FIM (f-r inducing the migration of macrophages) – в кръвта

LHF (leukocyte chemotactic f-r) – мигрират в тъканта

• Провеждане на фагоцитоза.
• Антигенът се обработва, след което неговите пептиди се препоръчват (представят) на Т-хелперите, подпомагащи осъществяването на имунния отговор (фиг. 6).

Фагоцитоза

виж фагоцитоза

Основното свойство на макрофага (фиг. 4) е способността за фагоцитоза - селективна ендоцитоза и по-нататъшно унищожаване на обекти, съдържащи свързани с патоген молекулни шаблони или прикрепени опсонини (фиг. 5, 6).

рецептори на макрофагите

Макрофагите на тяхната повърхност експресират рецептори, които осигуряват адхезионни процеси (например CDllc и CDllb), възприемане на регулаторни влияния и участие в междуклетъчно взаимодействие. И така, има рецептори за различни цитокини, хормони, биологично активни вещества.

Бактериолиза

вижте Бактериолиза

Представяне на антиген

виж представяне на антиген

Докато настъпва унищожаването на уловения обект, броят на рецепторите за разпознаване на образи и рецепторите за опсонин върху макрофагалната мембрана значително се увеличава, което позволява продължаването на фагоцитозата и експресията на клас II основни молекули на хистосъвместимия комплекс, участващи в процесите на представяне (препоръки) антиген към имунокомпетентни клетки. Успоредно с това макрофагът произвежда синтеза на преимунни цитокини (главно IL-1β, IL-6 и фактор на туморна некроза α), които привличат други фагоцити и активират имунокомпетентни клетки, подготвяйки ги за предстоящото разпознаване на антигена. Останките от патогена се отстраняват от макрофага чрез екзоцитоза, а имуногенните пептиди в комбинация с HLA II навлизат в клетъчната повърхност, за да активират Т-хелперите, т.е. поддържане на имунен отговор.

Макрофаги и възпаление

Важната роля на макрофагите в асептичното възпаление, което се развива в огнища на неинфекциозна некроза (по-специално исхемична), е добре известна. Благодарение на експресията на рецептори за "боклук" (рецептор за чистач), тези клетки ефективно фагоцитират и неутрализират елементите на тъканния детрит.

Също така макрофагите улавят и обработват чужди частици (например прах, метални частици), които са попаднали в тялото по различни причини. Трудността на фагоцитозата на такива обекти е, че те са напълно лишени от молекулярни матрици и не фиксират опсонини. За да излезе от тази трудна ситуация, макрофагът започва да синтезира компонентите на междуклетъчния матрикс (фибронектин, протеогликани и др.), които обгръщат частицата, т.е. изкуствено създава такива повърхностни структури, които са лесно разпознаваеми. Материал от сайта http://wiki-med.com

Установено е, че поради активността на макрофагите метаболизмът се преструктурира по време на възпаление. И така, TNF-α активира липопротеин липаза, която мобилизира липидите от депото, което води до загуба на тегло с дълъг ход на възпаление. Благодарение на синтеза на преимунни цитокини, макрофагите са в състояние да инхибират синтеза на редица продукти в черния дроб (например TNF-α инхибира синтеза на албумини от хепатоцитите) и да увеличат образуването на протеини в острата фаза (предимно поради IL-6), които са свързани главно с глобулиновата фракция. Такова препрофилиране на хепатоцитите заедно с увеличаване на синтеза на антитела (имуноглобулини) води до намаляване на коефициента албумин-глобулин, който се използва като лабораторен маркер на възпалителния процес.

В допълнение към класически активираните макрофаги, обсъдени по-горе, се изолира субпопулация от алтернативно активирани макрофаги, които осигуряват процеса на заздравяване на рани и възстановяване след възпалителна реакция. Тези клетки произвеждат голям брой растежни фактори - тромбоцити, инсулин, растежни фактори, трансформиращ растежен фактор β и съдов ендотелен растежен фактор. Под действието на цитокините IL-13 и IL-4 се образуват алтернативно активирани макрофаги; при условия на предимно хуморален имунен отговор.

• какво представляват макрофагите

• антибактериален имунитет е

• Основните функции на макрофагите:

• повърхностни рецептори на макрофагите

• какво представляват микрофагите в белите дробове

Основни статии: Неспецифични клетъчен имунитет, Антитяло-зависима цитотоксичност

Функции на макрофагите

Макрофагите изпълняват следните функции:

• Провеждане на фагоцитоза.
• Антигенът се обработва и след това неговите пептиди се препоръчват (представят) на Т-хелперите, подпомагайки осъществяването на имунния отговор (фиг.
• Те изпълняват секреторна функция, състояща се в синтеза и секрецията на ензими (киселинни хидролази и неутрални протеинази), компоненти на комплемента, ензимни инхибитори, компоненти на извънклетъчния матрикс, биологично активни липиди (простагландини и левкотриени), ендогенни пирогени, цитокини (IL-1β, IL - 6, TNF-α и др.).
• Те имат цитотоксичен ефект върху таргетните клетки, при условие че върху тях са фиксирани антитеза и подходяща стимулация от Т-лимфоцитите (така наречените антитяло-зависими клетъчно-медиирани реакции на цитотоксичност).
• Промяна на метаболизма по време на възпаление.
• Те участват в асептичното възпаление и унищожаването на чужди частици.
• Подпомага процеса на зарастване на рани.

Фагоцитоза

Фагоцитоза

Основното свойство на макрофага (фиг. 4) е способността за фагоцитоза - селективна ендоцитоза и по-нататъшно унищожаване на обекти, съдържащи свързани с патоген молекулни шаблони или прикрепени опсонини (фиг.

рецептори на макрофагите

вижте Рецептори вроден имунитет#Фагоцитни рецептори

За откриване на такива обекти макрофагите съдържат рецептори за разпознаване на матрици на тяхната повърхност (по-специално маноза-свързващ рецептор и рецептор за бактериални липополизахариди), както и опсонинови рецептори (например за C3b и Fc фрагменти на антитела).

