Kan pıhtılaşması diyagramı. doku pıhtılaşma faktörleri. Fibrinoliz için içsel aktivasyon yolu

Kan pıhtılaşmasının üç ana aşaması vardır:

1. kan tromboplastini ve doku tromboplastini oluşumu;

2. trombin oluşumu;

3. fibrin pıhtısı oluşumu.

2 kan pıhtılaşma mekanizması vardır: iç pıhtılaşma mekanizması(damar yatağının içindeki faktörleri içerir) ve dış mekanizma kanın pıhtılaşması(intravasküler faktörlerin yanı sıra dış faktörler de buna katılır).

Kan pıhtılaşmasının iç mekanizması (temas)

Hemokoagülasyonun iç mekanizması, kollajen ve fosfolipidlerin mevcut olduğu vasküler endotele (örneğin, yüksek dozda katekolaminlerin etkisi altında ateroskleroz ile) verilen hasarla tetiklenir. Faktör XII (tetikleyici faktör), endotelyumun değiştirilmiş bölgesini birleştirir. Değişmiş endotel ile etkileşime girerek konformasyona uğrar. yapısal değişiklikler ve çok güçlü bir aktif proteolitik enzim haline gelir. XIIa faktörü aynı anda pıhtılaşma sistemine, pıhtılaşma önleyici sisteme, kinin sistemine katılır:

1. kan pıhtılaşma sistemini aktive eder;
2. antikoagülan sistemi aktive eder;
3. trombosit agregasyonunu aktive eder;
4. kinin sistemini aktive eder;

1 etap kan pıhtılaşmasının iç mekanizması tam kan tromboplastin oluşumu.

Hasarlı endotel ile temas halinde olan XII faktörü, aktif XII'ye geçer. XIIa, kininojeni (XY) aktive eden prekallikreini (XIY) aktive eder. Kininler de faktör XII'nin aktivitesini arttırır.

Faktör XII, faktör XI'i aktive eder, bu da faktör IX'u aktive eder (ör. Noel). Faktör IXa, faktör YIII ve kalsiyum iyonları ile etkileşime girer. Sonuç olarak enzim, koenzim, kalsiyum iyonları (f.IXa, f.YIII, Ca2+) içeren bir kompleks oluşur. Bu kompleks, trombosit faktörü P3'ün katılımıyla X faktörünü aktive eder. Sonuç olarak, bir aktif kan tromboplastini, f.Xa, f.Y, Ca2+ ve R3 dahil.

P 3 - trombosit zarlarının bir parçasıdır, fosfolipitler açısından zengin lipoproteinler içerir.

Aşama 2 - trombin oluşumu.

Aktif kan tromboplastini, protrombinin trombine geçişini aktive ederek kan pıhtılaşmasının 2. aşamasını tetikler (f. II → f. II a). Trombin, hemokoagülasyonun dış ve iç mekanizmalarını, ayrıca antikoagülan sistemi, trombosit agregasyonunu ve trombosit faktörlerinin salınmasını aktive eder.

Aktif trombin, kan pıhtılaşmasının 3. aşamasını başlatır.

3 aşamalı yatıyor çözünmeyen fibrin oluşumu(ben çarpanı). Trombinin etkisi altında, çözünür fibrinojen sırayla fibrin monomerine ve ardından çözünmeyen fibrin polimerine geçer.

Fibrinojen, 3 domain dahil 6 polipeptit zincirinden oluşan suda çözünür bir proteindir. Trombinin etkisi altında, A ve B peptitleri fibrinojenden ayrılır ve içinde agregasyon bölgeleri oluşur. Fibrin iplikçikler önce doğrusal zincirler halinde bağlanır ve daha sonra zincirler arası kovalent çapraz bağlar oluşur. Faktör XIIIa (fibrin stabilize edici), trombin tarafından aktive edilen oluşumlarında yer alır. Bir transamidinaz enzimi olan faktör XIIIa'nın etkisi altında, polimerizasyonu sırasında fibrinde glutamin ve lizin arasındaki bağlar ortaya çıkar.

