FIM (makrofajların göçünü indükleyen f-r) - kana

LHF (lökosit kemotaktik f-r) - dokuya göç eder

• Fagositoz gerçekleştirin.
• Antijen işlenir ve ardından peptitleri, bağışıklık tepkisinin uygulanmasını destekleyen T-yardımcılarına önerilir (sunulur) (Şekil 6).

fagositoz

bkz. Fagositoz

Bir makrofajın ana özelliği (Şekil 4), fagositoz - seçici endositoz ve patojene bağlı moleküler şablonlar veya bağlı opsoninler içeren nesnelerin daha fazla yok edilmesidir (Şekil 5, 6).

makrofaj reseptörleri

Yüzeylerindeki makrofajlar, yapışma süreçleri (örneğin, CDllc ve CDllb), düzenleyici etkilerin algılanması ve hücreler arası etkileşime katılım sağlayan reseptörleri ifade eder. Yani çeşitli sitokinler, hormonlar, biyolojik olarak aktif maddeler için reseptörler var.

Bakteriyoliz

bakınız Bakteriyoliz

antijen sunumu

antijen sunumuna bakın

Yakalanan nesnenin yıkımı gerçekleşirken, makrofaj zarı üzerindeki örüntü tanıma reseptörlerinin ve opsonin reseptörlerinin sayısı önemli ölçüde artar, bu da fagositozun devam etmesine ve sunum süreçlerinde yer alan sınıf II majör histokompatibilite kompleksi moleküllerinin ekspresyonuna izin verir (öneriler) antijeni immünokompetan hücrelere dönüştürür. Paralel olarak makrofaj, diğer fagositleri çeken ve immünokompetan hücreleri aktive ederek onları antijenin yaklaşmakta olan tanınmasına hazırlayan pre-immün sitokinlerin (öncelikle IL-1β, IL-6 ve tümör nekroz faktörü a) sentezini üretir. Patojenin kalıntıları, ekzositoz ile makrofajdan uzaklaştırılır ve HLA II ile kombinasyon halindeki immünojenik peptitler, T-yardımcıları, yani oksidatifleri aktive etmek için hücre yüzeyine girer. bir bağışıklık tepkisinin sürdürülmesi.

Makrofajlar ve iltihaplanma

Enfeksiyöz olmayan nekroz odaklarında (özellikle iskemik) gelişen aseptik inflamasyonda makrofajların önemli rolü iyi bilinmektedir. "Çöp" (çöpçü reseptörü) reseptörlerinin ekspresyonu nedeniyle, bu hücreler doku döküntüsünün unsurlarını etkili bir şekilde fagositize eder ve nötralize eder.

Ayrıca çeşitli nedenlerle vücuda giren yabancı partikülleri (örneğin toz, metal partikülleri) yakalayıp işleyen makrofajlardır. Bu tür nesnelerin fagositozunun zorluğu, moleküler şablonlardan tamamen yoksun olmaları ve opsoninleri sabitlememeleridir. Bu zor durumdan kurtulmak için makrofaj, partikülü saran hücreler arası matrisin bileşenlerini (fibronektin, proteoglikanlar vb.) sentezlemeye başlar, yani. kolayca tanınabilen bu tür yüzey yapılarını yapay olarak oluşturur. Siteden materyal http://wiki-med.com

Makrofajların aktivitesi nedeniyle iltihaplanma sırasında metabolizmanın yeniden yapılandırıldığı tespit edilmiştir. Böylece, TNF-α, lipitleri depodan harekete geçiren lipoprotein lipazı aktive eder ve bu da uzun bir iltihaplanma süreci ile kilo kaybına yol açar. Pre-immün sitokinlerin sentezi nedeniyle, makrofajlar karaciğerde bir dizi ürünün sentezini inhibe edebilir (örneğin, TNF-α, albüminlerin hepatositler tarafından sentezini inhibe eder) ve akut faz proteinlerinin oluşumunu arttırır (öncelikle esas olarak globulin fraksiyonu ile ilişkili olan IL-6 nedeniyle). Antikorların (immünoglobulinler) sentezindeki bir artışla birlikte hepatositlerin böyle bir yeniden profillenmesi, enflamatuar sürecin bir laboratuvar belirteci olarak kullanılan albümin-globulin katsayısında bir azalmaya yol açar.

Yukarıda tartışılan klasik olarak aktive edilmiş makrofajlara ek olarak, alternatif olarak aktive edilmiş makrofajların bir alt popülasyonu izole edilir ve bunlar, bir enflamatuar reaksiyondan sonra yara iyileşmesi ve onarımı sürecini sağlar. Bu hücreler çok sayıda büyüme faktörü üretir - trombosit, insülin, büyüme faktörleri, dönüştürücü büyüme faktörü β ve vasküler endotelyal büyüme faktörü. Alternatif aktif makrofajlar, IL-13 ve IL-4 sitokinlerinin etkisi altında oluşur; ağırlıklı olarak humoral bağışıklık tepkisi koşulları altında.

• makrofajlar nedir

• antibakteriyel bağışıklık

• makrofajların ana işlevleri:

• makrofajlar üzerindeki yüzey reseptörleri

• akciğerdeki mikrofajlar nelerdir

Ana maddeler: Spesifik olmayan hücresel bağışıklık, Antikor bağımlı sitotoksisite

Makrofajların işlevleri

Makrofajlar aşağıdaki işlevleri yerine getirir:

• Fagositoz gerçekleştirin.
• Antijen işlenir ve ardından peptitleri, bağışıklık tepkisinin uygulanmasını destekleyen T-yardımcılarına önerilir (sunulur) (Şek.
• Enzimlerin (asit hidrolazlar ve nötr proteinazlar), tamamlayıcı bileşenlerin, enzim inhibitörlerinin, hücre dışı matris bileşenlerinin, biyolojik olarak aktif lipitlerin (prostaglandinler ve lökotrienler), endojen pirojenlerin, sitokinlerin (IL-1β, IL) sentezi ve salgılanmasından oluşan bir salgılama işlevi gerçekleştirirler. - 6, TNF-a, vb.).
• Antitez ve T-lenfositlerinden gelen uygun stimülasyonun üzerlerinde sabit olması koşuluyla, hedef hücreler üzerinde sitotoksik bir etkiye sahiptirler (antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite reaksiyonları).
• Enflamasyon sırasında metabolizmayı değiştirin.
• Aseptik iltihaplanma ve yabancı partiküllerin yok edilmesinde rol alırlar.
• Yaraların iyileşme sürecini destekler.

fagositoz

fagositoz

Bir makrofajın ana özelliği (Şekil 4), fagositoz - seçici endositoz ve patojene bağlı moleküler şablonlar veya ekli opsoninler içeren nesnelerin daha fazla yok edilmesidir (Şekil.

makrofaj reseptörleri

bkz. Reseptörler doğuştan bağışıklık#Fagosit reseptörleri

Bu tür nesneleri tespit etmek için makrofajlar, yüzeylerinde şablon tanıma reseptörleri (özellikle mannoz bağlayıcı reseptör ve bakteriyel lipopolisakaritler için reseptör) ve ayrıca opsonin reseptörleri (örneğin, antikorların C3b ve Fc fragmanları için) içerir.

Yüzeylerindeki makrofajlar, yapışma süreçleri (örneğin, CDllc ve CDllb), düzenleyici etkilerin algılanması ve hücreler arası etkileşime katılım sağlayan reseptörleri ifade eder.

