Dijagram koagulacije krvi. čimbenici zgrušavanja tkiva. Unutarnji put aktivacije fibrinolize

Postoje tri glavne faze hemokoagulacije:

1. stvaranje krvnog tromboplastina i tromboplastina tkiva;

2. stvaranje trombina;

3. stvaranje fibrinskog ugruška.

Postoje 2 mehanizma hemokoagulacije: unutarnji mehanizam zgrušavanja(uključuje čimbenike koji se nalaze unutar vaskularnog korita) i vanjski mehanizam zgrušavanja krvi(u njemu osim intravaskularnih sudjeluju i vanjski faktori).

Unutarnji mehanizam zgrušavanja krvi (kontakt)

Unutarnji mehanizam hemokoagulacije pokreće se oštećenjem vaskularnog endotela (na primjer, kod ateroskleroze, pod djelovanjem visokih doza kateholamina) u kojem su prisutni kolagen i fosfolipidi. Faktor XII (faktor okidača) pridružuje se promijenjenom području endotela. U interakciji s promijenjenim endotelom dolazi do konformacije strukturne promjene te postaje vrlo potentan aktivni proteolitički enzim. Faktor XIIa istovremeno sudjeluje u koagulacijskom sustavu, antikoagulacijskom sustavu, kininskom sustavu:

1. aktivira sustav koagulacije krvi;
2. aktivira antikoagulantni sustav;
3. aktivira agregaciju trombocita;
4. aktivira kininski sustav;

1 faza unutarnji mehanizam zgrušavanja krvi stvaranje kompletnog krvnog tromboplastina.

Faktor XII u dodiru s oštećenim endotelom prelazi u aktivni XII. XIIa aktivira prekalikrein (XIY), koji aktivira kininogen (XY). Kinini pak povećavaju aktivnost faktora XII.

Faktor XII aktivira faktor XI, koji zatim aktivira faktor IX (f. Božić). Faktor IXa stupa u interakciju s faktorom YIII i ionima kalcija. Kao rezultat toga nastaje kompleks koji uključuje enzim, koenzim, kalcijeve ione (f.IXa, f.YIII, Ca 2+). Ovaj kompleks aktivira faktor X uz sudjelovanje trombocitnog faktora P 3 . Kao rezultat toga, a aktivni krvni tromboplastin, uključujući f.Xa, f.Y, Ca2+ i R3.

P 3 - je fragment membrane trombocita, sadrži lipoproteine, bogate fosfolipidima.

Faza 2 - stvaranje trombina.

Aktivni krvni tromboplastin pokreće 2. fazu zgrušavanja krvi, aktivirajući prijelaz protrombina u trombin (f. II → f. II a). Trombin aktivira vanjske i unutarnje mehanizme hemokoagulacije, kao i antikoagulacijski sustav, agregaciju trombocita i otpuštanje trombocitnih faktora.

Aktivni trombin započinje 3. fazu zgrušavanja krvi.

3 faza leži u stvaranje netopljivog fibrina(I faktor). Pod utjecajem trombina, topljivi fibrinogen sekvencijalno prelazi u fibrin monomer, a zatim u netopljivi fibrin polimer.

Fibrinogen je protein topiv u vodi koji se sastoji od 6 polipeptidnih lanaca, uključujući 3 domene. Pod djelovanjem trombina peptidi A i B se cijepaju od fibrinogena, te se u njemu stvaraju mjesta agregacije. Fibrinske niti se prvo povezuju u linearne lance, a zatim nastaju kovalentne međulančane veze. U njihovom stvaranju sudjeluje faktor XIIIa (fibrin-stabilizirajući), kojeg aktivira trombin. Pod djelovanjem faktora XIIIa, koji je enzim transamidinaza, u fibrinu se tijekom njegove polimerizacije pojavljuju veze između glutamina i lizina.

• Uvod

  Moderni pogledi o sustavu regulacije agregatnog stanja krvi omogućuju nam da identificiramo glavne mehanizme njegove aktivnosti:

  • Mehanizmi hemostaze (ima ih više) osiguravaju prestanak krvarenja.
  • Mehanizmi protiv zgrušavanja održavaju krv tekućom.
  • Mehanizmi fibrinolize osiguravaju otapanje tromba (krvni ugrušak) i obnavljanje lumena krvnog suda (rekanalizacija).

  U normalnom stanju antikoagulacijski mehanizmi malo prevladavaju, ali ako je potrebno spriječiti gubitak krvi, fiziološka se ravnoteža brzo pomiče prema prokoagulansima. Ako se to ne dogodi, razvija se pojačano krvarenje (hemoragijska dijateza), prevladavanje prokoagulantne aktivnosti krvi prepuno je razvoja tromboze i embolije. Izvrsni njemački patolog Rudolf Virchow identificirao je tri skupine uzroka koji dovode do razvoja tromboze (klasični Virchowov trijas):

  • Oštećenje vaskularnog zida.
  • Promjene u sastavu krvi.
  • Usporavanje protoka krvi (staza).

  U strukturi arterijske tromboze dominira prvi uzrok (ateroskleroza); usporenje krvotoka i prevlast prokoagulacijskih čimbenika glavni su uzroci venske tromboze.

  Postoje dva mehanizma hemostaze:

  • Vaskularno-trombocitni (mikrocirkulacijski, primarni).
  • Koagulacija (sekundarna, koagulacija krvi).

  Vaskularno-trombocitni mehanizam hemostaze osigurava zaustavljanje krvarenja u najmanjim žilama (u žilama mikrovaskulature), gdje je nizak krvni tlak i mali lumen žila (do 100 mikrona). Kod njih se krvarenje može zaustaviti zbog:

  • Kontrakcija stijenki krvnih žila.
  • Stvaranje trombocitnog čepa.
  • Kombinacije jednog i drugog.

  Koagulacijska hemostaza zaustavlja krvarenje u većim žilama (arterijama i venama). Kod njih dolazi do zaustavljanja krvarenja uslijed zgrušavanja krvi (hemokoagulacija).

  Punopravna hemostatska funkcija moguća je samo uz uvjet bliske interakcije između vaskularno-trombocitnog i hemokoagulacijskog mehanizma hemostaze. Trombocitni faktori uzeti Aktivno sudjelovanje u koagulacijskoj hemostazi, osigurati završna faza stvaranje punopravnog hemostatskog čepa - povlačenje krvnog ugruška. Istodobno, faktori plazme izravno utječu na agregaciju trombocita. Kod ozljeda malih i velikih žila nastaje trombocitni čep, zatim zgrušavanje krvi, stvaranje fibrinskog ugruška, a zatim obnavljanje lumena krvnih žila (rekanalizacija fibrinolizom).

  Odgovor na ozljedu žile ovisi o nizu interakcijskih procesa između vaskularne stijenke, cirkulirajućih trombocita, čimbenika zgrušavanja krvi, njihovih inhibitora i fibrinolitičkog sustava. Proces hemostaze modificira se pozitivnom i negativnom povratnom spregom koja podržava stimulaciju stezanja vaskularne stijenke i stvaranje kompleksa trombocit-fibrin, kao i otapanje fibrina i vaskularnu relaksaciju, omogućujući povratak u normalu.

  Kako krvotok u normalnom stanju ne bi bio poremećen, a po potrebi i učinkovito zgrušavanje krvi, potrebno je održavati ravnotežu između čimbenika plazme, trombocita i tkiva koji pospješuju i koče zgrušavanje. Ako je ta ravnoteža poremećena, dolazi ili do krvarenja (hemoragijska dijateza) ili do pojačanog stvaranja tromba (tromboza).

• Vaskularno-trombocitna hemostaza

  Na zdrava osoba krvarenje iz male posude kada su ranjeni prestaje za 1-3 minute (tzv. vrijeme krvarenja). Ova primarna hemostaza je gotovo u potpunosti posljedica vazokonstrikcije i njihovog mehaničkog začepljenja agregatima trombocita - "bijelim trombom" (slika 1).

  Slika 1. Vaskularno-trombocitna hemostaza. 1 - oštećenje endotela; 2 - adhezija trombocita; 3 - aktivacija trombocita, oslobađanje biološki aktivnih tvari iz njihovih granula i stvaranje medijatora - derivata arahidonske kiseline; 4 - promjena oblika trombocita; 5 - ireverzibilna agregacija trombocita praćena stvaranjem tromba. EF, von Willebrandov faktor; TGF, faktor rasta trombocita; TXA 2, tromboksan A 2; ADP, adenozin difosfat; PAF, faktor aktivacije trombocita. Objašnjenja u tekstu.

  Trombociti (pločice, normalnog sadržaja u krvi 170-400x10 9 /l) su plosnate nenuklearne stanice nepravilnog okruglog oblika promjera 1-4 mikrona. Trombociti nastaju u crvenoj koštanoj srži odcjepljenjem dijelova citoplazme od divovskih stanica - megakariocita; iz svake takve stanice može nastati do 1000 trombocita. Trombociti cirkuliraju u krvi 5-11 dana, a zatim se uništavaju u slezeni.

  U krvi su trombociti u inaktiviranom stanju. Njihova aktivacija nastaje kao rezultat kontakta s aktivacijskom površinom i djelovanjem određenih čimbenika zgrušavanja. Aktivirani trombociti izlučuju niz tvari potrebnih za hemostazu.

  • Klinički značaj poremećaji u vaskularno-trombocitnoj vezi hemostaze

    Sa smanjenjem broja trombocita (trombocitopenija) ili kršenjem njihove strukture (trombocitopatija), moguć je razvoj hemoragičnog sindroma s petehijalno-točkastim tipom krvarenja. Trombocitoza (povećanje trombocita) predisponira hiperkoagulabilnost i trombozu. Metode za procjenu stanja vaskularno-trombocitne hemostaze uključuju određivanje rezistencije (fragilnosti) kapilara (Rumpel-Leede-Konchalovsky cuff test, simptomi podveze i štipanja), vrijeme krvarenja, brojanje trombocita, procjenu retrakcije krvnog ugruška, određivanje retencija (adhezivnost) trombocita, istraživanje agregacije trombocita.

    Čak i u nedostatku vanjskog oštećenja, defekti vaskularne endotelne membrane mogu dovesti do agregacije trombocita. Kako bi se spriječila tromboza, propisuju se lijekovi koji suzbijaju agregaciju trombocita - antitrombocitna sredstva. Acetilsalicilna kiselina (aspirin) selektivno i ireverzibilno acetilira enzim ciklooksigenazu (COX), koji katalizira prvi korak u biosintezi prostanoida iz arahidonske kiseline. U malim dozama, lijek utječe uglavnom na izoformu COX-1. Kao rezultat toga, u trombocitima koji cirkuliraju u krvi prestaje stvaranje tromboksana A 2 , koji ima proagregacijski i vazokonstrikcijski učinak. Metaboliti derivata tienopiridina (klopidogrel, tiklopidin) ireverzibilno modificiraju 2PY 12 receptore na trombocitnoj membrani, zbog čega je blokirano vezanje ADP-a za njegov receptor na trombocitnoj membrani, što dovodi do inhibicije agregacije trombocita. Dipiridamol inhibira enzim fosfodiesterazu u trombocitima, što dovodi do nakupljanja cAMP u trombocitima, koji ima antiagregacijski učinak. Blokatori trombocitnih glikoproteina IIb/IIIa (abciximab, tirofiban i eptifibatid) djeluju na završnu fazu agregacije blokirajući mjesto interakcije glikoproteina IIb/IIIa na površini trombocita s fibrinogenom i drugim adhezivnim molekulama.

