učinci upale. Makrofagi i neutrofili u upali. Fiziologija imunološkog sustava Fagociti Neutrofili
- NF su selektivniji u fagocitiranim objektima nego MF.
- NF nisu uključeni u prezentaciju antigena i specifični imunološki odgovor.
- NP-ovi su bogati mijeloperoksidazom, koja stvara zelene boje tijekom stvaranja gnoja eksudata, nakon oštećenja NF ili njihovih ostataka.
- NF nužno umiru tijekom fagocitoze, raspršivanja baktericidnih i citotoksičnih čimbenika i medijatora upale (kemotaksički faktor neutrofila koji privlači MF i GCF)
- Tijekom formiranja aterosklerotskih plakova MF provesti ekndocitoza zastoj. lipoproteina i podržavaju proliferaciju i biosintezu glavne tvari.
- MF sintetiziraju medijatore upale.
- MF luče transportne proteine, fibronektin, protuupalne antioksidanse, inhibitore proteaze (CRP), IL-1, kaheksin i interferon alfa.
Egzocitoza- kod eukariota stanični proces, u kojem se unutarstanične vezikule (membranske vezikule) stapaju s vanjskom staničnom membranom. Tijekom egzocitoze sadržaj sekretornih mjehurića (egzocitnih mjehurića) oslobađa se van, a njihova se membrana spaja sa staničnom membranom. Gotovo svi makromolekularni spojevi (proteini, peptidni hormoni i dr.) se na taj način oslobađaju iz stanice.
Na prokarioti ne dolazi do vezikularnog mehanizma egzocitoze, kod njih je egzocitoza ugradnja proteina u stanična membrana(ili u vanjsku membranu kod gram-negativnih bakterija), oslobađanje proteina iz stanice tijekom vanjsko okruženje ili u periplazmatski prostor.
Egzocitoza može obavljati tri glavna zadatka:
isporuka staničnoj membrani lipida potrebnih za rast stanica;
oslobađanje različitih spojeva iz stanice, na primjer, toksičnih metaboličkih produkata ili signalnih molekula (hormona ili neurotransmitera);
isporuka staničnoj membrani funkcionalnih membranskih proteina, kao što su receptori ili prijenosni proteini. U ovom slučaju, dio proteina koji je bio usmjeren unutar sekretorne vezikule ispada da strši na vanjskoj površini stanice.
Postoje dvije vrste egzocitoze u eukariota:
1. Neovisno o kalciju konstitutivna egzocitoza javlja se u gotovo svim eukariotskim stanicama. Ovo je neophodan proces za izgradnju izvanstaničnog matriksa i dostavu proteina do vanjske stanične membrane. U ovom slučaju, sekretorne vezikule se isporučuju na površinu stanice i spajaju se s vanjskom membranom dok se formiraju.
2. ovisna o kalciju nekonstitutivna egzocitoza javlja se npr. u kemijskim sinapsama ili stanicama koje proizvode makromolekularne hormone. Ova egzocitoza služi, na primjer, za oslobađanje neurotransmitera. Kod ovog tipa egzocitoze sekretorne vezikule nakupljaju se u stanici, a proces njihovog otpuštanja pokreće određeni signal posredovan brzim porastom koncentracije kalcijevih iona u citosolu stanice. U presinaptičkim membranama proces provodi poseban proteinski kompleks ovisan o kalciju ZAMKA.
Faze
Postoje sljedeći stadiji egzocitoze:
· Prijevoz Vezikule od mjesta sinteze i stvaranja (Golgijev aparat) do mjesta isporuke prenose motorni proteini duž aktinskih filamenata ili mikrotubula citoskeleta. Ovaj korak može zahtijevati kretanje izlučenog materijala na značajnu udaljenost, kao, na primjer, u neuronu. Kada vezikula dospije na mjesto izlučivanja, dolazi u kontakt sa specifičnim faktorima zadržavanja stanične membrane.
· Zadržavanje Isporučena vezikula ima relativno slabe veze na udaljenosti većoj od 25 nm i može poslužiti, na primjer, za koncentriranje sinaptičkih vezikula u blizini presinaptičke membrane.
· Pristajanje vezikula s membranom izravan je nastavak prve faze isporuke, kada membrana vezikule dolazi u bliski kontakt sa staničnom membranom (5-10 nm). To uključuje snažno vezivanje proteinskih komponenti obiju membrana, uzrokovano unutarmolekularnim preraspodjelom, i prethodi stvaranju SNARE kompleksa.
· Stimulacija(priming) vezikule zapravo odgovara stvaranju specifičnog SNARE kompleksa između dviju membrana i događa se samo u slučaju neuronske egzocitoze. Ova faza uključuje procese molekularnog preuređenja i ATP-ovisne modifikacije proteina i lipida koje se javljaju neposredno prije spajanja membrane kao odgovor na povećanje razine slobodnog kalcija. Ovaj proces ovisan o kalciju potreban je za kontrolirano brzo otpuštanje neurotransmitera i nema ga u konstitutivnoj egzocitozi.
· spajanje interakcija između membrane vezikule i stanične membrane rezultira otpuštanjem ili izbacivanjem sadržaja izlučene vezikule u izvanstanični prostor i povezivanjem lipidnog dvosloja vezikule s vanjskom membranom. U slučaju sinaptičkog otpuštanja, proces fuzije, kao i stimulaciju, provodi SNARE kompleks.
14. Stanični faktori urođeni imunitet (makrofagi, neutrofili, prirodni ubojice, dendritične stanice, mastociti, bazofili, nk itd.).
Neutrofili i makrofagi.
Sve eukariotske stanice imaju sposobnost endocitoze (apsorpcije čestica uz stvaranje unutarstanične vakuole). Na taj način mnogi patogeni mikroorganizmi prodiru u stanice. Međutim, većini zaraženih stanica nedostaju (ili su slabi) mehanizmi koji osiguravaju uništenje uzročnika.
Neutrofili i mononuklearni fagociti imaju zajedničko mijeloidno podrijetlo iz hematopoetskih matičnih stanica. Međutim, te se stanice razlikuju u nizu svojstava.
