Dom » Pedijatrija » Preporuke za antitrombotičku terapiju kod pacijenata sa stabilnim manifestacijama aterotromboze. Antikoagulansi: mehanizam djelovanja lijekova, indikacije i kontraindikacije za upotrebu Antagonist indirektnih antikoagulansa je vitaminski pripravak

Preporuke za antitrombotičku terapiju kod pacijenata sa stabilnim manifestacijama aterotromboze. Antikoagulansi: mehanizam djelovanja lijekova, indikacije i kontraindikacije za upotrebu Antagonist indirektnih antikoagulansa je vitaminski pripravak

Ruski univerzitet prijateljstva naroda, Moskva

U članku se razmatraju pristupi liječenju akutne venske tromboze i embolije (VTE). Ističe se da se liječenje akutne VTE dijeli u dva stadijuma – početni (do 10 dana) i terapiju održavanja (3 mjeseca ili više). Heparini niske molekularne težine služe kao inicijalna terapija, a oralni antagonisti vitamina K pod kontrolom INR-a najčešće se propisuju kao terapija održavanja. U članku je dat apstraktni pregled studije ESFERA, koja je pokazala mogućnost liječenja nekih slučajeva akutne VTE bemiparinom na ambulantnoj osnovi, kako u fazi inicijalne terapije tako iu fazi održavanja. Farmakoekonomska analiza je pokazala da se troškovi tromjesečnog liječenja bemiparinom ne razlikuju od troškova korištenja antagonista vitamina K.

Ključne riječi: akutna venska tromboza, ambulantno; početni tretman, tretman održavanja, bemiparin, antagonisti vitamina K.

Bemiparin za ambulantno liječenje akutne venske tromboze

PFUR, Moskva

U članku se razmatraju pristupi liječenju venske tromboembolije (VTE), naglašava se da postoje dvije faze liječenja – početna i terapija održavanja (3 mjeseca i više). LMWH su lijekovi izbora za inicijalnu antikoagulaciju kod akutne VTE; što se tiče održavanja antikoagulacije, antagonisti vitamina K se široko koriste (posebno varfarin) pod kontrolom INR-a. Rad u potpunosti recenzira studiju ESFERA. Ova studija je pokazala da se bemiparin može propisati i za inicijalnu i za održavanje terapije za akutni VTE, uključujući ambulantno liječenje. Farmakoekonomska analiza je otkrila da se tromjesečni troškovi liječenja bemiparinom nisu razlikovali od antagonista vitamina K.

ključne riječi: utvrđena venska tromboza, ambulantno liječenje, inicijalno liječenje, liječenje održavanja, bemiparin, antagonisti vitamina K.

Venska tromboza i embolija (VTE) uključuje duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE). Rizik od razvoja VTE je visok hirurški pacijenti nakon operacija (ortopedskih, ginekoloških, općehirurških, onkoloških i dr.), te kod nehirurških pacijenata čije je stanje povezano s produženom imobilizacijom. Štoviše, u svakodnevnoj praksi primjećuje se razvoj VTE kod ljudi koji vode sjedilački način života, a učestalost VTE u ovom slučaju raste s godinama. Podcjenjivanje rizika od VTE i njihovih teških posljedica dovodi do povećane incidencije akutnog VTE i komplikacija, koje se u nekim slučajevima završavaju smrtnim ishodom.

Algoritmi za liječenje akutno razvijene VTE razlikuju se ovisno o težini tromboze, ali općenito se svode na hospitalizaciju pacijenta, imenovanje heparina (nefrakcionirani heparin (UFH) ili heparin niske molekularne težine (LMWH) kao početna terapija). , nakon čega slijedi prelazak na terapiju održavanja oralnim antikoagulansima, odnosno varfarinom, koji je potrebno uzimati najmanje 3 mjeseca, ovisno o individualnim karakteristikama i kliničku sliku bolesti.

LMWH (bemiparin, enoksaparin) se preferiraju kao početni tretman jer se ovi lijekovi lako doziraju, ubrizgavaju supkutano i u većini slučajeva ne zahtijevaju laboratorijsko praćenje koagulacije. Rizik od krvarenja na pozadini LMWH je minimalan.

U nekim slučajevima (kontraindikacije za propisivanje varfarina, karcinom i sl.) terapija održavanja se provodi i uz pomoć LMWH, dok potkožna primjena dozvoljava primjenu ovih lijekova na ambulantnoj osnovi, tj. kod kuce. Do sada u zapadne zemlje stečeno je dosta iskustva u ambulantnom liječenju LMWH preparatima, međutim, u našoj zemlji se ovaj pristup još uvijek izbjegava. Istovremeno, ne treba pretpostaviti da ambulantnu primjenu varfarina karakterizira viši sigurnosni profil: učinak ovog lijeka ovisi o ishrani, uzimanju istovremenih lijekova; istovremeno se provodi kontrola međunarodnog normaliziranog omjera (INR) kako u fazi odabira doze tako i tokom cijelog perioda liječenja, kako bi se izbjegao i nedovoljan učinak i krvarenje.

Rivaroksaban je nedavno odobren u SAD-u za liječenje DVT i PE, ali još nema mnogo iskustva s lijekom za ove indikacije. Rivaroksaban se uzima na usta i istovremeno je inicijalna i antikoagulantna sredstva za održavanje.

U kliničkim studijama, bemiparin se pokazao efikasnijim od UFH u smanjenju veličine tromba kod akutne VTE. Upotreba lijeka u kratkotrajnom bolničkom liječenju DVT-a je isplativija. Postoje dokazi da je bemiparin uporediv po efikasnosti (prevencija rekurentne VTE) i bezbednosnom profilu sa varfarinom tokom 3-mesečne terapije održavanja nakon akutne VTE.

A.Santamaria i dr. proveo studiju kliničkih ishoda i finansijski troškovi povezano s ambulantnim liječenjem i prevencijom rekurentne akutne VTE s bemiparinom. Studija je organizovana kao otvorena prospektivna studija i sprovedena je na bazi 54 medicinska centra; obuhvatila je 583 pacijenta (od toga 434 ambulantna i 149 stacionarna). Prosječni period praćenja bio je 98 dana.

Studija je uključivala pacijente sa akutnim DVT i/ili PE potvrđenim posebnim tehnikama snimanja. Isključeni su pacijenti s intolerancijom na preparate heparina, trombocitopenijom izazvanom heparinom u anamnezi, povećanim rizikom od krvarenja ( peptički ulkusželudac ili dvanaestopalačno crijevo, aneurizme cerebralnih žila itd.) ili sklonost trombofiliji, kao i ozbiljna patologija jetre, gušterače, traumatske ozljede mozga i anamneza nedavnih neurohirurških operacija.

U početku su svi pacijenti, ovisno o indikacijama, bili raspoređeni u stacionarne ili ambulantne grupe liječenja.

Glavne indikacije za hospitalizaciju i inicijalno bolničko liječenje bile su sljedeće:

prateće bolesti koje zahtijevaju hospitalizaciju;
visok rizik od ponovne VTE;
visok rizik od krvarenja;
progresija simptoma akutne VTE;
potreba za dodatnim procedurama;
socijalni aspekti i vjerovatno nisko pridržavanje liječenja kod kuće.

Bemiparin je davan svim pacijentima supkutano jednom dnevno tokom 7-10 dana. Doza je izračunata na osnovu tjelesne težine pacijenta (5000 IU/dan sa težinom manjom od 50 kg; 7500 IU/dan sa težinom od 50 do 70 kg; 10,000 IU/dan sa težinom od 70 do 100 kg; 115 IU/kg/dan sa težinom većom od 100 kg). Zatim je u roku od tri mjeseca jedna grupa pacijenata prešla na uzimanje oralnih antagonista vitamina K (acenokumarol ili varfarin) pod kontrolom INR-a (unutar ciljnih vrijednosti od 2,0–3,0). Druga grupa pacijenata je nastavila da prima subkutani bemiparin u istom režimu. Kako bi se pridržavali sigurnosnih mjera opreza za primjenu bemiparina, pacijenti su podučavani neovisnim potkožnim injekcijama.

Prosječno ukupno trajanje liječenja bemiparinom, ako je lijek korišten za inicijalnu terapiju i terapiju održavanja, iznosilo je 89 dana. Kada se koriste antagonisti vitamina K za terapiju održavanja, ova brojka je bila 97 dana. Detaljnije o podjeli pacijenata u grupe i drugim karakteristikama prikazano je u tabeli. jedan.

Glavna farmakoekonomska analiza sastojala se od poređenja ukupnih troškova liječenja bemiparinom u ambulantnoj i stacionarnoj grupi, te dodatnog poređenja ukupnih troškova liječenja u grupama za održavanje terapije za tri mjeseca. U obzir su uzeti samo direktni medicinski troškovi. Informacije o jediničnoj cijeni liječenja tokom studije prikazane su u tabeli. 2.

Tokom perioda praćenja od 98 dana, dugotrajna primjena bemiparina bila je povezana s manje nuspojava povezanih s velikim i manjim krvarenjem nego sekvencijalna primjena antagonista bemiparina i vitamina K (pogledajte tabelu 3 za detalje). Ako uzmemo u obzir samo dugotrajni period liječenja (10-98 dana), pacijenti u grupi sa dugotrajnim bemiparinom imali su značajno manje velikih krvarenja (0,4% naspram 1,7%, p=0,047), ukupnih krvarenja (1,4% vs. 5,2%, p=0,041) i ukupnih neželjenih događaja (2,2% naspram 6%, p=0,043) nego kod pacijenata liječenih antagonistima vitamina K. samo kod 61,1% pacijenata liječenih antagonistima vitamina K, INR je bio unutar ciljnih vrijednosti (2,0–3,0).

Postojala su četiri slučaja trombocitopenije, sve blage (dva sa bemiparinom i dva sa antagonistima vitamina K); ni u jednom slučaju nije bio potreban prekid liječenja.

Ambulantna nega je bila povezana sa nižim ukupnim troškovima u odnosu na bolničko liječenje(Tabela 4) i rezultirao je uštedom od 3985 € po pacijentu (str< 0,001). Длительное лечение бемипарином ассоциировалось с более высокой стоимостью препаратов, чем кратковременное лечение бемипарином с последующим приемом антагонистов витамина К. Тем не менее, эти повышенные затраты полностью компенсировались более низкими затратами на пребывание пациентов в больнице, контроль лечения и врачебные визиты в ходе периода амбулаторного наблюдения. Результаты однофакторного анализа чувствительности с учетом возможных процентных изменений удельных затрат указывали на то, что dugotrajno liječenje bemiparin će po cijeni ostati uporediv s kratkotrajnom primjenom bemiparina i prelaskom na antagoniste vitamina K, čak i uz moguće povećanje cijene bemiparina za 50%.

Tako je prikazana studija pokazala kliničku efikasnost bemiparina u liječenju akutne VTE kako u bolnici tako i kod kuće. Uz produženu primjenu bemiparina kao terapije održavanja (umjesto antagonista vitamina K) dolazi do manje komplikacija lijekova, prvenstveno krvarenja. Farmakoekonomska analiza je pokazala da je ambulantna primjena bemiparina (ako postoje indikacije) s financijskog stanovišta isplativija. Troškovi dugotrajne terapije bemiparinom i antagonistima vitamina K bili su uporedivi sa visoka cijena bemiparin je nadoknađen odsustvom značajnih troškova za liječenje komplikacija lijekova. Bemiparin se može uspješno koristiti ambulantno, dok pacijenti mogu sami davati lijek.

