Biotransformacija lekovitih supstanci. Reakcije faze I i II metabolizma. Induktori i inhibitori mikrosomalnih enzima (primjeri). Indukcija mikrosomalnih enzima jetre Karbamazepin induktor mikrosomalnih enzima jetre

Trenutno je opisano više od 250 hemijskih spojeva koji uzrokuju indukciju mikrosomalnih enzima. Ovi induktori uključuju barbiturate, policiklične aromatične ugljovodonike, alkohole, ketone i neke steroide. Uprkos raznovrsnosti hemijske strukture, svi induktori imaju niz zajedničkih karakteristika; klasificiraju se kao lipofilna jedinjenja, a služe kao supstrati za citokrom P450.

Indukcija zaštitnih sistema. Mnogi enzimi uključeni u prvu i drugu fazu klirensa su inducibilni proteini. Još u davna vremena, kralj Mitridat je znao da ako sistematski uzimate male doze otrova, možete izbjeći akutno trovanje. "Mitridatov efekat" se zasniva na indukciji određenih odbrambenih sistema.

ER membrane jetre sadrže više citokroma P-450 (20%) od ostalih enzima vezanih za membranu. Ljekovita tvar fenobarbital aktivira sintezu citokroma P-450, UDP-glukuronil transferaze i epoksid hidrolaze. Na primjer, kod životinja kojima je ubrizgan induktor fenobarbital povećava se površina ER membrana, koja dostiže 90% svih membranskih struktura stanice, i kao rezultat toga povećava se broj enzima uključenih u neutralizacija ksenobiotika ili toksične supstance endogenog porekla.

U kemoterapiji malignih procesa, početna učinkovitost lijeka često se postepeno smanjuje. Štaviše, razvija se rezistencija na više lijekova, tj. ne samo otpornost medicinska priprema ali i širok spektar drugih lijekova. To je zato što lijekovi protiv raka induciraju sintezu P-glikoproteina, glutation transferaze i glutationa. Upotreba supstanci koje inhibiraju ili aktiviraju sintezu P-glikoproteina, kao i enzima za sintezu glutationa, povećava učinkovitost kemoterapije.

Metali su induktori sinteze glutationa i niskomolekularnog proteina metalotioneina, koji imaju SH grupe sposobne da ih vežu. Kao rezultat, povećava se otpornost tjelesnih stanica na otrove i lijekove.

Povećanje broja glutation transferaza povećava sposobnost organizma da se prilagodi rastućem zagađenju. spoljašnje okruženje. Indukcija enzima objašnjava odsustvo antikarcinogenog efekta pri upotrebi većeg broja lekovite supstance. Osim toga, induktori sinteze glutation transferaze su normalni metaboliti - spolni hormoni, jodtironini i kortizol. Kateholamini fosforilišu glutation transferazu kroz sistem adenilat ciklaze i povećavaju njegovu aktivnost.

Brojne tvari, uključujući lijekove (na primjer, teški metali, polifenoli, S-alkil glutationa, neki herbicidi), inhibiraju glutation transferazu.

Jetra je najviše glavna žlezda probavni trakt. Obavlja funkciju biohemijskog laboratorija u tijelu i igra važnu ulogu u metabolizmu proteina, ugljikohidrata i lipida (vidi dolje). U jetri se sintetišu najvažniji proteini krvne plazme: albumin, fibrinogen, protrombin, ceruloplazmin, transferin, angiotenzinogen itd. Preko ovih proteina jetra učestvuje u važnim procesima kao što su održavanje onkotskog pritiska, regulacija krvnog pritiska. i volumen cirkulirajuće krvi, koagulacija krvi, metabolizam željeza itd.

Najvažnija funkcija jetre je detoksikacija (ili barijera). Neophodan je za opstanak organizma. U jetri se neutraliziraju tvari poput bilirubina i produkti katabolizma aminokiselina u crijevima, kao i inaktiviraju lijekovi i toksične tvari egzogenog porijekla, NH 3 je produkt metabolizma dušika, koji kao rezultat enzimskog djelovanja reakcijama, pretvara se u netoksičnu ureu, hormone i biogene amine.

Supstance koje ulaze u organizam iz okruženje a ne koriste se za izgradnju tjelesnih tkiva ili kao izvori energije, nazivaju se stranim tvarima ili ksenobioticima. Ove supstance mogu ući u organizam hranom, kroz kožu ili udahnutim vazduhom.

Strane supstance ili ksenobiotici dijele se u 2 grupe:

Proizvodi ljudske ekonomske aktivnosti (industrija, poljoprivreda, transport);

Supstance kućnih hemikalija - deterdženti, insekticidi, parfemi.

Hidrofilni ksenobiotici se izlučuju iz organizma nepromenjeni sa urinom, hidrofobni se mogu zadržati u tkivima, vezujući se za proteine ​​ili formirajući komplekse

sa lipidima ćelijske membrane. S vremenom će nakupljanje strane tvari u stanicama tkiva dovesti do kršenja njihovih funkcija. Kako bi se uklonile takve tvari nepotrebne organizmu, u procesu evolucije razvijeni su mehanizmi za njihovu detoksikaciju (neutralizaciju) i izlučivanje iz organizma.

I. MEHANIZMI ODREĐIVANJA KSENOBIOTA

Neutralizacija većine ksenobiotika se dešava hemijskom modifikacijom i odvija se u 2 faze (slika 12-1). Kao rezultat ove serije reakcija, ksenobiotici postaju hidrofilniji i izlučuju se urinom. Supstance koje su više hidrofobne ili imaju veliku molekularnu težinu (>300 kDa) imaju veću vjerovatnoću da se izluče žučom u crijeva, a zatim eliminiraju fecesom.

Sistem neutralizacije uključuje širok spektar enzima, pod čijim se uticajem može modificirati gotovo svaki ksenobiotik.

Mikrosomalni enzimi kataliziraju reakcije C-hidroksilacije, N-hidroksilacije, O-, N-, S-dealkilacije, oksidativne deaminacije, sulfoksidacije i epoksidacije (Tabela 12-1).

U ER membranama gotovo svih tkiva lokaliziran je sistem mikrosomalne oksidacije (oksidacija monooksigenaze). U eksperimentu, kada se ER oslobodi iz ćelija, membrana se raspada na dijelove, od kojih svaki formira zatvorenu vezikulu - mikrozom, otuda i naziv - mikrosomalna oksidacija. Ovaj sistem obezbeđuje prvu fazu neutralizacije većine hidrofobnih supstanci. Enzimi bubrega, pluća, kože i gastrointestinalnog trakta mogu učestvovati u metabolizmu ksenobiotika, ali su najaktivniji u jetri. Grupa mikrosomalnih enzima uključuje specifične oksidaze, različite hidrolaze i enzime konjugacije.

Rice. 12-1. Metabolizam i izlučivanje ksenobiotika iz organizma. RH - ksenobiotik; K - grupa koja se koristi u konjugaciji (glutation, glukuronil, itd.); M je molekulska težina. Od mnogih reakcija zavisnih od citokroma P 450, slika prikazuje samo jednu - shemu ksenobiotske hidroksilacije. Tokom prve faze, polarna grupa OH - se uvodi u strukturu RH supstance. Zatim dolazi reakcija konjugacije; konjugat se, u zavisnosti od rastvorljivosti i molekularne težine, uklanja ili putem bubrega ili fecesom.

Glavne funkcije jetre

Metabolizam ugljikohidrata

Glukoneogeneza

Sinteza i razgradnja glikogena

Metabolizam lipida i njihovih derivata

Sinteza masnih kiselina i masti iz ugljikohidrata Sinteza i izlučivanje kolesterola Stvaranje lipoproteina Ketogeneza

Sinteza žučnih kiselina 25-hidroksilacija vitamina D 3

Metabolizam proteina

Sinteza proteina plazme (uključujući neke faktore koagulacije) Sinteza uree (neutralizacija amonijaka)

Razmjena hormona Metabolizam i oslobađanje steroidnih hormona Metabolizam polipeptidnih hormona

Metabolizam i izlučivanje bilirubina

glikogen vitamin A vitamin B 12 gvožđe

Droge i strane supstance

Metabolizam i izlučivanje

Tabela 12-1. Moguće modifikacije ksenobiotika u prvoj fazi neutralizacije

Druga faza su reakcije konjugacije, usljed kojih se strana tvar modificirana enzimskim sistemima ER vezuje za endogene supstrate - glukuronsku kiselinu, sumpornu kiselinu, glicin, glutation. Dobijeni konjugat se uklanja iz tijela.

A. MIKROSOMSKA OKSIDACIJA

Mikrosomalne oksidaze su enzimi lokalizirani u glatkim ER membranama koji funkcioniraju u kombinaciji s dva ekstramitohondrijska CPE. Enzimi koji kataliziraju redukciju jednog atoma O 2 molekule sa stvaranjem vode i ugradnjom drugog atoma kisika u oksidiranu supstancu nazivaju se mikrosomalne oksidaze mješovite funkcije ili mikrosomalne monooksigenaze. Oksidacija koja uključuje monooksigenaze se obično proučava pomoću preparata mikrosoma.

1. Glavni enzimi mikrosomalnih lanaca transporta elektrona

Mikrosomalni sistem ne sadrži proteinske komponente rastvorljive u citosolu, svi enzimi su membranski proteini, čiji su aktivni centri lokalizovani na citoplazmatskoj površini ER. Sistem uključuje nekoliko proteina koji čine lance transporta elektrona (ETC). U ER postoje dva takva lanca, prvi se sastoji od dva enzima - NADPH-P 450 reduktaze i citokroma P 450, drugi uključuje enzim NADH-citokrom-b 5 reduktaze, citokroma b 5 i drugog enzima - stearoil-CoA desaturaze .

Elektrotransportni lanac - NADPH-P 450 reduktaza - citokrom P 450. U većini slučajeva, donor elektrona (ē) za ovaj lanac je NADPH, oksidiran NADPH-P 450 reduktazom. Enzim kao prostetička grupa sadrži 2 koenzima - flavinad-nin dinukleotid (FAD) i flavin mononukleotid (FMN). Protoni i elektroni iz NADPH prolaze sekvencijalno do koenzima NADPH-P 450 reduktaze. Redukovani FMN (FMNH 2) oksidira se citokromom P 450 (vidi dijagram ispod).

Citokrom P 450 je hemoprotein, sadrži hem prostetičku grupu i ima mjesta vezivanja za kisik i supstrat (ksenobiotik). Naziv citokrom P 450 ukazuje da se maksimum apsorpcije kompleksa citokroma P 450 nalazi u području od 450 nm.

Supstrat koji se može oksidirati (donator elektrona) za NADH-citokrom b 5 reduktazu je NADH (pogledajte dijagram ispod). Protoni i elektroni iz NADH prelaze do reduktaze koenzima FAD, sljedeći akceptor elektrona je Fe 3+ citokroma b 5 . Citokrom b 5 u nekim slučajevima može biti donor elektrona (ē) za citokrom P 450 ili za stearoil-CoA desaturazu, koja katalizuje stvaranje dvostrukih veza u masnim kiselinama, prenoseći elektrone na kisik kako bi se formirala voda (slika 12-2) .

NADH-citokrom b 5 reduktaza je protein sa dva domena. Globularni citosolni domen vezuje prostetičku grupu - koenzim FAD, a jedini hidrofobni "rep" učvršćuje protein u membrani.

Citokrom b 5 je protein koji sadrži hem koji ima domen lokaliziran na površini ER membrane i kratku "vezu"

Rice. 12-2. ER transportni lanci elektrona. RH - supstrat citokroma P 450; strelice pokazuju reakcije prijenosa elektrona. U jednom sistemu, NADPH oksidira NADPH citokrom P450 reduktaza, koja zatim donira elektrone cijeloj porodici citohroma P450. Drugi sistem uključuje oksidaciju NADH citokrom b 5 reduktazom, elektroni se prenose na citokrom b 5 ; redukovani oblik citokroma b 5 oksidira stearoil-CoA desaturaza, koja prenosi elektrone na O 2 .

spiralni domen u lipidnom dvosloju.

NADH-citokrom b 5 -reduktaza i citokrom b 5, kao "usidren" protein, nisu striktno fiksirani na određenim dijelovima ER membrane i stoga mogu promijeniti svoju lokalizaciju.

2. Funkcionisanje citokroma P 450

Poznato je da je molekularni kisik u tripletnom stanju inertan i da ne može stupiti u interakciju s njim organska jedinjenja. Da bi kiseonik bio reaktivan, potrebno ga je pretvoriti u singletni kiseonik pomoću enzimskih redukcionih sistema. To uključuje monooksigenazni sistem koji sadrži citokrom P450. Vezivanje u aktivnom centru citokroma P 450 lipofilne supstance RH i molekule kiseonika povećava oksidativnu aktivnost enzima. Jedan atom kiseonika uzima 2 ē i prelazi u oblik O 2-. Donator elektrona je NADPH, koji se oksidira NADPH-citokrom P 450 reduktazom. O 2- stupa u interakciju sa protonima: O 2- + 2H + → H 2 O i nastaje voda. Drugi atom molekule kiseonika je uključen u supstrat RH, formirajući hidroksilnu grupu supstance R-OH (slika 12-3).

Ukupna jednadžba za reakciju hidroksilacije RH supstance enzimima mikrosomalne oksidacije:

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +.

P 450 supstrati mogu biti mnoge hidrofobne supstance i egzogenog (lijekovi, ksenobiotici) i endogenog (steroidi, masne kiseline, itd.) porijekla.

Dakle, kao rezultat prve faze neutralizacije uz sudjelovanje citokroma P 450, tvari se modificiraju formiranjem funkcionalnih grupa koje povećavaju topljivost hidrofobnog spoja. Kao rezultat modifikacije, molekula može izgubiti svoju biološku aktivnost ili čak formirati aktivnije jedinjenje od tvari od koje je nastala.

3. Osobine mikrozomalnog oksidacionog sistema

Najvažnija svojstva mikrosomalnih oksidacionih enzima su: široka supstratna specifičnost, koja omogućava neutralizaciju najrazličitijih supstanci u strukturi, i regulacija aktivnosti indukcijskim mehanizmom.

Široka specifičnost supstrata. P 450 izoforme

Do danas je opisano oko 150 gena citokroma P 450 koji kodiraju različite izoforme enzima. Svaka od izoforma P 450

Rice. 12-3. Transport elektrona tokom oksidacije monooksigenaze koja uključuje P 450 . Vezivanje (1) u aktivnom centru citokroma P 450 supstance RH aktivira redukciju gvožđa u hemu – dodaje se prvi elektron (2). Promena valencije gvožđa povećava afinitet kompleksa P 450 -Fe 2+ -RH za molekul kiseonika (3). Pojava O 2 molekula u vezivnom centru citokroma P 450 ubrzava dodavanje drugog elektrona i formiranje kompleksa P 450 -Fe 2 +O 2 - -RH (4). U sljedećem koraku (5) Fe 2+ se oksidira, drugi elektron je vezan za molekul kisika P 450 -Fe 3+ O 2 2- . Redukovani atom kiseonika (O 2-) veže 2 protona i formira se 1 molekul vode. Drugi atom kiseonika ide na konstrukciju OH grupe (6). Modifikovana supstanca R-OH se odvaja od enzima (7).

ima mnogo supstrata. Ovi supstrati mogu biti kako endogene lipofilne supstance, čija je modifikacija uključena u normalan metabolizam ovih spojeva, tako i hidrofobni ksenobiotici, uključujući lijekove. Određene izoforme citokroma P 450 uključene su u metabolizam jedinjenja niske molekularne težine kao što su etanol i aceton.

