Spisak nefrotoksičnih lekova. Toksična nefropatija. Praćenje nefrotoksičnosti lijekova
To je oštećenje glomerularnog aparata i bubrežnih tubula uzrokovano djelovanjem egzo- i endotoksina, hemodinamskim i metaboličkim poremećajima u slučaju trovanja. Manifestuje se bolom u leđima, astenijskim sindromom, otokom, oligoanurijom, koja se naknadno zamjenjuje poliurijom, višeorganskim poremećajima. Dijagnosticira se uz pomoć općih, biohemijskih testova krvi i urina, testova Reberga, Zimnitskog, ultrazvuka i tomografije bubrega, ultrazvuka bubrežnih sudova, kemijskih i toksikoloških studija. Liječenje uključuje terapiju detoksikacije, infuzijsku korekciju metaboličkih poremećaja, RRT.
ICD-10
N14.4 Toksična nefropatija, neklasifikovana na drugom mestu
Opće informacije
Toksična nefropatija je kolektivni koncept koji kombinuje niz nefroloških bolesti sa sličnom etiopatogenezom i kliničkom slikom. Prevalencija patologije dostiže 0,04%, što je do 20% svih registrovanih slučajeva akutnog zatajenja bubrega. Porast incidencije povezan je sa sve većom upotrebom hemikalija u raznim industrijama i svakodnevnom životu: prema zapažanjima, do 10 miliona ljudi godišnje je stalno u kontaktu sa nefrotoksičnim hemikalijama. Osim toga, suprotna strana uspjeha farmaceutske industrije bila je pojava novih lijekova koji utiču na bubrege. Važnost pravovremenog otkrivanja toksičnog oblika nefropatija je zbog visoke stope mortaliteta i teških ishoda s ireverzibilnom destrukcijom bubrežnog tkiva.
Razlozi
Oštećenje bubrežnog parenhima nastaje zbog izlaganja hemikalijama koje imaju direktan ili indirektan nefrotoksični efekat. U većini slučajeva, bubrežna disfunkcija, au težim slučajevima i destrukcija tkiva uzrokovana je egzogenim industrijskim i kućnim otrovima, iako je kod nekih pacijenata bolest uzrokovana endogenom intoksikacijom. Specijalisti iz područja urologije i nefrologije razlikuju sljedeće grupe uzroka koji dovode do razvoja nefropatije:
- Uzimanje supstanci sa nefrotoksičnim učinkom. Kada otrovi ove grupe uđu u bubrege, nastaje akutna glomerulopatija ili tubularna nekroza, uzrokovana reapsorpcijom velike količine toksičnih tvari. Soli teških metala (kadmijum, olovo, živa, zlato, arsen, jod, bizmut, hrom itd.), etilen glikol, oksalna i borna kiselina, benzin, fenol, toluen, orelanski gljivični toksini, otrovi nekih životinja.
- Posredovana toksična povreda bubrega. Trovanje tvarima s hemolitičkim djelovanjem ( sirćetna kiselina, arsenov vodonik, bakar sulfat, zmijski otrov, itd.) su komplikovane blokadom nefrona hemoglobinom. Slična oštećenja su uzrokovana masivnim drobljenjem tkiva i sindromom produžene kompresije, u kojem se opaža mioglobinurija. S toksičnim oštećenjem jetre, bubrežni parenhim je sekundarno oštećen ksenobioticima i endogenim toksinima.
- Opće kliničke manifestacije trovanja. Određeni broj hemikalija nema direktan nefrotoksični efekat, ali sistemske manifestacije koje se javljaju prilikom njihovog uzimanja dovode do teške bubrežne disfunkcije. Najčešće toksični oblici Nefropatije se razvijaju u pozadini trovanja s klinikom šoka, nekompenziranom acidozom, teškim metaboličkim poremećajima. Ista situacija se javlja pod uticajem endo- i egzotoksina patogene i oportunističke mikroflore.
Konstantno širenje asortimana lijekova, prije svega antibakterijskih i antitumorskih, dovelo je do povećanja broja slučajeva toksične medikamentne nefropatije. Istraživanja su pokazala da više od 30% pacijenata ima neoligurično zatajenje bubrega povezano s uzimanjem farmaceutski proizvodi.
Patogeneza
Mehanizam razvoja toksične nefropatije određen je uzrocima koji su izazvali disfunkciju bubrega. Patogeneza poremećaja uzrokovanih nefrotoksinima direktnog djelovanja temelji se na kršenju biokemijskih procesa u nefronima, epitelnim stanicama proksimalnih i distalnih tubula. Nakon filtracije kroz glomerule, toksična tvar ulazi u tubularni sistem, gdje se zbog reapsorpcije vode njen nivo povećava za skoro 100 puta. Nastali gradijent koncentracije doprinosi ulasku i akumulaciji ksenobiotika u tubularni epitel do određenog kritičnog nivoa.
U zavisnosti od vrste egzotoksina, u epiteliocitima se javljaju procesi razaranja ćelijskih i mitohondrijalnih membrana, lizosoma, komponenti citoplazme, glatkog endoplazmatskog retikuluma, ribozoma i dr., sa razvojem akutne tubularne nekroze u najtežim slučajevima. Neki nefrotoksini, zbog pokretanja hiperimunih procesa, uništavaju glomerularni aparat kortikalnog sloja. Taloženje u glomerularnim strukturama imunoloških kompleksa ili stvaranje kompleksnih antigena u membranama, praćeno napadom antitijela, izazivaju nastanak akutnog glomerulonefritisa ili intersticijalnog nefritisa bez oštećenja tubularnih epitelnih stanica. Važan faktor direktne nefrotoksičnosti je sposobnost određenih supstanci da stimulišu stvaranje slobodnih radikala.
Patogeneza indirektnog oštećenja bubrega tijekom blokade tubula temelji se na razvoju nekrotičnih procesa u njihovim stanicama, smanjenom kapacitetu reapsorpcije. Intrarenalna urinarna staza je praćena retrogradnim protokom glomerularnog filtrata i naknadnim oštećenjem nefrona. Kod nefropatija koje su nastale na pozadini općeg trovanja, osnova patomorfoloških promjena obično postaje ishemija stanica i poremećaj biokemijskih procesa zbog kiselinsko-bazne i vodeno-elektrolitne neravnoteže. U početnoj fazi dolazi do disfunkcije epitelnih stanica, što se naknadno može zakomplikovati toksičnom degeneracijom i nekrozom tubularnog epitela, destrukcijom bazalnih membrana glomerula i intersticijskim edemom.
Klasifikacija
Sistematizacija oblika toksične nefropatije provodi se uzimajući u obzir karakteristike etiopatogeneze bolesti i težinu simptoma. Ovaj pristup omogućava razvoj optimalne taktike upravljanja pacijentom i, u nekim slučajevima, sprečava razvoj nepovratne destrukcije tkiva. Uzimajući u obzir etiološki faktor i mehanizam oštećenja bubrega, razlikuju se sljedeći oblici bolesti:
- Toksična specifična nefropatija. Razvija se pod uticajem egzogenih i endogenih supstanci sa direktnim i indirektnim nefrotoksičnim dejstvom. Karakterizira ga brzi razvoj destrukcije tkiva, koja je kod nekih pacijenata nepovratna. Često je potrebno rano započinjanje terapije zamjene bubrega.
- Toksična nespecifična nefropatija. Komplikuje tok trovanja i bolesti sa izraženim sindromom intoksikacije, u kojem su vodeći hemodinamski i metabolički poremećaji. U početnim fazama poremećaji su funkcionalne prirode, a tek kasnije počinje uništavanje tkiva.
Uz blagi tijek, nefropatija se otkriva laboratorijski: u kliničkoj analizi urina utvrđuje se povećan sadržaj proteina, leukocita, eritrocita, pojavljuju se cilindri. Prosječni stupanj karakterizira smanjenje količine urina i kršenje funkcije filtracije s povećanjem razine uree, kreatinina, kalija u krvnom serumu. Teški tok karakterizira klinika akutnog zatajenja bubrega, sve do pojave uremičke kome.
Simptomi toksične nefropatije
U roku od 1-3 dana nakon trovanja kliničkih simptoma manifestuje se osjećajem težine, tupim bolom u lumbalnoj regiji, opštom slabošću, umorom. Uz značajnu disfunkciju i destrukciju bubrega, moguće je bojenje urina krvlju (gruba hematurija). Od 2.-4. dana, volumen diureze se smanjuje, na licu se pojavljuju karakteristični "bubrežni" edemi, koji se smanjuju ili potpuno nestaju do kraja dana. Pacijent je stalno žedan, žali se na glavobolja i bol u mišićima.
Javljaju se mučnina, povraćanje, dijareja. Koža i vidljive sluzokože postaju suhe, ikterične. Povećanje bubrežne insuficijencije prati gotovo potpuni prestanak mokrenja, pojačano oticanje, njegovo širenje prema dolje na druge dijelove tijela i pojava petehijskog osipa. S teškim lezijama razvijaju se moždani simptomi - letargija, letargija, stupor, slušne, vizualne, taktilne halucinacije, konvulzivni sindrom. Znakovi teške bubrežne disfunkcije obično traju 7-14 dana.
U sljedećoj fazi razvoja bolesti, koja traje od 10-15 do 30 dana, oligoanurija se zamjenjuje postupnim povećanjem diureze. Pacijent dnevno izdvaja od 1,8 do 5-8 litara ili više urina. Traje slabost, umor, bolna žeđ, smanjuje se tjelesna težina. Trajanje perioda rekonvalescencije u slučaju intoksikacijske nefropatije ovisi o volumenu i prirodi lezije. Obično je potrebno od 6 mjeseci do 2 godine da se obnovi funkcionalna vitalnost organa.
Komplikacije
U 20-70% slučajeva toksična nefropatija završava smrću zbog masivnog ireverzibilnog uništenja bubrežnog parenhima. Smanjenje funkcije filtracije kod pacijenata s akutnim zatajenjem bubrega dovodi do hiperkalemije sa usporavanjem otkucaji srca, fibrilacija i ventrikularna asistola. Srčana disfunkcija u kombinaciji s hipoproteinemijom povećava rizik od razvoja plućnog edema.
Produžena uremija je praćena povećanim oslobađanjem dušičnih metabolita kroz kožu, serozne i mukozne membrane s razvojem uremičnog perikarditisa, pleuritisa, gastritisa, enterokolitisa, laringotraheitisa, toksičnog oštećenja jetre, koštane srži. U slučaju kršenja sekrecije komponenti renin-angiotenzinskog sistema, može se razviti arterijska hipertenzija. Dugoročne posljedice toksičnog oštećenja bubrega su kronični tubulointersticijski nefritis, kronično zatajenje bubrega, neoplazme urinarnog trakta.
Dijagnostika
Dijagnoza toksične nefropatije obično nije teška u slučajevima kada je bolest nastala nakon trovanja kemikalijama. Dijagnostička pretraga ima za cilj procjenu prirode i obima mogućeg oštećenja tkiva, utvrđivanje težine bubrežne disfunkcije. Za pacijente s nefropatijom preporučuju se sljedeće laboratorijske i instrumentalne metode istraživanja:
- Opća analiza urina. Određuje se proteinurija, leukociturija, mikrohematurija, cilindrurija. Relativna gustina urina u oligoanuričkoj fazi prelazi 1030 g/l, u poliuričnoj je ispod 1003 g/l. Dodatni Zimnitsky test s poliurijom otkriva smanjenje funkcije koncentracije.
- Hemija krvi. Prije nego što se obnovi volumen diureze, serumski nivoi kreatinina, mokraćne kiseline, azota uree, kalija, kalcija i neorganskog fosfora se povećavaju. Kršenje filtracijskog kapaciteta glomerula potvrđuju i rezultati nefrološkog kompleksa i Rehbergovog testa.
- Ultrazvuk bubrega. Kod ehografije, nefropatija toksičnog tipa manifestira se povećanjem veličine bubrežnog parenhima zbog intersticijalnog i limfostatskog edema. Područja nekroze pojavljuju se kao hipoehogene šupljine ili hiperehogene inkluzije. Ultrazvuk bubrežnih sudova otkriva hemodinamske poremećaje.
- Tomografija bubrega. Kompjuterska tomografija bubrega omogućava vam da dobijete slojevitu sliku bubrežnog tkiva i otkrijete čak i mala područja uništenja. Iz sigurnosnih razloga, u slučaju toksičnih lezija, preporučuje se ispitivanje bez kontrasta ili zamjena sa MRI, iako je u ovom slučaju sadržaj informacija donekle smanjen.
Da bi se potvrdila toksična priroda nefrološke patologije, provode se kemijsko-toksikološke studije, ako je moguće, kako bi se identificirala kemikalija koja je uzrokovala poremećaj. Metode istraživanja kontrasta (ekskretorna urografija, renalna angiografija) koriste se s oprezom zbog rizika od pogoršanja kliničke situacije destruktivnim procesima izazvanim kontrastom. Za praćenje stanja drugih organa i sistema provode se biohemijski testovi jetre, koagulogram, EKG. Promjene u općem nalazu krvi su nespecifične: anemija, umjerena leukocitoza, povećanje ESR, trombocitopenija.
Nefropatija toksičnog porekla razlikuje se od sekundarne nefropatije drugog porekla (kontrastno izazvane, dijabetičke, dismetaboličke itd.), akutnog glomerulonefritisa, ishemijske nekroze bubrega, traumatske povrede bubrežni parenhim, ateroembolijska bolest. Prema imenovanju urologa-nefrologa, pacijenta konsultuju toksikolog, anesteziolog-reanimator, neurolog, terapeut, kardiolog, pulmolog, hepatolog.