• giriiş

  Modern görünümler agregat kan durumunun düzenleme sistemi hakkında, aktivitesinin ana mekanizmalarını belirlememize izin verir:

  • Hemostaz mekanizmaları (birkaç tane vardır) kanamanın durmasını sağlar.
  • Anti-pıhtılaşma mekanizmaları kan sıvısını tutar.
  • Fibrinoliz mekanizmaları, bir trombüsün (kan pıhtısı) çözülmesini ve damar lümeninin restorasyonunu (yeniden kanalizasyon) sağlar.

  Normal durumda antikoagülan mekanizmalar bir miktar baskındır ancak kan kaybını önlemek için gerekirse fizyolojik denge hızla prokoagülanlara doğru kayar. Bu olmazsa, artan kanama (hemorajik diyatez) gelişir, kanın prokoagülan aktivitesinin baskınlığı tromboz ve emboli gelişimi ile doludur. Seçkin Alman patolog Rudolf Virchow, tromboz gelişimine yol açan üç grup neden belirledi (klasik Virchow üçlüsü):

  • Damar duvarında hasar.
  • Kanın bileşimindeki değişiklikler.
  • Kan akışının yavaşlaması (staz).

  Arteriyel trombozun yapısına ilk neden (ateroskleroz) hakimdir; kan akışının yavaşlaması ve prokoagülan faktörlerin baskınlığı venöz trombozun ana nedenleridir.

  İki hemostaz mekanizması vardır:

  • Vasküler trombosit (mikro dolaşım, birincil).
  • Pıhtılaşma (ikincil, kan pıhtılaşması).

  Hemostazın vasküler trombosit mekanizması, düşük kan basıncı ve küçük bir damar lümeninin (100 mikrona kadar) olduğu en küçük damarlarda (mikro damar sisteminin damarlarında) kanamanın durmasını sağlar. İçlerinde, aşağıdakilerden dolayı kanama durdurulabilir:

  • Kan damarlarının duvarlarının kasılması.
  • Trombosit tıkacı oluşumu.
  • Her ikisinin kombinasyonları.

  Pıhtılaşma hemostazı, daha büyük damarlarda (arterler ve damarlar) kanamayı durdurur. Bunlarda kanın pıhtılaşması (hemokoagülasyon) nedeniyle kanama durur.

  Tam teşekküllü bir hemostatik fonksiyon, yalnızca vasküler trombosit ve hemostazın hemokoagülasyon mekanizmaları arasındaki yakın etkileşim koşulu altında mümkündür. Trombosit faktörleri Aktif katılım pıhtılaşma hemostazında, sağlamak son aşama tam teşekküllü bir hemostatik tıkaç oluşumu - kan pıhtısının geri çekilmesi. Aynı zamanda, plazma faktörleri trombosit agregasyonunu doğrudan etkiler. Hem küçük hem de büyük damarların yaralanmasıyla, bir trombosit tıkacı oluşur, ardından kanın pıhtılaşması, bir fibrin pıhtısının organizasyonu ve ardından damarların lümeninin restorasyonu (fibrinoliz ile rekanalizasyon).

  Damar yaralanmasına yanıt, damar duvarı, dolaşımdaki trombositler, kan pıhtılaşma faktörleri, bunların inhibitörleri ve fibrinolitik sistem arasındaki çeşitli etkileşim süreçlerine bağlıdır. Hemostatik süreç, vasküler duvar daralmasının ve trombosit-fibrin komplekslerinin oluşumunun yanı sıra fibrin çözünmesi ve vasküler gevşemenin normale dönmesini sağlayan stimülasyonu destekleyen pozitif ve negatif geri bildirim yoluyla değiştirilir.

  Normal durumdaki kan akışının bozulmaması ve gerekirse etkili kan pıhtılaşmasının gerçekleşmesi için, pıhtılaşmayı destekleyen ve engelleyen plazma, trombosit ve doku faktörleri arasında bir dengenin sağlanması gerekir. Bu denge bozulursa ya kanama (hemorajik diyatez) ya da trombüs oluşumunda artış (tromboz) meydana gelir.

• Vasküler trombosit hemostazı

  -de sağlıklı kişi kanama küçük gemiler yaralandıklarında 1-3 dakikada (sözde kanama zamanı) durur. Bu birincil hemostaz, neredeyse tamamen vazokonstriksiyona ve bunların trombosit agregatları - "beyaz trombüs" tarafından mekanik blokajına bağlıdır (Şekil 1).

