prof. Kruglov Sergej Vladimirovič (lijevo), Kutenko Vladimir Sergejevič (desno)

Urednik stranice: Kutenko Vladimir Sergejevič

Kudinov Vladimir Ivanovič

Kudinov Vladimir Ivanovič, kandidat medicinske nauke, vanredni profesor na Rostovskom državnom univerzitetu medicinski univerzitet, predsjednik Udruženja endokrinologa Rostovske regije, endokrinolog najviša kategorija

Džerieva Irina Sarkisovna

Džerieva Irina Sarkisovna Doktor medicinskih nauka, vanredni profesor, endokrinolog

POGLAVLJE 6. RENIN-ANGIOTENSIN SISTEM

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. KOTCHEN,M. W.ROY)

Godine 1898, Tigerstedt et al. ukazao na to da bubrezi luče presornu supstancu, koja je kasnije dobila naziv "renin". Utvrđeno je da ista supstanca stvaranjem angiotenzina stimulira lučenje aldosterona od strane nadbubrežnih žlijezda. Pojava metoda za biološko, a kasnije i radioimunološko određivanje aktivnosti renina umnogome je doprinijela rasvjetljavanju uloge renina i aldosterona u regulaciji krvnog tlaka, kako u normalnim uvjetima tako i kod hipertenzije. Osim toga, budući da se renin proizvodi u aferentnim arteriolama bubrega, uticaj renina i angiotenzina na brzinu glomerularne filtracije u normalnim uslovima i kada se ona smanjuje u uslovima bubrežne patologije je široko proučavan. Ovo poglavlje daje pregled trenutnih saznanja o regulaciji lučenja renina, interakciji renina sa njegovim supstratom, što rezultira stvaranjem angiotenzina, i ulozi renin-angiotenzin sistema u regulaciji krvnog pritiska i GFR.

SEKRECIJA RENINA

Renin se formira u onom dijelu aferentnih arteriola bubrega koji se nalazi uz početni segment distalnih uvijenih tubula - macula densa. Jukstaglomerularni aparat uključuje segment aferentne arteriole koji proizvodi renin i macula densa. Enzimi slični reninu - izoreni - nastaju i u brojnim drugim tkivima, na primjer: u trudnoj maternici, mozgu, kori nadbubrežne žlijezde, zidovima velike arterije i vene i u submandibularnim žlezdama. Međutim, često nedostaju dokazi da su ovi enzimi identični bubrežnom reninu, a nema dokaza da su izoreni uključeni u regulaciju krvnog pritiska. Nakon bilateralne nefrektomije, nivoi renina u plazmi naglo opadaju ili se čak ne mogu detektovati.

RENALNI BARORECEPTOR

Lučenje renina u bubrezima kontroliraju najmanje dvije nezavisne strukture: bubrežni baroreceptor i macula densa. Sa povećanjem pritiska u aferentnoj arterioli ili napetosti u njenim zidovima, sekrecija renina je inhibirana, dok se kod smanjene napetosti u zidovima arteriola povećava. Najuvjerljiviji dokazi o postojanju baroreceptorskog mehanizma dobiveni su korištenjem takvih eksperimentalni model, u kojem ne dolazi do glomerularne filtracije i stoga nema protoka tekućine u tubulima. Bubreg lišen funkcije filtracije zadržava sposobnost izlučivanja renina kao odgovor na puštanje krvi i sužavanje aorte (iznad izlaznog otvora bubrežne arterije). Infuzija papaverina u bubrežnu arteriju, koji širi bubrežne arteriole, blokira odgovor renina u denerviranom i nefiltrirajućem bubregu na krvarenje i konstrikciju šuplje vene u grudnu šupljinu. To ukazuje na reakciju vaskularnih receptora upravo na promjene napetosti zidova arteriola.

DENSE SPOT

Lučenje renina zavisi i od sastava tečnosti u tubulima na nivou macula densa; infuzija natrijum hlorida i kalijum hlorida u bubrežnu arteriju inhibira lučenje renina dok bubreg održava svoju funkciju filtracije. Povećanje zapremine filtrirane tečnosti natrijum hloridom jače inhibira lučenje renina nego isto povećanje zapremine sa dekstranom, što se očigledno objašnjava dejstvom natrijum hlorida na macula densa. Pretpostavlja se da smanjenje aktivnosti renina u plazmi (PRA) pri davanju natrijuma zavisi od istovremenog prisustva hlorida. Kada se primjenjuje s drugim anionima, natrijum ne smanjuje ARP. ARP se takođe smanjuje uvođenjem kalijum hlorida, kolin hlorida, lizin hlorida i HCl, ali ne i kalijum bikarbonata, lizin glutamata ili H 2 SO 4. Glavni signal je, očigledno, transport natrijum hlorida kroz zid tubula, a ne njegov ulazak u filtrat; Sekrecija renina je obrnuto povezana sa transportom hlorida u debelom uzlaznom ekstremitetu Henleove petlje. Lučenje renina inhibira ne samo natrijum hlorid, već i njegov bromid, čiji transport, u većoj meri nego drugih halogena, podseća na transport hlorida. Transport bromida kompetitivno inhibira transport hlorida preko zida debelog uzlaznog ekstremiteta Henleove petlje, a bromid se može aktivno reapsorbovati u uslovima niskog klirensa hlorida. U svjetlu dokaza o aktivnom transportu klorida u uzlaznom dijelu Henleove petlje, ovi rezultati se mogu protumačiti kao podrška hipotezi da je lučenje renina inhibirano aktivnim transportom klorida u regiji macula densa. Inhibicija sekrecije renina natrijum bromidom može odražavati nesposobnost receptora macula densa da razlikuje bromid od hlorida. Ova hipoteza je također u skladu s direktnim podacima iz eksperimenata s mikropunkcijom, u kojima je smanjenje ARP-a tokom infuzije NaCl bilo praćeno povećanjem reapsorpcije klorida u Henleovoj petlji. I smanjenje kalija i diuretici koji djeluju na nivou Henleove petlje mogu stimulirati lučenje renina inhibiranjem transporta klorida u debelom uzlaznom dijelu petlje.

Na osnovu rezultata brojnih studija sa retrogradnom mikroperfuzijom i određivanjem sadržaja renina u jukstaglomerularnom aparatu jednog nefrona, Thurau je također zaključio da transport klorida kroz macula densa služi kao glavni signal za “aktivaciju” renina. U očiglednoj suprotnosti sa zapažanjima in vivo, Thurau je otkrio da se JGA renin jednog nefrona „aktivira“ ne smanjenjem, već povećanjem transporta natrijum hlorida. Međutim, aktivacija renina u JGA jednog nefrona možda neće odražavati promjene u sekreciji renina od strane cijelog bubrega. Zaista, Thurau vjeruje da povećanje aktivnosti renina u JGA odražava aktivaciju prethodno formiranog renina, a ne povećanje njegove sekrecije. S druge strane, može se pretpostaviti da povećanje sadržaja renina u JGA odražava akutnu inhibiciju lučenja ove supstance.

NERVNI SISTEM

Sekreciju renina modulira centralni nervni sistem uglavnom preko simpatikusa nervni sistem. Jukstaglomerularni aparat sadrži nervne završetke, a sekrecija renina je povećana električnom stimulacijom bubrežnih nerava, infuzijom kateholamina i povećanom aktivnošću simpatičkog nervnog sistema kroz različite tehnike (npr. indukcija hipoglikemije, stimulacija kardiopulmonalnih, kardio-mehanoreceptorskih stimulacija, - hipotenzija flebotomija, cervikalna vagotomija ili hlađenje vagusnog živca). Uglavnom na osnovu rezultata eksperimenata sa adrenergičkim antagonistima i agonistima, može se zaključiti da su neuronski utjecaji na lučenje renina posredovani β-adrenergičkim receptorima (tačnije β 1 receptorima) i da se može vršiti β-adrenergička stimulacija lučenja renina. izlazi kroz aktivaciju adenilat ciklaze i akumulaciju cikličkog adenozin monofosfata. Podaci dobijeni in vitro sekcijama bubrega i studijama na izolovanim perfuziranim bubrezima ukazuju da aktivacija bubrežnih α-adrenergičkih receptora inhibira lučenje renina. Međutim, rezultati proučavanja uloge α-adrenergičkih receptora u regulaciji sekrecije renina in vivo su kontradiktorni. Pored renalnih adenoceptora, u regulaciji lučenja renina učestvuju atrijalni i kardiopulmonalni receptori istezanja; aferentni signali sa ovih receptora prolaze kroz vagusni nerv, a eferentni signali kroz simpatičke nerve bubrega. Kod zdrave osobe, uranjanje u vodu ili „dizanje“ u tlačnoj komori potiskuje lučenje renina, moguće zbog povećanja centralnog volumena krvi. Slično lučenju adrenokortikotropnog hormona (ACTH), postoji dnevna periodičnost lučenja renina, što ukazuje na prisustvo uticaja nekih još neidentifikovanih faktora centralnog nervnog sistema.

PROSTAGLANDINI

Prostaglandini takođe moduliraju lučenje renina. Arahidonska kiselina, PGE 2 , 13,14-dihidro-PGE 2 (metabolit PGE 2) i prostaciklin stimulišu proizvodnju renina kortikalnim rezovima bubrega in vitro i filtriranjem i nefiltriranjem bubrega in vivo. Ovisnost prostaglandinske stimulacije lučenja renina o formiranju cAMP ostaje nejasna. Indometacin i drugi inhibitori prostaglandin sintetaze smanjuju bazalnu sekreciju renina i njen odgovor na dijetu sa niskim sadržajem natrija, diuretike, hidralazin, ortostatsko pozicioniranje, flebotomiju i konstrikciju aorte. Podaci o inhibiciji reninskog odgovora na infuziju kateholamina indometacinom su kontradiktorni. Inhibicija sinteze prostaglandina smanjuje povećanje ARP-a uočeno kod pasa i sa smanjenjem razine kalija u tijelu, kao i kod pacijenata s Barterovim sindromom. Smanjenje sekrecije renina pod uticajem inhibitora sinteze prostaglandina ne zavisi od zadržavanja natrijuma i primećuje se čak i kod bubrega koji nema funkciju filtracije. Potiskivanje reninskih odgovora u uslovima inhibicije sinteze prostaglandina na sve ove različite stimuluse je u skladu sa predlogom da je stimulacija sekrecije renina kroz bubrežni baroreceptor, macula densa, a moguće i simpatički nervni sistem posredovana prostaglandinima. Što se tiče interakcije prostaglandina sa mehanizmom regulacije sekrecije renina kroz macula densa, nedavno se pokazalo da PGE 2 inhibira aktivni transport hlorida kroz debeli dio uzlaznog ekstremiteta Henleove petlje u bubrežnoj meduli. Moguće je da je stimulativni efekat PGE 2 na lučenje renina povezan sa ovim efektom.

KALCIJUM

Iako postoji niz negativnih podataka, u eksperimentima većine istraživača povećana ekstracelularna koncentracija kalcija inhibirala je lučenje renina i in vitro i in vivo i slabila stimulativno djelovanje kateholamina na njega. Ovo oštro razlikuje JGA ćelije od drugih sekretornih ćelija, u kojima kalcij stimuliše proizvodnju hormona. Međutim, iako visoke ekstracelularne koncentracije kalcija inhibiraju oslobađanje renina, minimalni nivoi ovog jona mogu biti neophodni za njegovo izlučivanje. Dugotrajni nedostatak kalcija sprječava pojačano lučenje renina pod utjecajem kateholamina i smanjen perfuzijski tlak.