Liječenje toksične nefropatije
Pacijenti čiji su bubrezi oštećeni kao posljedica trovanja egzo- ili endotoksinima hospitaliziraju se na odjelu intenzivne njege. Glavni terapijski zadaci su brza eliminacija hemikalije, korekcija metaboličkih poremećaja i prevencija mogućih komplikacija. Uzimajući u obzir stadij bolesti, pacijentima se prikazuje:
- Terapija detoksikacije. Provodi se u prvim satima i danima nakon trovanja. Za ubrzano uklanjanje toksina provode se ispiranje želuca, prisilna diureza uz imenovanje osmotskih diuretika i saluretika, koriste se adsorbenti, laksativi i specifični antidoti. U teškim slučajevima efikasna, hemosorpcija, hemofiltracija, ultrafiltracija, hemodijaliza, peritonealna dijaliza. Nekim pacijentima je propisana transfuzija krvi i njenih komponenti.
- Korekcija infuzije metabolički poremećaji . Počinje odmah nakon hospitalizacije i nastavlja se u oligoanuričnom periodu akutnog zatajenja bubrega. Za uspostavljanje ravnoteže elektrolita i acidobazne ravnoteže koriste se antagonisti kalija (obično preparati kalcija), infuzija glukoze s inzulinom i alkalizirajuće polijonske otopine. Moguć je daljnji unos enterosorbenata koji vežu toksične metabolite. Uz značajnu disfunkciju bubrega, RRT je opravdan.
Kada se stanje pacijenta pogorša, provodi se kompleksna antišok terapija, prekidaju se hitna stanja (uremična koma, plućni edem, konvulzivni sindrom, hipertenzivna kriza). U poliuričkoj fazi, masovna (do 5-6 l/dan) infuzijska terapija nastavlja održavati BCC i fiziološku koncentraciju metabolita. U fazi oporavka provodi se liječenje općeg jačanja i određuju se taktike za daljnje liječenje pacijenta, uzimajući u obzir stupanj sigurnosti bubrežna funkcija.
Prognoza i prevencija
Toksična nefropatija je težak, nepovoljan prognostički poremećaj sa visoke stope smrtnost. Pravovremeno određivanje toksina, tačna procjena morfološkog integriteta i funkcionalne vitalnosti bubrežnog parenhima, te adekvatna intenzivna njega povećavaju šanse za povoljan ishod nefropatije. Prevencija bolesti usmjerena je na sprječavanje ulaska toksičnih tvari u tijelo: ograničavanje vremena kontakta s nefrotoksičnim otrovima, korištenje osobne zaštitne opreme (respiratori, zaštitna odjeća), odbijanje jesti nepoznate gljive.
Zaposlenicima u preduzećima sa štetnim uslovima proizvodnje preporučuje se da se podvrgnu preventivnim medicinskim pregledima radi ranog otkrivanja bubrežne disfunkcije. Da bi se smanjio broj slučajeva hemodinamskog i metaboličkog oštećenja bubrežnih ćelija u slučaju sistemskih poremećaja, pacijentima sa trovanjem preporučuje se redovno praćenje funkcionalne vitalnosti bubrega i adekvatno olakšanje. akutno stanje. Uzimajući u obzir povećanje prevalencije medikamentoznih nefropatija, prilikom propisivanja nefrotoksičnih lijekova potrebno je temeljito ispitivanje pacijenta kako bi se utvrdili preduvjeti za toksično oštećenje bubrežnog parenhima.
Govoreći o nefrotoksični lijekovi, šta ti misliš?
Aristolohična kiselina? Antibiotici? Ciklosporin? Anti-inflamatorni lijekovi?
Ako pomislite na dva ili tri od njih, čestitam, vi ste pacijent koji je odgovoran za svoje vlastitu državu, ali ipak morate znati: budući da većina lijekova mora proći kroz bubrege, više od ovih vrsta nefrotoksičnih lijekova može biti više.
Mnogi lijekovi i zdravstveni proizvodi često govore da je moguće zadržati poke, to nije točno! Svi lijekovi imaju nuspojavu, pa pri odabiru lijekova svakako birajte lijekove koji imaju malo nuspojava.
U nastavku, evo nekih nefrotoksičnih lijekova, na koje doktor i pacijent mogu obratiti pažnju!
Kod nefrotskog sindroma koriste se nesteroidni protuupalni lijekovi: aspirin, ibuprofen, acetaminofen, naproksen, naftohinon, diklofenak itd. Ovi zapadni lijekovi imaju nefrotoksičnost. Stoga, ako trenutno uzimate ove lijekove, provjerite sa svojim liječnikom da utvrdite možete li jesti.
Ako imate pitanja, popunite donji obrazac. Nesumnjivo ćete dobiti besplatnu medicinsku konsultaciju od specijalista u roku od 24 sata.
Nefrotoksičnost je svojstvo hemikalija, koje djeluju na organizam na nemehanički način, uzrokujući strukturne i funkcionalne poremećaje bubrega. Nefrotoksičnost se može manifestirati kako kao rezultat direktne interakcije kemikalija (ili njihovih metabolita) s parenhimom bubrega, tako i indirektnog djelovanja, uglavnom kroz promjene u hemodinamici, acidobaznoj ravnoteži unutrašnje sredine, masivnom stvaranju u tijelu produkata toksično uništavanje ćelijskih elemenata koji se izlučuju putem bubrega (hemoliza, rabdomioliza).
U strogom smislu nefrotoksikanata mogu se imenovati samo one supstance koje direktno deluju na bubrege, na koje je prag osetljivosti organa znatno niži nego kod drugih organa i sistema. Međutim, u praksi, nefrotoksični se često nazivaju bilo kojom supstancom koja ima nefrotoksičnost.
Tabela 1 daje listu toksikanata sa relativno visokom direktnom nefrotoksičnom aktivnošću. Spisak poznatih supstanci koje imaju indirektno toksično dejstvo na bubrege mnogo je širi i obuhvata više od 300 artikala.
Tabela 1. Supstance koje uzrokuju akutne i hronične oblike oštećenja bubrega
MetaliTehnički fluidi Razno Arsenic
Bizmut kadmijum bakar
Krom Ugljik tetrahlorid
Dikloroetan
Trihloretilen
Hloroform
etilen glikol
dietilen glikol
epiklorohidrin
Etilen glikol eteri
Heksahloro-1,3-butadien
dihloroacetilen
ugljični disulfid
DioxaneParaquat
Mikotoksini (uključujući toksine gnjuraca)
Cantharidin
Penicilin
Derivati acetilsalicilne kiseline
Cephaloridine
Puromycin
Aminonukleozid
Zbog terapije lijekovima, slučajne ili namjerne intoksikacije, rada ili života u kontaminiranoj sredini, značajan dio populacije je stalno izložen potencijalnim nefrotoksičnim tvarima. Trenutno nije moguće kvantificirati doprinos svakog od ovih uzroka ukupnom broju zabilježenih kroničnih i akutnih nefropatija.
Prema nekim podacima, više od 10 miliona ljudi u svijetu ima stalni kontakt sa supstancama koje imaju jaku nefrotoksičnost. Učestalost prijavljenih slučajeva akutnog zatajenja bubrega je oko 2 na 1000. Prema nekim istraživačima, otprilike 20% je posljedica izlaganja kemikalijama, uglavnom lijekovima. Lijekovi su također glavni, između ostalih hemijskih faktora, uzrok hroničnih nefropatija. Prema nekim izvještajima, samo zloupotreba ne-narkotičnih analgetika je u osnovi trećine slučajeva kroničnog zatajenja bubrega. Istodobno, treba napomenuti da u polovici otkrivenih slučajeva bolesti organa uzroci patologije ostaju nerazjašnjeni. Moguće je da se patologija bubrega javlja kao rezultat kronične izloženosti ekopolutantima, industrijskim opasnostima (teški metali, organski rastvarači, itd.) mnogo češće nego što se uobičajeno vjeruje. Pojedinačna zapažanja potvrđuju ovu pretpostavku. Dakle, među ljudima koji su stalno izloženi teškim metalima (olovo, kadmijum), učestalost smrti od zatajenja bubrega znatno je veća od prosjeka.
nefrotski sindrom- ovo je oštećenje bubrega, koju karakteriziraju proteinurija, hipoalbuminemija i hiperholesterolemija, koja se vizualno češće manifestuje oticanjem nogu i lica. Edem se razvija postepeno, u rijetkim slučajevima za nekoliko dana. Nefrotski sindrom može biti rezultat nefritisa, hroničnog glomerulonefritisa ili drugih ozbiljnih stanja. U nekim slučajevima nije moguće utvrditi uzrok problema. Najčešće se nefrotski sindrom javlja kod djece mlađe od pet godina, kao i kod odraslih mlađih od trideset pet godina.
Osnova za razvoj ovog sindroma je kršenje metabolizma proteina i masti. Proteini i lipidi, koji se u povećanoj količini nalaze u mokraći pacijenta, provlačeći se kroz zid tubula, uzrokuju metaboličke poremećaje u epitelnim stanicama. Također treba napomenuti da autoimuni poremećaji igraju važnu ulogu u nastanku nefrotskog sindroma.
Zanimljivosti
- Godine 1842. njemački fiziolog Karl Ludwig je sugerirao da je filtracija vode i raznih tvari prva faza mokrenja.
- Početkom dvadesetih godina prošlog stoljeća, američki fiziolog je dokazao hipotezu Karla Ludwiga tako što je specijalnom pipetom probušio glomerularnu kapsulu i potom pregledao njen sadržaj.
- Po prvi put je koncept "nefrotskog sindroma" napisan 1949. godine.
- 1968. godine termin nefrotski sindrom uveden je na listu SZO (Svjetske zdravstvene organizacije).
- U jednom danu, kod odrasle osobe, u bubrezima se formira 180 litara preliminarne mokraće, 178,5 litara se usisava natrag i, kao rezultat, stvara se oko jedan i pol litar konačnog urina.
- Dnevno se 900 ml tečnosti izluči kroz kožu, sto mililitara kroz creva i 1500 ml kroz bubrege.
- Zbog činjenice da je ukupna zapremina ljudske plazme oko tri litre, ona se prerađuje i filtrira u bubrezima oko šezdeset puta dnevno.
- Tokom filtracije, glomerularne kapilare ne dozvoljavaju prolazak proteina, lipida i krvnih stanica.
- Unutrašnji sloj kapilara bubrežnog glomerula sadrži hiljade mikroskopskih rupa.
- Jedan bubreg sadrži oko milion nefrona (strukturna i funkcionalna jedinica bubrega).
Anatomija bubrega
Anatomija bubrega
Bubreg je urinarni organ čiji je produkt lučenja urin.Ovaj organ je uparen i nalazi se u lumbalnoj regiji na leđima trbušni zid. Desni bubreg je, zbog pritiska na njega od strane jetre, nešto niži od lijevog.
| vanjska konstrukcija | Unutrašnja struktura |
| Bubreg je grahastog oblika, glatke površine, tamnocrvene boje. Izvana je bubreg prekriven fibroznom kapsulom. Na vrhu bubrega nalaze se nadbubrežne žlijezde, ispred su unutrašnji organi, a iza njih graniče sa dijafragmom i mišićima leđa. Bubreg je povezan sa arterijama, venama i mokraćovodom, koji prenosi urin do bešike. | Unutar bubrega nalazi se sinus koji se sastoji od malih bubrežnih čašica, koje se spajaju u velike bubrežne čašice, prelazeći u bubrežnu karlicu. Zid bubrežnog sinusa sastoji se od kortikalne, marginalne i unutrašnje moždine ( ima oblik piramide). |
Funkcije bubrega
- izlučivanje ( ispuštaju višak vode, otpad koji sadrži dušik);
- zaštitni ( uklanja toksične spojeve iz tijela);
- učestvuje u homeostazi održavanje konstantnog sastava unutrašnje sredine);
- hematopoetski ( luče eritropoetin, koji stimulira stvaranje crvenih krvnih stanica koštana srž );
- regulacija krvnog pritiska ( kroz određene reakcije kontrolišu nivo krvni pritisak ).
Mehanizam za filtriranje
Za normalan život, svim ćelijama živog organizma potreban je tečni medij u kojem se opaža uravnotežen sadržaj vode i hranjivih tvari. Iz tkivne tečnosti ćelije troše hranu potrebnu za rast, a preko nje se uklanjaju otpadni produkti ćelijske aktivnosti. Istovremeno, u tkivnoj tečnosti mora se održavati stalna ravnoteža nutrijenata i otpada. Bubrezi su efikasan aparat za filtraciju, jer uklanjaju ćelijski otpad iz tijela i održavaju uravnotežen sastav tkivne tekućine.Bubrezi se sastoje od sićušnih strukturnih i funkcionalnih jedinica - nefrona.
Nefron se sastoji od sljedećih odjela:
- bubrežno tjelešce ( uključuje Bowmanovu kapsulu i splet krvnih kapilara);
- uvijeni tubuli ( proksimalni i distalni);
- nefronska petlja ( Henleova petlja).
Barijera glomerularne filtracije sastoji se od tri strukture:
- endotel sa brojnim rupama;
- bazalna membrana glomerularnih kapilara;
- glomerularni epitel.
Pročišćena tečnost tada ulazi u lučni bubrežni tubul; njeni zidovi se sastoje od ćelija koje upijaju supstance korisne za organizam i vraćaju ih nazad u krvotok. Voda i mineralne soli apsorbiraju se u količini koja je potrebna tijelu za održavanje unutrašnje ravnoteže. Supstance koje se eliminišu ureom uključuju kreatin, mokraćnu kiselinu, višak soli i vodu. Na izlazu iz bubrega u urinu ostaju samo proizvodi raspadanja koji tijelu nisu potrebni.
Dakle, proces stvaranja urina uključuje sljedeće mehanizme:
- filtriranje ( uključuje filtraciju krvi i stvaranje primarnog urina u bubrežnom tjelešcu);
- reapsorpcija ( voda i hranljive materije se reapsorbuju iz primarnog urina);
- sekrecija ( oslobađanje jona, amonijaka, kao i nekih ljekovitih tvari).
Urin se u početku izlučuje kroz rupe na papilama piramida i ulazi u male, a zatim u velike bubrežne čašice. Nadalje, urin se spušta u bubrežnu karlicu i pada u uretere, a zatim pada u mjehur. Ovdje se nakuplja, nakon čega se iz nje izlučuje kroz uretru.