Regulacija aktivnosti mikrozomalnog oksidacionog sistema

Aktivnost mikrozomalnog sistema je regulisana na nivou transkripcije ili post-transkripcionih promena. Indukcija sinteze omogućava povećanje količine enzima kao odgovor na unos ili stvaranje tvari u tijelu, čije je izlučivanje nemoguće bez sudjelovanja mikrosomalnog oksidacijskog sistema.

Trenutno je opisano više od 250 hemijskih spojeva koji uzrokuju indukciju mikrosomalnih enzima. Ovi induktori uključuju barbiturate, policiklične

aromatični ugljovodonici, alkoholi, ketoni i neki steroidi. Uprkos raznovrsnosti hemijske strukture, svi induktori imaju niz zajedničkih karakteristika; klasificiraju se kao lipofilna jedinjenja, a služe kao supstrati za citokrom P 450.

B. KONJUGACIJA - DRUGA FAZA NEUTRALIZACIJE SUPSTANCI

Druga faza neutralizacije supstanci su reakcije konjugacije, tokom kojih se funkcionalne grupe nastale u prvoj fazi vezuju za druge molekule ili grupe endogenog porekla, čime se povećava hidrofilnost i smanjuje toksičnost ksenobiotika (tabela 12-2).

1. Učešće transferaza u reakcijama konjugacije

Svi enzimi koji funkcionišu u drugoj fazi neutralizacije ksenobiotika pripadaju klasi transferaza. Odlikuje ih široka specifičnost supstrata.

Tabela 12-2. Glavni enzimi i metaboliti uključeni u konjugaciju

UDP-glukuroniltransferaza

Uri-din difosfat (UDP)-glukuroniltransferaze lokalizovane uglavnom u ER vezuju ostatak glukuronske kiseline na molekul supstance formirane tokom mikrosomalne oksidacije (slika 12-4).

AT opšti pogled reakcija koja uključuje UDP-glukuroniltransferazu je napisana na sljedeći način:

ROH + UDP-C 6 H 9 O 6 \u003d RO-C 6 H 9 O 6 + UDP. Sulfotransferaze

Citoplazmatske sulfotransferaze katalizuju reakciju konjugacije, tokom koje se ostatak sumporne kiseline (-SO 3 H) iz 3 "-fosfoadenozin-5"-fosfosulfata (FAPS) vezuje za fenole, alkohole ili aminokiseline (Slika 12-5).

Reakcija koja uključuje sulfotransferazu općenito se piše na sljedeći način:

ROH + FAF-SO 3 H \u003d RO-SO 3 H + FAF.

Rice. 12-4. Uridin difosfoglukuronska kiselina (UDP-C 6 H 9 O 6).

Enzimi sulfotransferaza i UDP-glukuroniltransferaza su uključeni u neutralizaciju ksenobiotika, inaktivaciju lijekova i endogenih biološki aktivnih spojeva.

Glutation transferase

Posebno mjesto među enzimima uključenim u neutralizaciju ksenobiotika, inaktivaciju normalnih metabolita, lijekova, zauzimaju glutation transferaze (GT). Glutation transferaze funkcionišu u svim tkivima i igraju važnu ulogu u inaktivaciji vlastitih metabolita: nekih steroidnih hormona, prostaglandina, bilirubina, žučnih kiselina, produkata peroksidacije lipida.

Postoji mnogo HT izoformi sa različitim specifičnostima supstrata. U ćeliji, GT su uglavnom lokalizirani u citosolu, ali postoje varijante enzima u jezgri i mitohondrijima. HT zahtijeva glutation (GSH) da bi funkcionirao (Slika 12-6).

Glutation je tripeptid Glu-Cis-Gly (ostatak glutaminske kiseline je vezan za cistein preko karboksilne grupe radikala).

Rice. 12-5. 3 "-Fosfoadenozin-5"-fosfosulfat (FAF-SO 3 H).

Rice. 12-6. Glutation (GSH).

GT imaju široku specifičnost za supstrate, čiji ukupan broj prelazi 3000. GT vežu veoma mnogo hidrofobnih supstanci i inaktiviraju ih, ali samo one koje imaju polarnu grupu prolaze hemijsku modifikaciju uz učešće glutationa. Odnosno, supstrati su tvari koje, s jedne strane, imaju elektrofilni centar (na primjer, OH grupa), a s druge strane, hidrofobne zone. Neutralizacija, tj. hemijska modifikacija ksenobiotika uz učešće GT može se izvesti na tri različita načina:

Konjugacijom supstrata R sa glutationom (GSH):

R+GSH→GSRH

Kao rezultat nukleofilne supstitucije:

RX+GSH→GSR + HX,

Obnavljanje organskih peroksida u alkohole:

R-HC-O-OH + 2 GSH→R-HC-O-OH + GSSG + H 2 O.

U reakciji: UN - hidroperoksidna grupa, GSSG - oksidovani glutation.

Sistem neutralizacije koji uključuje HT i glutation igra jedinstvenu ulogu u formiranju otpornosti organizma na različite uticaje i najvažniji je zaštitni mehanizam ćelije. Prilikom biotransformacije nekih ksenobiotika pod dejstvom HT nastaju tioeteri (RSG konjugati) koji se potom pretvaraju u merkaptane među kojima su pronađeni toksični produkti. Ali GSH konjugati sa većinom ksenobiotika su manje reaktivni i više hidrofilni od matičnih supstanci, te stoga manje toksični i lakše se izlučuju iz tijela (Slika 12-7).

Rice. 12-7. Neutralizacija 1-klora, 2,4-dinitrobenzena uz učešće glutationa.

HT sa svojim hidrofobnim centrima može nekovalentno vezati ogromnu količinu lipofilnih spojeva (fizička neutralizacija), sprječavajući njihovo ugrađivanje u lipidni sloj membrana i narušavanje ćelijskih funkcija. Stoga se HT ponekad naziva intracelularnim albuminom.

GT može kovalentno vezati ksenobiotike, koji su jaki elektroliti. Vezivanje takvih supstanci je za GT "samoubistvo", ali dodatni zaštitni mehanizam za ćeliju.

Acetiltransferaze, metiltransferaze

Acetiltransferaze kataliziraju reakcije konjugacije - prijenos acetilnog ostatka sa acetil-CoA na dušik grupe -SO 2 NH 2, na primjer, u sastavu sulfonamida. Membranske i citoplazmatske metiltransferaze koje uključuju SAM metiliraju -P=O, -NH 2 i SH grupe ksenobiotika.

2. Uloga epoksid hidrolaza u formiranju diola

U drugoj fazi neutralizacije (reakcije konjugacije) učestvuju i neki drugi enzimi. Epoksid hidrolaza (epoksid hidrataza) dodaje vodu epoksidima benzena, benzpirena i drugih policikličkih ugljovodonika nastalih tokom prve faze neutralizacije i pretvara ih u diole (Sl. 12-8). Epoksidi koji nastaju tokom mikrosomalne oksidacije su karcinogeni. Imaju visoku hemijsku aktivnost i mogu učestvovati u reakcijama neenzimske alkilacije DNK, RNK, proteina (videti odeljak 16). Hemijske modifikacije ovih molekula mogu dovesti do transformacije normalne ćelije u tumorsku.

Rice. 12-8. Neutralizacija benzantracena. E 1 - enzimski mikrozomalni sistem; E 2 - epoksid hidrataza.

B. truljenje aminokiselina u crijevima. NEUTRALIZACIJA I UKLANJANJE GRUNIH PROIZVODA IZ TELA

Aminokiseline koje se ne apsorbiraju u crijevne stanice mikroflora debelog crijeva koristi kao hranjive tvari. Bakterijski enzimi razgrađuju aminokiseline i pretvaraju ih u amine, fenole, indol, skatol, sumporovodik i druga jedinjenja koja su toksična za tijelo. Ovaj proces se ponekad naziva i truljenje proteina u crijevima. Propadanje se zasniva na reakcijama dekarboksilacije i deaminacije aminokiselina.

Formiranje i neutralizacija n-krezola i fenola

Pod dejstvom bakterijskih enzima, fenol i krezol se mogu formirati od aminokiseline tirozina uništavanjem bočnih lanaca aminokiselina od strane mikroba (Sl. 12-9).

Apsorbirani produkti kroz portalnu venu ulaze u jetru, gdje do neutralizacije fenola i krezola može doći konjugacijom s ostatkom sumporne kiseline (FAPS) ili s glukuronskom kiselinom kao dijelom UDP-glukuronata. Reakcije konjugacije fenola i krezola sa FAPS

katalizuje enzim sulfotransferazu (slika 12-10).

Konjugacija glukuronskih kiselina sa fenolom i krezolom odvija se uz učešće enzima UDP-glukuronil transferaze (sl. 12-11). Proizvodi konjugacije su vrlo topljivi u vodi i izlučuju se urinom kroz bubrege. U urinu se nalazi povećanje količine konjugata glukuronske kiseline sa fenolom i krezolom uz povećanje produkata truljenja proteina u crijevima.

Formiranje i neutralizacija indola i skatola

U crijevima mikroorganizmi formiraju indol i skatol iz aminokiseline triptofana. Bakterije uništavaju bočni lanac triptofana, ostavljajući prstenastu strukturu netaknutom.

Indol nastaje kao rezultat cijepanja bočnog lanca bakterijama, moguće u obliku serina ili alanina (sl. 12-12).

Skatol i indol se detoksifikuju u jetri u 2 faze. Prvo, kao rezultat mikrosomalne oksidacije, oni dobivaju hidroksilnu grupu. Dakle, indol prelazi u indoksil, a zatim ulazi u reakciju konjugacije sa FAPS, formirajući indoksil sumpornu kiselinu, kalijevu so

Rice. 12-9. Katabolizam tirozina od strane bakterija. E - bakterijski enzimi.

Rice. 12-10. Konjugacija fenola i krezola sa FAPS. E - sulfotransferaza.

Rice. 12-11. Učešće UDP-glukuroniltransferaze u neutralizaciji krezola i fenola. E - UDP-glukoronil transferaza.

Rice. 12-12. Katabolizam triptofana od strane bakterija. E - bakterijski enzimi.

koja je dobila ime životinje indicana

(Sl. 12-13).

Neutralizacija benzojeve kiseline

Sinteza hipurinske kiseline iz benzojeve kiseline i glicina događa se kod ljudi i većine životinja uglavnom u jetri (sl. 12-14). Brzina ove reakcije odražava funkcionalno stanje jetra.

AT kliničku praksu koristite određivanje brzine formiranja i izlučivanja hipurične kiseline nakon unošenja ksenobiotika benzojeve kiseline (benzojeva kiselina natrij) u organizam - brzi test.

D. VEZIVANJE, TRANSPORT I VAĐENJE

KSENOBIOTI

U krvnoj plazmi, razne endogene i egzogene lipofilne supstance se prenose albuminom i drugim proteinima.

Albumen- glavni protein u krvnoj plazmi koji veže različite hidrofobne supstance. Može funkcionirati kao protein nosač za bilirubin, ksenobiotike i ljekovite tvari.

Pored albumina, ksenobiotici se mogu transportovati kroz krv kao dio lipoproteina, kao i u kombinaciji sa kiselim α 1 -glikoproteinom. Karakteristike ovog glikoproteina

Rice. 12-13. Učešće sulfotransferaze u neutralizaciji indola. E - sulfotransferaza.

Rice. 12-14. Formiranje hipurinske kiseline iz benzojeve kiseline i glicina. E - glicin transferaza.

sastoji se u činjenici da je to inducibilni protein uključen u odgovor tijela na promjene koje se javljaju u stanju stresa, na primjer, kod infarkta miokarda, upalnih procesa; njegova količina u plazmi raste zajedno s drugim proteinima. Vezivanjem ksenobiotika kiseli α 1 -glikoprotein ih inaktivira i prenosi u jetru, gdje se kompleks sa proteinom razgrađuje, a strane tvari neutraliziraju i izlučuju iz organizma.

Učešće P-glikoproteina u eliminaciji ksenobiotika

Veoma važan mehanizam za uklanjanje hidrofobnih ksenobiotika iz ćelije je funkcionisanje P-glikoproteina (transportna ATPaza). P-glikoprotein je fosfoglikoprotein sa molekulskom težinom od 170 kDa, prisutan u plazma membrani ćelija u mnogim tkivima, posebno u bubrezima i crevima. Polipeptidni lanac ovog proteina sadrži 1280 aminokiselinskih ostataka, formirajući 12 transmembranskih domena i dva ATP-vezujuća centra (sl. 12-15).

Normalno, njegova je funkcija izlučivanje kloridnih jona i hidrofobnih toksičnih spojeva iz stanica.

Kada hidrofobna tvar (na primjer, antitumorski lijek) uđe u ćeliju, uklanja se iz nje pomoću P-glikoproteina uz utrošak energije (sl. 12-16). Smanjenje količine lijeka u ćeliji smanjuje učinkovitost njegove upotrebe u kemoterapiji raka.

E. INDUKCIJA ZAŠTITNIH SISTEMA

Mnogi enzimi uključeni u prvu i drugu fazu klirensa su inducibilni proteini. Još u davna vremena kralj Mitridat je znao da ako sistematski uzimate male doze otrova, možete izbjeći akutno trovanje. „Mitridatov efekat“ se zasniva na indukciji određenih odbrambenih sistema (tabela 12-3).

ER membrane jetre sadrže više citokroma P450 (20%) od ostalih enzima vezanih za membranu. Lijek fenobarbital aktivira sintezu citokroma

Rice. 12-15. Struktura P-glikoproteina. P-glikoprotein je integralni protein sa 12 transmembranskih domena koji pokrivaju dvosloj citoplazmatske membrane. N- i C-krajevi proteina okrenuti su prema citosolu. Mjesta P-glikoproteina na vanjskoj površini membrane su glikozilovana. Regija između šeste i sedme domene ima centre za vezivanje ATP-a i autofosforilaciju.

Rice. 12-16. Funkcioniranje P-glikoproteina.

Zasjenjeni oval je lijek protiv raka (hidrofobna supstanca).

P 450 , UDP-glukuroniltransferaza i epoksid hidrolaza. Na primjer, kod životinja kojima je ubrizgan induktor fenobarbital povećava se površina ER membrana, koja dostiže 90% svih membranskih struktura stanice, i kao rezultat toga povećava se broj enzima uključenih u neutralizacija ksenobiotika ili toksičnih supstanci endogenog porijekla.

U kemoterapiji malignih procesa, početna učinkovitost lijeka često se postepeno smanjuje. Štaviše, razvija se rezistencija na više lijekova, tj. otpornost ne samo na ovaj terapijski lijek, već i na niz drugih lijekova. To je zato što lijekovi protiv raka induciraju sintezu P-glikoproteina, glutation transferaze i glutationa. Upotreba supstanci koje inhibiraju ili aktiviraju sintezu P-glikoproteina, kao i

enzima za sintezu glutationa, povećava efikasnost kemoterapije.

Metali su induktori sinteze glutationa i niskomolekularnog proteina metalotioneina, koji imaju SH-grupe sposobne da ih vežu. Kao rezultat, povećava se otpornost tjelesnih stanica na otrove i lijekove.

Povećanje broja glutation transferaza povećava sposobnost organizma da se prilagodi sve većem zagađenju okoline. Indukcija enzima objašnjava odsustvo antikancerogenog efekta u primeni niza lekovitih supstanci. Osim toga, induktori sinteze glutation transferaze su normalni metaboliti - spolni hormoni, jodtironini i kortizol. Kateholamini fosforilišu glutation transferazu kroz sistem adenilat ciklaze i povećavaju njegovu aktivnost.