In vivo, inhibicija sekrecije renina kalcijumom je nezavisna od protoka tubularne tečnosti. Kalcijum je sposoban da direktno utiče na jukstaglomerularne ćelije, a promene u njegovoj intracelularnoj koncentraciji mogu posredovati u efektima različitih stimulansa za sekreciju renina. Pretpostavlja se da depolarizacija jukstaglomerularne ćelijske membrane omogućava prodiranje kalcijuma u nju uz naknadnu inhibiciju sekrecije renina, dok hiperpolarizacija membrane smanjuje intracelularni nivo kalcijuma i stimuliše sekreciju renina. Kalij, na primjer, depolarizira jukstaglomerularne stanice i inhibira oslobađanje renina. Ova inhibicija se javlja samo u okolini koja sadrži kalcijum. Kalcijum jonofori takođe oslabljuju lučenje renina, što je verovatno posledica povećanja intracelularne koncentracije jona. Pod uticajem β-adrenergičke stimulacije dolazi do hiperpolarizacije jukstaglomerularnih ćelija, što dovodi do odliva kalcijuma i pojačanog lučenja renina. Iako je hipoteza koja povezuje promjene u sekreciji renina s transportom kalcija u jukstaglomerularne stanice atraktivna, teško ju je testirati zbog metodoloških poteškoća u određivanju razine intracelularnog kalcija i procjeni njegovog transporta u odgovarajuće ćelije.

Verapamil i D-600 (metoksiverapamil) blokiraju kalcijumove kanale (spore kanale) zavisne od električnog naboja, a akutna primjena ovih supstanci antagonizira inhibitorni učinak depolarizacije kalija na sekreciju renina. Ove supstance, međutim, ne ometaju smanjenje sekrecije renina uzrokovano antidiuretičkim hormonom ili angiotenzinom II, iako obje djeluju samo u okruženju koje sadrži kalcij. Takvi podaci ukazuju na postojanje puteva za prodiranje kalcija u jukstaglomerularne stanice zavisnih i neovisnih o naboju, a ulazak kalcija kroz bilo koji od ovih puteva uzrokuje inhibiciju lučenja renina.

Iako je direktan efekat kalcijuma na jukstaglomerularne ćelije smanjenje sekrecije renina, brojne sistemske reakcije koje se javljaju pri davanju kalcijuma bi teoretski mogle biti praćene stimulacijom ovog procesa. Takve reakcije uključuju: 1) suženje bubrežnih sudova; 2) inhibicija apsorpcije hlorida u Henleovoj petlji; 3) pojačano oslobađanje kateholamina iz medule nadbubrežne žlijezde i završetaka bubrežnih nerava. Shodno tome, in vivo odgovori renina na kalcijum ili farmakološke supstance koje utiču na njegov transport mogu zavisiti od težine sistemskih efekata ovog jona, što bi prikrilo njegov direktni inhibitorni efekat na jukstaglomerularne ćelije. Takođe je primećeno da efekat kalcijuma na lučenje renina može zavisiti od anjona koji se snabdevaju ovim katjonom. Kalcijum hlorid inhibira lučenje renina u većoj meri nego kalcijum glukonat. Moguće je da pored direktnog inhibitornog efekta na jukstaglomerularni aparat, eksperimentalni tretmani koji povećavaju opskrbu kloridom macula densa dodatno potiskuju sekreciju renina.

Lučenje renina zavisi i od mnogih drugih supstanci. Angiotenzin II inhibira ovaj proces zbog svog direktnog dejstva na jukstaglomerularni aparat. Intravenska infuzija somatostatina, kao i infuzija ADH u bubrežnu arteriju, imaju sličan učinak.

REAKCIJA IZMEĐU RENINA I NJEGOVOG SUPSTRATA

Molekularna težina aktivnog renina sadržanog u krvi je 42.000 daltona. Metabolizam renina odvija se prvenstveno u jetri, a poluvrijeme aktivnog renina u krvi kod ljudi je otprilike 10-20 minuta, iako neki autori procjenjuju da je čak 165 minuta. U brojnim stanjima (na primjer, nefrotski sindrom ili alkoholno oštećenje jetre), povećanje ARP-a može se odrediti promjenama u metabolizmu renina u jetri, ali kod renovaskularne hipertenzije to ne igra značajnu ulogu.

Identificirani su različiti oblici renina u krvnoj plazmi, bubrezima, mozgu i submandibularnim žlijezdama. Njegova enzimska aktivnost se povećava i kada se plazma zakiseli i tokom dugotrajnog skladištenja na -4°C. Renin aktiviran kiselinom također je prisutan u plazmi ljudi bez bubrega. Aktivacija kiseline se smatra posljedicom konverzije renina, koji ima veći mol. mase, u manji, ali aktivniji enzim, iako zakiseljavanje može povećati aktivnost renina bez smanjenja njegove mol. mase. Tripsin, pepsin, urinarni kalikrein, žljezdani kalikrein, Hageman faktor, plazmin, katepsin D, faktor rasta živaca (arginin esteropeptidaza) i otrov zvečarke (enzim koji aktivira serinske proteinaze) također povećavaju aktivnost renina u plazmi. Neki farmakološki neutralni inhibitori proteaze blokiraju stimulativne efekte smrzavanja i (djelomično) kiseline na aktivnost renina. Sama plazma također sadrži inhibitore proteinaze, koji ograničavaju djelovanje proteolitičkih enzima na renin. Iz toga slijedi da se krio- i kiselinska aktivacija može svesti na smanjenje koncentracije neutralnih inhibitora serinske proteaze obično prisutnih u plazmi, a nakon obnavljanja njenog alkalnog pH može se osloboditi proteaza (na primjer, Hagemanov faktor, kalikrein). , pretvarajući neaktivni renin u aktivni. Hagemanov faktor, u odsustvu inhibitora (nakon dejstva kiseline), može indirektno da aktivira prorenin stimulišući konverziju prekalikreina u kalikrein, koji zauzvrat pretvara prorenin u aktivni renin. Zakiseljavanje također može aktivirati kiselu proteazu, koja pretvara neaktivni renin u aktivni.

Enzimska aktivnost visoko pročišćenog svinjskog i humanog renina se ne povećava nakon dodavanja kiseline. Inhibitori renina se takođe nalaze u plazmi i ekstraktima bubrega, a neki autori veruju da je aktivacija renina acidifikacijom ili izlaganjem hladnoći posledica (barem delimično) denaturacije ovih inhibitora. Također se vjeruje da je neaktivni renin visoke molekularne težine reverzibilno vezan za drugi protein, a u kiseloj sredini se ta veza raspada.

Iako je neaktivni renin opsežno proučavan in vitro, njegov fiziološki značaj in vivo ostaje nepoznat. Malo je podataka o mogućoj aktivaciji renina in vivo i njegovom intenzitetu. Koncentracija prorenina u plazmi varira; kod zdravih osoba može činiti više od 90-95% ukupnog sadržaja renina u plazmi. U pravilu, kako kod osoba s normalnim krvnim tlakom, tako i kod osoba s hipertenzijom ili promjenama u ravnoteži natrijuma, uočava se korelacija između koncentracija prorenina i aktivnog renina. Kod pacijenata sa dijabetesom, ova veza može biti poremećena. U plazmi i bubrezima dijabetičara i životinja s eksperimentalnim dijabetesom, relativno visoke koncentracije neaktivnog renina (ili prorenina) i niske koncentracije aktivni renin. U plazmi pacijenata sa nedostatkom faktora koagulacije krvi (XII, VII, V i posebno X) prisutne su i male količine aktivnog renina, što ukazuje na kršenje konverzije neaktivnog renina u aktivni.

Dok je u krvi, aktivni renin cijepa vezu leucin-leucin u molekuli svog supstrata α2-globulina, sintetiziranog u jetri, i pretvara ga u dekapeptid angio tenzin I. KM ove reakcije je približno 1200 ng/ml, a pri koncentracijama supstrata od oko 800-1800 ng/ml (na ditch ljudi) brzina proizvodnje angiotenzina zavisi i od nivoa supstrata i od koncentracije enzima. Na osnovu određivanja enzimske aktivnosti renina, neki istraživači vjeruju da su inhibitori renina prisutni u plazmi, s identificiranim pojedinačnim spojevima koji inhibiraju renin (npr. fosfolipidi, neutralni lipidi i nezasićene masne kiseline, sintetički polinezasićeni analozi lipofosfatidiletanolamina, prirodni analozi sintetičkih kiselina, supstrat renin). Povećana enzimska aktivnost renina nađena je u plazmi pacijenata sa hipertenzijom ili zatajenjem bubrega; Vjeruje se da je to zbog nedostatka inhibitora renina koji su normalno prisutni u krvi. Prijavljeno je i prisustvo faktora koji aktivira renin u plazmi pacijenata sa hipertenzijom. Pojava farmakoloških agenasa koji inhibiraju aktivnost renin-angiotenzin sistema povećala je interesovanje za sintezu inhibitora renina.

Molekularna težina supstrata renina kod ljudi je 66.000-110.000 daltona. Njegova koncentracija u plazmi raste s primjenom glukokortikoida, estrogena, angiotenzina II, uz bilateralnu nefrektomiju i hipoksiju. Kod pacijenata sa oboljenjem jetre i adrenalne insuficijencije, koncentracije supstrata u plazmi su smanjene. U plazmi mogu biti prisutni različiti supstrati renina, svaki sa različitim afinitetima za enzim. Primjena estrogena, na primjer, može stimulirati proizvodnju supstrata visoke molekularne težine sa povećanim afinitetom za renin. Međutim, relativno fiziološki značaj Malo se zna o promjenama koncentracije supstrata renina. Iako estrogeni stimuliraju sintezu supstrata, još uvijek nema uvjerljivih dokaza o ulozi ovog procesa u nastanku estrogenom izazvane hipertenzije.

METABOLIZAM ANGIOTENZINA

Enzim koji konvertuje angiotenzin cijepa histidileucin od COOH-terminalnog dijela molekule angiotenzina I, pretvarajući ga u oktapeptid angiotenzin II. Aktivnost enzima za konverziju zavisi od prisustva hlorida i dvovalentnih kationa. Otprilike 20-40% ovog enzima dolazi iz pluća tokom jednog prolaska krvi kroz njih. Enzim za pretvaranje se također nalazi u plazmi i endotelu krvnih žila na drugim lokacijama, uključujući bubrege. Pročišćeni enzim iz ljudskih pluća ima mol. mase oko 200.000 daltona. Kod nedostatka natrija, hipoksije, kao i kod pacijenata s kroničnim opstruktivnim plućnim lezijama, aktivnost enzima za konverziju može se smanjiti. Kod pacijenata sa sarkoidozom nivo ovog enzima se povećava. Međutim, on je široko rasprostranjen u krvi i tkivima i ima vrlo visoku sposobnost pretvaranja angiotenzina I u angiotenzin II. Osim toga, vjeruje se da korak konverzije ne ograničava stopu proizvodnje angiotenzin II. Stoga promjene u aktivnosti enzima za konverziju ne bi trebale imati fiziološki značaj. Enzim koji konvertuje angiotenzin istovremeno inaktivira vazodilatatorsku supstancu bradikinin. Dakle, isti enzim podstiče stvaranje presorne supstance angiotenzina II i inaktivira depresorne kinine.