    Novi antitrombocitni lijekovi (ticagrelor, prasugrel) trenutno su u fazi kliničkih ispitivanja.

    Kao lokalni hemostatik koristi se hemostatska kolagena spužva koja pojačava adheziju i aktivaciju trombocita te pokreće koagulacijsku hemostazu duž unutarnjeg puta.

• Koagulacijska hemostaza
  • Opće odredbe

    Nakon stvaranja trombocitnog ugruška smanjuje se stupanj suženja površinskih žila, što može dovesti do ispiranja ugruška i ponovnog pokretanja krvarenja. Međutim, do tog vremena procesi koagulacije fibrina tijekom sekundarne hemostaze već dobivaju dovoljnu snagu, što osigurava čvrsto začepljenje oštećenih žila trombom ("crveni tromb") koji sadrži ne samo trombocite, već i druge krvne stanice, posebno eritrocite. (slika 9).

    Slika 9. Crveni tromb - eritrociti u trodimenzionalnoj fibrinskoj mreži. (Izvor: www.britannica.com).

    Trajni hemostatski čep nastaje stvaranjem trombina aktivacijom koagulacije krvi. Trombin ima važnu ulogu u formiranju, rastu i lokalizaciji hemostatskog čepa. Uzrokuje ireverzibilnu agregaciju trombocita (neraskidivu vezu između koagulacije i krvožilno-trombocitne hemostaze) (Slika 8) i taloženje fibrina na trombocitne agregate nastale na mjestu vaskularne ozljede. Fibrino-trombocitna mrežica strukturalna je barijera koja sprječava daljnje otjecanje krvi iz žile i pokreće proces popravljanja tkiva.

    Sustav koagulacije krvi zapravo je nekoliko međusobno povezanih reakcija koje se odvijaju uz sudjelovanje proteolitičkih enzima. U svakoj fazi ovog biološkog procesa, proenzim (neaktivni oblik enzima, prekursor, zimogen) pretvara se u odgovarajuću serin proteazu. Serinske proteaze hidroliziraju peptidne veze u aktivno središte, koji se temelji na aminokiselini serin. Trinaest ovih proteina (faktora zgrušavanja krvi) čini koagulacijski sustav (Tablica 1; obično se označavaju rimskim brojevima (npr. FVII - faktor VII), aktivirani oblik označava se dodavanjem indeksa "a" (FVIIa - aktivirani faktor VIII). Od toga se sedam aktivira prije serinskih proteaza (faktori XII, XI, IX, X, II, VII i prekalikrein), tri su kofaktori ovih reakcija (faktori V, VIII i visokomolekularni kininogen HMK), jedan je kofaktor / receptor (faktor tkiva, faktor III), drugi - trasglutaminaza (faktor XIII) i, konačno, fibrinogen (faktor I) je supstrat za stvaranje fibrina, krajnjeg produkta reakcija koagulacije krvi (tablica 1) .

    Vitamin K je potreban za postribosomalnu karboksilaciju terminalnih ostataka glutaminske kiseline faktora koagulacije II, VII, IX, X (faktori ovisni o vitaminu K), kao i dva inhibitora koagulacije (proteini C (Ci) i S). uzimanje neizravnih antikoagulansa, npr. varfarin), jetra sadrži samo biološki neaktivne proteinske prekursore navedenih faktora koagulacije. Vitamin K je bitan kofaktor u mikrosomalnom enzimskom sustavu koji aktivira ove prekursore, pretvarajući njihove višestruke N-terminalne ostatke glutaminske kiseline u ostatke γ-karboksiglutaminske kiseline. Pojava potonjeg u proteinskoj molekuli dat će mu sposobnost vezanja kalcijevih iona i interakcije s membranskim fosfolipidima, što je neophodno za aktiviranje ovih čimbenika. Aktivni oblik vitamina K je reducirani hidrokinon, koji u prisutnosti O 2 , CO 2 i mikrosomalne karboksilaze prelazi u 2,3-epoksid uz istovremenu γ-karboksilaciju proteina. Da bi se nastavile reakcije γ-karboksilacije i sinteza biološki aktivnih proteina, vitamin K se ponovno mora vratiti u hidrokinon. Pod djelovanjem vitamin K-epoksid reduktaze (koja je inhibirana terapijskim dozama varfarina), hidrokinonski oblik vitamina K se ponovno formira iz 2,3-epoksida (slika 13).

    Mnoge reakcije koagulacijske hemostaze zahtijevaju ione kalcija (Ca++, faktor zgrušavanja IV, slika 10). Kako bi se spriječilo prerano zgrušavanje krvi in ​​vitro, u pripremi za izvođenje serije koagulacijskih testova, dodaju joj se tvari koje vežu kalcij (natrijevi, kalijevi ili amonijevi oksalati, natrijev citrat, kelatni spoj etilendiamintetraacetat (EDTA)).

    Tablica 1. Čimbenici zgrušavanja krvi (a - aktivni oblik).

    Faktor	Ime	Najviše važno mjesto obrazovanje	T ½ (vrijeme poluraspada)	Prosječna koncentracija u plazmi, µmol/ml	Svojstva i funkcije	Sindrom nedostatka
    						Ime	Uzroci
    ja	fibrinogen	Jetra	4-5 dana	8,8	Topljivi protein, prekursor fibrinogena	Afibrinogenemija, nedostatak fibrinogena	Autosomno recesivno nasljeđivanje (kromosom 4); koagulopatija potrošnje, oštećenje jetrenog parenhima.
    II	Protrombin		3 dana	1,4	α 1 -globulin, proenzim trombin (proteaza)	Hipoprotrombinemija	Autosomno recesivno nasljeđivanje (kromosom 11); oštećenje jetre, nedostatak vitamina K, konzumna koagulopatija.
    III	Tkivni tromboplastin (tkivni faktor)	stanice tkiva			fosfoliprotein; aktivan u sustavu vanjske koagulacije
    IV	Kalcij (Ca++)			2500	Potreban za aktiviranje većine faktora zgrušavanja
    V	Proaccelerin, AK-globulin	Jetra	12-15 sati	0,03	Topljivi b-globulin veže se na membranu trombocita; aktiviran faktorom IIa i Ca ++ ; Va služi kao komponenta aktivatora protrombina	Parahemofilija, hipoproaccelerinemija	Autosomno recesivno nasljeđivanje (kromosom 1); oštećenje jetre.
    VI	Povučeno iz klasifikacije (aktivni faktor V)
    VII	Prokonvertin	Jetra (sinteza ovisna o vitaminu K)	4-7 sati	0,03	α 1 -globulin, proenzim (proteaza); faktor VIIa, zajedno s faktorom III i Ca++, aktivira faktor X u vanjskom sustavu	Hipoprokonvertinemija	Autosomno recesivno nasljeđivanje (kromosom 13); nedostatak vitamina K.
    VIII	Antihemofilni globulin	Razne tkanine, uklj. endotel sinusoida jetre	8-10 sati		b 2 -globulin, tvori kompleks s von Willebrandovim faktorom; aktiviran faktorom IIa i Ca ++ ; faktor VIIIa služi kao kofaktor u konverziji faktora X u faktor Xa	Hemofilija A (klasična hemofilija); von Willebrandov sindrom	Nasljeđivanje po recesivnom tipu, veza s X kromosomom (spol); Nasljeđe je obično autosomno dominantno.
    IX	Božićni faktor		24 sata	0,09	α 1 -globulin, kontaktno osjetljivi proenzim (proteaza); faktor IXa zajedno s trombocitnim faktorom 3, faktorom VIIIa i Ca++ aktivira faktor X dj unutarnji sustav	Hemofilija B	Nasljeđivanje po recesivnom tipu, povezano s X kromosomom (spol).
    x	Stuart-Prowerov faktor	Jetra Jetra (sinteza ovisna o vitaminu K)	2 dana	0,2	α 1 -globulin, proenzim (proteaza); faktor Xa služi kao komponenta aktivatora protrombina	Nedostatak faktora X	Autosomno recesivno nasljeđivanje (kromosom 13)
    XI	Plazma prekursor trimboplastin (PPT)	Jetra	2-3 dana	0,03	γ-globulin, kontaktno osjetljivi proenzim (proteaza); faktor XIa zajedno sa Ca++ aktivira faktor IX	Nedostatak PPT	Autosomno recesivno nasljeđivanje (kromosom 4); konzumna koagulopatija.
    XII	Hagemanov faktor	Jetra	1 dan	0,45	b-globulin, proenzim (proteaza) osjetljiv na kontakt (mijenja oblik u dodiru s površinama); aktivira se kalikreinom, kolagenom itd.; aktivira PC, VMK, faktor XI	Hagemanov sindrom (obično nije klinički vidljiv)	Nasljeđe je obično autosomno recesivno (kromosom 5).
    XIII	faktor stabilizacije fibrina	Jetra, trombociti	8 dana	0,1	b-globulin, proenzim (transamidaza); faktor XIIIa uzrokuje isprepletanje fibrinskih niti	Nedostatak faktora XIII	Autosomno recesivno nasljeđivanje (kromosomi 6, 1); konzumna koagulopatija.
    	Prekalikrein (PC), Fletcher faktor	Jetra		0,34	b-globulin, proenzim (proteaza); aktiviran faktorom XIIa; kalikrein potiče aktivaciju faktora XII i XI		Nasljeđe (kromosom 4)
    	Kininogen visoke molekularne težine (HMW) (Fitzgeraldov faktor, Williamsov faktor, Flojekov faktor)	Jetra		0,5	α1-globulin; pospješuje kontaktnu aktivaciju faktora XII i XI	Obično nije klinički vidljivo	Nasljeđe (kromosom 3)

    
    

    Temelje suvremene enzimske teorije zgrušavanja krvi postavili su krajem 19. - početkom 20. stoljeća profesor Sveučilišta Tartu (Derpt) Alexander-Adolf Schmidt (1877.) i rođeni Sankt Peterburg Paul Moravits (1904.). ), kao i u radu S. Murasheva o specifičnosti djelovanja fibrinskih enzima (1904.). Glavne faze zgrušavanja krvi, dane u Morawitzevoj shemi, još uvijek su istinite. Izvan tijela krv se zgruša za nekoliko minuta. Pod djelovanjem "aktivatora protrombina" (trombokinaze), protein plazme protrombin pretvara se u trombin. Potonji uzrokuje razgradnju fibrinogena otopljenog u plazmi uz stvaranje fibrina, čija vlakna čine osnovu tromba. Kao rezultat, krv se pretvara iz tekućine u želatinoznu masu. S vremenom se otkrivalo sve više čimbenika zgrušavanja, a 1964. dvije neovisne skupine znanstvenika (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) predložile su klasični model koagulacijske kaskade (vodopada) koji je predstavljen u svim modernim udžbenicima i priručnicima. . Ova teorija je detaljno opisana u nastavku. Korištenje ove vrste sheme zgrušavanja krvi pokazalo se prikladnim za ispravno tumačenje kompleks laboratorijskih testova (kao što su APTT, PT) koji se koriste u dijagnozi različitih hemoragijskih dijateza koagulacijske geneze (na primjer, hemofilija A i B). Međutim, kaskadni model nije bez nedostataka, što je bio razlog za razvoj alternativne teorije (Hoffman M, Monroe DM) - stanični model koagulacije krvi (vidi odgovarajući odjeljak).