Brojne tvari, uključujući lijekove (na primjer, teški metali, polifenoli, S-alkil glutationa, neki herbicidi), inhibiraju glutation transferazu.

ii. biotransformacija lijekova

Lijekovi koji uđu u organizam prolaze kroz sljedeće transformacije:

Usis;

Vezivanje na proteine ​​i transport krvi;

Interakcija s receptorima;

Distribucija u tkivima;

Metabolizam i izlučivanje iz organizma.

Mehanizam prve faze (apsorpcije) određen je fizičko-hemijskim svojstvima lijeka. Hidrofobna jedinjenja lako prodiru kroz membrane jednostavnom difuzijom, dok

Tabela 12-3. Indukcija sistema zaštite od ksenobiotika

kako lijekovi koji su netopivi u lipidima prodiru u membrane transmembranskim prijenosom uz sudjelovanje različitih vrsta translokaza. Neke nerastvorljive velike čestice mogu ući u limfni sistem pinocitozom.

Sljedeće faze metabolizma lijeka u tijelu također su određene njegovom kemijskom strukturom - hidrofobne molekule se kreću krvlju u kombinaciji s albuminom, kiselim α 1 -glikoproteinom ili kao dio lipoproteina. Ovisno o strukturi, ljekovita tvar može ući u ćeliju iz krvi ili se, kao analozi endogenih supstanci, vezati za receptore stanične membrane.

Učinak većine lijekova na organizam prestaje nakon određenog vremena nakon uzimanja. Prestanak djelovanja može nastati jer se lijek izlučuje iz tijela ili nepromijenjen - to je tipično za hidrofilne spojeve, ili u obliku proizvoda njegove kemijske modifikacije (biotransformacija).

A. PRIRODA PROMJENA TOKOM BIOTRANSFORMACIJE LJEKOVIH SUPSTANCI

Biohemijske transformacije lekovitih supstanci u ljudskom organizmu, obezbeđujući njihovu inaktivaciju i detoksikaciju, posebna su manifestacija biotransformacije stranih jedinjenja.

Kao rezultat biotransformacije ljekovitih tvari može doći do sljedećeg:

Inaktivacija lijekova, tj. smanjenje njihove farmakološke aktivnosti;

Povećanje aktivnosti ljekovitih supstanci;

Stvaranje toksičnih metabolita.

Inaktivacija lijekova

Inaktivacija lijekova, kao i svih ksenobiotika, odvija se u 2 faze. Prva faza je hemijska modifikacija pod dejstvom enzima ER monooksigenaznog sistema. Na primjer, ljekovita tvar barbiturat tijekom biotransformacije pretvara se u hidroksibarbiturat, koji zatim sudjeluje u reakciji konjugacije s ostatkom glukuronske kiseline. Enzim glukuroniltransferaza katalizira stvaranje barbiturat glukuronida, a UDP-glukuronil se koristi kao izvor glukuronske kiseline (sl. 12-17).

U prvoj fazi neutralizacije, pod dejstvom monooksigenaza, nastaju reaktivne grupe -OH, -COOH, -NH2, -SH itd. Hemijska jedinjenja, već imaju ove grupe, odmah ulaze u drugu fazu neutralizacije - reakciju konjugacije.

Povećanje aktivnosti lijekova

Kao primjer povećanja aktivnosti tvari u procesu njezinih transformacija u tijelu, može se navesti stvaranje desmetilimipramina iz imipramina. Desmetilimipramin ima izraženu sposobnost smanjenja depresivnog stanja kod mentalnih poremećaja (sl. 12-18).

Hemijske transformacije nekih lijekova u tijelu dovode do promjene prirode njihovog djelovanja. Na primjer, iprazid je antidepresiv, koji se kao rezultat dealkilacije pretvara u izoniazid, koji djeluje protiv tuberkuloze (sl. 12-19).

Formiranje toksičnih proizvoda kao rezultat reakcije biotransformacije. U nekim slučajevima, hemijske transformacije lijekova u tijelu mogu dovesti do pojave toksičnih svojstava u njima. dakle,

Rice. 12-17. Metabolizam barbiturata u jetri. E 1 - enzimi mikrozomalne oksidacije; E 2 - glukoronil transferaza.

Rice. 12-18. Aktivacija imipramina kao rezultat reakcije demetilacije.

Rice. 12-19. Formiranje izoniazida tokom dealkilacije ipranijazida.

Rice. 12-20. Transformacija fenacetina u otrovni proizvod - parafenetidin.

antipiretik, analgetik, protuupalni lijek fenacetin se pretvara u parafenetidin, koji uzrokuje hipoksiju zbog stvaranja methemoglobina, neaktivnog oblika Hb (sl. 12-20).

Reakcije konjugacije medicinskih supstanci

Druga faza inaktivacije je konjugacija (vezivanje) ljekovitih supstanci, kako onih koje su u prvoj fazi pretrpjele neke transformacije, tako i nativnih lijekova. Glicin na karboksilnoj grupi, glukuronsku kiselinu ili ostatak sumporne kiseline na OH grupi i acetilni ostatak na NH 2 grupi mogu se dodati proizvodima formiranim enzimima mikrosomalne oksidacije.

U transformacije druge faze inaktivacije lekovitih supstanci učestvuju endogena jedinjenja koja nastaju u organizmu trošenjem energije SAM: (ATP), UDP-

glukuronat (UTP), acetil-CoA (ATP) itd. Stoga možemo reći da su reakcije konjugacije povezane sa upotrebom energije ovih makroergijskih jedinjenja.

Primjer reakcije konjugacije je glukuronacija hidroksibarbiturata djelovanjem glukuronil transferaze, opisana ranije (vidi sliku 12-17). Kao primjer O-metilacije lijeka može se navesti jedna od faza biotransformacije lijeka metildope, koja remeti stvaranje adrenergičkog medijatora i koristi se kao antihipertenzivno sredstvo (sl. 12-21).

U nepromijenjenom obliku izoluju se uglavnom visoko hidrofilna jedinjenja. Od lipofilnih supstanci izuzetak su lijekovi za inhalacionu anesteziju, čiji je glavni dio hemijske reakcije ne ulazi u organizam. Izlučuju ih pluća u istom obliku u kojem su uneseni.

Rice. 12-21. Biotransformacija ljekovite supstance (metildopa).

B. FAKTORI KOJI UTIČU NA AKTIVNOST

ENZIMI ZA BIOTRANSFORMACIJU LIJEKA

Lijekovi kao rezultat kemijske modifikacije, po pravilu, gube svoju biološku aktivnost. Dakle, ove reakcije vremenski ograničavaju djelovanje lijekova. Uz patologiju jetre, praćenu smanjenjem aktivnosti mikrosomalnih enzima, produžava se trajanje djelovanja niza ljekovitih tvari.

Neki lijekovi smanjuju aktivnost monooksigenaznog sistema. Na primjer, levomicetin i butadion inhibiraju enzime mikrosomalne oksidacije. Antiholinesterazni agensi, inhibitori monoaminooksidaze, remete funkcionisanje faze konjugacije, pa produžavaju djelovanje lijekova koji su inaktivirani ovim enzimima. Osim toga, brzina svake od reakcija biotransformacije lijeka ovisi o genetskim, fiziološkim faktorima i ekološkom stanju okoliša.

Dobne karakteristike

Osetljivost na lekove varira sa godinama. Na primjer, kod novorođenčadi, aktivnost metabolizma lijekova u prvom mjesecu života značajno se razlikuje od aktivnosti odraslih. To je zbog insuficijencije mnogih enzima uključenih u biotransformaciju ljekovitih supstanci, funkcije bubrega, povećane permeabilnosti krvno-moždane barijere i nerazvijenosti centralnog nervnog sistema. Dakle, novorođenčad su osjetljivija na određene supstance koje utiču na centralni nervni sistem (posebno na morfijum). Levomicetin je vrlo toksičan za njih; To je zbog činjenice da je u jetri

kod novorođenčadi su enzimi neophodni za njegovu biotransformaciju neaktivni.

U starijoj dobi, metabolizam lijekova teče manje efikasno: funkcionalna aktivnost jetre se smanjuje, brzina izlučivanja lijekova bubrezima je poremećena. Općenito, osjetljivost na većinu lijekova kod starijih osoba je povećana, te stoga treba smanjiti njihovu dozu.

Genetski faktori

Individualne razlike u metabolizmu niza lijekova i u reakcijama na lijekove objašnjavaju se genetskim polimorfizmom, tj. postojanje u populaciji izoformi nekih biotransformacionih enzima.

U nekim slučajevima, preosjetljivost na lijekove može biti posljedica nasljednog nedostatka određenih enzima uključenih u kemijske modifikacije. Na primjer, s genetskim nedostatkom kolinesteraze krvne plazme, trajanje djelovanja mišićnog relaksanta ditilina naglo se povećava i može doseći 6-8 sati ili više (u normalnim uvjetima, ditilin djeluje 5-7 minuta). Poznato je da brzina acetilacije lijeka protiv tuberkuloze izoniazida varira prilično široko. Odredite pojedince sa brzim i sporim metabolizmom. Vjeruje se da je kod osoba sa sporom inaktivacijom izoniazida poremećena struktura proteina koji reguliraju sintezu enzima acetiltransferaze, koji osigurava konjugaciju izoniazida s acetilnim ostatkom.

faktori životne sredine

Značajan učinak na metabolizam lijekova u tijelu

takođe faktori životne sredine kao što su jonizujuće zračenje, temperatura, sastav hrane i posebno razne hemikalije (ksenobiotici), uključujući i same lekovite supstance.

III. METABOLIZAM ETANOLA U JETRI

Katabolizam etilnog alkohola odvija se uglavnom u jetri. Ovdje se oksidira od 75% do 98% etanola unesenog u tijelo.

Oksidacija alkohola je složen biohemijski proces koji uključuje glavne metaboličke procese ćelije. Konverzija etanola u jetri se vrši na tri načina sa stvaranjem toksičnog metabolita - acetaldehida (sl. 12-22).

A. OKSIDACIJA ETANOLA OD NAD OVISNOG ALKOHOLDA HIDROGENAZE

Glavnu ulogu u metabolizmu etanola igra cink-sadrži NAD + -zavisni enzim - alkohol dehidrogenaza, koja je lokalizirana uglavnom u citosolu i mitohondrijima jetre (95%). U toku reakcije dolazi do dehidrogenacije etanola, formiraju se acetaldehid i redukovani koenzim NADH. Alkohol dehidrogenaza katalizira reverzibilnu reakciju čiji smjer ovisi o koncentraciji acetaldehida i omjeru NADH/NAD+ u ćeliji.

C 9 H 5 OH + NAD + ↔ CH 3 CHO + NADH + H +.

Enzim alkohol dehidrogenaza je dimer koji se sastoji od identičnih ili sličnih polipeptidnih lanaca primarne strukture kodiranih alelima jednog gena. Postoje 3 izoforme alkohol dehidrogenaze (ADH): ADH 1, ADH 2, ADH 3, koje se razlikuju po strukturi protomera, lokalizaciji i aktivnosti. Evropljane karakteriše prisustvo ADH 1 i ADH 3 izoformi. Nekim istočnim narodima dominira izoforma ADH 2, koju karakteriše visoka aktivnost, što može biti razlog njihovog preosjetljivost na alkohol. Kod hroničnog alkoholizma, količina enzima u jetri se ne povećava; nije inducibilni enzim.

B. OKSIDACIJA ETANOLA UZ UČEŠĆE SISTEMA ZAVISNOG CITOHROM P 450 MIKROSOMALNO-OKSIDIRAJUĆI ETANOL

Mikrosomalni etanol-oksidirajući sistem (MEOS) zavisan od citokroma P450 je lokalizovan u membrani glatkog ER hepatocita. MEOS igra manju ulogu u metabolizmu malih količina alkohola, ali je induciran etanolom, drugim alkoholima, lijekovima kao što su barbiturati, i postaje značajan kada se te supstance zloupotrebljavaju. Ovaj put oksidacije etanola odvija se uz učešće jedne od izoformi P 450 - izoenzima P 450 II E 1. Kod kroničnog alkoholizma, oksidacija etanola je ubrzana za 50-70% zbog ER hipertrofije i indukcije citokroma P 450 II E 1 .

C 9 H 5 OH + NADPH + H + + O 2 → CH 3 CHO + NADP + + 2 H 2 O.

Rice. 12-22. metabolizam etanola. 1 - oksidacija etanola pomoću NAD + -zavisne alkohol dehidrogenaze (ADH); 9 - MEOS - mikrosomalni etanol-oksidirajući sistem; 3 - oksidacija etanola katalazom.

Pored glavne reakcije, citokrom P 450 katalizuje stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika (O 2 - , H 2 O 2), koje stimulišu peroksidaciju lipida u jetri i drugim organima (videti odeljak 8).

in. oksidacija etanola katalazom

Sekundarnu ulogu u oksidaciji etanola ima katalaza, koja se nalazi u peroksizomima citoplazme i mitohondrija ćelija jetre. Ovaj enzim razgrađuje približno 2% etanola, ali koristi vodikov peroksid.

CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 → CH 3 CHO +2 H 2 O.

d) metabolizam i toksičnost acetaldehida

Acetaldehid nastao iz etanola oksidira se u octenu kiselinu pomoću dva enzima: FAD-zavisne aldehid oksidaze i NAD+-zavisne acetaldehid dehidrogenaze (ALDH).

CH 3 CHO + O 2 + H 2 O → CH 3 COOH + H 2 O 2.

Povećanje koncentracije acetaldehida u ćeliji izaziva indukciju enzima aldehid oksidaze. Tokom reakcije nastaju octena kiselina, vodikov peroksid i druge reaktivne vrste kiseonika, što dovodi do aktivacije

Drugi enzim, acetaldehid dehidrogenaza (ALDH), oksidira supstrat uz učešće NAD + koenzima.

CH 3 CHO + H 2 O + NAD + → CH 3 COOH + + NADH + H +.

Sirćetna kiselina dobijena tokom reakcije aktivira se djelovanjem enzima acetil-CoA sintetaze. Reakcija se odvija uz korištenje koenzima A i molekula ATP. Nastali acetil-CoA, ovisno o odnosu ATP/ADP i koncentraciji oksaloacetata u mitohondrijima hepatocita, može "izgorjeti" u TCA, otići na sintezu masnih kiselina ili ketonskih tijela.

U različitim tkivima ljudskog tijela nalaze se polimorfne varijante AlDH. Odlikuje ih široka specifičnost supstrata, različita distribucija ćelija tkiva (bubrezi, epitel, sluznica

želudac i crijeva) iu ćelijskim odjeljcima. Na primjer, izoforma AlDH lokalizirana u mitohondrijima hepatocita ima veći afinitet za acetaldehid od citosolnog oblika enzima.

