - l'ipotalamo e la ghiandola pituitaria, che producono ormoni che a loro volta influenzano i processi di sintesi e secrezione di ormoni di altre cellule endocrine.

Lo stesso schema mostra che il tasso di sintesi e secrezione degli ormoni può anche cambiare sotto l'influenza di ormoni di altre ghiandole o come risultato della stimolazione da parte di metaboliti non ormonali.

Vediamo anche la presenza di feedback negativi (-) - inibizione della sintesi e (o) secrezione dopo l'eliminazione fattore primario, che ha causato l'accelerazione della produzione di ormoni.

Di conseguenza, il contenuto dell'ormone nel sangue viene mantenuto a un certo livello, da cui dipende stato funzionale organismo.

Inoltre, il corpo di solito crea una piccola riserva di singoli ormoni nel sangue (questo non è visibile nel diagramma). L'esistenza di una tale riserva è possibile perché molti ormoni nel sangue si trovano in uno stato associato a speciali proteine ​​di trasporto. Ad esempio, la tiroxina è associata alla globulina legante la tiroxina e i glucocorticosteroidi sono associati alla proteina transcortina. Due forme di tali ormoni - associati alle proteine ​​​​di trasporto e libere - sono nel sangue in uno stato di equilibrio dinamico.

Ciò significa che quando le forme libere di tali ormoni vengono distrutte, la forma legata si dissocerà e la concentrazione dell'ormone nel sangue sarà mantenuta a un livello relativamente costante. Pertanto, un complesso di un ormone con una proteina di trasporto può essere considerato come una riserva di questo ormone nel corpo.

Una delle più problemi importanti- questa è la domanda su quali cambiamenti nei processi metabolici si osservano sotto l'azione degli ormoni. Chiamiamo questa sezione:

^ EFFETTI OSSERVATI NELLE CELLULE BERSAGLIO SOTTO L'INFLUENZA DEGLI ORMONI.

È molto importante che gli ormoni non ne causino nuovo reazioni metaboliche nella cellula bersaglio. Formano solo un complesso con la proteina del recettore. Come risultato della trasmissione di un segnale ormonale nella cellula bersaglio, le reazioni cellulari vengono attivate o disattivate, fornendo una risposta cellulare.

In questo caso, nella cella bersaglio si possono osservare i seguenti effetti principali:

1) Variazione del tasso di biosintesi delle singole proteine ​​(comprese le proteine ​​enzimatiche);

2) Modifica dell'attività di enzimi già esistenti (ad esempio, a seguito della fosforilazione - come già mostrato nell'esempio del sistema adenilato ciclasi;

3) Modifica della permeabilità delle membrane nelle cellule bersaglio per singole sostanze o ioni (ad esempio, per Ca +2).

Si è già detto dei meccanismi di riconoscimento dell'ormone: l'ormone interagisce con la cellula bersaglio solo in presenza di una speciale proteina recettore (la struttura dei recettori e la loro localizzazione nella cellula sono già state discusse). Aggiungiamo che il legame dell'ormone al recettore dipende dai parametri fisico-chimici del mezzo - dal pH e dalla concentrazione di vari ioni.

Di particolare importanza è il numero di molecole proteiche del recettore sulla membrana esterna o all'interno della cellula bersaglio. Cambia a seconda dello stato fisiologico dell'organismo, nelle malattie o sotto l'influenza di medicinali. E questo significa che a condizioni diverse e la reazione della cellula bersaglio all'azione dell'ormone sarà diversa.

Diversi ormoni hanno diversi proprietà fisiche e chimiche e la posizione dei recettori per alcuni ormoni dipende da questo. È consuetudine distinguere tra due meccanismi di interazione degli ormoni con le cellule bersaglio:

Meccanismo di membrana - quando l'ormone si lega a un recettore sulla superficie della membrana esterna della cellula bersaglio;

Meccanismo intracellulare - quando il recettore dell'ormone si trova all'interno della cellula, ad es. nel citoplasma o sulle membrane intracellulari.

Ormoni con meccanismo d'azione a membrana:

Tutti gli ormoni proteici e peptidici, nonché le ammine (adrenalina, norepinefrina);

Il meccanismo d'azione intracellulare è:

Ormoni steroidei e derivati ​​degli aminoacidi - tiroxina e triiodotironina.

La trasmissione di un segnale ormonale alle strutture cellulari avviene secondo uno dei meccanismi. Ad esempio, attraverso il sistema adenilato ciclasi o con la partecipazione di Ca +2 e fosfoinositidi. Questo è vero per tutti gli ormoni con un meccanismo d'azione a membrana. Ma gli ormoni steroidei con un meccanismo d'azione intracellulare, che di solito regolano la velocità della biosintesi proteica e hanno un recettore sulla superficie del nucleo della cellula bersaglio, non hanno bisogno di ulteriori messaggeri nella cellula.

^ Caratteristiche della struttura dei recettori proteici per gli steroidi.

Il più studiato è il recettore per gli ormoni della corteccia surrenale - glucocorticosteroidi (GCS). Questa proteina ha tre regioni funzionali:

1 - per legarsi all'ormone (C-terminale)

2 - per legame al DNA (centrale)

3 - sito antigenico, contemporaneamente in grado di modulare la funzione del promotore nel processo di trascrizione (N-terminale).