Svakog dana bubrezi prečiste oko sto osamdeset litara vode, većina se reapsorbuje, a oko 1500 - 2000 ml izlazi sa urinom.
Zahvaljujući bubrezima, reguliše se ukupan sadržaj vode u organizmu. Bubrezi funkcioniraju pod utjecajem stimulativnih hormona, koje proizvode nadbubrežne i hipofizne žlijezde.
Kada bubrezi prestanu da funkcionišu, otpad se ne izlučuje iz organizma. Ako se situacija ne popravi na vrijeme, dolazi do općeg trovanja tijela, što može kasnije dovesti do smrti osobe.
Uzroci nefrotskog sindroma
Nefrotski sindrom može biti primarni, kao manifestacija određene bolesti bubrega, ili sekundarni, kao bubrežna manifestacija opšte sistemske bolesti. I u prvom i u drugom slučaju, bitna karakteristika ovog sindroma je oštećenje glomerularnog aparata.Postoje sljedeći primarni uzroci nefrotskog sindroma:
- nasljedna nefropatija;
- membranozna nefropatija ( nefropatija minimalnih promjena);
- fokalni sklerozirajući glomerulonefritis;
- primarna bubrežna amiloidoza.
- amiloidoza;
- virusne infekcije ( npr. hepatitis B, hepatitis C, virus humane imunodeficijencije);
- preeklampsija;
- hronični glomerulonefritis;
- nefropatija trudnica;
Antigeni su dvije vrste:
- egzogeni antigeni ( npr. virusna, bakterijska);
- endogeni antigeni ( krioglobulini, nukleoproteini, DNK).
Aktivirani procesi zbog imunoloških reakcija dovode do razvoja upalnog procesa, kao i negativnog djelovanja na bazalnu membranu kapilarnih glomerula, što dovodi do povećanja njegove propusnosti ( što rezultira proteinurijom).
Treba napomenuti da kod bolesti koje nisu povezane s autoimunim procesima, mehanizam razvoja nefrotskog sindroma nije u potpunosti proučen.
Simptomi nefrotskog sindroma
Klinički znaci nefrotskog sindroma više ovise o bolesti koja je uzrokovala njegov razvoj. Pacijent s nefrotskim sindromom može osjetiti sljedeće kliničke simptome:
- oteklina;
- kršenje opšteg stanja;
- promjena diureze.
| Simptom | Razvojni mehanizam | Karakteristika simptoma |
| Edem | Postoje sljedeći mehanizmi za nastanak bubrežnog edema:
| Oni su dominantna karakteristika nefrotskog sindroma i karakteriše ih nakupljanje tečnosti u tkivima. U početku se na licu periorbitalno razvija edem tkiva ( oko očiju), na obrazima, čelu i bradi, formirajući takozvano „nefrotsko lice“. Nadalje, edematozna tekućina se može akumulirati u mekim tkivima, češće u lumbalnoj regiji, a također se proširiti na gornje i donje ekstremitete. U teškim slučajevima, tekućina se počinje akumulirati u različitim šupljinama i dovesti do razvoja:
|
| Promjena kože | Ove promjene su posljedica oslobađanja produkata metabolizma dušika kroz kožu. | Koža pacijenata sa nefrotskim sindromom je blijeda i suha. Postoji i izraženo ljuštenje kože. |
| Anemija | Anemični sindrom može se razviti zbog kršenja sinteze eritropoetina, koji stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica u crvenoj koštanoj srži. Takođe može uzrokovati anemiju Negativan uticaj toksičnih materija u organizmu. Pacijenti sa nefrotskim sindromom imaju hipohromna anemija, koju karakteriše smanjenje nivoa indeksa boja, ispod 0,8. Indikator boje krvi je stepen koncentracije hemoglobina u jednom eritrocitu. | Sindrom anemije se klinički manifestuje:
|
| Kršenje opšteg stanja | Razvoj anemijskog sindroma, kao i širenje edema, dovode do kršenja motoričke aktivnosti i općeg zdravstvenog stanja pacijenta. | Pacijent može osjetiti kratak dah prilikom hodanja zbog hidroperikarda i hidrotoraksa, kao i slabost, glavobolje i smanjenu aktivnost. |
| Dispeptični znaci | Gastralgični sindrom je uzrokovan oslobađanjem produkata metabolizma dušika kroz mukoznu membranu gastrointestinalnog trakta. Također, razvoj ascitesa može utjecati na pojavu dispeptičkih simptoma. | Karakteristični su sljedeći simptomi dispepsije:
|
| Promjena diureze | Smanjenje volumena cirkulirajuće krvi, kao i kršenje opskrbe bubrega krvlju, dovodi do smanjenja volumena izlučenog urina, što u konačnici može dovesti do razvoja zatajenja bubrega. | Pacijenti sa nefrotskim sindromom imaju oliguriju ( diureza manja od 800 ml), pri čemu količina diureze dnevno može varirati od 300 do 500 ml. Urin takođe sadrži veliku količinu proteina. Zbog sadržaja masti, bakterija i proteina, urin izgleda mutno. Ako su bolesti kao što su glomerulonefritis ili lupus eritematozus postale uzrok razvoja nefrotskog sindroma, pacijenti mogu imati i mikrohematuriju ili makrohematuriju ( prisustvo krvi u urinu). |
Dijagnoza nefrotskog sindroma i njegovi uzroci
Anamneza
Anamneza je informacija dobijena od pacijenta ispitivanjem tokom lekarskog pregleda.Prilikom uzimanja anamneze lekar treba da dobije sledeće podatke:
- da li pacijent ima zarazne bolesti;
- da li postoje bolesti kao npr dijabetes ili lupus eritematozus;
- da li neko u porodici boluje od bolesti bubrega;
- kada je pacijent prvi put razvio edem;
- da li je zbog toga išao kod doktora;
- da li su studije sprovedene i koje;
- da li je tretman propisan i kakav.
Objektivni pregled pacijenta
| Studija | Karakteristično |
| Status pacijenta | Umjerena ili teška. |
| Položaj pacijenta | Može biti aktivan u početnim fazama hronične bolesti bubrega ili prisiljen zbog postojeće boli ( u prisustvu upalnog procesa) ili otežano disanje. |
| Skin | Prilikom pregleda, ljekar može ustanoviti sljedeće:
|
| Derivati kože | Pacijenti mogu doživjeti sljedeće promjene:
|
| Edem | Pacijent s nefrotskim sindromom ima generalizirani edem. Karakteristike edema bubrežnog porijekla:
|
| Zglobni sistem | Procjenjuje se simetrija zglobova, prisustvo lokalnog otoka, otoka, kao i volumen aktivnosti i pasivnost zglobova. Kod nefrotskog sindroma, pacijenti mogu osjetiti oticanje velikih zglobova ( npr. koleno, lakat) zbog nakupljanja edematozne tečnosti u njihovim šupljinama. |
| Auskultacija, palpacija i perkusija | Uz izražen generalizirani edem, hidroperikard će se manifestirati oštrim prigušenim tonovima, a hidrotoraks tupim perkusionim zvukom i nedostatkom disanja u području nakupljanja tekućine. Pri palpaciji jetre može biti uvećana ( hepatomegalija). |
| Simptom Pasternatskog | Prilikom dijagnosticiranja bubrega često se koristi metoda tapkanja, koja se sastoji u stavljanju lijeve ruke na područje projekcije bubrega, a kratki i neizraženi udarci rubom desne ruke. Ako pacijent osjeća bol prilikom tapkanja, onda se simptom smatra pozitivnim. |
Test krvi
| Naziv studije | |
| Opća analiza krvi | Ova studija je propisana za većinu bolesti. Uz njegovu pomoć možete odrediti nivo svih krvnih zrnaca ( eritrociti, trombociti, leukociti), njihove morfološke karakteristike, broj leukocita i nivo hemoglobina. Uzimanje krvi se vrši ujutro, na prazan želudac iz vene ili domalog prsta lijeve ruke. Kod nefrotskog sindroma, pacijent može doživjeti sljedeće promjene:
|
| Hemija krvi | Ova studija vam omogućava da dijagnostikujete rad unutrašnjih organa i sistema, odredite metabolizam i ravnotežu elemenata u tragovima. Uzimanje krvi se vrši ujutro na prazan želudac iz kubitala ( ulnar) vene. Količina prikupljenog materijala je 10 - 20 ml. Kod nefrotskog sindroma rezultati studije pokazuju promjenu pokazatelja metabolizma proteina i kolesterola, kao i pokazatelja funkcije bubrega. Indikatori metabolizma proteina:
Indikatori upale:
|
| Imunološki test krvi | Ova studija pomaže u utvrđivanju stanja imunog sistema, njegove aktivnosti, zapremine i funkcije imunih ćelija, kao i prisustva antitela u ispitivanom materijalu. Uzimanje krvi se uzima ujutro na prazan želudac iz kubitalne vene. Pacijentu se ne preporučuje aktivna fizička aktivnost dan ranije, uzimanje alkohola i pušenje jedan do dva sata prije studije. Imunološka analiza će utvrditi prisustvo u krvi:
|
Analiza urina
| Naziv studije | Opis i rezultati studije |
| Opća analiza urina | Ova studija se provodi kako bi se utvrdila fizička svojstva i hemijski sastav urina, kao i mikroskopski procijenio njegov sediment. Urin se sakuplja u posudu od 150 - 200 ml i dostavlja na pregled uz uputnicu. Kod nefrotskog sindroma uočene su sljedeće promjene u rezultatima studije:
|
| Zimnitskyjev test | Provođenje ovog testa omogućava vam da procijenite količinu izlučenog urina dnevno, kao i da odredite kontracepcijsku funkciju bubrega. Za to se pacijentu daje osam čistih tegli, u koje mora izlučivati mokraću tokom dana. U šest ujutro prva porcija urina se ispušta u toalet, a u naredna tri sata pacijent mora sakupljati urin u posebnu teglu ( svaka staklenka ima oznaku koja označava vremenski interval za prikupljanje urina). Kod nefrotskog sindroma, ovaj test će otkriti hiperizostenuriju i oliguriju. |
| Nechiporenko test | Ova studija se provodi u cilju identifikacije latentnog upalnog procesa u bubrezima, kao i određivanja broja eritrocita, leukocita i cilindara u jednom mililitru urina. Prije sakupljanja urina, pacijent se mora oprati. Zatim pustite prvi mlaz urina u toalet, sakupljajući srednji dio u pripremljenu posudu. U laboratoriji se centrifugira pet do deset mililitara urina, nakon čega se pažljivo pregleda jedan mililitar urina sa sedimentom. Kod nefrotskog sindroma dolazi do povećanog broja cilindara, crvenih krvnih zrnaca, ali i bijelih krvnih zrnaca ( ako je sindrom uzrokovan prisustvom infektivno-upalnog procesa u bubregu). |
| Bakteriološka analiza urina | Kod zdrave osobe, urin je normalno sterilan. Ako je tokom prethodnih studija u jednom mililitru urina pronađeno više od 105 mikrobnih tijela, tada se pacijentu mora propisati bakteriološko istraživanje urin. Ova studija vam omogućava da odredite vrstu patogene mikroflore. Prisustvo bakterija u urinu naziva se bakteriurija ( javlja se, na primjer, kod glomerulonefritisa). Urin se sakuplja u sterilnu posudu ( 200 ml). Pacijent prvo mora napraviti toalet vanjskih genitalija. |
| Reberg-Tareev test | Ova studija vam omogućava da odredite funkciju izlučivanja bubrega i glomerularnu filtraciju. Prilikom sakupljanja urina, pacijent treba da isprazni bešiku u šest ujutro, a zatim popije dve čaše ( 400 - 500 ml) voda. Dva sata kasnije pacijent treba prikupiti urin u pripremljenu posudu i dati krv iz kubitalne vene. Kod nefrotskog sindroma dolazi do smanjenja funkcije izlučivanja ( oligurija), kao i poremećena glomerularna filtracija. |
Instrumentalna dijagnostika
| Naziv studije | Opis studije |
| Dinamička scintigrafija | Ova metoda istraživanja vam omogućava da efikasno procijenite funkciju bubrega, kao i koliko su dobro opskrbljeni krvlju. Zahvat se provodi intravenozno davanjem posebnog radiološkog preparata pacijentu, nakon čega slijedi skeniranje bubrega. U roku od pola sata, doktor posmatra kako ubrizgano sredstvo dospeva i impregnira tkiva bubrega, a zatim se izlučuje kroz uretere u bešiku. |
| ultrazvuk
(ultrazvučni postupak)bubrega | Uz pomoć ove studije vrši se dijagnoza strukture bubrega ( veličina, oblik, lokacija) i proučava se prisustvo patoloških formacija u ispitivanom organu ( npr. tumor, ciste). Takođe, ultrazvuk pomaže da se otkrije prisustvo tečnosti u trbušnoj šupljini sa ascitesom. |
| Descendentna intravenska urografija | Ova metoda istraživanja vam omogućava da procijenite sposobnost bubrega da uklone rendgenske zrake kontrastno sredstvo, koji je prethodno uveden u organizam. Ako pacijent ima bilo kakvu patološku promjenu u bubregu, ta sposobnost je narušena. U pravilu, kontrastno sredstvo se daje pacijentu intravenozno. Desetak minuta kasnije, snima se prva serija snimaka, a slijede se u intervalima potrebnim za doktora, u zavisnosti od uočene dijagnostičke slike. |
| Biopsija bubrega | Uz pomoć posebne igle uzima se bubrežno tkivo za naknadni mikroskopski pregled. Ova dijagnostička metoda pomaže u određivanju prirode oštećenja bubrega. |
| EKG
(elektrokardiogram) | Omogućava vam da procijenite ekscitabilnost, kontraktilnost i provodljivost srčanog ciklusa. Kod nefrotskog sindroma dolazi do smanjenja brzine otkucaja srca, kao i do distrofije miokarda ( mišićni sloj) smanjenjem dotoka krvi. |
| X-zraci svetlosti | Radiološka metoda istraživanja omogućava otkrivanje patoloških promjena u plućima i medijastinumu. |
Liječenje nefrotskog sindroma
Bolesnici s nefrotskim sindromom trebaju potražiti pomoć nefrologa. Međutim, ovisno o uzroku nefrotskog sindroma, pacijentu može biti potrebna i specijalizirana konzultacija. Na primjer, pacijent s lupus nefritisom može se obratiti reumatologu, dok pacijent s dijabetičkom nefropatijom možda treba konzultirati endokrinologa. Hospitalizacija zbog nefrotskog sindroma neophodna je u sledećim slučajevima:
- identificirati osnovnu bolest koja je uzrokovala nefrotski sindrom;
- ako pacijent ima anasarku s razvojem respiratorne insuficijencije;
- ako je sindrom izazvao razvoj komplikacija ( na primjer bakterijska sepsa, peritonitis, upala pluća, tromboembolija).