Književnost

1. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antitrombotička terapija venske tromboembolijske bolesti: Sedma ACCP konferencija o antitrombotičkoj i trombolitičkoj terapiji. Prsa. 2004; 126: Suppl.: 401S–28S.
2. Turpie A.G., Chin B.S., Lip G.Y. ABC antitrombotičke terapije: venska tromboembolija: strategije liječenja. BMJ. 2002; 325:948–50.
3. Bergqvist D. Heparini niske molekularne težine. J Intern Med. 1996; 240:63–72.
4. Schraibman I.G., Milne A.A., Royle E.M. Kućno i bolničko liječenje duboke venske tromboze. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 2: CD003076.
5. Smith B.J., Weekley J.S., Pilotto L. et al. Poređenje troškova kućnog tretmana duboke venske tromboze heparinom niske molekularne težine sa tretmanom pacijenata nefrakcionisanim heparinom. Intern Med J. 2002; 32:29–34.
6. Wells P.S., Kovacs M.J., Bormanis J. et al. Proširivanje podobnosti za ambulantno liječenje duboke venske tromboze i plućne embolije heparinom niske molekularne težine: poređenje samoubrizgavanja pacijenta s injekcijom za kućnu njegu. Arch Intern Med. 1998; 158:1809–12.
7. Dupras D., Bluhm J., Felty C. et al. Institut za unapređenje kliničkih sistema. Dijagnoza i liječenje venske tromboembolije. Ažurirano januar. 2013; 91.
8. Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z. et al. Bemiparin Investigators. Heparin niske molekulske težine u akutnom i dugotrajnom liječenju duboke venske tromboze. Thromb heemost. 2003; 89:674–80.
9. Gomez-Outes A., Rocha E., Martınez-Gonzalez J. et al. Isplativost bemiparina u odnosu na nefrakcionirani heparin i oralne antikoagulanse u akutnom i dugotrajnom liječenju duboke venske tromboze. Farmakoekonomija. 2006; 24:81–92.
10. Santamaria A., Juárez S., Reche A. et al. Niskomolekularni heparin, bemiparin, u ambulantnom liječenju i sekundarnoj profilaksi venske tromboembolije u standardnoj kliničkoj praksi: ESFERA studija. Int J Clin Pract. maj 2006; 60(5): 518–25.

I. S. Yavelov, A. I. Kiriyenko
Ruski nacionalni istraživački medicinski univerzitet. N.I. Pirogova, Moskva

Razmatraju se pristupi medikamentoznoj prevenciji ponovljenih epizoda duboke venske tromboze i plućne embolije. Razmatraju se karakteristike izbora lijekova i trajanje antikoagulantne terapije kod različitih kategorija pacijenata iu različitim kliničkim situacijama. Ističe se važnost dugotrajne primjene niskomolekularnog heparina kod venskih tromboembolijskih komplikacija koje nastaju zbog maligne neoplazme. Prikazane su metode za procjenu rizika od krvarenja uz dugotrajnu primjenu antagonista vitamina K.
Ključne riječi: venske tromboembolijske komplikacije, liječenje, antikoagulansi, antagonisti vitamina K, natrijum dalteparin.

I.S. Yavelov
VPO Ruska država Medicinski univerzitet nazvan po N.I. Pirogova, Moskva

Pregled raspravlja savremeni pristupi na dugotrajnu antitrombotičku terapiju u različitim kategorijama pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Predlaže se algoritam za izbor lijekova uzimajući u obzir rizik od krvarenja, individualnu toleranciju i potrebu za dugotrajnom primjenom antikoagulansa. Razmatrana je taktika vođenja bolesnika s akutnim koronarnim sindromom uzrokovanim primjenom antagonista vitamina K.
Ključne riječi: akutni koronarni sindrom, antitrombotička terapija, antagonisti vitamina K.

Antikoagulansi (antitrombinski lijekovi) su klasa lijekova koji sprječavaju zgrušavanje krvi (zgrušavanje). Takve tvari se prirodno proizvode u pijavicama i insektima koji sišu krv. Grupa farmaceutski proizvodi zvani antikoagulansi mogu se davati u obliku injekcije za ljude kao medicinski proizvod sa trombotičkim oboljenjima. Neki antikoagulansi se koriste u medicinskoj opremi kao što su epruvete, posude za transfuziju krvi i oprema za hemodijalizu.

Aplikacija

Antikoagulansi smanjuju zgrušavanje krvi, što može spriječiti duboku vensku trombozu, plućnu emboliju, infarkt miokarda i ishemijski moždani udar. Terapeutske primjene antikoagulansa uključuju atrijalnu fibrilaciju, plućnu emboliju, duboku vensku trombozu, vensku tromboemboliju, kongestivno zatajenje srca, moždani udar, infarkt miokarda i genetsku ili stečenu hiperkoagulaciju. Odluka da se započne terapijska antikoagulacija često uključuje korištenje alata za procjenu očekivanih rizika od višestrukog krvarenja, kliničari koriste neinvazivnu prestratifikaciju zbog mogućnosti krvarenja zajedno s antikoagulansima. Ovi alati uključuju skalu za procjenu rizika od krvarenja, ATRIA i skalu ocjenjivanja tromboembolijskog rizika za pacijente sa atrijalnom fibrilacijom.

Nuspojave

Pacijenti u dobi od 80 i više godina mogu biti posebno skloni hemoragijskim komplikacijama, sa stopom od 13 događaja krvarenja na 100 čovjek-godina. Ovi oralni antikoagulansi se široko koriste kao otrovi za poljoprivredne štetočine, posebno glodavce. (Pogledajte rodenticide i varfarin za detalje.) Razgradnja vitamina K kroz Coumadin terapiju povećava rizik od arterijske kalcifikacije i srčani zalistak, posebno ako je i predstavljen visoki nivo.

Interakcije

Hrana i dodataka ishrani sa antikoagulansnim djelovanjem uključuju lumbrokinazu, pivo, borovnice, celer, brusnice, zeleni čaj, divlji kesten, sladić, luk, papaju, crvenu djetelinu, soju, pšenične trave i koru vrbe. Mnogi biljni dodaci imaju antikoagulantna svojstva, kao što su crveni rizom i žalfija. Multivitamini koji ne ometaju zgrušavanje krvi odobreni su za upotrebu od strane pacijenata na antikoagulansima. Međutim, određene namirnice i suplementi pospješuju koagulaciju. Oni uključuju lucerku, avokado, mačja kandža, koenzim Q10 i tamno lisnato povrće kao što je spanać. Njihovu upotrebu treba izbjegavati tijekom uzimanja antikoagulansa ili, ako je zgrušavanje krvi kontrolirano, njihovu upotrebu treba održavati na približno konstantnom nivou kako bi se doza antikoagulanata mogla održavati na dovoljnoj razini da se suprotstavi ovom efektu bez fluktuacije zgrušavanja krvi. Grejpfrut stupa u interakciju sa nekim antikoagulansima, produžavajući vreme potrebno da se eliminiše iz organizma, pa ga treba oprezno koristiti kada uzimate antikoagulanse. Antikoagulansi se često koriste za liječenje akutna tromboza duboke vene. Ljudi koji uzimaju antikoagulanse za liječenje ovog stanja trebaju izbjegavati mirovanje u krevetu dodatni tretman jer klinička efikasnost ovisi o stalnom hodanju i pokretljivosti kada se na ovaj način koriste antikoagulansi. Mirovanje u krevetu tokom uzimanja antikoagulansa može štetiti pacijentu u slučajevima kada to nije medicinski neophodno.

Fizičko-hemijska svojstva

Noviji oralni antikoagulansi (NOAC), uključujući dabigatran, rivaroksaban i apiksaban, jednako su efikasni ili bolji od kumarina (antagonista vitamina K) sa manje ozbiljnim nuspojavama. Noviji antikoagulansi (NOAC) su skuplji od tradicionalnih antikoagulansa i pacijenti sa problemima s bubrezima bi ih trebali uzimati s oprezom. Osim toga, nemaju protupovoljni agens, tako da je teško zaustaviti njihovo djelovanje na organizam u hitnim slučajevima (nesreća, hitna operacija). Precizno pridržavanje uputa za ovu terapiju je od najveće važnosti za optimalno djelovanje.

Kumarini (antagonisti vitamina K)

Ovi oralni antikoagulansi su izvedeni iz kumarina, koji se nalazi u mnogim biljkama. Glavni predstavnik ove klase je (Kumadin). Potrebno je najmanje 48 do 72 sata da bi se pokazao antikoagulantni efekat. Ako je potrebna hitna akcija, heparin se može uzeti u isto vrijeme. Ovi antikoagulansi se koriste za liječenje pacijenata s dubokom venskom trombozom (DVT), plućnom embolijom (PE) i za sprječavanje embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) i mehaničkim protetičkim srčanim zaliscima. Drugi primjeri uključuju acenokumarol i fenprokumon, atromentin i fenindion. Kumarini brodifakum i difenakum koriste se kao rodenticidi, ali se ne koriste u medicinske svrhe.

Heparin i derivati

Heparin je biološka supstanca, obično se dobija iz svinjskih crijeva. Djeluje tako što aktivira antitrombin III, koji sprječava zgrušavanje trombina. Heparin se može koristiti in vivo (ubrizgavanjem), kao i u laboratoriji za sprečavanje zgrušavanja krvi ili plazme i u medicinskoj opremi. Kod venepunkcije, epruvete za prikupljanje krvi marke Vacutainer koje sadrže heparin obično imaju zeleni poklopac.

Heparin niske molekularne težine

LMW heparin, najrasprostranjeniji proizvod, je efikasan jer ne zahtijeva praćenje APTT indeksa koagulacije (ima predvidljiviji nivo u plazmi) i ima manje nuspojava.

Sintetički inhibitori pentasaharidnog faktora Xa

Fondaparinuks je sintetički šećer sastavljen od pet šećera (pentasaharida) u heparinu koji se vezuje za antitrombin. To je manji molekul od heparina niske molekularne težine.

Idraparinux

Direktni inhibitori faktora Xa

Lijekovi kao što su rivaroksaban, apiksaban i edoksaban djeluju direktno inhibirajući faktor Xa (za razliku od heparina i fondaparinuksa, koji djeluju aktivacijom antitrombina). Uključeni su i betriksaban (LY517717) iz Portola Pharmaceuticals, darexaban (YM150) iz Astellasa, te noviji TAK-442 letaksaban (Takeda) i eribaksaban (PD0348292) (Pfizer). Razvoj dareksabana je prekinut u septembru 2011: u studiji o prevenciji rekurentnog infarkta miokarda na kraju dualne antiagregacijske terapije lijek nije bio efikasan, a rizik od krvarenja je povećan za oko 300%. Razvoj letaksabana za akutne koronarni sindrom je prekinut u maju 2011. godine zbog negativnih rezultata u fazi II studije.

Direktni inhibitori trombina

Drugi tip antikoagulansa predstavljaju direktni inhibitori trombina. Trenutni članovi ove klase uključuju dvovalentne lijekove hirudin, lepirudin i bivalirudin; monovalentni lijekovi uključuju argatroban i dabigatran. Direktni oralni inhibitor trombina xymelagatran ("Exanta") nije odobren od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) u septembru 2004. i potpuno je povučen sa tržišta u februaru 2006. nakon izvještaja o teškim oštećenjima jetre i srca, napadajima. U novembru 2010. FDA je odobrila dabigatran za liječenje atrijalne fibrilacije.

Antitrombin proteinski terapeutici

Antitrombin protein koji se koristi kao protein terapeutsko sredstvo, može biti izoliran iz ljudske plazme ili proizveden umjetno (na primjer, atrin proizveden od mlijeka genetski modificiranih koza). Antitrombin je odobren od FDA kao antikoagulant za sprječavanje krvnih ugrušaka prije, za vrijeme ili poslije hirurška operacija ili porođaj kod pacijenata s kongenitalnim nedostatkom antitrombina.

Druge vrste antikoagulansa

Postoji mnogo antikoagulansa za upotrebu u istraživanju i razvoju, dijagnostici ili kao kandidati za lijekove.

Batroksobin, toksin iz zmijski otrov, koagulira plazmu bogatu trombocitima bez uticaja na funkciju trombocita (rastvara fibrinogen).

Gementin je antikoagulantna proteaza pljuvačne žlijezde džinovska amazonska pijavica, Haementeria ghilianii.

Društvo i kultura

Varfarin (Coumadin) je glavni agens koji se koristi u SAD-u i Velikoj Britaniji. Acenokumarol i fenprokumon se češće koriste izvan SAD-a i Velike Britanije.