Le funzioni di ciascun sito di tale recettore sono chiare dai loro nomi. Ovviamente, questa struttura del recettore degli steroidi consente loro di influenzare la velocità di trascrizione nella cellula. Ciò è confermato dal fatto che sotto l'azione degli ormoni steroidei, la biosintesi di alcune proteine ​​​​nella cellula viene selettivamente stimolata (o inibita). In questo caso si osserva l'accelerazione (o la decelerazione) della formazione dell'mRNA. Di conseguenza, il numero di molecole sintetizzate di alcune proteine ​​(spesso enzimi) cambia e la velocità dei processi metabolici cambia.

BIOSINTESI E SECREZIONE DI ORMONI DI DIVERSE STRUTTURE

^ Ormoni proteico-peptidici.

Durante la formazione di ormoni proteici e peptidici nelle cellule ghiandole endocrine si forma un polipeptide che non ha attività ormonale. Ma una tale molecola nella sua composizione ha uno o più frammenti contenenti (e) la sequenza amminoacidica di questo ormone. Tale molecola proteica è chiamata pre-pro-ormone e ha (di solito all'N-terminale) una struttura chiamata leader o sequenza segnale (pre-). Questa struttura è rappresentata da radicali idrofobici ed è necessaria per il passaggio di questa molecola dai ribosomi attraverso gli strati lipidici delle membrane nelle cisterne del reticolo endoplasmatico (ER). Allo stesso tempo, durante il passaggio della molecola attraverso la membrana, a seguito di una limitata proteolisi, la (pre)sequenza leader viene staccata e un pro-ormone compare all'interno dell'ER. Quindi, attraverso il sistema EPR, il proormone viene trasportato al complesso di Golgi, e qui termina la maturazione dell'ormone. Ancora una volta, come risultato dell'idrolisi sotto l'azione di specifiche proteinasi, il frammento rimanente (N-terminale) (pro-sito) viene staccato. La molecola ormonale formata con attività biologica specifica entra nelle vescicole secretorie e si accumula fino al momento della secrezione.

Durante la sintesi di ormoni tra le complesse proteine ​​\u200b\u200bdelle glicoproteine ​​(ad esempio, ormoni follicolo-stimolanti (FSH) o stimolanti la tiroide (TSH) della ghiandola pituitaria), nel processo di maturazione, la componente di carboidrati è inclusa nella struttura dell'ormone.

Può verificarsi anche la sintesi extraribosomiale. È così che viene sintetizzato il tripeptide tiroliberina (ormone dell'ipotalamo).

^ Ormoni - derivati ​​​​di amminoacidi

Dalla tirosina vengono sintetizzati gli ormoni del midollo surrenale ADRENALIN e NORADRENALINA, così come gli ORMONI TIROIDEI CONTENENTI IODIO. Durante la sintesi di adrenalina e norepinefrina, la tirosina subisce idrossilazione, decarbossilazione e metilazione con la partecipazione della forma attiva dell'aminoacido metionina.

IN ghiandola tiroidea c'è una sintesi di ormoni contenenti iodio triiodotironina e tiroxina (tetraiodotironina). Durante la sintesi si verifica la iodurazione del gruppo fenolico della tirosina. Di particolare interesse è il metabolismo dello iodio nella ghiandola tiroidea. La molecola della glicoproteina tireoglobulina (TG) ha un peso molecolare superiore a 650 kDa. Allo stesso tempo, nella composizione della molecola TG, circa il 10% della massa è costituito da carboidrati e fino all'1% è iodio. Dipende dalla quantità di iodio nel cibo. Il polipeptide TG contiene 115 residui di tirosina, che sono iodati dallo iodio ossidato con l'aiuto di uno speciale enzima - la tiroperossidasi. Questa reazione è chiamata organizzazione dello iodio e si verifica nei follicoli tiroidei. Di conseguenza, la mono- e la di-iodotirosina si formano dai residui di tirosina. Di questi, circa il 30% dei residui può essere convertito in tri- e tetra-iodotironine per condensazione. La condensazione e la iodurazione procedono con la partecipazione dello stesso enzima, la tiroperossidasi. L'ulteriore maturazione degli ormoni tiroidei si verifica nelle cellule ghiandolari: la TG viene assorbita dalle cellule per endocitosi e si forma un lisosoma secondario come risultato della fusione del lisosoma con la proteina TG assorbita.

Gli enzimi proteolitici dei lisosomi forniscono l'idrolisi della TG e la formazione di T 3 e T 4 , che vengono rilasciati nello spazio extracellulare. E la mono- e la diiodotirosina vengono deiodinate utilizzando uno speciale enzima deiodinasi e lo iodio può essere riorganizzato. Per la sintesi degli ormoni tiroidei, è caratteristico il meccanismo di inibizione della secrezione da parte del tipo di feedback negativo (T 3 e T 4 inibiscono il rilascio di TSH).

^ Ormoni steroidei.

Gli ormoni steroidei sono sintetizzati dal colesterolo (27 atomi di carbonio) e il colesterolo è sintetizzato dall'acetil-CoA.

Il colesterolo viene convertito in ormoni steroidei a seguito delle seguenti reazioni:

Scissione del lato radicale

La formazione di ulteriori radicali laterali come risultato della reazione di idrossilazione con l'aiuto di speciali enzimi di monoossigenasi (idrossilasi) - il più delle volte nelle posizioni 11, 17 e 21 (a volte nella 18). Nella prima fase della sintesi degli ormoni steroidei si formano prima i precursori (pregnenolone e progesterone) e poi altri ormoni (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali). Aldosterone, i mineralcorticoidi possono essere formati da corticosteroidi.