Макрофагите на тяхната повърхност експресират рецептори, които осигуряват адхезионни процеси (например CDllc и CDllb), възприемане на регулаторни влияния и участие в междуклетъчно взаимодействие.

И така, има рецептори за различни цитокини, хормони, биологично активни вещества.

Бактериолиза

вижте Бактериолиза

Представяне на антиген

виж представяне на антиген

Докато настъпва унищожаването на уловения обект, броят на рецепторите за разпознаване на образи и рецепторите за опсонин върху макрофагалната мембрана значително се увеличава, което позволява продължаването на фагоцитозата и експресията на клас II основни молекули на хистосъвместимия комплекс, участващи в процесите на представяне (препоръки) антиген към имунокомпетентни клетки.

Успоредно с това макрофагът произвежда синтеза на преимунни цитокини (главно IL-1β, IL-6 и фактор на туморна некроза α), които привличат други фагоцити и активират имунокомпетентни клетки, подготвяйки ги за предстоящото разпознаване на антигена. Останките от патогена се отстраняват от макрофага чрез екзоцитоза, а имуногенните пептиди в комбинация с HLA II навлизат в клетъчната повърхност, за да активират Т-хелперите, т.е.

поддържане на имунен отговор.

Макрофаги и възпаление

Важната роля на макрофагите в асептичното възпаление, което се развива в огнища на неинфекциозна некроза (по-специално исхемична), е добре известна.

Макрофаги в кръвта

Благодарение на експресията на рецептори за "боклук" (рецептор за чистач), тези клетки ефективно фагоцитират и неутрализират елементите на тъканния детрит.

Също така макрофагите улавят и обработват чужди частици (например прах, метални частици), които са попаднали в тялото по различни причини.

Трудността на фагоцитозата на такива обекти е, че те са напълно лишени от молекулярни матрици и не фиксират опсонини. За да излезе от тази трудна ситуация, макрофагът започва да синтезира компонентите на междуклетъчния матрикс (фибронектин, протеогликани и др.), които обгръщат частицата, т.е. изкуствено създава такива повърхностни структури, които са лесно разпознаваеми. Материал от сайта http://wiki-med.com

Установено е, че поради активността на макрофагите метаболизмът се преструктурира по време на възпаление.

И така, TNF-α активира липопротеин липаза, която мобилизира липидите от депото, което води до загуба на тегло с дълъг ход на възпаление. Благодарение на синтеза на преимунни цитокини, макрофагите са в състояние да инхибират синтеза на редица продукти в черния дроб (например TNF-α инхибира синтеза на албумини от хепатоцитите) и да увеличат образуването на протеини в острата фаза (предимно поради IL-6), които са свързани главно с глобулиновата фракция.

Такова препрофилиране на хепатоцитите заедно с увеличаване на синтеза на антитела (имуноглобулини) води до намаляване на коефициента албумин-глобулин, който се използва като лабораторен маркер на възпалителния процес.

В допълнение към класически активираните макрофаги, обсъдени по-горе, се изолира субпопулация от алтернативно активирани макрофаги, които осигуряват процеса на заздравяване на рани и възстановяване след възпалителна реакция.

Тези клетки произвеждат голям брой растежни фактори - тромбоцити, инсулин, растежни фактори, трансформиращ растежен фактор β и съдов ендотелен растежен фактор. Под действието на цитокините IL-13 и IL-4 се образуват алтернативно активирани макрофаги; при условия на предимно хуморален имунен отговор.

Материал от сайта http://Wiki-Med.com

На тази страница материал по темите:

• Как може макрофагът да потисне антиген?

• анализ за макрофаги

• изпълнява функцията на макрофаг

• За какво са отговорни микрофагите в кръвта?

• макрофагите са повишени

рецептори на макрофагите

Повърхността на макрофагите съдържа голям набор от рецептори, които осигуряват участието на клетките в широк спектър от физиологични реакции, включително вродени и адаптивни имунни отговори.

На първо място, MFs се експресират върху мембраната рецептори за разпознаване на образи на вродения имунитет, осигуряване на разпознаване на PAMS на повечето патогени и OAMS — молекулярни структури, свързани с животозастрашаващи ефекти и ситуации за клетките, предимно протеини на стрес.

Водещ PRR MN/MF са Toll-подобни и NOD рецептори.

На повърхността на тези клетки са всички известни експресирани върху плазмени мембрани TLR клетки: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR10. Цитоплазмата съдържа вътреклетъчни TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, както и NOD1 и NOD2 рецептори.

Свързването на бактериален LPS с TLR4 MF рецептори се медиира от мембранния протеин CD14, който е маркер на MF.

CD14 взаимодейства с бактериалния LPS-LPS-свързващ протеинов комплекс, което улеснява взаимодействието на LPS с TLR4.

На повърхността на моноцитите има аминопептидаза N (CD13), която също принадлежи към PRR на моноцитите, но отсъства в MF. Молекулата CD13 има способността да свързва протеините на обвивката на някои вируси.

MN/MF изрази голямо количество фагоцитни рецептори.

то лектинови рецептори (преди всичко рецептор за маноза , дектин-1 и DC-SIGN), както и чистач рецептори , чрез който директно разпознаване патогени и други обекти на фагоцитоза.

(Вижте част II, глава 2, „Рецептори на вроден имунитет и молекулярни структури, разпознати от тях“). Лигандите за рецепторите за почистване са компоненти на редица бактерии, включително стафилококи, neisseria, listeria, както и модифицирани структури на техните собствени клетки, модифицирани липопротеини с ниска плътност и фрагменти от апоптотични клетки.

Манозният рецептор медиира усвояването на MN/MF от много бактериални видове, включително Mycobacteria, Leismania, Legionella, Pseudomonas aeruginosa и други.