Laboratorijska primjena

Laboratorijski instrumenti, posude za transfuziju krvi i medicinska i hirurška oprema će se začepiti i postati neupotrebljivi ako se dozvoli zgrušavanje krvi. Osim toga, epruvete koje se koriste u laboratorijskim testovima krvi pune su kemikalija koje sprječavaju zgrušavanje krvi. Sa izuzetkom heparina, većina ovih hemikalija djeluje tako što vezuje jone kalcija, sprečavajući ih da ih koriste koagulantni proteini.

Etilendiamintetraoctena kiselina (EDTA) dovoljno snažno i nepovratno helatira (vezuje) ione kalcija da spriječi zgrušavanje krvi.

Adams J, Pepping J (1. avgusta 2005.). "Vitamin K u liječenju i prevenciji osteoporoze i arterijske kalcifikacije" (PDF). American Journal of Health-System Pharmacy 62(15): 1574–81. doi:10.2146/ajhp040357. PMID 16030366. Pristupljeno 3.10.2012.

Wittkowsky A.K. (septembar 2001). "Ažuriranje interakcija lijekova: lijekovi, bilje i oralni antikoagulati". J. Thromb. Tromboliza 12(1): 67–71. doi:10.1023/A:1012742628628. PMID 11711691.

Steg, P.G.; Mehta, S.R.; Jukema, JW; Lip, GY; Gibson, C.M.; Kovar, F; Kala, P; Garcia-Hernandez, A; Renfurm, RW; Granger, C.B.; Ruby-1, Istražitelji (2011). "RUBY-1: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sigurnosti i podnošljivosti novog oralnog inhibitora faktora Xa dareksabana (YM150) nakon akutnog koronarnog sindroma". European heart journal 32(20): 2541–54. doi:10.1093/eurheartj/ehr334. PMC 3295208. PMID 21878434.

anticoagulants.txt Zadnja izmjena: 2019/08/06 11:56 - nataly

Za citiranje: Kropačeva E.S., Pančenko E.P. Osnove terapije antagonistima vitamina K za praktičare // BC. 2009. br. 8. S. 507

Od vremena velikih randomiziranih studija do danas, varfarin nema alternativu za dugoročnu prevenciju tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom bez bolesti srčanih zalistaka, pacijenata sa umjetnim zaliscima, kao i kod pacijenata koji su podvrgnuti venskoj trombozi.