^ SECREZIONE DI ORMONI.

Regolamentato dal SNC. Gli ormoni sintetizzati si accumulano nei granuli secretori. Sotto l'influenza impulsi nervosi o sotto l'influenza di segnali provenienti da altre ghiandole endocrine (ormoni tropici), a seguito dell'esocitosi, si verifica la degranulazione e l'ormone viene rilasciato nel sangue.

I meccanismi di regolazione nel loro insieme sono stati presentati nello schema del meccanismo per l'attuazione della funzione endocrina.

^ TRASPORTO DEGLI ORMONI.

Il trasporto degli ormoni è determinato dalla loro solubilità. Gli ormoni che sono di natura idrofila (per esempio, gli ormoni proteico-peptidici) sono solitamente trasportati dal sangue a forma libera. Gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroidei contenenti iodio, vengono trasportati sotto forma di complessi con le proteine ​​del plasma sanguigno. Queste possono essere proteine ​​di trasporto specifiche (trasporto di globuline a basso peso molecolare, proteina legante la tiroxina; trasporto di proteine ​​transcortina dei corticosteroidi) e trasporto non specifico (albumine).

È già stato detto che la concentrazione di ormoni nel flusso sanguigno è molto bassa. E può cambiare in base allo stato fisiologico del corpo. Con una diminuzione del contenuto dei singoli ormoni, si sviluppa una condizione caratterizzata come ipofunzione della ghiandola corrispondente. Al contrario, un aumento del contenuto dell'ormone è un'iperfunzione.

La costanza della concentrazione degli ormoni nel sangue è assicurata anche dai processi di catabolismo degli ormoni.

^ CATABOLISMO DEGLI ORMONI.

Gli ormoni proteico-peptidici subiscono la proteolisi, si scompongono in singoli amminoacidi. Questi amminoacidi entrano ulteriormente nelle reazioni di deaminazione, decarbossilazione, transaminazione e si decompongono nei prodotti finali: NH 3, CO 2 e H 2 O.

Ormoni - i derivati ​​​​degli amminoacidi subiscono la deaminazione ossidativa e l'ulteriore ossidazione a CO 2 e H 2 O. Gli ormoni steroidei si scompongono in modo diverso. Non ci sono sistemi enzimatici nel corpo che ne assicurerebbero la disgregazione. Cosa succede durante il loro catabolismo?

Fondamentalmente, i radicali laterali vengono modificati. Vengono introdotti ulteriori gruppi idrossilici. Gli ormoni diventano più idrofili. Si formano molecole che sono la struttura di uno sterano, in cui il gruppo cheto si trova nella 17a posizione. In questa forma, i prodotti del catabolismo degli ormoni sessuali steroidei vengono escreti nelle urine e sono chiamati 17-KETOSTEROIDI. La determinazione della loro quantità nelle urine e nel sangue mostra il contenuto di ormoni sessuali nel corpo.

Il meccanismo d'azione degli ormoni tiroidei sulle cellule bersaglio

Gli ormoni T3 e T4 sono liposolubili che vengono trasportati attraverso la membrana nel citoplasma della cellula bersaglio (fase 1) e si legano ai recettori tiroidei nel nucleo (fase 2). Il complesso GR formato interagisce con il DNA (passaggio 3), stimola i processi di trascrizione - la formazione di mRNA (passaggio 4) e, di conseguenza, la sintesi di nuove proteine ​​​​sui ribosomi (passaggio 5), che porta a un cambiamento nella funzione della cellula bersaglio (fase 6) (Fig. 6.13).

Il ruolo degli ormoni tiroidei nei processi di crescita, sviluppo mentale e metabolismo

Influenza degli ormoni sulla crescita. Gli ormoni tiroidei, in quanto sinergici dell'ormone della crescita e delle somatomedine (IGF-I), in concentrazioni fisiologiche stimolano la crescita e lo sviluppo dello scheletro potenziando la sintesi proteica nelle cellule bersaglio, compresi i condrociti e i muscoli scheletrici.

Gli ormoni contribuiscono anche all'ossificazione ossea, la chiusura delle zone di crescita epifisaria. Con la loro carenza, le zone di crescita non si chiudono per molto tempo e lo sviluppo osseo è in ritardo rispetto all'età cronologica.

Effetto degli ormoni sul SNC. Lo sviluppo del sistema nervoso centrale nei bambini dopo la nascita viene effettuato con la partecipazione obbligatoria

RISO. 6.13. Schema del meccanismo d'azione degli ormoni tiroidei e dei loro principali effetti sulle funzioni corporee. 1-6 - la sequenza della reazione dell'ormone con le strutture del nucleo e il sistema per la sintesi di nuove proteine

ty ormoni tiroidei. Contribuiscono alla mielinizzazione e alla ramificazione dei processi dei neuroni cerebrali, allo sviluppo delle funzioni mentali. La maggiore influenza si manifesta sulla corteccia grande cervello, gangli della base, arricciatura. In assenza di ormoni tiroidei nel periodo perinatale, c'è ritardo mentale - cretinismo. C'è molto breve periodo tempo dopo la nascita quando terapia sostitutiva gli ormoni possono contribuire al normale sviluppo mentale. Pertanto, è importante rilevare la carenza di ormoni anche prima della nascita del bambino.