  Şekil 1. Vasküler-trombosit hemostazı. 1 - endotele zarar; 2 - trombosit yapışması; 3 - trombositlerin aktivasyonu, biyolojik olarak aktif maddelerin granüllerinden salınması ve aracıların oluşumu - araşidonik asit türevleri; 4 - trombosit şeklindeki değişiklik; 5 - geri dönüşümsüz trombosit agregasyonu ve ardından trombüs oluşumu. EF, von Willebrand faktörü; TGF, trombosit büyüme faktörü; TXA 2, tromboksan A 2; ADP, adenozin difosfat; PAF, trombosit aktive edici faktör. Metin içinde açıklamalar.

  Trombositler (trombositler, normal içerik kanda 170-400x10 9 /l), 1-4 mikron çapında düzensiz yuvarlak şekilli düz nükleer olmayan hücrelerdir. Trombositler, kırmızı kemik iliğinde, sitoplazmanın bölümlerinin dev hücrelerden - megakaryositler - ayrılmasıyla oluşur; bu tür her bir hücreden 1000'e kadar trombosit ortaya çıkabilir. Plateletler 5-11 gün kanda dolaştıktan sonra dalakta yıkılırlar.

  Kanda trombositler inaktive durumdadır. Aktivasyonları, aktive edici yüzeyle temasın ve belirli pıhtılaşma faktörlerinin etkisinin bir sonucu olarak gerçekleşir. Aktive edilmiş trombositler, hemostaz için gerekli bir dizi maddeyi salgılar.

  • Klinik Önem hemostazın vasküler-trombosit bağlantısındaki bozukluklar

    Trombosit sayısında azalma (trombositopeni) veya yapılarının ihlali (trombositopati) ile peteşiyal benekli kanama tipi ile hemorajik bir sendromun gelişmesi mümkündür. Trombositoz (trombositlerde artış) hiper pıhtılaşma ve tromboza zemin hazırlar. Vasküler trombosit hemostazının durumunu değerlendirme yöntemleri arasında kılcal damarların direncinin (kırılganlığının) belirlenmesi (Rumpel-Leede-Konchalovsky manşet testi, turnike ve çimdik semptomları), kanama süresi, trombosit sayısının sayılması, kan pıhtısının geri çekilmesinin değerlendirilmesi, belirlenmesi yer alır. trombositlerin tutulması (yapışkanlığı), araştırma trombosit agregasyonu.

    Dış hasar olmasa bile vasküler endotelyal membrandaki kusurlar trombosit agregasyonuna yol açabilir. Trombozu önlemek için, trombosit agregasyonunu baskılayan ilaçlar - antiplatelet ajanlar reçete edilir. Asetilsalisilik asit (aspirin), araşidonik asitten prostanoidlerin biyosentezindeki ilk adımı katalize eden siklooksijenaz (COX) enzimini seçici ve geri dönüşümsüz olarak asetiller. Düşük dozlarda, ilaç esas olarak COX-1 izoformunu etkiler. Sonuç olarak kanda dolaşan trombositlerde proagregan ve vazokonstriktör etkisi olan tromboksan A2 oluşumu durur. Tiyenopiridin türevlerinin (klopidogrel, tiklopidin) metabolitleri, trombosit zarı üzerindeki 2PY 12 reseptörlerini geri dönüşümsüz olarak değiştirir, bunun sonucunda ADP'nin trombosit zarı üzerindeki reseptörüne bağlanması bloke edilir ve bu da trombosit agregasyonunun inhibisyonuna yol açar. Dipiridamol, trombositlerde fosfodiesteraz enzimini inhibe eder, bu da trombositlerde antiplatelet etkisi olan cAMP birikimine yol açar. Trombosit glikoproteinleri IIb/IIIa blokerleri (abciximab, tirofiban ve eptifibatid), glikoproteinler IIb/IIIa'nın trombositlerin yüzeyinde fibrinojen ve diğer adeziv moleküller ile etkileşim bölgesini bloke ederek agregasyonun son aşamasında etki ederler.

