Limfociti: vrste, uloga, funkcije, norma u analizi, patologija kod djece i odraslih. Kako rade T ćelije imunološkog sistema Šta su T limfociti

B-limfociti, plazma ćelije.

B-limfociti (B-ćelije) su vrsta limfocita koji pružaju humoralni imunitet.

Kod odraslih i sisara B-limfociti se formiraju u koštanoj srži iz matičnih stanica, u embrionima - u jetri i koštanoj srži.

Glavna funkcija B-limfocita (ili bolje rečeno, plazma ćelija u koje se diferenciraju) je proizvodnja antitijela. Izlaganje antigenu stimulira stvaranje klona B-limfocita specifičnih za ovaj antigen. Zatim se novoformirani B-limfociti diferenciraju u plazma ćelije koje proizvode antitijela. Ovi procesi se odvijaju u limfnim organima, regionalno do mjesta gdje strani antigen ulazi u tijelo.

U različitim organima dolazi do nakupljanja ćelija koje proizvode imunoglobuline različitih klasa:

u limfnim čvorovima i slezeni postoje ćelije koje proizvode imunoglobuline M i imunoglobuline G;

Peyerove mrlje i druge limfoidne formacije sluznice sadrže stanice koje proizvode imunoglobuline A i E.

Kontakt sa bilo kojim antigenom inicira stvaranje antitela svih pet klasa, ali nakon uključivanja regulatornih procesa pod određenim uslovima, počinju da dominiraju imunoglobulini određene klase.

Normalno, antitijela na gotovo sve postojeće antigene prisutna su u malim količinama u tijelu. Antitijela dobijena od majke prisutna su u krvi novorođenčeta.

Formiranje antitijela u plazma ćelijama, koje se formiraju od B-limfocita, inhibira oslobađanje novih B-limfocita u diferencijaciju prema principu povratne sprege.

Nove B-ćelije se neće razlikovati sve dok ćelije koje proizvode antitijela ne počnu umirati u ovom limfnom čvoru, i to samo ako u njemu još uvijek postoji antigenski stimulans.

Ovaj mehanizam kontroliše ograničenje proizvodnje antitela na nivo koji je neophodan za efikasnu borbu protiv stranih antigena.

Faze sazrevanja

Antigen-nezavisna faza sazrevanja B-limfocita Antigen-nezavisna faza sazrevanja B-limfocita odvija se pod kontrolom lokalnih ćelijskih i humoralnih signala iz mikrookruženja pre-B-limfocita i nije određena kontaktom sa Ag. U ovoj fazi dolazi do formiranja odvojenih grupa gena koji kodiraju sintezu Ig, kao i ekspresiju ovih gena. Međutim, citolema pre-B ćelija još nema površinske receptore - Ig, komponente potonjeg nalaze se u citoplazmi. Formiranje B-limfocita iz pre-B-limfocita je praćeno pojavom na njihovoj površini primarnog Ig sposobnog za interakciju sa Ag. Tek u ovoj fazi, B-limfociti ulaze u krvotok i naseljavaju periferne limfne organe. Formirane mlade B-ćelije akumuliraju se uglavnom u slezeni, a zrelije - u limfnim čvorovima. Antigen zavisna faza sazrevanja B-limfocita Faza razvoja B-limfocita zavisna od antigena počinje od trenutka kada ove ćelije dođu u kontakt sa Ag (uključujući i alergen). Kao rezultat, dolazi do aktivacije B-limfocita, koja se odvija u dvije faze: proliferacija i diferencijacija. Proliferacija B-limfocita osigurava dva važna procesa: - Povećanje broja ćelija koje se diferenciraju u proizvodnju AT (Ig) B-ćelija (plazma ćelije). Kako B-ćelije sazrevaju i pretvaraju se u plazma ćelije, dolazi do intenzivnog razvoja aparata za sintezu proteina, Golgijevog kompleksa i nestajanja površinskog primarnog Ig. Umjesto njih proizvode se već izlučena (tj. otpuštena u biološke tekućine - krvnu plazmu, limfu, likvor, itd.) antigen-specifična antitijela. Svaka plazma ćelija je sposobna da luči veliki broj Ig - nekoliko hiljada molekula u sekundi. Procesi diobe i specijalizacije B-ćelija odvijaju se ne samo pod utjecajem Ag, već i uz obavezno učešće T-limfocita-pomoćnika, kao i citokina koje oni luče i fagocita - faktora rasta i diferencijacije; - Formiranje B-limfocita imunološke memorije. Ovi klonovi B ćelija su dugovječni recirkulirajući mali limfociti. Ne pretvaraju se u plazma ćelije, ali zadržavaju imunološku "pamćenje" Ag. Memorijske ćelije se aktiviraju kada su ponovo stimulirane istim antigenom. U ovom slučaju memorijski B-limfociti (uz obavezno učešće T-pomoćnih ćelija i niza drugih faktora) osiguravaju brzu sintezu velikog broja specifičnih antitijela koja stupaju u interakciju sa stranim Ag-om i razvoj efikasnog imunološkog odgovora. ili alergijsku reakciju.

B-ćelijski receptor.

B-ćelijski receptor ili B-ćelijski antigenski receptor (BCR) je membranski receptor za B-ćelije koji specifično prepoznaje antigen. Zapravo, B-ćelijski receptor je membranski oblik antitijela (imunoglobulina) koji sintetizira ovaj B-limfocit i ima istu supstratnu specifičnost kao i izlučena antitijela. Od B-ćelijskog receptora počinje lanac prijenosa signala u ćeliju, koji u zavisnosti od uslova može dovesti do aktivacije, proliferacije, diferencijacije ili apoptoze B-limfocita. Signali koji dolaze (ili ne) iz B-ćelijskog receptora i njegovog nezrelog oblika (pre-B-ćelijskog receptora) su kritični za sazrijevanje B-limfocita i za formiranje repertoara tjelesnih antitijela.

Pored membranskog oblika antitijela, kompleks receptora B-ćelija uključuje pomoćni protein heterodimer Igα/Igβ (CD79a/CD79b), koji je striktno neophodan za funkcionisanje receptora. Prijenos signala sa receptora odvija se uz sudjelovanje molekula kao što su Lyn, Syk, Btk, PI3K, PLCγ2 i drugi.

To je poznato B ćelijski receptor igra posebnu ulogu u razvoju i održavanju malignih bolesti krvi B-ćelija. S tim u vezi, ideja o korištenju inhibitora transdukcije signala sa ovog receptora za liječenje ovih bolesti postala je široko rasprostranjena. Nekoliko od ovih lijekova pokazalo se djelotvornim i trenutno su u kliničkim ispitivanjima. Ali nećemo nikome pričati o njima. t-s-s-ss!

B1 i B2 populacije.