Yani çeşitli sitokinler, hormonlar, biyolojik olarak aktif maddeler için reseptörler var.

Bakteriyoliz

bakınız Bakteriyoliz

antijen sunumu

antijen sunumuna bakın

Yakalanan nesnenin yıkımı gerçekleşirken, makrofaj zarı üzerindeki örüntü tanıma reseptörlerinin ve opsonin reseptörlerinin sayısı önemli ölçüde artar, bu da fagositozun devam etmesine ve sunum süreçlerinde yer alan sınıf II majör histokompatibilite kompleksi moleküllerinin ekspresyonuna izin verir (öneriler) antijeni immünokompetan hücrelere dönüştürür.

Paralel olarak makrofaj, diğer fagositleri çeken ve immünokompetan hücreleri aktive ederek onları antijenin yaklaşmakta olan tanınmasına hazırlayan pre-immün sitokinlerin (öncelikle IL-1β, IL-6 ve tümör nekroz faktörü a) sentezini üretir. Patojenin kalıntıları, ekzositoz ile makrofajdan uzaklaştırılır ve HLA II ile kombinasyon halindeki immünojenik peptitler, T-yardımcıları, yani oksidatifleri aktive etmek için hücre yüzeyine girer.

bir bağışıklık tepkisinin sürdürülmesi.

Makrofajlar ve iltihaplanma

Enfeksiyöz olmayan nekroz odaklarında (özellikle iskemik) gelişen aseptik inflamasyonda makrofajların önemli rolü iyi bilinmektedir.

Kandaki makrofajlar

"Çöp" (çöpçü reseptörü) reseptörlerinin ekspresyonu nedeniyle, bu hücreler doku döküntüsünün unsurlarını etkili bir şekilde fagositize eder ve nötralize eder.

Ayrıca çeşitli nedenlerle vücuda giren yabancı partikülleri (örneğin toz, metal partikülleri) yakalayıp işleyen makrofajlardır.

Bu tür nesnelerin fagositozunun zorluğu, moleküler şablonlardan tamamen yoksun olmaları ve opsoninleri sabitlememeleridir. Bu zor durumdan kurtulmak için makrofaj, partikülü saran hücreler arası matrisin bileşenlerini (fibronektin, proteoglikanlar vb.) sentezlemeye başlar, yani. kolayca tanınabilen bu tür yüzey yapılarını yapay olarak oluşturur. Siteden materyal http://wiki-med.com

Makrofajların aktivitesi nedeniyle iltihaplanma sırasında metabolizmanın yeniden yapılandırıldığı tespit edilmiştir.

Böylece, TNF-α, lipitleri depodan harekete geçiren lipoprotein lipazı aktive eder ve bu da uzun bir iltihaplanma süreci ile kilo kaybına yol açar. Pre-immün sitokinlerin sentezi nedeniyle, makrofajlar karaciğerde bir dizi ürünün sentezini inhibe edebilir (örneğin, TNF-α, albüminlerin hepatositler tarafından sentezini inhibe eder) ve akut faz proteinlerinin oluşumunu arttırır (öncelikle esas olarak globulin fraksiyonu ile ilişkili olan IL-6 nedeniyle).

Antikorların (immünoglobulinler) sentezindeki artışla birlikte hepatositlerin böyle bir yeniden profillenmesi, enflamatuar sürecin bir laboratuvar belirteci olarak kullanılan albümin-globulin katsayısında bir azalmaya yol açar.

Yukarıda tartışılan klasik olarak aktive edilmiş makrofajlara ek olarak, alternatif olarak aktive edilmiş makrofajların bir alt popülasyonu izole edilir ve bunlar, bir enflamatuar reaksiyondan sonra yara iyileşmesi ve onarımı sürecini sağlar.

Bu hücreler çok sayıda büyüme faktörü üretir - trombosit, insülin, büyüme faktörleri, dönüştürücü büyüme faktörü β ve vasküler endotelyal büyüme faktörü. Alternatif aktif makrofajlar, IL-13 ve IL-4 sitokinlerinin etkisi altında oluşur; ağırlıklı olarak humoral bağışıklık tepkisi koşulları altında.

Siteden materyal http://Wiki-Med.com

Bu sayfada, konulardaki materyaller:

• Bir makrofaj bir antijeni nasıl baskılayabilir?

• makrofaj analizi

• bir makrofajın işlevini yerine getirir

• Kandaki mikrofajlar nelerden sorumludur?

• makrofajlar yükselir

makrofaj reseptörleri

Makrofajların yüzeyi, hücrelerin doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık tepkileri dahil olmak üzere çok çeşitli fizyolojik reaksiyonlara katılımını sağlayan geniş bir reseptör seti içerir.

Her şeyden önce, MF'ler zar üzerinde ifade edilir. doğuştan gelen bağışıklığın örüntü tanıma reseptörleri, çoğu patojenin PAMS'sinin ve OAMS'nin (başta stres proteinleri olmak üzere hücreler için yaşamı tehdit eden etkiler ve durumlarla ilişkili moleküler yapılar) tanınmasını sağlar.

lider PRR MN/MF, Toll benzeri ve NOD reseptörleridir.

Tüm bu hücrelerin yüzeyinde ifade edildiği bilinmektedir. plazma zarları TLR hücreleri: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 ve TLR10. Sitoplazma, hücre içi TLR3, TLR7, TLR8, TLR9'un yanı sıra NOD1 ve NOD2 reseptörlerini içerir.

Bakteriyel LPS'nin TLR4 MF reseptörlerine bağlanmasına, MF'nin bir belirteci olan membran proteini CD14 aracılık eder.

CD14, LPS'nin TLR4 ile etkileşimini kolaylaştıran bakteriyel LPS-LPS bağlayıcı protein kompleksi ile etkileşime girer.

Monositlerin yüzeyinde, yine monositlerin PRR'sine ait olan ancak MF'de bulunmayan aminopeptidaz N (CD13) vardır. CD13 molekülü, bazı virüslerin zarf proteinlerini bağlama yeteneğine sahiptir.

MN/MF büyük miktarda ifade etti fagositik reseptörler.

BT lektin reseptörleri (Öncelikle mannoz reseptörü , dektin-1 ve DC-SIGN), ayrıca çöpçü reseptörleri , içinden doğrudan tanıma patojenler ve diğer fagositoz nesneleri.

(Bkz. Kısım II, Kısım 2, "Doğuştan Bağışıklık Reseptörleri ve Bunlar Tarafından Tanınan Moleküler Yapılar"). Çöpçü reseptörleri için ligandlar, aralarında stafilokoklar, neisseria, listeria'nın yanı sıra kendi hücrelerinin modifiye edilmiş yapıları, modifiye edilmiş düşük yoğunluklu lipoproteinler ve apoptotik hücre fragmanları bulunan bir dizi bakterinin bileşenleridir.

Mannoz reseptörü, Mycobacteria, Leismania, Legionella, Pseudomonas aeruginosa ve diğerleri dahil olmak üzere birçok bakteri türü tarafından MN/MF alımına aracılık eder.

Bu reseptörün yapısı, peptidoglikanı yüksek afinite ile bağlama yeteneğini belirler. hücre çeperi bakteriler. İlginç bir şekilde, MF aktive edici sitokinler (IFN-γ, TNF-α) bu reseptörün sentezini inhibe eder ve ekspresyonunu azaltır. Buna karşılık, anti-enflamatuar kortikosteroidler, mannoz reseptörünün sentezini ve MF üzerindeki ekspresyonunu arttırır.