Negli adulti, le normali funzioni mentali, la memoria e il tasso di reazioni riflesse vengono mantenute con la partecipazione diretta e indiretta degli ormoni tiroidei, a causa di un aumento del numero di adrenorecettori nei neuroni del SNC.

Le persone che hanno un eccesso di ormoni tiroidei diventano irritabili, irrequiete, la velocità dei processi mentali è accelerata. Nelle persone con una mancanza di processi tiroidei, i processi mentali rallentano, la memoria si deteriora e la velocità delle reazioni riflesse diminuisce.

Influenza degli ormoni sul tasso metabolico. L'intensità del metabolismo a riposo sotto l'influenza degli ormoni aumenta, questo è particolarmente evidente in condizioni di eccesso di ormoni tiroidei. Un aumento dell'intensità del metabolismo si verifica in quasi tutte le cellule bersaglio, ad eccezione del cervello, dei testicoli, linfonodi, milza, adenoipofisi. L'assorbimento di ossigeno, la generazione di calore aumenta.

Un aumento dell'intensità del metabolismo sotto l'azione degli ormoni tiroidei può sostanzialmente avere il loro effetto sulla sintesi di una proteina enzimatica cellulare - ATP-asi sodio-potassio, situata nelle membrane cellulari. A sua volta, l'intenso lavoro delle pompe sodio-potassio aumenta l'intensità del metabolismo.

Influenza degli ormoni sul metabolismo dei carboidrati. Gli ormoni tiroidei a concentrazioni fisiologiche potenziano l'azione dell'insulina e promuovono la glicogenesi e l'utilizzo del glucosio.

Con un aumento della concentrazione di ormoni (durante lo stress o farmacologicamente), l'iperglicemia si sviluppa a causa del potenziamento glicogenolisi, causato dall'adrenalina. crescente gluconeogenesi, ossidazione e assorbimento del glucosio nell'intestino per trasporto attivo secondario.

Influenza degli ormoni sul metabolismo delle proteine. Gli ormoni tiroidei in concentrazioni fisiologiche hanno un effetto anabolico: stimolano la sintesi delle proteine, ma in alte concentrazioni provocano il loro catabolismo.

Influenza degli ormoni sul metabolismo dei grassi. Gli ormoni tiroidei stimolano tutti gli aspetti metabolismo dei grassi- sintesi dei lipidi, loro mobilizzazione e utilizzo. Un aumento della loro concentrazione porta a lipolisi- una diminuzione della concentrazione di trigliceridi, fosfolipidi nel sangue e un aumento di quelli liberi acidi grassi e glicerina. Sotto l'influenza degli ormoni, il numero dei recettori delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) aumenta e il numero di colesterolo nel fegato diminuisce. Questo porta ad un aumento dell'escrezione colesterolo dal corpo, riducendone il livello nel sangue.

Metabolismo vitamine liposolubiliè anche sotto l'influenza degli ormoni tiroidei - sono necessari per la sintesi della vitamina A dal carotene e la sua trasformazione in retine.

L'effetto degli ormoni sul sistema autonomo sistema nervosoè che nelle cellule bersaglio aumenta il numero di recettori beta-adrenergici, che vengono sintetizzati sotto l'influenza degli ormoni tiroidei, il che porta ad un aumento dell'effetto delle catecolamine nelle cellule effettrici.

Influenza degli ormoni sui sistemi viscerali. sistema circolatorio. La frequenza cardiaca è accelerata a causa di un aumento del numero di recettori β-adrenergici nel pacemaker e di un aumento dell'influenza delle catecolamine; forza di contrazione - aumenta a seguito di un aumento del pool di catene pesanti α-miosina nei cardiomiociti, che hanno un'elevata attività di ATPasi.

Sistema respiratorio. La ventilazione polmonare si approfondisce, che è una risposta adattativa a un aumento dell'assorbimento di ossigeno con un aumento del tasso metabolico.

Gli ormoni influenzano le cellule bersaglio.

cellule bersaglio- Queste sono cellule che interagiscono specificamente con gli ormoni utilizzando speciali proteine ​​del recettore. Queste proteine ​​del recettore si trovano sulla membrana esterna della cellula, o nel citoplasma, o sulla membrana nucleare e altri organelli della cellula.

Meccanismi biochimici di trasmissione del segnale dall'ormone alla cellula bersaglio.

Qualsiasi proteina recettore è costituita da almeno due domini (regioni) che forniscono due funzioni:

riconoscimento ormonale;

conversione e trasmissione del segnale ricevuto alla cella.

In che modo la proteina recettore riconosce la molecola ormonale con cui può interagire?

Uno dei domini della proteina recettore contiene una regione complementare a una parte della molecola segnale. Il processo di legame di un recettore a una molecola segnale è simile al processo di formazione di un complesso enzima-substrato e può essere determinato dal valore della costante di affinità.