Postoje dvije subpopulacije B ćelija: B-1 i B-2. Subpopulaciju B-2 čine obični B-limfociti, na koje se sve gore navedeno odnosi. B-1 je relativno mala grupa B ćelija koja se nalazi kod ljudi i miševa. Oni mogu činiti oko 5% ukupne populacije B ćelija. Takve ćelije se pojavljuju tokom embrionalnog perioda. Na svojoj površini eksprimiraju IgM i malo (ili nimalo) IgD. Marker ovih ćelija je CD5. Međutim, to nije bitna komponenta površine ćelije. U embrionalnom periodu, B1 ćelije nastaju iz matičnih ćelija koštane srži. Tokom života, skup B-1 limfocita održava se aktivnošću specijalizovanih ćelija prekursora i ne dopunjuje se ćelijama koje potiču iz koštane srži. Ćelija-prethodnica se preseljava iz hematopoetskog tkiva u svoju anatomsku nišu - u trbušnu i pleuralnu šupljinu - čak iu embrionalnom periodu. Dakle, stanište B-1-limfocita su barijerne šupljine.

B-1 limfociti se značajno razlikuju od B-2 limfocita po antigenskoj specifičnosti proizvedenih antitijela. Antitijela sintetizirana B-1-limfocitima nemaju značajnu raznolikost varijabilnih regija molekula imunoglobulina, već su, naprotiv, ograničena u repertoaru prepoznatljivih antigena, a ti antigeni su najčešća jedinjenja zidova bakterijskih ćelija. Svi B-1-limfociti su, takoreći, jedan ne previše specijalizovan, ali definitivno orijentisan (antibakterijski) klon. Antitijela koja proizvode B-1-limfociti su gotovo isključivo IgM, mijenjanje klasa imunoglobulina u B-1-limfocitima nije "namjerno". Dakle, B-1-limfociti su "odred" antibakterijskih "graničara" u šupljinama barijera, dizajniranih da brzo reaguju na infektivne mikroorganizme koji "cure" kroz barijere među široko rasprostranjenim. U krvnom serumu zdrava osoba dominantni dio imunoglobulina je proizvod sinteze samo B-1-limfocita, tj. to su relativno polispecifični antibakterijski imunoglobulini.

T-limfociti.

T-limfociti čine tri glavne subpopulacije:

1) T-ubice provode imunološki genetski nadzor, uništavajući mutirane ćelije vlastitog tijela, uključujući tumorske ćelije i genetski vanzemaljske transplantirane ćelije. T-ubice čine do 10% T-limfocita periferna krv. Upravo T-ubice svojim djelovanjem izazivaju odbacivanje transplantiranih tkiva, ali to je i prva linija odbrane organizma od tumorskih ćelija;

2) T-pomagači organizuju imuni odgovor djelujući na B-limfocite i dajući signal za sintezu antitijela protiv antigena koji se pojavio u tijelu. T-pomagači luče interleukin-2, koji djeluje na B-limfocite, i g-interferon. Ima ih u perifernoj krvi do 60-70% od ukupnog broja T-limfocita;

3) T-supresori ograničavaju snagu imunog odgovora, kontrolišu aktivnost T-ubica, blokiraju aktivnost T-pomagača i B-limfocita, potiskujući prekomjernu sintezu antitijela koja mogu izazvati autoimunu reakciju, tj. protiv sopstvenih ćelija tela.

T-supresori čine 18-20% T-limfocita u perifernoj krvi. Prekomjerna aktivnost T-supresora može dovesti do inhibicije imunološkog odgovora do njegove potpune supresije. To se događa kod kroničnih infekcija i tumorskih procesa. Istovremeno, nedovoljna aktivnost T-supresora dovodi do razvoja autoimunih bolesti zbog povećane aktivnosti T-ubica i T-pomoćnika koji nisu obuzdani T-supresorima. Za regulaciju imunološkog procesa, T-supresori luče do 20 različitih medijatora koji ubrzavaju ili usporavaju aktivnost T- i B-limfocita. Pored tri glavna tipa, postoje i druge vrste T-limfocita, uključujući T-limfocite imunološke memorije, koji pohranjuju i prenose informacije o antigenu. Kada se ponovo susreću sa ovim antigenom, obezbeđuju njegovo prepoznavanje i vrstu imunološkog odgovora. T-limfociti, koji obavljaju funkciju ćelijskog imuniteta, osim toga sintetiziraju i luče medijatore (limfokine) koji aktiviraju ili usporavaju aktivnost fagocita, kao i medijatore citotoksičnog i interferonskog djelovanja, olakšavajući i usmjeravajući djelovanje nespecifičan sistem.

Prva studija je uvijek broj leukocita (vidi poglavlje "Hematološke studije"). Procjenjuju se i relativne i apsolutne vrijednosti broja stanica periferne krvi.

Određivanje glavnih populacija (T-ćelije, B-ćelije, prirodni ubice) i subpopulacija T-limfocita (T-pomoćnici, T-CTL). Za primarno istraživanje imunološki status i otkrivanje teških poremećaja imunološkog sistema SZO je preporučila određivanje omjera CD3, CD4, CD8, CD19, CD16+56, CD4/CD8. Studija omogućava da se odredi relativni i apsolutni broj glavnih populacija limfocita: T-ćelije - CD3, B-ćelije - CD19, prirodni ubice (NK) - CD3-CD16++56+, subpopulacije T limfocita (T- pomoćnici CD3+ CD4+, T-citotoksični CD3+ CD8+ i njihov odnos).

Metoda istraživanja

Imunofenotipizacija limfocita se vrši korišćenjem monoklonskih antitela na površinsku diferencijalnu anginu na ćelijama imunog sistema, korišćenjem laserske protočne citofluorometrije na protočnim citometrima.

Izbor zone za analizu limfocita vrši se prema dodatnom markeru CD45, koji je prisutan na površini svih leukocita.

Uslovi za uzimanje i čuvanje uzoraka

Izvađena venska krv kubitalna vena, ujutro, strogo na prazan stomak, u vakuum sistem do oznake naznačene na epruveti. K2EDTA se koristi kao antikoagulant. Nakon uzorkovanja, epruveta za uzorkovanje se polako okreće 8-10 puta da bi se krv pomešala sa antikoagulansom. Skladištenje i transport strogo na 18-23°C u uspravnom položaju ne duže od 24 sata.

Nepoštivanje ovih uslova dovodi do netačnih rezultata.

Interpretacija rezultata

T-limfociti (CD3+ ćelije). Povećana količina ukazuje na hiperaktivnost imunog sistema, uočenu kod akutne i hronične limfocitne leukemije. Povećanje relativnog indeksa javlja se kod nekih virusa i bakterijske infekcije na početku bolesti, egzacerbacije hroničnih bolesti.

Smanjenje apsolutnog broja T-limfocita ukazuje na nedostatak ćelijskog imuniteta, naime, insuficijencija ćelijsko-efektorske veze imuniteta. Otkriva se kod upala različite etiologije, malignih neoplazmi, nakon trauma, operacija, srčanog udara, pušenja, uzimanja citostatika. Povećanje njihovog broja u dinamici bolesti je klinički povoljan znak.

B-limfociti (CD19+ ćelije) Smanjenje se uočava kod fiziološke i kongenitalne hipogamaglobulinemije i agamaglobulinemije, kod neoplazmi imunološkog sistema, liječenja imunosupresivima, akutnih virusnih i kroničnih bakterijskih infekcija i stanja nakon uklanjanja slezene.