Varfarin je antagonist vitamina K (VKA), koji se također naziva indirektni antikoagulansi. VKA su hemijski derivati indandiona (koji uključuju fenilin, koji se trenutno ne preporučuje zbog razvoja nestabilne antikoagulacije) i kumarina. Derivati kumarina VKA koji se trenutno koriste i imaju zahtevani bezbednosni profil su acenokumarol i varfarin registrovani u našoj zemlji.
Jedini dokazani način kontrole terapije VKA danas je protrombinski test sa prezentacijom rezultata u obliku međunarodnog normalizovanog omjera (INR). INR sistem koji je razvio SZO uzima u obzir međunarodni indeks osjetljivosti na tromboplastin koji se koristi u svakoj posebnoj laboratoriji, što omogućava standardizaciju rezultata testova.
Trenutno, efikasnost VKA u prevenciji tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF), nakon proteze srčanih zalistaka, u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih epizoda kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, kao i u liječenju i prevenciji venskih tromboza je dokazana.
Primena AVK
sa atrijalnom fibrilacijom
Glavni uzrok smrti i invaliditeta kod pacijenata sa AF bez oštećenja srčanih zalistaka je ishemijski moždani udar (IS) i sistemska tromboembolija. Prema velikim studijama, rizik od moždanog udara kod pacijenata sa AF povećava se 6 puta u odnosu na one sa sinusni ritam, ne zavisi od trajanja aritmije (tj. uporedivo na početku bolesti i sa produženim postojanjem aritmije) i isto je za pacijente sa trajnim i paroksizmalnim oblicima AF. Kardioembolijski moždani udar kod pacijenata sa MA karakteriše opsežan infarkt mozga koji dovodi do teškog neurološkog deficita, koji u većini slučajeva dovodi do trajnog invaliditeta pacijenta.
Smanjenje rizika od IS tokom terapije varfarinom kod pacijenata sa AF bez oštećenja srčanih zalistaka dokazano je velikim randomiziranim studijama i iznosi 61%. Odlučujući faktor u izboru taktike antitrombotičke terapije kod svakog pojedinačnog bolesnika sa MA je prisustvo faktora rizika za tromboembolijske komplikacije (Tabela 1). U preporukama za liječenje MA, objavljenim 2006. godine, prilikom propisivanja varfarina, predloženo je korištenje CHADS skale, gdje faktori kao što je cirkulatorna insuficijencija, arterijska hipertenzija, starosti preko 75 godina i dijabetes, dodijeljen 1 bod, i AI/prolazno oštećenje cerebralnu cirkulaciju ili sistemska embolija istorija - 2 boda. Rizik od moždanog udara je 2,8% godišnje sa ocenom 1 i raste na 8,5% godišnje sa CHADS2 ocenom 4.
Efikasnost acetilsalicilne kiseline (ASA) u prevenciji moždanog udara kod pacijenata sa AF je inferiorna od varfarina. Metaanaliza 5 randomiziranih studija pokazala je da imenovanje ASA smanjuje rizik od moždanog udara kod pacijenata sa AF za 19%. ASK može biti alternativa VKA kod pacijenata sa niskim rizikom od tromboembolije ili kod pacijenata sa kontraindikacijama na indirektne antikoagulanse.
Pored bolesnika s kroničnom atrijalnom fibrilacijom, imenovanje antikoagulansa potrebno je i za pacijente koji planiraju obnoviti sinusni ritam. Rizik od sistemske tromboembolije sa kardioverzijom bez upotrebe antikoagulansa dostiže 5%, a upotreba 4-nedeljne terapije varfarinom pre i posle kardioverzije može smanjiti ovaj rizik na 0,5-0,8%.
Trajanje terapije varfarinom nakon kardioverzije povezano je sa sposobnošću pacijenta da održi sinusni ritam i sa prisustvom faktora rizika za tromboembolijske komplikacije. Ako je učestalost paroksizama AF više od jednog mjesečno, pacijenti treba da se pridržavaju preporuka za pacijente sa paroksizmalni oblik atrijalna fibrilacija.
Primjenom transezofagealne ehokardiografije moguće je isključiti tromb u dodatku lijevog atrija, koji je glavni izvor tromboembolije kod pacijenata sa AF, što omogućava približavanje kardioverzije. U ovom slučaju, heparin (i nefrakcionisani i niske molekularne težine) ili VKA se koriste najmanje 5 dana (dok se ne dobiju dvostruke vrijednosti INR-a u ciljnom rasponu od 2,0-3,0). Nakon kardioverzije, terapiju VKA treba nastaviti najmanje 4 ili više sedmica, ovisno o ritmu i prisutnosti faktora rizika za tromboemboliju.
Terapija varfarinom u trajanju od 4 nedelje je takođe neophodna u slučaju kardioverzije bez prethodnog propisivanja VKA (trajanje paroksizma manje od 48 sati ili u slučaju akutnog paroksizma AF praćen nestabilnom hemodinamikom).
VKA kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima
Glavna opasnost za život pacijenata s umjetnim srčanim zaliscima su tromboembolijske komplikacije, čiji su izvor krvni ugrušci koji se stvaraju na površini proteze zaliska. Rizik od tromboze protetskih zalistaka, komplikacije opasne po život u odsustvu terapije VKA, dostiže 8-22% godišnje. Imenovanje Varfarina može smanjiti rizik od tromboembolije za 75%, stoga je pri ugradnji mehaničkih protetskih srčanih zalistaka VKA obavezna i ne može se zamijeniti ASA. Izuzetak su pacijenti sa bioprotezama bez faktora rizika za tromboembolijske komplikacije, kod kojih je terapija VKA 3 mjeseca. U svim ostalim slučajevima liječenje bi trebalo biti doživotno. Faktori rizika za pacijente sa vještačkim srčanim zaliscima su tromboembolija u anamnezi, MA, cirkulatorna insuficijencija, atriomegalija. Nivo antikoagulacije u velikoj većini slučajeva trebao bi odgovarati INR rasponu od 2,5-3,5. Izuzetak su pacijenti nakon ugradnje proteze aortni ventil"Saint-Ju-de", u nedostatku drugih faktora rizika za tromboemboliju (u ovom slučaju, ciljni raspon INR je 2,0-3,0).
VKA u liječenju venske tromboze
Trajanje liječenja Varfarinom nakon prve epizode duboke venske tromboze je najmanje 3 mjeseca. Ako postoji visok rizik od recidiva tromboze (proksimalna lokalizacija tromba, ponovljene epizode venske tromboze, prethodna tromboembolija plućne arterije ili njenih grana, prisustvo trajnih razloga za aktivaciju sistema zgrušavanja krvi) - 6 mjeseci, a u nekim slučajevima (prisustvo onkološke bolesti, antifosfolipidni sindrom, trombofilija) treba da bude doživotno. Nivo antikoagulacije za prevenciju ponovne pojave venske tromboze odgovara INR 2,0-3,0.
AVK u sekundarnom
prevencija bolesti koronarnih arterija
Efikasnost varfarina u sekundarnoj prevenciji bolesti koronarnih arterija proučavana je u studijama ASPECT-2, APRICOT-2, WARIS-II, CHAMP. Ove studije su se razlikovale po dizajnu, režimima antikoagulacije, prisutnosti istodobne terapije ASA i dozi potonje. Efikasnost kombinacije varfarina i ASK bila je veća od monoterapije ASA, ali je rizik od hemoragijskih komplikacija bio veći u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. S tim u vezi, u rutinskoj kliničkoj praksi, imenovanje Varfarina pacijentima nakon akutnog koronarnog sindroma našlo je svoju primjenu u posebnim slučajevima - s netolerancijom na antiagregacijske agense, kao i u prisustvu trombofilije ili dodatnih indikacija za terapiju VKA.
Praktični aspekti VKA terapije
Terapija varfarinom mora ispunjavati dva uslova:
1) efikasnu i bezbednu dozu treba izabrati tokom prvog meseca terapije;
2) dozu održavanja treba odabrati u skladu s mogućim promjenama tjelesne težine, prehrane, somatskog statusa i uzimajući u obzir istodobnu primjenu drugih lijekova.
Početak terapije varfarinom podrazumeva određivanje udarne doze od 5-7,5 mg tokom prva dva dana uz dalju titraciju doze, fokusirajući se na dostignuti nivo INR (tabela 2). Manje početne doze varfarina (5 mg ili manje) preporučuju se pacijentima starijim od 70 godina, sa niskom tjelesnom težinom, kroničnim zatajenjem srca ili bubrega, kao i s početnim poremećajem funkcije jetre, istodobnom primjenom amiodarona, kao i kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti operaciji.
Ne preporučuje se imenovanje odmah visokih početnih doza Varfarina (10 mg ili više), jer se na početku terapije VKA smanjuje nivo prirodnog antikoagulansa proteina C, što može dovesti do razvoja venske tromboze.
Prilikom odabira doze, kontrola INR-a se provodi 1 put u 2-3 dana. Nakon dobijanja rezultata INR-a unutar ciljnog raspona, dvostruka doza Varfarina se smatra odabranom, a daljnja kontrola INR-a se provodi 1 put mjesečno.
Ciljani raspon INR-a za pacijente sa AF bez oštećenja srčanih zalistaka i nakon venske tromboze kada se koristi varfarin bez antiagregacijskih agenasa je 2,0-3,0, u kombinaciji s jednim antiagregacijskim sredstvom 2,0-3,0, kada se kombinira sa dva antiagregirana lijeka 2, 0-2,5. Kod pacijenata nakon implantacije umjetnih srčanih zalistaka u većini slučajeva ciljni INR je 2,5-3,5.
Za pacijente sa antifosfolipidnim sindromom koji nemaju dodatne faktore rizika, ciljni INR je 2,0-3,0. Za pacijente koji su doživjeli trombotičke komplikacije uprkos terapiji antikoagulansima, preporučljivo je povećati prosječne vrijednosti INR-a na 3,0.
Trenutno su identificirani polimorfizmi u glavnom genu za biotransformaciju varfarina CYP2C9 i njegovom ciljnom molekulu VKORC1. Nosioci mutiranih alela zahtijevaju nižu dozu održavanja varfarina, dok je učestalost krvarenja i epizoda pretjerane hipokoagulacije veća. Trenutno su u tijeku studije kako bi se utvrdilo ima li farmakogenetički pristup prednost u odnosu na standardnu empirijsku titraciju doze varfarina. Međutim, ACCP smjernice iz 2008. navode da, u nedostatku podataka iz ad hoc randomiziranih studija, upotreba farmakogenetskog pristupa propisivanju VKA kod svih pacijenata nije opravdana.
Prije propisivanja Varfarina potrebno je procijeniti prisutnost kontraindikacija. Apsolutne kontraindikacije do imenovanja varfarina su alergija na lijek, anamneza hemoragijskog moždanog udara, aktivno krvarenje, trombocitopenija (broj trombocita manji od 100 hiljada). Sva ostala stanja su relativne kontraindikacije, a izbor se vrši na osnovu individualne ravnoteže koristi i rizika od krvarenja.
Prije propisivanja Varfarina potrebno je razjasniti da li je pacijent u anamnezi imao hemoragijske komplikacije, provesti pregled s ciljem razjašnjenja stanja potencijalnih izvora krvarenja. Ako nema rizika od krvarenja, tada se može dati varfarin. Plan obaveznih i dodatnih pregleda radi utvrđivanja kontraindikacija i razjašnjavanja statusa potencijalnih izvora krvarenja prikazan je na slici 1.
Varfarin je lijek koji karakteriziraju interindividualne razlike u odgovoru na lijekove zbog niza faktora, kako vanjskih (ishrana, interakcije lijekova), tako i unutrašnjih (somatsko stanje pacijenta, godine), kao i genetski uvjetovanih. Za isključivanje neželjenih interakcije lijekova pri propisivanju istodobne terapije prednost treba dati lijekovima čiji je učinak na antikoagulantni učinak varfarina neznatan (tabela 3). Primjena lijekova koji utiču na metabolizam VKA zahtijeva praćenje INR-a nakon 3-5 dana i, ako je potrebno, prilagođavanje doze varfarina.
Pacijentima koji uzimaju antikoagulanse potreban je patronažni sistem, što je zbog potrebe redovnog praćenja INR-a, prilagođavanja doze lijeka i procjene drugih faktora koji utiču na vrijednosti INR-a.
Fluktuacija INR vrijednosti može biti uzrokovana nekoliko faktora:
. laboratorijska greška
. promjena u unosu vitamina K ishranom
. uticaj promena somatskog statusa, uzimanja lekova i supstanci biljnog porekla na metabolizam Warf-a-ri-na
. nedostatak pridržavanja terapije Varfarynom.
Većina zajednički uzrok Nedostatak adekvatne antikoagulacije tokom terapije Varfarinom objašnjava loša privrženost pacijenata na terapiju, visok sadržaj vitamina K u hrani i upotreba lijekova koji povećavaju aktivnost enzima CYP2C9 (barbiturati, karbamazepin).
Kako bi se isključile interakcije s hranom, pacijentima koji uzimaju Varfarin treba savjetovati da:
. držite se iste dijete
. ograničiti unos sirovog povrća (ne više od 250 mcg/dan u smislu sadržaja vitamina K1)
. kada uzimate multivitamin, odaberite lijek koji ne sadrži vitamin K1
. u slučaju konzumiranja alkohola ne prekoračiti više od 25 g dnevno u smislu etanola.
Sadržaj vitamina K1 u nekim prehrambeni proizvodi i multivitamini navedeni su u tabeli 4.
Vrijednosti INR-a od mjerenja do mjerenja kod istog pacijenta mogu varirati unutar terapijskog raspona. Fluktuacije INR-a koje su neznatno izvan terapijskog raspona (1,9-3,2) nisu osnova za promjenu doze lijeka. Kako bi se izbjegle značajne fluktuacije u nivou antikoagulacije, preporučljivo je smanjiti dozu varfarina kada su vrijednosti INR veće od 3,0, ali manje od 4,0, bez preskakanja sljedeće doze lijeka.
Za pacijente koji dugo uzimaju varfarin i imaju značajne fluktuacije INR-a koje se ne mogu objasniti standardnih razloga, preporučio je korištenje dnevnih malih doza vitamina K (100-200 mcg), koji mogu pomoći u stabilizaciji nivoa INR-a.
Pitanje šta se smatra istinskom otpornošću na varfarin ostaje otvoreno do danas. Možda bi vrijedilo govoriti o pravoj rezistenciji ako primjena doze varfarina veće od 20 mg dnevno nije dovela do postizanja terapijskog nivoa antikoagulacije. To je takozvana farmakodinamička (ili prava) rezistencija, što se može potvrditi detekcijom visoke koncentracije varfarina u krvnoj plazmi u odsustvu povećanja vrijednosti INR. Broj takvih slučajeva među pacijentima, prema specijalizovanim studijama, ne prelazi 1%.
Rizik od krvarenja kod terapije VKA
Razvoj hemoragijskih komplikacija je najteža komplikacija terapije VKA i glavni razlog nepropisivanja ove grupe lijekova. Vrlo rijedak nehemoragijski nuspojave varfarin - alergijske reakcije(svrab, osip), gastrointestinalni poremećaji (mučnina, povraćanje, bol u abdomenu), prolazna alopecija.
Glavni faktori rizika za hemoragijske komplikacije su stepen hipokoagulacije, starije dobi, interakcije s drugim lijekovima i invazivne intervencije, kao i početak terapije.
Pojava velikog krvarenja (tj. koje dovodi do smrti, srčanih/respiratornih poremećaja, drugih nepovratnih posljedica koje zahtijevaju hirurško lečenje ili transfuzija krvi) uvijek zahtijeva hitnu hospitalizaciju pacijenta kako bi se utvrdio uzrok krvarenja i zaustavilo ga. Nastavak terapije varfarinom nakon velikog krvarenja moguć je samo ako se pronađe i otkloni uzrok krvarenja. Ciljni opseg INR-a treba smanjiti na 2,0-2,5.
Pojava manjih hemoragijskih komplikacija (svako unutrašnje ili vanjsko krvarenje koje nije zahtijevalo hospitalizaciju, dodatni pregled i liječenje) zahtijeva privremeni prekid uzimanja varfarina dok krvarenje ne prestane, traženje mogućeg uzroka krvarenja i prilagođavanje doze varfarina. Nastavak terapije varfarinom nakon zaustavljanja manjeg krvarenja moguć je uz INR<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.
Prekomjerna antikoagulacija je prediktor krvarenja, tako da svako, čak i asimptomatsko povećanje nivoa INR iznad terapijskog raspona zahtijeva pažnju ljekara.
Taktika liječnika s asimptomatskim povećanjem INR-a i razvojem krvarenja određena je stepenom hipokoagulacije, prisustvom potencijalnih izvora krvarenja i potrebom za invazivnim intervencijama u bliskoj budućnosti, a u skladu s najnovijim preporukama 2008. predviđa ukidanje antikoagulansa, oralno prepisivanje fitomenadiona (vitamin K1), intravensku primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa, rekombinantnog faktora VII, svježe smrznute plazme (Tabela 5). Nažalost, u našoj zemlji iz predložene šeme moguće je izvršiti samo ukidanje varfarina i uvođenje svježe smrznute plazme. Koncentrat protrombinskog kompleksa i oralni oblik vitamina K1 (u dozi od 1-2 mg), čije imenovanje omogućava smanjenje INR-a u roku od jednog dana, nisu registrirani u Rusiji i nisu dostupni na domaćim farmaceutskim proizvodima. tržište.
Lijek Vikasol dostupan u Rusiji nije analog oralnog oblika vitamina K1. Vikasol podstiče sintezu faktora zgrušavanja zavisnih o vitaminu K de novo utičući na procese karboksilacije, pa efekat nakon uzimanja dolazi sporo i beskorisan je za brzi oporavak faktora koagulacije zavisnih o vitaminu K. Domaći lijek fitomenadion dostupan ljekarima u kapsulama od 0,1 g, koji sadrže 10% rastvora vitamina K1 u ulju, ne može se koristiti za smanjenje nivoa INR-a, jer. doza vitamina K1 jednaka 10 mg izaziva otpornost na djelovanje VKA u roku od 7-10 dana.
Međutim, prilično često povećanje INR-a nije praćeno krvarenjem i zahtijeva kontrolu INR-a i prilagođavanje doze varfarina. Neophodno je sa pacijentom razjasniti moguće uzroke povećanja INR-a, kao i pratiti stanje potencijalnih izvora krvarenja.
Rizik od krvarenja se povećava tokom bilo kakvih invazivnih intervencija - stomatoloških, oftalmoloških, uroloških zahvata, fibroskopije sa biopsijom, bilo kakvih operacija, angiografije, intramuskularne injekcije.
Mjera za smanjenje rizika od perioperativnog krvarenja je zamjena VKA terapijom heparinom (kako nefrakcioniranim tako i niske molekularne težine). Za donošenje odluke o privremenom ukidanju varfarina ili njegovoj zamjeni heparinom potrebno je procijeniti rizik od krvarenja tokom intervencije i tromboembolijski rizik.
Kod pacijenata sa niskim rizikom od tromboembolije (atrijalna fibrilacija u odsustvu faktora rizika za tromboembolijske komplikacije), varfarin se može otkazati na period od 5-7 dana. Invazivna intervencija se može izvesti na nivou INR<1,5.
Kod pacijenata s visokim rizikom od tromboembolije (pacijenata s umjetnim srčanim zaliscima, atrijalnom fibrilacijom u prisustvu faktora rizika za tromboemboliju, koji su imali duboku vensku trombozu ili plućnu emboliju), ako je potrebna invazivna intervencija, antikoagulanse treba zamijeniti heparinom (nefrakcioniranim). ili niske molekularne težine) u dozama koje se koriste za liječenje venske tromboze.
LMW heparin treba prekinuti 24 sata prije operacije, pri čemu je polovinu doze najbolje koristiti kao posljednju injekciju. Ako se intravenski nefrakcionisani heparin koristi kao perioperativna zamjena za varfarin, heparin treba prekinuti najmanje 4 sata prije operacije.
Kod pacijenata nakon manje operacije ili nakon invazivnih procedura, heparin niske molekularne težine može se ponovo započeti nakon 24 sata. Pacijentima nakon velike operacije ili kod kojih postoji povećan rizik od krvarenja savjetuje se da odgode nastavak terapije heparinom do 48-72 sata kako bi se osigurala adekvatna hemostaza. Na osnovu individualne procjene rizika od krvarenja, prisutnosti adekvatne hemostaze, vrijeme za nastavak terapije heparinom u posebnim slučajevima može biti odgođeno.
Pacijenti prije nadolazeće stomatološke operacije mogu nastaviti uzimati Varfarin ako se koristi lokalno hemostatski spužva i osigurana adekvatna lokalna hemostaza. Međutim, prema vlastitom mišljenju, sigurnije je za pacijenta da privremeno prekine Varfarin na 2-3 dana uz nastavak terapije odmah nakon zahvata.
Za kućni nadzor sada postoje prenosivi uređaji za mjerenje nivoa INR-a. Heneghanova meta-analiza iz 2006. godine pokazala je da je samokontrola INR-a poboljšala ishode kod pacijenata koji su primali varfarin. Ali za većinu pacijenata u našoj zemlji cijena prijenosnih koagulometara je prilično visoka i malo je vjerovatno da će u bliskoj budućnosti moći zamijeniti bolničko i ambulantno laboratorijsko praćenje INR.
Zaključak
Trenutno je varfarin glavni lijek za prevenciju tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata sa AF, nakon zamjene srčanih zalistaka, kod pacijenata nakon venske tromboze. Određivanje efikasnosti terapije antagonistima vitamina K je ciljni opseg INR-a, koji treba postići kod svakog pacijenta. Učestalost hemoragijskih komplikacija, kao i potreba za stalnim laboratorijskim praćenjem, glavni su razlog zašto se Varfarin ne propisuje ili ukida u stvarnoj kliničkoj praksi. Međutim, odbijanje antikoagulantne terapije dovodi do razvoja tromboembolijskih komplikacija, smrti i trajnog invaliditeta pacijenta. Postojeći algoritmi za odabir individualne doze održavanja Varfarina, sistem patronaže i redovno laboratorijsko praćenje INR mogu poboljšati sigurnost antikoagulantne terapije.