Kod nefrotskog sindroma, pacijentu se može propisati sljedeće:
- glukokortikosteroidi;
- citostatici;
- imunosupresivi;
- diuretici ( diuretici);
- infuzijska terapija;
Glukokortikosteroidi
Steroidni hormoni koje proizvodi korteks nadbubrežne žlijezde.Glukokortikosteroidi imaju sljedeće djelovanje na organizam:
- protuupalno ( smanjiti upalni proces);
- dekongestiv ( u prisustvu upale, smanjuju prodiranje tekućine i proteina u žarište);
- imunosupresiv ( ovaj učinak se manifestira zbog utjecaja lijeka na funkcije leukocita i makrofaga);
- antialergijski ( smanjuju alergijske reakcije suzbijanjem proizvodnje medijatora alergije);
- antishok ( povišen krvni pritisak tokom šoka).
- prednizolon;
- triamcinolon;
- prednizon.
Kod nefrotskog sindroma glukokortikosteroidi imaju protuupalni učinak, smanjuju povećanu propusnost kapilara i inhibiraju aktivnost polimorfonuklearnih leukocita ( neutrofili). Također, ova grupa lijekova se koristi u liječenju autoimunih poremećaja.
| Naziv lijeka | Način primjene |
| Prednizolon | Odrasli
Indikovana je oralna primjena od 60-80 mg dnevno. djeca u početku se daje oralno jedan do dva miligrama po kilogramu tjelesne težine dnevno, a zatim se doza smanjuje na 0,3 - 0,6 mg po kilogramu tjelesne težine. Prepisanu dozu lijeka treba podijeliti u dvije do četiri doze. |
| Triamcinolone | Odrasli
propisana je doza od dvanaest do četrdeset osam miligrama dnevno. Djeca od šest do dvanaest godina potrebno je uzimati 0,416 - 1,7 mg po kilogramu tjelesne težine. |
| Prednisone | Lijek se propisuje u količini od 0,1 - 0,5 mg po kilogramu tjelesne težine. |
Trajanje liječenja ovim lijekovima propisuje se pojedinačno, ovisno o indikacijama. U prosjeku, tok terapije traje od šest do dvadeset sedmica.
Treba napomenuti da dugotrajna primjena glukokortikosteroida zahtijeva od pacijenta redovno praćenje i kontrolu testova ( svaka tri mjeseca) u klinici. To je neophodno kako bi se na vrijeme otkrili negativni efekti lijeka koji se uzima. Također, kako bi se smanjio gubitak koštane mase, pacijentu se mogu prepisati kalcij i vitamin D.
Prilikom uzimanja glukokortikosteroida, pacijent može osjetiti sljedeće nuspojave:
- povećan apetit;
- debljanje;
- povećanje krvnog pritiska;
- mišićna distrofija;
- strije na koži i drugo.
Citostatici
Kod nefrotskog sindroma samostalno ili u kombinaciji s glukokortikosteroidima, pacijentu se mogu propisati citostatici ( inhibiraju diobu ćelija).Citostatici se mogu propisati u sljedećim slučajevima:
- ako je pacijent otporan imunitet) to hormonska terapija;
- djeca zajedno s glukokortikosteroidnim lijekovima;
- ako hormonsko liječenje nije donijelo željeni rezultat;
- ako pacijent ima kontraindikacije za uzimanje glukokortikosteroida.
- ciklofosfamid ( dva do tri miligrama po kilogramu tjelesne težine dnevno, na usta, osam do dvanaest sedmica);
- klorambucil ( 0,15 - 0,2 miligrama po kilogramu telesne težine dnevno, na usta, osam do deset nedelja).
Imunosupresivi
Ova grupa lekova se koristi za veštačku supresiju imunog sistema kod autoimunih bolesti ( npr. sistemski eritematozni lupus, autoimuni glomerulonefritis) ili sa autoimunim bolestima. Kod ovih bolesti uočava se proizvodnja specifičnih antigena, kao odgovor na to, limfocita ( imune ćelije) počinju proizvoditi antitijela, što naknadno dovodi do razvoja imunopatoloških procesa. Djelovanje imunosupresiva usmjereno je na inhibiciju procesa proizvodnje antitijela.Kod nefrotskog sindroma mogu se propisati sljedeći lijekovi:
- azatioprin ( uzimajte oralno jedan i po miligrama po kilogramu tjelesne težine dnevno);
- ciklosporin ( uzimati oralno 2,5 - 5 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno).
Diuretici
Ovi lijekovi se koriste za simptomatsko liječenje edema ( smanjiti oticanje). Oni povećavaju proizvodnju urina smanjujući reapsorpciju vode i soli u bubrežnim tubulima i blokirajući reapsorpciju natrijuma.Doziranje i trajanje liječenja diuretičkim lijekovima određuje se ovisno o težini edema i proteinurije kod pacijenta.
Infuziona terapija
Ova vrsta liječenja temelji se na uvođenju posebnih otopina u krvotok u određenom volumenu i koncentraciji.Intravenska infuzija rastvora ima sledeće terapeutske efekte na organizam:
- normalizacija volumena cirkulirajuće krvi;
- rehidracija organizma tokom dehidracije;
- detoksikaciju organizma povećanjem izlučene tečnosti ( diureza);
- normalizacija metaboličkih procesa.
- bjelančevina;
- svježe smrznuta plazma;
- reopoliglyukin.
| Naziv rješenja | Opis i način primjene |
| Albumen | To je jedan od glavnih proteina koji čine plazmu. Ovaj protein se dobija odvajanjem komponenti ljudske plazme.
|
| Sveže smrznuta plazma | Plazma je tekući dio krvi, koji sadrži proteine, ugljikohidrate, lipide i enzime. Gotov rastvor se dobija centrifugiranjem krvi, pri čemu se njeni formirani elementi odvajaju od tečnog dela. Mehanizam djelovanja ovog lijeka je sljedeći:
|
| Reopoliglyukin | To je otopina za zamjenu plazme koja sadrži 10% dekstrana. Mehanizam djelovanja ovog lijeka je sljedeći:
|
Antibiotici
Za sprječavanje razvoja infekcije, kao i ako je nefrotski sindrom uzrokovan hronični glomerulonefritis Pacijentu se propisuju antibiotici.| Naziv rješenja | Farmakološka grupa | Način primjene |
| ampicilin | Penicilini | Odrasli
Propisuje se oralna primjena od 500 mg četiri do šest puta dnevno. djeca nakon mjesec dana lijek je indiciran u količini od sto miligrama po kilogramu tjelesne težine. |
| Cefazolin | Cefalosporini | Lijek se primjenjuje intravenozno ili intramuskularno. Odrasli davanje se propisuje od jednog do četiri grama dva do tri puta dnevno. djeca doza se računa na 20 - 50 mg po kilogramu tjelesne težine. |
| Doksiciklin | Tetraciklini | Odrasli
uzimajte 100 - 200 mg jednom - dva puta dnevno. djeca od devet do dvanaest godina, doza se propisuje u količini od dva do četiri miligrama po kilogramu tjelesne težine. |
Kako bi se spriječio razvoj tromboembolijskih komplikacija kod nefrotskog sindroma, pacijentu se mogu propisati antikoagulansi u malim dozama ( npr. heparin, fraksiparin).
Također, ako pacijent ima povišen krvni tlak, tada mu se mogu propisati sljedeće grupe lijekova:
- ACE inhibitori ( enzim koji konvertuje angiotenzin) - lijekovi kao što su, na primjer, enalapril, kaptopril, lizinopril;
- blokatori Ca jona ( kalcijum) - lijekovi kao što su, na primjer, nifedipin, amlodipin;
- blokatori angiotenzinskih receptora - takvi lijekovi kao što su, na primjer, losartan, valsartan.
Dijeta
U slučaju oštećenja bubrega, pacijentu se propisuje dijeta broj sedam, koja vam omogućava normalizaciju metabolizma, diurezu, kao i sprječavanje razvoja i smanjenje manifestacije edema.Ozbiljnost dijete određuje se ovisno o sljedećim pokazateljima:
- prisutnost i ozbiljnost edema;
- nivo proteina u rezultatima testa urina;
- prisutnost arterijske hipertenzije;
- sposobnost bubrega da izlučuju otpad koji sadrži dušik.
- dnevna stopa uključuje potrošnju od 2750 - 3150 kilokalorija;
- tokom dana, broj obroka je pet do šest puta;
- konzumiranje hrane u kuvanoj, dinstanoj i sirovoj formi;
- smanjenje unosa soli na dva do četiri grama dnevno ili njeno potpuno isključivanje ( pomažu u smanjenju preopterećenja tekućinom u tijelu);
- uzimanje hrane bogate proteinima u količini od jednog do dva grama po kilogramu tjelesne težine ( zbog povećanog gubitka proteina);
- ograničenje potrošnje vode ( za smanjenje otoka), količina tečnosti potrebna za uzimanje izračunava se od količine dnevne diureze pacijenta uz dodatak 500 ml ( na primjer, ako pacijent izluči 500 ml urina, onda treba dodati još 500 ml i dobiće se dnevna doza, odnosno jedan litar);
- konzumiranje hrane bogate kalijumom zbog upotrebe diuretičkih lijekova);
- smanjenje potrošnje životinjskih masti na 80 grama dnevno ( ako se uoči hiperlipidemija);
- konzumiranje hrane bogate ugljenim hidratima, do 450 grama dnevno.
| Proizvodi koji su dozvoljeni za konzumiranje | Proizvodi koje je zabranjeno koristiti |
| pekarski proizvodi bez soli | hleb i konditorskih proizvoda pečeno sa sodom ili solju |
| nemasno meso ( npr. piletina, zec, teletina) i riba ( npr. oslić, smuđa, bakalar, karas) | masno meso ( npr. svinjetina, jagnjetina) i riba ( npr. haringa, losos, skuša) |
| mleko, nemasni sir, pavlaka ( malo masti) | sirevi, kajmak, masni svježi sir i pavlaka |
| povrće i puter | svinjske, jagnjeće i goveđe masti, kao i margarin |
| razne žitarice i testenine | grašak, pasulj, pasulj, sočivo i soja ( mahunarke) |
| razno povrće i voće, sirovo, kuvano ili dinstano | kiseli krastavci i marinada, kao i rotkvice, rotkvice, spanać, luk ( sirovo), bijeli luk |
| poljupci, kompoti, žele, lizalice, šećer, med i džem | čokoladni slatkiši, sladoled, kremšnite |
| sosevi na bazi paradajza ili mleka, umaci od povrća | umaci na bazi masnog mesa i ribe |
| limunska kiselina, lovorov list, cimet i vanilin | sol ( moguće ograničenje), biber, ren i senf, kopar, peršun |
| čajevi od bobičastog voća, voća i šipka | jak čaj, kakao, kafa, gazirana pića |
Posljedice nefrotskog sindroma
Metaboličke promjene kod nefrotskog sindroma mogu dovesti do razvoja sljedećih komplikacija:
- infektivni proces;
- hiperlipidemija i ateroskleroza;
- hipokalcemija;
- hiperkoagulabilnost;
- hipovolemija.
infektivnog procesa
Glavna opasnost od nefrotskog sindroma je povećana osjetljivost na razvoj infektivnog procesa, koji mogu uzrokovati streptokoki, pneumokoki, Haemophilus influenzae, Escherichia coli i drugi gram-negativni mikroorganizmi. Ova komplikacija je povezana sa smanjenjem obrambenih snaga organizma zbog povećanog gubitka imunoglobulina i komponenti sistema komplementa ( npr. proteinaza, glikoprotein). Najčešći infektivne komplikacije s nefrotskim sindromom mogu se razviti bakterijska sepsa, upala pluća i peritonitis.Sljedeći faktori mogu povećati rizik od razvoja infektivnog procesa:
- gubitak imunoglobulina u urinu;
- rasprostranjeni edem, što je povoljno okruženje za razvoj infekcije;
- nedostatak proteina;
- smanjena antibakterijska aktivnost leukocita;
- upotreba u liječenju sindroma imunosupresivne terapije.
Hiperlipidemija i ateroskleroza
Hiperlipidemija se može smatrati tipičnom karakteristikom nefrotskog sindroma, a ne komplikacijom. To je povezano s hipoproteinemijom i smanjenjem onkotskog tlaka kod nefrotskog sindroma, što u konačnici dovodi do ubrzane sinteze proteina u jetri, uključujući lipoproteine.Osim toga, smanjenje nivoa lipaze ( enzim koji učestvuje u razgradnji masti) dovodi do smanjenja disimilacije ( raspadanje supstanci) lipid i njegov izgled u urinu.