Bu reseptör D vitamini tarafından uyarılır.

Makrofajların zarında, vücut yaşlandıkça dokularda aşamalı olarak biriken ve diyabette hızla biriken glikosilasyon son ürünlerini (AGE'ler) bağlamak için özel reseptörler de bulundu. Bu glikosilasyon ürünleri, protein çapraz bağlanması yoluyla doku hasarına neden olur.

AGE'ler için özel reseptörleri olan makrofajlar, bu ürünler tarafından modifiye edilen proteinleri yakalayıp parçalayarak doku yıkımının gelişmesini engeller.

MN/MF'de, hemen hemen tüm fagositik reseptörler de eksprese edilir ve bunların yardımıyla opsonize antikorların ve kompleman patojenlerin aracılı tanınması ve diğer yabancı parçacıklar ve hücreler.

Bunlar öncelikle şunları içerir: Fc reseptörleri ve aktif kompleman fragmanları için reseptörler (CR1, CR3 ve CR4 , birlikte C1q fragmanı ve anafilatoksinler C3a ve C5a için reseptörler) .

Hc reseptörleri, antikorlar tarafından opsonize edilen nesnelerin tanınmasını sağlar ve fagositozunu uyarır.

IgG bağlanması için üç farklı reseptör vardır: FcyRI, FcyRII ve FcyRIII (sırasıyla CD64, CD32 ve CD16).

FcyRI, monomerik IgG için yüksek bir afiniteye sahip olan ve neredeyse yalnızca makrofajlarda eksprese edilen bu reseptörlerden yalnızca biridir.

Buna karşılık, düşük afiniteli FcyRII reseptörü, monositler ve makrofajlar üzerinde ifade edilir. FcyRIII ayrıca monositler ve makrofajlar üzerinde eksprese edilir, IgG için düşük afiniteye sahiptir ve esas olarak immün kompleksleri veya kümelenmiş IgG'yi bağlar. Her üç reseptör tipi de bakteri ve IgG tarafından opsonize edilen diğer hücrelerin fagositozuna aracılık eder, doğal öldürücülerin (ADCC) antikora bağlı hücresel sitotoksisitesine ve zar üzerinde antijen-antikor kompleksleri taşıyan hedef hücrelere karşı fagositlere katılır.

Makrofajların Fc reseptörleri yoluyla aktivasyonu, bu hücrelerin ölümüne neden olan bir dizi aracının (öncelikle TNF-a) salınmasına bağlı olarak hedef hücrelerin parçalanmasına yol açar. Bazı sitokinler (IFN-γ ve GM-CSF), monositlerin ve makrofajların katılımıyla ADCC'nin etkinliğini artırabilir.

Önemli bir reseptör grubu, kemokinler ve diğer kemoatraktanlar için reseptörler.

Enflamasyon veya enfeksiyon bölgesine MN/MF kemotaksisine neden olan C3a, C5a, C5b67 reseptörlerine ek olarak, bu hücrelerin yüzeyi aşağıdakiler için reseptörler içerir: enflamatuar kemokinler (CXCR1, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR8, vb.).

tarafından üretilen inflamatuar kemokinler epitel hücreleri ve vasküler endotel hücrelerinin yanı sıra, reaksiyonun odağında bulunan ve patojenlerle temas veya doku hasarı ile aktive edilen yerleşik MF, korumada yer alan yeni hücrelerin kemotaksisini uyarır.

Nötrofiller, iltihaplanma odağına ilk girenlerdir, daha sonra bu hücrelerin kemokin reseptörlerinin karşılık gelen ligandlarla temasından kaynaklanan monosit-makrofaj infiltrasyonu başlar.

MN/MF membranları çok sayıda ifade eder sitokinler için glikoprotein reseptörleri.

Sitokinlerin karşılık gelen reseptörlere bağlanması, aktivasyon sinyalinin hücre çekirdeğine iletilme zincirindeki ilk halkadır. En spesifik MN/MF GM-CSF reseptörü (CD115) . Bu reseptörün varlığı, MN'leri ve bunların öncüllerini, bu reseptörü olmayan granülosit hücrelerden ayırt etmeyi mümkün kılar.

MH/MF için özellikle önemli olan IFN-γ için reseptörler (IFNγRI ve IFNγRII) , çünkü onlar aracılığıyla bu hücrelerin birçok işlevi aktive olur. .

Ayrıca orada proinflamatuar sitokinler için reseptörler (IL-1, IL-6, TNF-α, IL-12, IL-18, GM-CSF), otokrin dahil aktive edici, enflamatuar yanıtta yer alan MN/MF.

Eklenme tarihi: 2015-05-19 | Görüntüleme: 1537 | Telif hakkı ihlali

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |

doku makrofajları

Mononükleer fagositlerin torunları olan birkaç doku makrofaj popülasyonu da yüzey belirteçleri ve biyolojik işlevlerle karakterize edilmiştir. Granülomlar genellikle, gecikmiş tip aşırı duyarlılık cilt reaksiyonu gibi yabancı bir antijene karşı bir bağışıklık tepkisi sırasında aktive olan kan monositlerinden türetilmiş gibi görünen epiteloid hücreler içerir.

Epiteloid hücreler çok sayıda morfolojik özellikler makrofajlar ve Fc ve C3 reseptörlerini taşır. Genel olarak, makrofajlardan daha az fagositik aktiviteye sahiptirler. Başka bir hücre türü olan çok çekirdekli dev hücreler, sitoplazmik bölünmenin yokluğunda nükleer fisyondan ziyade makrofaj füzyonu ile oluşuyor gibi görünmektedir.

Bu tür hücrelerin iki tipi tanımlanmıştır: Sitoplazmanın çevresinde nispeten az sayıda çekirdeğe sahip Langans hücreleri ve bu tipteki hücreler yabancı cisim, birçok çekirdeğin sitoplazma boyunca dağıldığı.

Enflamasyon alanlarına giren monositlerin kaderi farklı olabilir: sedanter makrofajlara dönüşebilir, epiteloid hücrelere dönüşebilir veya diğer makrofajlarla birleşerek çok çekirdekli dev hücreler haline gelebilirler.

Enflamasyon azaldığında, makrofajlar kaybolur - ne şekilde henüz net değil. Ölüm veya iltihap bölgesinden göç etme sonucu sayıları azalabilir.

Kupffer hücreleri, karaciğerin hareketsiz makrofajlarıdır. Yabancı antijenler ve diğer immün sistemi uyarıcı maddelerle sürekli temas etmelerine izin veren kan akışını sınırlarlar. anatomik konum Kupffer hücreleri, gastrointestinal sistemden kan taşıyan damarlar ile karaciğerin kendi kan akışı arasında, bağırsaktan emilen immünojenlerle etkileşime giren bir dizi mononükleer fagositler içinde ilklerden biridir.

Kandaki makrofajlar

Diğer doku makrofajları gibi, Kupffer hücreleri de karaciğere yerleşen ve makrofajlara farklılaşan monositlerin uzun ömürlü torunlarıdır.

Karaciğerde ortalama 21 gün kadar yaşarlar. Kupffer hücrelerinin en önemli işlevi, portal kandaki çözünmüş ve çözünmeyen maddeleri emmek ve parçalamaktır.