Angiotenzin II se eliminira iz krvi enzimskom hidrolizom. Angiotenzinaze (peptidaze ili proteolitički enzimi) su prisutne i u plazmi i u tkivima. Prvi proizvod delovanja aminopeptidaze na angiotenzin II je angiotenzin III (des-asp-angiotenzin II) - COOH-terminalni hektapeptid angiotenzina II, koji ima značajnu biološku aktivnost. Aminopeptidaze takođe pretvaraju angiotenzin I u nonapeptid des-asp-angiotenzin I; međutim, presorske i steroidogene aktivnosti ove supstance zavise od njene konverzije u angiotenzin III. Poput konvertujućeg enzima, angiotenzinaze su toliko rasprostranjene u organizmu da promene u njihovoj aktivnosti ne bi trebalo da imaju vidljiv uticaj na ukupnu aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema.

FIZIOLOŠKI EFEKTI ANGIOTENZINA

Fiziološki efekti samog renina su nepoznati. Svi oni su povezani sa stvaranjem angiotenzina. Fiziološki odgovori na angiotenzin mogu biti određeni i osjetljivošću njegovih ciljnih organa i njegovom koncentracijom u plazmi, s varijabilnosti odgovora koja se pripisuje promjenama u broju i/ili afinitetu receptora za angiotenzin. Adrenalni i vaskularni angiotenzinski receptori nisu isti. Angiotenzinski receptori se takođe nalaze u izolovanim bubrežnim glomerulima, a reaktivnost glomerularnih receptora se razlikuje od receptora bubrežnih sudova.

I angiotenzin II i angiotenzin III stimulišu biosintezu aldosterona u zoni glomeruloze kore nadbubrežne žlijezde, a po svom steroidogenom učinku angiotenzin III barem nije inferioran angiotenzinu II. S druge strane, presorska aktivnost angiotenzina III je samo 30-50% one angiotenzina II. Potonji je jak vazokonstriktor, a njegova infuzija dovodi do povećanja krvnog tlaka kako direktnim djelovanjem na glatke mišiće krvnih žila, tako i indirektnim djelovanjem kroz centralni nervni sistem i periferni simpatički nervni sistem. Angiotenzin II u onim dozama koje ne mijenjaju krvni pritisak tokom sistemske infuzije, kada se unese u vertebralnu arteriju dovodi do njegovog povećanja. Područje postrema i vjerovatno područje koje se nalazi nešto više u moždanom stablu osjetljivo je na angiotenzin. Angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje kateholamina iz nadbubrežne medule i završetaka simpatičkih nerava. Kod eksperimentalnih životinja, hronična sistemska intraarterijska infuzija subpresorskih količina angiotenzina II dovodi do povećanja krvnog pritiska i zadržavanja natrijuma, nezavisno od promena u sekreciji aldosterona. Iz toga proizilazi da u mehanizmu hipertenzivnog efekta angiotenzina može imati ulogu i njegovo direktno djelovanje na bubrege, praćeno zadržavanjem natrijuma. Kada se infundira u velikim dozama, angiotenzin ima natriurički efekat.

Aktivnost renin-angiotenzin sistema može biti narušena u mnogim dijelovima, a studije primjene farmakoloških inhibitora dale su podatke koji ukazuju na ulogu ovog sistema u regulaciji cirkulacije krvi u zdravlju i kod niza bolesti praćenih hipertenzijom. Antagonisti β-adrenergičkih receptora inhibiraju lučenje renina. Peptidi koji inhibiraju konverziju angiotenzina I u angiotenzin II ekstrahovani su iz otrova Bothrops jararca i drugih zmija. Neki peptidi prisutni u zmijski otrov, su sintetizovani. To uključuje, posebno, SQ20881 (teprotid). Dobivena je i oralno aktivna supstanca SQ14225 (kaptopril), koja je inhibitor konvertujućeg enzima. Analozi angiotenzina II su također sintetizirani i takmiče se s njim u vezivanju za periferne receptore. Najrasprostranjeniji antagonist angiotenzina II ove vrste je kapkozin-1, valin-5, alanin-8-angiotenzin (saralazin).

Poteškoće u tumačenju rezultata dobivenih korištenjem ovih farmakoloških agenasa, je zbog činjenice da hemodinamske reakcije koje se javljaju nakon njihove primjene možda nisu specifična posljedica inhibicije renin-agiotenzin sistema. Hipotenzivna reakcija na β-adrenergičke antagoniste povezana je ne samo sa inhibicijom lučenja renina, već i sa njihovim dejstvom na centralni nervni sistem, kao i sa smanjenjem minutnog volumena. Kininaza II je enzim koji uništava bradikinin koji ima vazodilatatorni efekat, identičan je enzimu koji konvertuje angiotenzin I, stoga antihipertenzivni efekat inhibitora potonjeg takođe može biti posledica akumulacije bradikinina sa povećanjem njegovog efekta. Kada se koncentracija angiotenzina II u krvi poveća, Saralysin djeluje kao njegov antagonist, ali sam Saralysin je slab agonist angiotenzina. Kao rezultat toga, odgovor krvnog pritiska na infuziju saralazina možda neće pružiti potpunu sliku o važnosti renin-angiotenzin sistema u održavanju hipertenzije.

Ipak, upotreba ove vrste lijekova omogućila je da se razjasni uloga angiotenzina u regulaciji krvnog tlaka i normalnoj funkciji bubrega. Kod ljudi bez hipertenzije ili kod eksperimentalnih životinja koje unose normalne količine natrijuma u ishrani, ove tvari imaju mali učinak na krvni tlak (bez obzira na položaj tijela). U pozadini nedostatka natrijuma, umjereno snižavaju krvni tlak, a vertikalno držanje potencira hipotenzivnu reakciju. Ovo ukazuje na ulogu angiotenzina u održavanju krvnog pritiska u ortostazi tokom nedostatka natrijuma.

Slično krvnom pritisku u odsustvu hipertenzije, kod ljudi i životinja hranjenih hranom sa visokim sadržajem natrijuma, bubrežni sudovi su takođe relativno otporni na farmakološku blokadu pojedinih delova renin-angiotenzin sistema. Štaviše, u odsustvu hiperreninemije, saralazin može čak povećati vaskularni otpor u bubrezima, što je očigledno zbog njegovog agonističkog efekta ili aktivacije simpatičkog nervnog sistema. Međutim, u uvjetima ograničenja natrija, i saralazin i inhibitori konvertujućeg enzima uzrokuju povećanje bubrežnog krvotoka ovisno o dozi. Povećanje potonjeg kao odgovor na inhibiciju konvertujućeg enzima od strane SQ20881 kod hipertenzije može biti izraženije nego kod normalnog krvnog tlaka.

U mehanizmu povratne informacije Između glomerularnih i tubularnih procesa u bubregu važnu ulogu igra transport hlorida na nivou macula densa. To je utvrđeno u studijama sa perfuzijom jednog nefrona, u kojima je povećan protok rastvora (posebno hlorida) u macula densa region uzrokovao smanjenje GFR u nefronu, smanjenje volumena filtrirane frakcije i njeno ulazak u odgovarajući region tubulu, čime se zatvara povratna sprega. Postoje kontroverze u vezi sa ulogom renina u ovom procesu. Podaci o inhibiciji sekrecije renina hloridom, kao i rezultati eksperimenata sa mikropunkcijom, koji su pokazali da hlorid igra glavnu ulogu u glomerularno-tubularnom povratnom mehanizmu, ukazuju na moguću povezanost ovih pojava.

Thurau et al. pridržavaju se hipoteze da renin djeluje kao intrarenalni hormonski regulator GFR. Autori to vjeruju povećan nivo natrijum hlorid u predjelu macula densa „aktivira“ renin prisutan u jukstaglomerularnom aparatu, što dovodi do intrarenalnog stvaranja angiotenzina II s naknadnim sužavanjem aferentnih arteriola. Međutim, kao što su pokazali drugi istraživači, učinak natrijum hlorida u macula densa je da inhibira, a ne stimuliše sekreciju renina. Ako je to tako, i ako je sistem renin-angiotenzin zaista uključen u regulaciju GFR, zatvarajući povratnu petlju, tada bi glavni efekat angiotenzina II trebao biti usmjeren na eferentne, a ne aferentne arteriole. Nedavna istraživanja podržavaju ovu mogućnost. Dakle, očekivani slijed događaja mogao bi biti sljedeći: promocija; Sadržaj natrijevog klorida u području macula densa uzrokuje smanjenje proizvodnje renina i, shodno tome, razine intrarenalnog angiotenzina II, zbog čega se eferentne arteriole bubrega šire i GFR smanjuje.

Brojna zapažanja ukazuju na to da se autoregulacija općenito javlja neovisno o protoku tekućine u području macula densa i sistema renin-angiotenzin.

DEFINICIJA RENINA

Aktivnost renina u plazmi određena je brzinom stvaranja angiotenzina tokom inkubacije in vitro. Optimalni pH za ljudski renin je 5,5. Inkubacija u plazmi se može provesti u kiseloj sredini kako bi se povećala osjetljivost određivanja ili na pH 7,4, što je više fiziološko. U većini laboratorija, proizvedeni angiotenzin II se trenutno određuje radioimunološkim, a ne biološkim metodama. Da bi se suzbila aktivnost angiotenzinaze i konvertujućeg enzima, odgovarajući inhibitori se dodaju u medijum za inkubaciju in vitro. Zbog brzine. Budući da formiranje angiotenzina ne zavisi samo od koncentracije enzima, već i od nivoa supstrata renina, višak egzogenog supstrata se može dodati u plazmu pre inkubacije kako bi se stvorili uslovi za kinetiku nultog reda u odnosu na njegovu koncentracija. Uz takve definicije često govorimo o "koncentraciji" renina. Ranije su određivanja često počinjala acidifikacijom da bi se denaturirao endogeni supstrat, a zatim dodao egzogeni supstrat. Međutim, kao što je sada poznato, kiselo okruženje aktivira neaktivni renin, a dodavanje kiseline se sada koristi za dobijanje podataka o ukupnom sadržaju renina u plazmi (aktivan plus neaktivan), a ne o „koncentraciji“ renina. Sadržaj neaktivnog renina izračunava se iz razlike između ukupnog i aktivnog renina. Kako bi se izbjegao utjecaj razlika u koncentraciji endogenog supstrata, brzina stvaranja angiotenzina u plazmi se također može odrediti u odsustvu i prisutnosti raspona poznatih koncentracija standarda renina. Nedavna kooperativna studija pokazala je da, iako su korištene metode varirale, visoki, normalni i niski nivoi renina bili su konzistentni u svim laboratorijama.

Iako su neke laboratorije dobile visoko prečišćene preparate bubrežnog renina i antitela na njega, pokušaji direktnog radioimunološkog određivanja nivoa renina u krvi i dalje nisu baš uspešni. Normalno, koncentracija renina u krvi je izuzetno niska i ne dostiže granice osjetljivosti ovakvih metoda. Osim toga, tehnike radioimunog testa možda neće moći odvojiti aktivni od neaktivnog renina. Ipak, stvaranje metode za direktno određivanje renina u krvi (a ne indirektno određivanje brzine stvaranja angiotenzina) moglo bi uvelike doprinijeti proučavanju sekrecije renina i reakcije između ovog enzima i njegovog supstrata.