Структурата на този рецептор определя способността му да свързва пептидогликан с висок афинитет. клетъчна стенабактерии. Интересно е, че MF-активиращите цитокини (IFN-γ, TNF-α) инхибират синтеза на този рецептор и намаляват неговата експресия. Обратно, противовъзпалителните кортикостероиди увеличават синтеза на манозния рецептор и неговата експресия върху MF.

Този рецептор се стимулира от витамин D.

Върху мембраната на макрофагите бяха открити и специални рецептори за свързване на крайните продукти на гликозилиране (AGEs), които прогресивно се натрупват в тъканите с остаряването на тялото и се натрупват бързо при диабет. Тези продукти на гликозилиране причиняват увреждане на тъканите чрез омрежване на протеини.

Макрофагите, които имат специални рецептори за AGEs, улавят и разграждат протеини, модифицирани от тези продукти, като по този начин предотвратяват развитието на тъканна деструкция.

Върху MN/MF се експресират и почти всички фагоцитни рецептори, с помощта на които медиирано разпознаване на опсонизирани антитела и комплементни патогени и други чужди частици и клетки.

Те включват преди всичко Fc рецептори и рецептори за активирани фрагменти на комплемента (CR1, CR3 и CR4 , както и рецептори за C1q фрагмент и анафилатоксини C3a и C5a) .

Hc рецепторите осигуряват разпознаване и стимулират фагоцитоза на обекти, опсонизирани от антитела.

Има три различни рецептора за IgG свързване: FcγRI, FcγRII и FcγRIII (CD64, CD32 и CD16, съответно).

FcγRI е единственият от тези рецептори, който има висок афинитет към мономерен IgG и се експресира почти изключително върху макрофаги.

Обратно, FcγRII рецепторът с нисък афинитет се експресира върху моноцити и макрофаги. FcγRIII също се експресира върху моноцити и макрофаги, има нисък афинитет към IgG и свързва главно имунни комплекси или агрегиран IgG. И трите типа рецептори медиират фагоцитозата на бактерии и други клетки, опсонизирани от IgG, участват в антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност на естествените убийци (ADCC) и фагоцитите срещу клетки-мишени, носещи комплекси антиген-антитяло върху мембраната.

Активирането на макрофагите чрез Fc рецептори води до лизис на прицелните клетки поради освобождаването на редица медиатори (предимно TNF-α), които причиняват смъртта на тези клетки. Някои цитокини (IFN-γ и GM-CSF) са в състояние да повишат ефективността на ADCC с участието на моноцити и макрофаги.

Важна група рецептори са рецептори за хемокини и други хемоатрактанти.

В допълнение към рецепторите за C3a, C5a, C5b67, които причиняват MN/MF хемотаксис към мястото на възпаление или инфекция, повърхността на тези клетки съдържа рецептори за възпалителни хемокини (CXCR1, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR8 и др.).

Възпалителни хемокини, произведени от епителни клеткии васкуларни ендотелни клетки, както и резидентни MF, разположени във фокуса на реакцията, които са били активирани при контакт с патогени или тъканно увреждане, стимулират хемотаксиса на нови клетки, участващи в защитата.

Неутрофилите са първите, които влизат във фокуса на възпалението, по-късно започва инфилтрация на моноцити-макрофаги, причинена от контакта на хемокиновите рецептори на тези клетки със съответните лиганди.

MN/MF мембраните експресират голям брой гликопротеинови рецептори за цитокини.

Свързването на цитокини със съответните рецептори е първото звено във веригата на предаване на сигнала за активиране към клетъчното ядро. Най-специфични за MN/MF GM-CSF рецептор (CD115) . Наличието на този рецептор прави възможно диференцирането на MNs и техните прекурсори от гранулоцитни клетки без този рецептор.

Особено важни за МЗ/МФ са рецептори за IFN-γ (IFNγRI и IFNγRII) , като чрез тях се активират много функции на тези клетки .

Също така има рецептори за провъзпалителни цитокини (IL-1, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-18, GM-CSF), активиращи, включително автокринни, MN/MF, участващи във възпалителния отговор.

Дата на добавяне: 2015-05-19 | Видяно: 1537 | Нарушаване на авторски права

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |

тъканни макрофаги

Няколко популации от тъканни макрофаги, потомци на мононуклеарни фагоцити, също са характеризирани с повърхностни маркери и биологични функции. Грануломите обикновено съдържат епителни клетки, които изглежда са получени от кръвни моноцити, активирани по време на имунен отговор към чужд антиген, като кожна реакция на свръхчувствителност от забавен тип.

Епителиоидните клетки имат много морфологични особеностимакрофаги и носят Fc и C3 рецептори. Като цяло те имат по-слаба фагоцитна активност от макрофагите. Друг клетъчен тип, многоядрени гигантски клетки, изглежда се образуват от сливане на макрофаги, а не от ядрено делене в отсъствието на цитоплазмено делене.

Идентифицирани са два типа такива клетки: клетки на Langans с относително малък брой ядра по периферията на цитоплазмата и клетки от типа чуждо тяло, в който много ядра са разпределени в цялата цитоплазма.

Съдбата на моноцитите, проникващи в зоните на възпаление, може да бъде различна: те могат да се превърнат в заседнали макрофаги, да се трансформират в епителиоидни клетки или да се слеят с други макрофаги и да станат многоядрени гигантски клетки.

Когато възпалението отшуми, макрофагите изчезват - по какъв начин все още не е ясно. Техният брой може да намалее в резултат на смъртта или миграцията им от мястото на възпалението.

Купферовите клетки са заседнали макрофаги на черния дроб. Те граничат с кръвния поток, което им позволява постоянно да влизат в контакт с чужди антигени и други имуностимулиращи агенти. Анатомично местоположениемежду вените, носещи кръв от стомашно-чревния тракт и собствения кръвен поток на черния дроб, Купферовите клетки са едни от първите в серия от мононуклеарни фагоцити, които взаимодействат с имуногените, абсорбирани от червата.