NK limfociti sa fenotipom CD3-CD16++56+ Prirodne ćelije ubice (NK ćelije) su populacija velikih granularnih limfocita. Oni su u stanju da liziraju ciljne ćelije inficirane virusima i drugim intracelularnim antigenima, tumorske ćelije i druge ćelije alogenog i ksenogenog porekla.

Povećanje broja NK ćelija povezano je sa aktivacijom antitransplantacionog imuniteta, u nekim slučajevima se primećuje tokom bronhijalna astma, javlja se u virusne bolesti, povećava se kod malignih neoplazmi i leukemije, u periodu rekonvalescencije.

Pomoćni T-limfociti sa fenotipom CD3+CD4+ Povećanje apsolutnih i relativnih količina uočava se kod autoimunih bolesti, može biti kod alergijskih reakcija i nekih zaraznih bolesti. Ovo povećanje ukazuje na stimulaciju imunog sistema na antigen i služi kao potvrda hiperreaktivnih sindroma.

Smanjenje apsolutnog i relativnog broja T ćelija ukazuje na hiporeaktivni sindrom sa kršenjem regulatorne veze imuniteta, patognomski je znak za HIV infekciju; javlja se u hronične bolesti(bronhitis, upala pluća, itd.), solidni tumori.

T-citotoksični limfociti sa CD3+ CD8+ fenotipom Porast se otkriva kod gotovo svih kroničnih infekcija, virusnih, bakterijskih, protozoalnih infekcija. Karakteristično je za HIV infekciju. Smanjenje je uočeno na virusni hepatitis, herpes, autoimune bolesti.

CD4+/CD8+ odnos Studija o odnosu CD4+/CD8+ (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8) preporučuje se samo za praćenje HIV infekcije i kontrolu efikasnosti ARV terapije. Omogućava vam da odredite apsolutni i relativni broj T-limfocita, T-pomoćne subpopulacije, CTL i njihov omjer.

Raspon vrijednosti je 1,2-2,6. Smanjenje se opaža kod kongenitalnih imunodeficijencija (DiGeorge, Nezelof, Wiskott-Aldrich sindrom), virusnih i bakterijskih infekcija, kroničnih procesa, izloženosti zračenju i toksičnosti hemijske supstance, multipli mijelom, stres, smanjuje se s godinama, sa endokrinih bolesti, solidni tumori. To je patognomski znak za HIV infekciju (manje od 0,7).

Povećanje vrijednosti više od 3 - kod autoimunih bolesti, akutne T-limfoblastne leukemije, timoma, kronične T-leukemije.

Promjena omjera može biti povezana s brojem pomagača i CTL-a kod datog pacijenta. Na primjer, smanjenje broja CD4+ T ćelija u akutna pneumonija na početku bolesti dovodi do smanjenja indeksa, dok se CTL možda neće promijeniti.

Za dodatna istraživanja i otkrivanje promjena u imunološkom sistemu kod patologija za procjenu prisutnosti akutnog ili kroničnog upalnog procesa i stepena njegove aktivnosti, preporučuje se uključivanje brojanja aktiviranih T-limfocita sa CD3+HLA-DR+ fenotipom i TNK ćelija sa CD3+CD16+ +56+ fenotip.

T-aktivirani limfociti sa CD3+HLA-DR+ fenotipom Marker kasne aktivacije, indikator imunološke hiperreaktivnosti. Po ekspresiji ovog markera može se suditi o težini i snazi ​​imunološkog odgovora. Pojavljuje se na T-limfocitima nakon 3. dana akutna bolest. Uz povoljan tok bolesti, smanjuje se na normalu. Povećanje ekspresije na T-limfocitima može biti povezano s mnogim bolestima povezanim s hronična upala. Njegov porast zabilježen je kod pacijenata sa hepatitisom C, upalom pluća, HIV infekcijom, solidnih tumora, autoimune bolesti.

TNK limfociti sa fenotipom CD3+CD16++CD56+ T-limfociti koji na svojoj površini nose CD16++ CD 56+ markere. Ove ćelije imaju svojstva i T i NK ćelija. Studija se preporučuje kao dodatni marker za akutne i hronične bolesti.

Njihovo smanjenje periferne krvi može se uočiti kod različitih organsko specifičnih bolesti i sistemskih bolesti. autoimunih procesa. Zabilježen je porast upalnih bolesti različite etiologije, tumorskih procesa.

Studija ranih i kasnih markera aktivacije T-limfocita (CD3+CD25+, CD3-CD56+, CD95, CD8+CD38+) dodatno se propisuje za procjenu promjena IS kod akutnih i kroničnih bolesti, za dijagnostiku, prognozu, praćenje toka bolesti i stalnu terapiju.

T-aktivirani limfociti sa CD3+CD25+ fenotipom, IL2 receptor CD25+ je marker rane aktivacije. Funkcionalno stanje T-limfocita (CD3+) dokazuje se brojem eksprimirajućih receptora za IL2 (CD25+). Kod hiperaktivnih sindroma broj ovih stanica se povećava (akutna i kronična limfocitna leukemija, timom, odbacivanje transplantata), osim toga njihovo povećanje može ukazivati ​​na ranu fazu upalnog procesa. U perifernoj krvi mogu se otkriti u prva tri dana bolesti. Smanjenje broja ovih ćelija može se uočiti kod kongenitalnih imunodeficijencija, autoimunih procesa, HIV infekcije, gljivičnih i bakterijskih infekcija, jonizujućeg zračenja, starenja, trovanja teškim metalima.

T-citotoksični limfociti sa fenotipom CD8+CD38+ Uočeno je prisustvo CD38+ na CTL limfocitima kod pacijenata sa različitim bolestima. Informativni indikator za HIV infekciju, bolest opekotina. Povećanje broja CTL sa fenotipom CD8+CD38+ uočava se kod hroničnih upalnih procesa, onkoloških i nekih endokrinih oboljenja. Tokom terapije, stopa se smanjuje.

Subpopulacija prirodnih ubica sa fenotipom CD3-CD56+ Molekul CD56 je molekul ljepila široko zastupljen u nervnog tkiva. Pored prirodnih ubica, eksprimiran je na mnogim vrstama ćelija, uključujući T-limfocite.

Povećanje ovog pokazatelja ukazuje na proširenje aktivnosti specifičnog klona ćelija ubojica, koje imaju nižu citolitičku aktivnost od NK ćelija sa fenotipom CD3-CD16+. Broj ove populacije raste sa hematološkim tumorima (NK-ćelijski ili T-ćelijski limfom, mijelom plazma ćelija, aplastični velikoćelijski limfom), hroničnim bolestima i nekim virusnim infekcijama.

Smanjenje je zabilježeno na primarne imunodeficijencije, virusne infekcije, sistemske hronične bolesti, stres, liječenje citostaticima i kortikosteroidima.