Kupffer hücreleri, kan akışını bakteriyel endotoksinler, mikroorganizmalar, aktive edilmiş pıhtılaşma faktörleri ve çözünür bağışıklık kompleksleri dahil olmak üzere çeşitli potansiyel olarak zararlı biyolojik materyallerden temizlemede kritik bir rol oynar. Kupffer hücreleri, işlevlerine uygun olarak, asit hidrolazlar içeren ve aktif hücre içi sindirim yapabilen alışılmadık derecede çok sayıda lizozom içerir.

Önceden, Kupffer hücrelerinin fagositik olanlar dışındaki herhangi bir işlevi yerine getirme yeteneğinin nispeten düşük olduğuna inanılıyordu.

Bu nedenle, büyük potansiyel olarak immünojenik bileşikleri emerek ve sindirerek, yalnızca emilmesi zor olan küçük parçaların kan dolaşımında kalmasına izin vererek, Kupffer hücrelerinin bir tolerans durumu yaratmaya dahil olduğu düşünülebilir. Bununla birlikte, son derece saflaştırılmış Kupffer hücreleri üzerinde yapılan son in vitro çalışmalar, bunların, T hücrelerini aktive etme yeteneği için bilinen birçok testte antijen sunan hücreler olarak işlev görebildiklerini göstermiştir. Görünüşe göre anatomik ve fizyolojik özellikler normal hepatik mikro ortam, Kupffer hücrelerinin aktivitesine kısıtlamalar getirerek, bunların in vivo olarak bağışıklık tepkisinin indüklenmesine katılmalarını engeller.

Alveoler makrofajlar, alveolleri sıralar ve inhale patojenleri içine alan ilk immünolojik olarak yetkin hücrelerdir. Bu nedenle, sürekli olarak dış antijenlerle temas halinde olan geniş bir epitel yüzeyine sahip olan akciğerler gibi bir organdan gelen makrofajların yardımcı hücreler olarak işlev görüp görmediğini bulmak önemliydi. Alveollerin yüzeyinde bulunan makrofajlar, antijenle etkileşime girmek ve daha sonra onu T-lenfositlere sunmak için ideal bir şekilde yerleştirilmiştir.

Gine domuzu alveoler makrofajları oldukça aktifti yardımcı hücreler hem antijen hem de mitojen tarafından indüklenen T hücresi proliferasyonu testlerinde.

Daha sonra, bir hayvanın trakeasına verilen bir antijenin, birincil bir bağışıklık tepkisini indükleyebileceği ve akciğerlerde antijene özgü T hücrelerinin seçici olarak zenginleşmesine neden olabileceği gösterildi.

Makrofaj çok yönlü ve her yerde bulunur

Yüz otuz yıl önce, olağanüstü Rus araştırmacı I.I. Mechnikov, Messina Boğazı'ndaki denizyıldızı larvaları üzerinde yaptığı deneylerde, yalnızca geleceğin Nobel ödüllü kişinin hayatını büyük ölçüde değiştirmekle kalmayıp, aynı zamanda bağışıklık sistemi hakkındaki o zamanki fikirleri de alt üst eden inanılmaz bir keşif yaptı.

Larvanın şeffaf gövdesine pembe bir çivi saplayan bilim adamı, büyük amoeboid hücrelerin kıymığı çevrelediğini ve ona saldırdığını keşfetti. Ve uzaylı bedeni küçük olsaydı, Mechnikov'un fagositler (Yunanca'dan. Yutucu) olarak adlandırdığı bu dolaşan hücreler, uzaylıyı tamamen emebilirdi.

Uzun yıllar boyunca fagositlerin vücutta "hızlı reaksiyon birlikleri" işlevlerini yerine getirdiğine inanılıyordu. Ancak, araştırma son yıllar muazzam fonksiyonel plastisiteleri nedeniyle, bu hücrelerin ayrıca hem normal hem de patolojik koşullarda birçok metabolik, immünolojik ve enflamatuar sürecin "havasını belirlediğini" gösterdi. Bu, bir dizi ciddi insan hastalığının tedavisi için bir strateji geliştirirken fagositleri umut verici bir hedef haline getirir.

Mikroortamlarına bağlı olarak, doku makrofajları çeşitli özel işlevleri yerine getirebilir. Örneğin, makrofajlar kemik dokusu- kalsiyum hidroksiapatitin kemikten uzaklaştırılmasında da yer alan osteoklastlar. Bu fonksiyonun yetersizliği ile mermer hastalığı gelişir - kemik aşırı derecede sıkışır ve aynı zamanda kırılgan hale gelir.

Ancak makrofajların belki de en şaşırtıcı özelliği muazzam esneklikleri, yani transkripsiyonel programlarını ("belirli genlerin açılması") ve görünüşlerini (fenotip) değiştirebilme yetenekleriydi. Bu özelliğin sonucu, aralarında yalnızca konakçı organizmanın savunmasına gelen "saldırgan" hücrelerin bulunmadığı; ama aynı zamanda hasarlı dokuların "barışçıl" restorasyon işlemlerinden sorumlu "kutup" işlevine sahip hücreler.

Lipid "antenler"

Makrofaj, potansiyel "çeşitliliğini" genetik materyalin - sözde açık kromatin - alışılmadık organizasyonuna borçludur. Hücre genomunun yapısının tam olarak anlaşılamayan bu versiyonu, çeşitli uyaranlara yanıt olarak genlerin ekspresyon (aktivite) seviyesinde hızlı bir değişiklik sağlar.

Bir makrofajın belirli bir işlevi yerine getirmesi, aldığı uyaranın doğasına bağlıdır. Uyaran "uzaylı" olarak tanınırsa, makrofajın "uzaylıyı" yok etmeyi amaçlayan bu genlerinin (ve buna bağlı olarak işlevlerinin) aktivasyonu gerçekleşir. Bununla birlikte, makrofaj, organizmanın kendisinin sinyal moleküllerini de aktive edebilir, bu da bu bağışıklık hücresinin metabolizmanın organizasyonuna ve düzenlenmesine katılmasını sağlar. Bu nedenle, "barış zamanı" koşullarında, yani. bir patojenin yokluğunda ve bunun neden olduğu iltihaplanma sürecinde, makrofajlar, lipitlerin ve glikozun metabolizmasından, yağ dokusunun farklılaşmasından sorumlu genlerin ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynar. hücreler.

Makrofaj çalışmasının birbirini dışlayan "barışçıl" ve "askeri" alanları arasındaki entegrasyon, özel bir düzenleyici protein grubu olan hücre çekirdeği reseptörlerinin aktivitesini değiştirerek gerçekleştirilir.

Bu nükleer reseptörler arasında, lipit sensörleri olarak adlandırılan, yani lipitlerle etkileşime girebilen proteinler (örneğin, oksitlenmiş yağ asitleri veya kolesterol türevleri) vurgulanmalıdır (Smirnov, 2009). Makrofajlarda lipide duyarlı bu düzenleyici proteinlerin bozulması, sistemik metabolik bozuklukların nedeni olabilir. Örneğin, PPAR-gama olarak anılan bu nükleer reseptörlerden birinin makrofajlarındaki eksiklik, tip 2 diyabet gelişimine ve vücutta lipid ve karbonhidrat metabolizmasında dengesizliğe yol açar.

Hücresel metamorfozlar

Heterojen bir makrofaj topluluğunda, temel işlevlerini belirleyen temel özelliklere bağlı olarak, üç ana hücre alt popülasyonu ayırt edilir: sırasıyla enflamasyon süreçlerinde, hasarlı dokuların onarımında yer alan M1, M2 ve Mox makrofajları. ve vücudun oksidatif stresten korunması.