Razvijene su metode za direktno radioimunološko određivanje koncentracija angiotenzina I i angiotenzina II u plazmi. Iako je slična metoda nedavno predložena za supstrat renina, većina laboratorija ga nastavlja mjeriti u smislu ekvivalenata angiotenzina, odnosno koncentracije angiotenzina nastale nakon iscrpne inkubacije plazme s egzogenim reninom. Aktivnost konvertujućeg enzima je prethodno određena fragmentima angiotenzina I. Trenutno se većina metoda zasniva na beleženju sposobnosti konvertujućeg enzima da razgradi manje sintetičke supstrate; moguće je odrediti i količinu dipeptida odvojenog od tripeptidnog supstrata i zaštićene N-terminalne aminokiseline nastale hidrolizom molekula supstrata.

Na renin u plazmi utiče unos soli, položaj tela, stres od vježbanja, menstrualni ciklus i gotovo svi antihipertenzivi. Stoga, da bi ova određivanja dala korisne kliničke informacije, moraju se izvoditi u standardiziranim, kontroliranim uvjetima. Često korišten pristup je korelacija rezultata određivanja ARP-a sa 24-satnim izlučivanjem natrijuma u urinu, posebno u okruženjima s ograničenim unosom natrijuma. Prilikom ovakvih pregleda ustanovljeno je da približno 20-25% pacijenata sa visokim krvnim pritiskom ima nizak ARP u odnosu na izlučivanje natrijuma, a kod 10-15% takvih pacijenata je ARP povećan u odnosu na osobe sa normalnim krvnim pritiskom. krvni pritisak. Kod pacijenata s hipertenzijom, također je određen odgovor renina na akutne stimuluse, kao što je primjena furosemida; Općenito, postojala je dobra saglasnost između rezultata kada na razne načine klasifikacija hipertenzije prema stanju renin-angiotenzin sistema. Tokom vremena, pacijenti mogu prelaziti iz jedne grupe u drugu. Budući da postoji tendencija da se ARP smanjuje s godinama i da su razine renina u plazmi niže kod crnaca nego kod bijelaca, klasifikacija pacijenata sa hipertenzijom na osnovu nivoa renina treba uzeti u obzir odgovarajuće vrijednosti kod zdravih osoba ovisno o dobi, spolu. , i rase.

RENIN I HIPERTENZIJA

Klasifikacija pacijenata sa hipertenzijom prema nivoima renina je od velikog interesa. U principu, na osnovu ovog pokazatelja može se suditi o mehanizmima hipertenzije, razjasniti dijagnozu i odabrati racionalne pristupe terapiji. Prvobitno mišljenje o manjoj incidenci kardiovaskularnih komplikacija kod hipertenzije s niskim reninom nije dovoljno potvrđeno.

Mehanizmi hipertenzije s visokim i niskim sadržajem renina

Bolesnici sa visokoreninskom hipertenzijom osjetljiviji su na hipotenzivne efekte farmakološke blokade renin-angiotenzinskog sistema od pacijenata sa normoreninskom hipertenzijom, što ukazuje na ulogu ovog sistema u održavanju visokog krvnog tlaka kod pacijenata prve grupe. Nasuprot tome, pacijenti sa hipertenzijom sa niskim nivoom renina relativno su otporni na farmakološku blokadu renin-angiotenzin sistema, ali imaju povećanu osetljivost na hipotenzivne efekte diuretika, uključujući i mineralokortikoidne antagoniste i tiazidne lekove. Drugim rečima, pacijenti sa niskim nivoom renina reaguju kao da imaju povećan volumen telesne tečnosti, iako merenja zapremine plazme i ekstracelularne tečnosti ne otkrivaju uvek njihov porast. Aktivni pobornici volumno-vazokonstriktorske hipoteze o povećanom krvnom tlaku kod pacijenata s hipertenzijom su Laragh et al. Prema ovoj atraktivnoj hipotezi, i normalan krvni pritisak i većina tipova hipertenzije se uglavnom održavaju vazokonstriktornim mehanizmima zavisnim od angiotenzina II, mehanizmima zavisnim od natrijuma ili zapremine i interakcijom efekata zapremine i angiotenzina. Oblik hipertenzije kod kojeg lijekovi koji blokiraju proizvodnju renina ili angiotenzina imaju terapeutski učinak se označava kao vazokonstriktor, dok se oblik koji je osjetljiv na diuretike naziva volumetrijski. Povećanje krvnog pritiska može biti uzrokovano intermedijarnim stanjima, tj. različitim stupnjevima vazokonstrikcije i povećanja volumena.

Hipertenzija visokog renina može biti povezana sa oštećenjem velikih ili malih bubrežnih sudova. Postoje uvjerljivi dokazi o ulozi povećane sekrecije renina od strane ishemijskog bubrega u mehanizmu renovaskularne hipertenzije. Iako je najjasnije povećanje nivoa renina uočeno u akutne faze hipertenzije, međutim, na osnovu rezultata studije sa farmakološkom blokadom renin-angiotenzin sistema, može se pretpostaviti da njegova aktivacija igra jednako važnu ulogu u održavanju kronično povišenog krvnog tlaka u kliničkoj i eksperimentalnoj renovaskularnoj hipertenziji. Kod štakora, remisija hipertenzije uzrokovana uklanjanjem ishemijskog bubrega može se spriječiti infuzijom renina brzinom koja proizvodi ARP približnu onom koji je bio prisutan prije nefrektomije. Kod pacova sa hipertenzijom tipa 1C2P, osjetljivost na presorske efekte renina i angiotenzina također se povećava. Kod eksperimentalne hipertenzije tipa 1C1P (uklanjanje kontralateralnog bubrega), povećanje krvnog tlaka na pozadini niskog ARP-a očigledno je povezano s unosom natrija. U ovom slučaju blokada renin-angiotenzin sistema u uslovima visokog unosa natrijuma praktično nema efekta na krvni pritisak, iako uz ograničenje natrija može smanjiti krvni pritisak. Kod pacijenata sa visokoreninskom hipertenzijom bez očiglednih znakova oštećenja bubrežnih krvnih sudova (sudeći prema rezultatima arteriografije), Hollenberg i sar. Ksenon tehnikom otkrivena je ishemija korteksa bubrega. Takođe se veruje da kod pacijenata sa visokoreninskom hipertenzijom istovremeno dolazi do povećanja aktivnosti simpatičkog nervnog sistema i da visoki nivoi renina služe kao marker neurogene geneze porasta krvnog pritiska. Povećana osjetljivost pacijenata s hipertenzijom s visokim sadržajem renina na hipotenzivni učinak β-adrenergičke blokade je u skladu s ovim gledištem.

Predložene su različite šeme da se objasni smanjeni ARP kod hipertenzije sa niskim sadržajem renina, a ova bolest vjerovatno nije poseban entitet. Kod malog procenta pacijenata sa niskim nivoom renina povećano je lučenje aldosterona i primarni aldosteronizam. Kod većine pacijenata u ovoj grupi, stopa proizvodnje aldosterona je normalna ili smanjena; Uz neke izuzetke, nema uvjerljivih dokaza da je povećanje krvnog tlaka u ovim slučajevima posljedica aldosterona ili bilo kojeg drugog mineralokortikoida nadbubrežne žlijezde. Međutim, opisano je nekoliko slučajeva hipertenzije kod djece s hipokalemijom i niskim razinama renina, u kojima je zapravo povećano lučenje nekih još neidentifikovanih mineralokortikoida. Pored povećanja zapremine tečnosti, predloženi su i drugi mehanizmi za smanjenje ARP kod pacijenata sa hipertenzijom sa niskim nivoom renina. To uključuje autonomnu neuropatiju, povećane koncentracije inhibitora renina u krvi i oštećenu proizvodnju renina zbog nefroskleroze. Nekoliko studija zasnovanih na populaciji otkrilo je inverznu korelaciju između krvnog pritiska i ARP; Kao što je nedavno pokazano, kod mladih odraslih osoba s relativno povišenim krvnim tlakom koji traje duže od 6 godina, fizička aktivnost povećava ARP manje nego u kontrolama s nižim krvnim tlakom. Takvi podaci upućuju na to da je smanjenje nivoa renina adekvatan fiziološki odgovor na povišen krvni pritisak i da je kod pacijenata sa “normorenskom” hipertenzijom taj odgovor nedovoljan, odnosno nivo renina ostaje neprikladno visok.

Mnogi pacijenti s hipertenzijom imaju izmijenjene reakcije renina i aldosterona, iako nije utvrđena korelacija takvih promjena s povišenim krvnim tlakom. Pacijenti sa hipertenzijom niske molekularne težine na angiotenzin II reaguju većim povećanjem krvnog pritiska i lučenjem aldosterona nego kontrolna grupa. Pojačani odgovor nadbubrežne žlijezde i presorske reakcije također je primijećen kod pacijenata sa normoreninskom hipertenzijom koji su bili na dijeti sa normalan sadržaj natrijuma, što ukazuje na povećanje afiniteta vaskularnih i adrenalnih (u zoni glomeruloze) receptora za angiotenzin II. Supresija lučenja renina i aldosterona pod uticajem opterećenja natrijum hloridom kod pacijenata sa hipertenzijom je manje izražena. Kod njih je također oslabljen učinak inhibitora pretvaranja enzima na lučenje renina.

Kod pacijenata sa primarnim aldosteronizmom lučenje aldosterona ne zavisi od sistema renin-angiotenzin, a efekat mineralokortikoida koji zadržava natrijum uzrokuje smanjenje sekrecije renina. Kod takvih pacijenata nizak nivoČini se da je renin relativno neosjetljiv na stimulaciju, a visoki nivoi aldosterona se ne smanjuju opterećenjem soli. Kod sekundarnog aldosteronizma, povećano lučenje aldosterona je zbog povećane proizvodnje renina i, posljedično, angiotenzina. Dakle, za razliku od pacijenata sa primarnim aldosteronizmom, ARP je povećan kod sekundarnog aldosteronizma. Sekundarni aldosteronizam nije uvijek praćen povećanjem krvnog tlaka, na primjer kod kongestivnog zatajenja srca, ascitesa ili Barterovog sindroma.

Dijagnoza hipertenzije obično ne zahtijeva testiranje na ARP. Budući da 20% do 25% hipertenzivnih pacijenata ima smanjen ARP, takva određivanja su previše nespecifična da bi poslužila kao koristan dijagnostički test u rutinskom skriningu primarnog aldosteronizma. Pouzdaniji pokazatelj mineralokortikoidne hipertenzije može biti nivo kalijuma u serumu; Otkrivanje neprovocirane hipokalijemije (koja nije povezana s uzimanjem diuretika) kod osoba s visokim krvnim tlakom čini vrlo vjerojatnim da se sumnja na primarni aldosteronizam. Pacijenti s renovaskularnom hipertenzijom također često imaju povišeni ARP, ali se mogu koristiti i drugi, osjetljiviji i specifičniji dijagnostički testovi (npr. brzi serijski intravenski pijelogrami, bubrežna arteriografija) ako klinička situacija opravdava njihovu primjenu.