CD95+ receptor je jedan od receptora za apoptozu. Apoptoza je složen biološki proces neophodan za uklanjanje oštećenih, starih i inficiranih ćelija iz organizma. CD95 receptor je eksprimiran na svim ćelijama imunog sistema. Ima važnu ulogu u kontroli funkcionisanja imunog sistema, jer je jedan od receptora za apoptozu. Njegova ekspresija na ćelijama određuje spremnost ćelija za apoptozu.

Smanjenje udjela CD95+ limfocita u krvi pacijenata ukazuje na kršenje djelotvornosti posljednje faze uništavanja defektnih i inficiranih vlastitih stanica, što može dovesti do relapsa bolesti, kroničnosti. patološki proces, razvoj autoimunih bolesti i povećanje vjerojatnosti transformacije tumora (na primjer, rak grlića materice s papilomatoznom infekcijom). Određivanje ekspresije CD95 ima prognostičku vrijednost kod mijelo- i limfoproliferativnih bolesti.

Povećanje intenziteta apoptoze uočava se kod virusnih bolesti, septičkih stanja i upotrebe opojnih droga.

Aktivirani limfociti CD3+CDHLA-DR+, CD8+CD38+, CD3+CD25+, CD95. Test odražava funkcionalno stanje T-limfocita i preporučuje se za praćenje toka bolesti i praćenje imunoterapije za upalne bolesti različite etiologije.

Glavni zadatak T-limfocita je prepoznavanje stranih ili izmijenjenih vlastitih antigena kao dijela kompleksa sa MHC molekulima. Ako su strani ili izmijenjeni molekuli prisutni na površini njihovih stanica, T-limfocit počinje njihovo uništavanje.

Za razliku od B limfocita, T limfociti ne proizvode rastvorljive oblike molekula za prepoznavanje antigena. Štaviše, većina T-limfocita nije u stanju prepoznati i vezati rastvorljive antigene.

Da bi T-limfocit "skrenuo pažnju na antigen", druge ćelije moraju nekako "proći" antigen kroz sebe i izložiti ga na svojoj membrani u kombinaciji sa MHC-I ili MHC-II. Ovo je fenomen prezentacije antigena T-limfocitu. Prepoznavanje takvog kompleksa od strane T-limfocita je dvostruko prepoznavanje, ili MHC restrikcija T-limfocita.

RECEPTOR T-LIMFOCITA KOJI PREPOZNA ANTIGEN

Receptori T-ćelija koji prepoznaju antigen - TCR se sastoje od lanaca koji pripadaju superfamiliji imunoglobulina (vidi sliku 5-1). Mjesto za prepoznavanje antigena TCR-a koje strši iznad površine ćelije je heterodimer, tj. sastoji se od dva različita polipeptidna lanca. Poznate su dvije varijante TCR-a, koje se nazivaju αβTCR i γδTCR. Ove varijante se razlikuju po sastavu polipeptidnih lanaca mjesta za prepoznavanje antigena. Svaki T-limfocit izražava samo 1 varijantu receptora. αβT ćelije su otkrivene ranije i proučavane detaljnije od γδT limfocita. U tom smislu, strukturu receptora za prepoznavanje antigena T-limfocita je pogodnije opisati na primjeru αβTCR. Transmembranski lociran TCR kompleks sastoji se od 8 polipeptida

Rice. 6-1. Dijagram T-ćelijskog receptora i srodnih molekula

lanci (heterodimer α- i β-lanaca samog TCR-a, dva pomoćna ζ lanca, kao i jedan heterodimer ε/δ- i ε/γ-lanaca molekula CD3) (slika 6-1).

. Transmembranski lanciα i β TCR. Ovo su 2 polipeptidna lanca približno iste veličine -α (molekulska masa 40-60 kDa, kiseli glikoprotein) iβ (molekulska masa 40-50 kDa, neutralni ili bazični glikoprotein). Svaki od ovih lanaca sadrži 2 glikozilovana domena u ekstracelularnom dijelu receptora, hidrofobni (pozitivno nabijen zbog ostataka lizina i arginina) transmembranski dio i kratki (od 5-12 aminokiselinskih ostataka) citoplazmatski region. Ekstracelularni dijelovi oba lanca povezani su jednom disulfidnom vezom.

- V-regija. Vanjski ekstracelularni (distalni) domeni oba lanca imaju promjenjiv sastav aminokiselina. Oni su homologni V regiji molekula imunoglobulina i čine V regiju TCR-a. V-regije α- i β-lanaca se vezuju za MHC-peptidni kompleks.

-C-regija. Proksimalni domeni oba lanca su homologni konstantnim regionima imunoglobulina; ovo su C-regije TCR-a.

Kratka citoplazmatska regija (i α- i β-lanci) ne može samostalno osigurati prijenos signala u ćeliju. Za to služi 6 dodatnih polipeptidnih lanaca: γ, δ, 2ε i 2ζ.

.CD3 kompleks. lancimaγ, δ, ε formiraju heterodimere međusobno.γε i δε (koji se zajednički nazivaju CD3 kompleks). Ovaj kompleks je neophodan za izražavanjeα- i β-lanaca, njihovu stabilizaciju i prijenos signala u ćeliju. Ovaj kompleks se sastoji od ekstracelularnog, transmembranskog (negativno nabijenog i stoga elektrostatički povezanog sa transmembranskim regijamaα- i β-lancima) i citoplazmatskim dijelovima. Važno je ne brkati lance CD3 kompleksa saγ δ-lanci TCR dimera.

.ζ -Lanci međusobno povezani disulfidnim mostom. Većina ovih lanaca nalazi se u citoplazmi. ζ-lanci provode signal unutar ćelije.

.ITAM sekvence. Citoplazmatski regioni polipeptidnih lanacaγ, δ, ε i ζ sadrže 10 ITAM sekvenci (po 1 sekvencu u svakojγ-, ε- i δ-lanci i 3 - u svakom ζ-lancu), u interakciji sa Fyn - citosolnom tirozin kinazom, čija aktivacija inicira početak biohemijskih reakcija za sprovođenje signala (vidi sliku 6-1).

Vezivanje antigena uključuje jonske, vodikove, van der Waalsove i hidrofobne sile; konformacija receptora se u ovom slučaju značajno mijenja. Teoretski, svaki TCR je u stanju da veže oko 10 5 različitih antigena, ne samo povezanih po strukturi (unakrsna reakcija), već i ne homolognih po strukturi. Međutim, u stvarnosti, TCR polispecifičnost je ograničena na prepoznavanje samo nekoliko strukturno sličnih antigenskih peptida. Strukturna osnova ovog fenomena je karakteristika istovremenog TCR prepoznavanja MHC-peptidnog kompleksa.

Molekule koreceptora CD4 i CD8

Pored samog TCR-a, svaki zreli T-limfocit eksprimira jedan od takozvanih ko-receptorskih molekula, CD4 ili CD8, koji također stupaju u interakciju s MHC molekulima na APC-ovima ili ciljnim stanicama. Svaki od njih ima povezanu citoplazmatsku regiju

sa tirozin kinazom Lck, i vjerovatno doprinosi prijenosu signala u ćeliju tokom prepoznavanja antigena.