Neutrofili su najbrojnija i najpokretljivija populacija fagocita čije sazrijevanje počinje i završava u koštanoj srži. Oko 70% svih neutrofila pohranjuje se kao rezerva u depoima koštane srži, odakle pod utjecajem odgovarajućih podražaja (proupalnih citokina, produkata mikrobnog podrijetla, C5a komponente komplementa, čimbenika stimulacije kolonije, kortikosteroida, kateholamini), mogu se hitno kretati kroz krv do žarišta destrukcije tkiva i sudjelovati u razvoju akutnog upalnog odgovora. Neutrofili su "snaga brzog odgovora" u antimikrobnom obrambenom sustavu.
Neutrofili su kratkotrajne stanice, njihov životni vijek je oko 15 dana. Iz koštane srži ulaze u krvotok kao zrele stanice koje su izgubile sposobnost diferencijacije i proliferacije. Iz krvi neutrofili prelaze u tkiva, u kojima ili umiru ili izlaze na površinu sluznice, gdje završavaju svoj životni ciklus.
Monociti su, za razliku od neutrofila, nezrele stanice koje dolaskom u krvotok i dalje u tkiva sazrijevaju u tkivne makrofage (pleuralne i peritonealne, Kupfferove stanice jetre, alveolarne, interdigitalne stanice). limfni čvorovi, koštana srž, osteoklasti, mikrogliociti, mezangijske stanice bubrega, Sertolia stanice testisa, Langerhansove i Greensteinove stanice kože). Životni vijek mononuklearnih fagocita je od 40 do 60 dana.
Makrofagi nisu jako brze stanice, ali su raspršeni u svim tkivima, i za razliku od neutrofila, ne trebaju tako hitnu mobilizaciju. Ako nastavimo analogiju s neutrofilima, onda su makrofagi u sustavu urođenog imuniteta "specijalne snage".
Važna značajka neutrofila i makrofaga je prisutnost velikog broja lizosoma u njihovoj citoplazmi. Neutrofili i makrofagi su osjetljivi na sve promjene u homeostazi. U tu svrhu opremljeni su bogatim arsenalom receptora smještenih na njihovoj citoplazmatskoj membrani.
Glavna funkcija neutrofila i makrofaga je fagocitoza.
Nisu svi mikroorganizmi osjetljivi na baktericidne sustave fagocita. Gonokoki, streptokoki, mikobakterije i drugi preživljavaju nakon kontakta s fagocitima, takva se fagocitoza naziva nepotpunom.
Fagociti, osim fagocitozom (endocitozom), mogu provoditi svoje citotoksične reakcije egzocitozom - otpuštanjem svojih granula prema van (degranulacija) - dakle fagociti provode izvanstanično ubijanje. Neutrofili, za razliku od makrofaga, sposobni su formirati izvanstanične baktericidne zamke - tijekom aktivacije stanica izbacuje niti DNA u kojima se nalaze granule s baktericidnim enzimima. Zbog ljepljivosti DNA, bakterije se lijepe za zamke i umiru pod djelovanjem enzima.
Neutrofili su učinkoviti kod infekcija uzrokovanih izvanstaničnim patogenima (piogeni koki, enterobakterije itd.) koji induciraju razvoj akutnog upalnog odgovora. U takvim je infekcijama učinkovita suradnja neutrofila, komplementa i protutijela. Makrofagi štite od intracelularnih uzročnika (mikobakterija, rikecija, klamidija i dr.) koji uzrokuju razvoj kronične granulomatozne upale, pri čemu glavnu ulogu ima suradnja makrofaga i T-limfocita.
Osim sudjelovanja u antimikrobnoj zaštiti, fagociti sudjeluju u uklanjanju iz tijela umirućih, starih stanica i produkata njihovog raspadanja, anorganskih čestica (ugljen, mineralna prašina i dr.). Fagociti (osobito makrofagi) su antigen-prezentirajući, imaju sekretornu funkciju, sintetiziraju i izlučuju širok spektar biološki aktivnih spojeva: citokine (interleukine-1, 6, 8, 12, čimbenik nekroze tumora), prostaglandine, leukotriene, interferone α i γ. Zahvaljujući ovim medijatorima, fagociti su aktivno uključeni u održavanje homeostaze, upale, adaptivnog imunološkog odgovora i regeneracije.
Eozinofili pripadaju polimorfonuklearnim leukocitima. Razlikuju se od neutrofila po tome što imaju slabu fagocitnu aktivnost. Eozinofili apsorbiraju neke bakterije, ali njihovo intracelularno ubijanje je manje učinkovito od ubijanja neutrofila.
Prirodne ubojice. Prirodne ubojice su velike stanice slične limfocitima koje potječu od limfoidnih pretka. Nalaze se u krvi, tkivima, osobito u jetri, sluznici reproduktivnog sustava žena i slezeni. Prirodne ubojice, poput fagocita, sadrže lizosome, ali ne posjeduju fagocitnu aktivnost.
Neutrofilni segmentirani leukociti (neutrofilni granulociti ili neutrofili) dominantna su populacija bijelih krvnih stanica. Razvoj neutrofila kontroliraju citokini, od kojih glavnu ulogu ima G-CSF, a pomoćnu ulogu imaju GM-CSF, IL-3 i IL-6. Povećanje sadržaja neutrofila u uvjetima upale regulirano je citokinima IL-17 i IL-23. IL-23 inducira stvaranje IL-17, a on stimulira proizvodnju G-CSF.
Ljudska krv sadrži 2,0-7,5x109/l neutrofila, što je 50-70% od ukupnog broja leukocita krvi; također u krvi postoji određena količina (0,04-0,3x109 / l, tj. 1-6%) ubodnih oblika neutrofila koji nisu završili sazrijevanje. Jezgra takvih stanica nije segmentirana, iako ima gustu strukturu kromatina. Samo 1-2% od ukupnog broja zrelih neutrofila u tijelu prisutno je u krvotoku (ostali su prisutni u tkivima, uglavnom u koštanoj srži). Njihov boravak u cirkulaciji je 7-10 sati.
Nakon kratke cirkulacije, neutrofili napuštaju krvotok i migriraju u tkiva. Otprilike 30% neutrofila koji napuštaju krvotok migriraju u jetru i koštanu srž; oko 20% - u pluća (točnije, u njihov mikrocirkulacijski krevet); oko 15% - u slezeni. Glavni kemotaktički čimbenici za neutrofile su leukotrien B4 i IL-8, koji se proizvode u malim količinama u tkivima. Migracija se događa uz sudjelovanje adhezijskih molekula (P2-integrini, P- i E-selektini), kao i enzima elastaze koji izlučuju sami neutrofili. Nakon 3-5 dana boravka u tkivima, neutrofili prolaze kroz spontanu apoptozu; programirane smrti (vidi odjeljak 3.4.1.5) i fagocitiraju ih rezidentni makrofagi, sprječavajući oštećenje okolnih stanica. Trenutno se dopušta mogućnost transformacije malog dijela tkivnih neutrofila u dugovječni oblik, pa čak i njihova diferencijacija u makrofage. Općenito, funkcija tkivnih neutrofila ostaje nejasna.