"Klasik" M1 makrofaj, hücre yüzeyinde bulunan özel reseptörler kullanılarak enfeksiyöz bir ajanın tanınmasından sonra tetiklenen bir hücre içi sinyal dizisinin etkisi altında bir progenitör hücreden (monosit) oluşur.

"Yiyen" M1'in oluşumu, genomun güçlü bir aktivasyonunun bir sonucu olarak meydana gelir ve buna, iltihaplanma faktörleri olarak adlandırılan yüzden fazla proteinin sentezinin aktivasyonu eşlik eder. Bunlar, serbest oksijen radikallerinin oluşumunu destekleyen enzimleri içerir; bağışıklık sisteminin diğer hücrelerini iltihabın odağına çeken proteinlerin yanı sıra bakteri zarını yok edebilen proteinler; enflamatuar sitokinler - bağışıklık hücrelerini aktive etme yeteneğine sahip ve hücresel ortamın geri kalanı üzerinde toksik etkisi olan maddeler. Hücrede fagositoz aktive edilir ve makrofaj, yoluna çıkan her şeyi aktif olarak yok etmeye ve sindirmeye başlar (Shvarts ve Svistelnik, 2012). Yani iltihaplanma odağı var.

Ancak, zaten üzerinde erken aşamalar Enflamatuar süreçte, makrofaj M1 aktif olarak anti-inflamatuar maddeler - düşük moleküler ağırlıklı lipit molekülleri - salgılamaya başlar. "İkinci kademenin" bu sinyalleri, iltihaplanma bölgesine gelen monositler olan yeni "işe alımlarda" yukarıda belirtilen lipid sensörlerini etkinleştirmeye başlar. Hücrenin içinde, aktive edici sinyalin DNA'nın belirli düzenleyici bölgelerine ulaşması, metabolizmanın uyumlaştırılmasından sorumlu genlerin ekspresyonunu artırması ve aynı anda "proinflamatuar" aktivitesini baskılaması sonucunda bir olaylar zinciri tetiklenir ( yani iltihaplanmaya neden olan) genler (Dushkin, 2012).

Böylece, alternatif aktivasyonun bir sonucu olarak, iltihaplanma sürecini tamamlayan ve doku onarımını destekleyen M2 makrofajları oluşur. M2 makrofajlarının popülasyonu, uzmanlıklarına bağlı olarak gruplara ayrılabilir: ölü hücrelerin temizleyicileri; kazanılmış bağışıklık reaksiyonunda yer alan hücreler ve ayrıca ölü dokuların bağ dokusu ile değiştirilmesine katkıda bulunan faktörleri salgılayan makrofajlar.

Başka bir makrofaj grubu olan Mox, dokularda serbest radikallerin zarar verme riskinin arttığı sözde oksidatif stres koşulları altında oluşur. Örneğin, Moh'lar aterosklerotik plaktaki tüm makrofajların yaklaşık üçte birini oluşturur. Bu bağışıklık hücreleri, yalnızca zarar verici faktörlere karşı dirençli olmakla kalmaz, aynı zamanda vücudun antioksidan savunmasına da katılır (Gui et al., 2012).

köpüklü kamikaze

En merak uyandıran makrofaj metamorfozlarından biri, onun sözde köpük hücreye dönüşmesidir. Bu tür hücreler aterosklerotik plaklarda bulundu ve özel görünümlerinden dolayı isimlerini aldılar: mikroskop altında sabun köpüğüne benziyorlardı. Aslında, bir köpük hücre aynı M1 makrofajdır, ancak esas olarak suda çözünmeyen kolesterol bileşiklerinden oluşan yağlı inklüzyonlarla doludur ve yağ asitleri.

"Kötü" kolesterol taşıyan düşük yoğunluklu lipoproteinlerin makrofajlar tarafından kontrolsüz absorpsiyonunun bir sonucu olarak aterosklerotik damarların duvarında köpük hücrelerin oluştuğu ve genel olarak kabul edilen bir hipotez öne sürüldü. Bununla birlikte, daha sonra, lipitlerin birikmesinin ve makrofajlarda bir dizi lipitin sentez hızında dramatik (onlarca kez!) bir artışın, düşük yoğunluklu lipoproteinlerin herhangi bir katılımı olmadan, deneyde tek başına iltihaplanma ile tetiklenebileceği bulundu. (Duşkin, 2012).

Bu varsayım doğrulandı klinik gözlemler: makrofajların bir köpük hücreye dönüşmesinin, enflamatuar nitelikteki çeşitli hastalıklarda meydana geldiği ortaya çıktı: eklemlerde - ile romatizmal eklem iltihabı, yağ dokusunda - diyabette, böbreklerde - akut ve kronik yetmezlik, beyin dokusunda - ensefalit ile. Bununla birlikte, bir makrofajın iltihaplanma sırasında nasıl ve neden lipidlerle dolu bir hücreye dönüştüğünü anlamak yaklaşık yirmi yıllık bir araştırmayı aldı.

M1 makrofajlarında proinflamatuar sinyal yolaklarının aktivasyonunun, çok lipid sensörlerinin "kapatılmasına" yol açtığı ortaya çıktı. normal koşullar lipid metabolizmasını kontrol eder ve normalleştirir (Dushkin, 2012). "Kapatıldıklarında", hücre lipidleri biriktirmeye başlar. Aynı zamanda, ortaya çıkan lipit kapanımları, hiç de pasif yağ rezervuarları değildir: onları oluşturan lipitler, enflamatuar sinyal kaskadlarını geliştirme yeteneğine sahiptir. Tüm bu dramatik değişikliklerin temel amacı, herhangi bir şekilde harekete geçirmek ve güçlendirmektir. koruyucu fonksiyon"uzaylıların" yok edilmesini amaçlayan makrofaj (Melo, Drorak, 2012).

Bununla birlikte, yüksek kolesterol ve yağ asitleri içeriği, köpüklü hücre için maliyetlidir - programlanmış apoptoz yoluyla ölümünü uyarırlar. hücre ölümü. Normalde hücrenin içinde bulunan bir fosfolipid olan fosfatidilserin, bu tür "mahkum" hücrelerin zarının dış yüzeyinde bulunur: dışarıdan görünüşü bir tür "ölüm çanı"dır. Bu, M2 makrofajları tarafından algılanan "beni ye" sinyalidir. Apoptotik köpük hücreleri emerek, enflamasyonun son, onarıcı aşamasının aracılarını aktif olarak salgılamaya başlarlar.

Farmakolojik hedef

Tipik bir patolojik süreç olarak iltihaplanma ve makrofajların buna kilit katılımı, bir dereceye kadar, her şeyden önce önemli bir bileşendir. bulaşıcı hastalıklar protozoa ve bakterilerden virüslere kadar çeşitli patolojik ajanların neden olduğu: klamidyal enfeksiyonlar, tüberküloz, leishmaniasis, tripanozomiyaz, vb. : ateroskleroz (ana suçlu kardiyovasküler hastalıklar), diyabet, beynin nörodejeneratif hastalıkları (Alzheimer ve Parkinson hastalığı, felçlerin ve travmatik beyin yaralanmalarının sonuçları), romatoid artrit ve onkolojik hastalıklar.

Ne zaman bu hücreleri yönetmek için bir strateji geliştirin çeşitli hastalıklarçeşitli makrofaj fenotiplerinin oluşumunda lipid sensörlerinin rolü hakkında modern bilgilere izin verdi.