Prema studijama, ateroskleroza se češće javlja kod pacijenata sa nefrotskim sindromom nego u zdravi ljudi istih godina. Treba napomenuti da pacijentova hiperholesterolemija doprinosi povećanju rizika od razvoja ateroskleroze, što također predstavlja prijetnju od razvoja infarkta miokarda.
hipokalcemija
Hipokalcemija je prilično česta kod nefrotskog sindroma i obično je uzrokovana nizak nivo albumin u krvnoj plazmi. Ova komplikacija može dovesti do smanjenja gustoće kostiju, kao i do njihove pogrešne histološke strukture. Ovo može biti izazvano gubitkom proteina koji veže vitamin D u urinu, praćen razvojem nedostatka vitamina D i, kao rezultat, smanjenjem apsorpcije kalcija u crijevima.Treba napomenuti da hipokalcemija može biti uzrokovana i uzimanjem visokih doza. steroidni lijekovi. Međutim, ovo pitanje je i dalje kontroverzno do danas.
hiperkoagulabilnost
Venska tromboza i plućna embolija česte su komplikacije nefrotskog sindroma. Hiperkoagulabilnost u ovom slučaju nastaje zbog gubitka antikoagulantnih proteina u urinu kao što su antitrombin III i profibrinolizin, uz istovremeni porast faktora zgrušavanja, posebno faktora I, VII, VIII i X.Visok rizik od hiperkoagulabilnosti opravdava primenu profilaktičke terapije antikoagulansima tokom prvih šest meseci perzistentnog nefrotskog sindroma.
hipovolemija
Hipovolemija se razvija zbog činjenice da hipoalbuminemija, karakteristična za nefrotski sindrom, dovodi do smanjenja onkotskog tlaka u plazmi. Promjena tlaka dovodi do gubitka tečnosti plazme u intersticijskom tkivu i uzrokuje smanjenje volumena cirkulirajuće krvi.Hipovolemija se obično opaža samo kada je pacijentov nivo albumina u serumu manji od 1,5 g/dL.
»» 2 / 2002
JEDI. Lukjanova
Ruski državni medicinski univerzitet, Moskva
Upotreba antibakterijskih lijekova glavni je uzrok bolesti kod svih starosnih grupa. Oštećenje bubrega nastaje kroz dva glavna mehanizma, posebno direktno i uz pomoć imunoloških medijatora. Za neke antibiotike (aminoglikozide i vankomicin) nefrotoksičnost, koja je reverzibilna nakon prestanka uzimanja lijeka, vrlo je česta nuspojava, sve do pojave akutnog zatajenja bubrega, čija je incidencija trenutno u porastu. Antibakterijski lijekovi se vrlo često koriste u neonatalnom periodu, posebno kod novorođenčadi s vrlo malom porođajnom težinom.
Određivanje ranih neinvazivnih markera oštećenja bubrega (urinarni mikroglobulini, proteini i faktori rasta) je veoma važno sve dok vrijednosti tradicionalnih laboratorijskih parametara nefrotoksičnosti odstupaju od norme samo u prisustvu značajnog oštećenja bubrega.
Trenutno se aminoglikozidi i glikopeptidi često koriste kao monoterapija ili u kombinaciji, uprkos njihovom niskom terapijskom indeksu. Nefrotoksičnost može biti uzrokovana (beta-laktami i srodni spojevi. Potencijal nefrotoksičnosti je raspoređen u odnosu na lijekove na sljedeći način: karbapenemi > cefalosporini > penicilini > monobaktami. Cefalosporini treće generacije se često koriste kod novorođenčadi.
Nefrotoksičnost drugih klasa antibakterijskih lijekova se ne raspravlja, bilo zato što se daju novorođenčadi pod izuzetnim okolnostima, kao što su hloramfenikol ili kotrimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), ili zato što nisu povezani sa značajnom nefrotoksičnošću, kao što su makrolidi, klindamicin, kinoloni, rifampicin i metronidazol.
Prilikom odabira antibiotske terapije kod novorođenčadi, treba uzeti u obzir sljedeće parametre:
Nefrotoksičnost antibiotika, antibakterijski spektar djelovanja, farmakokinetika, učinak nakon primjene, klinička učinkovitost, profil glavnog nuspojave i cijenu liječenja.
Glavni uzroci oštećenja bubrega su značajna nefrotoksičnost nekih antibakterijskih lijekova, pretežno renalno izlučivanje većine antibiotika, visok bubrežni protok krvi i visok stepen specijalizacije tubularnih stanica. Antibiotici mogu oštetiti bubrege kroz dva mehanizma. Direktni tip oštećenja (najčešći) je dozno ovisan, često s podmuklim početkom (simptomi se često ne otkrivaju u ranim fazama), a karakterizira ga nekroza dijela stanica proksimalnih tubula bubrega . Patološke promjene u težim slučajevima odgovaraju obrascu akutne tubularne nekroze, što je tipično za oštećenja koja su rezultat izlaganja aminoglikozidima i glikopeptidima. Kod novorođenčadi se bilježi ova vrsta oštećenja.
Imunološki posredovana vrsta oštećenja ne ovisi o dozi lijeka i obično se javlja akutno, praćena alergijskim manifestacijama. Histološki, karakteriše ga prisustvo infiltrata koji se sastoje od mononuklearnih ćelija, plazma ćelija i imunoglobulina IgE [3]. Reakcija preosjetljivosti može se javiti kroz ćelijskih mehanizama(najčešći), što rezultira akutnim tubulointersticijskim nefritisom, bilo od humoralni mehanizmi(rjeđe), što rezultira fokalnim glomerulonefritisom. Takva oštećenja su tipična za peniciline i vrlo su rijetka kod novorođenčadi. Cefalosporini mogu potencirati i direktna i imunološki posredovana oštećenja.
Treba napomenuti da je razvoj nefropatije izazvane lijekovima potpuno drugačiji od razvoja idiopatske nefropatije. Zaista, oštećenje bubrega obično nestaje kada se lijek prekine [I]. Međutim, oštećenje funkcije bubrega može utjecati na farmakokinetiku antibiotika, smanjujući bubrežno izlučivanje i stvarajući opasan začarani krug. Moguća posljedica može biti zahvaćenost drugih organa, kao što je organ sluha, razvoj akutnog zatajenja bubrega.
U trećini slučajeva kod odraslih akutno zatajenje bubrega uzrokovano je uzimanjem antibakterijskih lijekova. U nedostatku sistematskih epidemioloških podataka o pojavi AKI-ja kod novorođenčadi, incidencija se povećala za 8 puta u posljednjih 10 godina kako kod novorođenčadi tako i kod djece svih uzrasta. Uloga antibiotika u izazivanju nefrotoksičnosti ostaje nejasna, jer se antibiotici daju novorođenčadi koja su često teško bolesna, koja imaju hemodinamske i/ili elektrolitne poremećaje, koji su popratni faktori za nastanak bubrežnih poremećaja.
Antibakterijski lijekovi se prilično često koriste u neonatalnom periodu. Kod novorođenčadi s vrlo malom porođajnom težinom primjena antibiotika je vrlo česta, do 98,8% novorođenčadi, a ova grupa pacijenata može biti izuzetno sklona nastanku oštećenja bubrega. Dakle, neonatalna dob može biti faktor rizika za razvoj nefrotoksičnosti izazvane antibioticima, a ona postaje važnija što je veći stepen nedonoščadi. Mnogi istraživači tvrde da je oštećenje bubrega uzrokovano uzimanjem antibakterijskih lijekova (posebno aminoglikozida ili glikopeptida) rjeđe i manje teško kod novorođenčadi nego kod odraslih.
Trenutno postoje tri opšte prihvaćene hipoteze: (1) omjer "volumena bubrega prema volumenu tijela" je veći kod novorođenčadi; (2) novorođenčad postižu manje uzimanje antibiotika u proksimalnim tubulima zbog nepotpunog sazrijevanja tubula; (3) nezreli bubrezi su manje osjetljivi na toksični agens. Važno je naglasiti da prilagodbu doze uvijek treba izvršiti kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega prije nego što nakupljanje antibiotika može dovesti do povećanja bubrežnih i ekstrarenalnih nuspojava.
Definicija i procjena nefrotoksičnosti
Definicija nefrotoksičnosti je dobro utvrđena za aminoglikozide i može se koristiti za druge antibiotike. Nefrotoksičnost izazvana aminoglikozidima u početku je klinički definirana kao povećanje serumskog kreatinina više od 20% u odnosu na početnu vrijednost. Kasnije je nefrotoksičnost definirana detaljnije: povećanje serumskog kreatinina za >44,2 mikromola/L (0,5 mg/dL) kod pacijenata s početnim kreatininom<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 mikromol/l kod pacijenata sa početnim nivoom kreatinina >265 mikromol/l (3 mg/dl) smatra se indikatorom nefrotoksičnog dejstva propisanog leka.
Međutim, tradicionalni laboratorijski parametri nefrotoksičnosti, kao što su kreatinin u serumu, dušik uree i analiza urina, bili su abnormalni samo u prisustvu značajne povrede bubrega. Nedavno je u novorođenčadi izolovan novi indikator cistatina C, koji je marker glomerularne funkcije u periodu odsustva povećanja kreatinina. Biomarkeri nefrotoksičnosti u urinu (mikroglobulini, proteini i faktori rasta) koriste se u neonatologiji za ranu neinvazivnu identifikaciju oštećenja bubrežnih tubula do kojih dolazi pri primjeni antibiotske terapije. Štaviše, pomažu u određivanju stepena oštećenja i praćenju vremena tranzita.
Funkcionalno oštećenje tubula. Mikroglobulini u urinu, (beta 2-mikroglobulin, alfa 1-mikroglobulin i protein koji vezuje retinol su proteini niske molekularne težine (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .
Strukturno oštećenje tubula. Strukturne lezije se dijagnosticiraju mjerenjem nivoa enzima u urinu, proksimalnih (kao što je protein koji vezuje adenozin deaminazu) i distalnih tubularnih antigena, te fosfolipida (ukupni i fosfatidilinozitol).
Najvažniji enzimi su N-acetil-beta-D-glukozaminidaza (EC: 3.2.1.30), prisutna u lizosomima, i alanin aminopeptidaza (EC: 3.4.11.2), koja se nalazi u rubu ćelija tubula. Zbog velike molekularne težine (136.000 i 240.000 D, respektivno), ne filtriraju ih glomeruli. U prisustvu intaktne glomerularne funkcije, visoki nivoi alanin aminopeptidaze i aktivnost N-acetil-beta-D-glukozaminidaze u urinu se javljaju isključivo uz oštećenje bubrežnog parenhima.
Eliminacija zatajenja bubrega. Eliminaciju bubrežne insuficijencije vrše faktori rasta, koji su polipeptidi ili proteini koji regulišu glavne tačke ćelijske proliferacije putem autokrinih i/ili parakrinih mehanizama. Od posebnog značaja je epidermalni faktor rasta (molekularna težina - 6045 D), koji proizvode ćelije Henleove petlje i distalnih tubula. Nivo epidermalnog faktora rasta u urinu se smanjuje kod akutnog ili kroničnog zatajenja bubrega, a njihov porast nakon ozljede bubrega predskazuje nivo i stupanj oporavka funkcije bubrega. Drugi važni faktori su faktor rasta sličan insulinu (IGF)-1 i IGF-2, transformišući faktor rasta (TGF)-alfa i TGF-beta i Tam-Horsfall protein.
Aminoglikozidi
Aminoglikozidi se i dalje koriste uprkos njihovom niskom terapeutskom indeksu. U neonatologiji se kombinacija ampicilina i aminoglikozida trenutno predlaže kao terapija prvog izbora za empirijsko liječenje na početku bakterijske infekcije, a veliki broj novorođenčadi prima terapiju aminoglikozidima. Na primjer, otprilike 85% svih novorođenčadi primalo je antibiotik netilmicin.
Približno 50% slučajeva akutne bubrežne insuficijencije do kojih je došlo u bolnici za vrijeme uzimanja lijekova kod pacijenata svih starosnih dobi čine primjenu aminoglikozida. 6-26% pacijenata razvilo je akutno zatajenje bubrega tijekom uzimanja gentamicina. U strukturi akutne bubrežne insuficijencije koja se javila prilikom uzimanja antibiotika, 80% je činilo insuficijenciju koja je nastala pri uzimanju aminoglikozida (60% kada se leči jednim lekom i 20% kada se kombinuje sa cefalosporinima).
Povreda glomerula tokom terapije aminoglikozidima javila se kod 3-10% odraslih pacijenata (i do 70% kod pacijenata sa visokim rizikom) i kod 0-10% novorođenčadi [1]. Tubularna povreda je uočena kod 50-100% odraslih i novorođenčadi liječenih aminoglikozidima uprkos individualnom terapijskom praćenju lijekova. I nivoi M-acetil-beta-D-glukozaminidaze u urinu su porasli do 20 puta u odnosu na početne nivoe kod odraslih i do 10 puta kod novorođenčadi.
Aminoglikozidi se gotovo u potpunosti izlučuju glomerularnom filtracijom. U stanicama proksimalnih tubula, aminoglikozidi stupaju u interakciju s rubom četkice, što uzrokuje kršenje normalne reapsorpcije proteina u tubulima. Konkretno, aminoglikozidi se vezuju za glikoprotein 330, receptor na proksimalnim tubularnim stanicama koji posreduje u staničnom preuzimanju i toksičnosti aminoglikozida. Klinički, nefrotoksičnost izazvana aminoglikozidima karakterizira asimptomatski porast serumskog kreatinina koji se javlja nakon 5-10 dana liječenja i vraća se na normalu unutar nekoliko dana nakon prekida terapije. Pacijenti obično ne pokazuju oliguriju, iako teži poremećaji mogu biti rjeđi, posebno kada postoji popratna povreda bubrega. Pojava proteina niske molekularne težine i enzima u urinu je nalaz koji može predvidjeti povećanje serumskog kreatinina. Konkretno, povećanje nivoa proteina u urinu je prvi detektabilni indikator u razvoju zatajenja bubrega uzrokovanog djelovanjem aminoglikozida.
U proksimalnim tubularnim stanicama, aminoglikozidi se akumuliraju u lizosomima, gdje se vezuju za fosfolipide. Lizosomalni fosfolipidi se oslobađaju kada se lizozom pokvari, disanje mitohondrija je poremećeno, sinteza proteina endoplazmatskim retikulumom je poremećena, a natrijum-kalijumska pumpa je inhibirana. Naknadno oštećenje strukture može dovesti do nekroze ćelije, što se može vidjeti svjetlom (akumulacija višeslojnih membranskih struktura: mijeloidna tijela) ili elektronskim mikroskopom.