    Yeni antiplatelet ajanlar (tikagrelor, prasugrel) şu anda klinik deneylerden geçmektedir.

    Lokal bir hemostatik ajan olarak, trombositlerin adezyonunu ve aktivasyonunu arttırmanın yanı sıra dahili yol boyunca pıhtılaşma hemostazını tetikleyen hemostatik bir kolajen sünger kullanılır.

• Pıhtılaşma hemostazı
  • Genel Hükümler

    Trombosit pıhtısı oluştuktan sonra yüzeysel damarların daralma derecesi azalır, bu da pıhtının yıkanarak dışarı atılmasına ve kanamanın yeniden başlamasına neden olabilir. Bununla birlikte, bu zamana kadar, ikincil hemostaz sırasında fibrin pıhtılaşma süreçleri, yalnızca trombositleri değil, aynı zamanda diğer kan hücrelerini, özellikle eritrositler içeren bir trombüs ("kırmızı trombüs") tarafından hasarlı damarların sıkı bir şekilde tıkanmasını sağlayan yeterli güç kazanıyor. (Şek. 9).

    Şekil 9. Kırmızı trombüs - üç boyutlu bir fibrin ağındaki eritrositler. (Kaynak: www.britannica.com).

    Kan pıhtılaşmasının aktivasyonu yoluyla trombin oluşumu ile kalıcı bir hemostatik tıkaç oluşur. Trombin, hemostatik tıkacın oluşumunda, büyümesinde ve lokalizasyonunda önemli bir rol oynar. Geri dönüşümsüz trombosit agregasyonuna (pıhtılaşma ve vasküler-trombosit hemostazı arasında ayrılmaz bir bağlantı) (Şekil 8) ve vasküler yaralanma bölgesinde oluşan trombosit agregatları üzerinde fibrin birikmesine neden olur. Fibrino-platelet ağı, damardan daha fazla kan çıkışını önleyen ve doku onarım sürecini başlatan yapısal bir bariyerdir.

    Kan pıhtılaşma sistemi aslında proteolitik enzimlerin katılımıyla meydana gelen birbiriyle ilişkili birkaç reaksiyondur. Bu biyolojik sürecin her aşamasında, proenzim (enzimin aktif olmayan formu, öncü, zimojen) karşılık gelen serin proteaza dönüştürülür. Serin proteazlar peptit bağlarını hidrolize ederek aktif merkez amino asit serine dayalıdır. Bu proteinlerin on üçü (kan pıhtılaşma faktörleri) pıhtılaşma sistemini oluşturur (Tablo 1; bunlar genellikle Roma rakamlarıyla gösterilir (örneğin, FVII - faktör VII), aktif form "a" indeksi eklenerek belirtilir (FVIIa - aktive faktör VIII) Bunlardan yedisi serin proteazlardan önce aktive olur (faktör XII, XI, IX, X, II, VII ve prekallikrein), üçü bu reaksiyonların kofaktörüdür (faktör V, VIII ve yüksek moleküler ağırlıklı kininojen HMK), biri bir kofaktör / reseptör (doku faktörü, faktör III), diğeri - trasglutaminaz (faktör XIII) ve son olarak fibrinojen (faktör I), kan pıhtılaşma reaksiyonlarının son ürünü olan fibrin oluşumu için bir substrattır (tablo 1) .

    K vitamini, pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX, X'in (K vitaminine bağımlı faktörler) terminal glutamik asit kalıntılarının ve ayrıca iki pıhtılaşma inhibitörünün (proteinler C (Ci) ve S) postribozomal karboksilasyonu için gereklidir. örneğin, varfarin), karaciğer, listelenen pıhtılaşma faktörlerinin yalnızca biyolojik olarak aktif olmayan protein öncülerini içerir. K vitamini, çoklu N-terminal glutamik asit kalıntılarını γ-karboksiglutamik asit kalıntılarına dönüştürerek bu öncüleri aktive eden mikrozomal enzim sisteminde önemli bir kofaktördür. İkincisinin protein molekülündeki görünümü, ona kalsiyum iyonlarını bağlama ve bu faktörleri aktive etmek için gerekli olan membran fosfolipitleri ile etkileşime girme yeteneği verecektir. K vitamininin aktif formu, O 2 , C02 ve mikrozomal karboksilaz varlığında proteinlerin eş zamanlı y-karboksilasyonu ile 2,3-epokside dönüştürülen indirgenmiş hidrokinondur. γ-karboksilasyon reaksiyonlarına ve biyolojik olarak aktif proteinlerin sentezine devam etmek için, K vitamini tekrar hidrokinona dönüştürülmelidir. K vitamini-epoksit redüktazın (terapötik varfarin dozları tarafından inhibe edilen) etkisi altında, K vitamininin hidrokinon formu 2,3-epoksitten yeniden oluşturulur (Şekil 13).