Kod pacijenata sa hipertenzijom sa radiološki utvrđenom stenozom bubrežne arterije, određivanje ARP u krvi bubrežna vena može biti korisno za rješavanje pitanja funkcionalnog značaja okluzivnih promjena u žili. Osjetljivost ovog indikatora se povećava ako se određivanje ARP-a u krvi bubrežne vene provodi u ortostazi, u pozadini vazodilatacije ili ograničenja natrija. Ako je ARP unutra venski odliv kod ishemijskog bubrega je više od 1,5 puta veća od one u venskoj krvi kontralateralnog bubrega, to služi kao prilično pouzdana garancija da će hirurška obnova vaskularizacije organa kod osoba sa normalnim bubrežna funkcijaće dovesti do smanjenja krvnog pritiska. Vjerojatnost uspješnog kirurškog liječenja hipertenzije se povećava ako je omjer ARP-a u venskom odljevu iz neishemičnog (kontralateralnog) bubrega i u krvi donje šuplje vene ispod ušća bubrežnih vena 1,0. Ovo ukazuje da je proizvodnja renina kontralateralnim bubregom inhibirana angiotenzinom, koji nastaje pod uticajem pojačanog lučenja renina od strane ishemijskog bubrega. Kod pacijenata s jednostranim oštećenjem bubrežnog parenhima u odsustvu renovaskularnih poremećaja, odnos sadržaja renina u krvi obje bubrežne vene može poslužiti i kao prognostički znak hipotenzivnog efekta jednostrane nefrektomije. Međutim, iskustvo u ovom pogledu nije tako veliko kao kod pacijenata s renovaskularnom hipertenzijom, a dokazi o prognostičkoj vrijednosti rezultata renina bubrežne vene u takvim slučajevima su manje uvjerljivi.

Drugi primjer hipertenzije s visokim sadržajem renina je maligna hipertenzija. Ovaj sindrom se obično javlja kod teškog sekundarnog aldosteronizma, a brojni istraživači smatraju da je povećano lučenje renina uzrok maligne hipertenzije. Kod štakora sa hipertenzijom tipa 1C2P, početak maligne hipertenzije koincidira sa povećanjem natriureze i sekrecije renina; Kao odgovor na uzimanje slane vode ili infuziju antiseruma na angiotenzin II, krvni tlak se smanjuje i znaci maligne hipertenzije su oslabljeni. Na osnovu takvih zapažanja Mohring; došao do zaključka da uz kritično povećanje krvnog pritiska, gubitak natrijuma aktivira renin-angiotenzin sistem, a to zauzvrat doprinosi prelasku hipertenzije u malignu fazu. Međutim, u drugom eksperimentalnom modelu maligne hipertenzije izazvane kod štakora ligacijom aorte preko ishodišta lijeve bubrežne arterije, Rojo-Ortega et al. nedavno su pokazali da primjena natrijevog klorida uz djelomičnu supresiju lučenja renina ne samo da nema blagotvoran učinak, već, naprotiv, pogoršava tok hipertenzije i stanje arterija. S druge strane, moguće je da teška hipertenzija u kombinaciji sa nekrotizirajućim vaskulitisom dovede do ishemije bubrega i sekundarno stimulira lučenje renina. Bez obzira na početni proces u malignoj hipertenziji, na kraju se stvara začarani krug: akutna hipertenzija - ishemija bubrega - stimulacija lučenja renina - stvaranje angiotenzina II - akutna hipertenzija. Prema ovoj shemi, kratka povratna petlja, zbog koje angiotenzin II direktno inhibira lučenje renina, u ovom slučaju ne funkcionira ili se njegov učinak ne javlja zbog veća snaga stimulišu lučenje renina. Za razbijanje ovog začaranog kruga moguć je dvostruki terapijski pristup: 1) suzbijanje aktivnosti renin-angiotenzin sistema ili 2) upotreba moćnih antihipertenzivnih lekova koji prvenstveno deluju van ovog sistema.

Povišeni nivoi renina mogu uzrokovati hipertenziju kod relativno malog procenta pacijenata u završnoj fazi zatajenje bubrega. Kod velike većine ovakvih pacijenata krvni pritisak je određen uglavnom stanjem ravnoteže natrijuma, ali kod njih oko 10% nije moguće postići dovoljno smanjenje krvnog pritiska dijalizom i promenom sadržaja natrijuma u ishrani. Hipertenzija je obično teška, a ARP je značajno povišen. Intenzivna dijaliza može dovesti do daljnjeg povećanja krvnog tlaka ili prolazne hipotenzije, ali se teška hipertenzija ubrzo oporavlja. Visok krvni pritisak kod ovih pacijenata opada kada saralazin blokira dejstvo angiotenzina, a povećan nivo renina u plazmi i hipotenzivni odgovor na saralazin su, očigledno, znakovi koji ukazuju na potrebu za bilateralnom nefrektomijom. U drugim slučajevima, snižavanje krvnog pritiska može se postići kaptoprilom ili visokim dozama propranolola. Stoga se pitanje potrebe za bilateralnom nefrektomijom za liječenje hipertenzije visokog renina treba postaviti samo u odnosu na pacijente sa terminalni stepen nepovratan bolest bubrega. Kod pacijenata sa manje teškom bubrežnom insuficijencijom, hipertenzija se može lečiti inhibitorima konvertujućeg enzima čak i u odsustvu povećanja ARP; ovo ukazuje da normalan nivo renina možda ne odgovara stepenu zadržavanja natrijuma. Ova pretpostavka je u skladu sa podacima o prekomerno visokim koncentracijama renina i angiotenzina II u odnosu na nivo izmenljivog natrijuma u organizmu pacijenata sa uremijom.

Robertson je 1967. opisao pacijenta čija je hipertenzija nestala nakon uklanjanja benignog hemangiopericitruma korteksa bubrega koji je sadržavao veliku količinu renina. Kasnije je prijavljeno još nekoliko pacijenata sa tumorima koji proizvode renin; svi su imali teški sekundarni aldosteronizam, hipokalemiju i povećan sadržaj renin u krvi koja teče iz zahvaćenog bubrega, u poređenju sa kontralateralnim, u pozadini bez promjena u bubrežnim žilama. Wilmsov tumor bubrega takođe može proizvoditi renin; Nakon uklanjanja tumora, krvni pritisak se obično normalizuje.

Na osnovu podataka o sniženju krvnog pritiska uz farmakološko supresiju aktivnosti renin-angiotenzinskog sistema, uloga renina u nastanku hipertenzije se vidi i u slučajevima opstruktivne uropatije, koarktacije aorte i Cushingove bolesti. Kod Cushingove bolesti povećanje ARP je povezano s povećanjem nivoa supstrata renina pod utjecajem glukokortikoida. Reaktivna hiperreninemija kao odgovor na restrikciju natrija i/ili diuretike može smanjiti antihipertenzivni učinak ovih terapijskih mjera kod pacijenata s hipertenzijom.

RENIN I AKUTNA BUBREŽNA INSUFICIJA

Nivoi renina i angiotenzina u plazmi tokom akutnog zatajenja bubrega kod ljudi se često povećavaju, a ubrzo nakon otklanjanja takvog zatajenja vraćaju se u normalu. Brojni podaci ukazuju na moguće učešće renin-angiotenzin sistema u patogenezi akutnog zatajenja bubrega eksperimentalno izazvanog glicerolom i živinim hloridom. Mjere koje dovode do smanjenja sadržaja i ARP-a i renina u samim bubrezima (hronična opterećenja natrijem ili kalijum hloridom) sprečavaju razvoj zatajenja bubrega pod uticajem ovih supstanci. Pokazalo se da smanjenje (imunizacija reninom) ili akutna supresija (akutni izazov natrijum hloridom) samog ARP-a bez istovremenog smanjenja sadržaja renina u samim bubrezima nema zaštitni učinak. Dakle, ako su funkcionalne promjene karakteristične za zatajenje bubrega uzrokovane glicerolom ili živinim kloridom povezane sa sistemom renin-angiotenzin, onda, očigledno, samo s intrarenalnim (a ne sadržanim u krvi) reninom.

Kod akutnog zatajenja bubrega izazvanog glicerolom, praćenog mioglobinurijom, saralazin i SQ20881 povećavaju bubrežni protok krvi, ali ne i brzinu glomerularne filtracije. Slično, uprkos povećanju bubrežnog krvotoka infuzijom fiziološke otopine 48 sati nakon primjene živinog klorida, brzina glomerularne filtracije se ne obnavlja. Posljedično, početni poremećaj procesa filtracije je nepovratan.

Kronično opterećenje natrijum bikarbonatom ne smanjuje ni ARP ni intrarenalni nivo renina; Za razliku od natrijum hlorida, natrijum bikarbonat ima relativno slab zaštitni efekat kod akutnog zatajenja bubrega uzrokovanog živinim hloridom, uprkos činjenici da je opterećenje oba natrijumove soli izaziva slične reakcije kod životinja: pozitivnu ravnotežu natrijuma, povećanje volumena plazme i izlučivanje otopljenih tvari. Opterećenje natrijum hloridom (ali ne i bikarbonatom) smanjuje sadržaj intrarenalnog renina i modifikuje tok ovih nefrotoksičnih oblika eksperimentalnog zatajenja bubrega, što naglašava važnost supresije proizvodnje renina, a ne opterećenja natrijem per se, u zaštitnom efektu. U očiglednoj suprotnosti sa ovim rezultatima, Thiel et al. otkrili su da štakori koji održavaju visok protok urina nakon primjene živinog klorida također ne razvijaju zatajenje bubrega, bez obzira na promjene nivoa renina u korteks bubrega ili plazme.

Vjeruje se da je uloga intrarenalnog renina u patogenezi akutnog zatajenja bubrega promjena tubularno-glomerularne ravnoteže. At razne vrste Kod eksperimentalnog akutnog zatajenja bubrega, nivo renina u jednom nefronu se povećava, vjerovatno zbog poremećenog transporta natrijum hlorida na nivou macula densa. Smanjenje GFR pod uticajem aktivacije renina u jednom nefronu je u skladu sa ovom pretpostavkom.

Za razliku od njegovog učinka kod nefrotoksičnih oblika akutnog zatajenja bubrega, kronično opterećenje soli ne štiti životinje od akutnog zatajenja bubrega uzrokovanog norepinefrinom. Ako je okidač u patogenezi poremećaja filtracije suženje aferentne arteriole, onda se može razumjeti sličnost djelovanja norepinefrina i angiotenzina, kao i činjenica da je svaka od ovih vazoaktivnih supstanci sposobna pokrenuti kaskadu reakcije koje dovode do zatajenja bubrega.