Književnost
1. Wolf PA, Dawber TR, Thomas E Jr et al “Epidimiološka procjena hronične atrijalne fibrilacije i rizika od moždanog udara: The Framingham Study” Neurology 1978; 28:973-977.
2. Onundarson PT, Thorgeirsson G, Jonmundsson E et al “Hronična atrijalna fibrilacija - epidimiološke karakteristike i 14-godišnje praćenje: studija kontrole slučaja” Eur Heart J 1987; 3:521-27.
3. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G “Rizik od moždanog udara kod nereumatske atrijalne fibrilacije” Lancet 1987; 1:526-529.
4. Tanaka H, Hayashi M, Date C. et al "Epidemiološke studije moždanog udara u Shibati, japanskom provincijskom gradu: Preliminarni izvještaj o faktorima rizika za cerebralni infarkt." Stroke 1985; 16:773-780
5.E.M. Hylek, M.D., M.P.H., Alan S. Go, M.D., Yuchiao Chang, Ph.D., et al “Uticaj intenziteta oralne antikoagulacije na ozbiljnost moždanog udara i mortalitet kod atrijalne fibrilacije” NEJM 2003, N11, Vol 349-1069 .
6. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. “Placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje varfarina i aspirina za prevenciju tromboembolijskih komplikacija kod kronične atrijalne fibrilacije. The Copenhagen AFASAK studija” Lancet 1989 Jan 28;1(8631):175-9.
7. Sekundarna prevencija kod nereumatske atrijalne fibrilacije i prolaznog ishemijskog napada ili manjeg moždanog udara. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) studijska grupa. Lancet 1993; 342: 1255-1262.
8. Hart RG, Pearce LA, McBride R, et al “Faktori povezani sa ishemijskim moždanim udarom tokom terapije aspirinom kod atrijalne fibrilacije: analiza učesnika iz 2012. u SPAF I-III kliničkim ispitivanjima. Prevencija moždanog udara u istražiteljima atrijalne fibrilacije (SPAF) “Moždani udar 1999. jun;30(6):1223-9 Efekat niske doze varfarina na rizik od moždanog udara kod pacijenata sa nereumatskom atrijalnom fibrilacijom”
9. Ispitivanje antikoagulacije u oblasti Bostona za istraživače atrijalne fibrilacije NEJM 1990, 29. novembar: Vol 323:1505-1511.
10. Ezekowitz M.D., M.D., Ph.D., Bridgers S.L., M.D., Javes K.E., Ph.D., et al. “Varfarin u prevenciji moždanog udara povezanog s nereumatskom atrijalnom fibrilacijom” NEJM 1992, 12. novembar 1992. Vol 327 N 20: 1406-13
11. ACC/AHA/ESC smjernice za liječenje pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. JACC 2006; 48:854-906
12. Manning WJ, Silverman DI, Keighley CS, et al “Transezofagealna ehokardiografski olakšana rana kardioverzija od atrijalne fibrilacije korištenjem kratkotrajne antikoagulacije: konačni rezultati prospektivne 4,5-godišnje studije” J Am Coll Cardiol 1995. maj; 25(6):1354-61
13. Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP. “Uloga profilaktičke antikoagulacije za direktnu kardioverziju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom ili atrijalnim flaterom”. J Am Call Cardiol. 1992; 19: 851-855
14. Džemeshkevich S.L., Panchenko E.P. “Antikoagulantna terapija kod pacijenata sa valvularnom srčanom bolešću” BC, 2001, svezak 9 br. 10, 427-430
15. Hirsh J., Fuster V., Ancell J., Halperin J.L. ACC/AHA/ Fondacija vodič za terapiju varfarinom Circulation 2003;107:1692-1711
16. Ansell J, Hirsh, Hylek E.M. et al “Farmakologija i upravljanje antagonistima vitamina K: Smjernice za kliničku praksu zasnovanu na dokazima američkog koledža liječnika za prsne bolesti (8. izdanje)” Chest 2008;133;160-198
17. Bolton-Smith C, Price RJ, Fenton ST, et al. “Kompilacija privremene UK baze podataka za sadržaj filokinona (vitamina K1) u hrani” Br J Nutr. 2000;83:389-399.
18. Holbrook A. M., MD, PharmD, MSc, FRCPC; Jennifer A. Pereira, MSc; Renee Labiris, dr. et al. “Sistematski pregled varfarina i njegovih interakcija s drugom i hranom” Arch Intern Med, 2005, 165, 1095-1106
19. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al “Efekat VKORC1 haplotipova na regulaciju transkripcije i dozu varfarina. “N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2285-93.
20. Harrington, D.J., Underwood, S., Morse, C., et al “Farmakodinamička rezistencija na varfarin povezana sa supstitucijom Val66Met u podjedinici kompleksa vitamin K epoksid reduktaze 1.” Thromb. hemost. 93, 23-6 (2005).
21. Bodin, L., Horellou, M.H., Flaujac, C., et al “Mutacija kompleksa podjedinice 1 vitamina K epoksid reduktaze (VKORC1) kod pacijenta sa rezistencijom na antagoniste vitamina K.” J. Thromb. hemost. 3.1533-1535 (2005).
22. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al. „Faktori rizika za komplikacije hronične antikoagulacije. Multicentrična studija. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Group” Ann Intern Med 1993; 118(7);511-20
23. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath “Oralna antikoagulacija i hemoragijske komplikacije u starijoj populaciji sa atrijalnom fibrilacijom” Arch Inter Med Vol. 161 N17, 24, 2001
24. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. “Hemoragične komplikacije antikoagulansnog liječenja” Grudi 2001. Jan;1 19(1 Suppl):108S-121S
25. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, et al. “Hemoragijske komplikacije oralne antikoagulantne terapije: rezultati prospektivne multicentrične studije ISCOAT (Italijanska studija o komplikacijama oralne antikoagulantne terapije)” G Ital Cardiol. 1997. mart;27(3):231-43.
26. Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, et al “Samo-monitoring oralnih antikoagulacija: sistematski pregled i meta-analiza”. The Lancet 2006; 367:404-411

Tabela 2. Antitrombotička terapija kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (preporuke ACC/AHA/ESC 2006).12

Tabela 3. Algoritam za zasićenje varfarinom tokom terapije heparinom.14

Tabela 5. Algoritam za odabir doze varfarina koja osigurava terapijski raspon INR* (tablete, sadrži 2,5 mg aktivnog sastojka)19

Tabela 6. Lijekovi, hrana i stanja koja utječu na metabolizam antagonista vitamina K . 20

Tabela 7. Taktika ljekara u slučaju povećanja INR-a ili razvoja krvarenja.23

Prepoznavanje aterotromboze kao osnove patogeneze većine kardiovaskularnih bolesti, napredak u proučavanju molekularnih mehanizama tromboze uticali su na razvoj antitrombotičke terapije i doprinijeli pojavi novih lijekova za prohodnost arterija.

Ove preporuke su posvećene antitrombotičkoj terapiji stabilnih kliničkih situacija povezanih s aterotrombozom i upućene su praktičarima koji su u svakodnevnom kontaktu sa pacijentima koji boluju od kroničnih oblika koronarne bolesti srca, atrijalne fibrilacije, kao i sve većoj kohorti pacijenata koji se podvrgavaju invazivni tretman koronarne bolesti srca.Preporuke se zasnivaju na principima medicine zasnovane na dokazima., preporukama Evropskog kardiološkog društva za lečenje pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, arterijskom hipertenzijom, hroničnom srčanom insuficijencijom i kliničkim smernicama Američkog koledža Thoracic Physicians za antitrombotičko liječenje i trombolitičku terapiju ACCP (American Coll edge of Chest Physicians), objavljen u junu 2008. Ove preporuke su u skladu sa objavljenim smjernicama za liječenje bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom i stabilnom anginom pektoris.

Šta je aterotromboza, njene kliničke manifestacije. Antitrombotička terapija kao komponenta patogenetskog liječenja aterotromboze.

Koncept aterotromboze formiran je kao rezultat dovoljne količine dokaza da su ateroskleroza, koja je u osnovi razvoja aterosklerotskog plaka, i stvaranje tromba na njegovoj oštećenoj površini usko povezani. Morfološki, aterotrombozu karakterizira prisustvo rupture, pukotine ili erozije na površini aterosklerotskog plaka, koji je "prekriven" trombom različitih veličina, od parijetalnog do potpunog začepljenja lumena arterije.

Kliničke manifestacije aterotromboze zavise od lokalizacije ateroma i veličine tromba.U slučaju oštećenja brahiocefalnih arterija, kliničke manifestacije odgovaraju poremećaju cerebralne cirkulacije različite težine, sa koronarnom lokalizacijom aterotromboze - manifestacije koronarne bolesti srca - od stabilnih oblika do akutnih koronarnih sindroma (AKS), s lokalizacijom procesa u arterijama, opskrbljujući donje ekstremitete - simptomi intermitentne klaudikacije.

Aterotromboza nije samo generalizirana, već i stalno progresivna bolest. Stabilni oblici njegovih manifestacija (na primjer, angina pektoris ili intermitentna klaudikacija) povezani su s povećanjem veličine aterosklerotskog plaka, postupnim sužavanjem lumena arterije. Sve dok su kapica i endotelni monosloj koji prekriva aterosklerotski plak očuvani, manifestacije aterotromboze su stabilne, međutim, kada se pojavi pukotina ili ruptura fibrozne kapice, defekt je "prekriven" trombom koji se sastoji od trombocita i fibrina. mreža ispunjena eritrocitima. Pojava tromba na površini ateroma, čija se veličina može povećati ili smanjiti, stvara uvjete za nestabilnost cirkulacije krvi u organu. S dramatičnim povećanjem tromba dolazi do okluzije arterija, što može rezultirati razvojem infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i gangrene donjeg ekstremiteta.

Utvrđeno je da je stvaranje tromba uzrok ne samo akutnih stanja, već i progresije bolesti. O tome svjedoči činjenica otkrivanja fibrina i nakupljanja trombocita u samom ateroma.Smatra se da pojavu mikropukotina i drugih oštećenja endotelnog monosloja prati formiranje primarnog "trombocitnog čepa" i fibrina, namijenjeno pokrivanju nastalog defekta do rasta vezivnog tkiva.

Do stvaranja tromba na površini oštećenog ateroma dolazi zbog aktivacije trombocita i kaskade koagulacije. Oba procesa se odvijaju istovremeno, a membrana trombocita služi kao fosfolipidna površina na kojoj se aktivira kaskada. Prema suvremenom konceptu, aktivacija trombocita počinje njihovim prianjanjem (lijepljenjem) na oštećeno deendotelizirano područje žile, a zatim dolazi do agregacije (ljepljenja) sa stvaranjem tzv. primarni trombocitni čepovi. Trombocitni ugrušci su krhki i lako se "ispiru" protokom krvi i mogu biti uzrok mikrovaskularne opstrukcije.

Aktivacija kaskade koagulacije povezana je s izlaganjem tkivnog faktora na površini ateroma, koji se, zajedno s kolesterolom i njegovim esterima, nalazi u makrofagima aterosklerotskog plaka. Kao rezultat aktivacije kaskade koagulacije nastaje trombin - ključni enzim u koagulaciji krvi.

U vezi s navedenim, lijekovi koji inhibiraju funkciju trombocita i koagulacijsku kaskadu izgledaju teoretski opravdani za prevenciju i liječenje svih manifestacija aterotromboze.

Lijekovi koji inhibiraju funkciju trombocita i kaskadu koagulacije

Sa stanovišta medicinskih dokaza kod pacijenata sa stabilnim manifestacijama aterotromboze, dokazana je efikasnost sljedećih antiagregacijskih lijekova: aspirina, klopidogrela, tiklopidina i kombinacije sporo oslobađajućeg oblika dipiridamola i aspirina, kao i antagonista vitamina K. , varfarin.