.CD4(β2-domen) molekula MHC-II (pripada superfamiliji imunoglobulina, vidi sliku 5-1, b). CD4 ima molekularnu težinu od 55 kDa i 4 domena u ekstracelularnom dijelu. Kada je T-limfocit aktiviran, jedan TCR molekul se "opslužuje" sa 2 CD4 molekula: vjerovatno dolazi do dimerizacije molekula CD4.

.CD8 povezan sa nepromenljivim delom(α3-domen) molekula MHC-I (pripada superfamiliji imunoglobulina, vidi sliku 5-1, a). CD8 - lančani heterodimerα i β, povezani disulfidnom vezom. U nekim slučajevima, pronađen je dvolančani α-lanac homodimera koji također može stupiti u interakciju sa MHC-I. U ekstracelularnom dijelu svaki od lanaca ima po jednu domenu nalik imunoglobulinu.

Geni receptora T ćelija

Geni α-, β-, γ- i δ-lanci (Slika 6-2, takođe videti Sliku 5-4) su homologni genima imunoglobulina i prolaze kroz DNK rekombinaciju tokom diferencijacije T-limfocita, što teoretski obezbeđuje stvaranje oko 10 16 -10 18 varijanti receptora za vezivanje antigena (u stvarnosti, ova raznolikost je ograničena brojem limfocita u tijelu na 109).

.Geni α-lanca imaju ~54 V-segmenta, 61 J-segment i 1 C-segment.

.Geni β-lanca sadrže ~65 V-segmenata, 2 D-segmenta, 13 J-segmenata i 2 C-segmenta.

.δ-lančani geni. Između V- i J-segmenata α-lanca nalaze se geni za D-(3), J-(4) i C-(1) segmente δ-lancaγ δTCR. V segmenti δ lanca su "isprepleteni" među V segmentima α lanca.

.Geni γ-lanca γ δTCR imaju 2 C segmenta, 3 J segmenta prije prvog C segmenta i 2 J segmenta prije drugog C segmenta, 15 V segmenta.

Preuređenje gena

.Do rekombinacije DNK dolazi kada se V-, D- i J-segmenti kombinuju i katalizira je isti kompleks rekombinaza kao i tokom diferencijacije B-limfocita.

.Nakon preuređivanja VJ u genima α-lanca i VDJ u genima β-lanca, kao i nakon dodavanja nekodiranih N- i P-nukleotida u DNK

Rice. 6-2. Geni α- i β-lanaca receptora za prepoznavanje antigena humanih T-limfocita

RNA se transkribuje. Povezivanje sa C-segmentom i uklanjanje suvišnih (neiskorištenih) J-segmenata javlja se tokom spajanja primarnog transkripta.

.Geni α-lanca mogu se više puta preuređivati ​​kada su geni β-lanca već pravilno preuređeni i eksprimirani. Zbog toga postoji određena mogućnost da jedna ćelija može nositi više od jedne TCR varijante.

.TCR geni ne prolaze kroz somatsku hipermutagenezu.

PRENOS SIGNALA SA RECEPTORA LIMFOCITA KOJI PREPOZNAJU ANTIGEN

TCR i BCR imaju niz zajedničkih obrazaca registracije i prijenosa aktivacijskih signala u ćeliju (vidi sliku 5-11).

. Grupisanje receptora. Za aktiviranje limfocita potrebno je grupisanje receptora koji prepoznaju antigen i ko-receptora, tj. „unakrsno povezivanje” nekoliko receptora sa jednim antigenom.

. Tirozin kinaze. Procesi fosforilacije/defosforilacije proteina na ostatku tirozina pod dejstvom tirozin kinaza i tirozin fosfataza imaju značajnu ulogu u prenosu signala,

što dovodi do aktivacije ili inaktivacije ovih proteina. Ovi procesi su lako reverzibilni i "zgodni" za brze i fleksibilne reakcije ćelija na vanjske signale.

. Src kinaze. ITAM sekvence bogate tirozinom citoplazmatskih regiona imunoreceptora fosforiliraju se pod dejstvom nereceptorskih (citoplazmatskih) tirozin kinaza Src familije (Fyn, Blk, Lyn u B-limfocitima, Lck i Fyn u T-limfocitima).

. ZAP-70 kinaze(u T-limfocitima) ili Syk(u B-limfocitima), vezujući se za fosforilirane ITAM sekvence, aktiviraju se i počinju fosforilirati adapterske proteine: LAT (linker za aktivaciju T ćelija)(ZAP-70 kinaza), SLP-76 (ZAP-70 kinaza) ili SLP-65 (Syk kinaza).

. Adapterski proteini se regrutuju fosfoinozitid-3-kinaza(PI3K). Ova kinaza zauzvrat aktivira serin/treonin protein kinazu Akt, uzrokujući povećanje biosinteze proteina, što potiče ubrzani rast stanica.

. Fosfolipaza Cγ (vidi sliku 4-8). Kinaze iz porodice Tec (Btk - u B-limfocitima, Itk - u T-limfocitima) vezuju adapterske proteine ​​i aktiviraju fosfolipazu Cγ (PLCγ ).

PLCγ cijepa fosfatidilinozitol difosfat (PIP 2) stanične membrane na inozitol-1,4,5-trifosfat (IP 3) i diacilglicerol

(DAG).

DAG ostaje u membrani i aktivira protein kinazu C (PKC), serin/treonin kinazu koja aktivira evolucijski "drevni" faktor transkripcije NFκB.

IP 3 se vezuje za svoj receptor u endoplazmatskom retikulumu i oslobađa jone kalcijuma iz depoa u citosol.

Slobodni kalcij aktivira proteine ​​koji vežu kalcij - kalmodulin koji reguliše aktivnost niza drugih proteina i kalcineurin koji defosforilira i time aktivira nuklearni faktor aktiviranih T-limfocita NFAT (Nuklearni faktor aktiviranih T ćelija).

. Ras i drugi mali G proteini u neaktivnom stanju, oni su povezani sa GDP, ali adapterski proteini zamenjuju potonje sa GTP, koji prevodi Ras u aktivno stanje.

Ras ima sopstvenu GTPazu aktivnost i brzo odvaja treći fosfat, vraćajući se na taj način u neaktivno stanje (samo-inaktivirajući).

U stanju kratkotrajne aktivacije, Ras ima vremena da aktivira sljedeću kaskadu kinaza zvanu MAPK (Protein kinaza aktivirana mitogenom), koji na kraju aktiviraju transkripcijski faktor AP-1 u ćelijskom jezgru. Na sl. 6-3 šematski predstavljaju glavne signalne puteve sa TCR-om. Aktivacijski signal se uključuje kada se TCR veže za ligand (kompleks MHC-peptida) uz učešće ko-receptora (CD4 ili CD8) i kostimulatorne molekule CD28. Ovo dovodi do aktivacije Fyn i Lck kinaza. ITAM regioni u citoplazmatskim delovima CD3 polipeptidnih lanaca označeni su crvenom bojom. Prikazana je uloga Src-kinaza povezanih sa receptorom u fosforilaciji proteina, receptorskih i signalnih. Skreće se pažnja na izuzetno širok spektar efekata Lck kinaze povezanih sa koreceptorima; uloga Fyn kinaze je utvrđena s manje sigurnosti (oslikava se u diskontinuiranom karakteru linija).