Aminoglikozidi također inhibiraju procese obnavljanja stanica u slučaju oštećenja. Utvrđeno je smanjenje nivoa epidermalnog faktora rasta kod novorođenčadi koja su primala tobramicin u odsustvu terapijskog praćenja lijeka.
Pretpostavlja se da bubrezi novorođenčadi imaju nisku osjetljivost na razvoj nefrotoksičnosti izazvane aminoglikozidima. Međutim, transplacentalni efekti gentamicina na ćelije proksimalnih tubula bubrega kod štakora kojima je gentamicin primijenjen intrauterino (20% smanjenje konačnog broja nefrona, odloženo sazrijevanje filtracijske barijere u glomerulima i proteinurija) ukazuju da potreban je oprez pri propisivanju aminoglikozida kojima su nezrela djeca izložena bubrezi, posebno u prvim danima života.
Faktori rizika povezani sa aminoglikozidima.
stepen toksičnosti. Aminoglikozidi se mogu klasificirati sljedećim redoslijedom prema njihovoj tendenciji da imaju toksični učinak na glomerule: gentamicin > tobramicin > amikacin > netilmicin. Visoka bubrežna tubularna tolerancija na netilmicin kod odraslih je također uočena kod novorođenčadi kada je stepen strukturnog oštećenja bubrega mjeren nivoom proteina u urinu, ali ne i kada su urinarni fosfolipidi korišteni kao indikator. Međutim, nije utvrđeno da nijedan od aminoglikozida nije manje nefrotoksičan od ostalih.
Režimi doziranja. Iako se aminoglikozidi obično daju dnevno u dvije ili tri doze, niz podataka ukazuje na to da jednokratna dnevna upotreba u većoj dozi daje prednosti u smislu efikasnosti, sigurnosti za tijelo u cjelini, a posebno za bubrege. Eksperimentalno, režimi aminoglikozida (kontinuirana ili intermitentna infuzija) utiču na kinetiku akumulacije aminoglikozida uprkos njihovoj nefrotoksičnosti. Gentamicin i netilmicin se mogu akumulirati u bubrezima. Akumulacija gentamicina i netilmicina u bubrežnoj meduli je značajno manja ako se doza lijeka daje u dugim intervalima, najbolje jednom dnevno. Prins et al. u populacijskoj studiji od 1250 pacijenata pokazalo je da postoji 5 puta razlika u nefrotoksičnosti gentamicina između režima jednom i tri puta dnevno (5% pacijenata je primalo cijelu dozu u jednoj dozi dnevno, a 24% pacijenata nekoliko puta dnevno) . U još 12 studija na 1250 pacijenata liječenih različitim aminoglikozidima, statistički značajna razlika nije primijećeno, iako se pojavio trend smanjenja nefrotoksičnosti kada se lijek davao jednom dnevno.
Tobramicin se, nasuprot tome, ne akumulira u bubrezima. Kinetika akumulacije amikacina u bubrezima je mješoviti karakter, akumulira se pri niskim koncentracijama u serumu, a ne akumulira pri visokim, što je potvrđeno kliničkim studijama. Nasuprot tome, kod 105 termina i nedonoščadi u prva 3 mjeseca života koja su primala gentamicin kontinuiranom ili intermitentnom infuzijom, uz uzimanje iste dnevne doze, nisu nađene značajne razlike u pogledu fermenturije (alanin aminopeptidaza i N-acetil-beta -D-glukozaminidaza). Štaviše, nisu nađene značajne razlike u izlučivanju alanin aminopeptidaze u urinu kod 20 donošenih novorođenčadi (u prva 3 mjeseca života) koja su primala istu dozu aminoglikozida dva puta ili jednom dnevno.
Kod odraslih, rezultati nedavne serije meta-analiza upoređujući režim jednom dnevno sa režimom višednevnog režima pokazali su da je prvi režim takođe bio efikasan i potencijalno manje toksičan od drugog. Nasuprot tome, rezultati nedavnog pregleda režima uzimanja aminoglikozida jednom dnevno kod odraslih otkrili su da ovaj režim nije učinkovitiji ili manje toksičan. Prema mišljenju autora ovog pregleda, važnost jednodnevne primjene aminoglikozida u smanjenju toksičnih efekata ovih lijekova u neonatalnom periodu zahtijeva dalje proučavanje.
Visoke rezidualne i vršne koncentracije. Trenutno se razmatra pitanje mogućnosti smanjenja nefrotoksičnosti uz pomoć terapijskog praćenja lijekova. Pojava povišenih rezidualnih koncentracija u serumu tokom dužeg vremenskog perioda (postignuta višednevnim režimom) je vjerojatnije da će uzrokovati nefrotoksičnost (i ototoksičnost) nego pojava prolaznih, visokih vršnih razina postignutih nakon režima primjene jednom dnevno. Iako se čini da visoke vršne i najniže koncentracije koreliraju s toksičnošću, one i dalje mogu biti slabi prediktori nefrotoksičnosti kod mnogih pacijenata. Mnogi istraživači pripisuju nefrotoksičnost visokim rezidualnim koncentracijama (mjerenim odmah nakon uzimanja prethodne doze aminoglikozida).
produžena terapija. U studijama odraslih, incidencija nefrotoksičnosti izazvane aminoglikozidima može se kretati od samo 2-4% do približno 55% pacijenata, ovisno o trajanju liječenja. Povećanje rizika od nefrotoksičnosti zabilježeno je s povećanjem trajanja liječenja (više od 10 dana).
Faktori rizika povezani s komorbiditetima
Klinička stanja koja se najčešće viđaju kod novorođenčadi mogu pogoršati nefrotoksičnost izazvanu aminoglikozidima. Hipoksija novorođenčadi uzrokuje bubrežni distres kod 50% novorođenčadi. Kod novorođenčadi sa asfiksijom, nivo proteina koji vezuje retinol u urinu je indikator koji predviđa razvoj akutnog zatajenja bubrega. Studije sa beta 2-mikroglobulinom pokazuju da neonatalna anoksija i upotreba aminoglikozida imaju uzajamno potencirajući efekat.
Respiratorni distres sindrom i mehanička ventilacija imaju dobro poznat negativan učinak na bubrege. Ovi efekti su pojačani upotrebom aminoglikozida. U novorođenčadi s hiperbilirubinemijom, bilirubin i njegovi fotoderivati, kao i primjena aminoglikozida, dovode do povećanja štetnog djelovanja na bubrege (u fokusu na fermenturiju). Ovi štetni efekti su očekivani kao rezultat utjecaja svakog faktora posebno, vjerovatno djelovanjem na same ciljne stanice (oksidativna fosforilacija).
Gram-negativna sepsa je povezana s oštećenjem bubrega uzrokovanom aminoglikozidima, posebno u uvjetima renalne hipoperfuzije, groznice i endotoksemije.
Poremećaji elektrolita (hiperkalcemija ili nedostatak kalija i magnezija) kod novorođenčadi mogu predstavljati dodatni rizik od nefrotoksičnosti izazvane aminoglikozidima. S druge strane, terapija aminoglikozidima kod nedonoščadi može pokrenuti začarani krug, provocirajući povećanje izlučivanja natrijuma i magnezijuma.
Ostaje nejasno da li osnovno zatajenje bubrega zapravo predisponira nefrotoksičnosti izazvanoj aminoglikozidima ili jednostavno olakšava identifikaciju. Gornja hipoteza nije potvrđena.
Farmakološki faktori rizika
Nefrotoksičnost koja je rezultat kombinovane upotrebe aminoglikozida i cefalosporina je naširoko opisana u literaturi, ali nije donesen definitivan zaključak.
Upotreba indometacina mogla bi povećati nefrotoksičnost izazvanu aminoglikozidima na dva načina: (1) povećanjem i vršne i najniže koncentracije aminoglikozida, (2) blokiranjem sinteze prostaglandina E2 u urinu i (3) blokiranjem vazodilatatorske supstance koja se normalno proizvodi tijekom razvoj nefrotoksičnosti izazvane aminoglikozidima. Kod pacova tretiranih aminoglikozidima, nivo M-acetil-beta-D-glukoza deaminaze u urinu bio je obrnuto proporcionalan nivou PGE 2 u urinu.
Furosemid, najčešće korišteni diuretik u neonatalnom periodu, pogoršava nefrotoksičnost uzrokovanu aminoglikozidima, posebno u slučajevima smanjenja BCC-a. Ostali nefrotoksini su amfotericin i radiokontrasti. Obe grupe treba izbegavati tokom lečenja aminoglikozidima.
U raspravi o ovom pitanju prvo se mora razmotriti razlog za upotrebu aminoglikozida. Na primjer, nizak nefrotoksični potencijal cefalosporina treće generacije i aztreonama značajan je argument za širu primjenu ovih lijekova od, na primjer, aminoglikozida kod većine djece s ozbiljnim infekcijama. Posebno treba izbjegavati primjenu aminoglikozida kod pacijenata s potencijalnim rizikom od razvoja faktora kao što su hipovolemija, smanjena bubrežna perfuzija, oštećena bubrežna funkcija. Sa praktične tačke gledišta, u prisustvu visokog izlučivanja N-acetil-beta-D-glukoze deaminaze u urinu pre tretmana (više od 99°: >2 U/dan u prve 2 nedelje života), alternativna antibiotska terapija za empirijsko liječenje infekcije može biti potrebno. Isto tako, značajno povećanje N-acetil-beta-D-glukoza deaminaze tokom liječenja sugerira da terapiju aminoglikozidima treba nastaviti s oprezom.
Ako je odlučeno da se provodi terapija aminoglikozidima, tada treba koristiti manje nefrotoksične tvari (netilmicin, amikacin).
U svakom slučaju, empirijske početne doze trebale bi biti: 2,5 mg/kg svakih 12 sati za gentamicin, tobramicin i netilmicin u dobi od 1 sedmice, zatim svakih 8 sati ili svakih 18 sati za novorođenčad s vrlo malom porođajnom težinom tokom cijelog prvog mjeseca života i 7,5 mg/kg svakih 12 sati kada se koristi amikadin u prvoj nedelji života (ili sa vrlo malom porođajnom težinom), zatim 7,5 do 10 mg/kg svakih 8 do 12 sati nakon toga.
Neophodno je provoditi terapijsko praćenje lijeka: vršne i rezidualne koncentracije treba mjeriti nakon primjene 5. doze aminoglikozida ako se lijek koristi dva puta dnevno.
Svaki drugi dan liječenja obavezno je određivanje kreatinina i elektrolita u plazmi, a poremećaji elektrolita se moraju korigirati. Ako kreatinin u plazmi poraste na >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), terapiju aminoglikozidima treba prekinuti, čak i ako je koncentracija subtoksična i nije pronađen drugi izvor oštećenja bubrega. Ako je postignuta toksična rezidualna koncentracija, potrebno je prilagoditi dozu i/ili dozni interval primjene.
Glikopeptidi
Trenutno je upotreba glikopeptida, posebno vankomicina, kod novorođenčadi vrlo raširena. U stvari, vankomicin je trenutno antibakterijski lijek izbor za liječenje teških stafilokoknih infekcija. Štaviše, kombinacija vankomicina i ceftazidima može se preporučiti za empirijsko liječenje kasne neonatalne sepse, posebno u jedinicama intenzivne njege novorođenčadi gdje postoji značajna rezistencija na meticilin kod koagulazno negativnih stafilokoka. U nekim jedinicama intenzivne njege novorođenčadi, otpornost na meticilin može biti i do 70%. Međutim, primjena vankomicina je vrlo često praćena pojavom anafilaktoidnih reakcija i toksičnih učinaka na organ sluha i bubrege. Upotreba teikoplanina implicira prednosti u režimu uzimanja lijeka i povezana je s manje nuspojava.
Vankomicin. Trenutno ne postoji potpuno razumijevanje mehanizma nefrotoksičnosti vankomicina. Međutim, veliki broj eksperimentalnih i kliničkih studija je istaknuo neke aspekte ovog problema:
Akumulacija vankomicina u lizosomima proksimalnih tubularnih ćelija nije slična onoj kod aminoglikozida;
Aminoglikozidi su povezani sa većom nefrotoksičnošću nego glikopeptidi. Utvrđeno je da je tobramicin znatno toksičniji od vankomicina, a kombinacija ova dva lijeka bila je mnogo toksičnija od pojedinačnog lijeka. Isti rezultati su dobijeni za vankomicin i gentamicin;
Toksičnost, koja se javlja neko vrijeme nakon primjene vankomicina, procjenjuje se na osnovu stanja četkice i lizozomalnih enzima. Štoviše, jutarnje doze lijeka povezane su s manje nuspojava od večernjih;
Sa farmakodinamičke tačke gledišta, nefrotoksičnost vankomicina je povezana sa kombinovanim efektom velike površine ispod krivulje koncentracija-vreme i trajanja terapije;
U većini slučajeva, nefrotoksičnost povezana s vankomicinom je reverzibilna čak i nakon visokih doza lijeka;
Glavni mehanizam nefrotoksičnosti vankomicina uključuje dva različita procesa: (1) energetski ovisan tubularni transport glikopeptida iz krvi u tubularne ćelije preko bazolateralne (bazalne) membrane, kao što se dešava sa zasićenjem nekih aminoglikozida ovim transportom, koji se događa na određena koncentracija; (2) tubularna reapsorpcija, iako je ovaj mehanizam vjerovatno uključen. Međutim, čini se da nije tako snažno povezan s pojavom nefrotoksičnosti.
Rezultati kliničkih studija objavljenih o nefrotoksičnosti vankomicina su oprečni. Zapravo, rezultati ovih studija značajno variraju ovisno o sljedećim faktorima: periodu posmatranja, liječenoj populaciji, korištenom režimu doziranja, trajanju terapije, određivanju nefrotoksičnosti, osjetljivosti metoda koje se koriste za određivanje ozljede bubrega, vrsti liječene infekcije i prisutnost pratećih bolesti i/ili lijekova.