Böylece, evrim sürecinde, klamidya ve tüberküloz basillerinin, makrofajların kendileri için tehlikeli olmayan alternatif bir (M2'de) aktivasyonunu uyarmak için makrofajların lipid sensörlerini kullanmayı öğrendikleri ortaya çıktı. Bu nedenle makrofaj tarafından emilen tüberküloz bakterisi, lipit kapanımlarında yağda peynir gibi yüzerek sakince salınmasını bekleyebilir ve makrofajın ölümünden sonra ölü hücrelerin içeriğini yiyecek olarak kullanarak çoğalabilir (Melo ve Drorak , 2012).

Bu durumda, yağ kapanımlarının oluşumunu önleyen ve buna bağlı olarak makrofajın "köpüklü" dönüşümünü önleyen lipit sensörlerinin sentetik aktivatörleri kullanılırsa, o zaman bulaşıcı patojenlerin büyümesini bastırmak ve yaşayabilirliğini azaltmak mümkündür. En azından hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde, lipit sensörlerinden birinin uyarıcısı veya bir yağ asidi sentezi inhibitörü (Lugo-Villarino) kullanılarak farelerin akciğerlerinin tüberküloz basili ile kontaminasyonunu önemli ölçüde azaltmak zaten mümkün olmuştur. et al., 2012).

Diğer bir örnek ise miyokard enfarktüsü, inme ve kangren gibi hastalıklardır. alt ekstremiteler, aterosklerozun en tehlikeli komplikasyonları, sözde dengesizliğin yırtılmasından kaynaklanır. aterosklerotik plaklar, anında bir kan pıhtısı oluşumu ve bir kan damarının tıkanması ile birlikte.

Bu tür dengesiz aterosklerotik plakların oluşumu, plakın kollajen kaplamasını çözen enzimler üreten M1 makrofaj/köpük hücresi tarafından kolaylaştırılır. Bu durumda en etkili tedavi stratejisi, kararsız bir plağı, "agresif" bir M1 makrofajının "pasifize" bir M2'ye dönüşmesini gerektiren, kolajen açısından zengin stabil bir plağa dönüştürmektir.

Deneysel veriler, böyle bir makrofaj modifikasyonunun, içindeki proinflamatuar faktörlerin üretimini baskılayarak elde edilebileceğini göstermektedir. Bu tür özellikler, lipit sensörlerinin bir dizi sentetik aktivatörü ve ayrıca doğal maddeler, örneğin iyi bilinen bir Hint baharatı olan zerdeçal kökünün bir parçası olan bir biyoflavonoid olan kurkumin tarafından ele geçirilmiştir.

Makrofajların böyle bir dönüşümünün obezite ve tip 2 diyabet (adipoz dokudaki makrofajların çoğu bir M1 fenotipine sahiptir) ve ayrıca beynin nörodejeneratif hastalıklarının tedavisi ile ilgili olduğu da eklenmelidir. İkinci durumda, beyin dokularında makrofajların "klasik" aktivasyonu meydana gelir ve bu da nöronlarda hasara ve toksik maddelerin birikmesine yol açar. Biyolojik "çöpü" yok eden M1 saldırganlarının barışçıl M2 ve Mox temizlikçilerine dönüştürülmesi, yakında bu hastalıkların tedavisi için önde gelen strateji haline gelebilir (Walace, 2012).

Enflamasyon, hücrelerin kanserli dejenerasyonu ile ayrılmaz bir şekilde bağlantılıdır: örneğin, insan karaciğerindeki tümörlerin %90'ının enfeksiyöz ve toksik hepatitin bir sonucu olarak ortaya çıktığına inanmak için her türlü neden vardır. Bu nedenle kanseri önlemek için M1 makrofaj popülasyonunun kontrol altına alınması gerekmektedir.

Ancak, hepsi o kadar basit değil. Böylece, zaten oluşmuş bir tümörde, makrofajlar ağırlıklı olarak, kanser hücrelerinin kendilerinin hayatta kalmasını, çoğalmasını ve yayılmasını destekleyen M2 durumunun belirtilerini kazanır. Ayrıca, bu tür makrofajlar, lenfositlerin anti-kanser bağışıklık tepkisini baskılamaya başlar. Bu nedenle, halihazırda oluşan tümörlerin tedavisi için, makrofajlarda (Solinas) klasik M1 aktivasyonunun belirtilerini uyarmaya dayalı başka bir strateji geliştirilmektedir. et al., 2009).

Bu yaklaşımın bir örneği, Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Sibirya Şubesi Novosibirsk Klinik İmmünoloji Enstitüsünde geliştirilen ve kanser hastalarının kanından elde edilen makrofajların, biriken zimosanın uyarıcı varlığında yetiştirildiği teknolojidir. hücrelerde. Makrofajlar daha sonra tümöre enjekte edilir, burada zymosan salınır ve "tümör" makrofajlarının klasik aktivasyonunu uyarmaya başlar.

Makrofajların başkalaşımına neden olan bileşiklerin belirgin bir ateroprotektif, antidiyabetik, nöroprotektif etkiye sahip olduğu ve aynı zamanda dokuları koruduğu günümüzde giderek daha açık hale gelmektedir. otoimmün hastalıklar ve romatoid artrit. Ancak şu anda pratisyen bir hekimin cephaneliğinde bulunan bu tür ilaçlar fibratlar ve tiyazolidon türevleridir, ancak bunlarla mortaliteyi azaltırlar. ciddi hastalıklar, ancak aynı zamanda ciddi yan etkilere de sahipler.

Bu koşullar, kimyagerleri ve farmakologları güvenli ve etkili analoglar. Yurtdışında, ABD, Çin, İsviçre ve İsrail'de, bu tür sentetik ve doğal kaynaklı bileşiklerin maliyetli klinik deneyleri halihazırda yürütülmektedir. Mali zorluklara rağmen, Novosibirsk'ten olanlar da dahil olmak üzere Rus araştırmacılar da bu sorunun çözümüne katkıda bulunuyorlar.

Böylece, Novosibirsk Devlet Üniversitesi Kimya Bölümünde, belirgin bir anti-enflamatuar etkiye sahip olan ve Parkinson hastalığının deneysel bir modelinde (Dyubchenko) nöroprotektif bir etkiye sahip olan Mox fagositlerinin oluşumunu uyaran güvenli bir bileşik TS-13 elde edildi. ve diğerleri, 2006; Zenkov ve diğerleri, 2009).

Novosibirsk Organik Kimya Enstitüsü'nde. N. N. Vorozhtsov SB RAS, "agresif" makrofaj M1'in "barışçıl" bir M2'ye dönüşmesi nedeniyle aynı anda birkaç faktöre etki eden güvenli anti-diyabetik ve anti-aterosklerotik ilaçlar yarattı (Dikalov et al., 2011). Kimya Enstitüsü'nde geliştirilen mekanokimyasal teknoloji yardımıyla üzüm, yaban mersini ve diğer bitkilerden elde edilen bitkisel müstahzarlar da büyük ilgi görüyor. sağlam vücut ve mekanokimya SB RAS (Dushkin, 2010).

Devlet mali desteğinin yardımıyla, çok yakın gelecekte makrofajlarla farmakolojik ve genetik manipülasyonlar için yerli araçlar yaratmak mümkündür, bu sayede bu bağışıklık hücrelerini saldırgan düşmanlardan onlara yardım eden arkadaşlara dönüştürmek için gerçek bir fırsat olacaktır. vücut sağlığı korur veya iyileştirir.