Aspirin je efikasan antitrombotički lijek koji nepovratno inhibira trombocitnu ciklooksigenazu (COX), što rezultira smanjenjem sinteze tromboksana A 2 - induktora agregacije trombocita i vazokonstriktora. Imenovanje aspirina omogućava smanjenje učestalosti kardiovaskularne smrti za 15% i učestalosti nefatalnih kardiovaskularnih događaja za 30%.

Trombociti su nenuklearne ćelije, pa im nedostaje sposobnost da sintetiziraju proteine. Ireverzibilna inhibicija COX-1, nemogućnost njegove resinteze zbog odsustva jezgra, kao i samo 10% dnevno obnavljanje bazena trombocita dovode do činjenice da blokada sinteze tromboksana na terapiji aspirinom traje do kraja života. trombociti (unutar 7-10 dana).

Cikloksigenaza ima dvije izoforme (COX-1 i COX-2), aspirin blokira obje izoforme, međutim, njegova aktivnost protiv COX-1 u trombocitima je 50-100 puta veća od efekta na COX-2 u monocitima i drugim inflamatornim stanicama.

Potrebne su znatno veće doze aspirina da bi se proizveo protuupalni (COX-2 ovisni) učinak nego za inhibiciju funkcije trombocita. To je, s jedne strane, zbog manje osjetljivosti COX-2 na aspirin, as druge strane zbog kraćeg djelovanja aspirina na COX-2 u leukocitima, zbog mogućnosti resinteze COX-2. tokom života leukocita u krvotoku.

Inhibicija COX dovodi do smanjenja stvaranja cikličkih endoperoksida, iz kojih se naknadno ne formira samo tromboksan, već i prostaciklin, najvažniji antiagregacijski agens i vazodilatator. Inhibicija stvaranja prostaciklina povećava rizik od tromboze. Blokada tromboksana je posredovana pretežno dejstvom aspirina na COX-1 u trombocitima, dok su efekti aspirina na stvaranje prostaciklina posredovani COX-1 i COX-2.

Male, pa čak i srednje doze aspirina, uz dovoljan učinak na stvaranje tromboksana, minimalno inhibiraju sintezu prostaciklina, kako zbog mogućnosti resinteze COX-1 u endotelnim stanicama, tako i zbog manje osjetljivosti COX-2 na aspirin.

Postoje dokazi da lijekovi koji inhibiraju COX-2 povećavaju rizik od vaskularnih događaja za faktor dva do tri, a tradicionalni NSAIL su također povezani sa povećanim rizikom od vaskularnih događaja, što je povezano sa smanjenjem stvaranja prostaciklina.

Aspirin se brzo apsorbira u želucu i tankom crijevu, njegov T 1/2 u krvotoku je samo 15-20 minuta. Koncentracija aspirina u plazmi dostiže vrhunac nakon 30-40 minuta, a supresija funkcije trombocita nakon sat vremena nakon ingestije. U enterički rastvorljivim oblicima aspirina koji se široko koriste posljednjih godina, apsorpcija je spora i vršna koncentracija u plazmi se javlja tek nakon 3-4 sata.

Aspirin smanjuje incidencu infarkta miokarda (MI) i/ili smrti kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris, nestabilnom anginom pektoris, IM sa i bez Q talasa, nakon perkutanih koronarnih intervencija (PCI), nakon premosivanja koronarne arterije (CABG), kod pacijenata sa cerebrovaskularne bolesti i kod osoba sa više faktora rizika za kardiovaskularne bolesti.

Dokazana je efikasnost kombinacije aspirina sa drugim antiagregacionim agensima:

1. Aspirin + dipiridamol u bolesnika s aterotrombotičnim ishemijskim moždanim udarom

2. Niske doze aspirina + heparina kod trudnica sa antifosfolipidnim sindromom

3. Aspirin + klopidogrel - prevencija tromboze stenta kod pacijenata na PCI, kao i kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris i infarktom miokarda

4. Aspirin + varfarin prevencija TE i vaskularne smrti kod pacijenata sa mehaničkim protetičkim srčanim zaliscima

Aspirin neznatno povećava rizik od intrakranijalnog krvarenja, ali njegov pozitivan učinak na prevenciju ishemijskog moždanog udara (IS) kod visokorizičnih pacijenata nesumnjivo prevladava.

Efikasnost aspirina u liječenju i prevenciji kardiovaskularnih bolesti pokazala se u širokom rasponu doza: od 30-50 mg do 1000-1500 mg i nema razloga vjerovati da će antitrombotički učinak malih doza (50-100 mg). mg na dan) je inferioran u odnosu na učinak velikih doza (650-1500 mg). mg/dan). Kada se koriste male doze, učinak aspirina na trombocite je optimalan: uz dovoljnu blokadu sinteze tromboksana, sinteza prostaciklina je najmanje inhibirana. Osim toga, pri primjeni malih doza aspirina dolazi do stvaranja prostaciklina i prostaglandina E2 u želucu. sluznica je u manjoj mjeri inhibirana, što može oslabiti njen lokalni ulcerogeni učinak.

Posljednjih godina identificiran je fenomen nazvan „rezistencija na aspirin“, koji podrazumijeva odsustvo smanjenja sinteze tromboksana tokom terapije aspirinom. Klinički značaj ovog fenomena nije u potpunosti proučen, trenutno ne postoji standardizirani test za identifikaciju pacijenata "rezistentnih na aspirin", koji bi se mogao preporučiti za široku praksu. Aspirin treba propisivati uzimajući u obzir kliničke indikacije i kontraindikacije.

Dajte heparin (nefrakcionisani heparin ili heparin niske molekularne težine u dozi za liječenje) + varfarin 5 mg 2 dana
Izmjerite INR trećeg dana
INR	Akcija
< 1,8	Nastavite sa primjenom heparina u dozi liječenja. Povećajte dozu varfarinana za 1/2 tablete. Odredite INR nakon 1 dana.
1,8-2,0	Nastavite sa uzimanjem heparina u pola kurativne doze. Nemojte mijenjati dozu varfarina. Sljedeći dan odredite INR.
2,0-3,0	Zaustavite heparin. Nemojte mijenjati dozu varfarina.

Postoji stručno mišljenje da se kod izvođenja manjih hirurških intervencija (dentalnih, dermatoloških, uklanjanja katarakte) VKA ne može otkazati za vrijeme trajanja intervencije, ali je to moguće ako se koristi lokalno hemostatski spužva i osigura adekvatna hemostaza. Međutim, po našem mišljenju, sigurnije je prestati s varfarinom na 2-3 dana i nastaviti terapiju odmah nakon zahvata.

U slučaju hitne hirurške ili invazivne intervencije kod pacijenta koji uzima adekvatnu dozu VKA, preporučuje se prepisivanje vitamina K 1 (2,5-5 mg) intravenozno ili per os. Ako postoji potreba za bržim smanjenjem INR-a, indicirano je uvođenje svježe smrznute plazme ili koncentrata protrombinskog kompleksa u kombinaciji s intravenskom primjenom malih doza vitamina K.

Književnost

1. ESC smjernice o prevenciji kardiovaskularnih bolesti u kliničkoj praksi: sažetak. Eur Heart J 2007; 28:2375-2414.

2. Smjernice ESC za dijagnozu i liječenje akutne i kronične srčane insuficijencije 2008. Eur Heart J 2008; 29:2388-2442.

3. ESC smjernice za dijagnozu i liječenje akutnog akutnog koronarnog sindroma bez elevacije ST segmenta 2008. Eur Heart J 2007; 28:1598-1660.

4. ESC Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije 2008. Eur Heart J 2007; 28:1462-1536.

5. Antitrombotička i trombolitička terapija: Smjernice za kliničku praksu utemeljene na dokazima (8. izdanje) American College of Chest Physicians. Chest 2008; 133 (Suppl): 67S-887S.

Prijave .

Planirajte obavezni pregled pacijenta prije imenovanja varfarina

Da bi se provjerile kontraindikacije i razjasnilo stanje potencijalnih izvora krvarenja, preporučuje se pregled pacijenta prije propisivanja antikoagulansa.

Opća analiza krvi(znakovi anemije).
Hemija krvi(enzimi jetre, ukupni proteini, bilirubin, kreatinin).
Koagulogram (INR i protrombin).
Analiza fecesa na skrivenu krv.
Opća analiza urina / analiza urina prema Nechiporenko.
Ultrazvučni pregled bubrega.
Pregled kod ginekologa.

Planirajte dodatni pregled pacijenta prije imenovanja varfarina (ako je naznačeno)

1. Ezofagogastroduodenoskopija za pacijente s anamnezom čira na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu/pozitivna fekalna okultna krv/bol u trbuhu.

2. Pregled kod oftalmologa za pacijente sa visokom arterijskom hipertenzijom radi isključivanja krvarenja u fundusu.

3. Kompjuterska i/ili magnetna rezonanca kod pacijenata koji su imali moždani udar kako bi se isključila hemoragijska priroda moždanog udara.

Kontraindikacije za imenovanje antagonista vitamina K.

Prije propisivanja varfarina potrebno je procijeniti prisutnost kontraindikacija.

Apsolutne kontraindikacije za imenovanje varfarina su alergija na lijek, povijest hemoragijskog moždanog udara, aktivno krvarenje, trombocitopenija (broj trombocita je manji od 100 tisuća u 1 mm 3).

Kontraindikacije za varfarin

1. Netolerancija ili alergija na lijek

2. Dostupnost

bolesti i

države,

potencijalno

razvoj

krvarenje

intracerebralne aneurizme i vaskularne malformacije

istorija hemoragičnog moždanog udara

aktivno krvarenje bilo koje lokacije

nedavna povreda ili operacija

peptički čir na želucu ili 12 p.k. u akutnoj fazi

hipovitaminoza vitamina K

zloupotreba alkohola

portalna hipertenzija sa varikozitetima jednjaka,

oštećena funkcija bubrega (kreatinin u krvi > 200 mmol/l)

abnormalna funkcija jetre sa više od 3 puta povećanjem nivoa hepatospecifičnih enzima

visoka AH otporna na liječenje lijekovima (nivo krvnog tlaka³ 160/100 mmHg čl.)

trombocitopenija

potreba za kontinuiranom upotrebom NSAIL

maligne neoplazme

teški poremećaji vanamneze centralnog nervnog sistema

demencija

nedostatak laboratorijske kontrole

iznad nivoa mantikoagulacije

Sva ostala stanja su relativne kontraindikacije, a izbor se vrši na osnovu individualne procjene omjera koristi i rizika od krvarenja.

Prije propisivanja varfarina potrebno je razjasniti da li je pacijent u anamnezi imao hemoragijske komplikacije, kao što su krvarenje iz gastrointestinalnog trakta, velika hematurija, metroragija kod žena u menopauzi. Varfarin se može propisati nakon odgovarajućeg pregleda koji potvrđuje da trenutno ne postoji rizik od krvarenja.

Doziranje varfarina

Početak terapije varfarinom uključuje određivanje udarne doze od 5-7,5 mg tokom prva dva dana uz daljnju titraciju doze, fokusirajući se na postignuti nivo INR. Manje početne doze varfarina (5 mg ili manje) preporučuju se kod pacijenata starijih od 70 godina, sa niskom tjelesnom težinom, kroničnim zatajenjem srca ili bubrežnom insuficijencijom, kao i s početnim poremećajem funkcije jetre, istovremenom primjenom amiodarona, kao i kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnuti operaciji.

U periodu uzimanja pojedinačne doze varfarina, kontrola INR-a se vrši jednom svaka 2-3 dana. P Ako su dvije uzastopne vrijednosti INR-a unutar ciljnog raspona, sljedeće mjerenje treba obaviti nakon 1 sedmice, a zatim se nivo INR-a mjeri jednom mjesečno. Prilikom promjene doze varfarina, kao i u slučaju propisivanja lijekova koji utiču na metabolizam VKA, treba provjeriti INR nakon 3-7 dana. Algoritam za odabir doze varfarina prikazan je u tabeli.Do rezultata trenutno u toku specijalnih randomiziranih studija, ne preporučuje se rutinska upotreba farmakogenetskog pristupa propisivanju VKA.