Promjer neutrofila je 9-12 mikrona. Imaju jedinstvenu morfologiju: jezgra je segmentirana (obično se sastoji od 3 segmenta) s gusto zbijenim kromatinom (heterokromatin); citoplazma sadrži neutralne (prema bojenju) granule, što određuje naziv ovih stanica. Značajke kromatinske strukture jezgre (nedostupnost promotorskih mjesta za čimbenike diferencijacije) značajno ograničavaju ekspresiju gena i de novo sintezu makromolekula od strane neutrofila. Međutim, suprotno prethodno postojećim idejama, neutrofili zadržavaju sposobnost biosinteze, iako u ograničenoj mjeri.
Budući da neutrofili imaju karakterističnu morfologiju, potreba za određivanjem njihovog membranskog fenotipa javlja se tek posebnom citometrijskom analizom (tablica 2.1). Neutrofile karakterizira ekspresija niza molekula na površini stanice: CD13 (aminopeptidaza N, receptor za niz virusa), CD14 - receptor za lipopolisaharide (LPS) (prisutan u manjim količinama nego na monocitima), β2. -integrini (LFA-1, Mac-1 i p155/95); Fc receptori, receptori za komponente komplementa (CR1, CR3 i CR4), receptori za kemotaktičke faktore (C3aR, C5aR, leukotrien B4 receptor). Pod utjecajem niza citokina (prvenstveno GM-CSF), neutrofili izražavaju molekule MHC klase II (MHC-II); Na njima se konstitutivno eksprimiraju molekule MHC-I. Najvažnije molekule koje određuju razvoj, migraciju i aktivaciju neutrofila su receptori za G-CSF (glavni čimbenik koji regulira njihov razvoj), kao i za IL-17 i IL-23, glavni kemotaktički čimbenik - IL-8 ( CXCR1, CXCR2) i kemokin koji određuje odnos između neutrofila i tkiva - SDF-1 (CXCR4).
Tablica 2.1. Membranske molekule neutrofila, eozinofila i monocita
Kraj stola. 2.1
|
skupinu molekula |
Neutrofili |
Eozinofili |
Monociti |
|
Lektin receptore |
Dektin-1 |
|
DC-SIGN, dektin-1 |
|
Fc receptori |
FcyRII, FcyRIII, FcaR; nakon aktivacije - FcyRI |
FcyRII, FcyRIII, FceRI, FceRII, FcaR; nakon aktivacije - FcyRI |
FcyRI, FcyRII, FcyRIII; kada je aktiviran - FcaR |
|
Receptori upotpuniti, dopuna |
CR1, CR3; C3aR, C5aR, C5L2 |
CR1; C3aR |
CR1, CR3, CR4; C3aR, C5aR |
|
Citokin receptore |
Za G-CSF, GM-CSF, IL-3, IL-17 |
Za GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 |
Za M-CSF, GM-CSF, IFNy, IFNa/p, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-15, IL-21, TNFa itd. .d. |
|
kemokin receptore |
CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 |
CCR1, CCR2, CCR3, CCR5 |
CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CX3CR1 |
|
Integrini |
P2 - LFA-a, Mac-1, aDP2; receptor - ICAM-2 |
Pj - VLA-4; P2 aD?2 |
P1 - VLA-1, VLA-2, VLA-4, VLA-5, VLA-6; p2 - LFA-1, Mac-1, p150, p45, aDP2; receptori - ICAM-2, ICAM-3 |
|
Molekule glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC). |
|
MHC-I; kada se aktivira - MHC-II |
MHC-I, MHC-II (pojačava se kada se aktivira) |
|
Kostimulirajuće molekule |
|
Kada je aktiviran - CD154 |
CD86 (slab); kada je aktiviran - CD80, CD86 |
|
Druge molekule |
CD14, CD13 |
CD9 |
CD14, CD13 |
Najveća originalnost karakteristična je za granule neutrofila (tablica 2.2), koje predstavljaju različite lizosome. Postoje 4 vrste granula ovih stanica: azurofilne (primarne), specifične (sekundarne), želatinazne (tercijarne) i sekretorne vezikule. Specifične granule sadrže enzime koji djeluju na neutralnim i blago alkalnim pH vrijednostima: laktoferin, alkalnu fosfatazu, lizozim, kao i BPI protein koji veže vitamin B12. Markeri za ovu vrstu granula su laktoferin i membranska molekula CD66. Specifične granule sadrže veliku količinu enzima NADPH oksidaze, koji katalizira "eksploziju kisika" i stvaranje reaktivnih kisikovih spojeva - glavnih čimbenika baktericidnog djelovanja fagocita. Azurofilne granule sadrže širok raspon hidrolaza i drugih enzima aktivnih na kiselim pH vrijednostima: mijeloperoksidaza, α-fukozidaza, 5'-nukleotidaza, p-galaktozidaza, arilsulfataza, α-manozidaza, N-acetilglukozaminidaza, p-glukuronidaza, kisela glicerofosfataza , lizozim (muramilidaza), neutralne proteaze (serprocidini) - katepsin G, elastaza, kolagenaza, azuracidin, kao i defenzini, katelicidini, laktoferin, granulofizin, kiseli glukozaminoglikani i druge tvari. Markeri azurofilnih granula su enzim mijeloperoksidaza i membranska molekula CD63. Želatinazne (tercijarne) granule prema nazivu sadrže želatinazu. Konačno, četvrti tip granula, sekretorne vezikule, sadrže alkalnu fosfatazu.