Edebiyat

Dushkin M. I. Enflamasyonun bir özelliği olarak makrofaj/köpük hücre: oluşum mekanizmaları ve fonksiyonel rol// Biyokimya, 2012. T. 77. C. 419-432.

Smirnov A. N. Aterogenez // Biyokimya bağlamında lipid sinyali. 2010. V. 75. S. 899-919.

Shvarts Ya. Sh., Svistelnik A. V. Makrofajların fonksiyonel fenotipleri ve M1-M2 polarizasyonu kavramı. Bölüm 1 Proinflamatuar fenotip. // Biyokimya. 2012. V. 77. S. 312-329.

"bio/mol/text" yarışması için makale: Bağışıklık sistemi, vücudumuzun dışarıdan gelen virüslere, bakterilere, mantarlara ve diğer patojenlere karşı inanılmaz derecede etkili olan çok katmanlı güçlü bir savunmasıdır. Ek olarak, bağışıklık sistemi, yeniden doğabilecek dönüştürülmüş kendi hücrelerini etkili bir şekilde tanıyabilir ve yok edebilir. malign tümörler. Bununla birlikte, bağışıklık sisteminin arızaları (genetik veya başka nedenlerle) bir gün kötü huylu hücrelerin hakimiyet kurmasına neden olur. Aşırı büyümüş bir tümör, vücut saldırılarına karşı duyarsız hale gelir ve yalnızca yıkımdan başarılı bir şekilde kaçınmakla kalmaz, aynı zamanda koruyucu hücreleri kendi ihtiyaçlarını karşılamak için aktif olarak "yeniden programlar". Tümörün bağışıklık tepkisini bastırmak için kullandığı mekanizmaları anlayarak, karşı önlemler geliştirebilir ve dengeyi, hastalıkla savaşmak için vücudun kendi savunmasını harekete geçirme yönünde değiştirmeye çalışabiliriz.

Bu makale "bio / mol / text" -2014 popüler bilim çalışmaları yarışmasına "En İyi İnceleme" adaylığında sunulmuştur.

Yarışmanın ana sponsoru ise ileri görüşlü şirket Genotek.
Yarışma RVC OJSC tarafından desteklenmiştir.

Tümör ve bağışıklık - bir önsöz ile üç bölümden oluşan dramatik bir diyalog

Kanserde bağışıklık tepkisinin düşük etkinliğinin nedeninin, tümör hücrelerinin normal, sağlıklı olanlara çok benzemesi olduğuna uzun zamandır inanılıyordu. Bu, bağışıklık sisteminin viral yapıdaki tümörlere en başarılı şekilde direndiği gerçeğini açıklar (sıklıkları, bağışıklık yetmezliğinden muzdarip kişilerde önemli ölçüde artar). Ancak daha sonra tek sebebin bu olmadığı anlaşıldı.

Bu yazıda kanserin bağışıklık yönlerinden bahsediyorsak, o zaman işte "Dünyada daha kötü bir pençe yok..." Kanser metabolizmasının özelliklerini okuyabilirsiniz. Ed.

Kanser hücrelerinin bağışıklık sistemi ile etkileşiminin çok daha çok yönlü olduğu ortaya çıktı. Tümör saldırılardan sadece "saklanmaz", yerel bağışıklık tepkisini aktif olarak baskılayabilir ve bağışıklık hücrelerini yeniden programlayarak onları kendi kötü huylu ihtiyaçlarına hizmet etmeye zorlayabilir.

Dejenere, kontrolden çıkmış bir hücre ve yavruları (yani gelecekteki bir tümör) ile vücut arasındaki “diyalog” birkaç aşamada gelişir ve eğer ilk başta inisiyatif neredeyse tamamen vücudun savunmasının yanındaysa, o zaman son (bir hastalık durumunda) - tümörün yanına gider. Birkaç yıl önce, onkoimmünologlar "immün düzenleme" kavramını formüle ettiler ( bağışıklığı düzenleme), bu sürecin ana aşamalarını açıklayan (Şekil 1) .

Şekil 1. Bağışıklık Düzenleme (bağışıklığı düzenleme) malign bir tümörün gelişimi sırasında.

Bağışıklık düzenlemenin ilk aşaması, eliminasyon sürecidir ( eliminasyon). Dış kanserojen faktörlerin etkisi altında veya mutasyonların bir sonucu olarak, normal bir hücre "dönüşür" - süresiz olarak bölünme ve vücudun düzenleyici sinyallerine yanıt vermeme yeteneği kazanır. Ancak aynı zamanda, kural olarak yüzeyinde özel "tümör antijenleri" ve "tehlike sinyalleri" sentezlemeye başlar. Bu sinyaller başta makrofajlar, doğal öldürücü hücreler ve T hücreleri olmak üzere bağışıklık sisteminin hücrelerini çeker. Çoğu durumda, tümörün gelişimini kesintiye uğratarak "bozuk" hücreleri başarıyla yok ederler. Bununla birlikte, bazen bu "kanser öncesi" hücreler arasında, immünoreaktivitenin - bir bağışıklık tepkisi uyandırma yeteneği - bir nedenden dolayı zayıfladığı, daha az tümör antijeni sentezledikleri, bağışıklık sistemi tarafından daha kötü tanınan ve ilk dalgadan sağ çıktıkları birkaç tane vardır. bağışıklık tepkisi, bölmeye devam edin.

Bu durumda tümörün vücut ile etkileşimi ikinci aşama olan denge aşamasına ( denge). Burada, bağışıklık sistemi artık tümörü tamamen yok edemez, ancak yine de büyümesini etkili bir şekilde sınırlayabilir. Böyle bir "denge" durumunda (ve geleneksel teşhis yöntemleriyle tespit edilemeyen), mikrotümörler vücutta yıllarca kalabilir. Bununla birlikte, bu tür gizli tümörler statik değildir - onları oluşturan hücrelerin özellikleri, mutasyonların ve müteakip seçimin etkisi altında kademeli olarak değişir: tümör hücrelerinin bölünmesi arasındaki avantaj, bağışıklık sistemine daha iyi direnebilenler tarafından elde edilir ve sonunda hücreler ortaya çıkar. tümörde. bağışıklığı baskılayıcılar. Sadece yıkımdan pasif olarak kaçınmakla kalmaz, aynı zamanda bağışıklık tepkisini aktif olarak baskılayabilirler. Aslında bu, vücudun istemsiz olarak tam olarak onu öldürecek kanser türünü “ortaya çıkardığı” bir evrimsel süreçtir.

Bu dramatik an, tümörün gelişimin üçüncü aşamasına geçişine işaret ediyor - kaçınma ( kaçmak), - tümörün bağışıklık sistemi hücrelerinin aktivitesine zaten duyarsız olduğu, ayrıca aktivitelerini kendi avantajına çevirdiği. Büyümeye ve metastaz yapmaya başlar. Genellikle doktorlar tarafından teşhis edilen ve bilim adamları tarafından incelenen böyle bir tümördür - önceki iki aşama gizlidir ve onlar hakkındaki fikirlerimiz esas olarak bir dizi dolaylı verinin yorumlanmasına dayanmaktadır.