Rice. 6-3. Izvori i smjer pokretanja aktivacijskih signala tokom stimulacije T-limfocita. Oznake: ZAP-70 (ζ -povezana protein kinaza, oni kazu masa 70 kDa) - p70 protein kinaza povezana sa ζ lancem; PLCγ (fosfolipaza Cγ ) - fosfolipaza C, izoforma γ; PI3K (fosfatidil inozitol 3-kinaza)- fosfatidilinozitol 3-kinaza; Lck, Fyn -tirozin kinaze; LAT, Grb, SLP, GADD, Vav - adapterski proteini

Tirozin kinaza ZAP-70 igra ključnu ulogu u posredovanju između receptorskih kinaza i adapterskih molekula i enzima. Aktivira (putem fosforilacije) adapterske molekule SLP-76 i LAT, a potonji prenosi aktivacijski signal drugim adapterskim proteinima GADD, GRB i aktivira γ-izoformu fosfolipaze C (PLCy). Do ove faze, prijenos signala uključuje samo faktore koji se odnose na stanične membrane. Važan doprinos aktivaciji signalnih puteva daje kostimulatorni molekul CD28, koji svoje djelovanje ostvaruje preko povezane lipid kinaze PI3K. (fosfatidil inozitol 3-kinaza). Glavni cilj PI3K kinaze je Vav faktor povezan sa citoskeletom.

Kao rezultat formiranja signala i njegovog prijenosa od T-ćelijskog receptora do jedra, formiraju se 3 transkripcijska faktora - NFAT, AP-1 i NF-kB, koji indukuju ekspresiju gena koji kontroliraju proces aktivacije T-limfocita. (Sl. 6-4). Formiranje NFAT dovodi do signalnog puta koji je neovisan o kostimulaciji, koji se uključuje aktivacijom fosfolipaze C i ostvaruje se uz učešće jona.

Rice. 6-4.Šema signalnih puteva tokom aktivacije T-ćelija. NFAT (nuklearni faktor aktiviranih T ćelija), AP-1 (aktivacijski protein-1), NF-κB (Nuklearni faktor odto -gen B ćelija)- faktori transkripcije

Ca 2+ . Ovaj put uzrokuje aktivaciju kalcineurina, koji, uz aktivnost fosfataze, defosforilira citosolni faktor NFAT-P. Zbog toga, NFAT-P stiče sposobnost da migrira u jezgro i veže se za promotore aktivacijskih gena. Faktor AP-1 nastaje kao heterodimer c-Fos i c-Jun proteina, čije se stvaranje indukuje aktivacijom odgovarajućih gena pod uticajem faktora koji su rezultat implementacije tri komponente MAP kaskade. . Ovi putevi se uključuju kratkim GTP-vezujućim proteinima Ras i Rac. Značajan doprinos implementaciji MAP kaskade daju signali koji zavise od kostimulacije kroz molekul CD28. Poznato je da je treći transkripcijski faktor, NF-kB, glavni faktor transkripcije urođenih imunih ćelija. Aktivira se cijepanjem blokirajuće podjedinice IkB pomoću IKK kinaze, koja se aktivira u T ćelijama tokom transdukcije signala zavisne od izoforme kinaze C (PKC9). Glavni doprinos aktivaciji ovog signalnog puta daju kostimulatorni signali sa CD28. Formirani faktori transkripcije, koji kontaktiraju promotorske regije gena, indukuju njihovu ekspresiju. Za početnim fazama Odgovori T-ćelija na stimulaciju, ekspresija gena je posebno važna IL2 i IL2R, koji uzrokuje proizvodnju faktora rasta T-ćelija IL-2 i ekspresiju njegovog receptora visokog afiniteta na T-limfocitima. Kao rezultat, IL-2 djeluje kao autokrini faktor rasta, koji određuje proliferativnu ekspanziju klonova T-ćelija uključenih u reakciju na antigen.

DIFERENCIJACIJA T-LIMFOCITA

Identifikacija faza u razvoju T-limfocita zasniva se na stanju receptorskih V-gena i ekspresije TCR, kao i ko-receptora i drugih membranskih molekula. Šema diferencijacije T-limfocita (slika 6-5) je slična gornjoj šemi za razvoj B-limfocita (vidi sliku 5-13). Prikazane su ključne karakteristike fenotipa i faktora rasta T ćelija u razvoju. Prihvaćene oznake faza razvoja T-ćelija određene su ekspresijom koreceptora: DN (od dvostruko negativan, CD4CD8) - dvostruki negativ, DP (od dvostruko pozitivan, CD4 + CD8 +) - dvostruko pozitivno, SP (od jednostruko pozitivno, CD4 + CD8 - i CD4CD8 +) - pojedinačni pozitivni. Podjela DNtimocita na stadijume DN1, DN2, DN3 i DN4 zasniva se na prirodi

Rice. 6-5. Razvoj T-limfocita

ekspresija CD44 i CD25 molekula. Ostalo konvencije: SCF (od Faktor matičnih ćelija- faktor matičnih ćelija, lo (nizak; indeksna oznaka) - nizak nivo izraz. Faze preuređivanja: D-J - preliminarni stadijum, povezivanje segmenata D i J (samo u genima TCR β- i δ-lanaca, vidi sl. 6-2), V-DJ - završni stadijum, veza V-gena zametne linije sa kombinovanim DJ segmentom.

.Timociti se razlikuju od zajedničke progenitorske ćelije koja, izvan timusa, eksprimira membranske markere kao što su CD7, CD2, CD34 i citoplazmatski oblik CD3.

.Progenitorske ćelije posvećene diferencijaciji u T-limfocite migriraju iz koštane srži u subkapsularnu zonu korteksa timusa, gdje polako proliferiraju otprilike jednu sedmicu. Novi membranski molekuli CD44 i CD25 pojavljuju se na timocitima.

.Zatim se ćelije kreću duboko u korteks timusa, molekuli CD44 i CD25 nestaju sa njihove membrane. U ovoj fazi dolazi do preuređivanja gena β-, γ- i δ-lanci TCR. Ako su geniγ- a δ-lanci su produktivni, tj. bez pomaka okvira, preurediti ranije od gena β-lanca, tada se limfocit dalje diferencira kaoγ δT. Inače, β-lanac je izražen na membrani u kompleksu sa pTα (invarijantni surogat lanac koji u ovoj fazi zamjenjuje pravi α-lanac) i CD3. Služi

signal za zaustavljanje preuređivanja gena γ- i δ-lanaca. Ćelije počinju da se razmnožavaju i izražavaju i CD4 i CD8 - dvostruko pozitivno timociti. Istovremeno se nakuplja masa ćelija sa već pripremljenim β-lancem, ali sa još nerearanžiranim genima α-lanca, što doprinosi raznolikosti αβ-heterodimera.

.U sljedećoj fazi, stanice prestaju da se dijele i počinju da preuređuju Vα gene nekoliko puta u roku od 3-4 dana. Preuređenje gena α-lanca dovodi do ireverzibilnog brisanja δ-lokusa koji se nalazi između segmenata gena α-lanca.

.Ekspresija TCR se javlja sa svakom novom verzijom α-lanca i selekcijom (selekcija) timocita po jačini vezivanja za MHC-peptidni kompleks na membranama epitelne ćelije timus.

Pozitivna selekcija: timociti koji ne vežu nijedan od dostupnih MHC-peptidnih kompleksa umiru. Kao rezultat pozitivne selekcije, oko 90% timocita umire u timusu.

negativnu selekciju uništava klonove timocita koji vežu komplekse MHC-peptida sa previsokim afinitetom. Negativna selekcija eliminira 10 do 70% pozitivno odabranih ćelija.

Timociti koji su vezali bilo koji od MHC-peptidnih kompleksa sa ispravnim, tj. srednje jačine, afiniteta, primaju signal za preživljavanje i nastavljaju diferencijaciju.

.Za kratko vrijeme oba molekula koreceptora nestaju sa membrane timocita, a zatim dolazi do ekspresije jednog od njih: timociti koji prepoznaju peptid u kompleksu sa MHC-I eksprimiraju CD8 koreceptor, a sa MHC-II, CD4 koreceptor. Shodno tome, na periferiju ulaze dvije vrste T-limfocita (u omjeru oko 2:1): CD8+ i CD4+, čije su funkcije u predstojećim imunološkim odgovorima različite.

-CD8+ T ćelije igraju ulogu citotoksičnih T-limfocita (CTL) – prepoznaju i direktno ubijaju ćelije modifikovane virusom, tumor i druge „promenjene“ ćelije (sl. 6-6).

-CD4 + T ćelije. Funkcionalna specijalizacija CD4 + T-limfocita je raznovrsnija. Značajan dio CD4 + T-limfocita tokom razvoja imunološkog odgovora postaje T-pomagači (pomagači) u interakciji sa B-limfocitima, T-limfocitima i drugim ćelijama tokom

Rice. 6-6. Mehanizam djelovanja citotoksičnih T-limfocita na ciljnu ćeliju. U T-killeru, kao odgovor na povećanje koncentracije Ca 2+, granule s perforinom (ljubičasti ovali) i granzimi (žuti krugovi) spajaju se sa ćelijskom membranom. Oslobođeni perforin se ugrađuje u ciljnu ćelijsku membranu, nakon čega dolazi do formiranja pora propusnih za granzime, vodu i ione. Kao rezultat, ciljna ćelija se lizira

direktnim kontaktom ili putem rastvorljivih faktora (citokina). U određenim slučajevima mogu razviti CD4 + CTL: posebno se takvi T-limfociti nalaze u značajnim količinama na koži pacijenata s Lyellovim sindromom.

Subpopulacije T-pomagača

Od kraja 80-ih godina XX veka uobičajeno je da se izoluju 2 subpopulacije T-pomagača (u zavisnosti od toga koji skup citokina proizvode) - Th1 i Th2. Poslednjih godina, spektar subpopulacija CD4+ T ćelija nastavio se širiti. Pronađene su subpopulacije kao što su Th17, T-regulatori, Tr1, Th3, Tfh, itd.

Glavne subpopulacije CD4+ T ćelija:

. Th0- CD4 + T-limfociti uključeni ranim fazama razvoj imunološkog odgovora, proizvode samo IL-2 (mitogen za sve limfocite).

.Th1- diferencirana subpopulacija CD4 + T-limfocita, specijalizovana za proizvodnju IFN-aγ, TNF β i IL-2. Ova subpopulacija reguliše mnoge ćelijske imune odgovore, uključujući hipersenzitivnost odgođenog tipa (DTH) i aktivaciju CTL. Pored toga, Th1 stimuliše proizvodnju opsonizirajućih IgG antitijela od strane B-limfocita, koji pokreću kaskadu aktivacije komplementa. Razvoj prekomjerne upale s naknadnim oštećenjem tkiva direktno je povezan s aktivnošću Th1 subpopulacije.

.Th2- diferencirana subpopulacija CD4 + T-limfocita, specijalizirana za proizvodnju IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 i IL-13. Ova subpopulacija je uključena u aktivaciju B-limfocita i doprinosi lučenju velikih količina antitijela različitih klasa, posebno IgE. Osim toga, Th2 subpopulacija je uključena u aktivaciju eozinofila i razvoj alergijskih reakcija.

.Th17- subpopulacija CD4 + T-limfocita, specijalizirana za stvaranje IL-17. Ove ćelije provode antifungalnu i antimikrobnu zaštitu epitelnih i mukoznih barijera, a imaju i ključnu ulogu u patologiji autoimunih bolesti.

.T-regulatori- CD4 + T-limfociti koji potiskuju aktivnost drugih ćelija imunog sistema kroz lučenje imunosupresivnih citokina - IL-10 (inhibitor aktivnosti makrofaga i Th1 ćelija) i TGFβ - inhibitor proliferacije limfocita. Inhibicijski efekat se može postići i direktnom međućelijskom interakcijom, budući da membrana nekih T-regulatora eksprimira induktore apoptoze aktiviranih i „iscrpljenih“ limfocita – FasL (Fas-ligand). Postoji nekoliko populacija CD4 + regulatornih T-limfocita: prirodne (Treg), sazrijevaju u timusu (CD4 + CD25 + , eksprimiraju transkripcijski faktor Foxp3) i inducirane - lokalizirane uglavnom u sluznicama probavni trakt i prešao na formiranje TGFβ (Th3) ili IL-10 (Tr1). Normalan rad T-regulatori su neophodni za održavanje homeostaze imunog sistema i sprečavanje razvoja autoimunih bolesti.

.Dodatne populacije pomagača. Nedavno je postojao opis sve novih populacija CD4 + T-limfocita, klase

klasificirane prema vrsti citokina koje pretežno proizvode. Dakle, kako se ispostavilo, jedna od najvažnijih populacija su Tfh (od engleskog. folikularni pomoćnik- folikularni pomoćnik). Ova populacija CD4+ T limfocita se pretežno nalazi u limfoidni folikuli i obavlja pomoćnu funkciju za B-limfocite kroz proizvodnju IL-21, uzrokujući njihovo sazrijevanje i terminalnu diferencijaciju u plazma ćelije. Osim IL-21, Tfh također može proizvesti IL-6 i IL-10, koji su neophodni za diferencijaciju B-limfocita. Povreda funkcija ove populacije dovodi do razvoja autoimunih bolesti ili imunodeficijencije. Još jedna "nova" populacija su Th9 - proizvođači IL-9. Očigledno se radi o Th2 koji je prešao na lučenje IL-9, koji je sposoban da izazove proliferaciju T-pomoćnih ćelija u odsustvu antigenske stimulacije, kao i da pojača lučenje IgM, IgG i IgE od strane B. -limfociti.

Glavne subpopulacije T-pomagača prikazane su na sl. 6-7. Brojka je sažeta moderne ideje o adaptivnim subpopulacijama CD4+ T ćelija, tj. formiranje subpopulacija-

Rice. 6-7. Adaptivne subpopulacije CD4+ T ćelija (citokini, faktori diferencijacije, hemokinski receptori)

tokom imunološkog odgovora, a ne tokom prirodnog razvoja ćelija. Za sve vrste T-pomagača, naznačeni su citokini induktora (na strelicama koje vode do krugova koji simboliziraju ćelije), transkripcijski faktori (unutar krugova), receptori hemokina koji usmjeravaju migraciju (blizu linija koje se protežu od "površine ćelije"), i proizvodi citokine (u pravokutnicima na koje pokazuju strelice koje se protežu iz krugova).

Proširenje familije adaptivnih subpopulacija CD4 + T ćelija zahtevalo je rešenje za pitanje prirode ćelija sa kojima te subpopulacije u interakciji (kome pružaju „pomoć“ u skladu sa svojom funkcijom pomagača). Ovi prikazi su prikazani na sl. 6-8. Takođe daje precizan pogled na funkcije ovih subpopulacija (učešće u odbrani od određenih grupa patogena), kao i na patološke posledice neuravnoteženog povećanja aktivnosti ovih ćelija.

Rice. 6-8. Adaptivne subpopulacije T ćelija (partnerske ćelije, fiziološki i patološki efekti)

γ δT-limfociti

Velika većina (99%) T-limfocita koji prolaze kroz limfopoezu u timusu su αβT ćelije; manje od 1% - γδT ćelija. Potonji se uglavnom diferenciraju izvan timusa, prvenstveno u sluznicama probavnog trakta. U koži, plućima, probavnom i reproduktivnom traktu, oni su dominantna subpopulacija intraepitelnih limfocita. Među svim T-limfocitima u tijelu, γδT ćelije čine od 10 do 50%. U embriogenezi, γδT ćelije se pojavljuju prije αβT ćelija.

.γδ T ćelije ne eksprimiraju CD4. Molekul CD8 je izražen na dijelu γδT ćelija, ali ne kao ap heterodimer, kao na CD8 + apT ćelijama, već kao homodimer dva a lanca.

.Svojstva prepoznavanja antigena:γδTCR su sličniji imunoglobulinima nego αβTCR; su u stanju da vežu nativne antigene nezavisno od klasičnih MHC molekula - za γδT ćelije to nije neophodno ili uopšte ne zahteva prethodnu obradu APC antigena.

.Raznolikostγδ TCR manje od αβTCR ili imunoglobulina, iako su općenito γδT ćelije sposobne prepoznati širok spektar antigena (uglavnom fosfolipidne antigene mikobakterija, ugljikohidrate, proteine ​​toplotnog šoka).

.Funkcijeγδ T ćelije još nisu u potpunosti shvaćeni, iako preovlađuje mišljenje da oni služe kao jedna od komponenti povezivanja između urođenog i stečenog imuniteta. γδT ćelije su jedna od prvih barijera za patogene. Osim toga, ove stanice, lučenjem citokina, igraju važnu ulogu u imunoregulaciji i sposobne su da se diferenciraju u CTL.

NKT limfociti

T-ćelije prirodne ubice (NKT-ćelije) predstavljaju posebnu subpopulaciju limfocita, koji zauzimaju međupoziciju između ćelija urođenog i adaptivnog imuniteta. Ove ćelije imaju karakteristike i NK i T limfocita. NKT ćelije eksprimiraju αβTCR i NK1.1 receptor karakterističan za NK ćelije, koji pripada superfamiliji lektinskih glikoproteina C-tipa. Međutim, TCR receptor NKT ćelija se značajno razlikuje od TCR receptora normalnih ćelija. Kod miševa, većina NKT ćelija izražava nepromjenjiv α-lanac V domena koji se sastoji od

segmenti Vα14-Jα18, koji se ponekad nazivaju Jα281. Kod ljudi, α lanac V domena se sastoji od Vα24-JαQ segmenata. Kod miševa, α-lanac invarijantnog TCR-a je pretežno kompleksiran sa Vβ8.2, kod ljudi sa Vβ11. Zbog strukturnih karakteristika TCR lanaca, NKT ćelije se nazivaju invarijantne - iTCR. Razvoj NKT ćelija zavisi od molekule CD1d, koja je slična MHC-I molekulima. Za razliku od klasičnih MHC-I molekula koji predstavljaju peptide T ćelijama, CD1d predstavlja samo glikolipide T ćelijama. Iako se smatra da je jetra mjesto razvoja NKT stanica, postoje jaki dokazi za ulogu timusa u njihovom razvoju. NKT ćelije igraju važnu ulogu u regulaciji imuniteta. Kod miševa i ljudi s različitim autoimunim procesima, funkcionalna aktivnost NKT stanica je ozbiljno narušena. Ne postoji potpuna slika o značaju ovakvih poremećaja u patogenezi autoimunih procesa. U nekim autoimunim procesima, NKT ćelije mogu igrati ulogu supresora.

Osim kontrole autoimunih i alergijskih reakcija, NKT ćelije su uključene u imunološki nadzor, uzrokujući, kada su povišene, funkcionalna aktivnost odbacivanje tumora. Njihova uloga u antimikrobnoj zaštiti je velika, posebno na ranim fazama razvoj infektivnog procesa. NKT ćelije su uključene u razne upalne procese infektivnih procesa posebno kod virusnih oboljenja jetre. Općenito, NKT ćelije su multifunkcionalna populacija limfocita koja još uvijek krije mnoge naučne misterije.

Na sl. 6-9 sumiraju podatke o diferencijaciji T-limfocita u funkcionalne subpopulacije. Predstavljeno je nekoliko nivoa bifurkacije: γ δT/ αβT, zatim za αβT ćelije - NKT/ ostali T-limfociti, za potonje - CD4 + /CD8 + , za CD4 + T-ćelije - Th/Treg, za CD8 + T- limfociti - CD8αβ/CD8αα. Prikazani su i faktori transkripcije diferencijacije odgovorni za sve linije razvoja.

Rice. 6-9. Prirodne subpopulacije T-limfocita i njihovi faktori diferencijacije

Limfociti su važna komponenta krvi. Ova veza u sastavu krvi nema trajnu vrijednost. Iz tog razloga, uz povećanje/smanjenje broja limfocita, moguće je utvrditi moguće upalnih procesa koji se javljaju u organizmu. Većina biohemijskih varijanti krvnih testova daje tačku za određivanje koncentracije ove komponente.

Izmijenjeni limfociti važni su za utvrđivanje prisustva određenih bolesti ili povreda.

U tijelu zdrave odrasle osobe nalazi se do 35-40% T-limfocita, u odnosu na ukupnu masu svih limfocita. Smanjenje koncentracije limfocita naziva se limfopenija. Indikator prekoračenja, u odnosu na maksimum dozvoljena stopa- leukocitoza.

Pogledajte video o radu T-limfocita