Nefrotoksičnost kod liječenja vankomicinom je ocijenjena kao srednji stepen ozbiljnosti i razvija se kod manje od 5% pacijenata u svim starosnim grupama; međutim, neke studije ukazuju na veću učestalost kada se daju istovremeno sa aminoglikozidima. Što je lijek više pročišćen, to su manje uobičajene nuspojave. Incidencija glomerularne toksičnosti kod 460 odraslih pacijenata liječenih vankomicinom kao samostalnim lijekom bila je 8,2%. Naprotiv, vrijednosti glavnih biomarkera u urinu ostale su stabilne kod zdravih dobrovoljaca koji su primali vankomicin 3 dana.
Iako je tema kontroverzna, bubrezi novorođenčadi su općenito manje osjetljivi na toksičnost vankomicina nego bubrezi odraslih, o čemu svjedoči veliki broj eksperimentalnih zapažanja. Nezrelost proksimalnih tubularnih ćelija može biti odgovorna za niži unos vankomicina u poređenju sa drugim pedijatrijskim uzrastima. Incidencija nefrotoksičnosti bila je 11% kod djece liječene samo vankomicinom. U drugoj studiji, otkriveno je da se novorođenčad i mala djeca liječena vankomicinom dobro podnose bez abnormalnosti u testovima funkcije bubrega. Međutim, nivo BUN-a i kreatinina u serumu treba mjeriti 2 ili 3 puta sedmično ili sedmično kod novorođenčadi koja primaju terapiju vankomicinom.
Faktori rizika povezani sa vankomicinom. Još uvijek postoje kontroverze o potrebi za terapijskim praćenjem vankomicina. Dok je farmakokinetika vankomicina vrlo varijabilna kod novorođenčadi, terapijsko praćenje lijeka se snažno preporučuje kako bi se održale adekvatne koncentracije i izbjegle nuspojave. Situacija ostaje nejasna jer u različitim studijama vrijeme uzorkovanja nakon infuzije varira od 15 minuta do 3 sata ili više. Koncentracije u plazmi treba mjeriti 30 minuta prije i 30 minuta nakon infuzije, posebno nakon treće doze vankomicina. Takođe ne postoji konsenzus o tome koliko često takve odluke treba ponavljati: to zavisi od prisustva različitih faktora rizika.
Visoke rezidualne vrijednosti. Rezidualne koncentracije vankomicina veće od 10 mg/l povezane su sa 7,9 puta povećanjem rizika od nefrotoksičnosti. Štoviše, visoke rezidualne koncentracije lijeka mogu ukazivati na abnormalni farmakodinamički profil s povećanim rizikom i nefrotoksičnosti i ototoksičnosti. Ako terapijsko praćenje lijekova nije izvodljivo, predloženu dozu treba izračunati u dobi od 1 sedmice na osnovu gestacijske dobi i bubrežne funkcije nakon 1 sedmice starosti. Tabela pokazuje smjernice doziranje vankomicina.
78% pacijenata liječenih prema ovim smjernicama imalo je optimalne i vršne i rezidualne koncentracije vankomicina. Uzimanje lijeka kontinuiranom infuzijom također je ocijenjeno kao dobro podnošljivo od strane bubrega.
Visoke rezidualne koncentracije. Nema potvrđenih dokaza da su prolazne visoke rezidualne koncentracije (>40 mg/l) povezane s pojavom toksičnosti. Stoga neki autori smatraju da kontinuirano praćenje lijeka može osigurati dostupnost svih potrebnih informacija.
produžena terapija. Pacijenti koji su primali terapiju duže od 3 sedmice i, shodno tome, primili veliku ukupnu dozu, bili su u većem riziku od razvoja nefrotoksičnosti. U neonatalnom periodu, terapija se izuzetno retko produžava za više od 2 nedelje.
Table
Doziranje vankomicina kod novorođenčadi
Faktori rizika povezani sa komorbiditetom, Visoki početni serumski kreatinin i prisustvo bolesti jetre, neutropenije i peritonitisa smatraju se značajnim faktorima rizika za razvoj nefrotoksičnosti.
Farmakološki faktori rizika. Kada se vankomicin kombinira s drugim nefrotoksičnim lijekovima kao što su aminoglikozidi, amfotericin ili furosemid, rizik od nefrotoksičnosti može biti vrlo visok, sa incidencom do 43%. Smatra se da kombinacija aminoglikozida i vankomicina povećava rizik od nefrotoksičnosti za faktor 7; kod pedijatrijskih pacijenata, incidencija nefrotoksičnosti bila je 22%. Nasuprot tome, pažljivo terapijsko praćenje glikopeptida i aminoglikozida minimiziralo je nefrotoksičnost kod 60 djece i 30 novorođenčadi. Štaviše, nije utvrđeno da vankomicin pojačava tubularnu nefrotoksičnost izazvanu amikacinom kod djece s leukemijom, groznicom i neutropenijom. Međutim, kombinaciju aminoglikozida i vankomicina treba koristiti s oprezom u alternativnim kombinacijama gdje terapijsko praćenje oba lijeka nije izvodljivo i kod novorođenčadi s vrlo malom porođajnom težinom.
Upotreba indometacina u kombinaciji sa vankomicinom bila je povezana sa dvostrukim povećanjem poluživota glikopeptida. Slični rezultati su opisani kod pacijenata liječenih vankomicinom i ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom.
Teicoplanin. U meta-analizi 11 komparativnih studija na odraslih, ukupna incidencija nuspojava bila je značajno niža kod pacijenata koji su primali teikoplanin umjesto vankomicina (14 prema 22%). Štaviše, nefrotoksičnost teikoplanina bila je manje uobičajena (4,8%) kada se davao u kombinaciji sa bilo kojim aminoglikozidom nego kada je vankomicin kombinovan sa aminoglikozidom (10,7%).
U velikoj populacijskoj studiji od 3377 hospitaliziranih odraslih liječenih teikoplaninom, incidencija nefrotoksičnosti (u ovom slučaju, definirana kao prolazno povećanje serumskog kreatinina) bila je 0,6%. U pedijatrijskih pacijenata, incidencija nefrotoksičnosti je bila slična ili niža.
Objavljeni su rezultati i recenzije 7 studija o ovom pitanju kod novorođenčadi, a nijedan od 187 učesnika studije koji su primali teikoplanin nije doživio prolazno povećanje serumskog kreatinina. Učesnici studije primili su dozu od 8-10 mg/kg nakon režima opterećenja od 15-20 mg/kg/dan. U istoj grupi pacijenata, dvije studije upoređivale su incidencu nefrotoksičnosti između vankomicina i teikoplanina. U prvoj studiji, koja je uključivala 63 neutropenične djece, nije uočeno povećanje serumskog kreatinina kod 11,4% pacijenata liječenih vankomicinom i 3,6% pacijenata liječenih teikoplaninom. U drugoj studiji, koja je uključivala 36 novorođenčadi vrlo niske porođajne težine (21 je primilo teikoplanin, 15 vankomicin), opisana je značajna razlika između srednjih nivoa kreatinina u serumu u grupama teikoplanina i vankomicina (60,5 odnosno 84,4 cmol/l); međutim, obje vrijednosti su bile u granicama normale.
Dobra opća i bubrežna sigurnost dokazana je za teikoplanin kod nedonoščadi s kasnom stafilokoknom sepsom i kada je lijek korišten profilaktički kod novorođenčadi s vrlo malom porođajnom težinom. Pokazalo se da bubrezi dobro podnose teikoplanin čak i kada je doza prekoračena kod novorođenčadi; vrijednosti serumskog kreatinina, cistatina C, dušika uree i biomarkera u urinu su konstantno ostale u granicama normale.
Cefalosporini
Cefalosporini i drugi antibiotici treće generacije se vrlo često koriste u hitnoj pomoći novorođenčadi. Niska nefrotoksičnost je glavni argument za njihovu češću primjenu, umjesto aminoglikozida, kod djece sa teškim zaraznim bolestima. Kombinacija ampicilin + cefotaksim se koristi kao zamjena za ampicilin + gentamicin kao tretman izbora za neonatalna sepsa i meningitis, posebno kada terapijsko praćenje lijekova nije moguće.
Nefrotoksičnost cefalosporina, koja je opsežno proučavana, uglavnom zavisi od dva faktora:
1) intrakortikalna koncentracija lijeka i
2) unutrašnja reaktivacija lijeka.
intrakortikalna koncentracija. Apsolutno je potvrđen značaj transporta organskih kiselina. U stvari, nefrotoksičnost uzrokovana cefalosporinima (uglavnom (3-laktama) je ograničena na komponente koje se transportuju izvan ovog sistema. Štaviše, prevencija nefrotoksičnosti je moguća inhibiranjem ili supresijom ovog transporta. Na kraju, povećanje intracelularnog unosa cefalosporina povećava toksičnost.
unutrašnja reaktivnost. Intrinzična reaktivnost cefalosporina podijeljena je u tri nivoa prema njihovoj potencijalnoj negativnoj interakciji sa ćelijskim ciljevima: lipidna peroksidacija, acetilacija i inaktivacija ćelijskih proteina i kompetitivna inhibicija mitohondrijalnog disanja. Lipidna peroksidacija igra glavnu ulogu u patogenezi oštećenja izazvanih cefaloridinom. Kompetitivna inhibicija mitohondrijalnog disanja može biti uobičajen patološki put u ekspanziji oštećenja u slučaju kombinovane terapije aminoglikozidima sa cefalosporinima. Cefaloridin i cefaloglicin u terapijskim dozama jedini su cefalosporini koji mogu uzrokovati oštećenja u djetetovom tijelu na nivou destrukcije mitohondrija.
Prema opadajućem stepenu nefrotoksičnosti za cefalosporine, distribucija je sljedeća: cefaloglicin > cefaloridin > cefaklor > cefazolin > cefalotin > cefaleksin > ceftazidim. Cefaleksin i ceftazidim su povezani sa vrlo malom nefrotoksičnošću u poređenju sa drugim lekovima. Smatra se da je ceftazidim minimalno toksičan u nastanku oštećenja bubrega kada se primjenjuje u odgovarajuće vrijeme.
Cefalosporini treće generacije. Prisustvo usmjerene nefrološke toksičnosti (ovisno o naglašenom povećanju nivoa kreatinina u krvi) povezane s primjenom cefalosporina treće generacije uočeno je kod manje od 2% promatranih pacijenata, s izuzetkom cefaperazona, kod kojeg je ova brojka iznosila 5 %.
Prilikom mjerenja nivoa kreatinina u krvi, cefalosporini mogu promijeniti tok Jaffe reakcije, koja se obično koristi laboratorijska istraživanja nivoa kreatinina u krvi i urinu.
Cefalotaksim. Neuobičajeno je da cefalotaksim uzrokuje značajno oštećenje bubrega. Ne pokazuje povećanje nivoa enzima alanin-aminopeptidaze i N-acetil-beta-D-glukozaminidaze u urinu, obično uzrokovano aminoglikozidima i furosemidom.
Slični rezultati su pronađeni s razinama urinarnih enzima kod pacijenata s teškim infekcijama ili kod pacijenata koji su podvrgnuti složenoj operaciji. Cefalotaksim se aktivno koristi u pedijatriji, dobro ga podnose novorođenčad, čak i ako se propisuje s netilmicinom.
Još jedna zanimljiva karakteristika cefalotaksima je nizak sadržaj natrijuma (oko 20 i 25% natrijuma u cefazidimu i ceftriaksonu, respektivno), što je optimalno za pacijente sa hipernatremijom i/ili visokim sadržajem tečnosti.
Ceftriakson. Renalna tolerancija na ceftriakson je pronađena i kod sve djece (promjena nivoa kreatinina u krvi je zabilježena kod samo 3 od 4743 pacijenata liječenih ceftriaksonom) i kod novorođenčadi, čak i u kombinaciji s gentamicinom. Ceftriakson je atraktivan jer se daje jednom dnevno. Osim toga, može se davati novorođenčadi, posebno tokom 1. sedmice života i/ili novorođenčadi male porođajne težine, iz dva razloga:
uz oslobađanje bilirubina i albumina uz dijareju uočeno kod 24-40% liječene djece. Također treba imati na umu da je sadržaj natrijuma u pripravku 3,2 mmol. Neonatalna doza imipenema je 20 mg/kg svakih 12 sati.
Pokazalo se da meropenem ima manji potencijal za epileptogenu aktivnost i nefrotoksičnost u svim životnim dobima. Međutim, ovi podaci zahtijevaju daljnju potvrdu.
Monobaktami
Aztreonam je prvi iz klase monobaktama. Nisu dokazani dokazi nefrotoksičnosti za ovaj lijek kod odraslih (2388 pacijenata) ili djece (665 pacijenata). Na osnovu rezultata 5 međunarodnih studija na 283 liječene novorođenčadi, samo u dva slučaja došlo je do povećanja nivoa kreatinina u serumu (0,7%), a vrijednosti fermenturije su ostale u granicama normale čak i kod djece s malom porođajnom težinom. Stoga je aztreonam razumna alternativa terapiji aminoglikozidima kod novorođenčadi s gram-negativnom infekcijom kako bi se izbjegla nefro- i ototoksičnost, ili kada terapijsko praćenje aminoglikozida nije moguće. U 1. tjednu života najprikladniji je sljedeći režim: 30 mg/kg svakih 12 sati, zatim se ista doza daje svakih 8 sati.
zaključci
- Antibakterijski lijekovi su vodeći uzrok bolesti bubrega uzrokovanih lijekovima u svim starosnim grupama. Do nastanka oštećenja dolazi kroz dva mehanizma, a to su toksično i imunološko oštećenje. Kada se govori o neonatalnoj nefrotoksičnosti, toksično oštećenje se prvenstveno uzima u obzir. Općenito, nefrotoksičnost je reverzibilna nakon prekida terapije. Međutim, može doći do akutnog zatajenja bubrega, a uloga lijekova u izazivanju oštećenja bubrega je sve veća, posebno kod novorođenčadi koja se nalaze na odjelu intenzivne njege. Sprečavanje ozljeda će smanjiti smrtnost i smanjiti dužinu i cijenu boravka u bolnici.