Макрофаги в кръвта

Подобно на други тъканни макрофаги, клетките на Купфер са дългоживеещи потомци на моноцити, които се установяват в черния дроб и се диференцират в макрофаги.

Те живеят в черния дроб средно около 21 дни. Най-важната функция на клетките на Купфер е да абсорбират и разграждат разтворени и неразтворими материали в порталната кръв.

Купферовите клетки играят критична роля в изчистването на кръвния поток от различни потенциално вредни биологични материали, включително бактериални ендотоксини, микроорганизми, активирани фактори на кръвосъсирването и разтворими имунни комплекси. В съответствие с тяхната функция клетките на Купфер съдържат необичайно голям брой лизозоми, съдържащи киселинни хидролази и способни на активно вътреклетъчно смилане.

Преди това се смяташе, че способността на клетките на Купфер да изпълняват функции, различни от фагоцитните, е относително малка.

Следователно, може да се мисли, че чрез абсорбиране и смилане на големи потенциално имуногенни съединения, позволявайки само на малки фрагменти, които са трудни за абсорбиране, да останат в кръвния поток, клетките на Купфер участват в създаването на състояние на толерантност. Въпреки това, скорошни in vitro изследвания на силно пречистени клетки на Купфер показват, че те са в състояние да функционират като антиген представящи клетки в много от известните тестове за способността да активират Т клетки. Очевидно анатомични и физиологични особеностинормалната чернодробна микросреда налага ограничения върху активността на Купферовите клетки, като им пречи да участват в индуцирането на имунния отговор in vivo.

Алвеоларните макрофаги покриват алвеолите и са първите имунологично компетентни клетки, които поглъщат вдишаните патогени. Следователно беше важно да се установи дали макрофагите от орган като белите дробове, които имат обширна епителна повърхност, постоянно в контакт с външни антигени, са способни да функционират като спомагателни клетки. Макрофагите, разположени на повърхността на алвеолите, са идеално разположени, за да взаимодействат с антигена и след това да го представят на Т-лимфоцитите.

Алвеоларните макрофаги на морско свинче са силно активни помощни клеткив тестове за Т клетъчна пролиферация, индуцирана от антиген и митоген.

Тогава беше показано, че антиген, въведен в трахеята на животно, може да предизвика първичен имунен отговор и да причини селективно обогатяване на антиген-специфични Т-клетки в белите дробове.

Макрофагът е многостранен и повсеместен

Преди сто и тридесет години забележителният руски изследовател И.И. Мечников в експерименти с ларви на морски звезди от Месинския проток направи удивително откритие, което драстично промени не само живота на самия бъдещ нобелов лауреат, но и обърна тогавашните представи за имунната система с главата надолу.

Забивайки розов шип в прозрачното тяло на ларвата, ученият открива, че големи амебоидни клетки обграждат и атакуват треската. И ако извънземното тяло беше малко, тези блуждаещи клетки, които Мечников нарече фагоцити (от гръцки. Поглъщащ), биха могли напълно да погълнат извънземното.

В продължение на много години се смяташе, че фагоцитите изпълняват функциите на "отряди за бързо реагиране" в тялото. Въпреки това изследванията последните годинипоказват, че поради огромната си функционална пластичност, тези клетки също "определят времето" на много метаболитни, имунологични и възпалителни процеси, както в нормални, така и в патологични състояния. Това прави фагоцитите обещаваща цел при разработването на стратегия за лечение на редица сериозни човешки заболявания.

В зависимост от тяхната микросреда тъканните макрофаги могат да изпълняват различни специализирани функции. Например, макрофаги костна тъкан- остеокласти, също участващи в отстраняването на калциевия хидроксиапатит от костта. С недостатъчността на тази функция се развива мраморна болест - костта става прекомерно уплътнена и в същото време крехка.

Но може би най-изненадващото свойство на макрофагите е тяхната огромна пластичност, т.е. способността да променят транскрипционната си програма („включване“ на определени гени) и външния си вид (фенотип). Следствието от тази характеристика е високата хетерогенност на клетъчната популация на макрофагите, сред които има не само "агресивни" клетки, които идват в защита на организма гостоприемник; но и клетки с "полярна" функция, отговорни за процесите на "мирно" възстановяване на увредените тъкани.

Липидни "антени"

Макрофагите дължат потенциалното си "разнообразие" на необичайната организация на генетичния материал - така нареченият отворен хроматин. Тази не напълно разбрана версия на структурата на клетъчния геном осигурява бърза промяна в нивото на експресия (активност) на гените в отговор на различни стимули.

Изпълнението на определена функция от макрофага зависи от естеството на стимулите, които получава. Ако стимулът е разпознат като "извънземен", тогава се активират тези гени (и, съответно, функции) на макрофага, които са насочени към унищожаване на "извънземното". Въпреки това, макрофагът може също да активира сигнални молекули на самия организъм, които индуцират тази имунна клетка да участва в организацията и регулирането на метаболизма. И така, в условията на "мирно време", т.е. при липса на патоген и възпалителен процес, причинен от него, макрофагите участват в регулирането на експресията на гени, отговорни за метаболизма на липидите и глюкозата, диференциацията на мастната тъкан клетки.

Интеграцията между взаимно изключващите се "мирни" и "военни" области на работа на макрофагите се осъществява чрез промяна на активността на рецепторите на клетъчното ядро, които са специална група регулаторни протеини.

Сред тези ядрени рецептори трябва да се подчертаят така наречените липидни сензори, т.е. протеини, способни да взаимодействат с липиди (например окислени мастни киселини или производни на холестерол) (Smirnov, 2009). Разрушаването на тези чувствителни към липидите регулаторни протеини в макрофагите може да бъде причина за системни метаболитни нарушения. Например дефицитът в макрофагите на един от тези ядрени рецептори, наречен PPAR-гама, води до развитие на диабет тип 2 и дисбаланс в липидния и въглехидратния метаболизъм в цялото тяло.

Клетъчни метаморфози

В хетерогенна общност от макрофаги, въз основа на основните характеристики, които определят техните основни функции, се разграничават три основни клетъчни субпопулации: M1, M2 и Mox макрофаги, които участват съответно в процесите на възпаление, възстановяване на увредени тъкани, и защита на организма от оксидативен стрес.

„Класическият“ M1 макрофаг се образува от прогениторна клетка (моноцит) под действието на каскада от вътреклетъчни сигнали, които се задействат след разпознаване на инфекциозен агент с помощта на специални рецептори, разположени на клетъчната повърхност.

Образуването на "ядещия" М1 възниква в резултат на мощно активиране на генома, придружено от активиране на синтеза на повече от сто протеини - така наречените фактори на възпалението. Те включват ензими, които насърчават генерирането на свободни кислородни радикали; протеини, които привличат други клетки на имунната система към фокуса на възпалението, както и протеини, които могат да унищожат бактериалната мембрана; възпалителни цитокини - вещества, които имат способността да активират имунните клетки и да имат токсичен ефект върху останалата клетъчна среда. В клетката се активира фагоцитоза и макрофагът започва активно да унищожава и смила всичко, което се изпречи на пътя му (Shvarts and Svistelnik, 2012). Така че има фокус на възпаление.

Въпреки това, вече на ранни стадииПри възпалителния процес макрофагът М1 започва активно да секретира противовъзпалителни вещества - нискомолекулни липидни молекули. Тези сигнали на "втория ешелон" започват да активират гореспоменатите липидни сензори в новите "новобранци" - моноцитите, пристигащи на мястото на възпалението. Вътре в клетката се задейства верига от събития, в резултат на което активиращият сигнал достига до определени регулаторни области на ДНК, увеличавайки експресията на гени, отговорни за хармонизирането на метаболизма и едновременно с това потискайки активността на „провъзпалителните“ ( т.е. провокиращи възпаление) гени (Душкин, 2012).

И така, в резултат на алтернативно активиране се образуват М2 макрофаги, които завършват възпалителния процес и насърчават възстановяването на тъканите. Популацията от М2 макрофаги може от своя страна да бъде разделена на групи в зависимост от тяхната специализация: чистачи на мъртви клетки; клетки, участващи в реакцията на придобития имунитет, както и макрофаги, които секретират фактори, които допринасят за заместването на мъртвите тъкани със съединителна тъкан.

Друга група макрофаги, Mox, се образуват в условията на така наречения оксидативен стрес, когато рискът от увреждане от свободните радикали се увеличава в тъканите. Например, Mohs съставлява около една трета от всички макрофаги в атеросклеротичната плака. Тези имунни клетки не само са устойчиви на увреждащи фактори, но също така участват в антиоксидантната защита на тялото (Gui et al., 2012).

Разпенено камикадзе

Една от най-интригуващите метаморфози на макрофага е превръщането му в така наречената пенеста клетка. Такива клетки са открити в атеросклеротичните плаки и са получили името си поради специфичния си вид: под микроскоп те приличат на сапунена пяна. Всъщност пенестите клетки са същият M1 макрофаг, но пълен с мастни включвания, състоящи се главно от неразтворими във вода холестеролни съединения и мастни киселини.

Хипотезата, станала общоприета, е, че пенестите клетки се образуват в стените на атеросклеротичните съдове в резултат на неконтролирано усвояване от макрофагите на липопротеини с ниска плътност, които носят "лошия" холестерол. По-късно обаче беше установено, че натрупването на липиди и драматичното (десетки пъти!) увеличение на скоростта на синтеза на редица липиди в макрофагите може да бъде провокирано в експеримента само от възпаление, без участието на липопротеини с ниска плътност (Душкин, 2012).

Това предположение се потвърди клинични наблюдения: оказа се, че трансформацията на макрофагите в пенеста клетка се среща при различни заболявания с възпалителен характер: в ставите - с ревматоиден артрит, в мастната тъкан - при диабет, в бъбреците - при остри и хронична недостатъчност, в мозъчната тъкан - с енцефалит. Въпреки това бяха необходими около двадесет години изследвания, за да се разбере как и защо макрофагът се превръща в клетка, пълна с липиди по време на възпаление.

Оказа се, че активирането на провъзпалителните сигнални пътища в М1 макрофагите води до "изключване" на самите липидни сензори, които нормални условияконтролират и нормализират липидния метаболизъм (Душкин, 2012). Когато те са „изключени“, клетката започва да натрупва липиди. В същото време получените липидни включвания изобщо не са пасивни резервоари за мазнини: липидите, които ги изграждат, имат способността да усилват възпалителните сигнални каскади. Основната цел на всички тези драматични промени е активирането и укрепването по всякакъв начин защитна функциямакрофаги, насочени към унищожаването на "извънземни" (Melo, Drorak, 2012).

Високото съдържание на холестерол и мастни киселини обаче струва скъпо на пенестите клетки - те стимулират смъртта й чрез програмирана апоптоза. клетъчна смърт. Фосфатидилсеринът, фосфолипид, който обикновено се намира вътре в клетката, се намира на външната повърхност на мембраната на такива "обречени" клетки: появата му навън е нещо като "смъртен звън". Това е сигналът „изяж ме“, който се възприема от М2 макрофагите. Абсорбирайки апоптотични пенести клетки, те започват активно да секретират медиатори на крайния, възстановителен стадий на възпалението.

Фармакологична цел

Възпалението като типичен патологичен процес и ключовото участие на макрофагите в него е в една или друга степен важен компонент на първо място. инфекциозни заболяванияпричинени от различни патологични агенти, от протозои и бактерии до вируси: хламидийни инфекции, туберкулоза, лейшманиоза, трипанозомиаза и др. Но макрофагите, както беше споменато по-горе, играят важна, ако не и водеща, роля в развитието на така наречените метаболитни заболявания : атеросклероза (основният виновник сърдечно-съдови заболявания), диабет, невродегенеративни заболявания на мозъка (болестта на Алцхаймер и Паркинсон, последствията от инсулти и черепно-мозъчни травми), ревматоиден артрит и онкологични заболявания.

Разработете стратегия за управление на тези клетки, когато различни заболяванияпозволява съвременните познания за ролята на липидните сензори при формирането на различни фенотипове на макрофаги.

Така се оказа, че в процеса на еволюция хламидиите и туберкулозните бацили се научиха да използват липидните сензори на макрофагите, за да стимулират алтернативно (в М2) активиране на макрофагите, което не е опасно за тях. Поради това туберкулозната бактерия, абсорбирана от макрофага, може да плува като сирене в масло в липидни включвания, спокойно да чака освобождаването си и след смъртта на макрофага да се размножава, използвайки съдържанието на мъртвите клетки като храна (Мело и Дрорак , 2012).

Ако в този случай се използват синтетични активатори на липидни сензори, които предотвратяват образуването на мастни включвания и съответно предотвратяват "пенеста" трансформация на макрофага, тогава е възможно да се потисне растежа и да се намали жизнеспособността на инфекциозните патогени. Поне при експерименти върху животни вече е възможно значително да се намали замърсяването на белите дробове на мишки с туберкулозни бацили, като се използва стимулатор на един от липидните сензори или инхибитор на синтеза на мастни киселини (Lugo-Villarino et al., 2012).

Друг пример са заболявания като миокарден инфаркт, инсулт и гангрена. долни крайници, най-опасните усложнения на атеросклерозата, които са причинени от разкъсване на т.нар. атеросклеротични плаки, съпроводено с моментално образуване на кръвен съсирек и запушване на кръвоносен съд.

Образуването на такива нестабилни атеросклеротични плаки се улеснява от M1 макрофаг/пенеста клетка, която произвежда ензими, които разтварят колагеновото покритие на плаката. В този случай най-ефективната стратегия за лечение е трансформирането на нестабилна плака в стабилна, богата на колаген, което изисква трансформация на „агресивен“ макрофаг M1 в „умиротворен“ M2.

Експерименталните данни показват, че такава модификация на макрофагите може да се постигне чрез потискане на производството на провъзпалителни фактори в него. Такива свойства притежават редица синтетични активатори на липидни сензори, както и естествени вещества, например куркумин, биофлавоноид, който е част от корена на куркумата, известна индийска подправка.

Трябва да се добави, че такава трансформация на макрофаги е уместна при затлъстяване и диабет тип 2 (повечето макрофаги в мастната тъкан имат фенотип M1), както и при лечението на невродегенеративни заболявания на мозъка. В последния случай в мозъчните тъкани се случва "класическото" активиране на макрофагите, което води до увреждане на невроните и натрупване на токсични вещества. Трансформацията на M1 агресорите в мирни M2 и Mox чистачи, унищожаващи биологичния „боклук“, скоро може да се превърне във водеща стратегия за лечение на тези заболявания (Walace, 2012).

Възпалението е неразривно свързано с раковата дегенерация на клетките: например има всички основания да се смята, че 90% от туморите в черния дроб на човека възникват в резултат на инфекциозен и токсичен хепатит. Следователно, за да се предотврати ракът, е необходимо да се контролира популацията на M1 макрофагите.

Въпреки това, не всичко е толкова просто. По този начин, във вече образуван тумор, макрофагите придобиват предимно признаци на статус М2, което насърчава оцеляването, възпроизводството и разпространението на самите ракови клетки. Освен това такива макрофаги започват да потискат противораковия имунен отговор на лимфоцитите. Ето защо за лечение на вече образувани тумори се разработва друга стратегия, базирана на стимулиране на признаците на класическа M1 активация в макрофагите (Solinas et al., 2009).

Пример за този подход е технологията, разработена в Новосибирския институт по клинична имунология на Сибирския клон на Руската академия на медицинските науки, при която макрофагите, получени от кръвта на пациенти с рак, се култивират в присъствието на стимуланта зимозан, който се натрупва в клетките. След това макрофагите се инжектират в тумора, където зимозанът се освобождава и започва да стимулира класическото активиране на "туморните" макрофаги.

Днес става все по-очевидно, че съединенията, които причиняват метаморфоза на макрофагите, имат изразено атеропротективно, антидиабетно, невропротективно действие, а също така предпазват тъканите по време на автоимунни заболяванияи ревматоиден артрит. Въпреки това, такива лекарства, които в момента са в арсенала на практикуващ лекар, са фибрати и производни на тиазолидон, въпреки че те намаляват смъртността с тях тежки заболявания, но в същото време имат изразени тежки странични ефекти.

Тези обстоятелства стимулират химиците и фармаколозите да създават безопасни и ефективни аналози. В чужбина, в САЩ, Китай, Швейцария и Израел, вече се провеждат скъпи клинични изпитвания на такива съединения от синтетичен и естествен произход. Въпреки финансовите затруднения руските изследователи, включително тези от Новосибирск, също дават своя принос за решаването на този проблем.

Така в катедрата по химия на Новосибирския държавен университет е получено безопасно съединение TS-13, което стимулира образуването на мокс-фагоцити, което има изразен противовъзпалителен ефект и има невропротективен ефект в експериментален модел на болестта на Паркинсон (Dyubchenko и др., 2006; Зенков и др., 2009).

в Новосибирския институт по органична химия. Н. Н. Ворожцов SB RAS създаде безопасни антидиабетни и антиатеросклеротични лекарства, които действат върху няколко фактора едновременно, поради което „агресивният“ макрофаг М1 се превръща в „миролюбив“ М2 (Дикалов et al., 2011). Голям интерес представляват и билковите препарати, получени от грозде, боровинки и други растения с помощта на механохимична технология, разработена в Института по химия. твърдо тялои механохимия СО РАН (Душкин, 2010).

С помощта на държавната финансова подкрепа е възможно в съвсем близко бъдеще да се създадат домашни средства за фармакологични и генетични манипулации с макрофаги, благодарение на които ще има реална възможност тези имунни клетки да се превърнат от агресивни врагове в приятели, които помагат на тялото поддържа или възстановява здравето.

Литература

Dushkin M. I. Макрофаги / пенести клетки като атрибут на възпаление: механизми на образуване и функционална роля// Биохимия, 2012. Т. 77. С. 419-432.

Смирнов A. N. Липидна сигнализация в контекста на атерогенезата // Биохимия. 2010. Т. 75. С. 899-919.

Shvarts Ya.Sh., Svistelnik A.V. Функционални фенотипове на макрофагите и концепцията за M1-M2 поляризация. Част 1 Провъзпалителен фенотип. // Биохимия. 2012. Т. 77. С. 312-329.

Статия за конкурса "био/мол/текст":Имунната система е мощна многопластова защита на нашето тяло, която е удивително ефективна срещу вируси, бактерии, гъбички и други патогени отвън. В допълнение, имунната система е в състояние ефективно да разпознава и унищожава трансформирани собствени клетки, в които може да се прероди злокачествени тумори. Но неизправностите в имунната система (поради генетични или други причини) водят до факта, че един ден злокачествените клетки поемат властта. Обраслият тумор става нечувствителен към атаки на тялото и не само успешно избягва унищожаването, но и активно „препрограмира“ защитните клетки, за да отговори на собствените си нужди. Чрез разбирането на механизмите, които туморът използва за потискане на имунния отговор, можем да разработим контрамерки и да се опитаме да изместим баланса към активиране на собствените защитни сили на тялото за борба с болестта.

Тази статия беше представена на конкурса за научно-популярни произведения "био / мол / текст" -2014 в номинацията "Най-добър преглед".

Основен спонсор на състезанието е напредничавата компания Genotek.
Състезанието беше подкрепено от RVC OJSC.

Тумор и имунитет – драматичен диалог в три части с пролог

Отдавна се смята, че причината за ниската ефективност на имунния отговор при рак е, че туморните клетки са твърде подобни на нормалните, здрави, за да може имунната система, конфигурирана да търси „външни“, да ги разпознае правилно. Това само обяснява факта, че имунната система най-успешно се съпротивлява на тумори от вирусен характер (честотата им се увеличава драстично при хора, страдащи от имунна недостатъчност). По-късно обаче стана ясно, че това не е единствената причина.

Ако в тази статия говорим за имунните аспекти на рака, то в работата "Няма по-лош нокът на света..."Можете да прочетете за характеристиките на метаболизма на рака. - Ед.

Оказа се, че взаимодействието на раковите клетки с имунната система е много по-разнообразно. Туморът не просто се "скрива" от атаки, той може активно да потиска локалния имунен отговор и да препрограмира имунните клетки, принуждавайки ги да обслужват собствените си злокачествени нужди.

„Диалогът“ между дегенерирала, излязла извън контрол клетка с нейното потомство (т.е. бъдещ тумор) и тялото се развива на няколко етапа и ако в началото инициативата е почти изцяло на страната на защитните сили на организма, то при край (в случай на заболяване) - отива в страната на тумора. Преди няколко години онкоимунолозите формулираха концепцията за „имунно редактиране“ ( имуноредактиране), който описва основните етапи на този процес (фиг. 1) .

Фигура 1. Имуноредактиране (имуноредактиране) по време на развитието на злокачествен тумор.

Първият етап от имуноредактирането е процесът на елиминиране ( елиминиране). Под въздействието на външни канцерогенни фактори или в резултат на мутации нормалната клетка се "трансформира" - придобива способността да се дели неограничено и да не реагира на регулаторните сигнали на тялото. Но в същото време, като правило, той започва да синтезира специални „туморни антигени“ и „сигнали за опасност“ на повърхността си. Тези сигнали привличат клетки на имунната система, предимно макрофаги, естествени клетки убийци и Т клетки. В повечето случаи те успешно унищожават "развалените" клетки, прекъсвайки развитието на тумора. Въпреки това, понякога сред тези "предракови" клетки има няколко, при които имунореактивността - способността за предизвикване на имунен отговор - по някаква причина е отслабена, те синтезират по-малко туморни антигени, по-лошо се разпознават от имунната система и след като са преживели първата вълна на имунния отговор, продължават да се делят.

В този случай взаимодействието на тумора с тялото навлиза във втория етап, етапа на равновесие ( равновесие). Тук имунната система вече не може напълно да унищожи тумора, но все още е в състояние ефективно да ограничи растежа му. В такова "равновесно" (и неоткрито с конвенционалните диагностични методи) състояние микротуморите могат да съществуват в тялото с години. Такива скрити тумори обаче не са статични - свойствата на съставните им клетки постепенно се променят под въздействието на мутации и последваща селекция: предимството сред делящите се туморни клетки се получава от тези, които са по-способни да устоят на имунната система и в крайна сметка се появяват клетки в тумора. имуносупресори. Те са в състояние не само пасивно да избягват унищожаването, но и активно да потискат имунния отговор. Всъщност това е еволюционен процес, при който тялото неволно „изважда“ точния вид рак, който ще го убие.

Този драматичен момент бележи прехода на тумора към третия етап на развитие - избягване ( бягство), - на който туморът вече е нечувствителен към активността на клетките на имунната система, освен това обръща тяхната дейност в своя полза. Започва да расте и метастазира. Това е такъв тумор, който обикновено се диагностицира от лекари и се изследва от учени - двата предишни стадия са скрити, а представите ни за тях се основават главно на интерпретацията на редица косвени данни.

Дуализъм на имунния отговор и неговото значение в канцерогенезата

Има много научни статии, описващ как имунната система се бори с туморните клетки, но не по-малко публикации показват, че присъствието на клетки на имунната система в непосредствената туморна среда е отрицателен фактор, който корелира с ускорен растеж и метастази на рак, . В рамките на концепцията за имуноредактиране, която описва как естеството на имунния отговор се променя с развитието на тумора, такова амбивалентно поведение на нашите защитници най-накрая беше обяснено.

Ще разгледаме някои от механизмите как това се случва на примера на макрофагите. Туморът използва подобни техники, за да заблуди други клетки на вроден и адаптивен имунитет.

Макрофаги - "клетки войни" и "лечебни клетки"

Макрофагите са може би най-известните клетки на вродения имунитет - именно с изследването на тяхната способност за фагоцитоза от Мечников започва класическата клетъчна имунология. В организма на бозайниците макрофагите са авангард на битката: като първи откриват врага, те не само се опитват да го унищожат със собствените си сили, но и привличат други клетки на имунната система на бойното поле, като ги активират. И след унищожаването на чужди агенти, те участват активно в елиминирането на причинените щети, развивайки фактори, които насърчават заздравяването на рани. Тази двойна природа на макрофагите се използва от туморите в тяхна полза.

В зависимост от преобладаващата активност се разграничават две групи макрофаги: М1 и М2. М1-макрофагите (те се наричат ​​още класически активирани макрофаги) - "войни" - са отговорни за унищожаването на чужди агенти (включително туморни клетки), както директно, така и чрез привличане и активиране на други клетки на имунната система (например, Т- убийци). М2 макрофаги - "лечители" - ускоряват регенерацията на тъканите и осигуряват заздравяването на рани,.

Наличие в тумор Голям бройМ1-макрофагите инхибират растежа му, а в някои случаи дори могат да причинят почти пълна ремисия (унищожаване). И обратно: М2-макрофагите отделят молекули - растежни фактори, които допълнително стимулират деленето на туморните клетки, т.е. благоприятстват развитието на злокачествено образувание. Експериментално е доказано, че М2 клетките („лечители”) обикновено преобладават в туморната среда. Още по-лошо: под въздействието на вещества, секретирани от туморни клетки, активните М1 макрофаги се „препрограмират“ в М2 тип, спират да синтезират антитуморни цитокини като интерлевкин-12 (IL12) или тумор некрозис фактор (TNF) и започват да секретират в заобикаляща средамолекули, които ускоряват растежа и покълването на тумора кръвоносни съдовекоито ще осигурят неговото хранене, като туморен растежен фактор (TGFb) и съдов растежен фактор (VGF). Те спират да привличат и инициират други клетки на имунната система и започват да блокират локалния (антитуморен) имунен отговор (фиг. 2).

Фигура 2. M1 и M2 макрофаги:тяхното взаимодействие с тумора и други клетки на имунната система.

Протеините от семейството на NF-kB играят ключова роля в това препрограмиране. Тези протеини са транскрипционни фактори, които контролират активността на много гени, необходими за M1 активиране на макрофаги. Най-важните членове на това семейство са p65 и p50, които заедно образуват p65/p50 хетеродимера, който в макрофагите активира много гени, свързани с остър възпалителен отговор, като TNF, много интерлевкини, хемокини и цитокини. Експресията на тези гени привлича все повече и повече имунни клетки, "подчертавайки" зоната на възпаление за тях. В същото време друг хомодимер от семейството на NF-kB, p50/p50, има противоположна активност: чрез свързване към същите промотори, той блокира тяхната експресия, намалявайки възпалението.

И двете дейности на NF-kB транскрипционните фактори са много важни, но още по-важен е балансът между тях. Доказано е, че туморите целенасочено отделят вещества, които нарушават синтеза на протеин p65 в макрофагите и стимулират натрупването на инхибиторния комплекс p50/p50. По този начин (в допълнение към редица други) туморът превръща агресивните М1 макрофаги в неволни съучастници на собственото си развитие: М2-тип макрофаги, възприемайки тумора като увредено тъканно място, включват програмата за възстановяване, но растежът отделяните от тях фактори само добавят ресурси за растеж на тумора. Това завършва цикъла – растящият тумор привлича нови макрофаги, които се препрограмират и стимулират неговия растеж вместо унищожаване.

Реактивирането на имунния отговор е съвременна тенденция в противораковата терапия

По този начин в непосредствената среда на туморите има сложна смес от молекули: както активиращи, така и инхибиращи имунния отговор. От баланса на съставките на този "коктейл" зависят перспективите за развитие на тумора (а оттам и перспективите за оцеляване на организма). Ако преобладават имуноактиваторите, това означава, че туморът не се е справил със задачата и ще бъде унищожен или растежът му ще бъде силно забавен. Ако имуносупресивните молекули преобладават, това означава, че туморът е успял да вземе ключа и ще започне да прогресира бързо. Чрез разбирането на механизмите, които позволяват на туморите да победят имунната ни система, можем да разработим контрамерки и да изместим баланса към убиване на тумори.

Както показват експериментите, "препрограмирането" на макрофагите (и други клетки на имунната система) е обратимо. Следователно една от обещаващите области на онкоимунологията днес е идеята за "реактивиране" на собствените клетки на имунната система на пациента, за да се подобри ефективността на други методи на лечение. За някои видове тумори (например меланоми) това ви позволява да постигнете впечатляващи резултати. Друг пример, открит от групата на Меджитов, е обикновеният лактат, молекула, която се произвежда при недостиг на кислород в бързорастящи тумори чрез ефекта на Варбург. Тази проста молекула стимулира макрофагите да се препрограмират, за да поддържат растежа на тумора. Лактатът се транспортира в макрофагите през мембранните канали и потенциална терапия е тези канали да бъдат блокирани.