Prva dva dana - 2 tablete (5 mg) jednom uveče nakon večere
3 dan	Odredite INR ujutro.
	INR<1,5	Povećajte dnevnu dozu za ½ tablete. Odredite INR nakon 1-2 dana.
	INR 1,5-2,0	Povećajte dnevnu dozu za ¼ tablete. Odredite INR nakon 1-2 dana.
	2,0-3,0 INR*	Ostavite dnevnu dozu nepromijenjenu. Odredite INR nakon 1-2 dana.
	INR 3,0-4,0	Smanjite dnevnu dozu za ¼ tablete. Odredite INR nakon 1-2 dana.
	INR >4,0
4-5 dan	Odredite INR ujutro. Radnje odgovaraju algoritmu 3. dana. Ako odabir doze traje više od 5 dana, daljnja višestrukost INR 1 put u dva dana koristeći 3-godišnji algoritam.

Napomena: * Terapijski raspon INR-a pri korišćenju varfarina bez antiagregacionih sredstava je 2,0-3,0 za pacijente sa atrijalnom fibrilacijom ne-valvularne etiologije, sa implantacijom veštačkih srčanih zalistaka 2,5-3,5, kada se kombinuje sa jednim antiagregacionim sredstvom 2,0-3,0, kada u kombinaciji sa dva antitrombocitna sredstva 2,0-2,5.

Doza varfarina tokom terapije može varirati, ovisno o indikatoru INR-a (čija je učestalost u prosjeku 1 put mjesečno) i drugim faktorima (komorbiditeti, interakcije lijekova, itd.).

Postoje lijekovi i tvari biljnog porijekla koji utiču na metabolizam VKA. Prednost treba dati lijekovima čiji je učinak na antikoagulantni učinak neznatan.Primjena lijekova koji utiču na metabolizam varfarina zahtijeva prilagođavanje doze potonjeg i kontrolu INR-a nakon 3-5 dana.

	Povećajte efekat AVC-a	Smanjite efekat VKA
Lijekovi	Antibiotici penicilini Cefalosporini 2-3 generacije monolaktami eritromicin tetraciklin metronidazol Srčani lijekovi amiodaron propafenon kinidin disopiramid Aspirin Nesteroidni protuupalni lijekovi Anabolički steroid H2 blokatori i inhibitori protonske pumpe: cimetidin omeprazol izoniazid Lovastatin Allopurinol	Sedativi i antikonvulzivi barbiturati karbamezepin Citostatici azatioprin ciklosporin Gastroenterološki preparati sukralfat antacidi Lijekovi protiv tuberkuloze: Rifampicin
prehrambeni proizvodi	Ginko Biloba, bijeli luk, anđelika, ekstrakt papaje, vitamin E, đavolja kandža (uključen u dodatak prehrani za liječenje artritisa), crvena rizoma žalfije (uključena u Huato boluse)	Namirnice bogate vitaminom K: boranija, spanać, zelena salata, avokado. Ginseng, koenzim Q10
države	Jednokratna upotreba alkohola Otkazivanje jetre Loša probavljivost i povećan gubitak proteina u crijevima hipertireoza Grozničavo stanje Zatajenje bubrega*	Hronična upotreba alkohola Zatajenje bubrega **

Napomene: * - smanjenje nivoa albuminplazme dovodi do toga da više ¢ Više molekula kumarina je u slobodnom stanju, što povećava osjetljivost na VKA; ** - zbog smanjenja brzine vezivanja kumarina za albumin zbog kvalitativnih promjena u potonjem

Postoje pacijenti čije INR vrijednosti značajno variraju od mjerenja do mjerenja. Za pacijente koji dugo uzimaju varfarin koji imaju značajne fluktuacije INR-a koje se ne mogu objasniti standardnim uzrocima, stručnjaci preporučuju upotrebu malih dnevnih doza vitamina K (100-200 mcg), koji mogu pomoći u stabilizaciji razine INR-a.

Hemoragijske komplikacije u liječenju antagonistima vitamina K

Glavna opasnost od VKA terapije je mogućnost krvarenja bilo koje lokalizacije. Vrlo rijetke alergijske reakcije (svrab, osip), gastrointestinalni poremećaji (mučnina, povraćanje, bol u trbuhu), prolazna alopecija.

Pojava velikog krvarenja (tj. koje dovodi do smrti, srčanih ili respiratornih poremećaja, drugih ireverzibilnih posljedica, koje zahtijevaju kirurško liječenje ili transfuziju krvi) uvijek zahtijeva hitnu hospitalizaciju pacijenta kako bi se utvrdio uzrok krvarenja i zaustavio. Nastavak terapije VKA nakon većeg krvarenje je moguće samo u slučaju otkrivanja i otklanjanja uzroka krvarenja. Ciljani raspon INR-a kod pacijenata koji su imali krvarenje treba smanjiti na 2,0-2,5.

Pojava manjih hemoragijskih komplikacija (svako unutrašnje ili vanjsko krvarenje koje nije zahtijevalo hospitalizaciju, dodatni pregled i liječenje) zahtijeva privremeni prekid VKA do prestanka krvarenja, traženje njegovog mogućeg uzroka i korekciju doze varfarina. U slučaju recidiva kod manjih krvarenja, ciljni nivo INR-a se mora smanjiti na 2,0 -2,5.

Najčešće se krvarenje javlja u gastrointestinalnom i genitourinarnom traktu, stoga je prilikom zasićenja VKA potrebno pratiti testove urina kako bi se isključila mikrohematurija i ispitati izmet na skrivenu krv.

Kod pacijenata sa anamnezom čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu koji uzimaju VKA, savetuje se ezofagogastroduodenoskopija (EGD) jednom godišnje i kursevi antiulkusne terapije dva puta godišnje. Ako postoje tegobe koje su sumnjive na pogoršanje peptičkog ulkusa ili gastritisa, preporučljivo je provesti vanrednu endoskopiju.

Imenovanje varfarina pacijentima s arterijskom hipertenzijom moguće je tek nakon postizanja odgovarajućeg krvnog tlaka. U periodu destabilizacije arterijske hipertenzije, varfarin treba otkazati i nastaviti liječenje tek nakon korekcije antihipertenzivne terapije i stabilizacije krvnog tlaka.

Najčešći problem kod hipertenzivnih pacijenata koji uzimaju VKA je epistaksa, koja se javlja kada krvni pritisak raste. Pacijentu je potrebno objasniti da nastalo krvarenje iz nosa, prije svega, može biti posljedica povećanja krvnog tlaka. Brzo dodatno uzimanje antihipertenzivnih lijekova od strane pacijenata često pomaže u zaustavljanju krvarenja kod kuće.

Potrebno je obavijestiti pacijenta da se u slučaju velikog krvarenja hitno javi ljekaru. U slučaju manjeg krvarenja (krvarenje desni, krvarenje iz nosa, modrice, zatamnjenje boje urina, pojava male količine krvi u stolici pri pražnjenju crijeva), potrebno je obavijestiti ljekara i preskočiti uzimanje varfarina na Vašoj vlastiti.

Taktika liječnika s asimptomatskim povećanjem INR-a određena je stepenom njegovog povećanja, prisustvom potencijalnih izvora krvarenja i potrebom za invazivnim intervencijama u bliskoj budućnosti, a u skladu s najnovijim preporukama predviđa ukidanje antikoagulansa, oralna primjena fitomenadiona (vitamin K 1), intravenska primjena koncentrata protrombinskog kompleksa, rekombinantnog faktora VII, svježe smrznute plazme. (vidi tabelu). Nažalost, u našoj zemlji, iz predložene sheme, moguće je izvršiti samo ukidanje antagonista vitamina K i uvođenje svježe smrznute plazme. Koncentrat protrombinskog kompleksa i oralni formavitamin K 1 (u dozi od 1-2 mg), čije imenovanje omogućava smanjenje INR-a u roku od jednog dana, nisu registrirani u Rusiji i nisu dostupni na domaćem farmaceutskom tržištu.

Lijek Vikasol dostupan u Rusiji nije analog oralnog oblika vitamina K 1. Vikasol podstiče sintezu faktora zgrušavanja zavisnih o vitaminu K de novo tako što utiče na procese karboksilacije, tako da efekat nakon uzimanja dolazi sporo i beskorisan je za brzi oporavak faktora zgrušavanja zavisnih od vitamina K. Domaći lijek fitomenadion u kapsulama od 0,1 g, koji sadrži 10% uljne otopine vitamina K 1, koji je dostupan ljekarima, ne može se koristiti za smanjenje nivoa INR, jer doza vitamina K jednaka 10 mg izaziva otpornost na djelovanje VKA u roku od 7-10 dana.

Rizik od krvarenja se povećava tokom bilo kakvih invazivnih intervencija - oftalmoloških, uroloških zahvata, fibroskopije sa biopsijom, bilo kakvih operacija, angiografije, intramuskularne injekcije.

Provođenje bilo kakvih invazivnih intervencija u pozadini tekuće terapije varfarinom doprinosi povećanom riziku od perioperativnog krvarenja. Alternativa varfarinu tokom pripreme i izvođenja operacije je heparin, nefrakcionisani i niske molekularne težine.

<5,0

Nije velika

¯ drugu dozu ili preskočite

dodatni INR

sa malim INR, pogotovo ako postoji razlog, ne mijenjajte ništa, dodatni INR

>5.0ali<9,0

Nije velika

preskočite 1-2 sastanka

učestvovati INR

>5,0 ali<9,0

Nije velika

Ako postoji visok rizik od krvarenja

preskočite drugi sastanak

vitamin K (1-2,5 mg per os)

učestvovati INR

nastaviti terapiju pri terapijskom INR-u u prilagođenoj dozi

>5,0 ali<9,0

Nije velika

Ako je potrebno o. brzo¯ INR (ekstrahirurška intervencija)

vitamin K do 5 mg per os

INR bi se trebao normalizirati u roku od 24 sata

ako se INR nije smanjio, onda 1-2 mg vitamina K per os

>9,0

Nije velika

prekinuti terapiju varfarinom

vitamin K (2,5 -5,0 mg per os)

INR bi se trebao smanjiti u roku od 24-48 sati (1B)

da učestvuju u INR, ako je potrebno. Vit.K, nastavite sa terapijom prilagođenom dozom kada se dostignu terapijske vrijednosti INR

>5,0

da veliki

Prekinite terapiju varfarinom

vitamin K 10 mgv/v polako + zavisno od hitnosti situacije: FFP, PC koncentrat, recomb.f VIIa,. Ponavljajte vit.K svakih 12 sati za stabilnost INR-a

> terapijski nivo

Da opasno po život

Prekinite terapiju varfarinom

vitamin K 10 mgv/v sporo + FFP, PC koncentrat, recomb.f VIIa , u zavisnosti od hitnosti situacije.Ponovite po potrebi

>5,0 ali<9,0

Nije velika

Ako se odluči dati vitamin K, onda je bolje per os od s/c

Gotovo svi pacijenti koji pate od srčanih bolesti moraju uzimati posebne lijekove za razrjeđivanje krvi. Svi ovi lijekovi se mogu podijeliti u 2 glavna tipa: antikoagulansi direktnog djelovanja i antagonisti vitamina K (indirektno djelovanje). Kako shvatiti koja je razlika između ovih podvrsta i koji je mehanizam njihovog djelovanja na tijelo?

Značajke upotrebe indirektnih antikoagulansa

Indirektni antikoagulansi remete sintezu faktora koagulacije u jetri (protrombin i prokonvertin). Njihov učinak se javlja 8-12 sati nakon primjene i traje od nekoliko dana do dvije sedmice. Najvažnija prednost ovih lijekova je što imaju kumulativno djelovanje. Antagonisti vitamina K (drugi naziv za indirektne antikoagulanse) koriste se više od 50 godina za primarnu i sekundarnu prevenciju tromboembolije. Vitamin K je sastavni dio procesa koagulacije.

Antagonisti vitamina K nazivaju se indirektnim antikoagulansima.