Tablica 2.2. Svojstva granula urođenih imunoloških stanica
|
vrsta stanice |
Raznolikost granule |
Sastav granula |
Funkcionalna namjena sadržaj |
|
Neutrofili |
Specifično (sekundarni) |
NAGPH oksidaza, laktoferin, alkalna fosfataza, lizozim itd. |
Brza faza bakteriolize |
|
|
Azurofilni (primarni) |
Mijeloperoksidaza, kisele hidrolaze, lizozim, defenzini, neutralne proteaze (serprocidini) itd. |
Spora faza bakteriolize |
|
|
Želatinaza (tercijarni) |
Želatinaza |
Osiguravanje migracije |
|
|
Sekretorni vezikule |
Alkalne fosfataze |
Interakcija s mikrookolinom |
|
Eozinofili |
Specifični (veliki, sekundarni) |
Glavni bazični protein, kationski protein, peroksidaza, neurotoksin, kolagenaza, mijeloperoksidaza, citokini: GM-CSF, TNFa, IL-2, IL-4, IL-6 |
Izvanstanični citoliza |
|
|
mali |
Arilsulfataza B, kisela fosfataza, peroksidaza |
Baktericidno |
|
|
Primarni |
Lizofosfolipaza (u Charcot-Leyden kristalima) |
metabolizam lipida |
|
|
lipidna tijela |
Arahidonska kiselina, lipoksigenaza, ciklooksigenaza |
Proizvodnja eikosanoida |
|
pretilo Stanice |
Bazofilni |
Histamin, proteaze, peptidoglikani, glikozaminoglikani, Charcot-Leiden protein, peroksidaza |
Preformirani čimbenici neposredne alergije |
Kraj stola. 2.2
Kada su neutrofili stimulirani, prvo se oslobađa sadržaj sekretornih vezikula. Tajna granula želatinaze omogućuje neutrofilima da prevladaju bazalne membrane. Specifične, a zatim azurofilne granule spajaju se s fagosomima tijekom fagocitoze (30 s odnosno 1-3 minute nakon apsorpcije čestica). Kompleks baktericidnih čimbenika prisutnih u granulama osigurava uništavanje mnogih mikroorganizama (vidi odjeljak 2.3.5). Sadržaj granula najučinkovitije oštećuje streptokoke, stafilokoke i gljivice (uključujući i kandidu). Sadržaj granula, osobito azurofilnih, može se izlučiti kao posljedica degranulacije. Nakon degranulacije ne dolazi do oporavka granula.
Uz monocite/makrofage, neutrofili se smatraju glavnim fagocitnim stanicama (vidi 2.3.4). Istodobno, neutrofili mnogo brže migriraju iz krvi do mjesta upale nego monociti (tablica 2.3). Brzina mobilizacije neutrofila nadopunjena je njihovom sposobnošću da razviju metaboličke procese ("eksplozija kisika") unutar nekoliko sekundi. Sve to čini neutrofile optimalno prilagođenima za primjenu rani stadiji imunološka zaštita kod akutnog upalnog odgovora.
Tablica 2.3. Funkcionalne razlike neutrofili i monociti/makrofagi
|
Vlasništvo |
Neutrofili |
Monociti/makrofagi |
|
Doživotno |
Kratko (3-5 dana) |
Dugoročno (tjedni, mjeseci) |
|
Stopa mobilizacije i aktivacije |
Brzo (minute) |
Sporije (sati) |
|
Trajanje aktivacije |
Kratko (minute) |
Dugo (sati) |
|
Sposobnost pinocitoze |
Umjereno |
visoka |
|
Sposobnost fagocitoze |
Vrlo visoko |
visoka |
|
Regeneracija membrane |
Odsutan |
ići na |
|
Recikliranje fagosoma |
Nemoguće |
moguće |
|
Nelizosomska sekrecija |
Odsutan |
Dostupno |
|
Fc receptori |
FcyII, FcyIII; na |
FcyI (spontano), FcyII, |
|
|
aktivacija - FcyI |
FcyIII |
14. Stanični čimbenici urođene imunosti (makrofagi, neutrofili, prirodni ubojice, dendritične stanice, mastociti, bazofili, nk i dr.).
Neutrofili i makrofagi.
Sve eukariotske stanice imaju sposobnost endocitoze (apsorpcije čestica uz stvaranje unutarstanične vakuole). Na taj način mnogi patogeni mikroorganizmi prodiru u stanice. Međutim, većini zaraženih stanica nedostaju (ili su slabi) mehanizmi koji osiguravaju uništenje uzročnika.
Neutrofili i mononuklearni fagociti imaju zajedničko mijeloidno podrijetlo iz hematopoetskih matičnih stanica. Međutim, te se stanice razlikuju u nizu svojstava.
Neutrofili su najbrojnija i najpokretljivija populacija fagocita čije sazrijevanje počinje i završava u koštanoj srži. Oko 70% svih neutrofila pohranjuje se kao rezerva u depoima koštane srži, odakle pod utjecajem odgovarajućih podražaja (proupalnih citokina, produkata mikrobnog podrijetla, C5a komponente komplementa, čimbenika stimulacije kolonije, kortikosteroida, kateholamini), mogu se hitno kretati kroz krv do žarišta destrukcije tkiva i sudjelovati u razvoju akutnog upalnog odgovora. Neutrofili su "snaga brzog odgovora" u antimikrobnom obrambenom sustavu.
Neutrofili su kratkotrajne stanice, njihov životni vijek je oko 15 dana. Iz koštane srži ulaze u krvotok kao zrele stanice koje su izgubile sposobnost diferencijacije i proliferacije. Iz krvi neutrofili prelaze u tkiva, u kojima ili umiru ili izlaze na površinu sluznice, gdje završavaju svoj životni ciklus.
Monociti su, za razliku od neutrofila, nezrele stanice koje dolaskom u krvotok i dalje u tkiva sazrijevaju u tkivne makrofage (pleuralne i peritonealne, Kupfferove stanice jetre, alveolarne, interdigitalne stanice limfnih čvorova, koštane srži, osteoklasti, mikrogliociti. mezangijske stanice bubrega, sertolijeve stanice testisa, Langerhansove i Greensteinove stanice kože). Životni vijek mononuklearnih fagocita je od 40 do 60 dana.
Makrofagi nisu jako brze stanice, ali su raspršeni u svim tkivima, i za razliku od neutrofila, ne trebaju tako hitnu mobilizaciju. Ako nastavimo analogiju s neutrofilima, onda su makrofagi u sustavu urođenog imuniteta "specijalne snage".
Važna značajka neutrofila i makrofaga je prisutnost velikog broja lizosoma u njihovoj citoplazmi. Neutrofili i makrofagi su osjetljivi na sve promjene u homeostazi. U tu svrhu opremljeni su bogatim arsenalom receptora smještenih na njihovoj citoplazmatskoj membrani.
Glavna funkcija neutrofila i makrofaga je fagocitoza.
Nisu svi mikroorganizmi osjetljivi na baktericidne sustave fagocita. Gonokoki, streptokoki, mikobakterije i drugi preživljavaju nakon kontakta s fagocitima, takva se fagocitoza naziva nepotpunom.
Fagociti, osim fagocitozom (endocitozom), mogu provoditi svoje citotoksične reakcije egzocitozom - otpuštanjem svojih granula prema van (degranulacija) - dakle fagociti provode izvanstanično ubijanje. Neutrofili, za razliku od makrofaga, sposobni su formirati izvanstanične baktericidne zamke - tijekom aktivacije stanica izbacuje niti DNA u kojima se nalaze granule s baktericidnim enzimima. Zbog ljepljivosti DNA, bakterije se lijepe za zamke i umiru pod djelovanjem enzima.
Neutrofili su učinkoviti kod infekcija uzrokovanih izvanstaničnim patogenima (piogeni koki, enterobakterije itd.) koji induciraju razvoj akutnog upalnog odgovora. U takvim je infekcijama učinkovita suradnja neutrofila, komplementa i protutijela. Makrofagi štite od intracelularnih uzročnika (mikobakterija, rikecija, klamidija i dr.) koji uzrokuju razvoj kronične granulomatozne upale, pri čemu glavnu ulogu ima suradnja makrofaga i T-limfocita.
Osim sudjelovanja u antimikrobnoj zaštiti, fagociti sudjeluju u uklanjanju iz tijela umirućih, starih stanica i produkata njihovog raspadanja, anorganskih čestica (ugljen, mineralna prašina i dr.). Fagociti (osobito makrofagi) su antigen-prezentirajući, imaju sekretornu funkciju, sintetiziraju i izlučuju širok spektar biološki aktivnih spojeva: citokine (interleukine-1, 6, 8, 12, čimbenik nekroze tumora), prostaglandine, leukotriene, interferone α i γ. Zahvaljujući ovim medijatorima, fagociti su aktivno uključeni u održavanje homeostaze, upale, adaptivnog imunološkog odgovora i regeneracije.
Eozinofili pripadaju polimorfonuklearnim leukocitima. Razlikuju se od neutrofila po tome što imaju slabu fagocitnu aktivnost. Eozinofili apsorbiraju neke bakterije, ali njihovo intracelularno ubijanje je manje učinkovito od ubijanja neutrofila.
Prirodne ubojice. Prirodne ubojice su velike stanice slične limfocitima koje potječu od limfoidnih pretka. Nalaze se u krvi, tkivima, osobito u jetri, sluznici reproduktivnog sustava žena i slezeni. Prirodne ubojice, poput fagocita, sadrže lizosome, ali ne posjeduju fagocitnu aktivnost.
PREDAVANJE №2.
4. Karakterizacija makrofaga
Stanični čimbenici urođene imunosti. Leukopoeza
Urođeni imunitet se može podijeliti na stanični i humoralni.
Stanični imunitet uključuje mononuklearne fagocite (monocite, tkivne makrofage, neutrofilne granulocite, eozinofile, bazofile ( periferne krvi i tkivo ili mastociti), kao i stanice ubojice.
Leukociti- ovo je konvencionalni naziv za skupinu stanica, koja se naziva i "bijela krv" (grčki: leyko - bijelo, kytos - stanica). Engleski WBC skraćenica, koji se pojavljuje u modernim obrascima testova, znači bijele krvne stanice, tj. doslovno prevedeno: "bijela krvna zrnca".
Klasifikacija leukocita:
1. Granulociti(sadrže granule u citoplazmi): neutrofili, eozinofili, bazofili
2. Agranulociti(ne sadrže granule u citoplazmi): monociti (makrofagi), limfociti
Leukopoeza- proces reprodukcije krvnih stanica događa se u koštanoj srži.
U ranom djetinjstvu sve kosti sadrže srž sposobnu za proizvodnju krvnih stanica, no kod odraslih je taj proces ograničen na srž rebara, kralježaka, prsne kosti, lopatica i kostiju zdjelice kao što su kuk i rame.
Sve krvne stanice potječu iz tzv pluripotentne (pluripotentne) matične stanice koštane srži, koji imaju potencijal da se razviju u stanice predodređene da postanu zreli eritrociti, leukociti ili trombociti.
Karakteristike stanica granulocitne klice
Granulociti su polimorfonuklearni leukociti koji cirkuliraju u krvi i nastaju, poput stanica monocita-makrofaga, iz mijeloične matične stanice u koštanoj srži. Postoje tri vrste granulocita - neutrofilni, eozinofilni i bazofilni.
granulocitna klica- obrazovanje neutrofili, eozinofili, bazofili
Faza 1: Obrazovanje mijeloblast.
Faza 2: Obrazovanje promijelocit. Tri oblika promijelocita:
neutrofilni promijelocit, eozinofilni promijelocit, bazofilni promijelocit. U ovoj fazi diferencijacije počinje stvaranje specifične zrnatosti.
Faza 3: obrazovanje mijelocit. Mijelocit je stanica koja sadrži specifičnu granularnost (neutrofilnu, eozinofilnu ili bazofilnu).
Faza 4: obrazovanje metamijelocit
Faza 5: obrazovanje ubodne neutrofile, bazofile i eozinofile
6 faza: formiranje zrelih oblika. Zreli oblici granuliranih leukocita su segmentirani neutrofili, bazofili i eozinofili.
Neutrofili
Funkcije neutrofila:
1. Prodiranje u tkiva i uništavanje invazivnih mikroorganizama. Nakon što napuste koštanu srž, zreli neutrofili su samo oko 8 sati u cirkulirajućoj krvi, a ostatak života (5-8 dana) provedu u tkivima.
2. U tkivima neutrofili okružuju i progutaju bakterije kroz proces koji se naziva fagocitoza. Enzimi i visoko aktivni slobodni radikali, koji se stvaraju u granulama unutar neutrofila, ubijaju bakterije koje se tamo nalaze.
Eozinofili
Funkcije eozinofila:
1. Inaktivacija histamina i faktora aktivacije trombocita
2. Provedba međustaničnih interakcija (odnos: memorijske T-stanice - eozinofili - monociti - preplazmociti)
4. Sudjelovanje u alergijske reakcije (peludna groznica I Bronhijalna astma): Otpuštanje kemijske tvari od eozinofila - komponenta patogeneza alergijskih bolesti.
Bazofili
Funkcije bazofila:
1. Bazofili migriraju u tkiva gdje sazrijevaju u mastocite. Bazofili (i mastociti) sadrže na svojoj površini posebne receptore za antitijela klase IgE. Interakcija između antigena i IgE na površini bazofila (mastocita) uzrokuje degranulaciju bazofila uz otpuštanje kemijskih upalnih medijatora: Histamin- širi krvne žile, što dovodi do pojačanog protoka krvi u zahvaćenom području; Heparin- antikoagulans neophodan za početak obnove oštećenih krvnih žila.
Monociti (makrofagi)
Monociti migriraju u tkiva gdje sazrijevaju u makrofage. Monociti i makrofagi se normalno nalaze u krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima, slezeni, jetri i drugim tkivima.
Funkcije monocita (makrofaga)
1. Monociti su uključeni u provedbu imunološkog odgovora. Makrofag stupa u suradnju s različitim klasama T- i B-limfocita. Makrofag u ovom sustavu služi za preradu antigena u imunogeniji oblik i njegovo držanje na površini, gdje je dostupan limfocitima.
2. Makrofagi (monociti) provode fagocitozu stranih čestica, makromolekula, kolagena, krvnih stanica i hemoglobina, igrajući ulogu "čistača" u tijelu. Makrofagi fagocitiraju i ubijaju bakterije na isti način kao i neutrofili.
Limfociti
glavne stanice imunološki sustav.
1. B-limfociti diferenciraju u koštanoj srži, prekursori su plazma stanica – proizvođača protutijela.
Funkcije B-limfocita:
1. Limfociti su odgovorni za biosintezu antitijela. Nakon susreta s antigenom, B-limfociti migriraju u koštanu srž, slezenu, limfne čvorove, gdje se razmnožavaju i transformiraju u plazma stanice koje su proizvođači antitijela – imunoglobulini. Imunoglobulini proizvode veliki broj imunoglobulinskih molekula sa strogo definiranom specifičnošću. Stimulirani B-limfociti postaju B-stanice dugotrajne memorije, zadržavaju informacije o antigenu s kojim su se prethodno susreli, brzo se razmnožavaju i proizvode imunoglobuline kada ponovno naiđu na poznati antigen.
2. T-limfociti nastaju iz matičnih stanica koštane srži, diferenciraju se u timusu, što rezultira stvaranjem zrelih funkcionalno cjelovitih T-stanica koje provode staničnu imunost.
Funkcije T-limfocita:
1. T-ubojice uzrokuju odbacivanje transplantata i igraju ulogu u antitumorskom imunitetu;
2. T-pomagači sudjelovati u svim imunološke reakcije- humoralni i stanični - proizvode različite citokine potrebne za humoralni i stanični imunološki odgovor, tj. su "pomagači" u imunološkim reakcijama, ali sami ne stvaraju antitijela;
3. T-supresori blokiraju proizvodnju antitijela od strane B stanica, djeluju na njihove receptore i sprječavaju njihov kontakt s antigenima;
4. NK - limfociti (prirodne ubojice) nastaju u koštanoj srži od prekursora limfoidnih stanica; sudjeluju u nespecifičnoj citotoksičnosti protiv intracelularno smještenih patogena; pokazuju citotoksičnost bez prethodne antigenske stimulacije; napadaju abnormalne stanice (oštećene stanice, stanice zaražene virusom, stanice raka); izlučuju citotoksične granule sposobne ubijati izravno ili putem stanično posredovane citotoksičnosti ovisne o antitijelima.
Karakterizacija makrofaga
Monociti periferne krvi i tkivni makrofagi potječu od pluripotentnih matičnih stanica. Jednom kada uđu u krvotok, monociti se talože u tkivima unutar 2-3 dana, gdje se pretvaraju u tkivne makrofage.
Tkivni makrofagi su derivati monocita.
1. Pleuralni i peritonealni makrofagi.
2. Zvjezdasti retikuloendoteliociti (Kupfferove stanice) jetre.
3. Alveolarni makrofagi.
4. Interdigitirajuće stanice limfnih čvorova.
5. Makrofagi timusne žlijezde (timus).
6. Makrofagi koštane srži.
7. Osteoklasti.
8. Sinovijalne stanice (tip A).
9. Glijalni makrofagi (mikrogliociti) mozga.
10. Mesangijalne stanice bubrega.
11. Potporne stanice (Sertolijeve stanice) testisa.
12. Dendritičke stanice limfnih čvorova i slezene.
13. Langerhansove stanice kože i sluznice.
Funkcije makrofaga:
1. sekretorna funkcija: jedno od glavnih obilježja tkivni makrofagi je prisutnost granula – lizosoma, koji sadrže sljedeće enzime: kisele hidrolaze, kiselu fosfatazu, alfa-naftilesterazu, kisele i druge esteraze, lipazu, katepsine, elastazu, lizozim, mijeloperoksidazu, kolagenazu, kao i kationske proteine i laktoferin.
1. Mehanizam neovisan o kisiku- uključuje hidrolitičke enzime - preteinaze, kationske proteine, lizozim, koji je mukopeptidaza sposobna uništiti peptidoglikane bakterijske stanice, i laktoferin - protein koji aktivno veže željezo, što je neophodno za razmnožavanje bakterija.
2. Mehanizam ovisan o kisiku uništavanje mikroorganizama - provodi se uz sudjelovanje mijeloperoksidaze, koja katalizira razvoj toksičnih učinaka na različite mikroorganizme; vodikov peroksid; superoksidni anion; singletni kisik i hidroksilni radikali, atomski klor (Cl).
2. Lokomotorna funkcija: migratorne i kemotaktičke. Kemotaktički orijentir koji određuje smjer kretanja je kemotaktičko sredstvo – kemoatraktant. Kemoatraktanti uključuju fragmente sustava komplementa, globuline krvnog seruma, limfokine, kao i produkte razgradnje fibrina, kolagena i raznih stanica. U procesu migracije tkivnih makrofaga u žarište upale, sekvencijalno povezivanje različitih kemoatraktanata osigurava ulazak novih makrofaga iz vaskularnog kreveta.
Čimbenici inhibirajući migraciju tkivnih makrofaga, zadržavaju stanice u žarištu upale. Ti čimbenici uključuju interferon, hijaluronsku kiselinu, aktivator plazminogena, inhibitore proteinaza sličnih tripsinu.
3. Fagocitoza- proces apsorpcije stranog materijala, njegovo uništavanje i izlučivanje iz tijela.
4. Obrada (prezentacija) antigena. Hvatajući antigen, makrofag ga cijepa i procesuira (procesira), a zatim predstavlja (predstavlja) imunogeni fragment antigena u obliku peptida na njegovoj površini zajedno s molekulama glavnog histokompatibilnog kompleksa klase II (o mehanizmima prepoznavanja bit će riječi u sljedeća predavanja). Samo u takvim uvjetima antigen će prepoznati T-limfociti. Proces obrade antigena od strane makrofaga i drugih stanica koje prezentiraju antigen naziva se obrada.
T stanični receptori
1. TCR receptor. T-limfociti na svojoj površini nose specifičan receptor za prepoznavanje antigena. Postoje dvije vrste TCR-a, od kojih se svaka veže na različiti tipovi T-limfociti. TCR1 se pojavljuje na rani stadiji ontogeneza. TCR2 posreduje u prepoznavanju specifičnosti antigena.
B-limfocitni receptori
1. Imunoglobulini. Receptori B-limfocita za prepoznavanje antigena su molekule imunoglobulina. Glavne klase membranski vezanih imunoglobulina koji se nalaze na površini B-limfocita su IgM i IgD. Obje vrste molekula mogu biti prisutne na istoj B stanici u isto vrijeme i imaju istu specifičnost, te je moguće da ovi antigenski receptori mogu međusobno djelovati, vršeći kontrolu nad aktivacijom limfocita i supresijom limfocita.
Neutrofilni receptori
Na površini neutrofila pronađene su različite skupine membranskih receptora. Ovi receptori komuniciraju neutrofile s njihovim mikrookruženjem i reguliraju funkcionalna aktivnost neutrofili: adhezija, migracija, kemotaksija, degranulacija i apsorpcija.
1. Receptori za prepoznavanje stranca – Toll-like receptori (TLR). Nalazi se u neutrofilima, makrofagima i dendritskim stanicama. Toll-like receptori ne prepoznaju antigene, već molekularne ugljikohidratne i lipidne uzorke - pattern-strukture (od engleskog pattern - uzorak), koji su prisutni u protozoama, gljivicama, bakterijama, virusima. Interakcija Toll-sličnih receptora s odgovarajućim strukturama pokreće stvaranje proupalnih citokina i molekula koji su potrebni za migraciju, staničnu adheziju i fagocitozu.
2. Manoza-fukozni receptori. Prepoznati ugljikohidratne komponente površinskih struktura mikroorganizama;
3. Receptori za smeće (scavenger receptor). Sudjeluju u vezanju fosfolipidnih membrana i komponenti vlastitih uništenih stanica. Sudjeluju u fagocitozi oštećenih i umirućih stanica;
4. Receptori za komponente komplementa C3b i C4c. Sudjelujte u reakciji komplementa
Leukocitoza
Neutrofilija (neutrofilija). Neutrofilija - povećanje sadržaja neutrofila iznad 8 109 / l krvi. Neutrofilna leukocitoza obično prati bakterijske infekcije, intoksikacija, bolesti koje se javljaju s nekrozom tkiva.
Eozinofilija. Eozinofilija - povećanje razine eozinofila u krvi iznad 0,4 109 / l. Eozinofilija prati alergije, uvođenje stranih proteina i drugih proizvoda proteinskog podrijetla.
Bazofilija. Bazofilija - povećanje sadržaja bazofila u perifernoj krvi za više od 0,2 109 / l najčešće se opaža kod kronične mijeloične leukemije i eritremije, kao i kod kronične ulcerozni kolitis, neke lezije kože (eritrodermija, urtikarija). Bazofili i mastociti nalaze se u koži i tekućini vezikula kod herpes zostera (herpes zoster), kontaktnog dermatitisa.
Monocitoza. Monocitoza - povećanje broja monocita u krvi za više od 0,8 109 / l kod odrasle osobe. Monocitoza je karakteristika kronične monocitne leukemije, ali se može pojaviti i kod drugih patološka stanja, ali to nije njihova obvezna (dijagnostička) značajka. Kod plućne tuberkuloze, monocitoza prati akutnu fazu bolesti, često ustupajući mjesto limfocitozi u aktivna faza(odnos apsolutni broj monociti u limfocite - visoki u aktivnoj fazi i niski tijekom oporavka, služi za procjenu tijeka bolesti).
Limfocitoza. Limfocitoza - povećanje sadržaja limfocita iznad 4,0 109 / l u krvi. Limfocitoza prati virusne, neke kronične bakterijske infekcije, je značajka kronična limfocitna leukemija.
Infektivna mononukleoza – akutna infekcija uzrokovan virusom Epstein-Barr je najviše zajednički uzrok izolirana limfocitoza. Većina slučajeva viđa se kod tinejdžera i mladih odraslih osoba. Simptomi uključuju grlobolju, groznicu, mučninu, glavobolja. Limfni čvorovi na vratu su povećani. Broj limfocita raste nekoliko dana nakon početka bolesti, doseže vrhunac od 10-30 109 / l, zatim postupno opada do normalne vrijednosti nakon 1-2 mjeseca.
Leukopenija
Leukopenija- smanjenje broja leukocita u krvi ispod 4,0 109/l. Leukopenija je rjeđa od leukocitoze. Smanjen broj leukocitoza gotovo je uvijek rezultat smanjenja broja neutrofila ili limfocita, ili oboje.
Neutropenija. Neutropenija - smanjenje sadržaja neutrofila u krvi ispod 1,5 109 / l. Neutropenija u nekim infekcijama (tifusna groznica, paratifus, tularemija, neke virusne infekcije) otkriva se prirodno, u drugima (subakutni bakterijski endokarditis, Infektivna mononukleoza, milijarna tuberkuloza) - u nekim slučajevima Blaga neutropenija je znak nekih virusnih infekcija (zaušnjaci, gripa, virusni hepatitis). Kombinacija neutropenije i limfocitoze objašnjava zašto kod nekih virusnih bolesti ukupni broj bijelih krvnih stanica može ostati normalan unatoč smanjenju broja neutrofila.
aplastična anemija- stanje insuficijencije matičnih stanica koštane srži, koje se očituje ne samo po život opasnom teškom neutropenijom, već i nedovoljnom produkcijom svih vrsta krvnih stanica. U mnogim slučajevima uzrok se ne može utvrditi, ali aplastična anemija često je posljedica nuspojave određeni lijekovi, među kojima glavnu ulogu imaju citotoksični lijekovi za ubijanje stanica raka, neki antibiotici (kloramfenikol) i pripravci zlata (terapija reumatoidni artritis). Terapija radijacijom(u liječenju raka) također može uzrokovati aplastičnu anemiju.
Agranulocitoza. Agranulocitoza - naglo smanjenje broja granulocita u perifernoj krvi do njihovog potpunog nestanka, što dovodi do smanjenja otpornosti organizma na infekcije i razvoja bakterijskih komplikacija (tonzilitis, upala pluća, septikemija, ulcerozne nekrotične lezije sluznice). usne šupljine, gastrointestinalni trakt). Ovisno o mehanizmu nastanka, razlikuju se mijelotoksična i imunološka agranulocitoza.
1. Mijelotoksična agranulocitoza nastaje kao posljedica djelovanja citostatskih čimbenika, ovisi o njihovoj dozi i izloženosti, obično se razvija postupno. Broj leukocita može pasti vrlo oštro (do stotine stanica u 1 μl krvi), zajedno s neutrofilima, smanjuje se sadržaj drugih vrsta leukocita (monocita, limfocita), retikulocita. Mijelotoksičnu agranulocitozu karakterizira kombinacija leukopenije s trombocitopenijom i često anemijom, tj. pancitopenijom. Na vrhuncu agranulocitoze u koštanoj srži dolazi do nestanka i granulocitnih i eritrocitnih elemenata i megakariocita, oštro smanjenje celularnosti punktata uz očuvanje limfoidnih, retikularnih i plazma stanica.
2. Imunološka agranulocitoza uglavnom je dvije vrste:
1. Hapten i autoimuni (s sistemskim eritemskim lupusom i nekim drugim oblicima imunološke patologije);
2. Izoimuni (u novorođenčadi, ponekad nakon transfuzije krvi).
Haptenska agranulocitoza obično se razvija akutno (vrijeme senzibilizacije na lijek varira), pad broja neutrofila u perifernoj krvi može nastupiti unutar nekoliko sati i završiti njihovim potpunim nestankom iz cirkulacije. Lijekovi koji uzrokuju agrunalocitozu: sulfasalazin, antitireoidni lijekovi, makrolidi, prokainamid, karbamazepin, glikozidi digitalisa, indometacin, trokserutin, derivati sulfonilureje, kortikosteroidi, dipiridamol, β-laktami, propranolol, salicilati i dr.
Autoimuna agranulocitoza povezana s autoantitijelima koja se nalaze u krvi oboljelih od sistemskog eritemskog lupusa, a posljedica su smanjenja aktivnosti (ili insuficijencije) T-supresora, kojima se pripisuje uloga u patogenezi ovih bolesti. Autoimuna agranulocitoza je cikličke prirode, produbljuje se s pogoršanjem osnovne bolesti ili izazvana infekcijom, često u kombinaciji s trombocitopenijom ili anemijom.
Izoimuna neutropenija s nedostatkom zrelih granulocita u koštanoj srži, ponekad se opaža u novorođenčadi, a objašnjava se stvaranjem protutijela (izoaglutinina) protiv fetalnih leukocita u majčinom tijelu, prodorom tih protutijela kroz placentu u krv djeteta i uništavanje granulocita. Neutropenija, koja se rijetko javlja tijekom transfuzije krvi, također je povezana s pojavom u krvi primatelja aglutinina protiv leukocita davatelja, koji također mogu uništiti vlastite neutrofile primatelja.
nasljedna neutropenija- heterogena skupina bolesti i sindroma koji se prenose pretežno autosomno dominantnim putem. Cikličku neutropeniju karakterizira povremeno padanje broja neutrofila u krvi i mogućnost prelaska u neutropenijsku fazu. zarazne komplikacije. Obiteljsku benignu kroničnu neutropeniju karakterizira asimptomatski tijek, stalno umjereno smanjenje broja neutrofila u krvi u nekoliko članova iste obitelji. Kronična neutropenija u djece javlja se u ranom djetinjstvu, očituje se leukopenijom (oko 2,0 109 /l apsolutne neutropenije, nastanak se tumači pojačanom destrukcijom ili sekvestracijom, a ne usporenim sazrijevanjem leukocita), benignim tijekom (za razliku od tzv. genetska agranulocitoza djece, karakterizirana teškim gnojne infekcije na pozadini gotovo potpune neutrofilije zbog poremećenog sazrijevanja neutrofila i visoke smrtnosti u prvim godinama života).
Limfocitopenija. Limfocitopenija (manje od 1,4 109 / l limfocita u krvi djece i manje od 1,0 109 / l kod odraslih) u adolescenata i djece povezana je s hipoplazijom timusa i kombinira se s kongenitalnom agamaglobulinemijom, u odraslih se opaža s limfogranulomatozom, raširenom tuberkuloza limfnih čvorova, kao rani znak akutnog radijacijskog sindroma.
Eozinopenija i monocitopenija. Eozinopenija (broj eozinofila manji od 0,05 109 / l krvi) primjećuje se uvođenjem ACTH, Cushingov sindrom, stresne situacije zbog pojačane aktivnosti adrenokortikoida što dovodi do zadržavanja eozinofila u koštanoj srži. Eozinopenija je karakteristična za početnu fazu infektivno-toksičnog procesa Monocitopenija je smanjenje broja monocita manje od 0,09 109 / l u krvi odrasle osobe. Broj monocita se smanjuje s hipoplazijom hematopoeze, teškim septičkim bolestima i uzimanjem glukokortikosteroida.
PREDAVANJE №2.
STANIČNI ČIMBENICI IMUNITETA
1. Stanični čimbenici urođene imunosti. Leukopoeza
2. Karakterizacija stanica granulocitne klice
3. Karakterizacija stanica agranulocitne klice
4. Karakterizacija makrofaga
5. Receptori na membrani neutrofila