Enzimi uključeni u oksidaciju etanol - alkohol dehidrogenaze i AlDH različito su raspoređeni: u citosolu - 80% / 20% i mitohondrijima - 20% / 80%. Prilikom prijema velikih doza alkohola (više od 2 g/kg) zbog različite brzine oksidacijom etanola i acetaldehida u citosolu, koncentracija potonjeg naglo raste. Acetaldehid je vrlo reaktivno jedinjenje; može neenzimski acetilirati SH-, NH 2 -grupe proteina i drugih spojeva u ćeliji i poremetiti njihove funkcije. U modificiranim (acetiliranim) proteinima mogu nastati "poprečne veze" koje nisu karakteristične za nativnu strukturu (na primjer, u proteinima ekstracelularnog matriksa - elastinu i kolagenu, nekim hromatinskim proteinima i lipoproteinima koji nastaju u jetri). Acetilacija nuklearnih, citoplazmatskih enzima i strukturnih proteina dovodi do smanjenja sinteze proteina koje jetra izvozi u krv, na primjer albumina, koji, zadržavajući se, održava koloidni osmotski tlak i također sudjeluje u transportu mnogih hidrofobnih tvari. u krvi (vidi Odjeljak 14). Narušavanje funkcija albumina u kombinaciji sa štetnim djelovanjem acetaldehida na membrane praćeno je ulaskom u stanice duž koncentracijskog gradijenta natrijevih i vodenih jona, dolazi do osmotskog bubrenja ovih stanica i njihove funkcije su narušene.

Aktivna oksidacija etanola i acetaldehida dovodi do povećanja omjera NADH/NAD+, što smanjuje aktivnost NAD+-zavisnih enzima u citosolu i, u manjoj mjeri, u mitohondrijima.

Ravnoteža sljedeće reakcije pomiče se udesno:

Dihidroksiaceton fosfat + NADH + H + ↔ Glicerol-3-fosfat + NAD+,

Piruvat + NADH + H + ↔ Laktat + NAD + .

Smanjenje dihidroksiaceton fosfata, intermedijarnog metabolita glikolize i glukoneogeneze, dovodi do smanjenja brzine

glukoneogeneza. Formiranje glicerol-3-fosfata povećava vjerovatnoću sinteze masti u jetri. Povećanje koncentracije NADH u odnosu na NAD+ (NADH>NAD+) usporava reakciju oksidacije laktata, povećava omjer laktat/piruvat i dalje smanjuje brzinu glukoneogeneze (vidjeti dio 7). Povećava se koncentracija laktata u krvi, što dovodi do hiperlaktacidemije i laktacidoze.

(Sl. 12-23).

NADH oksidira enzim respiratornog lanca NADH dehidrogenaza. Pojava transmembranskog električnog potencijala na unutrašnjoj mitohondrijalnoj membrani ne dovodi do potpune sinteze ATP-a. To se sprječava narušavanjem strukture unutrašnje membrane mitohondrija uzrokovano membranotropnim djelovanjem etil alkohola.

i štetni učinak acetaldehida na membrane.

Možemo reći da acetaldehid indirektno aktivira LPO, jer vezujući SH-grupe glutationa, smanjuje količinu aktivnog (reduciranog) glutationa u ćeliji, koji je neophodan za funkcioniranje enzima glutation peroksidaze (vidi odjeljak 8), koji je uključen u katabolizam H 2 O 2 . Akumulacija slobodnih radikala dovodi do aktivacije lipidne peroksidacije membrana i narušavanja strukture lipidnog dvosloja.

U početnim fazama alkoholizma, oksidacija acetil-CoA u TCA je glavni izvor energije za ćeliju. Višak acetil-CoA u citratu napušta mitohondrije, a u citoplazmi počinje sinteza masnih kiselina. Ovaj proces, pored ATP-a, zahteva učešće NADPH,

Slika 12-23. Efekti etanola na jetru. 1→2→3 - oksidacija etanola u acetat i njegova transformacija u acetil-CoA

(1 - reakciju katalizira alkohol dehidrogenaza, 2 - reakciju katalizira AlDH). Brzina stvaranja acetaldehida (1) često kada se uzima veliki broj alkohol je veći od brzine njegove oksidacije (9), stoga se acetalaldehid akumulira i utiče na sintezu proteina (4), inhibira je, a takođe snižava koncentraciju redukovanog glutationa (5), što rezultira aktivacijom peroksidacije lipida. Brzina glukoneogeneze (6) je smanjena jer visoka koncentracija NADH koja nastaje u reakcijama oksidacije etanola (1, 9) inhibira glukoneogenezu (6). Laktat se oslobađa u krv (7) i razvija se laktacidoza. Povećanje koncentracije NADH usporava brzinu TCA; acetil-CoA se akumulira, aktivira se sinteza ketonskih tijela (ketoza) (8). Oksidacija masnih kiselina je također usporena (9), sinteza masti je povećana (10), što rezultira masnom jetrom i hipertriacilglicerolemijom.

koji nastaje tokom oksidacije glukoze u pentozofosfatnom ciklusu. Od masnih kiselina i glicerol-3-fosfata nastaju TAG-ovi koji se, kao dio VLDL-a, izlučuju u krv. Povećana proizvodnja VLDL u jetri dovodi do hipertriakične glicerolemije. Kod kroničnog alkoholizma, smanjenje sinteze fosfolipida i proteina u jetri, uključujući apoproteine ​​uključene u stvaranje VLDL, uzrokuje unutarćelijsku akumulaciju TAG-a i masne jetre.

Međutim, tokom akutne intoksikacije alkoholom, unatoč prisutnosti velike količine acetil-CoA, nedostatak oksaloacetata smanjuje brzinu stvaranja citrata. U tim uslovima, višak acetil-CoA ide na sintezu ketonskih tijela koja se oslobađaju u krv. Povećanje koncentracije laktata, acetosirćetne kiseline i β-hidroksibutirata u krvi uzrokuje metaboličku acidozu tijekom trovanja alkoholom.

Kao što je ranije spomenuto, reakcija stvaranja acetaldehida iz etanola odvija se pod djelovanjem alkohol dehidrogenaze. Stoga se s povećanjem koncentracije acetaldehida i NADH u stanicama jetre mijenja smjer reakcije - nastaje etanol. Etanol je membranotropno jedinjenje, otapa se u lipidnom dvosloju membrana i remeti njihove funkcije. To negativno utječe na transmembranski prijenos tvari, međućelijske kontakte i interakcije ćelijskih receptora sa signalnim molekulima. Etanol može proći kroz membrane u međućelijski prostor i krv, a zatim u bilo koju ćeliju tijela.

e. Utjecaj etanola i acetaldehida na metabolizam ksenobiotika i lijekova u jetri

Priroda djelovanja etanola na metabolizam ksenobiotika i lijekova ovisi o stadiju alkoholne bolesti: početnoj fazi alkoholizma, kroničnom alkoholizmu ili akutnom obliku alkoholne intoksikacije.

Mikrosomalni etanol-oksidirajući sistem (MEOS), zajedno s metabolizmom etanola, uključen je u detoksikaciju ksenobiotika i lijekova. U početnoj fazi alkoholne bolesti, biotransformacija lekovitih supstanci se odvija aktivnije zbog indukcije enzima sistema. Ovo objašnjava fenomen "otpornosti" na lijekove. Međutim, kod akutne intoksikacije etil alkoholom inhibira se biotransformacija ljekovitih tvari. Etanol se takmiči sa ksenobioticima u vezivanju za citokrom P 450 II E 1 , uzrokujući preosjetljivost ("nestabilnost" lijeka) na određene lijekove koji se uzimaju istovremeno s njim.

Osim toga, kod osoba koje boluju od kroničnog alkoholizma uočena je selektivna indukcija izoforme P 450 II E 1 i kompetitivna inhibicija sinteze drugih izoforma uključenih u metabolizam ksenobiotika i lijekova. Kod zloupotrebe alkohola dolazi do induciranja sinteze glukuronil transferaza, ali je smanjeno stvaranje UDP-glukuronata.

Alkohol dehidrogenaza ima široku supstratnu specifičnost i može oksidirati različite alkohole, uključujući metabolite srčanih glikozida - digitoksin, digoksin i gitoksin. Etanol se takmiči sa srčanim glikozidima za aktivni centar alkohol dehidrogenaza dovodi do smanjenja stope biotransformacije ove grupe lijekova i povećava rizik od njihovog nuspojava kod osoba koje uzimaju velike doze alkohola.

Povećanje koncentracije acetaldehida uzrokuje niz poremećaja u strukturi proteina (acetilacija), membrana (LPO), modifikacije glutationa, koji je neophodan za jedan od najvažnijih enzima neutralizacije ksenobiotika - glutation transferazu i enzim antioksidativne odbrane. glutation peroksidaza. Dakle, prikazani podaci ukazuju da je alkoholno oštećenje jetre praćeno kršenjem najvažnije funkcije ovog organa - detoksikacije.

Kada se distribuiraju u tijelu, neki lijekovi se mogu djelimično zadržati i akumulirati u različitim tkivima. To se uglavnom događa zbog reverzibilnog vezivanja lijekova na proteine, fosfolipide i nukleoproteine ​​stanica. Ovaj proces se zove deponovanje. Koncentracija tvari na mjestu njenog taloženja (u depou) može biti prilično visoka. Iz depoa, tvar se postupno oslobađa u krv i distribuira u druge organe i tkiva, uključujući i dolazak do mjesta djelovanja. Mnogi LV se vezuju za proteine ​​plazme. Slabo kisela jedinjenja (nesteroidni antiinflamatorni lekovi, sulfonamidi) vezuju se uglavnom za albumine (najveća frakcija proteina plazme), a slabe baze za α1-kiseli glikoprotein i neke druge proteine ​​plazme. Lijek vezan za proteine ​​ne pokazuje farmakološku aktivnost. Ali budući da je ovo vezivanje reverzibilno, dio tvari se stalno oslobađa iz kompleksa s proteinom (to se događa kada se koncentracija slobodne tvari u krvnoj plazmi smanji) i ima farmakološki učinak. Biotransformacija (metabolizam)- promjena hemijske strukture ljekovitih supstanci i njihovih fizičko-hemijskih svojstava pod djelovanjem tjelesnih enzima. Glavni fokus ovog procesa je pretvaranje lipofilnih supstanci, koje se lako reapsorbuju u bubrežnim tubulima, u hidrofilna polarna jedinjenja, koja se brzo izlučuju bubrezima (ne reapsorbuju u bubrežnim tubulima). U procesu biotransformacije, po pravilu, dolazi do smanjenja aktivnosti (toksičnosti) polaznih supstanci.

Biotransformacija lipofilnih lijekova uglavnom se događa pod utjecajem jetrenih enzima lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovi enzimi se nazivaju mikrozomalni jer su povezani sa malim subcelularnim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrozoma), koji nastaju prilikom homogenizacije tkiva jetre ili tkiva drugih organa i mogu se izolovati centrifugiranjem (precipitirati u tzv. mikrozomalna" frakcija).

U krvnoj plazmi, kao iu jetri, crijevima, plućima, koži, sluznicama i drugim tkivima, nalaze se nemikrozomski enzimi lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi mogu biti uključeni u metabolizam hidrofilnih supstanci.

Postoje dvije glavne vrste metabolizma lijekova:

nesintetičke reakcije (metabolička transformacija);

Sintetičke reakcije (konjugacija).

Ljekovite tvari mogu biti podvrgnute ili metaboličkoj biotransformaciji (gdje nastaju tvari koje se nazivaju metaboliti) ili konjugaciji (formiraju se konjugati). Ali većina lijekova se prvo metabolizira uz sudjelovanje nesintetičkih reakcija s stvaranjem reaktivnih metabolita, koji zatim ulaze u reakcije konjugacije. metabolička transformacija uključuje sljedeće reakcije: oksidaciju, redukciju, hidrolizu. Mnoga lipofilna jedinjenja oksidiraju se u jetri pomoću mikrosomalnog sistema enzima poznatih kao oksidaze mješovite funkcije ili monooksigenaze. Glavne komponente ovog sistema su citokrom P-450 reduktaza i citokrom P-450, hemoprotein koji vezuje molekule leka i kiseonik u svom aktivnom centru. Reakcija se odvija uz učešće NADPH. Kao rezultat, jedan atom kisika je vezan za supstrat (lijek) sa formiranjem hidroksilne grupe (reakcija hidroksilacije). Obnavljanje ljekovitih supstanci može se dogoditi uz sudjelovanje mikrosomalnih (kloramfenikol) i nemikrozomalnih enzima (hloralhidrat, nalokson). Hidrolizu ljekovitih supstanci sprovode uglavnom nemikrozomalni enzimi (esteraze, amidaze, fosfataze) u krvnoj plazmi i tkivima. U ovom slučaju, zbog dodavanja vode, esterske, amidne i fosfatne veze pucaju u molekulima ljekovitih tvari. Esteri se podvrgavaju hidrolizi - acetilholin, suksametonijum (hidrolizovan uz učešće holinesteraza), amidi (prokainamid), acetilsalicilna kiselina. Metaboliti koji nastaju kao rezultat nesintetičkih reakcija mogu, u nekim slučajevima, imati veću aktivnost od matičnih jedinjenja. Primjer povećanja aktivnosti lijekova u procesu metabolizma je upotreba prekursora lijekova (prolijekova). Prolijekovi su farmakološki neaktivni, ali se u tijelu pretvaraju u aktivne tvari. U procesu biosintetskih reakcija (konjugacije), ostaci endogenih jedinjenja (glukuronska kiselina, glutation, glicin, sulfati i dr.) ili visokopolarnih hemijskih grupa (acetil, metil grupe) vezuju se za funkcionalne grupe molekula lekovitih supstanci ili njihovih metabolita. Ove reakcije se odvijaju uz učešće enzima (uglavnom transferaza) jetre, kao i enzima drugih tkiva (pluća, bubrezi). Enzimi su lokalizirani u mikrosomima ili u citosolnoj frakciji. Pod utjecajem određenih lijekova (fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) može doći do indukcije (povećanja brzine sinteze) mikrosomalnih enzima jetre. Kao rezultat toga, prilikom propisivanja drugih lijekova (na primjer, glukokortikoida, oralnih kontraceptiva) s induktorima mikrosomalnih enzima, brzina metabolizma potonjih se povećava, a njihov učinak smanjuje. U nekim slučajevima može se povećati metabolička brzina samog induktora, zbog čega se smanjuju njegovi farmakološki efekti (karbamazepin).

Putevi izlučivanja lijekova, njihov značaj za farmakoterapijske i nuspojave lijekova. Izlučivanje lijekova pljuvačnim žlijezdama u usnu šupljinu.

S obzirom na značajnu ulogu enzima endoplazmatskog retikuluma u inaktivaciji stranih supstanci, metaboličke transformacije ljekovitih tvari dijele se na transformacije koje kataliziraju mikrosomalni enzimi jetre (i, moguće, enzimi drugih tkiva) i transformacije koje kataliziraju enzimi lokalizirani. u drugim dijelovima ćelije (nemikrozomski).

Sastav mikrosomalnih enzima uključuje oksidaze s mješovitim funkcijama (nazivaju se i mikrosomalne monooksigenaze ili enzimi slobodne oksidacije), kao i razne esteraze (glukoza-6-fosfataza, magnezijum zavisne nukleozid fosfataze, nespecifične za esteraze), enzimi sinteza proteina, lipida, fosfolipida, glikoproteina, žučne kiseline i konačno, enzimi koji katalizuju reakcije konjugacije. Od njih, mehanizmi detoksikacije ksenobiotika (uključujući lijekove) uključuju:

Oksidaze mješovite funkcije (tj. mikrosomalne oksigenaze);

esteraze;

enzimi konjugacije.

Dakle, mikrosomalni enzimi uglavnom provode oksidaciju, redukciju, hidrolizu i konjugaciju ksenobiotika (uključujući lijekove).

Mikrosomalne monooksigenaze kataliziraju biotransformaciju pretežno lipotropnih ksenobiotika, kao i endogenih steroida, nezasićenih masnih kiselina i prostaglandina. Ove monooksigenaze, koje učestvuju u metabolizmu lipotropnih otrova i medicinskih supstanci, kataliziraju reakcije oksidacije kao što je C-hidroksilacija u alifatskom lancu, u aromatičnim i alicikličnim prstenovima, u alkil bočnim lancima, N-hidroksilacija, O-, N-, S- dealkilacija, oksidativna deaminacija, deamidacija i epoksidacija.