İmmün yanıtın dualizmi ve karsinojenezdeki önemi

Çok var bilimsel makaleler, bağışıklık sisteminin tümör hücreleriyle nasıl savaştığını anlatıyor, ancak daha az sayıda yayın, yakın tümör ortamında bağışıklık sistemi hücrelerinin varlığının, kanserin hızlanmış büyümesi ve metastazı ile ilişkili negatif bir faktör olduğunu gösteriyor, . Tümör geliştikçe bağışıklık yanıtının doğasının nasıl değiştiğini açıklayan immün düzenleme kavramı çerçevesinde, savunucularımızın böylesine kararsız davranışları nihayet açıklanmıştır.

Makrofaj örneğini kullanarak bunun nasıl gerçekleştiğine dair bazı mekanizmalara bakacağız. Tümör, doğuştan gelen ve kazanılmış bağışıklığın diğer hücrelerini aldatmak için benzer teknikler kullanır.

Makrofajlar - "savaşçı hücreler" ve "şifacı hücreler"

Makrofajlar, belki de doğuştan gelen bağışıklığın en ünlü hücreleridir - klasik hücresel immünoloji, Mechnikov tarafından fagositoz yapma yeteneklerinin incelenmesiyle başladı. Memeli organizmasında, makrofajlar savaşın öncüsüdür: düşmanı ilk tespit eden kişiler olarak, sadece kendi güçleriyle onu yok etmeye çalışmakla kalmaz, aynı zamanda bağışıklık sisteminin diğer hücrelerini de savaş alanına çekerek onları harekete geçirirler. Ve yabancı ajanların yok edilmesinden sonra, yara iyileşmesini destekleyen faktörler geliştirerek, neden olduğu hasarın ortadan kaldırılmasında aktif rol alırlar. Makrofajların bu ikili doğası, tümörler tarafından kendi avantajlarına kullanılır.

Baskın aktiviteye bağlı olarak, iki makrofaj grubu ayırt edilir: M1 ve M2. M1-makrofajlar (klasik olarak aktive edilmiş makrofajlar olarak da adlandırılırlar) - "savaşçılar" - hem doğrudan hem de bağışıklık sisteminin diğer hücrelerini çekerek ve aktive ederek (örneğin, T-) yabancı maddelerin (tümör hücreleri dahil) yok edilmesinden sorumludur. katiller). M2 makrofajları - "şifacılar" - doku yenilenmesini hızlandırır ve yara iyileşmesini sağlar.

Bir tümörde mevcudiyet Büyük bir sayı M1-makrofajları büyümesini engeller ve hatta bazı durumlarda neredeyse tamamen remisyona (yıkıma) neden olabilir. Ve tam tersi: M2-makrofajlar, tümör hücrelerinin bölünmesini ek olarak uyaran, yani habis oluşumun gelişimini destekleyen büyüme faktörleri olan moleküller salgılar. M2 hücrelerinin (“şifacılar”) genellikle tümör ortamında baskın olduğu deneysel olarak gösterilmiştir. Daha da kötüsü: tümör hücreleri tarafından salgılanan maddelerin etkisi altında, aktif M1 makrofajları M2 tipine "yeniden programlanır", interlökin-12 (IL12) veya tümör nekroz faktörü (TNF) gibi antitümör sitokinlerin sentezlenmesini durdurur ve tümör nekroz faktörü (TNF) salgılamaya başlar. çevre Tümör büyümesini ve çimlenmesini hızlandıran moleküller kan damarları tümör büyüme faktörü (TGFb) ve vasküler büyüme faktörü (VGF) gibi beslenmesini sağlayacak. Bağışıklık sisteminin diğer hücrelerini çekmeyi ve başlatmayı bırakırlar ve yerel (antitümör) bağışıklık tepkisini bloke etmeye başlarlar (Şekil 2).

Şekil 2. M1 ve M2 makrofajları: tümör ve bağışıklık sisteminin diğer hücreleri ile etkileşimleri.

NF-kB ailesinin proteinleri, bu yeniden programlamada önemli bir rol oynar. Bu proteinler, makrofajların M1 aktivasyonu için gerekli olan birçok genin aktivitesini kontrol eden transkripsiyon faktörleridir. Bu ailenin en önemli üyeleri, makrofajlarda TNF, birçok interlökin, kemokin ve sitokin gibi akut inflamatuar yanıtla ilişkili birçok geni aktive eden p65/p50 heterodimerini birlikte oluşturan p65 ve p50'dir. Bu genlerin ifadesi, onlar için iltihaplanma alanını "vurgulayarak" daha fazla bağışıklık hücresini çeker. Aynı zamanda, NF-kB ailesinin başka bir homodimeri, p50/p50, zıt aktiviteye sahiptir: aynı promotörlere bağlanarak, bunların ekspresyonunu bloke ederek enflamasyonu azaltır.

NF-kB transkripsiyon faktörlerinin her iki aktivitesi de çok önemlidir, ancak daha da önemlisi aralarındaki dengedir. Tümörlerin, makrofajlarda p65 protein sentezini bozan ve p50/p50 inhibitör kompleksinin birikimini uyaran maddeleri kasıtlı olarak salgıladıkları gösterilmiştir. Bu şekilde (diğerlerine ek olarak), tümör agresif M1 makrofajları kendi gelişiminin istemsiz suç ortaklarına dönüştürür: M2 tipi makrofajlar, tümörü hasarlı bir doku bölgesi olarak algılar, iyileşme programını açar, ancak büyüme salgıladıkları faktörler yalnızca tümör büyümesi için kaynak ekler. Bu, döngüyü tamamlar - büyüyen tümör, yeniden programlanan ve yıkım yerine büyümesini teşvik eden yeni makrofajları çeker.

Bağışıklık yanıtının yeniden etkinleştirilmesi, antikanser tedavisinde güncel bir eğilimdir.

Bu nedenle, tümörlerin yakın çevresinde, bağışıklık tepkisini hem aktive eden hem de inhibe eden karmaşık bir molekül karışımı vardır. Tümörün gelişme olasılığı (ve dolayısıyla organizmanın hayatta kalma olasılığı), bu "kokteylin" bileşenlerinin dengesine bağlıdır. İmmünoaktivatörler baskın çıkarsa, bu, tümörün görevle baş edemediği ve yok edileceği veya büyümesinin ciddi şekilde gecikeceği anlamına gelir. İmmünsüpresif moleküller baskınsa, bu, tümörün anahtarı alabildiği ve hızla ilerlemeye başlayacağı anlamına gelir. Tümörlerin bağışıklık sistemimizi alt etmesine izin veren mekanizmaları anlayarak karşı önlemler geliştirebilir ve dengeyi tümörleri öldürmeye doğru kaydırabiliriz.

Deneylerin gösterdiği gibi, makrofajların (ve bağışıklık sisteminin diğer hücrelerinin) "yeniden programlanması" tersine çevrilebilir. Bu nedenle, bugün onko-immünolojinin umut verici alanlarından biri, diğer tedavi yöntemlerinin etkinliğini artırmak için hastanın kendi bağışıklık sistemi hücrelerinin "yeniden etkinleştirilmesi" fikridir. Bazı tümör türleri için (örneğin melanomlar), bu, etkileyici sonuçlar elde etmenizi sağlar. Medzhitov'un grubu tarafından keşfedilen bir başka örnek, Warburg etkisi yoluyla hızlı büyüyen tümörlerde oksijen eksikliği olduğunda üretilen bir molekül olan ortak laktattır. Bu basit molekül, tümör büyümesini desteklemek üzere yeniden programlamak için makrofajları uyarır. Laktat, membran kanalları yoluyla makrofajlara taşınır ve potansiyel bir tedavi bu kanalları bloke etmektir.