La maggior parte dei recettori non è ben compresa perché il loro isolamento e purificazione sono molto difficili e il contenuto di ogni tipo di recettore nelle cellule è molto basso. Ma è noto che gli ormoni interagiscono con i loro recettori in modo fisico-chimico. Si formano interazioni elettrostatiche e idrofobiche tra la molecola dell'ormone e il recettore. Quando il recettore si lega all'ormone, si verificano cambiamenti conformazionali nella proteina del recettore e viene attivato il complesso della molecola segnale con la proteina del recettore. Nello stato attivo, può causare specifiche reazioni intracellulari in risposta al segnale ricevuto. Se la sintesi o la capacità delle proteine ​​​​del recettore di legarsi alle molecole di segnalazione è compromessa, insorgono malattie: disturbi endocrini.

Esistono tre tipi di tali malattie.

Associato a sintesi insufficiente delle proteine ​​del recettore.

Associato a un cambiamento nella struttura del recettore - difetti genetici.

Associato al blocco delle proteine ​​del recettore da parte degli anticorpi.

Meccanismi di azione degli ormoni sulle cellule bersaglio.

A seconda della struttura dell'ormone, ci sono due tipi di interazione. Se la molecola dell'ormone è lipofila (ad esempio, ormoni steroidei), può penetrare nello strato lipidico della membrana esterna delle cellule bersaglio. Se la molecola è grande o polare, la sua penetrazione nella cellula è impossibile. Pertanto, per gli ormoni lipofili, i recettori si trovano all'interno delle cellule bersaglio, mentre per gli ormoni idrofili, i recettori si trovano nella membrana esterna.

Nel caso di molecole idrofile, un meccanismo di trasduzione del segnale intracellulare opera per ottenere una risposta cellulare a un segnale ormonale. Ciò accade con la partecipazione di sostanze, che sono chiamate secondi intermediari. Le molecole ormonali hanno forme molto diverse, ma i "secondi messaggeri" no.

L'affidabilità della trasmissione del segnale fornisce un'altissima affinità dell'ormone per la sua proteina recettore.

Quali sono i mediatori coinvolti nella trasmissione intracellulare dei segnali umorali?

Questi sono nucleotidi ciclici (cAMP e cGMP), inositolo trifosfato, proteina legante il calcio - calmodulina, ioni calcio, enzimi coinvolti nella sintesi di nucleotidi ciclici, nonché protein chinasi - enzimi di fosforilazione proteica. Tutte queste sostanze sono coinvolte nella regolazione dell'attività dei singoli sistemi enzimatici nelle cellule bersaglio.

Analizziamo più in dettaglio i meccanismi d'azione degli ormoni e dei mediatori intracellulari.

Esistono due modi principali per trasmettere un segnale alle cellule bersaglio da molecole di segnalazione con un meccanismo d'azione a membrana:

sistemi di adenilato ciclasi (o guanilato ciclasi);

meccanismo fosfoinositide.

sistema adenilato ciclasi.

Componenti principali: recettore proteico di membrana, proteina G, enzima adenilato ciclasi, guanosina trifosfato, protein chinasi.

Inoltre, l'ATP è necessario per il normale funzionamento del sistema dell'adenilato ciclasi.

La proteina del recettore, la proteina G, accanto alla quale si trovano il GTP e l'enzima (adenilato ciclasi), è incorporata nella membrana cellulare.

Fino al momento dell'azione ormonale, questi componenti sono in uno stato dissociato e, dopo la formazione del complesso della molecola segnale con la proteina recettrice, si verificano cambiamenti nella conformazione della proteina G. Di conseguenza, una delle subunità della proteina G acquisisce la capacità di legarsi al GTP.

Il complesso G-proteina-GTP attiva l'adenilato ciclasi. L'adenilato ciclasi inizia a convertire attivamente le molecole di ATP in cAMP.

cAMP ha la capacità di attivare enzimi speciali - protein chinasi, che catalizzano le reazioni di fosforilazione di varie proteine ​​​​con la partecipazione di ATP. Allo stesso tempo, i residui di acido fosforico sono inclusi nella composizione delle molecole proteiche. Il risultato principale di questo processo di fosforilazione è un cambiamento nell'attività della proteina fosforilata. In diversi tipi di cellule, le proteine ​​con diverse attività funzionali subiscono la fosforilazione come risultato dell'attivazione del sistema adenilato ciclasi. Ad esempio, questi possono essere enzimi, proteine ​​​​nucleari, proteine ​​​​di membrana. Come risultato della reazione di fosforilazione, le proteine ​​possono diventare funzionalmente attive o inattive.

Tali processi porteranno a cambiamenti nella velocità dei processi biochimici nella cellula bersaglio.

L'attivazione del sistema dell'adenilato ciclasi dura un tempo molto breve, perché la proteina G, dopo essersi legata all'adenilato ciclasi, inizia a manifestare attività GTPasica. Dopo l'idrolisi del GTP, la proteina G ripristina la sua conformazione e cessa di attivare l'adenilato ciclasi. Di conseguenza, la reazione di formazione di cAMP si interrompe.

Oltre ai partecipanti al sistema dell'adenilato ciclasi, alcune cellule bersaglio hanno proteine ​​recettoriali associate alle proteine ​​G, che portano all'inibizione dell'adenilato ciclasi. Allo stesso tempo, il complesso proteico GTP-G inibisce l'adenilato ciclasi.

Quando la formazione di cAMP si interrompe, le reazioni di fosforilazione nella cellula non si fermano immediatamente: finché le molecole di cAMP continuano ad esistere, il processo di attivazione della protein chinasi continuerà. Per fermare l'azione del cAMP, nelle cellule è presente un enzima speciale: la fosfodiesterasi, che catalizza la reazione di idrolisi del 3',5'-ciclo-AMP in AMP.