Osim oksidativnih transformacija, ovi enzimi kataliziraju reakcije redukcije aromatskih nitro i azo spojeva, reakcije reduktivne dehalogenacije. Kao rezultat ovih reakcija, ksenobiotici dobijaju reaktivne grupe - -OH, -COOH, -NH 2 , -SH itd. Ovako nastali metaboliti lako ulaze u reakciju konjugacije sa stvaranjem niskotoksičnih jedinjenja, koja su zatim se izlučuje iz organizma, uglavnom urinom, žuči i izmetom.

Mikrosomalne monooksigenaze su polienzimski kompleks lokaliziran na glatkom endoplazmatskom retikulumu i povezan s dva ekstramitohondrijska lanca za transport elektrona koji stvaraju reducirane oblike NADP i NAD. Izvor NADPH.H 2 je uglavnom pentoza fosfatni ciklus, a NAD.H 2 je glikoliza.

Uobičajena samooksidirajuća (autooksidirajuća) karika ovih polienzimskih kompleksa je citokrom P-450. Ovaj kompleks takođe uključuje citokrom b 5 , NADP.H-citokrom P-450 reduktazu (EP 1) i NAD.H-citokrom b 5 reduktazu (EP 2).

Citokrom P 450 je protein koji sadrži hem široko rasprostranjen u životinjskim i biljnim tkivima. Lokaliziran je u dubokim slojevima membrana endoplazmatskog retikuluma. Kada je u interakciji sa CO, redukovani citokrom formira karbonil kompleks koji karakteriše apsorpciona traka na 450 nm, što je odredilo ime enzima. Citokrom P 450 karakteriziraju različite izoforme i širina specifičnosti supstrata. Ova širina specifičnosti supstrata je okarakterisana kao specifičnost za hidrofobnost supstanci.

Citokrom P 450 je esencijalna komponenta sistema mikrosomalne monooksigenaze. Ovaj enzim je odgovoran za aktiviranje molekularnog kiseonika (prenosom elektrona na njega) i za vezivanje supstrata. Citokrom P450 koristi aktivirani kisik da oksidira supstrat i formira vodu.

Druga komponenta sistema mikrosomalne monooksigenaze NADP*H 2 citokrom R 450 reduktaze (FP 1) služi kao nosač elektrona od NADP*H 2 do citokroma P 450. Ovaj enzim, flavoprotein koji sadrži FAD i FMN, povezan je s dijelom proteina površinske membrane endoplazmatskog retikuluma. Ovaj enzim je u stanju da prenosi elektrone ne samo na citokrom P 450, već i na druge akceptore (na citokrom b 5, citokrom c).

Citokrom B 5 je hemoprotein, koji je, za razliku od citokroma P 450, lokaliziran uglavnom na površini membrana endoplazmatskog retikuluma. Citokrom u 5 je u stanju da primi elektrone ne samo od NADP*H 2, već i od NAD*H 2 učestvujući u funkcionisanju lanca transporta elektrona zavisnog od NAD*H 2.

Ovaj lanac takođe uključuje enzim NAD * H 2 -citohrom-B 5 -reduktazu (FP 2).

Ovaj enzim, poput citokroma B 5 , nije fiksiran striktno na određenim dijelovima membrane endoplazmatskog retikuluma, ali je u stanju promijeniti svoju lokalizaciju prijenosom elektrona sa NAD*H 2 na citokrom B 5 .

U procesu ksenobiotičkog metabolizma, gdje vodeću ulogu imaju NADP*H 2 zavisne reakcije, dolazi do interakcije NADP*H 2 i NPD*H 2 zavisnih lanaca. Utvrđena je bliska funkcionalna veza između citohroma P 450 i B 5. Oni mogu formirati kompleksne hemproteinske komplekse, što osigurava visoku stopu reakcija ksenobiotske transformacije koje kataliziraju.

Među shemama biotransformacije ksenobiotika pod utjecajem monooksigenaza, najviše se koristi shema Estabrooka, Hildenbrandta i Barona. Prema ovoj shemi, pretpostavlja se da supstanca –SH (uključujući lijek) u prvoj fazi stupa u interakciju s oksidiranim oblikom citokroma P 450 (Fe 3+) sa formiranjem kompleksa enzim-supstrat (SH-Fe 3 +). U drugoj fazi, kompleks enzim-supstrat se redukuje elektronom koji dolazi iz NADP*H 2 preko NADP*H 2 -citohrom R 450 reduktaze (FP 1) uz moguće učešće citokroma B 5 . Formira se redukovani kompleks enzim-supstrat (SH-Fe 2+). Treću fazu karakteriše interakcija redukovanog kompleksa enzim-supstrat sa kiseonikom da bi se formirao trokomponentni kompleks SH-Fe 2+ -O 2 . Dodavanje kiseonika se vrši velikom brzinom. U četvrtoj fazi, trostruki kompleks enzim-supstrat-kiseonik redukuje se drugim elektronom, koji, očigledno, dolazi iz NAD * H 2 -specifičnog lanca prenosa, uključujući NAD * H 2 -citokrom-B 5 -reduktazu (FP 2) i, moguće, citokrom B 5 . Nastaje redukovani kompleks SH-Fe 2+ -O 2 1-.

Petu fazu karakterišu intramolekularne transformacije redukovanog trostrukog kompleksa enzim-supstrat-kiseonik (SH-Fe 2+ -O 2 1- ↔ SH-Fe 3+ -O 2 2-) i njegova razgradnja sa oslobađanjem vode i hidroksiliranog supstrata. U ovom slučaju, citokrom P450 prelazi u izvorni oksidirani oblik.

U toku funkcionisanja monooksigenaza nastaju aktivni radikali, pre svega, superoksid anion (O 2 -): trostruki kompleks enzim-supstrat-kiseonik, pre redukcije drugim elektronom, može ući u reverzibilnu reakciju transformacije u oksidirani kompleks enzim-supstrat i istovremeno se stvara superoksidni anion O 2 - .

Shema Estabrooka, Hildenbrandta i Barona može se predstaviti na sljedeći način:

Za razliku od mitohondrijalnog respiratornog lanca, u kojem molekularni kiseonik, koji je direktni akceptor elektrona u poslednjem delu lanca, ide samo na stvaranje vode, u mikrosomalnom sistemu monooksigenaze, uz formiranje vode (koja troši jedan atom kiseonika), vrši se putem citokroma P 450 direktnog vezivanja kiseonika (njegovog drugog atoma) na oksidovani supstrat (lek) i dolazi do njegove hidroksilacije.

Osim toga, za razliku od mitohondrijskog lanca, gdje se energija oslobođena u procesu prijenosa elektrona ostvaruje u obliku ATP-a u tri dijela respiratornog lanca zbog sprege oksidacije sa fosforilacijom, u mikrosomskom lancu energija oksidacije nije uopće se oslobađa, ali se koriste samo redukcijski ekvivalenti NADP*H.2 potrebni za redukciju kisika u vodu. Stoga se oksidativna hidroksilacija smatra slobodnom (tj. oksidacija koja nije praćena stvaranjem ATP-a).

Mikrosomalni monooksigenazni sistemi kataliziraju različite reakcije oksidativne transformacije lipotropnih ksenobiotika, uključujući lijekove. Najveći značaj pridaje se sledećim oksidativnim reakcijama transformacije lekovitih supstanci:

1) hidroksilacija aromatičnih jedinjenja (na primer: salicilna kiselina → gentizinska kiselina → dioksi- i trihidroksibenzojeva kiselina);

2) hidroksilacija alifatskih jedinjenja (na primer: meprobamat → ketomeprobamat);

3) oksidativna deaminacija (na primjer: fenamin → benzojeva kiselina);

4) S-dealkilacija (na primjer: 6-metiltiopurin → 6-tiopurin);

5) O-dealkilacija (na primjer: fenacetin → paraacetamidofenol);

6) N-dealkilacija (na primjer: iproniazid → izoniazid);

7) sulfoksidacija (na primer: tiobarbital → barbital);

8) N-oksidacija (na primjer: dimetilanilin → dimetilanilin N-oksid).

Pored oksidativnih enzimskih sistema, endoplazmatski retikulum jetre sadrži redukcijske enzime. Ovi enzimi katalizuju redukciju aromatičnih nitro i azo jedinjenja u amide. Po hemijskoj prirodi redukcioni enzimi su flavoproteini, u kojima je protetička grupa FAD. Primjer je redukcija prontozina u sulfanilamid.

Mikrosomalni enzimi jetre (esteraze) su također uključeni u reakcije hidrolize ljekovitih tvari (estera i amida). Hidroliza je vrlo važan put za inaktivaciju mnogih lijekova. Primjer je transformacija acetilsalicilna kiselina (ester) u salicilnu kiselinu i sirćetna kiselina; ipronijazid (amid) u izonikotinsku kiselinu i izopropilhidrozin, koji se metaboliziraju uglavnom hidrolizom.

Farmakodinamika lijekova. Osnovni principi djelovanja ljekovitih supstanci. Koncept specifičnih receptora, agonista i antagonista. farmakoloških efekata. Vrste djelovanja lijekova.

Farmakodinamika

Farmakodinamika se sastoji od primarnih i sekundarnih farmakoloških reakcija. Primarni farmakološki odgovor je interakcija bioloških aktivne supstance, uključujući lijekove, sa citoreceptorima (ili govorimo samo o receptorima). Kao rezultat ove interakcije, razvija se sekundarna farmakološka reakcija u obliku promjene metabolizma i funkcija organa i stanica. Nereceptorski mehanizmi djelovanja lijeka su rijetki. Na primjer, ne postoje receptori za inhalacijske anestetike, zamjene za plazmu, osmotske diuretike.

Šta su citoreceptori? Citoreceptori su biomakromolekule proteinske prirode koje je priroda stvorila za endogene ligande - hormone, neurotransmitere i tako dalje.

Ligandi su supstance koje se mogu vezati za citoreceptor i izazvati specifičan efekat. Oni mogu biti endogeni, kao što je gore spomenuto (hormoni, neurotransmiteri), kao i egzogeni, to su ksenobiotici (na primjer, lijekovi). Receptori imaju aktivne centre - to su funkcionalne grupe aminokiselina, fosfatida, šećera i tako dalje. Lijekovi uspostavljaju fizičko-hemijske veze sa receptorima - van der Waalsovim, ionskim, vodoničnim - po principu komplementarnosti, odnosno aktivne grupe lijekova stupaju u interakciju sa odgovarajućim grupama aktivnog centra receptora. Ove veze u većini lijekova su krhke i reverzibilne. Ali postoje jake kovalentne veze između lijeka i receptora. Ova veza je nepovratna. Na primjer, teški metali, lijekovi protiv raka. Ovi lijekovi su vrlo toksični.

U odnosu na receptore, lekovite supstance imaju: afinitet i unutrašnju aktivnost. Afinitet (afinitet) je sposobnost formiranja kompleksa sa receptorom. Intrinzična aktivnost je sposobnost izazivanja ćelijskog odgovora.

U zavisnosti od jačine afiniteta i prisutnosti unutrašnje aktivnosti, lekovite supstance se dele u 2 grupe: agoniste i antagoniste. Agonisti (od grčkog rivala) ili mimetici (od grčkog oponašati) su supstance umerenog afiniteta i visoke unutrašnje aktivnosti. Agonisti se dijele na: pune agoniste, izazivaju maksimalan odgovor; parcijalni agonisti (djelimični). Oni izazivaju manje značajan odgovor. Antagonisti ili blokatori su supstance visokog afiniteta, ali nemaju intrinzičnu aktivnost. Oni ometaju razvoj ćelijskog odgovora. Supstance koje blokiraju aktivne centre receptora su kompetitivni antagonisti. Antagonisti, koji imaju visok afinitet, duže se vezuju za citoreceptore. Neke supstance mogu pokazati svojstva agonista-antagonista kada su neki receptori pobuđeni dok su drugi inhibirani.

Lijekovi se mogu vezati ne na aktivno mjesto, već na alosterični centar receptora. U ovom slučaju, oni modificiraju strukturu aktivnog mjesta i mijenjaju odgovor na lijekove ili endogene ligande. Na primjer, benzodiazepinski receptori su alosterični receptori, kada benzodiazepinski lijekovi stupaju u interakciju sa benzodiazepinskim (alosteričnim) receptorima, povećava se afinitet GABA receptora za GABA kiselinu.

Citoreceptori su klasifikovani u 4 tipa. 1 - receptori direktno povezani sa enzimima ćelijske membrane. 2 - receptori jonskih kanala ćelijske membrane, povećavaju propusnost membrana za natrijum, kalijum, kalcijum, hlor i obezbeđuju trenutni ćelijski odgovor. 3 - receptori u interakciji sa G-proteinima (membranskim proteinima). Kada su takvi receptori pobuđeni, formiraju se unutarćelijske biološki aktivne tvari - sekundarni glasnici (od engleskog "posrednik", "glasnik"), na primjer, cAMP. 4 - receptor-regulatori transkripcije. Ovi receptori se nalaze unutar ćelije (nukleus, citoplazma, odnosno nuklearni, citosolni proteini). Ovi receptori stupaju u interakciju s hormonima (tiroidni, steroidni), vitaminima A i D. Kao rezultat ove interakcije, mijenja se sinteza mnogih funkcionalno aktivnih proteina.

Tipični mehanizmi djelovanja ljekovitih supstanci. Mogu se podijeliti u 2 grupe: visoko selektivne (receptorske), neselektivne (nisu povezane s receptorom). Postoji 6 tipova receptorskih mehanizama djelovanja lijeka.

1. Mimetički efekat je reprodukcija delovanja endogenog (prirodnog) liganda, odnosno, lek stupa u interakciju sa receptorom i izaziva iste efekte kao i endogeni ligand. Za ispoljavanje mimetičkog djelovanja potrebno je da ljekovita supstanca ima veliku strukturnu sličnost sa ligandom (ključ-brava). Supstance koje pobuđuju receptor nazivaju se mimetici. Na primjer, mimetički karbaholin (lijek) pobuđuje receptor - "holinergički receptor". Endogeni ligand za ovaj receptor je acetilholin. Lijekovi koji imaju mimetički efekat nazivaju se "agonisti". Agonisti direktno pobuđuju receptor ili povećavaju funkciju receptora:

2. Litički efekat ili kompetitivna blokada prirodnog liganda. U ovom slučaju, ljekovita supstanca je slična samo prirodnom ligandu. Ovo je dovoljno da se veže za receptor, ali nije dovoljno da ga uzbudi. Zatim, nakon što se djelimično vezala za receptor, sama ljekovita supstanca ne može potaknuti receptor i ne dozvoljava prirodnom ligandu da se poveže sa receptorom. Nema efekta liganda, dolazi do blokade receptora. Ljekovite supstance koje blokiraju receptore nazivaju se "blokatori" ili "litici" (adrenolitici, antiholinergici).

blokator liganda receptora

Ako se koncentracija endogenog liganda poveća, onda on može istisnuti (kompeticijom) lijek iz njegove povezanosti s receptorom. Lijekovi koji ometaju djelovanje "agonističkih liganada" nazivaju se antagonisti. Oni su konkurentni i nekonkurentni.

3. Alosterična ili nekompetitivna interakcija. Pored aktivnog centra, receptor ima i alosterični centar koji reguliše brzinu enzimskih reakcija. Lijek, vezujući se za alosterični centar, ili "otvara" aktivni centar ili ga "zatvara". U prvom slučaju, receptor je „aktiviran“, u drugom slučaju „blokiran“.