  • Model koagulacijske kaskade (vodopada).

    Mehanizmi inicijacije zgrušavanja krvi dijele se na vanjske i unutarnje. Ova podjela je umjetna jer se ne događa in vivo, ali ovakav pristup olakšava tumačenje in vitro laboratorijskih testova.

    Većina faktora zgrušavanja cirkulira u krvi u neaktivnom obliku. Pojava stimulatora koagulacije (okidača) dovodi do pokretanja kaskade reakcija, koje kulminiraju stvaranjem fibrina (slika 10). Okidač može biti endogeni (unutar žile) ili egzogeni (dolazi iz tkiva). Unutarnji put aktivacije za zgrušavanje krvi definiran je kao zgrušavanje koje pokreću komponente koje su potpuno unutar vaskularni sustav. Kada proces koagulacije započne pod djelovanjem fosfolipoproteina izlučenih iz stanica oštećenih žila ili vezivnog tkiva, govore o vanjskom sustavu zgrušavanja krvi. Kao rezultat pokretanja reakcija sustava hemostaze, neovisno o izvoru aktivacije, nastaje faktor Xa koji osigurava pretvorbu protrombina u trombin, a potonji katalizira stvaranje fibrina iz fibrinogena. Dakle, i vanjski i unutarnji putovi su zatvoreni jednom jedinom - zajedničkom putu zgrušavanja krvi.

    • Intrinzični put aktivacije za zgrušavanje krvi

      Komponente unutarnjeg puta su faktori XII, XI, IX, XIII, kofaktori - visokomolekularni kininogen (HMK) i prekalikrein (PC), kao i njihovi inhibitori.

      Unutarnji put (Slika 10, str. 2) pokreće se oštećenjem endotela, kada je negativno nabijena površina (na primjer, kolagen) izložena unutar vaskularne stijenke. U kontaktu s takvom površinom dolazi do aktivacije FXII (nastaje FXIIa). Faktor XIIa aktivira FXI i pretvara prekalikrein (PK) u kalikrein, koji aktivira faktor XII (pozitivna povratna sprega). Mehanizam uzajamne aktivacije FXII i PC brži je od mehanizma samoaktivacije FXII, čime se postiže višestruko pojačanje aktivacijskog sustava. Faktor XI i PC vežu se na aktivacijsku površinu preko kininogena velike molekularne težine (HMW). Bez VMK ne dolazi do aktivacije oba proenzima. Vezani HMK može se odcijepiti kalikreinom (K) ili površinski vezanim FXIIa i inicirati uzajamnu aktivaciju PK-FXII sustava.

      Faktor XIa aktivira faktor IX. Faktor IX se također može aktivirati kompleksom FVIIa/FIII (križanje s kaskadom vanjskog puta), a smatra se da je to dominantni mehanizam in vivo. Aktivirani FIXa zahtijeva kalcij i kofaktor (FVIII) da se veže za trombocitni fosfolipid (trombocitni faktor 3 - vidi krvožilno-trombocitna hemostaza) i pretvori faktor X u faktor Xa (prijelaz s intrinzičnog na uobičajeni put). Faktor VIII djeluje kao snažan akcelerator konačne enzimske reakcije.

      Faktor VIII, koji se naziva i antihemofilni faktor, kodiran je velikim genom koji se nalazi na kraju X kromosoma. Aktivira se djelovanjem trombina (glavnog aktivatora), kao i faktora IXa i Xa. FVIII cirkulira u krvi i povezan je s von Willebrandovim faktorom (VWF), velikim glikoproteinom koji proizvode endotelne stanice i megakariociti (vidi također odjeljak o vaskularno-trombocitnoj hemostazi). VWF služi kao intravaskularni prijenosni protein za FVIII. Vezanje VWF-a za FVIII stabilizira molekulu FVIII, produljuje njezin poluživot unutar žile i olakšava njezin transport do mjesta ozljede. Međutim, kako bi aktivirani faktor VIII pokazao svoju kofaktorsku aktivnost, mora se odvojiti od VWF-a. Djelovanje trombina na kompleks FVIII/VWF rezultira odvajanjem FVIII od proteina nosača i cijepanjem na teške i lake lance FVIII, koji su važni za koagulantnu aktivnost FVIII.

    • Uobičajeni put zgrušavanja krvi (stvaranje trombina i fibrina)

      Vanjski i unutarnji put zgrušavanja krvi zatvaraju se aktivacijom FX, stvaranjem FXa započinje zajednički put (slika 10, str. 3). Faktor Xa aktivira FV. Kompleks faktora Xa, Va, IV (Ca 2+) na fosfolipidnom matriksu (uglavnom trombocitni faktor 3 - vidi vaskularno-trombocitna hemostaza) je protrombinaza koja aktivira protrombin (pretvorba FII u FIIa).

      Trombin (FIIa) je peptidaza koja je posebno učinkovita u cijepanju arginilnih veza. Pod djelovanjem trombina dolazi do djelomične proteolize molekule fibrinogena. Međutim, funkcije trombina nisu ograničene na učinak na fibrin i fibrinogen. Potiče agregaciju trombocita, aktivira faktore V, VII, XI i XIII (pozitivna povratna sprega), a također uništava faktore V, VIII i XI (negativna povratna sprega), aktivira fibrinolitički sustav, stimulira endotelne stanice i leukocite. Također potiče migraciju leukocita i regulira vaskularni tonus. Konačno, stimulirajući rast stanica, potiče popravak tkiva.

      Trombin uzrokuje hidrolizu fibrinogena u fibrin. Fibrinogen (faktor I) je složeni glikoprotein koji se sastoji od tri para neidentičnih polipeptidnih lanaca. Trombin prvenstveno cijepa arginin-glicinske veze fibrinogena da bi se formirala dva peptida (fibrinopeptid A i fibrinopeptid B) i fibrinske monomere. Ovi monomeri tvore polimer tako što se spajaju jedan pored drugog (fibrin I) i drže zajedno vodikovim vezama (topivi kompleksi fibrin-monomer - SFMC). Naknadna hidroliza ovih kompleksa pod djelovanjem trombina dovodi do oslobađanja fibrinopeptida B. Osim toga, trombin aktivira FXIII, koji u prisutnosti kalcijevih iona veže bočne lance polimera (lizin s glutaminskim ostacima) izopeptidnim kovalentnim putem. obveznice. Brojne poprečne veze nastaju između monomera, stvarajući mrežu međusobno povezanih fibrinskih vlakana (fibrin II), koja su vrlo jaka i sposobna zadržati trombocitnu masu na mjestu ozljede.

      Međutim, u ovoj fazi, trodimenzionalna mreža fibrinskih vlakana koja drži velike količine krvne stanice i trombociti, još uvijek relativno labavi. Konačan oblik poprima nakon retrakcije: nakon nekoliko sati fibrinska vlakna se stisnu i iz njih se takoreći istisne tekućina - serum, tj. plazma bez fibrinogena. Na mjestu ugruška ostaje gusti crveni tromb koji se sastoji od mreže fibrinskih vlakana s krvnim stanicama koje su zarobljene njime. Trombociti su uključeni u ovaj proces. Sadrže trombostenin, protein sličan aktomiozinu, koji se može kontrahirati energijom ATP-a. Zbog retrakcije ugrušak postaje gušći i zateže rubove rane, što olakšava njeno zatvaranje stanicama vezivnog tkiva.

  • Regulacija sustava koagulacije krvi

    Aktivacija koagulacije krvi in ​​vivo modulirana je nizom regulatornih mehanizama koji ograničavaju reakcije na mjesto ozljede i sprječavaju pojavu masivne intravaskularne tromboze. Regulacijski čimbenici uključuju: protok krvi i hemodiluciju, čišćenje koje obavljaju jetra i retikuloendotelni sustav (RES), proteolitičko djelovanje trombina (mehanizam negativne povratne sprege), inhibitore serin proteaze.

    S brzim protokom krvi, aktivne serinske proteaze se razrjeđuju i transportiraju u jetru na odlaganje. Osim toga, periferni trombociti se raspršuju i odvajaju od agregata trombocita, što ograničava veličinu rastućeg hemostatskog čepa.

    Topljive aktivne serinske proteaze inaktiviraju i uklanjaju iz cirkulacije hepatociti i retikuloendotelne stanice jetre (Kupfferove stanice) i drugih organa.

    Trombin, kao ograničavajući čimbenik koagulacije, uništava faktore XI, V, VIII, a također inicira aktivaciju fibrinolitičkog sustava preko proteina C, što dovodi do otapanja fibrina, uključujući stimulaciju leukocita (stanična fibrinoliza - vidi odjeljak "fibrinoliza" ").

    • Inhibitori serin proteaze

      Proces zgrušavanja krvi strogo je kontroliran proteinima (inhibitorima) prisutnima u plazmi, koji ograničavaju težinu proteolitičkih reakcija i osiguravaju zaštitu od tromboze (slika 11). Glavni inhibitori faktora zgrušavanja krvi su antitrombin III (AT III, heparin kofaktor I), heparin kofaktor II (HA II), protein "si" (PC) i protein "es" (PS), inhibitor puta tkivnog faktora (IPTP) , proteaza neksin-1 (PN-1), inhibitor C1, α 1 -antitripsin (α 1 -AT) i α 2 -makroglobulin (α 2 -M). Većina ovih inhibitora, s izuzetkom IPTP i α 2 -M, spadaju u serpine (SERin Protease Inhibitors).

      Antitrombin III (AT III) je serpin i glavni inhibitor trombina, FXa i FIXa, također inaktivira FXIa i FXIIa (slika 11). Antitrombin III neutralizira trombin i druge serinske proteaze putem kovalentnog vezanja. Brzina neutralizacije serinskih proteaza antitrombinom III u odsutnosti heparina (antikoagulansa) je niska i značajno se povećava u njegovoj prisutnosti (1000-100000 puta). Heparin je smjesa polisulfatiranih glikozaminoglikanskih estera; sintetiziraju ga mastociti i granulociti, osobito ga ima u jetri, plućima, srcu i mišićima te u mastocitima i bazofilima. U terapijske svrhe primjenjuje se sintetski heparin (nefrakcionirani heparin, niskomolekularni heparini). Heparin tvori kompleks s AT III koji se naziva antitrombin II (AT II), čime se povećava učinkovitost AT III i inhibira stvaranje i djelovanje trombina. Osim toga, heparin služi kao aktivator fibrinolize i stoga potiče otapanje krvnih ugrušaka. Važnost AT III kao glavnog modulatora hemostaze potvrđuje sklonost trombozi kod osoba s kongenitalnim ili stečenim nedostatkom AT III.