Alcune sostanze che hanno un effetto inibitorio sulla fosfodiesterasi (ad esempio, gli alcaloidi caffeina, teofillina) aiutano a mantenere e aumentare la concentrazione di ciclo-AMP nella cellula. Sotto l'influenza di queste sostanze nel corpo, la durata dell'attivazione del sistema adenilato ciclasi si allunga, cioè aumenta l'azione dell'ormone.

Oltre ai sistemi adenilato ciclasi o guanilato ciclasi, esiste anche un meccanismo per il trasferimento di informazioni all'interno della cellula bersaglio con la partecipazione di ioni calcio e inositolo trifosfato.

Inositolo trifosfatoè una sostanza che è un derivato di un complesso lipidico - inositolo fosfatide. Si forma a seguito dell'azione di uno speciale enzima - fosfolipasi "C", che viene attivato a seguito di cambiamenti conformazionali nel dominio intracellulare della proteina del recettore di membrana.

Questo enzima idrolizza il legame fosfoestere nella molecola fosfatidil-inositolo-4,5-bisfosfato, determinando la formazione di diacilglicerolo e inositolo trifosfato.

È noto che la formazione di diacilglicerolo e inositolo trifosfato porta ad un aumento della concentrazione di calcio ionizzato all'interno della cellula. Ciò porta all'attivazione di molte proteine ​​calcio-dipendenti all'interno della cellula, inclusa l'attivazione di varie protein chinasi. E qui, come nel caso dell'attivazione del sistema adenilato ciclasi, una delle fasi di trasmissione del segnale all'interno della cellula è la fosforilazione proteica, che porta a una risposta fisiologica della cellula all'azione dell'ormone.

Una speciale proteina legante il calcio, la calmodulina, prende parte al lavoro del meccanismo di segnalazione del fosfoinositide nella cellula bersaglio. Si tratta di una proteina a basso peso molecolare (17 kDa), costituita per il 30% da amminoacidi a carica negativa (Glu, Asp) e quindi in grado di legare attivamente Ca+2. Una molecola di calmodulina ha 4 siti di legame del calcio. Dopo l'interazione con Ca + 2, si verificano cambiamenti conformazionali nella molecola della calmodulina e il complesso Ca + 2-calmodulina diventa in grado di regolare l'attività (inibire o attivare allostericamente) di molti enzimi: adenilato ciclasi, fosfodiesterasi, Ca + 2, Mg + 2 -ATPasi e varie protein chinasi.

In cellule diverse, quando il complesso Ca + 2-calmodulina è esposto a isoenzimi dello stesso enzima (ad esempio, adenilato ciclasi di tipi diversi), in alcuni casi si osserva l'attivazione e in altri si osserva l'inibizione della reazione di formazione del cAMP . Tali effetti diversi si verificano perché i centri allosterici degli isoenzimi possono includere diversi radicali amminoacidici e la loro risposta all'azione del complesso Ca + 2-calmodulina sarà diversa.

Pertanto, il ruolo dei "secondi messaggeri" per la trasmissione di segnali dagli ormoni nelle cellule bersaglio può essere:

nucleotidi ciclici (c-AMP e c-GMP);

1. complesso "Sa-calmodulina";

   diacilglicerolo;

   inositolo trifosfato.

I meccanismi di trasferimento delle informazioni dagli ormoni all'interno delle cellule bersaglio con l'aiuto dei suddetti mediatori hanno caratteristiche comuni:

una delle fasi della trasmissione del segnale è la fosforilazione delle proteine;

la cessazione dell'attivazione avviene a seguito di meccanismi speciali avviati dai partecipanti ai processi stessi - esistono meccanismi di feedback negativo.

Gli ormoni sono i principali regolatori umorali delle funzioni fisiologiche dell'organismo e le loro proprietà, processi biosintetici e meccanismi di azione sono ormai ben noti.

Le caratteristiche per cui gli ormoni differiscono da altre molecole di segnalazione sono le seguenti.

La sintesi degli ormoni avviene in cellule speciali del sistema endocrino. La sintesi degli ormoni è la funzione principale delle cellule endocrine.

Gli ormoni vengono secreti nel sangue, più spesso nel venoso, a volte nella linfa. Altre molecole di segnalazione possono raggiungere le cellule bersaglio senza essere secrete nei fluidi circolanti.

Effetto telecrino (o azione a distanza)- gli ormoni agiscono sulle cellule bersaglio a grande distanza dal sito di sintesi.

Gli ormoni sono sostanze altamente specifiche rispetto alle cellule bersaglio e hanno un'attività biologica molto elevata.

Gli ormoni steroidei (Fig. 6.3) hanno due vie d'azione sulle cellule: 1) genomica classica o lenta e 2) veloce non genomica. Meccanismo genomico Azioni
Il meccanismo d'azione genomico sulle cellule bersaglio inizia con il trasferimento transmembrana di molecole di ormoni steroidei nella cellula (a causa della loro solubilità nel doppio strato lipidico). membrana cellulare), seguito dal legame dell'ormone alla proteina del recettore citoplasmatico.