4. Aktivacija ili inhibicija enzima (intracelularnih ili ekstracelularnih). U tim slučajevima enzimi djeluju kao receptori za lijekove. Na primjer, lijekovi: fenobarbital, ziksorin - aktiviraju mikrosomalne enzime. Nilamid inhibira enzim MAO.

5. Promjene u funkcijama transportnih sistema i permeabilnosti ćelijskih membrana i organela. Na primjer, verapamil, nifedipin blokiraju spore kalcijumove kanale. Antiaritmički lijekovi, lokalni anestetici mijenjaju propusnost membrana za jone.

6. Povreda funkcionalne strukture makromolekula. Na primjer, antikonvulzivi, lijekovi protiv raka.

U neselektivne tipične mehanizme djelovanja lijekova spadaju. 1. Direktno fizička i hemijska interakcija lekovite supstance. Na primjer, natrijum bikarbonat neutralizira hlorovodonične kiselineželudac s povećanom kiselošću, aktivni ugalj adsorbira toksine. 2. Odnos lijekova sa niskomolekularnim komponentama tijela (joni, mikroelementi). Na primjer, Trilon B veže jone kalcija u tijelu.

Vrste djelovanja lijekova.

1. Resorptivno djelovanje (resorpcija – apsorpcija) je djelovanje lijekova koje se razvija nakon što se apsorbiraju u krv. Ova akcija se još naziva i "opšta akcija". Na primjer, nitroglicerin ispod jezika. Injekcioni oblici droga.

2. Lokalno djelovanje je djelovanje lijekova na mjestu primjene (koža, sluzokože). Na primjer, masti, paste, praškovi, sredstva za ispiranje pomoću lijekova koji imaju protuupalno, adstringentno, kauterizirajuće djelovanje.

Refleksno djelovanje je kada lijek djeluje na nervne završetke, što dovodi do pojave niza refleksa organa i sistema. I refleksna i lokalna i resorptivna djelovanja mogu se razviti istovremeno. Primjeri refleksnog djelovanja. Validol (ispod jezika) refleksno širi krvne sudove srca, zbog čega bol u srcu nestaje. Senf flasteri imaju lokalno (crvenilo kože) i refleksno djelovanje. Djelovanje senf flastera na kožu praćeno je lokalnim efektom (crvenilo kože) i refleksom, povezanim s iritacijom osjetljivih nervnih završetaka senfom eterično ulje. U ovom slučaju se razvijaju 2 refleksa.

Prvi je da se aksonski refleks zatvara na nivou kičmene moždine. Istovremeno se šire žile organa koji je topografski povezan s refleksogenim zonama Zakharyin-Geda, na koje je postavljen gorušica. Ova ekspanzija žila oboljelog organa naziva se trofičkim efektom senfnih flastera.

Drugi refleks se zatvara na nivou moždane kore. Pacijent osjeća bol, peckanje na mjestu primjene senfnih flastera, a osjećaji se formiraju u moždanoj kori. Dakle, u moždanoj kori postoje 2 žarišta ekscitacije: jedan je povezan s senfom, drugi je povezan s bolesnim organom. Ako fokus ekscitacije iz kožnih receptora dominira, tada se ostvaruje efekat „odvlačenja pažnje“, odnosno uklanja se bol iz unutrašnjih organa (angina pektoris, kašalj s bronhitisom).

4. Centralna akcija je djelovanje lijekova na centralni nervni sistem. Na primjer, tablete za spavanje, sedativi, anestetici.

5. Selektivno djelovanje je dominantno djelovanje lijekova na određene organe i sisteme ili na određene receptore. Na primjer, srčani glikozidi.

6. Neselektivno (protoplazmatsko) djelovanje ljekovitih supstanci, kada lijek djeluje jednosmjerno na većinu organa i tkiva u tijelu. Na primjer, antiseptički učinak soli teških metala nastaje zbog blokade SH-grupa tiolnih enzima bilo kojeg tkiva u tijelu. Ovo objašnjava i terapeutske i toksične efekte lijekova. Kinin, na primjer, ima efekat stabilizacije membrane u srcu, glatkim mišićima, centralnom nervnom sistemu i perifernom nervnom sistemu. Stoga je kinin svestran kao lijek i ima niz nuspojava.

7. Direktno djelovanje – direktno djelovanje lijeka na određeni organ ili proces. Na primjer, srčani glikozidi djeluju direktno na srce (povećavaju snagu srčanih kontrakcija).

8. Indirektno djelovanje lijekova. Pod indirektnim djelovanjem podrazumijevaju se sekundarne promjene u funkcijama organa kao rezultat direktnog djelovanja lijeka na drugi organ ili sistem. Na primjer, srčani glikozidi, zbog direktnog djelovanja na srce, povećavaju snagu srčanih kontrakcija, što uzrokuje poboljšanje ukupne hemodinamike, uključujući i bubrege. Kao rezultat, diureza se indirektno povećava. Dakle, diuretski efekat srčanih glikozida je indirektan efekat.

9. Glavni učinak lijeka je djelovanje koje je u osnovi njegove terapijske ili profilaktičke primjene: difenin - antikonvulzivno djelovanje, novokain - analgetik (lokalno djelovanje), furosemid - diuretik.

10. Nuspojava je sposobnost leka da, pored glavnog dejstva, izazove i druge vrste efekata na organe i sisteme koji su nepoželjni, pa čak i štetni. Na primjer, atropin pomaže kod crijevnog spazma - "ublažava" spazam, ali istovremeno uzrokuje suha usta (ovo je nuspojava).

Zubari! Uz produženu primjenu antikonvulzivnog lijeka difenina (kod epilepsije), može doći do hiperplastičnog gingivitisa (upala sluznice desni). Međutim, ovu nuspojavu difenina stomatolozi ponekad koriste da ubrzaju regeneraciju oralne sluznice.

11. Toksično djelovanje- to su oštri pomaci u funkcijama organa i sustava koji prelaze fiziološke granice pri propisivanju pretjerano velikih doza lijekova ili kao rezultat povećane osjetljivosti pacijenta na ovaj lijek. Toksični učinak lijekova može se manifestirati na različite načine6 alergijskom reakcijom, depresijom kardiovaskularne aktivnosti, respiratornom depresijom, depresijom hematopoeze itd.

Moguće je izdvojiti reverzibilno djelovanje lijekova, ireverzibilno djelovanje lijekova. Primjer reverzibilnog djelovanja je proserin, koji reverzibilno inhibira holinesterazu (odnos s ovim enzimom je krhak i kratkotrajan). Primjer ireverzibilnog djelovanja je djelovanje sredstava za kauterizaciju (koagulacija proteina).Reakcije zbog produžene primjene i povlačenja lijekova: kumulacija, senzibilizacija, ovisnost, tahifilaksa, sindrom "povratka", sindrom "povlačenja", ovisnost o lijekovima.

1. Kumulacija je nakupljanje lijeka ili njegovih efekata u tijelu. Kumulacija je dva tipa. Prvo - ovo materijal(fizički) kada se sam lijek akumulira u tijelu. Razlozi: spora inaktivacija lijeka, uporno vezivanje na proteine ​​krvi, patologija jetre, bubrega, ponovljena reapsorpcija i tako dalje. Za sprječavanje kumulacije materijala potrebno je: smanjiti dozu tvari, povećati intervale između doza! Drugo, ovo funkcionalna kumulacija kada se efekat leka akumulira. Takva kumulacija se može uočiti prilikom uzimanja alkohola. Sam etilni alkohol se brzo oksidira u tijelu i ne akumulira se. Ali uz čestu upotrebu, njegovo djelovanje se pojačava (akumulira) i manifestira u obliku psihoze ("delirious tremens").

2. Senzibilizacija je pojačano djelovanje lijekova kada se više puta daju, čak i u malim dozama. Ovo je reakcija imunološke prirode i može se javiti na bilo koje lijekove ( anafilaktički šok).

3. Navikavanje (tolerancija) je smanjenje efekta pri ponovljenom davanju lijeka u istoj dozi. Na primjer, uz stalnu upotrebu tableta za spavanje ili kapi od prehlade, oni prestaju djelovati, odnosno nastaje ovisnost. Uz stalnu upotrebu morfijuma, javlja se i ovisnost, koja tjera "morfiniste" da povećaju dozu morfija na 10-14 grama dnevno.

Razlozi za ovisnost. Smanjena osjetljivost receptora na određene lijekove. Na primjer, smanjena je osjetljivost na određene lijekove protiv raka, što prisiljava lijek na promjenu. Smanjena ekscitabilnost osjetljivih nervnih završetaka (laksativi). Ubrzana inaktivacija lijeka zbog indukcije mikrosomalnih enzima jetre (fenobarbital). Omogućavanje kompenzacijskih mehanizama koji smanjuju pomak uzrokovan lijekom. Na primjer, dajemo lijek koji snižava krvni tlak, dolazi do zadržavanja tekućine u tijelu i krvni tlak raste kompenzatorno. Autoinhibicija, odnosno, zbog viška ljekovite tvari, nekoliko molekula ljekovite tvari se veže za receptor. Dolazi do "preopterećenja" receptora. Kao rezultat toga, učinak lijeka je smanjen.

Učinak "ovisnosti" se može eliminirati: ako pravite pauze u liječenju, zamijenite lijekove, kombinirajte s drugim lijekovima.

4. Tahifilaksa je akutni oblik ovisnosti koji se razvija nakon ponovljene primjene lijeka u roku od nekoliko minuta do jednog dana. Na primjer, ubrizgamo efedrin i uočimo značajno povećanje krvnog tlaka, a pri ponovljenom davanju nakon nekoliko minuta učinak je slab, a nakon nekoliko minuta učinak je još slabiji. Tahifilaksa se javlja kod efedrina, adrenalina, norepinefrina. Tahifilaksa se objašnjava činjenicom da se uz ponovljenu primjenu lijek ne može u potpunosti vezati za receptor, budući da je još uvijek zauzet prvim dijelom lijeka.

5. Sindrom (fenomen) trzanja nastaje nakon naglog prestanka primjene lijeka. Istovremeno, dolazi do superkompenzacije procesa s oštrim pogoršanjem bolesti u odnosu na razdoblje prije liječenja. Dezinhibicija regulatornih procesa. Na primjer, nakon iznenadnog povlačenja klonidina kod bolesnika s hipertenzijom, može doći do hipertenzivne krize (naglog porasta krvnog tlaka). Došlo je do eksplozije regulatornih odgovora. Da bi se izbjegao fenomen "trzanja" potrebno je postupno smanjivati ​​dozu lijeka (ne otkazivati ​​iznenada).

6. Sindrom (fenomen) "povlačenja" nastaje nakon naglog prestanka primjene lijeka. Za razliku od sindroma „povratka“, u ovom slučaju dolazi do supresije fiziološka funkcija. Na primjer, kada se daje pacijentu hormonalni lekovi glukokortikoid potiskuje proizvodnju vlastitih hormona (prema principu povratne informacije). Čini se da nadbubrežne žlijezde atrofiraju. A naglo ukidanje lijeka je praćeno akutnim hormonskim nedostatkom.

7. "Zavisnost" od droge se razvija uz višekratnu upotrebu psihotropnih droga. Ovisnost o drogama može biti i psihička i fizička. Prema stručnjacima SZO, mentalna ovisnost je stanje u kojem droga izaziva osjećaj zadovoljstva i mentalnog uzdizanja. Ovo stanje zahtijeva periodičnu i stalnu primjenu lijeka kako bi se osjetilo zadovoljstvo i izbjegla nelagoda. Drugim riječima, psihička ovisnost je "ovisnost" ili morbidna žudnja. Mentalna ovisnost nastaje zbog sposobnosti lijekova da povećaju oslobađanje dopamina u striatumu, hipotalamusu, limbičkom sistemu i moždanoj kori. kako se ovisnost razvija, lijek mijenja metabolizam moždanih stanica i postaje neophodan regulator funkcije mnogih neurona. Iznenadna deprivacija tonika izaziva sindrom "povlačenja" (sindrom 2 povlačenja, "deprivacija"). Ovaj sindrom se manifestuje brojnim fizičkim poremećajima i javlja se "fizička zavisnost". Fizički poremećaji mogu biti veoma ozbiljni: kardiovaskularni poremećaji, agitacija, nesanica, konvulzije ili depresija, depresija, pokušaji samoubistva. Da bi se prekinuo sindrom ustezanja, osoba mora ubrizgati drogu i spremna je na sve da bi je dobila. Supstance koje izazivaju zavisnost od droga: alkohol i slične supstance, barbiturati, preparati opijuma, kokain, fenamin, supstance tipa kanabisa (hašiš, marihuana), halucinogeni (ZSD, meskalin), eterični rastvarači (toluen, aceton, CCL 4).

Faktori koji utječu na farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova. Hemijska struktura i fizičko-hemijska svojstva ljekovitih supstanci. Vrijednost stereoizomerizma, lipofilnosti, polariteta, stepena disocijacije.

Preferanskaya Nina Germanovna
Art. Predavač, Katedra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet VMA imena A.I. NJIH. Sechenov

Hepatoprotektori sprečavaju uništavanje staničnih membrana, sprečavaju oštećenje ćelija jetre produktima raspadanja, ubrzavaju reparativne procese u ćelijama, stimulišu regeneraciju hepatocita i obnavljaju njihovu strukturu i funkcije. Koriste se za liječenje akutnog i kroničnog hepatitisa, masne degeneracije jetre, ciroze jetre, toksičnih oštećenja jetre, uključujući i ona povezana s alkoholizmom, intoksikacije industrijskim otrovima, lijekovi, teški metali, gljivice i druga oštećenja jetre.

Jedan od vodećih patogenetskih mehanizama oštećenja hepatocita je prekomjerno nakupljanje slobodnih radikala i produkata peroksidacije lipida kada su izloženi toksinima egzogenog i endogenog porijekla, što u konačnici dovodi do oštećenja lipidnog sloja staničnih membrana i uništavanja stanica jetre.

Lijekovi koji se koriste za liječenje bolesti jetre imaju različite farmakološke mehanizme zaštitnog djelovanja. Hepatoprotektivni učinak većine lijekova povezan je sa inhibicijom enzimske peroksidacije lipida, s njihovom sposobnošću da neutraliziraju različite slobodne radikale, a istovremeno pružaju antioksidativni učinak. Ostale droge su građevinski materijal lipidni sloj ćelija jetre, imaju membransko-stabilizujući učinak i obnavljaju strukturu membrana hepatocita. Drugi induciraju mikrosomalne enzime jetre, povećavaju brzinu sinteze i aktivnost ovih enzima, pojačavaju biotransformaciju tvari, aktiviraju metaboličke procese, što doprinosi brzom uklanjanju stranih toksičnih spojeva iz tijela. Četvrti lijekovi imaju širok spektar biološke aktivnosti, sadrže kompleks vitamina i esencijalnih aminokiselina, povećavaju otpornost organizma na štetne faktore, smanjuju toksične učinke, uključujući i nakon konzumiranja alkohola, itd.

Vrlo je teško izolirati lijekove s jednim mehanizmom djelovanja, u pravilu ovi lijekovi imaju nekoliko gore navedenih mehanizama istovremeno. U zavisnosti od porekla dele se na preparate: biljnog porekla, sintetičkih lekova, životinjskog porekla, homeopatske i biološke. aktivni aditivi na hranu. Prema svom sastavu dijele se na monokomponentne i kombinirane (složene) preparate.

Lijekovi koji pretežno inhibiraju peroksidaciju lipida

To uključuje preparate i fitopreparate od plodova čička (oštro-šarenog). Biljna flavonoidna jedinjenja izdvojena iz plodova i mlečnog soka čička sadrže kompleks izomernih polihidroksifenol hromanona od kojih su glavni silibinin, silidijanin, silikristin itd. Svojstva čička su poznata preko 2000 godina, koristila se u starom Rimu za liječenje raznih trovanja. Hepatoprotektivni efekat bioflavonoida izolovanih iz plodova čička je posledica njegovih antioksidativnih, membranostabilizujućih svojstava i stimulacije reparativnih procesa u ćelijama jetre.

Glavni aktivni bioflavonoid u mliječnom čičku je silibinin. Ima hepatoprotektivni i antitoksični učinak. Interagira sa membranama hepatocita i stabilizuje ih, sprečavajući gubitak transaminaza; veže slobodne radikale, inhibira procese peroksidacije lipida, sprječava uništavanje ćelijskih struktura, a smanjuje stvaranje malondialdehida i unos kisika. Sprječava prodiranje u ćeliju brojnih hepatotoksičnih tvari (posebno otrova blijede žabokrečine). Stimulirajući RNA polimerazu, povećava biosintezu proteina i fosfolipida, ubrzava regeneraciju oštećenih hepatocita. Uz alkoholno oštećenje jetre, blokira proizvodnju acetaldehida i vezuje slobodne radikale, čuva rezerve glutationa, što potiče procese detoksikacije u hepatocitima.

Silibinin(Silibinin). Sinonimi: Silimarin, Silimarin Sediko instant, Silegon, Karsil, Legalon. Proizvodi se u dražeju od 0,07 g, kapsulama od 0,14 g i suspenziji od 450 ml. Silimarin je mješavina izomernih flavonoidnih spojeva (silibinin, silydianin, silychristin) sa dominantnim sadržajem silibinina. Bioflavonoidi aktiviraju sintezu proteina i enzima u hepatocitima, utiču na metabolizam u hepatocitima, deluju stabilizujući na membranu hepatocita, inhibiraju distrofične i potenciraju regenerativne procese u jetri. Silimarin sprečava nakupljanje lipidnih hidroperoksida, smanjuje stepen oštećenja ćelija jetre. Značajno smanjuje povišeni nivo transaminaza u krvnom serumu, smanjuje stepen masne degeneracije jetre. Stabilizujući ćelijsku membranu hepatocita, usporava ulazak toksičnih metaboličkih produkata u njih. Silimarin aktivira metabolizam u stanici, što rezultira normalizacijom proteinsko-sintetičkih i lipotropnih funkcija jetre. Performanse se poboljšavaju imunološka reaktivnost organizam. Silimarin je praktično nerastvorljiv u vodi. Zbog svojih blago kiselih svojstava, može formirati soli s alkalnim tvarima. Više od 80% lijeka izlučuje se žučom u obliku glukuronida i sulfata. Kao rezultat razgradnje crijevne mikroflore silimarina izlučenog u žuči, do 40% se ponovo reapsorbira, što stvara njegovu enterohepatičnu cirkulaciju.

Silibor- preparat koji sadrži zbir flavonoida iz plodova čička (Silibbum marianum L). Oblik oslobađanja: obložene tablete od 0,04 g.

Silimar, suvi prečišćeni ekstrakt dobijen iz plodova čička (Silybum marianum L), sadrži flavolignane (silibinin, silidianin i dr.), kao i druge supstance, uglavnom flavonoide, 100 mg po tableti. Silimar ima niz svojstava koja ga čine zaštitno djelovanje na jetru kada su izloženi raznim štetnim agensima. Pokazuje antioksidativna i radioprotektivna svojstva, pojačava detoksikacijske i egzokrine funkcije jetre, ima antispazmodičko i blago protuupalno djelovanje. Sa akutnim i hronična intoksikacija uzrokovan ugljičnim tetrakloridom, Silimar ima izražen hepatoprotektivni učinak: inhibira rast indikatorskih enzima, inhibira procese citolize i sprječava razvoj kolestaze. Kod pacijenata s difuznim lezijama jetre, uključujući i one alkoholnog porijekla, lijek normalizira funkcionalne i morfološke parametre hepatobilijarnog sistema. Silimar smanjuje masnu degeneraciju ćelija jetre i ubrzava njihovu regeneraciju zbog aktivacije RNA polimeraze.

Hepatofalk planta je kompleksni preparat koji sadrži ekstrakte plodova čička, celandina i termelika. Farmakološki efekat kombinovanog biljnog preparata određen je kombinovanim delovanjem njegovih komponenti. Lijek ima hepatoprotektivno, antispazmodičko, analgetsko, koleretsko (holeretičko i holekinetičko) djelovanje. Stabilizira membrane hepatocita, povećava sintezu proteina u jetri; ima izrazito antispazmodičko djelovanje na glatke mišiće; ima antioksidativno, protuupalno i antibakterijsko djelovanje. Sprječava prodiranje niza hepatotoksičnih tvari u ćeliju. Uz alkoholno oštećenje jetre, blokira proizvodnju acetaldehida i vezuje slobodne radikale, čuva rezerve glutationa, što potiče procese detoksikacije u hepatocitima. Alkaloid helidonin sadržan u celandinu ima antispazmodičko, analgetsko i koleretsko djelovanje. Kurkumin, aktivna tvar javanskog termelika, ima koleretsko (koleretičko i holekinetičko) i protuupalno djelovanje, smanjuje zasićenost žuči kolesterolom, ima baktericidno i bakteriostatsko djelovanje protiv Staphylococcus aureus, salmonela i mikobakterije.

Gepabene sadrži ekstrakt mlečnog čička sa standardizovanom količinom flavonoida: 50 mg silimarina i najmanje 22 mg silibinina, kao i ekstrakt dima, koji sadrži najmanje 4,13 mg dimnih alkaloida u odnosu na protopin. Ljekovita svojstva Gepabenea određena su optimalnom kombinacijom hepatoprotektivnog djelovanja ekstrakta čička i normalizirajućeg efekta lučenja žuči i pokretljivosti žučnih vodova. Normalizira i preslabo i pojačano lučenje žuči, ublažava spazam sfinktera ODDI, normalizira motoričku funkciju bilijarnog trakta sa njihovom diskinezijom, kako kod hiperkinetičkih tako i kod hipokinetičkih tipova. Učinkovito obnavlja drenažnu funkciju bilijarnog trakta, sprječavajući razvoj zastoja žuči i stvaranje kamenca u žučnoj kesi. Prilikom uzimanja lijeka može doći do laksativnog djelovanja i povećanja diureza. Dostupan u kapsulama. Primijeniti unutra, tokom obroka, po jednu kapsulu 3 puta dnevno.

Sibektan, od kojih jedna tableta sadrži: ekstrakt tansyja, pulpe ploda čička, kantariona, breze 100 mg. Lijek ima membransko-stabilizirajuće, regenerirajuće, antioksidativno, hepatoprotektivno i koleretsko djelovanje. Normalizira metabolizam lipida i pigmenta, pojačava funkciju detoksikacije jetre, inhibira procese peroksidacije lipida u jetri, stimulira regeneraciju sluzokože i normalizira pokretljivost crijeva. Prihvaća se 20-40 minuta. prije jela, 2 tablete 4 puta dnevno. Kurs je 20-25 dana.

Lijekovi koji uglavnom obnavljaju strukturu membrana hepatocita i imaju učinak stabilizacije membrane

Oštećenje hepatocita često je praćeno kršenjem integriteta membrana, što dovodi do ulaska enzima iz oštećene stanice u citoplazmu. Uz to se oštećuju međustanične veze, slabi veza između pojedinih ćelija. Kršeni su važni procesi za tijelo - apsorpcija triglicerida neophodnih za stvaranje hilomikrona i micela, smanjeno stvaranje žuči, proizvodnja proteina, poremećen metabolizam i sposobnost hepatocita da obavljaju funkciju barijere. Uzimanjem lijekova ove podskupine ubrzava se regeneracija stanica jetre, pojačava se sinteza proteina i fosfolipida, koji su plastični materijal membrana hepatocita, te se normalizira izmjena fosfolipida staničnih membrana. Ovi lijekovi pokazuju antioksidativni učinak, tk. u jetri stupaju u interakciju sa slobodnim radikalima i pretvaraju ih u neaktivan oblik, što sprječava dalje uništavanje ćelijskih struktura. Sastav ovih lijekova uključuje esencijalne fosfolipide, koji su plastični materijal za oštećene stanice jetre, koji se sastoji od 80% hepatocita.

Essentiale N i Essentiale forte N. Dostupan u kapsulama koje sadrže 300 mg "esencijalnih fosfolipida" za oralnu primjenu uz obrok. Lijek daje jetri visoku dozu fosfolipida spremnih za asimilaciju, koji prodiru u stanice jetre, prodiru u membrane hepatocita i normaliziraju njene funkcije, uključujući i detoksikaciju. Obnavlja se ćelijska struktura hepatocita, formiranje vezivno tkivo u jetri, sve to doprinosi regeneraciji ćelija jetre. Dnevni unos lijeka pospješuje aktivaciju fosfolipidno zavisnih enzimskih sistema jetre, smanjuje nivo potrošnje energije, poboljšava metabolizam lipida i proteina, pretvara neutralne masti i kolesterol u lako metabolične oblike i stabilizira fizičko-hemijska svojstva žuči. . U akutnim i teškim oblicima oštećenja jetre (hepatični predak i koma, nekroza ćelija jetre i toksične lezije, pri operacijama u hepatobilijarnoj zoni i dr.) koristi se otopina za intravensku polaganu primjenu u ampulama od tamnog stakla od 5 ml koje sadrže 250 mg. esencijalni fosfolipidi. Unesite 5-10 ml dnevno, po potrebi povećajte dozu na 20 ml dnevno. Ne miješati s drugim lijekovima.

Essliver forte- kombinovani preparat koji sadrži esencijalne fosfolipide 300 mg i kompleks vitamina: tiamin mononitrat, riboflavin, piridoksin, tokoferol acetat po 6 mg, nikotinamid 30 mg, cijanokobalamin 6 μg, ima hepatoprotektivno, hipolipidemijsko i hipolipidemijsko dejstvo. Reguliše propusnost biomembrana, aktivnost enzima vezanih za membranu, osiguravajući fiziološku normu procesa oksidativne fosforilacije u ćelijskom metabolizmu. Obnavlja membrane hepatocita strukturnom regeneracijom i kompetitivnom inhibicijom procesa peroksida. Nezasićene masne kiseline, ugrađujući se u biomembrane, preuzimaju toksično djelovanje umjesto lipida membrane jetre i normaliziraju funkciju jetre, povećavaju njenu detoksikacijsku ulogu.

Phosphogliv- jedna kapsula sadrži 0,065 g fosfatidilholina i 0,038 g dinatrijumove soli glicerizinske kiseline. Lijek obnavlja ćelijske membrane hepatocita uz pomoć glicerofosfolipida. Molekula fosfatidilholina kombinuje glicerol, više masne kiseline, fosfornu kiselinu i holin, sve neophodne supstance za izgradnju ćelijskih membrana. Molekula glicirizinske kiseline je slična strukturi hormona kore nadbubrežne žlijezde (na primjer, kortizona), zbog toga ima protuupalna i antialergijska svojstva, osigurava emulzifikaciju fosfatidilholina u crijevima. Glukuronska kiselina sadržana u njegovoj strukturi veže i inaktivira nastale toksične produkte. Primijeniti unutar 1-2 kapsule 3 puta dnevno tokom mjesec dana. Doza se može povećati na 4 kapsule odjednom i 12 kapsula dnevno.

Livolin forte- kombinovani preparat čija jedna kapsula sadrži 857,13 mg lecitina (300 mg fosfatidilholina) i kompleks esencijalnih vitamina: E, B1, B6 - po 10 mg, B2 - 6 mg, B12 - 10 mcg i PP - 30 mg. Fosfolipidi uključeni u sastav su glavni elementi u strukturi ćelijske membrane i mitohondrija. Primjenom lijeka regulira se metabolizam lipida i ugljikohidrata, poboljšava se funkcionalno stanje jetre, aktivira se njena najvažnija detoksikacijska funkcija, očuva se i obnavlja struktura hepatocita, inhibira stvaranje vezivnog tkiva jetre. Dolazeći vitamini obavljaju funkciju koenzima u procesima oksidativne dekarboksilacije, respiratorne fosforilacije, djeluju antioksidativno, štite membrane od djelovanja fosfolipaza, sprječavaju stvaranje peroksidnih spojeva i inhibiraju slobodne radikale. Primijeniti 1-2 kapsule 2-3 puta dnevno uz obroke, kurs je 3 mjeseca, po potrebi ponoviti kurs.

Lijekovi koji poboljšavaju metaboličke procese u tijelu

Pružaju detoksikaciju ćelija, stimulišu regeneraciju ćelija povećavajući aktivnost mikrozomalnih enzima jetre, poboljšavaju mikrocirkulaciju i ishranu ćelija, a takođe poboljšavaju metaboličke procese u hepatocitima.

Sredstva koja utiču na metaboličke procese, Tioktična kiselina(lipoična kiselina, lipamid, tioktacid). farmakološki efekat- hipolipidemijski, hepatoprotektivni, hipoholesterolemični, hipoglikemijski. Tioktična kiselina je uključena u oksidativnu dekarboksilaciju pirogrožđane i a-keto kiselina. Po prirodi biohemijskog dejstva blizak je vitaminima B. Učestvuje u regulaciji metabolizma lipida i ugljenih hidrata, stimuliše metabolizam holesterola, poboljšava funkciju jetre. Primjenjuje se unutra, u početnoj dozi od 200 mg (1 tableta) 3 puta dnevno, doza održavanja od 200-400 mg / dan. Prilikom primjene lijeka mogu se pojaviti dispepsija, alergijske reakcije: urtikarija, anafilaktički šok; hipoglikemija (zbog poboljšanog unosa glukoze). U teškim oblicima dijabetičke polineuropatije, 300-600 mg se daje intravenozno ili intravenozno kap po kap, tokom 2-4 sedmice. U budućnosti prelaze na terapiju održavanja s oblicima tableta - 200-400 mg / dan. Nakon intravenske primjene moguće su nuspojave - kao što su razvoj konvulzija, diplopija, precizna krvarenja u sluznicama i koži, poremećena funkcija trombocita; sa brzim uvođenjem osjećaja težine u glavi, otežano disanje.

Alfa lipoična kiselina je koenzim oksidativne dekarboksilacije pirogrožđane kiseline i alfa-keto kiselina, normalizira metabolizam energije, ugljikohidrata i lipida, regulira metabolizam kolesterola. Poboljšava funkciju jetre, smanjuje štetno djelovanje endogenih i egzogenih toksina. Nanesite unutar / m i / in. Kod intramuskularne injekcije, doza primijenjena na jednom mjestu ne smije prelaziti 2 ml. In/in uvođenje kap po kap, nakon razblaživanja 1-2 ml sa 250 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida. U teškim oblicima polineuropatije - in / in 12-24 ml dnevno tokom 2-4 nedelje, zatim prelaze na terapiju održavanja unutar 200-300 mg / dan. Lijek je fotoosjetljiv, pa ampule treba izvaditi iz pakovanja samo neposredno prije upotrebe. Rastvor za infuziju je prikladan za primjenu u roku od 6 sati ako je zaštićen od svjetlosti.