      Protein C (PC) je protein ovisan o vitaminu K kojeg sintetiziraju hepatociti. U krvi cirkulira u neaktivnom obliku. Aktivira se malom količinom trombina. Ovu reakciju uvelike ubrzava trombomodulin (TM), površinski protein endotelnih stanica koji se veže na trombin. Trombin u kombinaciji s trombomodulinom postaje antikoagulantni protein sposoban aktivirati serin proteazu – PC (negativna povratna petlja). Aktivirani PC u prisutnosti svog kofaktora, proteina S (PS), cijepa i inaktivira FVa i FVIIIa (slika 11). PC i PS su važni modulatori aktivacije zgrušavanja krvi, a njihov kongenitalni nedostatak povezan je sa sklonošću teškim trombotičkim poremećajima. Klinički značaj PC dokazuje povećanu trombozu (trombofiliju) kod osoba s kongenitalnom patologijom FV (Leidenova mutacija - zamjena guanina 1691 adeninom, što dovodi do zamjene arginina s glutaminom na poziciji 506 proteinske aminokiselinske sekvence). Ova patologija FV eliminira mjesto na kojem dolazi do cijepanja aktiviranim proteinom C, što ometa inaktivaciju faktora V i potiče trombozu.

      Aktivirani PC, putem mehanizma povratne sprege, potiskuje proizvodnju inhibitora aktivatora plazminogena-1 (PAI-1) u endotelnim stanicama, ostavljajući tkivni aktivator plazminogena (TPA) nekontroliranim - vidi odjeljak fibrinoliza. To neizravno stimulira fibrinolitički sustav i pojačava antikoagulantnu aktivnost aktiviranog PC-a.

      α 1 -antitripsin (α 1 -AT) neutralizira FXIa i aktivirani PC.

      C1-inhibitor (C1-I) također je serpin i glavni inhibitor serinskih enzima kontaktnog sustava. Neutralizira 95% FXIIa i više od 50% cjelokupnog kalikreina stvorenog u krvi. S nedostatkom C1-I javlja se angioedem. FXIa se inaktivira uglavnom α1-antitripsinom i AT III.

      Heparin kofaktor II (HA II) je serpin koji inhibira samo trombin u prisutnosti heparina ili dermatan sulfata. HA II se pretežno nalazi u ekstravaskularnom prostoru, gdje je lokaliziran dermatan sulfat, i tu može imati odlučujuću ulogu u inhibiciji trombina. Trombin može stimulirati proliferaciju fibroblasta i drugih stanica, kemotaksu monocita, olakšati prianjanje neutrofila na endotelne stanice, ograničiti oštećenje nervne ćelije. Sposobnost HA II da blokira tu aktivnost trombina igra ulogu u regulaciji zacjeljivanja rana, upale ili neuralnog razvoja.

      Proteaza neksin-1 (PN-1) je serpin, drugi sekundarni inhibitor trombina koji sprječava njegovo vezanje na površinu stanice.

      Inhibitor puta tkivnog faktora (TFP) je kunin inhibitor koagulacije (kunini su homologni inhibitoru pankreasnog tripsina aprotininu). Sintetiziraju ga uglavnom endotelne stanice i, u manjoj mjeri, mononuklearne stanice i hepatociti. IPTP se veže za FXa, deaktivira ga, a zatim kompleks IPTP-FXa deaktivira kompleks TF-FVIIa (slika 11). Nefrakcionirani heparin, niskomolekularni heparini stimuliraju otpuštanje IPTP-a i pojačavaju njegovu antikoagulantnu aktivnost.

      Slika 11. Djelovanje inhibitora koagulacije. PL, fosfolipidi. Objašnjenja u tekstu.

  • fibrinoliza

    Završna faza u reparativnom procesu nakon oštećenja krvne žile nastaje zbog aktivacije fibrinolitičkog sustava (fibrinolize), što dovodi do otapanja fibrinskog čepa i početka obnove krvne stijenke.

    Otapanje krvnog ugruška jednako je složen proces kao i njegovo stvaranje. Sada se vjeruje da se čak i u odsutnosti vaskularne ozljede mala količina fibrinogena neprestano pretvara u fibrin. Ova transformacija je uravnotežena kontinuiranom fibrinolizom. Tek u slučaju kada je sustav koagulacije dodatno stimuliran kao posljedica oštećenja tkiva, proizvodnja fibrina u području oštećenja počinje prevladavati i dolazi do lokalne koagulacije.

    Dvije su glavne komponente fibrinolize: fibrinolitička aktivnost plazme i stanična fibrinoliza.

    • Fibrinolitički sustav plazme

      Fibrinolitički sustav plazme (slika 12) sastoji se od plazminogena (proenzima), plazmina (enzima), aktivatora plazminogena i odgovarajućih inhibitora. Aktivacija fibrinolitičkog sustava dovodi do stvaranja plazmina, snažnog proteolitičkog enzima s različitim djelovanjem in vivo.

      Prekursor plazmina (fibrinolizina), plazminogen (profibrinolizin), je glikoprotein koji proizvode jetra, eozinofili i bubrezi. Aktivaciju plazmina osiguravaju mehanizmi slični vanjskim i unutarnjim koagulacijskim sustavima. Plazmin je serinska proteaza. Trombolitički učinak plazmina posljedica je njegovog afiniteta prema fibrinu. Plazmin hidrolizom od fibrina cijepa topive peptide koji inhibiraju djelovanje trombina (slika 11.) i time sprječavaju dodatno stvaranje fibrina. Plazmin cijepa i druge faktore koagulacije: fibrinogen, faktore V, VII, VIII, IX, X, XI i XII, von Willebrandov faktor i trombocitne glikoproteine. Zbog toga ne samo da ima trombolitički učinak, već i smanjuje zgrušavanje krvi. Također aktivira komponente kaskade komplementa (C1, C3a, C3d, C5).

      Pretvorbu plazminogena u plazmin kataliziraju aktivatori plazminogena i strogo je reguliraju različiti inhibitori. Potonji inaktiviraju i aktivatore plazmina i plazminogena.

      Aktivatore plazminogena proizvodi vaskularna stijenka (unutarnja aktivacija) ili tkiva (vanjska aktivacija). Unutarnji aktivacijski put uključuje aktivaciju proteina kontaktne faze: FXII, XI, PK, HMK i kalikrein. Ovo je važan put za aktivaciju plazminogena, ali glavni je put kroz tkiva (vanjska aktivacija); nastaje kao posljedica djelovanja tkivnog aktivatora plazminogena (TPA) kojeg luče endotelne stanice. tPA proizvode i druge stanice: monociti, megakariociti i mezotelne stanice.

      tPA je serinska proteaza koja cirkulira u krvi u kompleksu sa svojim inhibitorom i ima veliki afinitet za fibrin. Ovisnost tPA o fibrinu ograničava stvaranje plazmina na zonu nakupljanja fibrina. Čim se mala količina TPA i plazminogena spoji s fibrinom, katalitički učinak TPA na plazminogen znatno se pojačava. Nastali plazmin zatim razgrađuje fibrin, izlažući nove ostatke lizina na koje se veže drugi aktivator plazminogena (jednolančana urokinaza). Plazmin pretvara ovu urokinazu u drugi oblik - aktivni dvolančani, uzrokujući daljnju transformaciju plazminogena u plazmin i otapanje fibrina.

      Jednolančana urokinaza detektira se u velikim količinama u mokraći. Kao i TPA, pripada serin proteazama. Glavna funkcija ovog enzima očituje se u tkivima i sastoji se u uništavanju izvanstaničnog matriksa, što potiče migraciju stanica. Urokinazu proizvode fibroblasti, monociti/makrofagi i endotelne stanice. Za razliku od TAP-a, cirkulira u obliku koji nije povezan s PAI-om. Potencira djelovanje TPA kada se primjenjuje nakon (ali ne prije) TPA.

      I tPA i urokinaza trenutno se sintetiziraju metodama rekombinantne DNA i koriste se kao lijekovi (rekombinantni tkivni aktivator plazminogena, urokinaza). Ostali aktivatori plazminogena (nefiziološki) su streptokinaza (proizvodi hemolitički streptokok), antistreptlaza (kompleks humanog plazminogena i bakterijske streptokinaze) i stafilokinaza (proizveden od Staphylococcus aureus) (Slika 12). Ove tvari se koriste kao farmakološki trombolitici, koriste se za liječenje akutne tromboze (na primjer, u akutnoj koronarni sindrom, TELA).

      Cijepanje peptidnih veza u fibrinu i fibrinogenu pomoću plazmina dovodi do stvaranja različitih derivata s nižom molekularnom težinom, naime produkata razgradnje fibrina (fibrinogena), FDP. Najveći derivat naziva se fragment X (X), koji još uvijek zadržava veze arginin-glicin za daljnje djelovanje koje provodi trombin. Fragment Y (antitrombin) manji je od X, usporava polimerizaciju fibrina, djelujući kao kompetitivni inhibitor trombina (slika 11). Druga dva manja fragmenta, D i E, inhibiraju agregaciju trombocita.

      Plazmin u krvotoku (u tekućoj fazi) se brzo inaktivira prirodnim inhibitorima, ali plazmin u fibrinskom ugrušku (gel faza) je zaštićen od djelovanja inhibitora i lokalno lizira fibrin. Dakle, u fiziološkim uvjetima fibrinoliza je ograničena zonom fibrinoobrazonija (gel faza), odnosno hemostatskim čepom. Međutim, kada patološka stanja fibrinoliza može postati generalizirana, pokrivajući obje faze stvaranja plazmina (tekućinu i gel), što dovodi do litičkog stanja (fibrinolitičko stanje, aktivna fibrinoliza). Karakterizira ga stvaranje prekomjerne količine PDP u krvi, kao i klinički manifestirano krvarenje.

    • Klinički značaj poremećaja koagulacijske veze hemostaze i fibrinolitičkog sustava

      Kongenitalno (vidi tablicu 1) ili stečeno smanjenje sadržaja ili aktivnosti faktora koagulacije u plazmi može biti popraćeno povećanim krvarenjem (hemoragijska dijateza s hematomskim tipom krvarenja, na primjer, hemofilija A, hemofilija B, afibrinogenemija, hipokoagulabilni stadij diseminirane intravaskularne koagulacije sindrom - DIC, hepatocelularni nedostatak itd., nedostatak von Willebrandovog faktora dovodi do razvoja hemoragičnog sindroma s mješovitim tipom krvarenja, budući da je VWF uključen iu vaskularno-trombocitnu i u koagulacijsku hemostazu). Prekomjerna aktivacija koagulacijske hemostaze (npr. u hiperkoagulabilnoj fazi DIC-a), otpornost čimbenika zgrušavanja na odgovarajuće inhibitore (npr. faktor V Leidenova mutacija) ili nedostatak inhibitora (npr. nedostatak AT III, nedostatak PC) dovode do razvoja tromboze (nasljedne i stečene trombofilije) .

      Prekomjerna aktivacija fibrinolitičkog sustava (na primjer, s nasljednim nedostatkom α 2 -antiplazmina) popraćena je pojačanim krvarenjem, njegovom insuficijencijom (na primjer, s povišena razina PAI-1) - tromboza.

      Kao antikoagulansi u kliničkoj praksi koriste se: lijekovi: heparini (nefrakcionirani heparin - UFH i niskomolekularni heparini - LMWH), fondaparinuks (stupa u interakciju s AT III i selektivno inhibira FXa), varfarin. Uprava za hranu i lijekove i lijekovi(FDA) odobreni od strane SAD-a (za posebne indikacije (npr. liječenje heparinom izazvane trombocitopenične purpure) intravenski izravni inhibitori trombina: liperudin, argatroban, bivalirudin. Oralni inhibitori faktora IIa (dabigatran) i inhibitori faktora Xa (rivaroksaban, apiksaban) su u kliničkoj suđenja. ).

      Kolagenska hemostatska spužva potiče lokalnu hemostazu aktiviranjem trombocita i čimbenika koagulacije kontaktne faze (intrinzični put za aktivaciju hemostaze).

      U klinici se koriste sljedeće glavne metode za proučavanje sustava koagulacijske hemostaze i praćenje antikoagulantne terapije: tromboelastografija, određivanje vremena zgrušavanja krvi, vremena rekalcifikacije plazme, aktiviranog parcijalnog (parcijalnog) tromboplastinskog vremena (APTT ili APTT), protrombinskog vremena (PT), protrombinski indeks, međunarodni normalizirani omjer (INR), trombinsko vrijeme, aktivnost anti-faktora Xa u plazmi, . traneksamska kiselina (ciklokapron). Aprotinin (gordox, contrical, trasylol) je prirodni inhibitor proteaze dobiven iz goveđih pluća. Inhibira djelovanje mnogih tvari uključenih u upalu, fibrinolizu i stvaranje trombina. Ove tvari uključuju kalikrein i plazmin.

  • Bibliografija
    1. Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagl. Atlas fiziologije u boji, 5. izdanje, potpuno revidirano i prošireno. Thieme. Stuttgart - New York. 2003. godine.
    2. Fiziologija čovjeka: u 3 sveska. T. 2. Per. s engleskog / Ed. R. Schmidt i G. Thevs. - 3. izd. - M.: Mir, 2005. - 314 str., ilustr.
    3. Shiffman F. J. Patofiziologija krvi. Po. s engleskog. - M. - St. Petersburg: "Izdavačka kuća BINOM" - "Nevski dijalekt", 2000. - 448 str., ilustr.
    4. Fiziologija čovjeka: udžbenik / Pod. izd. V. M. Smirnova. - M.: Medicina, 2002. - 608 str.: ilustr.
    5. Fiziologija čovjeka: udžbenik / U dva sveska. T. I. / V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko, V. I. Kobrin i drugi; Pod, ispod. izd. V. M. Pokrovski, G. F. Korotko. - M.: Medicina, 1997. - 448 str.: ilustr.
    6. Roitberg G. E., Strutynsky A. V. Laboratorijska i instrumentalna dijagnostika bolesti unutarnjih organa - M .: Izdavačka kuća ZAO BINOM, 1999 - 622 str.: ilustr.
    7. Vodič za kardiologiju: Udžbenik u 3 toma / Ed. G. I. Storožakova, A. A. Gorbančenkova. - M.: Geotar-Media, 2008. - T. 3.
    8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. Sveobuhvatni model za humoralnu koagulacijsku mrežu kod ljudi. Clinical pharmacology & Therapeutic s, SVEZAK 86, BROJ 3, RUJAN 2009., str. 290-298 (prikaz, ostalo).
    9. Gregory Romney i Michael Glick. Ažurirani koncept koagulacije s kliničkim implikacijama. J Am Dent Assoc 2009;140;567-574.
    10. D. Zeleni. Koagulacijska kaskada. Hemodialysis International 2006; 10: S2 – S4.
    11. Klinička farmakologija prema Goodmanu i Gilmanu. Pod općim uredništvom. A. G. Gilman. Po. s engleskog. pod općim uredništvom. dr.sc N. N. Alipova. M., "Praksa", 2006.
    12. Bauer K.A. Novi antikoagulansi. Hematologija Am Soc Hematol Educ Program. 2006:450-6
    13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Novi oralni antikoagulansi: još ne postoje. Pol Arch Med Wewn. 2009. siječanj-veljača;119(1-2):53-8.
    14. Vodič za hematologiju u 3 sveska T. 3. Ed. A. I. Vorobjova. 3. izd. revidirano i dodatni Moskva: Newdiamed: 2005. 416 str. Od bolesti.
    15. Andrew K. Vine. Najnoviji napredak u hemostazi i trombozi. RETINA, ČASOPIS ZA BOLESTI MREŽNICE I STAKLOVOG TIJELA, 2009., SVEZAK 29, BROJ 1.
    16. Papayan L.P. Suvremeni model hemostaze i mehanizam djelovanja Novo-Seven // Problemi hematologije i transfuzije krvi. Moskva, 2004, br. 1. - Sa. 11-17 (prikaz, stručni).

Hemostaza- skup fizioloških procesa usmjerenih na sprječavanje i zaustavljanje krvarenja, kao i održavanje tekućeg stanja krvi.

Krv je vrlo važna komponenta tijela, jer uz sudjelovanje ovog tekućeg medija odvijaju se svi metabolički procesi njegove vitalne aktivnosti. Količina krvi kod odraslih je oko 5 litara kod muškaraca i 3,5 litara kod žena. Nitko nije imun od raznih ozljeda i posjekotina, u kojima je povrijeđen integritet cirkulacijskog sustava, a njegov sadržaj (krv) izlazi iz tijela. Budući da osoba nema toliko krvi, s takvim "ubodom" sva krv može istjecati u priličnoj količini kratko vrijeme i osoba će umrijeti, jer njegovo će tijelo izgubiti glavnu transportnu arteriju koja hrani cijelo tijelo.

Ali, srećom, priroda je predvidjela ovu nijansu i stvorila sustav koagulacije krvi. Ovo je nevjerojatan i vrlo složen sustav koji omogućuje ulazak krvi tekuće stanje unutar vaskularnog kreveta, ali kada je povrijeđen, pokreće posebne mehanizme koji začepljuju nastalu "rupu" u žilama i sprječavaju istjecanje krvi.

Sustav koagulacije sastoji se od tri komponente:

1. koagulacijski sustav- odgovoran za procese zgrušavanja (koagulacije) krvi;
2. antikoagulantni sustav- odgovoran je za procese koji sprječavaju zgrušavanje krvi (antikoagulacija);
3. fibrinolitički sustav- odgovoran je za procese fibrinolize (otapanje formiranih krvnih ugrušaka).

U normalnom stanju, sva ova tri sustava su u stanju ravnoteže, omogućujući krvi da nesmetano cirkulira kroz vaskularni krevet. Povreda takvog sustava ravnoteže (hemostaza) daje "pristranost" u jednom ili drugom smjeru - u tijelu počinje patološka tromboza ili pojačano krvarenje.

Kršenje hemostaze opaženo je u mnogim bolestima unutarnjih organa: koronarna bolest srca, reumatizam, dijabetes, bolest jetre, maligne neoplazme, oštar i kronična bolest pluća i tako dalje.

zgrušavanja krvi je vitalna fiziološka prilagodba. Stvaranje tromba s kršenjem cjelovitosti žile je zaštitna reakcija tijela, usmjerena na zaštitu od gubitka krvi. Mehanizmi nastanka hemostatskog tromba i patološkog tromba (zgrušavanje krvne žile koja hrani unutarnji organi) vrlo su slični. Cijeli proces koagulacije krvi može se predstaviti kao lanac međusobno povezanih reakcija, od kojih se svaka sastoji u aktivaciji tvari potrebnih za sljedeću fazu.

Proces zgrušavanja krvi je pod kontrolom živčanog i humoralnog sustava, a izravno ovisi o koordiniranoj interakciji najmanje 12 posebnih čimbenika (proteina krvi).

Mehanizam zgrušavanja krvi

U suvremenoj shemi koagulacije krvi razlikuju se četiri faze:

1. stvaranje protrombina(aktivacija kontakt-kalikrein-kini-kaskade) - 5..7 minuta;
2. stvaranje trombina- 2..5 sekundi;
3. fibrinogeneza- 2..5 sekundi;
4. Postkoagulacijska faza(stvaranje hemostatski potpunog ugruška) - 55..85 minuta.

Već djelić sekunde nakon oštećenja stijenke krvnog suda u zoni ozljede opaža se vazospazam i razvija se lanac trombocitnih reakcija, zbog čega nastaje trombocitni čep. Prije svega, trombociti se aktiviraju čimbenicima koji se oslobađaju iz oštećenog tkiva krvnih žila, kao i malim količinama trombina, enzima koji nastaje kao odgovor na oštećenje. Zatim se trombociti lijepe (agregiraju) međusobno i za fibrinogen sadržan u krvnoj plazmi, a trombociti se istovremeno lijepe (adhezija) za kolagena vlakna koja se nalaze u stijenci žile i za površinske adhezivne proteine ​​endotelnih stanica. Proces uključuje sve više trombocita koji ulaze u oštećeno područje. Prva faza adhezije i agregacije je reverzibilna, ali kasnije ti procesi postaju ireverzibilni.

Trombocitni agregati se zbijaju, tvoreći čep koji čvrsto zatvara defekt u malim i srednjim krvnim žilama. Iz zalijepljenih trombocita oslobađaju se čimbenici koji aktiviraju sve krvne stanice i neki čimbenici zgrušavanja u krvi, pri čemu se na temelju trombocitnog čepa stvara fibrinski ugrušak. U fibrinskoj mreži zadržavaju se krvne stanice i kao rezultat toga nastaje krvni ugrušak. Kasnije se tekućina istiskuje iz ugruška, a on se pretvara u tromb, koji sprječava daljnji gubitak krvi, a također je prepreka prodoru patogenih agenasa.

Ovaj trombocitno-fibrinski hemostatski čep može izdržati povećanje krvni tlak nakon obnove protoka krvi u oštećenim žilama srednje veličine. Mehanizam prianjanja trombocita na vaskularni endotel u područjima s niskim i visokim protokom krvi razlikuje se u skupu takozvanih adhezivnih receptora - proteina koji se nalaze na stanicama krvnih žila. Genetski određena odsutnost ili smanjenje broja takvih receptora (na primjer, prilično česta von Willebrandova bolest) dovodi do razvoja hemoragijska dijateza(krvarenje).

čimbenici zgrušavanja

U procesu zgrušavanja krvi sudjeluju posebni proteini plazme - tzv faktori koagulacije označavaju rimskim brojevima. Ti čimbenici normalno cirkuliraju u krvi u neaktivnom obliku. Oštećenje vaskularne stijenke pokreće kaskadni lanac reakcija u kojima se aktiviraju faktori zgrušavanja. Prvo se oslobađa aktivator protrombina, a zatim se pod njegovim utjecajem protrombin pretvara u trombin. Trombin, zauzvrat, cijepa veliku molekulu topljivog globularnog proteina fibrinogena u manje fragmente, koji se zatim rekombiniraju u duge niti fibrina, netopljivog fibrilarnog proteina. Utvrđeno je da se pri koagulaciji 1 ml krvi stvara trombin u količini dovoljnoj za koagulaciju cjelokupnog fibrinogena u 3 litre krvi, međutim u normalnim fiziološkim uvjetima trombin se stvara samo na mjestu oštećenja vaskularni zid.

Ovisno o okidačima, postoje vanjski I unutarnji put zgrušavanja. I vanjskim i unutarnjim putem dolazi do aktivacije čimbenika zgrušavanja krvi na membranama oštećenih stanica, ali u prvom slučaju okidački signal, tzv. tkivni faktor, tromboplastin- ulazi u krv iz oštećenih tkiva posuda. Budući da ulazi u krv izvana, ovaj se put zgrušavanja krvi naziva vanjski način. U drugom slučaju, signal dolazi od aktiviranih trombocita, a budući da su oni sastavni elementi krvi, ovaj se put zgrušavanja naziva unutarnjim. Takva je podjela prilično proizvoljna, jer su oba procesa u tijelu usko povezana. Međutim, takvo odvajanje uvelike pojednostavljuje tumačenje testova koji se koriste za procjenu stanja sustava koagulacije krvi.

Lanac transformacija neaktivnih čimbenika koagulacije u aktivne odvija se uz obvezno sudjelovanje kalcijevih iona, posebno transformacije protrombina u trombin. Osim kalcija i tkivnog faktora, u procesu sudjeluju faktori zgrušavanja VII i X (enzimi krvne plazme). Nedostatak ili smanjenje koncentracije bilo kojeg od potrebnih čimbenika zgrušavanja može uzrokovati dugotrajan i obilan gubitak krvi. Poremećaji u sustavu zgrušavanja krvi mogu biti nasljedni (hemofilija, trombocitopatija) ili stečeni (trombocitopenija). Kod ljudi nakon 50-60 godina povećava se sadržaj fibrinogena u krvi, povećava se broj aktiviranih trombocita, dolazi do niza drugih promjena, što dovodi do povećanja zgrušavanja krvi i rizika od tromboze.

PAŽNJA! Informacije koje pruža stranica web stranica je referentne prirode. Administracija stranice nije odgovorna za moguće Negativne posljedice u slučaju uzimanja bilo kakvih lijekova ili postupaka bez liječničkog recepta!

Jedan od kritični procesi događa u našem tijelu je zgrušavanje krvi. Njegova shema bit će opisana u nastavku (slike su također dane radi jasnoće). A budući da je ovo složen proces, vrijedi ga detaljno razmotriti.

Kako ide?

Dakle, naznačeni proces je odgovoran za zaustavljanje krvarenja koje je nastalo zbog oštećenja jedne ili druge komponente krvožilnog sustava tijela.

Ako govoriti prostim jezikom, mogu se razlikovati tri faze. Prvi je aktivacija. Nakon oštećenja žile počinju se javljati uzastopne reakcije koje u konačnici dovode do stvaranja takozvane protrombinaze. To je složeni kompleks koji se sastoji od V i X. Nastaje na fosfolipidnoj površini membrane trombocita.

Druga faza je koagulacija. U ovoj fazi, fibrin se formira iz fibrinogena - visokomolekularnog proteina, koji je osnova krvnih ugrušaka, čija pojava podrazumijeva zgrušavanje krvi. Donji dijagram ilustrira ovu fazu.

I konačno, treća faza. To podrazumijeva stvaranje fibrinskog ugruška, koji ima gustu strukturu. Inače, upravo njegovim pranjem i sušenjem moguće je dobiti “materijal” koji se zatim koristi za pripremu sterilnih filmova i spužvi za zaustavljanje krvarenja uzrokovanog pucanjem malih žila tijekom kirurških operacija.

O reakcijama

Shema je ukratko opisana gore, usput, razvio ju je davne 1905. godine koagulolog po imenu Paul Oskar Morawitz. I do danas nije izgubio svoju važnost.

No od 1905. mnogo se toga promijenilo u razumijevanju zgrušavanja krvi kao složenog procesa. Uz napredak, naravno. Znanstvenici su uspjeli otkriti desetke novih reakcija i proteina koji su uključeni u ovaj proces. A sada je kaskadni obrazac zgrušavanja krvi češći. Zahvaljujući njoj, percepcija i razumijevanje tako složenog procesa postaje malo razumljiviji.

Kao što možete vidjeti na slici ispod, ono što se događa je doslovno "razbijeno u cigle". Uzima u obzir unutarnji i vanjski sustav – krv i tkivo. Svaki karakterizira određena deformacija koja nastaje kao posljedica oštećenja. U krvnom sustavu dolazi do štete vaskularne stijenke, kolagen, proteaze (razdjelni enzimi) i kateholamini (posredničke molekule). U tkivu se opaža oštećenje stanica, zbog čega se iz njih oslobađa tromboplastin. Koji je najvažniji stimulator procesa zgrušavanja (drugi naziv koagulacija). Ide izravno u krv. To je njegov "način", ali ima zaštitnički karakter. Uostalom, tromboplastin je taj koji pokreće proces zgrušavanja. Nakon njegovog otpuštanja u krv počinje provođenje navedene tri faze.

Vrijeme

Dakle, što je točno koagulacija krvi, shema je pomogla razumjeti. Sada bih želio govoriti malo o vremenu.

Cijeli proces traje maksimalno 7 minuta. Prva faza traje od pet do sedam. Za to vrijeme stvara se protrombin. Ova tvar je složena vrsta strukture proteina odgovorna za tijek procesa koagulacije i sposobnost zgušnjavanja krvi. Koju naše tijelo koristi za stvaranje krvnog ugruška. Začepljuje oštećeno mjesto, tako da krvarenje prestaje. Sve to traje 5-7 minuta. Druga i treća faza odvijaju se mnogo brže. Za 2-5 sekundi. Zato što ove faze zgrušavanja krvi (gore navedeni dijagram) utječu na procese koji se odvijaju posvuda. A to znači izravno na mjestu oštećenja.

Protrombin se pak stvara u jetri. I potrebno je vrijeme da se sintetizira. Brzina stvaranja dovoljne količine protrombina ovisi o količini vitamina K sadržanog u tijelu. Ako to nije dovoljno, krvarenje će se teško zaustaviti. A ovo je ozbiljan problem. Budući da nedostatak vitamina K ukazuje na kršenje sinteze protrombina. I to je bolest koju treba liječiti.

Stabilizacija sinteze

Dobro, opća shema zgrušavanje krvi je jasno - sada bismo trebali posvetiti malo pozornosti temi što treba učiniti da se u tijelu vrati potrebna količina vitamina K.

Za početak, jedite pravilno. Najviše vitamina K nalazi se u zelenom čaju - 959 mcg na 100 g! Tri puta više, usput, nego u crnoj boji. Zato ga vrijedi aktivno piti. Nemojte zanemariti povrće - špinat, bijeli kupus, rajčice, zeleni grašak, luk.

Vitamina K ima i u mesu, ali ne u svemu – samo u teletini, goveđoj jetri, janjetini. Ali najmanje ga ima u sastavu češnjaka, grožđica, mlijeka, jabuka i grožđa.

No, ako je situacija ozbiljna, teško će se pomoći samo raznim jelovnicima. Obično liječnici snažno preporučuju kombiniranje prehrane s lijekovima koje su propisali. Liječenje se ne smije odgađati. Potrebno je započeti što je prije moguće kako bi se normalizirao mehanizam zgrušavanja krvi. Režim liječenja propisuje izravno liječnik, a također je dužan upozoriti što se može dogoditi ako se preporuke zanemaruju. A posljedice mogu biti disfunkcija jetre, trombohemoragijski sindrom, tumorske bolesti i oštećenje matičnih stanica koštane srži.

Schmidtova shema

Krajem 19. stoljeća živio je poznati fiziolog i doktor medicinskih znanosti. Zvao se Alexander Alexandrovich Schmidt. Živio je 63 godine, a najviše vremena posvetio je proučavanju problematike hematologije. Ali posebno je pažljivo proučavao temu koagulacije krvi. Uspio je utvrditi enzimsku prirodu ovog procesa, zbog čega je znanstvenik predložio teoretsko objašnjenje za to. Što jasno prikazuje shemu zgrušavanja krvi u nastavku.

Prije svega, smanjena je oštećena posuda. Zatim se na mjestu defekta stvara labavi primarni trombocitni čep. Zatim postaje jači. Kao rezultat toga nastaje crveni krvni ugrušak (koji se inače naziva krvni ugrušak). Nakon čega se djelomično ili potpuno otapa.

Tijekom tog procesa manifestiraju se određeni čimbenici zgrušavanja krvi. Shema ih u proširenoj verziji također prikazuje. Označavaju se arapskim brojevima. A ima ih ukupno 13. I morate reći o svakom.

Čimbenici

Kompletna shema koagulacije krvi je nemoguća bez njihovog popisa. Pa, vrijedi krenuti od prve.

Faktor I je bezbojni protein koji se zove fibrinogen. Sintetiziran u jetri, otopljen u plazmi. Faktor II - protrombin, koji je već spomenut gore. Njegova jedinstvena sposobnost leži u vezivanju iona kalcija. A upravo nakon razgradnje te tvari nastaje enzim zgrušavanja.

Faktor III je lipoprotein, tkivni tromboplastin. Obično se naziva transport fosfolipida, kolesterola, a također i triacilglicerida.

Sljedeći faktor, IV, su ioni Ca2+. One koje se vežu pod utjecajem bezbojnog proteina. Oni sudjeluju u mnogim složenim procesima, osim u zgrušavanju, u lučenju neurotransmitera, na primjer.

Faktor V je globulin. Koji se također stvara u jetri. Neophodan je za vezanje kortikosteroida (hormonskih tvari) i njihov transport. Faktor VI postojao je neko vrijeme, ali je onda odlučeno da se izbriše iz klasifikacije. Budući da su znanstvenici otkrili - uključuje faktor V.

Ali klasifikacija se nije promijenila. Stoga V slijedi faktor VII. Uključuje prokonvertin, uz sudjelovanje u kojem se formira tkivna protrombinaza (prva faza).

Faktor VIII je protein izražen u jednom lancu. Poznat je kao antihemofilni globulin A. Zbog njegovog nedostatka se razvija tako rijetka nasljedna bolest kao što je hemofilija. Faktor IX je "srodan" prethodno navedenom. Budući da je antihemofilni globulin B. Faktor X je izravno globulin sintetiziran u jetri.

I za kraj posljednje tri točke. To su Rosenthalov, Hagemanov faktor i fibrinska stabilizacija. Zajedno utječu na stvaranje međumolekularnih veza i normalno funkcioniranje procesa kao što je zgrušavanje krvi.

Schmidtova shema uključuje sve te faktore. I dovoljno je ukratko se upoznati s njima kako bi se shvatilo koliko je opisani proces složen i dvosmislen.

Sustav protiv zgrušavanja

Na ovaj koncept također treba obratiti pozornost. Gore je opisan sustav koagulacije krvi - dijagram također jasno pokazuje tijek ovog procesa. Ali takozvani "antikoagulant" također ima mjesto za biti.

Za početak, želio bih napomenuti da su tijekom evolucije znanstvenici riješili dva potpuno suprotna zadatka. Pokušali su otkriti – kako tijelo uspijeva spriječiti istjecanje krvi iz oštećenih žila, a pritom je u cijelosti održati u tekućem stanju? Pa, rješenje drugog problema bilo je otkriće antikoagulantnog sustava.

To je specifičan skup proteina plazme koji mogu usporiti kemijske reakcije. To je inhibirati.

I antitrombin III je uključen u ovaj proces. Njegovo glavna funkcija je kontrolirati rad nekih čimbenika koji uključuju shemu procesa koagulacije krvi. Važno je pojasniti: ne regulira stvaranje krvnog ugruška, već eliminira nepotrebne enzime koji su ušli u krvotok s mjesta na kojem je nastao. Čemu služi? Kako bi se spriječilo širenje zgrušavanja na područja krvotoka koja su oštećena.

ometajući element

Govoreći o tome što je sustav koagulacije krvi (čija je shema prikazana gore), ne možemo ne primijetiti takvu tvar kao što je heparin. To je kiseli glikozaminoglikan koji sadrži sumpor (jedna od vrsta polisaharida).

To je izravni antikoagulans. Tvar koja pridonosi inhibiciji aktivnosti koagulacijskog sustava. Heparin je taj koji sprječava stvaranje krvnih ugrušaka. Kako se to događa? Heparin jednostavno smanjuje aktivnost trombina u krvi. Međutim, to je prirodna tvar. I to je korisno. Ako se ovaj antikoagulans unese u tijelo, tada je moguće pridonijeti aktivaciji antitrombina III i lipoprotein lipaze (enzima koji razgrađuju trigliceride – glavne izvore energije za stanice).

Sada se heparin često koristi za liječenje trombotičkih stanja. Samo jedna njegova molekula može aktivirati veliku količinu antitrombina III. Prema tome, heparin se može smatrati katalizatorom - budući da je djelovanje u ovom slučaju stvarno slično učinku uzrokovanom njima.

Postoje i druge tvari s istim učinkom sadržane u Takeu, na primjer, α2-makroglobulin. Doprinosi cijepanju tromba, utječe na proces fibrinolize, obavlja funkciju transporta za 2-valentne ione i neke proteine. Također inhibira tvari uključene u proces zgrušavanja.

Uočene promjene

Postoji još jedna nijansa koju tradicionalna shema zgrušavanja krvi ne pokazuje. Fiziologija našeg tijela je takva da mnogi procesi ne uključuju samo kemijske promjene. Ali i fizički. Kad bismo mogli promatrati zgrušavanje golim okom, vidjeli bismo da se oblik trombocita pritom mijenja. Pretvaraju se u zaobljene stanice s karakterističnim trnastim procesima, koji su potrebni za intenzivno provođenje agregacije - spajanja elemenata u jedinstvenu cjelinu.

Ali to nije sve. Tijekom procesa zgrušavanja iz trombocita se oslobađaju različite tvari - kateholamini, serotonin itd. Zbog toga se lumen oštećenih krvnih žila sužava. Što uzrokuje funkcionalnu ishemiju. Dotok krvi u ozlijeđeno područje je smanjen. I, sukladno tome, izljev se također postupno smanjuje na minimum. To trombocitima daje priliku prekriti oštećena područja. Oni, zbog svojih bodljikavih nastavaka, kao da su “zakačeni” za rubove kolagenih vlakana koja se nalaze na rubovima rane. Time završava prva, najduža faza aktivacije. Završava stvaranjem trombina. Nakon toga slijedi još nekoliko sekundi faze koagulacije i retrakcije. I posljednja faza je obnova normalne cirkulacije krvi. I jako je bitno. Budući da je potpuno zacjeljivanje rane nemoguće bez dobre opskrbe krvlju.

Dobro je znati

Pa, ovako nešto riječima i izgleda kao pojednostavljena shema koagulacije krvi. Međutim, postoji još nekoliko nijansi koje bih želio obratiti pozornost.

Hemofilija. Gore je već spomenuto. Ovo je vrlo opasna bolest. Svako krvarenje osoba koja od njega boluje teško doživljava. Bolest je nasljedna, razvija se zbog nedostataka u proteinima koji su uključeni u proces koagulacije. Može se otkriti vrlo jednostavno - s najmanjim rezom, osoba će izgubiti puno krvi. I trebat će dosta vremena da se to zaustavi. A u posebno teškim oblicima, krvarenje može početi bez razloga. Osobe s hemofilijom mogu rano postati invalidi. Budući da nisu rijetka ni česta krvarenja u mišićno tkivo (uobičajeni hematomi) i zglobove. Je li izlječivo? S poteškoćama. Čovjek treba doslovno tretirati svoje tijelo kao krhku posudu i uvijek biti oprezan. Ako dođe do krvarenja, potrebno je hitno dati doniranu svježu krv koja sadrži faktor XVIII.

Muškarci obično pate od ove bolesti. A žene djeluju kao nositeljice gena hemofilije. Zanimljivo, britanska kraljica Victoria bila je jedna. Jedan od njezinih sinova obolio je od te bolesti. Druga dva su nepoznata. Od tada se hemofilija, inače, često naziva kraljevskom bolešću.

Ali ima i obrnutih slučajeva. Značenje Ako se promatra, tada osoba također ne treba biti manje oprezna. Povećano zgrušavanje ukazuje na visok rizik od intravaskularne tromboze. Koji začepljuju cijele žile. Često posljedica može biti tromboflebitis, popraćen upalom venskih zidova. Ali ovaj nedostatak je lakše liječiti. Često se, usput, stječe.

Nevjerojatno je koliko se toga događa u ljudskom tijelu kada se poreže komadom papira. Možete dugo razgovarati o značajkama krvi, njenoj koagulabilnosti i procesima koji ga prate. Ali sve najviše zanimljiva informacija, kao i dijagrami koji to jasno pokazuju, navedeni su gore. Ostatak, po želji, moguće pogledati pojedinačno.

U slučaju slučajnog oštećenja malih krvnih žila, nastalo krvarenje nakon nekog vremena prestaje. To je zbog stvaranja krvnog ugruška ili ugruška na mjestu oštećenja plovila. Taj se proces naziva zgrušavanje krvi.

Trenutno postoji klasična enzimska teorija koagulacije krvi - Schmidt-Moravitzova teorija. Odredbe ove teorije prikazane su u dijagramu (Sl. 11):

Oštećenje krvne žile uzrokuje kaskadu molekularnih procesa koji rezultiraju stvaranjem krvnog ugruška - tromba koji zaustavlja protok krvi. Na mjestu ozljede trombociti se vežu za otvoreni izvanstanični matriks; nastaje trombocitni čep. Istodobno se aktivira sustav reakcija koji dovodi do pretvaranja topljivog proteina plazme fibrinogena u netopljivi fibrin koji se taloži u trombocitnom čepu i na njegovoj površini nastaje tromb.

Proces zgrušavanja krvi odvija se u dvije faze.

U prvoj fazi protrombin prelazi u aktivni enzim trombin pod utjecajem trombokinaze, sadržane u trombocitima i otpuštene iz njih tijekom uništavanja trombocita, i iona kalcija.

U drugoj fazi Pod utjecajem nastalog trombina fibrinogen se pretvara u fibrin.

Cijeli proces zgrušavanja krvi predstavljen je sljedećim fazama hemostaze:

a) kontrakcija oštećene žile;

b) stvaranje labavog trombocitnog čepa ili bijelog tromba na mjestu oštećenja. Vaskularni kolagen služi kao mjesto vezivanja trombocita. Tijekom agregacije trombocita oslobađaju se vazoaktivni amini koji potiču vazokonstrikciju;

c) stvaranje crvenog tromba (krvnog ugruška);

d) djelomično ili potpuno otapanje ugruška.

Od trombocita i fibrina nastaje bijeli tromb; ima relativno malo eritrocita (u uvjetima velike brzine protoka krvi). Crveni krvni ugrušak sastoji se od crvenih krvnih stanica i fibrina (u područjima usporenog protoka krvi).

Čimbenici zgrušavanja krvi sudjeluju u procesu zgrušavanja krvi. Čimbenici zgrušavanja povezani s trombocitima obično se nazivaju arapskim brojevima (1, 2, 3, itd.), dok se faktori zgrušavanja dobiveni iz plazme nazivaju rimskim brojevima.

Faktor I (fibrinogen) je glikoprotein. Sintetizira se u jetri.

Faktor II (protrombin) je glikoprotein. Sintetiziran u jetri uz sudjelovanje vitamina K. Sposoban je vezati ione kalcija. Tijekom hidrolitičkog cijepanja protrombina nastaje aktivni enzim zgrušavanja krvi.

Faktor III (tkivni faktor ili tkivni tromboplastin) nastaje kada su tkiva oštećena. Lipoprotein.

Faktor IV (Ca 2+ ioni). Neophodan za stvaranje aktivnog faktora X i aktivnog tkivnog tromboplastina, aktivaciju prokonvertina, stvaranje trombina, labilizaciju membrana trombocita.

Faktor V (proaccelerin) - globulin. Prekursor akcelerina, sintetiziran u jetri.

Faktor VII (antifibrinolizin, prokonvertin) je prekursor konvertina. Sintetizira se u jetri uz sudjelovanje vitamina K.

Za stvaranje aktivnog faktora X potreban je faktor VIII (antihemofilni globulin A). Kongenitalni nedostatak faktora VIII je uzrok hemofilije A.

Faktor IX (antihemofilni globulin B, Christmas faktor) sudjeluje u stvaranju aktivnog faktora X. Nedostatak faktora IX dovodi do hemofilije B.

Faktor X (Stuart-Prower faktor) – globulin. Faktor X sudjeluje u stvaranju trombina iz protrombina. Sintetiziraju jetrene stanice uz sudjelovanje vitamina K.

Faktor XI (Rosenthal faktor) je antihemofilni faktor proteinske prirode. Nedostatak se opaža kod hemofilije C.

Faktor XII (Hagemanov faktor) uključen je u mehanizam pokretanja zgrušavanja krvi, stimulira fibrinolitičku aktivnost i druge zaštitne reakcije organizma.

Faktor XIII (faktor stabilizacije fibrina) – sudjeluje u stvaranju međumolekulskih veza u polimeru fibrina.

trombocitni faktori. Trenutno je poznato oko 10 pojedinačnih faktora trombocita. Na primjer: Faktor 1 - proaccelerin adsorbiran na površini trombocita. Faktor 4 - antiheparinski faktor.

U normalnim uvjetima u krvi nema trombina, on nastaje iz proteina plazme protrombina pod djelovanjem proteolitičkog enzima faktor Xa (indeks a – aktivni oblik), koji nastaje pri gubitku krvi iz faktora X. Faktor Xa pretvara protrombina u trombin samo u prisutnosti Ca 2+ i drugih faktora zgrušavanja.

Faktor III, koji pri oštećenju tkiva prelazi u krvnu plazmu, i trombocitni faktor 3 stvaraju preduvjete za stvaranje sjemene količine trombina iz protrombina. Katalizira pretvorbu proakcelerina i prokonvertina u akcelerin (faktor Va) i konvertin (faktor VIIa).