- Kod novorođenčadi, posebno novorođenčadi s vrlo malom porođajnom težinom, osjetljivost na antibiotike može biti široko rasprostranjena. Aminoglikozidi (u kombinaciji sa ampicilinom) i vankomicin (u kombinaciji sa ceftazidimom) se široko predlažu kao empirijski tretman za rane i kasne neonatalne infekcije.
- Aminoglikozidi su najnefrotoksičniji antibiotici, a vankomicin može biti povezan sa značajnom renalnom toksičnošću. Gore navedeno djelomično vrijedi za visokorizične pacijente. Drugi antibiotici, kao što su penicilini, cefalosporini i monobaktami, manje su nefrotoksični.
- Minimiziranje upotrebe dokazanih nefrotoksina. Cefalosporini treće generacije (kao što je cefotaksim) ili monobaktami (kao što je aztreonam) mogu se koristiti umjesto aminoglikozida za empirijsko liječenje ranih infekcija kod pacijenata s visokim rizikom ili kada terapijsko praćenje aminoglikozida nije moguće. U ovim okolnostima, teikoplanin može biti alternativa vankomicinu u liječenju kasnih infekcija.
- Minimiziranje nefrotoksičnog potencijala antibiotika može se postići pravilnom primjenom lijeka: naime, provođenjem terapijskog praćenja lijeka i održavanjem rezidualnih koncentracija u granicama normale, izbjegavanjem prekomjernog trajanja liječenja i, ako je moguće, propisivanjem pratećih nefrotoksina.
- Rano otkrivanje nefrotoksičnosti, posebno akutnog zatajenja bubrega, nakon čega slijedi brzo povlačenje štetnog agensa. Povećano izlučivanje proteina niske molekularne težine i enzima u urinu može prethoditi povećanju nivoa kreatinina u serumu. Konkretno, brzo i značajno povećanje (>99° percentila) u urinu N-acetil-beta-D-glukozaminidaze može ukazivati na potrebu za ponovnom procjenom ili čak prekidom terapije.
Dakle, s obzirom na izuzetno raširenu upotrebu antibiotika u neonatologiji i brojne potencijalne nefrotoksične faktore kod novorođenčadi, poznavanje točaka obuhvaćenih ovim člankom posebno je važno za prevenciju jatrogenih efekata.
Abstract
Antibakterijski lijekovi su čest uzrok nefrotoksičnosti uzrokovane lijekovima. Najviše nefrotoksični antibiotici su aminoglikozidi i vankomicin. Ostali antibakterijski lijekovi, poput b-laktama, manje su toksični za bubrege. Postoji nekoliko načina za prevazilaženje nefrotoksičnosti izazvane lijekovima:
1. Minimiziranje upotrebe lijekova sa sigurno dokazanim nafrotoksičnim svojstvima.
2. Racionalna upotreba antibakterijskih lijekova mogla bi minimizirati potencijalno oštećenje bubrega.
3. Otkrivanje nefrotoksičnosti u ranim fazama lečenja, posebno akutne bubrežne insuficijencije, omogućava prekid aktuelne šeme lečenja.
LITERATURA
- Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatije izazvane lijekovima. Rev Prat 1992; (17):2210-6.
- Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A., et al. Aminoglikozidi, faktori rizika i neonatalni bubrezi. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
- 3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Nefropatija povezana sa antibiotikom. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
- 4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al. Glikopeptidi i neonatalni bubreg. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
- 5. Fanos V., Cataldi L. Nefrotoksičnost izazvana aminoglikozidima u novorođenčeta. U: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, urednici. Neonatalna nefrologija u toku. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
- 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al. Epidemiologija akutnog zatajenja bubrega u neonatalnom periodu. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
- Simeoni V., Matis J., MesserJ. Kliničke implikacije nezrelosti bubrega kod male, nedonoščadi. U: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, urednici. Neonatalna nefrologija u toku. Lecce: Agora, 1996:129-40.
- 8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Smrtnost od bubrežnih bolesti u italijanskoj populaciji starosti od 20 godina u periodu 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19(5); 365-8.
- Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Lijekovi, bubrezi, razvoj. U.P. 1998; 14:463-73.
- 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., et al. Procjena nivoa cistatina C u serumu kod zdravih trudnica i njihovih novorođenčadi, odnosno Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
- 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al. Serumski cistatin C u zdrave donošene novorođenčadi: preliminarne referentne vrijednosti za obećavajući endogeni marker brzine glomerularne filtracije. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
- Fanos V., Padovani E.M. Značaj evaluacije urinarnih enzima i mikroglobulina u neonatalnom periodu UP 1995; 6:775-83.
- Weber M.H., Verwiebe R. Alfa 1 mikroglobulin (protein HC): karakteristike obećavajućeg indikatora proksimalne tubularne disfunkcije. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
- Neonatalna tubularna proteinurija: normalne vrijednosti alfa-1 mikroglobulina u urinu. IJP 1992; 3(18):323-5.
- Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al. Urinarni alfa 1 mikroglobulin kao indeks proksimalne tubularne funkcije u ranom dojenčadi. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
- Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al. Procjena izlučivanja proteina koji se vezuje za retinol kod normalne djece. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
- Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al. Sadržaj enzima i tubularnih proteina u amnionskoj tečnosti. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
- Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Proteini niske molekularne mase i urinarni enzimi u amnionskoj tečnosti zdrave trudnice u progresivnim fazama gestacije. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
- Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilnost alfa-1 mikroglobulina, beta-2 mikroglobulina i proteina koji vezuje retinol u urinu. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
- Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Izlučivanje proteina koji vezuje adenozin desaminazu u urinu kod novorođenčadi se liječi tobramicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
- Cijena G. Uloga NAG (N-acetil-Beta-D-glukozaminidaze) u dijagnozi bolesti bubrega uključujući praćenje nefrotoksičnosti. Clin Nephrol 1992; 36(1 Suppl.):14S-19S.
- Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Tolerancija bubrega na vankomicin: ažuriranje upotrebe glikopeptida u liječenju gram pozitivnih infekcija. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
- Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Nivoi epidermalnog faktora rasta u urinu kod pacijenata sa akutnim zatajenjem bubrega. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
- Saez-Llorens X., McCracken G.H. Klinička farmakologija antibakterijskih sredstava. U: Remington JS, Klein JO, urednici. Infektivne bolesti fetusa, novorođenčadi i dojenčadi. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
- Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al. Izlučivanje N-acetil-b-D-glukozaminidaze (NAG) i alfa 1 mikroglobulina u urinu kao indeks bubrežne tubularne disfunkcije u novorođenčeta. Eur J Lab Med 1997; 5 (Ž): 1-4.
- Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Pregled antibiotske terapije u pedijatrijskim jedinicama intenzivne nege. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
- Marra F., Partovi N., Jewerson P. Primjena aminoglikozida kao pojedinačna dnevna doza: poboljšanje trenutne prakse ili ponavljanje prethodnih grešaka? Drugs 1996; 52(D): 344-70
- Moestrup S., Cm S., Varum C., et al. Dokazi da epitelni glikoprotein 330/megalin posreduje u preuzimanju polibaznih lijekova. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
- Hock R., Anderson R.J. Prevencija nefrotoksičnosti izazvane lijekovima u jedinici intenzivne njege. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
- Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Transplacentalni efekti gentamicina na endocitozu u proksimalnim tubularnim stanicama bubrega pacova. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
- Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Izlučivanje fosfolipida u urinu kod novorođenčadi liječenih amikacinom. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
- Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Gentamicin jednom u odnosu na tri puta dnevno kod pacijenata sa ozbiljnom infekcijom. Lancet 1993; 341:335-9.
- Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzimurija kod novorođenčadi koja primaju kontinuiranu intravensku infuziju gentamicina. APMIS 1992; 100:119-24.
- Skopnik H., Wallraf R., Nies B., et al. Farmakokinetika i antibakterijska aktivnost dnevnog gentamicina. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
- Sprintage J.E. Toksične nefropatije. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
- Deamer R., Dial L. Evolucija terapije aminoglikozidima: jedna dnevna doza. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
- Hatala R., Dinh R., Cook D. Doziranje aminoglikozida jednom dnevno kod imunokompetentnih odraslih osoba: meta-analiza. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
- Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al. Može li farmakokinetičko doziranje smanjiti nefrotoksičnost povezanu s terapijom aminoglikozidima? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
- Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al. Predviđanje akutnog zatajenja bubrega nakon poroda asfiksije. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
- Zager R.A. Endotoksemija, hipoperfuzija bubrega i groznica: interaktivni faktori rizika za akutno zatajenje bubrega povezanog sa aminoglikozidima i sepsom. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
- Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Funkcija bubrega u nedonoščadi tokom terapije aminoglikozidima. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
- Suzuki T., Togari H. Utjecaj hipoksije na proizvodnju bubrežnih prostaglandina E2 kod novorođenčadi ljudi i pacova. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
- Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
- Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al. Antibiotska nefropatija u neonatalnoj dobi. Doktor pedijatar 1997; 12(b): 5-14.
- Aujard Y. Neonatalne infekcije - poseban slučaj? Res Clean Forums 1997; 19:67-77.
- Odio S. Sepsa kod djece - terapijski pristup. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
- Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S., et al. Bayesovo predviđanje serumskih koncentracija vankomicina u novorođenčadi i dojenčadi. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
- Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Izolacija Staphylococcus epidermidis i rezistencija na antibiotike na odjelu intenzivne njege novorođenčadi. J Chemother 1995; 7:26-9.
- Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. Pregled tikoplanina u liječenju ozbiljnih neonatalnih infekcija. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
- Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Farmakokinetički i režimi primjene vankomicina kod novorođenčadi, dojenčadi i djece. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
- Boussemart T., Cardona J., Berthier M., et al. Srčani zastoj povezan s vankomicinom u novorođenčeta. Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
- Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Subcelularna lokalizacija tobramicina i vankomicina koji se daju sami iu kombinaciji u proksimalnim tubularnim ćelijama, utvrđeno označavanjem imunogolda. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
- Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Krononefrotoksičnost kombinacije vankomicina i gentamicina kod štakora. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
- Chow A. W., Azar R. W. Glikopeptidi i nefrotoksičnost Intenzivna njega Med 1994; 20:523-9.
- Philips G. Golledge C. Vankomicin i teikoplanin: nešto staro, nešto novo. Med J Aust 1992; 156:53-7.
- Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al. Koncentracije vankomicina u serumu: reapprisa; njihove kliničke vrednosti. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
- Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nefrotoksičnost vankomicina, samog i sa aminoglikozidom. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
- Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C., et al. Kontinuirana infuzija vankomicina kod novorođenčadi. Pathol Biol 1994; 42(5); 525-9.
- Saunders N.J. Zašto pratiti vršne koncentracije vankomicina? Lancet 1995; 345:645-6.
- Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al. Farmakokinetika vankomicina u novorođenčadi i dojenčadi: retrospektivna procjena. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
- wood mj. Komparativna efikasnost i sigurnost teikoplanina i vankomicina. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
- Contra T. Teikoplanin/vankomicin: komparativne studije kod pacijenata sa neutropenijom Can J Infect 1995; 6:309C.
- Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinurija kod novorođenčadi sa vrlo malom porođajnom težinom tokom profilakse infekcije teikoplaninom i vankomicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
- Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., et al. Upotreba teikoplanina kod nedonoščadi sa stafilokoknom kasnom neonatalnom sepsom. Biol Neonate 1998; 75(D): 287-95.
- MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Farmakologija teikoplanina u profilaksi koagulazno-negativne stafilokokne sepse dojenčadi s vrlo malom porođajnom težinom. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
- Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. Renal; tolerancija teikoplanina u slučaju neonatalnog predoziranja. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
- Fekkety F.R. Sigurnost parenteralnih cefalosporina treće generacije. Am J Med 1990; 14:616-52.
- Cunha B.A. Cepohalosporini treće generacije: pregled. Clin Ther 1992; 14:616-52.
- Tipe V.M. Bubrežni tubularni transport i nefrotoksičnost beta-laktamskog antibiotika: odnos struktura-aktivnost. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
- Tipe V.M. Nefrotoksičnost bet-laktamskih antibiotika: mehanizam i strategije prevencije. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
- Kaloyanides G.J. Nefrotoksičnost povezana s antibiotikom. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 Suppl.): 130S-4S.
- Kasama R., Sorbello A. Bubrežne i elektrolitne komplikacije povezane s antibiotskom terapijom. Am Fam Physician 1996; 53 ;(1 Suppl.): 227S-32S.
- Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidim i cefotaksim: izbor kliničara Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
- Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al. Ceftriakson jednom dnevno za završetak terapije nekomplikovane streptokokne infekcije grupe B u novorođenčadi / Clin Pediatr 1992. maj, 274-8.
- Dajani A.S. Cefotaksim-sigurnost, spektar i budući izgledi. Res Clin forumi 1997; 19:57-64.
- Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidim u uobičajenim pedijatrijskim infekcijama: iskustvo na 262 slučaja Clin Ther 1991; 13:327-32.
- Fanos V. Cefalosporini i neonatalni bubrezi. Zbornik radova 8. međunarodne radionice o neonatalnoj nefrologiji Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, urednici. 14. april 1998.; Rim. II Pediatra XX; 8: 39-42.
- Edwards M.S. Antimikrobna terapija u trudnoći i novorođenčadi. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
- Fried T. Akutni intersticijski nefritis: zašto bubrezi otkazuju? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
- Kuigh M. Neželjene reakcije na lijekove kod novorođenčadi. J Clin Pharmacol 1994; 34(2): 128-35.
- Arrietta A. Upotreba meropenema u liječenju ozbiljnih infekcija kod djece: pregled trenutne literature. Clin Infect Dis 1997; 24 Suppl. 2: 207S-12S.
- Bradley J.S. Meropenem: novi beta-laktamski antibiotik izuzetno širokog spektra za ozbiljne infekcije u pedijatriji. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
- Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: pregled kliničkog iskustva i potencijalne upotrebe u pedijatriji. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
- Bosso J.A., Crni P.G. Upotreba aztreonama kod pedijatrijskih pacijenata: pregled. Pharmacotherapy 1991; 11:20-5.
- Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Farmakokinetika i bubrežna tolerancija aztreonama u nedonoščadi. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:1726-8.