Varfarin i drugi derivati kumarina su najčešće korišteni indirektni antikoagulansi. VKA (skraćeni naziv za antagoniste vitamina K) imaju mnoga ograničenja, tako da ne biste trebali početi da ih uzimate sami. Tačnu dozu može odabrati samo kvalifikovani ljekar na osnovu rezultata testova. Redovno praćenje krvne slike od velike je važnosti za pravovremeno prilagođavanje doze. Stoga se mora imati na umu da ako je liječnik propisao uzimanje varfarina 2 puta dnevno, tada je zabranjeno samostalno smanjivati ili povećavati dozu.

Također se ne preporučuje nastavak uzimanja lijeka u istoj dozi nakon duže pauze. Varfarin ima poluvrijeme eliminacije od 40 sati i potrebno mu je najmanje 7 dana da počne djelovati. Lijek se metabolizira u jetri i izlučuje iz tijela urinom. Trenutno, varfarin ostaje najbolja opcija liječenja za pacijente s ishemijskim moždanim udarom.

Lista indirektnih antikoagulansa i njihov mehanizam djelovanja

Listu indirektnih antikoagulansa predvodi varfarin (drugo trgovačko ime je Coumadin). To je jedan od najpopularnijih lijekova koji se prepisuju za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka. Manje popularni antagonisti vitamina K su sinkumar, acenokumarol i dikumarol. Mehanizam djelovanja ovih lijekova je identičan: smanjenje aktivnosti apsorpcije vitamina K, što dovodi do iscrpljivanja faktora zgrušavanja ovisnih o vitaminu K.

Pacijenti koji uzimaju varfarin i sinonimne antikoagulanse trebaju ograničiti dnevni unos vitamina K iz hrane i dodataka prehrani. Nagle promjene u nivou vitamina K u organizmu mogu u velikoj mjeri povećati ili smanjiti učinak antikoagulantne terapije.

Nedostaci antagonista vitamina K

Varfarin je pravi "oldtajmer" farmaceutskog tržišta

Do kraja 2010. godine antagonist vitamina K (varfarin) bio je jedini oralni antikoagulant koji je odobrila Svjetska zdravstvena organizacija za prevenciju tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom i liječenje venske tromboembolije. Pola stoljeća farmaceuti su detaljno proučavali djelotvornost lijeka, kao i jasno identifikovali nedostatke i nuspojave.

Najčešći uključuju:

uski terapeutski prozor (za trovanje je dovoljno popiti minimalni broj tableta);
interakcija sa hranom bogatom vitaminom K (uzimanje tableta u kombinaciji sa svakodnevnom konzumacijom zelenog povrća može dovesti do hiperkalemije);
kašnjenje antikoagulansnog efekta (to znači da od početka terapije do prvih rezultata mora proći nekoliko sedmica). Za prevenciju venske tromboze ovaj period je predug;
potreba za čestim praćenjem stanja krvi i prilagođavanjem doze;
mogućnost nastanka modrica i krvarenja.

Šta može uticati na efekat uzimanja antagonista vitamina K?

Sljedeći faktori mogu značajno uticati na antikoagulantni učinak VKA:

Dob;
tjelesna masa;
postojeća prehrana;
uzimanje biljnih dodataka;
uzimanje drugih lijekova;
genetske bolesti.

Prednosti i nedostaci antikoagulansa direktnog djelovanja

U proteklih 6 godina na farmaceutskom tržištu pojavili su se novi direktni antikoagulansi. Oni su alternativa antagonistima vitamina K za liječenje tromboembolije i prevenciju tromboze. Direktni oralni antikoagulansi (DOA) su efikasnija i sigurnija alternativa antagonistima vitamina K.

Direktni antikoagulansi su jedina alternativa antagonistima vitamina K

Popularnost PPA među kardiolozima i pacijentima ne iznenađuje, jer među prednostima su:

brz početak djelovanja;
relativno kratko poluživot;
prisutnost specifičnih antidota (mogu biti korisni u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara, kao i za uklanjanje negativnih simptoma nakon moždanog udara);
fiksna doza;
nema direktnog utjecaja dodataka prehrani na dnevnu dozu lijeka;
nema potrebe za redovnim laboratorijskim pretragama krvi.

Najčešća nuspojava koja se javlja nakon uzimanja PPA je povećan rizik od krvarenja. Ali percipirana opasnost od velikog krvarenja je prilično mala u poređenju sa prednostima direktnih antikoagulansa.

Trgovački nazivi direktnih antikoagulansa i njihov mehanizam djelovanja

Klasifikacija lijekova direktnog djelovanja je nešto opsežnija. Dabigatran eteksilat (trgovački naziv Pradaxa) je direktni inhibitor trombina. Ovaj lijek je bio prvi direktni oralni antikoagulant koji je odobrila medicinska zajednica. Bukvalno u roku od nekoliko godina, inhibitori rivaroksabana (ksalerto i edoksaban) dodani su na listu direktnih antikoagulansa. Dugogodišnja klinička ispitivanja su pokazala visoku efikasnost navedenih lijekova u prevenciji moždanog udara i liječenju tromboze. PPA imaju jasne prednosti u odnosu na varfarin, a što je najvažnije, lijekovi se mogu davati bez redovnog praćenja parametara krvi.

Pradaxa je najistraženiji antikoagulant direktnog djelovanja.

Mehanizam djelovanja PPA značajno se razlikuje od onog kod antagonista vitamina K. Svaki antikoagulant direktnog djelovanja sadrži male molekule koji se selektivno vezuju za katalitičko mjesto trombina. Budući da trombin potiče koagulaciju pretvaranjem fibrinogena u fibrinske niti, dabigatran ima učinak blokiranja ovih niti.

Dodatni efikasni mehanizmi direktnih antikoagulansa uključuju deaktivaciju trombocita i smanjenje aktivnosti zgrušavanja krvi. Poluvrijeme ove grupe lijekova je 7-14 sati, vrijeme nastanka terapijskog efekta kreće se od jednog do četiri sata. Direktni antikoagulansi se akumuliraju u jetri uz stvaranje aktivnih metabolita i izlučuju se iz tijela urinom.

Također, dvije vrste heparina se koriste kao antikoagulansi - nefrakcioni (NFH) i niske molekularne težine (LMWH). Heparin niske frakcije koristi se za prevenciju i liječenje ne-teških tromboza nekoliko desetljeća. Nedostaci UFH su što ima promjenjiv antikoagulantni učinak, kao i ograničenu bioraspoloživost. Heparin niske molekularne težine se dobija iz niske frakcije depolimerizacijom.

Heparin niske molekularne težine ima specifičnu distribuciju molekulske težine koja određuje njegovu antikoagulantnu aktivnost i trajanje djelovanja. Prednost LMWH je u tome što je prilično lako izračunati potrebnu dozu, a također se ne bojati ozbiljnih nuspojava. Iz ovih razloga, u većini bolnica u svijetu koristi se podvrsta heparina niske molekularne težine.

Heparin se koristi kao antikoagulant

Konzistentnost i redovnost su neophodni za efikasan tretman direktnim antikoagulansima. Budući da ova vrsta lijeka ima kratko poluvrijeme, pacijenti koji namjerno ili slučajno propuste dozu izloženi su riziku od tromboze ili neadekvatne koagulacije. S obzirom na to da pozitivan efekat uzimanja PPA brzo nestaje kada se prestane unos leka u organizam, izuzetno je važno pridržavati se rasporeda koji je propisao lekar.

Da li je moguće kombinovati direktne i indirektne antikoagulanse?

Kao što je već postalo jasno, antikoagulansi se koriste u terapijske i profilaktičke svrhe kod srčanog udara, angine pektoris, vaskularne embolije različitih organa, tromboze, tromboflebitisa. U akutnim stanjima obično se propisuju antikoagulansi direktnog djelovanja, koji daju trenutni učinak i sprječavaju zgrušavanje krvi. Nakon 3-4 dana (u zavisnosti od uspjeha primarnog liječenja), terapija se može pojačati indirektnim antikoagulansima.

Kombinovana antikoagulantna terapija provodi se i prije operacije srca i krvnih žila, tokom transfuzije krvi, kao i za prevenciju tromboze. Liječenje kombinacijom različitih vrsta antikoagulansa treba provoditi pod stalnim nadzorom medicinskih stručnjaka. Zbog povećanja učestalosti napada angine i paroksizmalne fibrilacije atrija, u liječenju dvije vrste lijekova istovremeno, stalno se prati prisustvo sedimenta u urinu, brzina zgrušavanja krvi i nivo protrombina u krvi.

Kombinovana antikoagulantna terapija treba da bude pod medicinskim nadzorom

Liječenje kombinacijom različitih antikoagulansa je kontraindicirano kod:

hemoragijska dijateza;
bolesti praćene smanjenjem zgrušavanja krvi;
tokom trudnoće;
disfunkcija jetre i bubrega;
maligne neoplazme;
peptički ulkus.

Također je potrebno hitno prekinuti kombiniranu terapiju ako se krv pojavi u urinu.

Kako odrediti efikasnost uzimanja antikoagulansa?

Indirektne koagulanse je lako otkriti u krvi, pa čak i izmjeriti njihovu efikasnost. Za to je razvijen poseban indikator pod nazivom "međunarodni normalizovani omjer".

Osoba koja ne uzima indirektne antikoagulanse imat će INR nešto ispod 1.
Pacijent koji uzima varfarin imat će INR između 2,0 i 3,0. Vidjevši tako visoke stope, doktori će biti spremni na činjenicu da može doći do iznenadnog krvarenja.
Vrijednost INR između 1 i 2 ukazuje na to da pacijent može biti u opasnosti od razvoja ishemijskog moždanog udara.
Uz INR od 4 i više, postoji najveći rizik od nezgrušavanja i razvoja hemoragičnog moždanog udara.

Test krvi na INR ukazuje na terapiju indirektnim antikoagulansima

Ali test krvi na INR neće dati objektivne pokazatelje ako pacijent uzima direktne antikoagulanse. Najveći problem kod novijih direktnih antikoagulansa je nedostatak pouzdanog načina za procjenu njihove efikasnosti. Doktori mogu saznati kada krvarenje prestane, ali ne postoji indikator koji bi procijenio prisustvo antikoagulansnog efekta. Na primjer, to je veoma važno u liječenju pacijenata koji su primljeni u hitnu pomoć u nesvjesnom stanju. Ako medicinski karton ne sadrži podatke o uzimanju antikoagulansa direktnog djelovanja od strane pacijenta, prilično ih je teško brzo identificirati u krvi.

Šta učiniti sa predoziranjem?

Uprkos svim gore navedenim prednostima, doktori su i dalje zabrinuti zbog nedostatka specifičnih antidota za upotrebu u slučaju predoziranja. Kako bi spriječili ovako ozbiljno stanje, liječnici se pridržavaju sljedećih pravila:

smanjiti dozu epobaksana nakon 7 dana upotrebe;
xalerto zahtijeva smanjenje doze nakon kursa od 21 dan.

U ovom trenutku, u slučaju krvarenja opasnih po život, uključujući i ona uzrokovana indirektnim antikoagulansima, pacijentu se daje svježe smrznuta plazma, koncentrat protrombinskog kompleksa i fitonadion.

Fitonadion je jedan od rijetkih antidota antikoagulansima.

Farmakologija i mehanizam djelovanja svakog antidota su različiti. Različiti antikoagulansi će zahtijevati različite doze i strategije primjene antidota. Trajanje tečaja i doza antidota se izračunava ovisno o tome kako pacijent reagira na već primijenjene lijekove (postoje slučajevi kada neki antidoti ne samo da zaustavljaju krvarenje, već i aktiviraju agregaciju trombocita).

Stope mortaliteta za DAA i VKA

Pacijenti liječeni direktnim antikoagulansima radi sprječavanja komplikacija srčanih bolesti imaju više krvarenja, ali niži mortalitet od pacijenata liječenih antagonistima vitamina K. na neki način pomaže u smanjenju stope mortaliteta.

Ovako oprečni rezultati su zbog činjenice da se većina studija provodi u bolničkom okruženju. Sva krvarenja koja se javljaju kada je pacijent u bolnici i prima direktne antikoagulanse putem kapaljke vrlo brzo zaustavlja kvalifikovano medicinsko osoblje i ne dovodi do smrti. No, pacijent najčešće uzima indirektne antikoagulanse bez nadzora liječnika, što dovodi do veće stope smrtnosti.

Podijeli: