التكافؤ العلاجي للأدوية. الصيدلة الحيوية. العوامل الصيدلانية ودورها في الحصول على الأدوية المعيارية المكافئة علاجيًا. التوافر البيولوجي والتكافؤ العلاجي للأدوية. ما يجب أن تكون موجهة

الموضوع الفعلي

معادلة الأدوية العامة: الجوانب الصيدلانية

A. P. Arzamastsev، V. L. Dorofeev

أكاديمية موسكو الطبية. آي إم سيتشينوفا

حل الاختبار

اختبارات الحرائك الدوائية باهظة الثمن وطويلة. لذلك ، في السنوات الاخيرةتتم مناقشة مسألة قابلية تطبيق الاختبار المعروف جيدًا من التحليل الصيدلاني لاختبار "الذوبان" لإثبات التكافؤ الحيوي للأدوية الجنيسة.

طبعا هناك مشكلة ارتباط بين نتائج التجارب التي أجريت في المختبر و في فيفو, لأن مثل هذا الارتباط ليس من الممكن دائمًا اكتشافه. علاوة على ذلك ، على الرغم من الاختلافات الواضحة في معدل الإفراج في المختبر, قد لا يتم الكشف عن اختلافات كبيرة في التوافر البيولوجي ، والعكس صحيح - نفس مؤشرات اختبار "الذوبان" لا تحدد دائمًا التكافؤ الحيوي للأدوية. ومع ذلك ، فمن المعروف أنه في حالة عدم التكافؤ العلاجي الأدويةغالبًا ما يكون هناك اختلاف في معدل إطلاق المادة الفعالة من شكل الجرعة ، مما يعطي سببًا لاستخدام اختبار "الذوبان" كبديل لاختبارات الحرائك الدوائية.

بالنسبة لأشكال الجرعات الفموية الصلبة (أقراص ، حبوب ، حبوب ، كبسولات ، حبيبات) ، يعد اختبار الذوبان أحد أهم معايير الجودة. في الواقع ، استخدامه في تحليل الأدوية

الموضوع الفعلي

المخدرات وهناك محاولة لإدخال اختبار في RD ، والذي ، إلى جانب تقييم التكافؤ الصيدلاني ، من شأنه أن يسمح على الأقل بإجراء تقييم تقريبي للتكافؤ الحيوي.

من المعروف أن مجموعتين من العوامل تؤثران على إطلاق مادة دوائية من المستحضر.

1. الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد
نشوئها.

1. 
   ذوبان مادة.
2. 
   حجم الجسيمات المادة.
3. 
   الحالة البلورية للمادة.

2. العوامل التي تعتمد على المخدرات
نماذج.

1. 
   تكنولوجيا التصنيع.
2. 
   سواغ.

المبادئ التوجيهية لإدارة مراقبة المخدرات و منتجات الطعامالولايات المتحدة الأمريكية (FDA) 6 صناعة الذوبان ووثائق منظمة الصحة العالمية تستخدم تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية الأدوية، تم اقتراحه في عام 1995. ويستند هذا التصنيف إلى خاصيتين مهمتين للمادة الطبية: الذوبان والامتصاص في الجهاز الهضمي. من المقبول أن تكون المادة "عالية الذوبان" إذا كانت عند درجة حرارة 37 ± 1 درجة مئوية عند قيم pH 1.2-6.8 ، فإن الجرعة القصوى (من تلك المتاحة في السوق) تذوب في 250 مل من المخزن المؤقت المادة الفعالة. ويعتقد أيضًا أن المادة "تمتص جيدًا" إذا كانت من الجهاز الهضمييمتص 85٪ على الأقل من الجرعة ، كما يقدر بتوازن الكتلة أو بالمقارنة بالإعطاء عن طريق الوريد.

وفقًا لهذه المعايير ، يتم تمييز 4 مجموعات من المواد:

1. 
   تذوب جيدًا ويتم امتصاصها جيدًا.
2. 
   ضعيف الذوبان وجيد الامتصاص.
3. 
   تذوب جيدًا ويتم امتصاصها بشكل سيئ.
4. 
   ضعيف الذوبان وسوء الامتصاص.

بالنسبة لعقاقير المجموعة الرابعة ، يفضل استخدام طرق الإعطاء بالحقن.

تعتبر أدوية المجموعة الثانية كائنات كلاسيكية للبحث في اختبار "الذوبان" ، نظرًا لأن تكنولوجيا الإنتاج لها أهمية قصوى: حجم جسيم المادة ، حالتها البلورية ، نوع وخصائص الجرعة استمارة.

6 www. ادارة الاغذية والعقاقير. حكومة.

في نفس الوقت ، السؤال الذي يطرح نفسه هو الحاجة إلى استخدام اختبار "الذوبان" للمواد من المجموعتين الأولى والثالثة. لا تؤثر خصائص شكل الجرعة وحجم الجسيمات والحالة البلورية للمادة في هذه الحالة بشكل كبير على إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك ، في المجموعة الأولى لا توجد "اختناقات" على الإطلاق. ومع ذلك ، تشير إدارة الغذاء والدواء في هذه الحالة إلى أن الاختبار يستحق إجراء ، وإذا تم إطلاق المادة الفعالة في 15 دقيقة بنسبة 85٪ على الأقل ، فيمكننا القول إن الذوبان لا يؤثر على التوافر البيولوجي ، لأن العامل المحدد في هذه الحالة سوف يكون معدل إفراغ المعدة.

بخصوص ارتباط الاختبار في فيفو و في المختبر تشير إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) إلى أنه من المرجح العثور على مثل هذا الارتباط للمجموعة الثانية وأقل احتمالية بالنسبة للمجموعة الأولى والثالثة.

ثم يظهر السؤال التالي: هل اختبارات الذوبان التي يتم إجراؤها في إطار RD كافية للتوصل إلى استنتاج حول التكافؤ الحيوي بناءً على نتائجها؟ يتم تقييم الأدوية وفقًا لاختبار "الذوبان" في تحليل الأدوية في وقت واحد. عادة ما تستغرق هذه المدة 45 دقيقة ، ما لم ينص على خلاف ذلك على وجه التحديد في RD لمنتج طبي معين. أظهر عدد من المؤلفين أن تحليل النقطة الواحدة غير كافٍ لمقارنة الأدوية الجنيسة. يعطي مثل هذا التحليل فكرة تقريبية فقط عن درجة إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك ، فإن كل مصنع ، وفقًا للمتطلبات العامة لدستور الأدوية ، له الحرية في اختيار وسط الذوبان وسرعة دوران أداة التحريك أو السلة بشكل مستقل. وإذا فشل في إنتاج نوعية عامة (مكافئ بيولوجي للمنشئ) ، فيمكنه ببساطة زيادة سرعة الخلط للوصول إلى الذوبان الذي يضرب به المثل 70٪ في 45 دقيقة.

لذلك ، عند استخدام اختبار الذوبان لتقييم التكافؤ الحيوي ، يجب الحصول على عدة نقاط زمنية ، على أساسها يتم بناء منحنى الإطلاق ، ويجب إجراء دراسة عقار الاختبار والدواء المرجعي في نفس الظروف. تشير الدلائل الإرشادية لمنظمة الصحة العالمية إلى أنه في بعض الحالات ، يمكن أن تستخدم مقارنة ملفات تعريف الذوبان للأدوية المختبرة والأصلية كأساس لاستنتاج التكافؤ الحيوي.

سؤال آخر: متى يمكن تحديد التكافؤ الحيوي يمكن أن يقتصر على

VEDOMOSTI NTs ESMP ، 1 ، 2007

اختبار الذوبان؟ توصي منظمة الصحة العالمية بالتركيز ، أولاً ، على معدل الذوبان: من الممكن عدم إجراء دراسات الحرائك الدوائية إذا كان الدواء سريعًا جدًا (85٪ على الأقل في 15 دقيقة) أو سريعًا (85٪ على الأقل في 30 دقيقة) يتحرر من الجرعة استمارة. ثانيًا ، يجب أيضًا إثبات تشابه ملفات تعريف الإطلاق للاختبار والمستحضرات الأصلية (باستثناء حالة "85٪ على الأقل في 15 دقيقة" - انظر أدناه).

في دراسات الحرائك الدوائية ، يجب أن يحتوي المنحنى على نقطتين على الأقل لمرحلة زيادة التركيز و 5 نقاط على الأقل لمرحلة النقصان. على منحنى الذوبان ، يزيد التركيز فقط ، لذلك يجب اختيار عدد النقاط اعتمادًا على الدواء الذي يتم تحليله وأيها مادة طبيةيحتوي. بالنسبة لأدوية المجموعتين الأولى والثالثة ، توصي إدارة الغذاء والدواء بأخذ عينات كل 5-10 دقائق. هذا يعني أنه عند تحليل الأدوية بدون تعديل في غضون 60-70 دقيقة ، يجب أن تكون هناك 6 نقاط على الأقل على منحنى الذوبان. لمقارنة ملفي الذوبان ، يلزم تحليل 12 وحدة اختبار و 12 وحدة مبتكر.

لمقارنة ملفات تعريف الإطلاق ، توصي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، على وجه الخصوص ، باستخدام طريقة مستقلة عن النموذج من خلال حساب معلمتين: عامل الاختلاف (/ ،) وعامل التشابه (F 2 ) .

يوضح عامل الاختلاف الفرق بين المنحنيات كنسبة مئوية ويتم حسابه باستخدام الصيغة التالية:

أنا رابعاج

X 100,

أ = إل

Z * r

أين: ف -عدد النقاط الزمنية ص ر - الإفراج عن الدواء المرجعي في هذه النقطة ر, %;

تي ر - التحرر من إعداد الاختبار عند النقطة ر, %.

يقدر عامل التشابه ، على التوالي ، تشابه منحنيين بنسبة مئوية ويتم حسابه بواسطة الصيغة:

/ ، = 50 × ل جم

ر = 1

يعتبر عدم وجود فرق بين المنحنيات إذا:

• 
  يأخذ عامل الاختلاف القيم من 0 إلى 15 ؛
• 
  يأخذ عامل التشابه القيم من 50 إلى 100.

في هذه الحالة ، يجب استيفاء الشروط التالية:

• 
  يجب أن يكون عدد النقاط الزمنية المأخوذة في الاعتبار 3 على الأقل ؛
• 
  يجب أن تكون ظروف الاختبار لكلا المستحضرين هي نفسها ويجب أخذ العينات في نفس الفترات الزمنية ؛
• 
  بعد الوصول إلى مستوى الإفراج عن 85 ٪ من كلا العقارين ، يمكن أخذ جميع النقاط حتى هذا المستوى ونقطة واحدة لاحقة في الاعتبار ؛
• 
  يجب ألا يزيد معامل التباين لأول نقطة زمنية عن 20٪ وللنقاط اللاحقة لا يزيد عن 10٪.

توصي منظمة الصحة العالمية باستخدام عامل التشابه فقط لمقارنة ملفات تعريف الإطلاق. تم أخذ نفس المعيار في الاعتبار في الإرشادات. تشير الوثائق أيضًا إلى أنه إذا دخل 85٪ أو أكثر من الدواء إلى المحلول خلال 15 دقيقة ، فإن حركية الذوبان تعتبر متكافئة بدون تقييم رياضي.

يخطط:

1 المقدمة

الصيدلة الحيوية كإتجاه جديد للصيدلة من المتطلبات الأساسية لظهورها.

مفاهيم المعادلات الكيميائية والبيولوجية والعلاجية.

التوافر البيولوجي والصيدلاني للمواد الطبية وطرق التحديد.

العوامل الصيدلانية وتأثيرها على التوافر البيولوجي للأدوية بأشكال جرعات مختلفة:

تعديل كيميائي بسيط للمواد الطبية ؛

الحالة الفيزيائية للأدوية والسواغات ؛

سواغ

شكل جرعات؛

العملية التكنولوجية.

1 المقدمة

1.1. الصيدلة الحيوية- اتجاه علمي يدرس التأثير البيولوجي للأدوية اعتمادًا على خواصها الفيزيائية والكيميائية وشكلها الدوائي وتقنية التصنيع وبعض العوامل الأخرى.

كإتجاه جديد في الصيدلة ، ظهرت الصيدلة الحيوية في نهاية الخمسينيات من القرن العشرين عند تقاطع العلوم ذات الصلة: الكيمياء والبيولوجيا والكيمياء الحيوية والطب. تم تقديم مصطلح "الصيدلة الحيوية" لأول مرة في عام 1961. يعتبر العالمان الأمريكيان ليفي وفاجنر من مؤسسي الصيدلة الحيوية. تتميز فترة منتصف القرن العشرين بإدخال الأدوية عالية الفعالية في الممارسة الطبية من مجموعات المضادات الحيوية والسلفوناميدات ومضادات ضغط الدم والمطهرات. هرمونات الستيرويد. عند استخدام هذه الأدوية ، التي تلبي المعايير تمامًا ، تم العثور على ظاهرة "عدم التكافؤ العلاجي" للأدوية.

ماذا يعني مصطلح "عدم التكافؤ" من وجهة نظر الصيدلة الحيوية؟

1.2 هناك معادلات كيميائية وبيولوجية وعلاجية.

المعادلات الكيميائية - المنتجات الطبية التي تحتوي على نفس المواد الطبية بجرعات متساوية ، وبنفس أشكال الجرعات ، وتتوافق تمامًا مع متطلبات الوثائق التنظيمية ، ولكن يتم تصنيعها بطرق مختلفة.

المعادلات البيولوجية- تلك المعادلات الكيميائية ، التي يوفر استخدامها نفس درجة امتصاص (امتصاص) الدواء ، والتي تحددها محتوى الدواء في السوائل الحيوية.

المعادلات العلاجية- توفير مكافئات بيولوجية متطابقة تأثير علاجيلنفس المرض.

تمت صياغة هذه المفاهيم في وقت لاحق.

2. تعريف التكافؤ العلاجيهي مهمة صعبة للغاية. لذلك ، في الممارسة العملية ، غالبًا ما يتم تحديد التكافؤ البيولوجي للعقار. مقياس التكافؤ البيولوجي للدواء هو التوافر البيولوجي (BA). (Tentsova A.I. ، شكل الجرعة والفعالية العلاجية للأدوية. M. ، الطب ، 1974 ، ص 69).

يتم تعريف BD على أنه الكمية النسبية للدواء التي تصل إلى الدورة الدموية والمعدل الذي تحدث به هذه العملية. المقدار النسبي للمادة ، لأن يتم تحديد درجة DB في المقارنة بحثشكل جرعة و معيار.في هذه الحالة ، يتم استخدام نفس الجرعات من أشكال الجرعات القياسية والتي تم فحصها. يتم التعبير عن SBD في ٪ .:

حيث A هي كمية الدواء التي يمتصها الجسم بعد تناوله معيار شكل جرعات؛ ب- كمية الدواء التي يمتصها الجسم بعد تناوله بحثشكل جرعات.

يميز مطلق BD ، بينما يتم استخدام محلول للإعطاء عن طريق الوريد كشكل جرعة معياري في التحديد. مع طريقة الإدارة هذه ، تدخل جرعة الدواء بأكملها في دائرة كبيرةالدوران.

في الممارسة العملية ، في كثير من الأحيان نسبي DB. في هذه الحالة ، تكون المواصفة القياسية عبارة عن شكل جرعات يتم امتصاصه جيدًا لطريقة الاستخدام هذه ، على سبيل المثال ، محلول أو معلق لأشكال الجرعات الفموية (أقراص ، حبيبات) ؛ محلول أو معلق على شكل ميكروكليستر لأشكال جرعات المستقيم (تحاميل).

يتم تحديد DB على الكائنات الحية ، أي في التجارب « فيفيفو», - على الحيوانات أثناء التجارب قبل السريرية ، على متطوعين من البشر أثناء التجارب السريرية. هناك مجموعتان من الطرق لتحديد BD: الديناميكيات الدوائية والحركية الدوائية.

الديناميكية الدوائية- بناء على قياس التأثيرات التي تسببها المادة الدوائية ، أو التفاعلات الكيميائية الحيوية للمادة الدوائية أو مستقلباتها الفعالة. على سبيل المثال ، يتغير رد فعل التلميذ ، وهو تغير في معدل ضربات القلب ألمأو المعلمات البيوكيميائية بعد تناول الدواء.

أكثر موضوعية وأقل تعقيدًا الدوائيةطرق تعتمد على قياس مستوى تركيز الدواء في الدم حسب الوقت ، أو مستقلباته في البول.

باستخدام طرق الحرائك الدوائية لتحديد BD ، يتم أخذ عينات متسلسلة من الدم والبول والسوائل الحيوية الأخرى لفترة معينة بعد إعطاء الدواء في العينات ، ويتم تحديد تركيز مادة الدواء بواسطة طرق تحليلية حساسة.

تم تطوير طرق أبسط « فيالمختبر» (في المختبر) ، مما يسمح بتحديد BD بشكل غير مباشر بمعدل ودرجة إطلاق مادة الدواء من شكل الجرعة ، أو الطرق التي تحاكي امتصاص مادة الدواء "في المختبر".

بالنسبة للطرق المختبرية ، يتم استبدال المصطلح DB بالمصطلح "توافر المستحضرات الصيدلانية"(فد).

تم اقتراح العديد من الطرق والأجهزة لتحديد مدى توافر المستحضرات الصيدلانية.

الأجهزة ذات الغرفة الواحدة مع ظروف الانحلال الاستاتيكي واستخدام أجهزة التحريك ، على سبيل المثال ، لتحديد مدى توافر مادة دوائية في الأدوية في الأقراص ، والحبيبات ، والسوائل ، والكبسولات ذات المحتويات الصلبة ، واستخدام اختبار "الذوبان" باستخدام الأجهزة "سلة الغزل" و"خلاط مجداف"(انظر "حل" OFS) ،

لتقييم التوافر الصيدلاني للمواد الطبية في أشكال الجرعات اللينة ، يتم استخدام الطرق القائمة على انتشار المادة الطبية من شكل الجرعة:

طرق غسيل الكلى (من خلال الأغشية) ؛

طريقة الانتشار المباشر في مختلف الوسائط: أجار ، هلام الكولاجين.

3.5.1. مفاهيم أساسية

يرتبط مفهوم التكافؤ الحيوي ارتباطًا وثيقًا بمفهوم التوافر البيولوجي. يعتبر دواءان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي لمادة الدواء بعد تناولهما بنفس الجرعة ونفس الشيء شكل جرعات.

وفقًا للوائح منظمة الصحة العالمية (1994 ، 1996) والاتحاد الأوروبي (1992) ، يجب ألا تتجاوز الاختلافات في المعلمات الحركية الدوائية للأدوية المتكافئة بيولوجيًا 20٪.

حاليًا ، تعد دراسة التكافؤ الحيوي هو النوع الرئيسي لمراقبة الجودة الطبية الحيوية للأدوية الجنيسة. يتيح إدخال تحديد التكافؤ الحيوي كطريقة التوصل إلى استنتاج معقول حول جودة وفعالية وسلامة الأدوية المقارنة بناءً على كمية أقل من المعلومات الأولية وفي وقت أقصر من التجارب السريرية.

حتى الآن ، هناك لوائح لدراسة التكافؤ الحيوي لمنظمة الصحة العالمية (1996) ، الاتحاد الأوروبي (1992) ، الاتحاد الروسي(1995 ، 2000). وهي توضح المبررات الرئيسية للحاجة إلى إجراء دراسات التكافؤ الحيوي. يجب إجراء هذه الدراسات إذا كان هناك خطر نقص التكافؤ الحيوي أو خطر الحد من تأثير العلاج الدوائي والسلامة السريرية للدواء.

على سبيل المثال ، يتم بالضرورة تقييم الأدوية لعلاج الحالات التي تتطلب تأثيرًا علاجيًا مضمونًا ؛ الأدوية ذات خط العرض العلاجي الصغير ؛ الأدوية التي تتعقد حركتها الدوائية بسبب انخفاض الامتصاص بنسبة أقل من 70٪ أو بإطراح مرتفع (أكثر من 79٪) ؛ مستحضرات ذات خواص فيزيائية وكيميائية غير مرضية (ذوبان منخفض ، عدم استقرار ، تعدد الأشكال) ؛ الأدوية مع أدلة موثقة على وجود مشكلة التوافر البيولوجي.

لا ينبغي بأي حال من الأحوال النظر في دراسات التكافؤ الحيوي (معادلة الحرائك الدوائية) كبديل لاختبارات التكافؤ الصيدلانية - معادلة الأدوية الجنيسة من حيث التركيب النوعي والكمي للأدوية ، التي تم تقييمها عن طريق الاختبارات الصيدلانية ، لأن التكافؤ الصيدلاني لا يضمن تكافؤ الحرائك الدوائية. في الوقت نفسه ، تشير دراسات التكافؤ الحيوي إلى أن الأدوية الجنيسة المتكافئة بيولوجيًا مع الأصل توفر نفس فعالية وسلامة العلاج الدوائي ، أي أنها مكافئات علاجية.

يعتمد تقييم التكافؤ الحيوي على نتائج دراسة التوافر البيولوجي النسبي للمادة الطبية في المستحضرات التي تمت مقارنتها. تعد دراسات التكافؤ الحيوي ، بحكم طبيعتها ، نوعًا خاصًا من دراسات الحرائك الدوائية. بادئ ذي بدء ، يجب التأكيد على أن دراسة التكافؤ الحيوي هي تجربة سريرية ، حيث يكون موضوع الدراسة هو الشخص. لذلك ، تخضع هذه الدراسات لجميع المتطلبات واللوائح الرسمية لجميع التجارب السريرية الأخرى. يجب أن يقوم فريق من المتخصصين في مختلف المجالات بتخطيط وإجراء دراسات لتحديد التكافؤ الحيوي: علماء الصيدلة الإكلينيكيون ، والأطباء ، وعلماء الكيمياء الحيوية ، والكيميائيين التحليليين. يجب إجراء دراسات التكافؤ الحيوي بالامتثال الكامل لمبادئ الممارسة السريرية الجيدة (GLP) من أجل ضمان جودة البيانات المقدمة وحماية حقوق الأشخاص وصحتهم ورفاههم.

دراسات التكافؤ الحيوي في الحيوانات ليست مقبولة على نطاق واسع ولا تستخدم على نطاق واسع. يتم اللجوء إليها فقط في مرحلة الدراسات قبل السريرية أو في حالة دراسة الأدوية المعدة للاستخدام في الطب البيطري. كقاعدة عامة ، يتم استبدال مصطلح "التكافؤ الحيوي" في هذه الحالة بمصطلح "التكافؤ الدوائي".

عند تحديد تكافؤ مضادات الميكروبات ، من الممكن استخدام طرق المختبر ، ومع ذلك ، في هذه الحالة ، يفضل عدم استخدام مصطلح "التكافؤ الحيوي".

تمتلك أوكرانيا حاليًا قاعدة مادية وتقنية كافية ، وتستخدم طرقًا فعالة للغاية لتحديد المعلمات الحركية الدوائية ، وتدريب المتخصصين في مجال دراسات التكافؤ الحيوي ، مما يسمح بحل المهمة العاجلة المتمثلة في تقييم فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة المحلية والأجنبية.

3.5.2. أغراض البحث

التكافؤ البيولوجي

إن أهداف دراسة التكافؤ الحيوي هي الأدوية الجنيسة المخصصة للإعطاء خارج الأوعية (عن طريق الفم ، وتحت اللسان ، وما إلى ذلك) بشرط أن يتم التوسط في تأثير هذه الأدوية من خلال ظهور الدواء في الدورة الدموية الجهازية. كدواء مرجعي ، يجب عليك استخدام الدواء الأصلي المقابل أو نظيره الذي وجد استخدامًا طبيًا واسعًا (ويفضل أن يكون الدواء الذي تم إنتاجه بموجب ترخيص مؤلفي الدواء الأصلي).

في بعض الحالات ، لا يلزم تأكيد المعادلة. على سبيل المثال ، بالنسبة إلى نظائرها الصيدلانية للعوامل الجهازية المسموح بها في شكل حلول - محاليل الحقن، حلول للاستخدام الخارجي ، قطرات للعين.

بالنسبة للأدوية التي لا ينطبق عليها مفهوم التوافر البيولوجي (عقاقير العمل غير النظامي - الخارجية ، والعينية ، والمهبلية وغيرها) ، يوصى بإجراء دراسات إكلينيكية أو ديناميكية دوائية مقارنة.

3.5.3. دراسة دراسة

عند دراسة التكافؤ الحيوي

مع الأخذ في الاعتبار حقيقة أن السمات التشريحية والفسيولوجية الفردية يمكن أن تؤثر بشكل كبير على معلمات التوافر البيولوجي ، يجب أن تكون مجموعة الموضوعات قيد الدراسة في دراسة التكافؤ الحيوي متجانسة قدر الإمكان. لتقليل تشتت البيانات التي تم الحصول عليها ، يتم إجراء تجارب الأدوية على متطوعين أصحاء. قد يشارك في البرنامج أشخاص من كلا الجنسين تتراوح أعمارهم بين 18 و 55 عامًا. يجب ألا يتعدى وزن جسم الأشخاص المشاركين نسبة 20٪ من العمر القاعدة الفسيولوجيةلهذا الجنس. يفضل أن يكون الأشخاص غير مدخنين. قبل البدء في الدراسة ، من الضروري إجراء سجل شامل للتاريخ ، وكذلك فحص الأشخاص باستخدام الاختبارات المعملية القياسية لاستبعاد الأفراد الذين يعانون من خلل في وظائف الأعضاء (الكبد والكلى) والجهاز القلبي الوعائي. قبل وأثناء الاختبار ، يمكن إجراء فحوصات طبية خاصة ، والحاجة إليها ترجع إلى الخصائص الخصائص الدوائيةدراسة المخدرات.

في بعض الحالات ، بدلاً من المتطوعين الأصحاء ، يتم تضمين المرضى الذين يعانون من أمراض معينة في مجموعة الدراسة. قد ينشأ هذا الموقف إذا كان المنتج الطبي قيد البحث معروفًا آثار جانبيةويمكن أن تتضرر صحة المتطوعين بشكل خطير (على سبيل المثال ، دراسة الأدوية المستخدمة في علم الأورام ، في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، وما إلى ذلك).

الحد الأدنى لعدد المواد المطلوبة لدراسة التكافؤ الحيوي هو 12. يتم تشكيل بنك المتطوعين الذين يستوفون المعايير المذكورة أعلاه مع مراعاة مشاركة المرشحين في الدراسات والتبرعات الأخرى. الحد الأدنى للفاصل الزمني بين المشاركة في الدراسات الأخرى والتبرع هو 3 أشهر. يجب إبلاغ جميع المتطوعين بالغرض من الاختبار وإجراءاته ، والتي يتم توثيقها في "الموافقة المستنيرة" الخاصة.

يجب أن يعتمد تخطيط الدراسة وإجرائها على معرفة الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية لعقار الدراسة.

المتطوعون مدعوون لإعادة أخذ سوابقهم قبل أسبوعين من بدء التجربة. في حالة تعرض المتطوع خلال الفترة السابقة للمقابلة لأي أمراض قد تؤثر على نتائج الدراسة ، فإنه لا يدخل في مجموعة الموضوعات.

استعدادًا للدراسة ، يتم اختيار بدلاء أيضًا في حالة الاستبدال غير المتوقع للمتطوعين الذين تسربوا من الدراسة. عدد المضاعفات 25٪ من عدد المتطوعين.

لجميع الموضوعات ، يجب إنشاء شروط قياسية ، وهي:

> نظام الغذاء والماء (نظام غذائي قياسي لمدة يوم واحد قبل الدراسة وطوال مدتها) ؛

> الاستبعاد التام من تناول أي أدوية أخرى لمدة يومين قبل إجراء الدراسة

الأدوية المتوقعة وأثناء دراسة الحرائك الدوائية ؛

> استبعاد الكحول والكافيين والعقاقير المخدرة والعصائر المركزة ؛

> وضع المحرك القياسي والروتين اليومي.

الحالة الصحية للمتطوعين وامتثالهم للنظام ،

يتم مراقبة التغذية وأخذ عينات الدم المناسبة ومعالجتها من قبل المحققين السريريين.

يتم إجراء دراسات التكافؤ الحيوي بجرعة واحدة (ويفضل أن تكون الأعلى) من دواء عام معين في صورة جرعة معينة ، حتى لو تم المطالبة بالتسجيل بعدة جرعات. في حالة أشكال الجرعات لنوع طويل من العمل ، يجب فحص التكافؤ الحيوي لكل جرعة على حدة. يمكن أن يعتمد تقييم التكافؤ الحيوي على البيانات التي تم الحصول عليها من خلال إدارة واحدة من الأدوية ، وكذلك على استخدامها المتعدد (الدورة التدريبية). في الحالة الأخيرة ، من الضروري أن يتلقى الأشخاص الأدوية في نفس الجرعة الواحدة مع نفس الفاصل الزمني للجرعات (وفقًا لتعليمات الاستخدام الطبي لهذا الدواء) حتى يتم الوصول إلى حالة الاستقرار.

تتمثل إحدى سمات تصميم دراسات التكافؤ الحيوي في أن كل موضوع يتلقى كلاً من عقار الدراسة والعقار المرجعي. عند اختيار المتطوعين في مجموعات ، يتم إعطاء الأفضلية لطريقة المقطع العرضي مع التوزيع العشوائي للمتطوعين.

تعتمد الفترة الزمنية بين تناول عقار الدراسة والدواء المرجعي على مدة تداول الدواء في الجسم ويجب أن تكون على الأقل 6 فترات نصف عمر (T 1/2) - الوقت بعد نهاية الأول فترة الدراسة حتى بداية فترة الدراسة الثانية ، يقضي المتطوعون في المنزل ، لكن يجب الالتزام بهذه الفترة المحددة.

3.5.4. أخذ عينات الدم أثناء الدراسة

التكافؤ البيولوجي

المادة الحيوية التي يجب تحديد تركيز الدواء فيها في دراسات التكافؤ الحيوي هي البلازما أو المصل أو الكل

دم. يتم تحديد مخطط أخذ العينات ، كما هو الحال في أي دراسة عن الحرائك الدوائية ، من خلال شكل منحنى وقت تركيز الدواء. كلما كان الشكل أكثر تعقيدًا ، يجب أخذ عينات أكثر. يجب أن يضمن وقت أخذ العينات الحصول على عدة نقاط لكل جزء من منحنى الحرائك الدوائية - نقطتان على الأقل لمرحلة الزيادة الأولية في التركيز وخمس نقاط على الأقل لمرحلة الانخفاض. يجب أن تكون المدة الإجمالية لمراقبة تركيز الدواء 4 أضعاف عمر النصف على الأقل.

يجب أخذ عينات الدم مع الالتزام الصارم وفقا للشروط:

> يؤخذ الدم من الوريد المرفقي من خلال قسطرة مرفقية خاصة.

> الجزء الأول من الدم (الأولي ، أي قبل تناول الدواء) يؤخذ في الصباح على معدة فارغة بعد 5-10 دقائق من إدخال القسطرة الوريد المرفقي;

> يتوافق توقيت أخذ عينات المتابعة مع برنامج الدراسة ويعتمد على الحرائك الدوائية لعقار الدراسة ؛

> تم تصنيف عينات الدم بعناية (رمز الموضوع ورقم العينة واسم الدواء) ؛

> يجب ألا يتجاوز الفاصل الزمني بين أخذ عينات الدم ومعالجة الدم 5 دقائق ؛

> يجب تخزين عينات البلازما أو المصل في درجة حرارة لا تزيد عن -20 درجة مئوية ؛

> لا يُسمح بتناول الوجبة الأولى في موعد لا يتجاوز 4 ساعات بعد تناول الدواء ؛

> في حالة المواقف غير المتوقعة التي تستبعد إمكانية "أخذ عينات الدم في فترة زمنية محددة ، يستمر العمل مع هذا الموضوع ، لكن الأنبوب المشفر يظل فارغًا.

3.5.5. طرق تحديد تركيز الأدوية في عينات الدم في دراسة التكافؤ الحيوي

لتحديد تركيز الأدوية في البلازما ، يمكن استخدام المصل أو الدم الكامل أساليب مختلفة(فيزيائي-كيميائي ، مناعي ، ميكروبيولوجي ، وغيرها) ، مما يوفر إمكانية المراقبة الواثقة لتركيز الدواء في ظل الظروف المختارة لدراسة الحرائك الدوائية ، ولا سيما مدته ، وتلبية المتطلبات العامة للانتقائية والدقة والتكاثر .

إذا لم يتم اكتشافه في الدم في حالة ثابتة و (أو) ليس له نشاط بيولوجي (دواء أولي) بسبب الإزالة النظامية للدواء ، فمن الضروري تحديد تركيز المستقلب النشط بيولوجيًا ، وليس عقاقير أولية.

3.5.6. تحليل الحرائك الدوائية

بيانات. تقييم التكافؤ الحيوي

يعتمد تقييم التوافر البيولوجي للدواء أو المستقلب النشط بيولوجيًا الرئيسي (إذا كانت الأدوية المدروسة عقاقير أولية) على مقارنة قيم المعلمات الحركية الدوائية التي تم الحصول عليها من تحليل منحنيات "التركيز C - الوقت t" لـ عقار الدراسة والدواء المرجعي.

القيم الفردية للمنطقة الواقعة تحت المنحنيات "التركيز - الوقت" - AUC (سواء خلال مدة مراقبة تركيز الدواء - AUQ ، وفي النطاق من 0 إلى ° ° - AUCL) ، الحد الأقصى للتركيز C يجب حساب max والوقت للوصول إليه f max وفقًا لبيانات "التركيز - الوقت" ، المحددة لكل موضوع لكل من الأدوية المدروسة. يمكن تقدير قيم المعلمات A11C g و C max و t max بكل من طرق النموذج (من خلال وصف البيانات "تركيز الدواء - الوقت" بنموذج رياضي) ، وبالطرق غير النموذجية (الأكبر لقيم التركيز المقاسة - C max والوقت المقابل للحد الأقصى المرصود - imax). يتم حساب قيمة AUC * باستخدام طريقة شبه المنحرف العادية أو اللوغاريتمية. يتم تحديد قيم AUCL بواسطة الصيغة: AUCL = AUC t + C t / K el حيث C t و K e1 هي القيم المحسوبة لتركيز الدواء في العينة الأخيرة وثابت الإزالة ، على التوالي. لحساب C t و K e i ، يتم وصف القسم النهائي (أحادي الأسيابي) لمنحنى الحرائك الدوائية باستخدام تحليل الانحدار غير الخطي أو معادلة الخط المستقيم في إحداثيات In C - t باستخدام طريقة الانحدار الخطي.

مع مدة كافية من الملاحظة ، عندما تكون AUC>> 80٪ AUCoo ، يجب استخدام قيم AUC * لتقييم اكتمال امتصاص دواء الدراسة ، بشرط أن يتضمن التحليل اللاحق لبيانات الحرائك الدوائية AUCj الحساب العلاقات الفردية AUC t أو AUC ، (على التوالي f و f - تقديرات الدرجة النسبية للامتصاص) و C max (/ ") لأي أشكال جرعات ، والنسب C max / AUC * أو C max / AUCoo كخصائص لمعدل الامتصاص - من أجل الأشكال التقليدية ، ولأشكال العمل المطول - الاختلافات بين قيم C max والحد الأدنى للتركيز C min ، المشار إليها متوسط ​​التركيز المتكامل C ss = AUC t / t ، حيث t هي مدة ملاحظة تركيز مادة الدواء.

يتم إجراء تقييم التكافؤ الحيوي وفقًا لمعايير AUCf أو AUC ^ ، وكذلك C max - لأي أشكال جرعات ، وفقًا للمعلمات C max / AUC f أو C raax / AUCoo - للأشكال التقليدية ووفقًا للمعامل (C max - C min) / C ss - لأشكال العمل المطول.

تعتبر الأدوية مكافئة بيولوجيًا إذا كانت فترة الثقة 90٪ للمتوسط ​​الهندسي محسوبة للنسب الفردية للقيم المحولة لوغاريتميًا لكل من معلمات الحرائك الدوائية المدرجة (باستثناء Cmax) ، لعقار الدراسة إلى تلك الخاصة بالمرجع المخدرات ، في حدود 0.80 .. 1.25. بالنسبة لـ C max ، تكون الحدود المقابلة 0.70 ... 1.43. يتم حساب حدود فترة الثقة المذكورة أعلاه باستخدام اختبارين من جانب واحد (يفضل بطريقة Schuirmann) بعد التحويل اللوغاريتمي لقيم معاملات الحرائك الدوائية.

إذا كانت فترة الثقة المشار إليها لمعلمات AUC * أو AUCoo خارج الحدود المحددة ، فإن المنتجات تعتبر غير مكافئة بيولوجيًا.

المعايير الرئيسية للتكافؤ الحيوي هي درجة ومعدل امتصاص الدواء ، ووقت الوصول إلى أقصى تركيز في الدم وقيمته ، وطبيعة توزيع الدواء في الأنسجة وسوائل الجسم ، ونوع ومعدل الإفراز من المخدرات).

• يتميز أيضًا التكافؤ الحيوي الدوائي ، والذي يعتبر بمثابة استنساخ كامل لتكوين وشكل جرعات الدواء الأصلي بواسطة دواء عام.

تقييم التكافؤ الحيوي

يتم إنشاء التكافؤ الحيوي من قبل مراكز دوائية معتمدة في الدراسات التي تشمل متطوعين أصحاء.

استخدام بيانات التكافؤ الحيوي

توفر دراسات التكافؤ البيولوجي فعالية وسلامة كافيين لـ "نوعية عامة" ، مماثلة لجودة الدواء الأصلي.

أسباب عدم اكتمال التكافؤ الحيوي

• الاختلافات في تكوين وهيكل المواد المستخدمة في إنتاج الدواء (الشوائب ، التماكب ، الشكل البلوري ، إلخ)
• الاختلافات في تكوين السواغات المستخدمة لتصنيع العام
• الاختلافات في تكنولوجيا إنتاج أشكال الجرعات

أنظر أيضا

الأدب

• Vikulova S. التكافؤ البيولوجي والأدوية مصنوعة لبعضهما البعض. Remedium، 1999. © 12. P. 30-32.
• مبادئ توجيهية لإجراء التجارب السريرية النوعية للتكافؤ الحيوي للأدوية. M. ، وزارة الصحة في الاتحاد الروسي ، 2001. - 24 ص.
• ميشكوفسكي إيه بي توصيات منظمة الصحة العالمية في مجال تحديد تكافؤ الأدوية الجنيسة. فارماتيكا ، 1996. © 3. P. 3-7.
• Shcherbakov V. تتدخل منظمة الصحة العالمية في إنتاج الأدوية الجنيسة. ريميديوم ، 2000. © 3. P. 57-60.
• حسين أس وآخرون. نظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية: يسلط الضوء على مسودة مكتب التوجيه الخاص بالعلوم الصيدلانية التابع لإدارة الغذاء والدواء ، ومركز تقييم وبحوث الأدوية ، وإدارة الغذاء والدواء.
• ميلز د (2005). لا تشترط الوكالات التنظيمية أن تكون التجارب السريرية باهظة الثمن من الرابطة الدولية للصيدلة الحيوية: منشورات IBPA.
• مكتب FDA CDER للأدوية العامة - المزيد من الولايات المتحدة معلومات عن اختبار التكافؤ الحيوي والأدوية الجنيسة

الروابط

• بيركيت د (2003). علم الوراثة - متساو أم لا؟ أوست برس 26 (4): 85-7.
• إدارة الغذاء والدواء (2003). دراسات التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي للمنتجات الدوائية التي يتم تناولها عن طريق الفم - اعتبارات عامة. روكفيل (MD): FDA.
• EMEA، CPMP، Note for Guidance on the Biioavailability and Bioequivalence، London، July 2001 CPMP / EWP / QWP / 1401/98.

مؤسسة ويكيميديا. 2010.

شاهد ما هو "التكافؤ الحيوي" في القواميس الأخرى:

التكافؤ الحيوي للأدوية- منتجان دوائيان متكافئان بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للمنتج الطبي ... المصدر: إجراء دراسات نوعية للتكافؤ الحيوي للمنتجات الطبية. المبادئ التوجيهية (المعتمدة ... المصطلحات الرسمية

- (الأدوية ، الأدوية) (novolat. praeparatum medicalinale ، novolat. praeparatum pharmaceuticum ، novolat. علاج، دواء) مادة طبية أو مادة أو مخلوط ...... ويكيبيديا

المواد الطبية أو مخاليط المواد المستخدمة في الوقاية من الأمراض وتشخيصها وعلاجها والوقاية من الحمل ، والتي يتم الحصول عليها من الدم وبلازما الدم وكذلك الأعضاء البشرية أو الحيوانية والأنسجة والنباتات والمعادن ... ويكيبيديا

المواد الطبية أو مخاليط المواد المستخدمة في الوقاية من الأمراض وتشخيصها وعلاجها والوقاية من الحمل ، والتي يتم الحصول عليها من الدم وبلازما الدم وكذلك الأعضاء البشرية أو الحيوانية والأنسجة والنباتات والمعادن ... ويكيبيديا

لمصطلح المخدرات ، انظر الاستخدامات الأخرى. أشكال مختلفةالأدوية الصلبة: أقراص ، كبسولات ... ويكيبيديا

المواد الطبية أو مخاليط المواد المستخدمة في الوقاية من الأمراض وتشخيصها وعلاجها والوقاية من الحمل ، والتي يتم الحصول عليها من الدم وبلازما الدم وكذلك الأعضاء البشرية أو الحيوانية والأنسجة والنباتات والمعادن ... ويكيبيديا

المواد الطبية أو مخاليط المواد المستخدمة في الوقاية من الأمراض وتشخيصها وعلاجها والوقاية من الحمل ، والتي يتم الحصول عليها من الدم وبلازما الدم وكذلك الأعضاء البشرية أو الحيوانية والأنسجة والنباتات والمعادن ... ويكيبيديا

المواد الطبية أو مخاليط المواد المستخدمة في الوقاية من الأمراض وتشخيصها وعلاجها والوقاية من الحمل ، والتي يتم الحصول عليها من الدم وبلازما الدم وكذلك الأعضاء البشرية أو الحيوانية والأنسجة والنباتات والمعادن ... ويكيبيديا

المواد الطبية أو مخاليط المواد المستخدمة في الوقاية من الأمراض وتشخيصها وعلاجها والوقاية من الحمل ، والتي يتم الحصول عليها من الدم وبلازما الدم وكذلك الأعضاء البشرية أو الحيوانية والأنسجة والنباتات والمعادن ... ويكيبيديا

لقد لوحظ أعلاه أن الفعالية العلاجية (التوافر البيولوجي) وسلامة الدواء يمكن أن تتأثر بشكل كبير بعدد من العوامل الخارجية (الصيدلانية). وفقًا للمفاهيم الصيدلانية الحيوية الحديثة ، يؤثر الدواء على العملية المرضية في الجسم بمجموعة كاملة من الخصائص , ليس فقط المخدرات. وهذا يعني أن الأدوية التي تحتوي على نفس المادة الدوائية وبنفس الجرعة وبنفس شكل الجرعة ، ولكن من مختلف الشركات المصنعةقد لا تكون مكافئة (من Lat. aequivalens - مكافئة ، مكافئة). في الواقع ، كما تظهر الممارسة السريرية ، فإن الأدوية التي تحتوي على نفس المكونات النشطة في نفس الأشكال والجرعات الصيدلانية ، ولكن يتم إنتاجها في مؤسسات مختلفة ، يمكن أن تختلف اختلافًا كبيرًا في الفعالية العلاجية وتكرار حدوثها. ردود الفعل السلبيةالمنصوص عليها في التعليمات الخاصة باستخدامها الطبي. لفهم خطورة المشكلة ، أوصي بالرجوع إلى تقرير C.N. العندليب في المؤتمر الخامس يوم المضادات الحيوية ماكرولايدفي دراسة معادلة لكلاريثروميسين المبتكر مع 40 نسخة تم تصنيعها في 13 دولة أمريكا اللاتينية، آسيا وأفريقيا (Nightingale CH. دراسة استقصائية عن Quility of Generic Clarithromydn Product من 13 دولة. Clin Drug Invest 2000 ؛ 19: 293-05.).

وتجدر الإشارة إلى أن مشكلة تكافؤ الأدوية ترتبط ارتباطًا وثيقًا بظهور الأدوية المستنسخة - ما يسمى بـ "الأشكال العامة" أو "الأدوية الجنيسة"). يُظهر تحليل سوق الأدوية في العديد من البلدان أن جزءًا كبيرًا من دوران الأدوية ليس منتجات أصلية ، ولكن نسخها أو نظائرها الأرخص ثمناً. على سبيل المثال ، تمثل الأدوية الجنيسة في الولايات المتحدة أكثر من 12٪ من مبيعات الأدوية في البلدان أوروبا الغربيةويتراوح هذا الرقم من 30 إلى 60٪. الأدوية الجنيسة (الأدوية الجنيسة) هي نسخة من العقار الأصلي ، والتي يحق لشركات الأدوية إنتاجها وتسويقها بعد انتهاء حماية براءة الاختراع الخاصة بالعقار الأصلي.

لفهم جوهر هذه المشكلة الخطيرة ، من الضروري تعريف مفاهيم مثل "العقار الأصلي" و "العقار العام" (العام) بصياغة رسمية.

وفقًا لتوصيات منظمة الصحة العالمية (WHO): “إن الدواء الأصلي (المبتكر) هو دواء تم استخدامه بالفعل مسجلة لأول مرة على أساس التوثيق الكامل فيما يتعلق بجودتها وسلامتها وفعاليتها ، محمية ببراءة اختراع لمدة تصل إلى 20 عامًا". الأدوية الجنيسة لها عدد من المرادفات الشائع استخدامها - "الأدوية الجنيسة" ، "الأدوية الجنيسة" ، "الأدوية الجنيسة". يعتبر المنتج الدوائي العام منتجًا دوائيًا له نفس التركيب النوعي والكمي للمواد الفعالة ونفس شكل جرعات الدواء المرجعي ، والذي تم تأكيد تكافؤه البيولوجي مع الدواء المرجعي من خلال دراسات التوافر البيولوجي المناسبة. وفقًا لتعريف منظمة الصحة العالمية ، فإن المصطلح "عام" يعني منتجًا طبيًا يستخدم في الممارسة الطبيةبالتبادل مع منتج مبتكر (أصلي) ، تم إنتاجه ، كقاعدة عامة ، دون ترخيص من الشركة المنشئة وبيعه بعد انتهاء صلاحية براءة الاختراع أو الحقوق الحصرية الأخرى.

في الوقت نفسه ، توصي منظمة الصحة العالمية باستخدام مصطلح "الأدوية متعددة المصادر" كمفهوم أساسي - دواء تصنعه عدة شركات.

في القانون الاتحادي "بشأن تداول الأدوية" رقم 61-FZ لعام 2010 ، تم الكشف عن هذه المفاهيم بالكامل وأخذها في الاعتبار التوصيات الدولية:

« المنتج الطبي الأصلي - منتج طبي يحتوي على مادة دوائية تم الحصول عليها لأول مرة أو مجموعة جديدة من المواد الصيدلانية ، والتي تم تأكيد فعاليتها وسلامتها من خلال نتائج الدراسات قبل السريرية للمنتجات الطبية والتجارب السريرية للمنتجات الطبية.

"المخدرات العامة- منتج طبي يحتوي على نفس المادة الصيدلانية أو مزيج من نفس المواد الصيدلانية بنفس شكل جرعات المنتج الطبي الأصلي ويتم تداوله بعد تداول المنتج الطبي الأصلي.

من الواضح أن الإنتاج الضخم للأدوية الجنيسة له ، أولاً وقبل كل شيء ، خلفية اقتصادية حصرية:

☻ ليست هناك حاجة لإنشاء وصيانة بنية تحتية علمية متطورة واستثمار أموال ضخمة في البحث عن "نتائج" أصلية ، وهي دراسة ما قبل السريرية باهظة الثمن (وفقًا لمتطلبات GLP) ؛

☻ لا حاجة لشراء رخصة إنتاج من الشركة المنشئة - انتهت صلاحية براءة الاختراع ؛

☻ ليست هناك حاجة لإجراء تجارب سريرية واسعة النطاق ومكلفة للغاية (وفقًا لمتطلبات GCP) لتسجيل دواء عام. بعد كل شيء ، الدواء العام هو دواء يتم تسجيله على أساس ملف غير كامل (مجموعة من وثائق التسجيل) - مطلوب فقط تأكيد معادلته للدواء الأصلي.

يجب أن يستوفي الدواء المعاد إنتاجه عددًا من المتطلبات:

لديك نفس التوافر البيولوجي ؛

أنتجت في نفس شكل الجرعات ؛

الحفاظ على الجودة والكفاءة والسلامة ؛

ليس لديك حماية براءات الاختراع ؛

لها تكلفة أقل مقارنة بالعقار الأصلي ؛

الامتثال لمتطلبات دستور الأدوية ، المنتج في ظل ظروف GMP (ممارسات التصنيع الجيدة) ؛

لديك نفس مؤشرات للاستخدام والاحتياطات.

على الرغم من الاستخدام الواسع لمفهوم التكافؤ ، فإن "التكافؤ العام" كمصطلح لا معنى له. توصي منظمة الصحة العالمية باستخدام مصطلح "قابلية التبادل" للأدوية الجنيسة. الدواء العام القابل للتبديل هو دواء عام مكافئ علاجيًا يمكن أن يحل محل العقار المقارن في الممارسة السريرية.

يجب مراعاة السمات التالية للأدوية الجنيسة:

يحتوي العام على نفس مادة (مادة) الدواء النشط مثل العقار الأصلي (الحاصل على براءة اختراع) ؛

عام يختلف عن الدواء الأصلي سواغ(مكونات غير نشطة ، مواد مالئة ، مواد حافظة ، أصباغ ، إلخ) ؛

تظهر الاختلافات أيضًا في العملية التكنولوجيةإنتاج الأدوية الجنيسة.

وفقًا للمعايير الدولية ، يعتمد امتثال دواء عام وأصلي (علامة تجارية) على ثلاثة مكونات رئيسية: الصيدلانية والتكافؤ الحرائك الدوائي والعلاجي.

المعادلة الصيدلانية- التكاثر الكامل بالدواء الجنيس لتكوين الدواء الأصلي وجرعة الدواء. في الاتحاد الأوروبي ، تعتبر المنتجات الطبية مكافئة صيدلانيًا إذا كانت تحتوي على نفس المواد الفعالة وبنفس الكمية وبنفس شكل الجرعات ، وتفي بمتطلبات نفس المعايير أو معايير مماثلة.

في الولايات المتحدة ، تطلب إدارة الغذاء والدواء (FDA) أن تحتوي الأدوية المكافئة صيدلانيًا على نفس المكونات النشطة في نفس شكل الجرعة ، ومخصصة لنفس طريقة الإعطاء ، ومتطابقة في الفعالية أو تركيز المواد الفعالة.

التكافؤ الحيوي (معادلة الحرائك الدوائية)- تشابه المعلمات الحركية الدوائية للعقاقير الأصلية والعقاقير. تقترح منظمة الصحة العالمية الصيغة التالية للتكافؤ الحيوي: "يعتبر منتجان طبيان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا متكافئين صيدلانيًا ، ولهما نفس التوافر البيولوجي ، وعند إعطائهما بنفس الجرعة ، يوفران الفعالية والأمان الملائمين." في الاتحاد الأوروبي ، يعتبر منتجان دوائيان متكافئين بيولوجيًا إذا كانا معادلين صيدلانيًا أو بديلًا وإذا كان التوافر البيولوجي (معدل الامتصاص ومدى الامتصاص) بعد الإعطاء بنفس الجرعة المولية مشابهًا لمدى فعاليتهما وسلامتهما بشكل أساسي نفس الشيء. في الولايات المتحدة ، الأدوية المتكافئة بيولوجيًا هي أدوية مكافئة صيدلانيًا أو أدوية بديلة صيدلانيًا لها توافر حيوي مماثل عند اختبارها في ظل ظروف تجريبية مماثلة. في الاتحاد الروسي ، يوجد منتجان طبيان متكافئان بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للمنتج الطبي.

التكافؤ العلاجي- على غرار الدواء الأصلي ، فعالية وسلامة الدواء الجنيس في العلاج الدوائي. وفقًا للمعايير الأوروبية والأمريكية ، يوفر التكافؤ العلاجي ، بالإضافة إلى ملف تعريف حركي دوائي مماثل ، تقييمًا مشابهًا للتأثير العلاجي. وفقًا لقواعد الاتحاد الأوروبي ، يكون المنتج الدوائي مكافئًا علاجيًا لعقار آخر إذا كان يحتوي على نفس المادة الفعالة أو المادة الدوائية ، وفقًا لنتائج الدراسات السريرية ، له نفس الفعالية والأمان، وكذلك الدواء المقارن ، الذي تم إثبات فعاليته وسلامته. في الولايات المتحدة ، لا يمكن اعتبار المنتجات الطبية مكافئة علاجيًا إلا إذا كانت مكافئة صيدلانيًا ويمكن توقع أن يكون لها نفس التأثير السريري ونفس ملف الأمان عند استخدامها من قبل المرضى وفقًا لتوجيهات الملصق.

بناءً على الصيغ المذكورة أعلاه ، يمكن ملاحظة أن البلدان المتقدمة قد أدركت منذ فترة طويلة حقيقة أن التكافؤ الصيدلاني والحركي الدوائي لا يكفي لاعتبار أن الأدوية الجنيسة والأدوية الأصلية هي نفسها من حيث المصطلحات العلاجية ، أي مكافئة علاجيًا وذاك. التكافؤ الحيوي ليس ضمانًا ، ولكنه مجرد افتراض للتكافؤ العلاجي وسلامة الدواء.

في الاتحاد الروسي ، يختلف الوضع مع الأدوية الجنيسة إلى حد ما:

تمتلك روسيا الحصة الأكبر من الأدوية الجنيسة في سوق الأدوية- وفقاً لمصادر مختلفة ، تصل إلى 95٪ من سوق الأدوية !!! ؛

ظهرت العديد من الأدوية الجنيسة في روسيا قبل ظهورها الأصلي !!! ؛

لا تتوفر عادة البيانات المتعلقة بالتكافؤ العلاجي للأدوية والعلامة التجارية !!! ؛

إذا تمت الموافقة على عام للاستخدام في بلدان أخرى ، يتم تسجيله في الاتحاد الروسي وفقًا لمخطط مبسط (بدون تحديد التكافؤ الحيوي). يتم اختبار التكافؤ الحيوي فقط للأدوية من الشركات المصنعة الجديدة. على سبيل المثال ، من 1256 الأدوية الأجنبية المسجلة عام 2001 فقط 22 اجتاز امتحان التكافؤ الحيوي أثناء التسجيل في الاتحاد الروسي !!!؛

لدينا أغلى الأدوية الجنيسة في العالم.

من الواضح أن هذا يرجع في المقام الأول إلى الإطار التنظيمي الحالي للأدوية الجنيسة.

وفقًا لمعايير الاتحاد الروسي ، فإن تقييم التكافؤ الحيوي ("المعادلة الحركية الدوائية") للمنتجات الطبية هو النوع الرئيسي للمراقبة الطبية والبيولوجية للمنتجات الطبية المستنسخة (العامة) التي لا تختلف في شكل جرعات ومحتوى المواد الفعالة من المنتجات الطبية الأصلية المقابلة. ويعتقد أن تتيح دراسات التكافؤ الحيوي إمكانية استخلاص استنتاجات معقولة حول جودة الأدوية التي تمت مقارنتها بناءً على كمية أقل نسبيًا من المعلومات الأولية وفي وقت أقصر من التجارب السريرية.في الوقت نفسه ، لا تُعتبر دراسات التكافؤ الحيوي (معادلة الحرائك الدوائية) بديلاً عن اختبارات التكافؤ الصيدلانية - معادلة الأدوية الجنيسة من حيث التركيب النوعي والكمي ، المُقيَّمة عن طريق اختبارات الأدوية ، لأن التكافؤ الصيدلاني لا يضمن تكافؤ الحرائك الدوائية. لكن، تشير دراسات التكافؤ الحيوي إلى أن الأدوية الجنيسة المكافئة من الناحية الدوائية (التكافؤ الحيوي) للأصل توفر نفس فعالية وسلامة العلاج الدوائي ، أي أنها مكافئة علاجية.

في هذا الصدد ، فيما يتعلق بالمنتجات الطبية الجنيسة ، وفقًا للمادة 26 قانون اتحادييطبق الاتحاد الروسي بتاريخ 12 أبريل 2010 N 61-FZ "بشأن تداول الأدوية" ما يسمى بالإجراء المعجل لتسجيل الأدوية:

مادة 26 الإجراء المعجل لفحص الأدوية

1. يتم تطبيق الإجراء المعجل لفحص المنتجات الطبية لغرض التسجيل الرسمي للمنتجات الطبية على المنتجات الطبية العامة. عند تنفيذ مثل هذا الإجراء ، المعلومات التي تم الحصول عليها أثناء التجارب السريرية للمنتجات الطبية والمنشورة في المنشورات المطبوعة المتخصصة ، وكذلك المستندات التي تحتوي على نتائج دراسة التكافؤ الحيوي و (أو) التكافؤ العلاجي لمنتج طبي لـ الاستخدام الطبيأو نتائج دراسة التكافؤ الحيوي لمنتج طبي للاستخدام البيطري.

يتم تنظيم الإجراءات وجميع مراحل إجراء دراسات التكافؤ الحيوي بالتفصيل القواعد الارشاديةوزارة الصحة والتنمية الاجتماعية لروسيا الاتحادية مؤرخ في 10 أغسطس 2004 "إجراء دراسات نوعية للتكافؤ الحيوي للأدوية". إن أهداف دراسات التكافؤ الحيوي هي الأدوية الجنيسة المخصصة للإعطاء عن طريق الفم ، والتطبيق الجلدي ، إدارة المستقيم، بشرط أن يتم التوسط في عملهم من خلال ظهور المادة الفعالة في الدورة الدموية الجهازية. يتم إجراء تقييم التكافؤ الحيوي لجميع أشكال الجرعات ذات التأثير المطول ؛ الأشكال التي توفر الإفراج الفوري عن الدواء عند تناوله عن طريق الفم (أقراص ، كبسولات ، معلقات ، إلخ ، باستثناء المحاليل) ؛ أنظمة العلاج عبر الجلد. التحاميل الشرجية والمهبلية ، وكذلك الأدوية المركبة (حسب المكونات الرئيسية). لم يتم إجراء دراسات التكافؤ الحيوي للمنتجات الطبية المعدة للاستنشاق.

يتم استخدام المنتج الطبي الأصلي المقابل المسجل في الاتحاد الروسي كدواء مرجعي.

يتم إجراء تقييم التكافؤ الحيوي لجميع الأدوية ، باستثناء المؤثرات العقلية والأدوية المستخدمة في الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، على متطوعين أصحاء. المتطوعون الأصحاء مؤهلون لكلا الجنسين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 45 عامًا والذين يستوفون مجموعة من المعايير ، بما في ذلك عدم وجود أمراض مزمنة ، تاريخ الحساسية، عدم تحمل المخدرات ، الأدوية المسبقة ، إلخ. تعتبر مشاركة الأشخاص الأصحاء والمرضى في دراسات التكافؤ الحيوي للأدوية تطوعية. للمتطوع (المتطوع) الحق في رفض المشاركة في البحث الجاري في أي مرحلة. يتم تنظيم المعايير الأخلاقية لإجراء اختبارات التكافؤ الحيوي من خلال الوثائق ذات الصلة. المتطوعون المشمولون في دراسة التكافؤ الحيوي يوقعون على موافقة خطية مستنيرة. يتم تزويد المتطوع بجميع المعلومات اللازمة حول المنتج الطبي التجريبي وإجراءات الدراسة. يضمن المتطوع أنه ، إذا لزم الأمر ، سيتم تزويده بالمؤهلات الرعاىة الصحيةسواء أثناء وبعد دراسة التكافؤ الحيوي ، وكذلك حقيقة أن المعلومات التي تم الحصول عليها أثناء الدراسة ستكون سرية. بعد توقيع الموافقة المستنيرة ، يتم إجراء الفحص السريري والسريري للمتطوعين ، وكذلك الاختبارات المعملية (فحص الدم السريري (تحليل البول السريري ، التحليل البيوكيميائيفحص الدم وفحص الدم لفيروس نقص المناعة البشرية والزهري ، التهاب الكبد الفيروسي). تُجرى دراسات التكافؤ الحيوي بجرعة وحيدة من دواء عام في صورة جرعات معينة ، حتى لو طُلب تسجيله بعدة جرعات. عند إجراء دراسات التكافؤ الحيوي ، يتم تحديد تركيز المواد الفعالة في البلازما أو المصل أو الدم الكامل.

لتحديد تركيز المواد الفعالة في البلازما أو المصل أو الدم الكامل ، يمكن استخدام طرق مختلفة (فيزيائية - كيميائية ، مناعية ، ميكروبيولوجية ، إلخ) ، مما يوفر إمكانية الحصول على بيانات معملية موثوقة حول تركيز المادة الفعالة في ظل الظروف المختارة دراسة الحرائك الدوائية ، على وجه الخصوص ، مدتها ، وتلبية المتطلبات العامة للانتقائية والدقة والتكاثر.

إذا لم يتم اكتشافه في الدم في حالة غير متغيرة وليس له نشاط دوائي (دواء أولي) بسبب الإزالة النظامية للدواء ، فمن الضروري تحديد تركيز المستقلب النشط بيولوجيًا.

يتم تقييم التكافؤ الحيوي للعقار المرجعي والعقار العام من خلال درجة ومعدل امتصاص الدواء ، والوقت للوصول إلى أقصى تركيز في الدم وقيمته ، ومعدل إفراز الدواء (المنطقة تحت المنحنى - AUC - المنطقة الواقعة تحت المنحنى " تركيز المادة الفعالة - الوقت "؛ Сmax - أقصى تركيز للمادة الفعالة ؛ tmax - الوقت للوصول إلى أقصى تركيز للمادة الفعالة ؛ T1 / 2 هو نصف عمر الدواء ، إلخ).

هذه هي مناهج تقييم وتفسير التكافؤ الحيوي للأدوية السارية على أراضي الاتحاد الروسي.

أود أن ألفت انتباهكم إلى السمات التالية لحل مشكلة الأدوية الجنيسة في البلدان المتقدمة:

1. وجود نظام متطور وفعال لمراقبة جودة الأدوية ، يقوم على التقيد الصارم بالمبادئ الطب المسندوالمعايير GLP و GMP و GCP و GDP و GPP و GSP - من مرحلة التطوير حتى استلامها من قبل المستهلك ؛

2. لا يعتبر التكافؤ البيولوجي ضمانًا للتكافؤ العلاجي بين النوع والعلامة التجارية. علم الوراثة يخضع لتجارب سريرية وفقًا لقواعد GCP.

3. في الولايات المتحدة الأمريكية ، يتم تعيين رمز للأدوية التي اجتازت دراسات إكلينيكية للتكافؤ العلاجي والتي لها اختلافات في التكافؤ الحيوي لا تزيد عن 3-4٪ "أ".علم الوراثة مع الكود "أ"قد يكون بديلاً عن الدواء الأصلي لأسباب مالية.

4. في الولايات المتحدة ، يتم تعيين رمز للأدوية التي لم تجتاز تجارب إكلينيكية من أجل التكافؤ العلاجي "في". عام مع الكود "في"لا يمكن أن يكون بديلاً تلقائيًا عن الدواء الأصلي أو دواء عام آخر برمز "أ".

5. في الصيدلية ، يمكن للصيدلي صرف الدواء للمريض فقط مع اسم تجارييصفه الطبيب.

6. المعلومات المتعلقة بحالة الأدوية متاحة للجمهور وهي واردة في الكتاب البرتقالي (FDA ، الكتاب البرتقالي الإلكتروني. منتجات الأدوية المعتمدة مع تقييمات المعادلة العلاجية)

وبحسب عدد من الخبراء الروس:

يجب أن تخضع جميع الأدوية الجنيسة لدراسات التكافؤ العلاجي.

- يمكن استخدام عام إذا تم تسجيل الدواء في بلد مع نظام متطورأثبتت مراقبة جودة الأدوية والشركة المصنعة التكافؤ العلاجي في التجارب السريرية بعد التسجيل ؛

التوفر مطلوب معلومات كاملةعلى الامتثال لمتطلبات GMP في إنتاج الأدوية الجنيسة

من الضروري إنشاء قاعدة بيانات يمكن الوصول إليها من قبل المجتمع الطبي حول الحرائك الدوائية والمعادلة العلاجية للأدوية من نظير الكتاب البرتقالي.