BARTER SINDROM

Osobe sa Barterovim sindromom

Barterov sindrom je još jedan primjer sekundarnog aldosteronizma bez hipertenzije. Ovaj sindrom karakterizira hipokalemijska alkaloza, gubitak kalija u bubrezima, jukstaglomerularna hiperplazija, vaskularna neosjetljivost na ubrizgani angiotenzin i povećano lučenje ARP i aldosterona u odsustvu hipertenzije, edema ili ascitesa. U početku se smatralo da je teški sekundarni aldosteronizam uzrokovan ili gubitkom natrijuma kroz bubrege ili vaskularnom neosjetljivošću na angiotenzin II. Međutim, neki pacijenti s ovim sindromom zadržavaju sposobnost adekvatnog zadržavanja natrijuma u tijelu, a njihova neosjetljivost na angiotenzin može biti sekundarna zbog njegove povećane koncentracije u krvi. Kod pacijenata s Barterovim sindromom, izlučivanje PGE urinom je povećano, a farmakološka blokada biosinteze prostaglandina smanjuje gubitak kalija putem bubrega i težinu sekundarnog aldosteronizma. Kod pasa sa niskim nivoom kalijuma u telu, Galves et al. identificirali su mnoge neophodne biohemijske abnormalnosti karakteristične za Barterov sindrom, uključujući povećani ARP, povećano izlučivanje PGE i vaskularnu neosjetljivost na angiotenzin. Indometacin je smanjio izlučivanje ARP i PGE u urinu i vratio osjetljivost na angiotenzin. Pacijenti s Barterovim sindromom imaju poremećen klirens slobodne vode, što ukazuje na promijenjen transport klorida u uzlaznom ekstremitetu Henleove petlje. Vraćanje nivoa kalijuma u organizmu ne otklanja ovaj nedostatak. U mišićima i eritrocitima pacijenata s Barterovim sindromom također je zabilježen poremećaj transportnih procesa kataliziranih Na, K-ATPazom. Ovo ukazuje na prisustvo generalizovanijeg defekta u transportnom sistemu kod takvih pacijenata. Nedavni eksperimentalni dokazi sugeriraju da je transport klorida u uzlaznom dijelu Henleove petlje inhibiran prostaglandinima bubrežne srži; Povećana bubrežna proizvodnja prostaglandina mogla bi biti uključena u mehanizam poremećenog transporta hlorida kod pacijenata sa Barterovim sindromom. Međutim, nakon primjene indometacina ili ibuprofena, uprkos inhibiciji sinteze prostaglandina u bubrezima, smanjen klirens slobodne vode i dalje traje.

Specifičan nedostatak u transportu klorida u uzlaznom ekstremitetu Henleove petlje uzrokuje stimulaciju lučenja renina i, posljedično, proizvodnju aldosterona. Ovaj pojedinačni defekt mogao bi "pokrenuti" čitav niz reakcija koje dovode do razvoja Barterovog sindroma. Poremećaj aktivnog transporta u uzlaznom ekstremitetu mogao bi ne samo stimulirati lučenje renina, već i povećati protok natrijuma i kalija u distalni tubul. Povećan unos natrijuma u distalni nefron može, pored aldosteronizma, biti direktan uzrok gubitka kalija u urinu. Nedostatak kalijuma kroz stimulaciju proizvodnje PGE mogao bi pogoršati poremećaj transporta hlorida u Henleovoj petlji. Stoga bi inhibicija sinteze PGE trebala dovesti do samo djelomičnog slabljenja simptoma sindroma. Ako navodni defekt u reapsorpciji natrijuma u proksimalnim tubulima postoji, on bi također mogao posredovati u ubrzanju izmjene natrijuma u kalij u distalnijim nefronima.

HIPORENINEMIČNI HIPOALDOSTERONIZAM

Kao što je poznato, selektivni hipoaldosteronizam se opaža kod pacijenata sa intersticijskim nefritisom i kod dijabetičara u prisustvu nefropatije. U pozadini hiperkalemije, hiperhloremije i metaboličke acidoze, oslabljene su reakcije renina i aldosterona na provokativne stimuluse i normalna reakcija kortizol na ACTH. Hiperkalijemija oštro razlikuje takve pacijente od pacijenata s hipertenzijom niskog nivoa renina, kod kojih sadržaj kalija u krvi ostaje normalan. Hiperkalijemija reaguje na mineralokortikoidnu terapiju.

Niske razine renina kod dijabetičara pripisuju se autonomnoj neuropatiji, nefrosklerozi i poremećenoj konverziji neaktivnog u aktivni renin. Kod dijabetesa s hiporeninemičnim hipoaldosteronizmom također se nalaze znaci enzimskog defekta u nadbubrežnim žlijezdama, što dovodi do poremećaja biosinteze aldosterona. Nedavno je dijabetičar sa visoki nivo renin, ali slabo lučenje aldosterona zbog neosjetljivosti nadbubrežnih žlijezda na angiotenzin II.

ZAKLJUČAK

Čini se da je lučenje renina regulirano brojnim različitim mehanizmima, a njihove interakcije ostaju nejasne. Pokazalo se da je slijed reakcija koje dovode do proizvodnje agiotenzina II i aldosterona složeniji nego što se mislilo. Plazma sadrži neaktivni renin, ili prorenin, i moguće inhibitore reakcije između renina i njegovog supstrata. Potencijalno, sva ova jedinjenja mogu snažno uticati na ukupnu aktivnost renina. Predloženi farmakološki testovi sa supresijom aktivnosti renin-angiotenzin sistema omogućili su dobijanje uverljivih dokaza o značaju angiotenzina II u patogenezi prateće hipertenzije. razne bolesti. Uključivanje renin-aldosteronskog sistema u mehanizme povećanja i smanjenja krvnog tlaka ostaje područje intenzivnog istraživanja usmjerenog na rasvjetljavanje patogeneze hipertenzije. Podaci o ulozi renina u regulaciji GFR su kontradiktorni. Postojanje sindroma koje karakteriše višak i nedostatak renina u odsustvu hipertenzije ukazuje na važnu ulogu renin-aldosteronskog sistema u regulaciji metabolizma elektrolita.

Zakažite pregled kod endokrinologa

Dragi pacijenti, Pružamo mogućnost prijave direktno da posetite doktora kod kojeg želite da se obratite na konsultaciju. Pozovite broj koji je naveden na vrhu stranice, dobićete odgovore na sva vaša pitanja. Prvo, preporučujemo da proučite odjeljak.

Kako zakazati pregled kod doktora?

1) Pozovi broj 8-863-322-03-16 .

1.1) Ili iskoristite poziv sa stranice:

Zatražite poziv

Pozovite doktora

1.2) Ili koristite kontakt formu.

Renin

– enzim koji sintetiziraju jukstaglomerularne ćelije aferentnih arteriola bubrega, čija je MW oko 40 kDa. Stvaranje renina se posebno intenzivno javlja tokom ishemije bubrega. Položaj jukstaglomerularnih ćelija čini ih posebno osjetljivim na promjene krvnog tlaka, kao i na koncentraciju Na+ i K+ jona u tekućini koja teče kroz bubrežne tubule. Zbog ovih svojstava, svaka kombinacija faktora koja uzrokuje smanjenje volumena tekućine (dehidracija, pad krvnog tlaka, gubitak krvi, itd.) ili smanjenje koncentracije NaCl stimulira oslobađanje renina.

Istovremeno, većina regulatora sinteze renina djeluje preko bubrežnih baroreceptora. Na oslobađanje renina utiče stanje centralnog nervnog sistema, kao i promene položaja tela u prostoru. Konkretno, pri prelasku iz ležećeg u sjedeći ili stojeći položaj (klinostatski test), povećava se lučenje renina. Ova refleksna reakcija je uzrokovana povećanjem tonusa simpatičkog dijela autonomnog nervnog sistema, koji prenosi impulse na b-adrenergičke receptore jukstaglomerularnih ćelija.

Glavni supstrat na koji renin utiče je angiotenzinogen– protein uključen u frakciju 2-globulina i proizveden u jetri. Pod uticajem glukokortikoida i estrogena, sinteza angiotenzinogena se značajno povećava. Kao rezultat djelovanja renina, angiotenzinogen se pretvara u dekapeptid angiotenzinI. Ovo jedinjenje ima izuzetno slabo dejstvo i nema značajan uticaj na nivo krvnog pritiska.

U međuvremenu angiotenzinI pod uticajem tzv enzim koji konvertuje angiotenzin (ACE) pretvara se u snažan vazokonstriktorski faktor - angiotenzinII. APF(dipeptid karboksipeptidaza) je integralni protein koji se nalazi pretežno na membrani endotelnih ćelija, epitela, mononuklearnih ćelija, nervnih završetaka, ćelije reproduktivnih organa itd. Rastvorljivi oblik ACE prisutan je u gotovo svim tjelesnim tekućinama.

Uobičajeno je razlikovati dvije izoforme ACE. Prvi od njih dobio je konvencionalni naziv "somatski". Ova izoforma ima MW od 170 kDa i uključuje homologne C i N domene. Drugi oblik ACE (“reproduktivni”) nalazi se u sjemenoj tekućini, ima MW od oko 100 kDa i odgovara C-domenu prve izoforme ACE. Svaki od 2 navedena domena sadrži aminokiselinske ostatke koji mogu učestvovati u formiranju veze sa atomom cinka. Takve Zn 2+ strukture su tipične za mnoge metaloproteinaze i glavna su mjesta interakcije enzima i sa supstratom i sa ACE inhibitorima.

Treba napomenuti da ACE ne vodi samo do formiranja angiotenzin II, ali i uništava bradikinin - spoj koji širi krvne sudove. Stoga je povećanje krvnog pritiska pri izlaganju ACE povezano i sa stvaranjem angiotenzina II i sa razgradnjom bradikinina (slika 32).

Važnu ulogu u djelovanju ACE igra jonski sastav, a posebno sadržaj jona hlora. Stoga, pri visokim koncentracijama Cl, C domen ACE hidrolizira i bradikinin i angiotenzin I brže od N domena. U ekstracelularnim regijama, gdje je koncentracija hloridnih anjona visoka, N-domen je prvenstveno odgovoran za konverziju angiotenzina-I. Međutim, intracelularno, gdje je koncentracija Cl niska, N-domena može sudjelovati u hidrolizi drugih peptidnih supstanci.

Iza poslednjih godina Utvrđeno je da ACE igra važnu ulogu u hematopoezi, jer pod njegovim uticajem dolazi do formiranja hematopoetski peptid, inhibirajući stvaranje hematopoetskih ćelija u koštanoj srži.

Uloga ACE u tijelu otkrivena je kod miševa kojima nedostaje ACE gen. Takve životinje su pokazivale nizak krvni tlak, razne vaskularne disfunkcije, oštećenu strukturu i funkciju bubrega, te neplodnost kod mužjaka.

AngiotenzinII

povećava krvni pritisak izazivajući stezanje arteriola i najsnažnije je poznato vazoaktivno sredstvo. Osim toga, putem povratnog mehanizma, on inhibira stvaranje i oslobađanje renina od strane jukstaglomerularnih stanica bubrega, koje bi na kraju trebale obnoviti normalan nivo krvni pritisak. Pod uticajem angiotenzinII proizvodnja glavnog mineralokortikoida naglo raste - aldosteron. Iako je ovo djelovanje direktno, angiotenzin II ne utiče na proizvodnju kortizola. Glavna svrha aldosterona je zadržavanje Na+ (pojačavanjem njegove reapsorpcije u bubrežnim tubulima) i oslobađanje K+ i H+ (uglavnom kroz bubrege). Ove reakcije se izvode na sljedeći način.

Aldosteron

prodire iz ekstracelularne tečnosti u citoplazmu ćelije i tamo se povezuje sa specifičnim receptorom, nakon čega nastali kompleks (aldosteron + receptor) prodire u jezgro. Aldosteron takođe stimuliše otvaranje Na + kanala, omogućavajući Na + ionima da uđu u ćeliju kroz apikalnu membranu iz lumena tubula.

Povećanje sekrecije K+ pod uticajem aldosterona nastaje usled povećanja permeabilnosti apikalne membrane u odnosu na ove jone, zbog čega K+ iz ćelije ulazi u lumen tubula.