Espa lipon Dostupan u obloženim tabletama i rastvorima za injekcije. Jedna tableta sadrži 200 mg ili 600 mg etilendiamin soli alfa-lipoične kiseline, a 1 ml njenog rastvora sadrži 300 mg odnosno 600 mg, 12 ml i 24 ml ampule. Prilikom primjene lijeka stimulira se oksidativna dekarboksilacija pirogrožđane kiseline, a-keto kiselina, reguliše se metabolizam lipida i ugljikohidrata, poboljšavaju funkcije jetre i javlja se zaštita od štetnog djelovanja endo- i egzo-faktora.

ademetionin (heptral) je prekursor fizioloških tiolnih spojeva uključenih u brojne biohemijske reakcije. Ova endogena supstanca, koja se nalazi u gotovo svim tkivima i tjelesnim tekućinama, dobijena je sintetički, ima hepatoprotektivno, detoksikacijsko, regenerirajuće, antioksidativno, antifibrozno i ​​neuroprotektivno djelovanje. Njegov molekul je uključen u većinu biološke reakcije, uklj. kao donor metil grupe u reakcijama metilacije, kao dio lipidnog sloja ćelijske membrane (transmetilacija); kao prekursor endogenih tiolnih jedinjenja - cistein, taurin, glutation, koenzim A (transsulfacija); kao prekursor poliamina - putrescin, koji stimuliše regeneraciju ćelija, proliferaciju hepatocita, spermidin, spermin, koji su deo strukture ribozoma (aminopropilacija). Osigurava redoks mehanizam stanične detoksikacije, stimulira detoksikaciju žučnih kiselina - povećava sadržaj konjugiranih i sulfatiranih žučnih kiselina u hepatocitima. Stimulira sintezu fosfatidilholina u njima, povećava pokretljivost i polarizaciju membrana hepatocita. Heptral Uključuje se u biohemijske procese organizma, istovremeno stimulirajući proizvodnju endogenog ademetionina, prvenstveno u jetri i mozgu. Prodirući kroz krvno-moždanu barijeru, ispoljava antidepresivno dejstvo koje se razvija u prvoj nedelji i stabilizuje se tokom druge nedelje lečenja. Terapija heptralom je praćena nestankom astenijskog sindroma kod 54% pacijenata i smanjenjem njegovog intenziteta kod 46% pacijenata. Antiastenični, antiholestatski i hepatoprotektivni efekti potrajali su 3 mjeseca nakon prekida liječenja. Dostupan u tabletama od 0,4 g liofiliziranog praha. Terapija održavanja unutar 800-1600 mg / dan. između obroka, progutati bez žvakanja, najbolje ujutro. At intenzivne njege u prve 2-3 sedmice liječenja propisuje se intravenozno 400-800 mg / dan. (vrlo sporo) ili / m, prašak se rastvara samo u posebnom rastvaraču (rastvor L-lizina). Glavne nuspojave kada se uzimaju na usta su žgaravica, bol ili nelagodnost u epigastričnoj regiji, dispepsija, moguće su alergijske reakcije.

Ornitin aspartat (Hepa-Merz granule). Farmakološko djelovanje - detoksikacija, hepatoprotektivna, doprinosi normalizaciji CBS tijela. Učestvuje u ornitinskom ciklusu stvaranja uree (formiranje uree iz amonijaka), koristi amonijeve grupe u sintezi uree i smanjuje koncentraciju amonijaka u krvnoj plazmi. Prilikom uzimanja lijeka aktivira se proizvodnja inzulina i hormona rasta. Lijek je dostupan u granulama za pripremu otopina za oralnu primjenu. 1 vrećica sadrži 3 g ornitin aspartata. Primijeniti unutra, 3-6 g 3 puta dnevno nakon jela. Koncentrat za infuziju, u ampulama od 10 ml, od kojih 1 ml sadrži 500 mg ornitin aspartata. Unesite/m 2-6 g/dan. ili u / u mlazu od 2-4 g / dan; učestalost primjene 1-2 puta dnevno. Ako je potrebno, intravenozno kap po kap: 25-50 g lijeka razrijedi se u 500-1500 ml izotonične otopine natrijum hlorida, 5% rastvora glukoze ili destilovane vode. Maksimalna brzina infuzije je 40 kapi/min. Trajanje tijeka liječenja određeno je dinamikom koncentracije amonijaka u krvi i stanjem pacijenta. Kurs tretmana se može ponoviti svaka 2-3 mjeseca.

Gepasol A, kombinovanog preparata, 1 litar rastvora sadrži: 28,9 g L-arginina, 14,26 g L-jabučne kiseline, 1,33 g L-asparaginske kiseline, 100 mg nikotinamida, 12 mg riboflavina i 80 mg piridoksina.

Djelovanje se zasniva na utjecaju L-arginina i L-jabučne kiseline na procese metabolizma i metabolizma u organizmu. L-arginin pospješuje pretvaranje amonijaka u ureu, vezuje toksične amonijeve ione nastale tokom katabolizma proteina u jetri. L-jabučna kiselina je neophodna za regeneraciju L-arginina u ovom procesu i kao izvor energije za sintezu uree. Riboflavin (B2) se pretvara u flavin mononukleotid i flavin adenin dinukleotid. Oba metabolita su farmakološki aktivna i, kao dio koenzima, igraju važnu ulogu u redoks reakcijama. Nikotinamid prelazi u depo u obliku piridin nukleotida, koji igra važnu ulogu u oksidativnim procesima u tijelu. Zajedno sa laktoflavinom, nikotinamid je uključen u srednje metaboličke procese, u obliku trifosfopiridin nukleotida - u sintezi proteina. Smanjuje nivo lipoproteina vrlo niske i niske gustine u serumu, a istovremeno povećava nivo lipoproteina visoke gustine, stoga se koristi u lečenju hiperlipidemije. D-pantenol, kao koenzim A, kao osnova međumetaboličkih procesa, učestvuje u metabolizmu ugljikohidrata, glukoneogenezi, katabolizmu masnih kiselina, u sintezi sterola, steroidnih hormona i porfirina. Piridoksin (B6) je sastavni dio grupe mnogih enzima i koenzima, igra značajnu ulogu u metabolizmu ugljikohidrata i masti, neophodan je za stvaranje porfirina, kao i sintezu Hb i mioglobina. Terapija se postavlja pojedinačno, uzimajući u obzir početnu koncentraciju amonijaka u krvi i propisuje se ovisno o dinamici stanja pacijenta. Obično se propisuje in/in kap po 500 ml otopine brzinom od 40 kapi/min. Uvođenje lijeka može se ponoviti svakih 12 sati i do 1,5 litara dnevno.

Arginin se nalazi u hepatoprotektivnim lijekovima sargenor i Citrargin.

Betain Citrate Bofur- sadrži betain i citrat (anjon limunske kiseline). Betain je aminokiselina, derivat glicina sa metiliranom amino grupom, prisutna u ljudskoj jetri i bubrezima, glavni lipotropni faktor. Pomaže u sprečavanju masne degeneracije jetre i snižava nivo holesterola u krvi, pojačava respiratorne procese u zahvaćenoj ćeliji. Citrat je važna karika u ciklusu trikarboksilne kiseline (Krebsov ciklus). Proizvedeno u granulama od 250 g za oralnu primjenu.

Induktori mikrosomalnih enzima jetre uključuju i flumecinol (ziksorin) i derivat barbiturne kiseline fenobarbital, koji ima antikonvulzivno i hipnotičko djelovanje.

Proizvodi životinjskog podrijetla

Hepatamin, kompleks proteina i nukleoproteina izoliranih iz jetre velikog goveda; Sirepar - hidrolizat ekstrakta jetre; Hepatosan- lek koji se dobija iz jetre svinje.

Preparati životinjskog porekla sadrže kompleks proteina, nukleotida i drugih aktivnih supstanci izolovanih iz jetre goveda. Normaliziraju metabolizam u hepatocitima, povećavaju enzimsku aktivnost. Imaju lipotropno dejstvo, pospešuju regeneraciju parenhimskog tkiva jetre i deluju detoksikaciono.
Biljne sirovine za poboljšanje funkcije jetre i probave

Liv-52, koji sadrži sokove i odvare mnogih biljaka, ima hepatotropno dejstvo, poboljšava funkciju jetre, apetit i gasove iz creva.

Tykveol sadrži masno ulje dobiveno iz običnih sjemenki bundeve, koje uključuje karotenoide, tokoferole, fosfolipide, flavonoide; vitamini: B1, B2, C, P, PP; masne kiseline: zasićene, nezasićene i polinezasićene - palmitinska, stearinska, oleinska, linolna, linolenska, arahidonska, itd. Lijek ima hepatoprotektivno, antiaterosklerotično, antiseptičko, koleretsko djelovanje. Proizvodi se u bocama od 100 ml i u plastičnim bocama sa kapaljkom od 20 ml. Nanesite 1 kašičicu na 30 minuta. prije jela 3-4 puta dnevno, tok liječenja je 1-3 mjeseca.

Bonjigar Dostupan je u sirupu i tvrdim želatinskim kapsulama, sadrži mješavinu biljnih sastojaka koji imaju protuupalno, hepatoprotektivno, membranostabilizirajuće, detoksikacijsko i lipotropno djelovanje. Sprječava oštećenja i normalizira funkciju jetre, štiti je od djelovanja štetnih faktora i nakupljanja toksičnih metaboličkih proizvoda. Primjenjuje se unutra, nakon jela, 2 supene kašike sirupa ili 1-2 kapsule 3 puta dnevno tokom 3 nedelje.

Homeopatski preparati

Gepar compositum- kompleksni preparat koji sadrži fitokomponente: Lycopodium i Carduus marianus, preparate za organe jetre, pankreasa i žučne kese, katalizatore i sumpor, podržava metaboličke funkcije jetre.

Hepel- Ovaj lijek sadrži čičak, celandin, mahovinu, kurik, fosfor, kolocin itd. Antihomotoksični lijek ima antioksidativno djelovanje, štiti hepatocite od oštećenja slobodnim radikalima, kao i antiproliferativno i hepatoprotektivno djelovanje. Dostupan u tabletama, nanijeti pod jezik 1 tabletu 3 puta dnevno.

Kompleksni homeopatski lijek Galstena primijenjen u kompleksan tretman akutne i kronične bolesti jetre, bolesti žučne kese (hronični holecistitis, postholecistektomski sindrom) i hronični pankreatitis. Proizvedeno u bocama od 20 ml. Dodijelite djeci mlađoj od 1 godine 1 kap, do 12 godina - 5 kapi, odraslima - 10 kapi. U akutnim slučajevima moguće je uzimati svakih pola sata ili sat do poboljšanja stanja, ali ne više od 8 puta, a zatim 3 puta dnevno.

Biološki aktivni dodaci prehrani (BAA)

Ovesol- kompleksni preparat koji sadrži ekstrakt zobi mlečne zrelosti u kombinaciji sa koleretskim biljem i uljem kurkume. Proizvodi se u obliku kapi od 50 ml i tableta od 0,25 g. Dnevni unos lijeka, 1 tableta 2 puta uz obrok u toku mjesec dana, poboljšava drenažne funkcije bilijarnog trakta, otklanja stagnaciju i normalizuje biohemijski sastav žuči, sprečava nastanak žučni kamenac. Dodatak prehrani nježno čisti jetru od toksina i toksičnih produkata endogenog i egzogenog porijekla, poboljšava metaboličku funkciju jetre i pomaže u ispiranju pijeska.

Hepatrin- sadrži tri glavne komponente: ekstrakt čička, ekstrakt artičoke i esencijalne fosfolipide. BAA se koristi u profilaktičke svrhe, za zaštitu ćelija jetre od oštećenja pri upotrebi droga, alkohola, od štetnog dejstva endo-, egzotoksina i konzumiranja prekomerno masne hrane. Dostupan u kapsulama od 30 komada.

Eterično ulje- visoka kvaliteta riblje masti, dobiven od grenlandskog lososa hladnom obradom i stabiliziran protiv oksidacije vitaminom E. Jedna kapsula sadrži: nezasićene masne kiseline (omega-3): 180 mg eiksapentaenske kiseline, 120 mg dokozaheksaenske kiseline i 1 mg D-alfa-tokoferola. Kao dodatak prehrani, odrasli bi trebali uzimati 1-3 kapsule dnevno uz obrok. Kurs prijema je 1 mjesec.

Hepavit Life formula sadrži kompleks vitamina B grupe i vitamine rastvorljive u mastima A, E, K, fosfolipidni kompleks koji aktivira funkcije jetre, aktivni sastojci biljne sirovine sa antioksidativnim, koleretskim, detoksikacionim dejstvom. Dostupan u kapsulama (tabletama), nanesite 1 kap. (Tabela) 1-2 puta dnevno.

Tykvinol - dodatak prehrani, napravljen na bazi jestivih ulja morskog i biljnog porijekla - eikonol i tykveol, dobijenih po domaćoj tehnologiji korištenjem štedljivih načina prerade sirovina. Tykvinol sadrži kompleks biološki aktivnih supstanci: zasićene i polinezasićene masne kiseline - eikozapentaenske, dokozaheksaenske, linolenske, linolne, palmitinske, stearinske, arahidonske i dr., karotenoide, tokoferole, fosfolipide, fosfolipide, afosfolipide, afosfatinoide, vitamine , F , B1, B2, C, P, PP. Zahvaljujući kombinaciji aktivnih spojeva morskog i biljnog porijekla, pomaže u čišćenju tijela od masnih i kamenih naslaga, poboljšava cirkulaciju, povećava elastičnost krvnih žila, jača srčani mišić, sprječava infarkt miokarda, poboljšava vid, uklanja buku. u glavi, a ima i hepatoprotektivno, koleretsko, antiulkusno, antiseptičko djelovanje; inhibira prekomjerni razvoj stanica prostate; pomaže u smanjenju upale i ubrzavanju regeneracije tkiva kod bolesti sluzokože gastrointestinalnog trakta, oralne sluzokože, žučnih puteva, genitourinarnog sistema i kože. Uzimanjem dodataka prehrani poboljšava se sastav žuči, normalizira se oštećeno funkcionalno stanje žučne kese, smanjuje se rizik od kolelitijaze i kolecistitisa. Normalizira sekretornu i motornu evakuacijsku funkciju želuca i poboljšava metabolizam. Za terapeutsku upotrebu potrebno je smanjiti sadržaj biljnog ulja u dnevnoj prehrani za 10 g. U profilaktičke svrhe Tykveinol se preporučuje uzimati u kursevima od 2 g dnevno najmanje 1 mjesec dva puta godišnje, u jesensko-zimski i prolećni period godine. Tykveinol je posebno neophodan osobama sklonim psihičkom i fizičkom preopterećenju, studentima i školarcima za povećanje sposobnosti učenja i tolerancije na stres. U dozi od 1 g dnevno Tyquanol je koristan za sve zdrave ljude za prevenciju.

Leaver Wright sadrži ekstrakt jetre 300 mg, holin bitartrat 80 mg, ekstrakt mlečnog čička 50 mg, inozitol 20 mg; cistein 15 mg; vitamin B12 6 mcg. Sprječava hepatotoksično djelovanje acetaldehida, produkta metabolizma alkohola, obnavlja stanične endoplazmatske membrane, koje se sastoje od fosfoglicerida sintetiziranih na bazi inozitola i holina, smanjuje razinu mliječne kiseline u krvi poboljšavajući metabolizam uz učešće cisteina, potiče nakupljanje glutationa kao rezultat djelovanja cisteina, koji sprječava oksidaciju peroksidnih lipida, poboljšava mikrofon