Questa connessione con la proteina del recettore è necessaria per l'ingresso dell'ormone steroideo nel nucleo, dove interagisce con il recettore nucleare. La successiva interazione del complesso ormone-recettore nucleare con l'accettore della cromatina, la proteina acida specifica e il DNA comporta: l'attivazione della trascrizione specifica dell'mRNA, la sintesi dell'RNA di trasporto e ribosomiale, l'elaborazione dei trascritti dell'RNA primario e il trasporto dell'mRNA nel citoplasma, la traduzione di mRNA a un livello sufficiente di RNA di trasporto con la sintesi di proteine ​​​​ed enzimi nei ribosomi. Tutti questi fenomeni richiedono una presenza a lungo termine (ore, giorni) del complesso ormone-recettore nel nucleo. Meccanismo d'azione non genomico
Gli effetti degli ormoni steroidei compaiono non solo dopo poche ore, necessarie per l'influenza nucleare, alcuni di essi compaiono molto rapidamente, entro pochi minuti. Questi sono effetti come un aumento della permeabilità della membrana, un aumento del trasporto di glucosio e amminoacidi, il rilascio di enzimi lisosomiali e cambiamenti nell'energia dei mitocondri. Tra i rapidi effetti non genomici degli ormoni steroidei vi è, ad esempio, un aumento entro 5 minuti dalla somministrazione di aldosterone periferico totale umano resistenza vascolare E pressione sanguigna, cambiamenti nel trasporto di sodio attraverso la membrana degli eritrociti (generalmente privi di nucleo) sotto l'influenza dell'aldosterone in esperimenti in vitro, rapido ingresso di Ca2 + nelle cellule endometriali sotto l'influenza di estrogeni, ecc. Il meccanismo del non-genomic azione degli ormoni steroidei è quella di legarsi a membrana plasmatica cellule con recettori specifici e attivazione di reazioni a cascata di sistemi messaggeri secondari, ad esempio fosfolipasi C, inositolo-3-fosfato, Ca2+ ionizzato, protein chinasi C. Sotto l'influenza degli ormoni steroidei, il contenuto di cAMP e cGMP può aumentare nel cellula. Effetto non genomico degli ormoni steroidei

Riso. 6.3. Diagramma delle vie d'azione degli ormoni steroidei.
1 - via d'azione genomica classica (l'ormone penetra attraverso la membrana cellulare e il citoplasma nel nucleo, dove, dopo aver interagito con il recettore nucleare, agisce sui geni bersaglio, attivandoli). 2a e 26 - vie d'azione non genomiche attraverso i recettori di membrana: 2a - vie associate all'enzima di membrana e alla formazione di un secondo messaggero che porta all'attivazione delle protein chinasi. Questi ultimi, attraverso la fosforilazione nel nucleo della proteina coattivatrice (CKA), attivano i geni bersaglio; 26 - percorsi associati ai canali ionici della membrana cellulare, a seguito dei quali il complesso ormone-recettore attiva i canali ionici, modificando l'eccitabilità della cellula. 3 - via d'azione alternativa non genomica (la molecola ormonale, penetrando attraverso la membrana nel citoplasma, interagisce con il recettore citosolico, che porta all'attivazione delle chinasi citosoliche.

possono anche essere realizzati dopo il loro legame ai recettori citoplasmatici. Parte degli effetti non genomici degli ormoni steroidei è dovuta alla loro interazione con i recettori associati al meccanismo di gate dei canali ionici di membrana. cellule nervose, essendo quindi modulatori, ad esempio, di neuroni glicina-, serotonina- o gamma-aminobutirrategici. Infine, dissolvendosi nel doppio strato lipidico della membrana, gli ormoni steroidei possono cambiare Proprietà fisiche membrana, come la sua fluidità o permeabilità alle molecole idrofile, che è anche un effetto non genomico.
Pertanto, i meccanismi d'azione degli ormoni di diverse strutture chimiche presentano non solo differenze, ma anche caratteristiche comuni. Come gli steroidi, gli ormoni peptidici hanno la capacità di influenzare selettivamente la trascrizione genica nel nucleo cellulare. Questo effetto degli ormoni peptidici può essere realizzato non solo dalla superficie cellulare durante la formazione di secondi messaggeri, ma anche attraverso l'ingresso di ormoni peptidici nella cellula a causa dell'interiorizzazione del complesso ormone-recettore.

Maggiori informazioni sull'argomento Meccanismo d'azione degli ormoni steroidei:

1. Natura chimica e meccanismi generali d'azione degli ormoni
2. Funzioni regolatrici degli ormoni nelle cellule che combinano produzione ormonale e funzioni non endocrine Funzioni regolatrici degli ormoni placentari

Gli effetti finali degli ormoni a livello cellulare possono essere cambiamenti nel metabolismo, permeabilità della membrana per varie sostanze (ioni, glucosio, ecc.), processi di crescita, differenziazione e divisione delle cellule, attività contrattile o secretoria, ecc. effetti inizia con il legame dell'ormone con specifiche proteine ​​del recettore cellulare: membrana o intracellulare (citoplasmatiche e nucleari). L'effetto dell'azione degli ormoni attraverso i recettori di membrana si manifesta relativamente rapidamente (entro pochi minuti) e attraverso i recettori intracellulari - lentamente (da mezz'ora o più).