Zadržavanje Na+ u tijelu, poput angiotenzina II, doprinosi povećanju krvnog pritiska.

AngiotenzinII je u stanju da se veže za specifične receptore glomerularnih ćelija nadbubrežne žlezde. Sadržaj ovih receptora u velikoj meri zavisi od koncentracije K+ jona. Dakle, ako se nivo K+ poveća, tada se povećava broj receptora za angiotenzin II u glomerularnim ćelijama. Kada se koncentracija K+ iona smanji, uočava se suprotan efekat. Stoga K+ joni igraju glavnu ulogu u djelovanju angiotenzina II na nadbubrežne žlijezde.

Nedavno je ustanovljeno da angiotenzinII može aktivirati makrofage, čime se povećava agregacija trombocita i ubrzava zgrušavanje krvi. Istovremeno se oslobađa inhibitor aktivatora plazminogen-I (IAP-1),što može biti praćeno depresijom fibrinolize. A ngiotenzinII jedan je od faktora koji doprinose razvoju aterogeneze, inhibiciji apoptoze i povećanom oksidativnom stresu u tkivima, izazivajući agregaciju trombocita i stvaranje tromba.

AngiotenzinII može poboljšati funkciju miokarda, sudjeluje u biosintezi norepinefrina i drugih fiziološki aktivnih supstanci. Istovremeno, može djelovati kao faktor rasta, što dovodi do vaskularne i srčane hipertrofije.

Kod nekih životinja i kod ljudi angiotenzinII pod uticajem enzima aminopeptidaze pretvara u heptapeptid angiotenzinIII. Kod ljudi, nivo angiotenzina II je približno 4 puta veći od angiotenzina III. Oba ova spoja utječu na krvni tlak i proizvodnju aldosterona i prilično brzo se razgrađuju enzimima angiotenzinaza.

At ozbiljne bolesti bubrega, praćeno njihovom ishemijom, zbog povećanog stvaranja i lučenja renina, uočava se uporni porast krvnog tlaka (renalna hipertenzija). Upotreba ACE inhibitora u ovim stanjima dovodi do brze normalizacije krvnog pritiska.

U zaključku, još jednom treba naglasiti da je angiotenzin-renin-aldosteron sistem usko povezan sa funkcijom kalikrein-kinin sistema, budući da se formiranje angiotenzina II i uništavanje bradikinina odvijaju pod uticajem istih. enzim - ACE.

Aldosteron kod ljudi je glavni predstavnik mineralokortikoidnih hormona, derivata holesterola.

Sinteza

Izvodi se u zoni glomeruloze korteksa nadbubrežne žlijezde. Progesteron, nastao iz holesterola, prolazi kroz sekvencijalnu oksidaciju na svom putu do aldosterona. 21-hidroksilaza, 11-hidroksilaza i 18-hidroksilaza. Na kraju se formira aldosteron.

Šema sinteze steroidnih hormona (kompletna shema)

Regulacija sinteze i sekrecije

Aktiviraj:

• angiotenzin II, koji se oslobađa nakon aktivacije renin-angiotenzin sistema,
• povećana koncentracija joni kalijuma u krvi (povezano sa depolarizacijom membrane, otvaranjem kalcijumskih kanala i aktivacijom adenilat ciklaze).

Aktivacija renin-angiotenzin sistema

1. Za aktiviranje ovog sistema postoje dvije početne tačke:

• smanjenje pritiska u aferentnim arteriolama bubrega, što se utvrđuje baroreceptorićelije jukstaglomerularnog aparata. Razlog tome može biti bilo kakvo kršenje bubrežnog krvotoka - ateroskleroza bubrežnih arterija, povećana viskoznost krvi, dehidracija, gubitak krvi itd.
• smanjenje koncentracije Na + jona u primarnom urinu u distalnim tubulima bubrega, što je određeno osmoreceptorima ćelija jukstaglomerularnog aparata. Nastaje kao rezultat dijete bez soli, uz dugotrajnu upotrebu diuretika.

Konstantno i nezavisno od bubrežnog krvotoka, lučenje renina (bazalno) održava simpatički nervni sistem.

1. Prilikom izvođenja jedne ili obje točke ćelije jukstaglomerularni aparat se aktiviraju i iz njih se enzim izlučuje u krvnu plazmu renin.
2. Za renin u plazmi postoji supstrat - protein frakcije α2-globulina angiotenzinogen. Kao rezultat proteolize, dekapeptid tzv angiotenzin I. Zatim, angiotenzin I sa učešćem enzim koji konvertuje angiotenzin(APF) se pretvara u angiotenzin II.
3. Glavne mete angiotenzina II su glatki miociti krvni sudovi I zona glomerulosa korteksa nadbubrežne žlijezde:

• stimulacija krvnih žila uzrokuje njihov spazam i obnavljanje krvni pritisak.
• luče se iz nadbubrežnih žlijezda nakon stimulacije aldosteron, djelujući na distalne tubule bubrega.

Kada aldosteron djeluje na bubrežne tubule, povećava se reapsorpcija Na+ joni, slijedi natrijum vode. Kao rezultat toga, pritisak u cirkulatorni sistem se obnavlja i povećava koncentracija natrijevih jona u krvnoj plazmi, a time i u primarnom urinu, što smanjuje aktivnost RAAS.

Aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema

Mehanizam djelovanja

Cytosolic.

Ciljevi i efekti

Utječe na pljuvačne žlijezde, distalne tubule i sabirne kanale bubrega. Jača bubrege reapsorpcija jona natrijuma i gubitak jona kalijuma usled sledećih efekata:

• povećava količinu Na+,K+-ATPaze na bazalnoj membrani epitelnih ćelija,
• stimuliše sintezu mitohondrijalnih proteina i povećanje količine energije koja se stvara u ćeliji za rad Na+,K+-ATPaze,
• stimuliše stvaranje Na kanala na apikalnim membranama bubrežnih epitelnih ćelija.

Patologija

Hiperfunkcija

Connov sindrom(primarni aldosteronizam) - javlja se kod adenoma glomerulozne zone. Karakterizira ga trijada simptoma: hipertenzija, hipernatremija, alkaloza.

Sekundarni hiperaldosteronizam - hiperplazija i hiperfunkcija jukstaglomerularnih stanica i prekomjerno lučenje renina i angiotenzina II. Dolazi do porasta krvnog pritiska i pojave edema.

Komponente sistema

• Angiotenzin I
• Angiotenzin II
• Prorenin
• Enzim koji pretvara angiotenzin

Komponente sistema renin-angiotenzin (renin-angiotenzin aldosteron).

Renin-angiotenzin-aldesteron kaskada počinje biosintezom preprorenina iz reninske mRNA u jukstaglomerularnim stanicama i pretvara se u prorenin cijepanjem 23 aminokiseline. U endoplazmatskom retikulumu prorenin prolazi kroz glikozilaciju i dobija trodimenzionalnu strukturu, karakterističnu za aspartat proteaze. Gotov oblik prorenina sastoji se od niza uključujući 43 ostatak vezan za N-kraj koji sadrži renin 339-341 ostatak. Pretpostavlja se da je dodatni prorenin sekvenca (prosegment) povezana s reninom kako bi se spriječila interakcija s angiotenzinogenom. Većina prorenina se slobodno oslobađa u sistemsku cirkulaciju egzocitozom, ali dio se pretvara u renin djelovanjem endopeptidaza u sekretornim granulama jukstaglomerularnih ćelija. Renin, formiran u sekretornim granulama, zatim se oslobađa u krvotok, ali ovaj proces je strogo kontroliran pritiskom, Ang 2, NaCl, kroz unutarćelijske koncentracije jona kalcija. Stoga je kod zdravih ljudi volumen cirkulirajućeg prorenina deset puta veći od koncentracije aktivnog renina u plazmi. Međutim, još uvijek ostaje nejasno zašto je koncentracija neaktivnog prekursora tako visoka.

Kontrola lučenja renina

Aktivno lučenje renina regulišu četiri nezavisna faktora:

1. mehanizam bubrežnih baroreceptora u aferentnoj arterioli, koji osjeća promjene u bubrežnom perfuzijskom tlaku.
2. Promjene nivoa NaCl u distalni dio nefron. Ovaj fluks se mjeri kao promjena u koncentraciji Cl u ćelijama macula densa distalnog uvijenog tubula nefrona u području pored bubrežnog tjelešca.
3. Stimulacija simpatičkih nerava putem beta-1 adrenergičkih receptora.
4. Mehanizam negativne povratne sprege ostvaren direktnim djelovanjem angiotenzina 2 na jukstaglomerularne stanice. Sekrecija renina se aktivira smanjenjem perfuzijskog pritiska ili nivoa NaCl i povećanjem simpatičke aktivnosti. Renin se sintetizira i u drugim tkivima, uključujući mozak, nadbubrežnu žlijezdu, jajnike, masno tkivo, srce i krvne sudove.

Kontrola sekrecije renina je odlučujući faktor u aktivnosti RAAS.

Mehanizam djelovanja renin-angiotenzin sistema

Renin reguliše početni korak ograničavanja brzine RAAS-a uklanjanjem N-terminalnog segmenta angiotenzinogen za formiranje biološki inertnog dekapeptida angiotenzin 1 ili Ang-(1-10). Primarni izvor angiotenzinogena je jetra. Dugotrajna povećanja nivoa angiotenzinogena u krvi, kao što su ona koja se javljaju tokom trudnoće, Cushingovog sindroma ili terapije glukokortikoidima, mogu uzrokovati hipertenziju, iako postoje dokazi da je kronično povećanje koncentracije angiotenzina u plazmi djelomično nadoknađeno smanjenim lučenjem renina. Neaktivni dekapeptid Ang 1 je hidrolizovan enzim koji konvertuje angiotenzin (ACE), koji odcjepljuje C-terminalni dipeptid i tako se formira Ang 2 oktapeptid, biološki aktivan, snažan vazokonstriktor. ACE je egzopeptidaza i luče je uglavnom plućni i bubrežni endotel i neuroepitelne ćelije. Enzimska aktivnost ACE je povećanje vazokonstrikcije i smanjenje vazodilatacije.

Novi podaci o komponentama renin-angiotenzin sistema

Iako je Ang2 biološki najaktivniji proizvod RAAS-a, postoje dokazi da drugi metaboliti agiotenzina 1 i 2 također mogu imati značajnu aktivnost. Angiotenzin 3 i 4 (Ang 3 i Ang 4) nastaju cijepanjem aminokiselina s N-terminusa angiotenzina 2 uslijed djelovanja aminopeptidaza A i N. Ang 3 i 4 najčešće nastaju u tkivima s visokim sadržajem ovih enzima, na primjer, u mozgu i bubrezi. Ang 3, heptapeptid nastao cijepanjem aminokiseline s N-kraja, najčešće se nalazi u centralnom nervnom sistemu, gdje Ang III igra važnu ulogu u održavanju krvnog pritiska. Ang IV heksapeptid je rezultat daljeg enzimskog cijepanja AngIII. Pretpostavlja se da Ang 2 i 4 rade kooperativno. Primjer je povećanje krvnog tlaka u mozgu uzrokovano djelovanjem ovih angiotenzina na AT1 receptor. Štaviše, ovaj hemodinamski efekat Ang 4 zahteva prisustvo i Ang2 i samog AT1 receptora. Peptidi proizvedeni cijepanjem aminokiselina sa C-terminusa također mogu imati biološku aktivnost. Na primjer, Ang-(1-7), heptapeptidni fragment angiotenzina 2, može se formirati i iz Ang2 i iz Ang1 djelovanjem brojnih endopeptidaza ili djelovanjem karboksipeptidaza (npr. ACE homolog nazvan ACE2) posebno na Ang2. Za razliku od ACE, ACE2 ne može učestvovati u konverziji Ang1 u Ang2 i njegovu aktivnost ne inhibiraju ACE inhibitori (ACEI). Ang-(1-7), koji funkcioniše preko specifičnih receptora, prvi je put opisan kao vazodilatator i kao prirodni ACEI inhibitor. Pripisuju mu se i kardioprotektivna svojstva. ACE2 također može odcijepiti jednu aminokiselinu sa C-terminusa, što rezultira Ang-(1-9), peptidom nepoznate funkcije.