Interakcija ovih čimbenika, kao i iona Ca 2+, rezultira stvaranjem faktora Xa. Zatim iz protrombina nastaje trombin. Pod utjecajem trombina od fibrinogena se cijepaju 2 peptida A i 2 peptida B. Fibrinogen se pretvara u visoko topljivi fibrinski monomer, koji brzo polimerizira u netopljivi fibrinski polimer uz sudjelovanje fibrin-stabilizirajućeg faktora faktora XIII (enzim transglutaminaza) u prisutnosti iona Ca 2+ (slika 12).

Fibrinski tromb je pričvršćen na matricu u području oštećenja krvnih žila uz sudjelovanje proteina fibronektina. Nakon stvaranja fibrinskih niti, oni se skupljaju, za što je potrebna energija ATP-a i trombocitnog faktora 8 (trombostenin).

Kod osoba s nasljednim poremećajima transglutaminaze krv se zgrušava na isti način kao i kod zdravih osoba, ali je ugrušak krhak pa lako dolazi do sekundarnog krvarenja.

Krvarenje iz kapilara i malih žila prestaje već stvaranjem trombocitnog čepa. Zaustavljanje krvarenja iz većih žila zahtijeva brzo stvaranje trajnog ugruška kako bi se smanjio gubitak krvi. To se postiže kaskadom enzimskih reakcija s mehanizmima pojačanja u mnogim koracima.

Postoje tri mehanizma aktivacije kaskadnih enzima:

1. Djelomična proteoliza.

2. Interakcija s proteinima aktivatorima.

3. Interakcija sa staničnim membranama.

Enzimi prokoagulantnog puta sadrže γ-karboksiglutaminsku kiselinu. Radikali karboksiglutaminske kiseline tvore vezne centre za ione Ca 2+. U nedostatku iona Ca 2+ krv ne koagulira.

Vanjski i unutarnji putovi zgrušavanja krvi.

U vanjski put zgrušavanja tromboplastin (faktor tkiva, faktor III), prokonvertin (faktor VII), faktor Stewart (faktor X), proaccelerin (faktor V), kao i Ca 2+ i fosfolipidi membranskih površina na kojima se stvara tromb. Homogenati mnogih tkiva ubrzavaju zgrušavanje krvi: to se djelovanje naziva tromboplastinska aktivnost. Vjerojatno je to povezano s prisutnošću nekog posebnog proteina u tkivima. Faktori VII i X su proenzimi. Aktiviraju se djelomičnom proteolizom, pretvarajući se u proteolitičke enzime - faktore VIIa, odnosno Xa. Faktor V je protein koji se pod djelovanjem trombina pretvara u faktor V koji nije enzim, već alosteričkim mehanizmom aktivira enzim X, a aktivacija se pojačava u prisutnosti fosfolipida i Ca 2+.

Krvna plazma stalno sadrži faktor VIIa u tragovima. Kada su tkiva i stijenke krvnih žila oštećeni, oslobađa se faktor III, snažan aktivator faktora VIIa; aktivnost potonjeg se povećava više od 15 000 puta. Faktor VIIa odcjepljuje dio peptidnog lanca faktora X, pretvarajući ga u enzim, faktor Xa. Slično, Xa aktivira protrombin; nastali trombin katalizira pretvorbu fibrinogena u fibrin, kao i pretvorbu prekursora transglutaminaze u aktivni enzim (faktor XIIIa). Ova kaskada reakcija ima pozitivne povratne informacije koje poboljšavaju konačni rezultat. Faktor Xa i trombin kataliziraju pretvorbu neaktivnog faktora VII u enzim VIIa; trombin pretvara faktor V u faktor V", koji zajedno s fosfolipidima i Ca 2+ povećava aktivnost faktora Xa za 10 4 -10 5 puta. Zbog pozitivne povratne sprege, brzina stvaranja samog trombina i, posljedično, pretvorba fibrinogena u fibrin raste poput lavine, a unutar 10-12 koagulira s krvlju.

Zgrušavanje krvi u unutarnji mehanizam puno je sporiji i zahtijeva 10-15 minuta. Taj se mehanizam naziva intrinzičkim jer ne zahtijeva tromboplastin (tkivni čimbenik) i svi potrebni čimbenici nalaze se u krvi. Unutarnji mehanizam koagulacije također je kaskada uzastopnih aktivacija proenzima. Počevši od faze pretvorbe faktora X u Xa, vanjski i unutarnji putovi su isti. Poput vanjskog puta, unutarnji put zgrušavanja ima pozitivne povratne sprege: trombin katalizira pretvorbu prekursora V i VIII u aktivatore V" i VIII", koji u konačnici povećavaju brzinu stvaranja samog trombina.

Vanjski i unutarnji mehanizmi koagulacije krvi međusobno djeluju. Faktor VII, specifičan za vanjski put, može se aktivirati faktorom XIIa, koji je uključen u unutarnji put. Ovo pretvara oba puta u jedan sustav zgrušavanja krvi.

Hemofilija. Nasljedni nedostaci proteina koji sudjeluju u zgrušavanju krvi očituju se pojačanim krvarenjem. Najčešća bolest uzrokovana nedostatkom faktora VIII je hemofilija A. Gen faktora VIII lokaliziran je na X kromosomu; oštećenje ovog gena javlja se kao recesivno svojstvo, pa žene nemaju hemofiliju A. Kod muškaraca koji imaju jedan kromosom X, nasljeđivanje defektnog gena dovodi do hemofilije. Znakovi bolesti obično se otkrivaju u ranom djetinjstvu: s najmanjim rezom, ili čak spontanim krvarenjem; karakteristična su intraartikularna krvarenja. Česti gubitak krvi dovodi do razvoja anemije nedostatka željeza. Za zaustavljanje krvarenja kod hemofilije daje se svježa krv davatelja koja sadrži faktor VIII ili pripravci faktora VIII.

Hemofilija B. Hemofilija B je uzrokovana mutacijama u genu za faktor IX, koji je, kao i gen za faktor VIII, lokaliziran na spolnom kromosomu; mutacije su recesivne, stoga se hemofilija B javlja samo kod muškaraca. Hemofilija B je oko 5 puta rjeđa od hemofilije A. Hemofilija B se liječi preparatima faktora IX.

Na povećano zgrušavanje krvi mogu nastati intravaskularni trombi koji začepljuju intaktne žile (trombotična stanja, trombofilija).

fibrinoliza. Tromb se povlači nekoliko dana nakon stvaranja. Glavnu ulogu u njegovom otapanju ima proteolitički enzim plazmin. Plazmin hidrolizira peptidne veze u fibrinu nastale od ostataka arginina i triptofana, te nastaju topljivi peptidi. Cirkulirajuća krv sadrži prekursor plazmina, plazminogen. Aktivira ga enzim urokinaza koji se nalazi u mnogim tkivima. Plaminogen se može aktivirati kalikreinom, također prisutnim u trombu. Plazmin se također može aktivirati u cirkulirajućoj krvi bez vaskularnog oštećenja. Tamo se plazmin brzo inaktivira inhibitorom α 2 proteina antiplazminom, dok je unutar tromba zaštićen od djelovanja inhibitora. urokinaza - učinkovit pravni lijek za otapanje krvnih ugrušaka ili sprječavanje njihovog stvaranja kod tromboflebitisa, plućne embolije, infarkta miokarda, kirurških intervencija.

antikoagulantni sustav. Razvojem sustava zgrušavanja krvi tijekom evolucije rješavala su se dva suprotna zadatka: spriječiti istjecanje krvi pri oštećenju žila i održati krv u tekućem stanju u netaknutim žilama. Drugi zadatak rješava antikoagulantni sustav, koji je predstavljen skupom proteina plazme koji inhibiraju proteolitičke enzime.

Protein plazme antitrombin III inhibira sve proteinaze uključene u koagulaciju krvi, osim faktora VIIa. Ne djeluje na čimbenike koji su u sastavu kompleksa s fosfolipidima, već samo na one koji se nalaze u plazmi u otopljenom stanju. Stoga je potrebno ne regulirati stvaranje tromba, već eliminirati enzime koji ulaze u krvotok s mjesta stvaranja tromba, čime se sprječava širenje zgrušavanja krvi na oštećena područja krvotoka.

Heparin se koristi kao lijek protiv zgrušavanja. Heparin pojačava inhibitorni učinak antitrombina III: dodatak heparina izaziva konformacijske promjene koje povećavaju afinitet inhibitora za trombin i druge čimbenike. Nakon kombinacije ovog kompleksa s trombinom, heparin se oslobađa i može se vezati za druge molekule antitrombina III. Dakle, svaka molekula heparina može aktivirati veliki broj molekula antitrombina III; u tom je pogledu djelovanje heparina slično djelovanju katalizatora. Heparin se koristi kao antikoagulans u liječenju trombotičkih stanja. Poznat je genetski defekt, u kojem je koncentracija antitrombina III u krvi upola manja od norme; ti ljudi često imaju trombozu. Antitrombin III je glavna komponenta antikoagulantnog sustava.

U krvnoj plazmi postoje i drugi proteini - inhibitori proteinaze, koji također mogu smanjiti vjerojatnost intravaskularne koagulacije. Takav protein je α 2 - makroglobulin koji inhibira mnoge proteinaze, a ne samo one koje sudjeluju u zgrušavanju krvi. α 2 -makroglobulin sadrži dijelove peptidnog lanca, koji su supstrati mnogih proteinaza; proteinaze se vežu za ta mjesta, hidroliziraju neke peptidne veze u njima, uslijed čega se mijenja konformacija α 2 -makroglobulina, te on poput zamke hvata enzim. Enzim u ovom slučaju nije oštećen: u kombinaciji s inhibitorom, on je u stanju hidrolizirati peptide niske molekularne težine, ali aktivno središte enzima nije dostupno za velike molekule. Kompleks α 2 -makroglobulina s enzimom brzo se uklanja iz krvi: njegov poluživot u krvi je oko 10 minuta. S masivnim unosom aktiviranih faktora zgrušavanja krvi u krvotok, snaga antikoagulantnog sustava može biti nedovoljna i postoji rizik od tromboze.

Vitamin K. Peptidni lanci faktora II, VII, IX i X sadrže neobičnu aminokiselinu - γ-karboksiglutamin. Ova aminokiselina nastaje iz glutaminske kiseline kao rezultat posttranslacijske modifikacije sljedećih proteina:

Reakcije koje uključuju faktore II, VII, IX i X aktiviraju Ca 2+ ioni i fosfolipidi: radikali γ-karboksiglutaminske kiseline tvore Ca 2+ vezne centre na tim proteinima. Navedeni faktori, kao i faktori V "i VIII" vezani su za dvoslojne fosfolipidne membrane i međusobno uz sudjelovanje iona Ca 2+, au takvim kompleksima aktiviraju se faktori II, VII, IX i X. Ion Ca 2+ aktivira i neke druge reakcije zgrušavanja: dekalcificirana krv ne zgrušava se.

Pretvorbu glutamilnog ostatka u ostatak γ-karboksiglutaminske kiseline katalizira enzim čiji je koenzim vitamin K. Nedostatak vitamina K očituje se pojačanim krvarenjem, potkožnim i unutarnjim krvarenjima. U nedostatku vitamina K stvaraju se faktori II, VII, IX i X koji ne sadrže ostatke γ-karboksiglutamina. Takvi se proenzimi ne mogu pretvoriti u aktivne enzime.