L'azione attraverso i recettori di membrana è tipica degli ormoni proteico-peptidici e dei derivati ​​degli amminoacidi. Questi ormoni (ad eccezione degli ormoni tiroidei) sono idrofili e non possono penetrare attraverso lo strato bilipidico del plasmalemma. Pertanto, il segnale ormonale viene trasmesso nella cellula lungo una catena relativamente lunga, che nel caso generale si presenta così: ormone -> recettore di membrana -> enzima di membrana -> secondo messaggero -> protein chinasi -> proteine ​​funzionali intracellulari -> fisiologico effetto.

Di conseguenza, l'azione dell'ormone attraverso i recettori di membrana si realizza in più fasi:

1) l'interazione dell'ormone con il recettore di membrana porta a un cambiamento nella conformazione del recettore e alla sua attivazione;

2) il recettore attiva (raramente inibisce) l'enzima di membrana ad esso associato;

3) l'enzima modifica la concentrazione nel citoplasma di una o di un'altra sostanza a basso peso molecolare - un messaggero secondario,

4) il messaggero secondario attiva una certa protein chinasi citoplasmatica - un enzima che catalizza la fosforilazione e modifica le proprietà funzionali delle proteine;

5) la protein chinasi modifica l'attività delle proteine ​​​​funzionali intracellulari che regolano i processi intracellulari (enzimi, canali ionici, proteine ​​​​contrattili, ecc.), determinando l'uno o l'altro effetto finale dell'ormone, ad esempio accelerando la sintesi o la scomposizione del glicogeno, inizio della contrazione muscolare, ecc.

Attualmente sono noti quattro tipi di enzimi associati ai recettori ormonali di membrana e cinque principali secondi messaggeri (Fig. 1, Tabella 1).

Riso. 1. I principali sistemi di trasmissione transmembrana del segnale ormonale.

Designazioni: G - ormoni; R - recettori di membrana; proteine ​​G-G; F - tirosina-

chinasi; GC - guanilato ciclasi; A C ~ adenilato ciclasi; F.P C - fosfolipasi C; fl - fosfolipidi di membrana; ITP - inositolo trifosfato, DAT - diacilglicerolo; EPR - reticolo endoplasmatico; PC - varie chinasi proteiche.

Tabella 1

Enzimi di membrana e secondi messaggeri che mediano l'azione degli ormoni attraverso i recettori di membrana

Enzima di membrana		Intermediari secondari	Principali ormoni attivanti
Tirosina chinasi			insulina, ormone della crescita, prolattina
Guanilato ciclasi			ormone natriuretico atriale
Adenilato ciclasi			molti ormoni, ad esempio l'adrenalina attraverso i recettori 3-adrenergici
fosforilasi c			molti ormoni, ad esempio l'adrenalina attraverso i recettori adrenergici

A seconda di come viene effettuata la connessione tra il recettore e l'enzima di membrana, si distinguono due tipi di recettori: 1) recettori catalitici; 2) recettori accoppiati a proteine ​​G.

Recettori catalitici: recettore ed enzima sono direttamente collegati (possono essere una molecola con due siti funzionali). Gli enzimi di membrana a questi recettori possono essere:

Tirosina chinasi (un tipo di protein chinasi); l'azione degli ormoni attraverso i recettori tirosin-chinasici non richiede la presenza di messaggeri secondari;

La guanilato ciclasi catalizza la formazione del secondo messaggero ciclico GMP (cGMP) da GTP.

Recettori accoppiati a proteine ​​G: il segnale dalla molecola del recettore viene prima trasmesso a una specifica proteina G di membrana1, che quindi attiva o inibisce uno specifico enzima di membrana, che può essere:

Adenilato ciclasi - catalizza la formazione di un messaggero secondario di AMP ciclico (cAMP) dall'ATP;

La fosfolipasi C catalizza la formazione di due messaggeri secondari dai fosfolipidi di membrana: inositolo trifosfato (ITP) e diacilglicerolo (DAG). DAG stimola la protein chinasi ed è anche un precursore delle prostaglandine e sostanze biologicamente attive simili. L'effetto principale dell'ITP è aumentare il contenuto nel citoplasma di un altro messaggero secondario - ioni Ca 2+, che entrano nel citosol attraverso canali ionici della membrana plasmatica (dall'ambiente extracellulare) o depositi intracellulari di Ca 2 + (reticolo endoplasmatico e mitocondri) . Gli ioni Ca2+ svolgono la loro azione fisiologica, di norma, in congiunzione con la proteina calmodulina.

L'azione attraverso i recettori intracellulari è tipica degli ormoni steroidei e tiroidei che, grazie alla loro liposolubilità, sono in grado di penetrare attraverso le membrane cellulari all'interno della cellula e del suo nucleo (Fig. 2).

Interagendo con i recettori nucleari, questi ormoni influenzano i processi di divisione cellulare e l'implementazione delle informazioni genetiche (espressione genica), in particolare regolano il tasso di biosintesi delle proteine ​​​​cellulari funzionali - enzimi, recettori, ormoni peptidici, ecc.

Come risultato dell'azione degli ormoni sui recettori citoplasmatici, l'attività degli organelli cellulari cambia, ad esempio, l'intensità dell'ossidazione biologica nei mitocondri o la sintesi proteica nei ribosomi.

In combinazione con i recettori citoplasmatici, gli ormoni possono penetrare nel nucleo, agendo allo stesso modo dei recettori nucleari.

Fig.2. Meccanismi di azione intracellulare degli ormoni.

Designazioni: G - ormoni; Rh - recettori nucleari; Rif - recettori citoplasmatici.