Angiotenzin II receptori

Najmanje 4 podtipa angiotenzinskih receptora su opisana.

1. Prvi tip AT1-R je uključen u realizaciju najvećeg broja utvrđenih fizioloških i patofizioloških funkcija angiotenzina 2. Uticaj na kardiovaskularni sistem (vazokonstrikcija, povišen krvni pritisak, povećana kontraktilnost srca, vaskularna i srčana hipertenzija), uticaj na bubrezi (reapsorpcija Na+, inhibitorno izlučivanje renina), simpatički nervni sistem, nadbubrežna žlezda (stimulacija sinteze aldosterona). AT1-R receptor također posreduje u efektima angiotenzina na rast, proliferaciju, upalne reakcije i oksidativni stres. Ovaj receptor je spojen na G protein i sadrži sedam sekvenci ugrađenih u membranu. AT1-R je široko zastupljen u mnogim tipovima ćelija na koje cilja Ang 2.
2. Drugi tip AT2-R je široko zastupljen tokom embrionalnog razvoja mozga i bubrega, a zatim tokom postnatalnog razvoja količina ovog receptora opada. Postoje dokazi da, uprkos niskom nivou ekspresije u telu odrasle osobe, AT2 receptor može delovati kao posrednik u procesu vazodilatacije i takođe imati antiproliferativne i antiapoptotičke efekte u glatkim mišićima krvnih sudova i inhibirati rast kardiomiocita. Smatra se da u bubrezima aktivacija AT2 utiče na reapsorpciju u proksimalnom zavijenom tubulu i stimuliše reakcije koje pretvaraju prostaglandin E2 u prostaglandin F2α.2,7. Međutim, važnost nekih od ovih akcija vezanih za At2 ostaje neistražena.
3. Funkcije receptora trećeg tipa (AT3) nisu u potpunosti shvaćene.
4. Četvrti tip receptora (AT4) je uključen u oslobađanje inhibitora aktivatora plazminogena (pod uticajem angiotenzina 2, kao i 3 i 4). Smatra se da su efekti karakteristični za Ang 1-7, uključujući vazodilataciju, natriurezu, smanjenu proliferaciju i zaštitu srca, posredovani preko jedinstvenih receptora koji se ne vezuju za Ang 2, kao što je MAS receptor.

Također treba napomenuti da noviji podaci ukazuju na postojanje površinskih receptora visokog afiniteta koji vežu i renin i prorenin. Nalaze se u tkivima mozga, srca, placente i bubrega (u glatkim mišićima poendotela i mezangumu). Efekti takvih receptora imaju za cilj lokalno povećanje proizvodnje Ang2 i pokretanje ekstracelularnih kinaza, kao što su MAP kinaze, koje uključuju ERK1 i ERK2. Ovi podaci bacaju svjetlo na Ang2 nezavisne mehanizme rasta ćelija koje aktiviraju renin i prorenin.

Utjecaj na druge sekrete

Kao što je ranije navedeno, Ang2, preko AT1 receptora, stimuliše proizvodnju aldosterona u zoni glomeruloze nadbubrežne žlijezde. Aldosteron je najvažniji regulator ravnoteže K+-Na+ i stoga igra važnu ulogu u kontroli volumena tečnosti. Povećava reapsorpciju natrijuma i vode u distalnim uvijenim tubulima i sabirnim kanalima (kao i u debelom crijevu i pljuvačnici i znojne žlezde) i na taj način izaziva izlučivanje jona kalija i vodonika. Angiotenzin 2, zajedno sa ekstracelularnim nivoom jona kalijuma, su najznačajniji regulatori aldosterona, ali sintezu Ang2 takođe mogu izazvati ACTH, norepinefrin, endotelin, serotonin, a inhibirati ANP i NO. Takođe je važno napomenuti da je Ang 2 važan faktor u trofizmu glomerulozne zone nadbubrežne žlijezde, koja bez njegovog prisustva može atrofirati.

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron je kompleks enzima i hormona koji održavaju homeostazu. Reguliše ravnotežu soli i vode u organizmu i nivo krvnog pritiska.

Mehanizam rada

Fiziologija renin-angiotenzin-aldosteron sistema nastaje na granici korteksa i gdje se nalaze jukstaglomerularne ćelije koje proizvode peptidazu (enzim) - renin.

Renin je hormon i početna karika RAAS-a.

Situacije u kojima se renin oslobađa u krv

Postoji nekoliko stanja u kojima hormon ulazi u krvotok:

1. Smanjen protok krvi u bubrežnom tkivu - kod upalnih procesa (glomerulonefritis i dr.), dijabetičke nefropatije, tumora bubrega.
2. Smanjen (sa krvarenjem, ponovljenim povraćanjem, proljevom, opekotinama).
3. Pad nivoa krvnog pritiska. Arterije bubrega sadrže baroreceptore koji reaguju na promjene sistemskog pritiska.
4. Promjena koncentracije natrijevih jona. U ljudskom tijelu postoje nakupine stanica koje reagiraju na promjene u ionskom sastavu krvi stimulirajući proizvodnju renina. Sol se gubi prekomernim znojenjem i povraćanjem.
5. Stres, psihoemocionalni stres. Bubrezi su inervirani simpatičkim živcima, koji se aktiviraju negativnim psihičkim utjecajima.

U krvi se renin susreće s proteinom - angiotenzinogenom, koji proizvode stanice jetre i uzima od nje fragment. Formira se angiotenzin I, koji je izvor djelovanja enzima koji pretvara angiotenzin (ACE). Rezultat je angiotenzin II, koji služi kao druga karika i snažan je vazokonstriktor arterijskog sistema (sužava krvne sudove).

Efekti angiotenzina II

Cilj: povećati krvni pritisak.

1. Pospješuje sintezu aldosterona u zoni glomeruloze kore nadbubrežne žlijezde.
2. Utječe na centar gladi i žeđi u mozgu, izazivajući „slani“ apetit. Ljudsko ponašanje postaje motivirano za traženje vode i slane hrane.
3. Utječe na simpatičke živce, podstičući oslobađanje norepinefrina, koji je također vazokonstriktor, ali slabije djeluje.
4. Utječe na krvne sudove, izazivajući njihov grč.
5. Učestvuje u razvoju hronične srčane insuficijencije: podstiče proliferaciju, fibrozu krvnih sudova i miokarda.
6. Smanjuje
7. Inhibira proizvodnju bradikinina.

Aldosteron je treća komponenta koja djeluje na terminalne tubule bubrega i potiče oslobađanje jona kalija i magnezija iz tijela i reapsorpciju (reapsorpciju) natrijuma, hlora i vode. Zbog toga se povećava volumen cirkulirajuće tekućine, povećava se krvni tlak i povećava se bubrežni protok krvi. Receptori za aldosteron nalaze se ne samo u bubrezima, već iu srcu i krvnim sudovima.

Kada tijelo dosegne homeostazu, počinju se proizvoditi vazodilatatori (supstance koje šire krvne žile) - bradikinin i kalidin. A komponente RAAS-a se uništavaju u jetri.

Dijagram renin-angiotenzin-aldosteron sistema

Kao i svaki sistem, RAAS može pokvariti. Patofiziologija renin-angiotenzin-aldosteron sistema se manifestuje u sledećim stanjima:

1. Oštećenje kore nadbubrežne žlijezde (infekcija, krvarenje i trauma). Razvija se stanje nedostatka aldosterona, a tijelo počinje gubiti natrij, klor i vodu, što dovodi do smanjenja volumena cirkulirajuće tekućine i pada krvnog tlaka. Stanje se nadoknađuje davanjem fizioloških rastvora i stimulatora aldosteronskih receptora.
2. Tumor kore nadbubrežne žlijezde dovodi do viška aldosterona, koji ostvaruje svoje djelovanje i povećava krvni tlak. Aktiviraju se i procesi stanične diobe, dolazi do hipertrofije i fibroze miokarda, razvija se zatajenje srca.
3. Patologija jetre, kada je uništenje aldosterona poremećeno i dolazi do njegovog nakupljanja. Patologija se liječi blokatorima aldosteronskih receptora.
4. Upalne bolesti bubrega.

Značaj RAAS-a za život i medicinu

Renin-angiotenzin-aldosteron sistem i njegova uloga u organizmu:

• aktivno sudjeluje u održavanju normalnog krvnog tlaka;
• osigurava ravnotežu vode i soli u tijelu;
• održava acidobaznu ravnotežu krvi.

Sistem može pokvariti. Utječući na njegove komponente, možete se boriti protiv hipertenzije. Mehanizam bubrežne hipertenzije je također usko povezan sa RAAS.

Visoko efikasne grupe lijekova koje su sintetizirane kroz istraživanje RAAS-a

1. "Prily." APF. Angiotenzin I se ne pretvara u angiotenzin II. Nema vazokonstrikcije - nema povećanja krvnog pritiska. Lijekovi: Amprilan, Enalapril, Captopril itd. ACE inhibitori značajno poboljšati kvalitetu života pacijenata sa dijabetesom, osiguravajući prevenciju zatajenja bubrega. Lijekovi se uzimaju u minimalnoj dozi, koja ne uzrokuje smanjenje tlaka, već samo poboljšava lokalni protok krvi i glomerularna filtracija. Lijekovi su nezamjenjivi kod zatajenja bubrega, kronične bolesti srca i služe kao jedno od sredstava za liječenje hipertenzije (ako nema kontraindikacija).
2. "Sartani". Blokatori receptora angiotenzina II. Plovila ne reaguju na to i ne skupljaju se. Lijekovi: Losartan, Eprosartan itd.

Suprotnost sistemu renin-angiotenzin-aldosteron je kinin sistem. Stoga, blokiranje RAAS-a dovodi do povećanja komponenti kininskog sistema (bradikinin i dr.) u krvi, što povoljno djeluje na srčano tkivo i zidove krvnih žila. Miokard ne doživljava gladovanje, jer bradikinin povećava lokalni protok krvi i stimulira proizvodnju prirodnih vazodilatatora u stanicama bubrežne srži i mikrocita sabirnih kanala - prostaglandina E i I2. Neutrališu presorski efekat angiotenzina II. Žile nisu spazmirane, čime se osigurava adekvatna opskrba krvlju organa i tkiva tijela, krv se ne zadržava i smanjuje se stvaranje aterosklerotskih plakova i krvnih ugrušaka. Kinini blagotvorno djeluju na bubrege i povećavaju diurezu (dnevno izlučivanje urina).