    Pıhtılaşma hemostazının birçok reaksiyonu kalsiyum iyonları gerektirir (Ca++ , pıhtılaşma faktörü IV, Şekil 10). İn vitro erken kan pıhtılaşmasını önlemek için, bir dizi pıhtılaşma testi yapmaya hazırlanırken, kalsiyum bağlayıcı maddeler (sodyum, potasyum veya amonyum oksalatlar, sodyum sitrat, şelatlayıcı bileşik etilendiamintetraasetat (EDTA)) eklenir.

    Tablo 1. Kan pıhtılaşma faktörleri (a - aktif form).

    faktör	İsim	En önemli yer eğitim	T ½ (yarı ömür)	Ortalama plazma konsantrasyonu, µmol/ml	Özellikler ve işlevler	Eksiklik Sendromu
    						İsim	nedenler
    BEN	fibrinojen	Karaciğer	4-5 gün	8,8	Çözünür protein, fibrinojen öncüsü	Afibrinojenemi, fibrinojen eksikliği	Otozomal resesif kalıtım (kromozom 4); tüketim koagülopatisi, hepatik parankim hasarı.
    III	protrombin		3 gün	1,4	α 1 -globulin, trombin proenzimi (proteaz)	hipoprotrombinemi	Otozomal resesif kalıtım (kromozom 11); karaciğer hasarı, K vitamini eksikliği, tüketim koagülopatisi.
    III	Doku tromboplastini (doku faktörü)	doku hücreleri			fosfoliproprotein; dış pıhtılaşma sisteminde aktif
    IV	Kalsiyum (Ca++)			2500	Çoğu pıhtılaşma faktörünü aktive etmek için gerekli
    V	Proakselerin, AK-globulin	Karaciğer	12-15:00	0,03	Çözünür b-globulin, trombosit zarına bağlanır; faktör IIa ve Ca++ tarafından aktive edilir; Va, protrombin aktivatörünün bir bileşeni olarak hizmet eder.	Parahemofili, hipoproakseleremi	Otozomal resesif kalıtım (kromozom 1); karaciğer hasarı.
    VI	Sınıflandırmadan çekildi (aktif faktör V)
    7.	Pro dönüştürücü	Karaciğer (K ​​vitamini bağımlı sentez)	4-7 saat	0,03	aı-globulin, proenzim (proteaz); faktör VIIa, faktör III ve Ca++ ile birlikte, dış sistemde faktör X'u aktive eder	hipoprokonvertinemi	Otozomal resesif kalıtım (kromozom 13); K vitamini eksikliği.
    8.	antihemofilik globulin	Çeşitli kumaşlar, dahil. hepatik sinüzoidal endotel	saat 8-10		b2-globulin, von Willebrand faktörü ile kompleks oluşturur; faktör IIa ve Ca++ tarafından aktive edilir; faktör VIIIa, faktör X'in faktör Xa'ya dönüştürülmesinde bir kofaktör olarak görev yapar.	Hemofili A (klasik hemofili); von Willebrand sendromu	Resesif tipe göre kalıtım, X kromozomu (cinsiyet) ile bağlantı; Kalıtım genellikle otozomal dominanttır.
    IX	Noel faktörü		24 saat	0,09	aı-globulin, temasa duyarlı proenzim (proteaz); faktör IXa, trombosit faktör 3, faktör VIIIa ve Ca++ ile birlikte faktör X'i aktive eder dj iç sistem	Hemofili B	X kromozomuna (cinsiyet) bağlı resesif tipe göre kalıtım.
    X	Stuart-Prower faktörü	Karaciğer Karaciğer (K ​​vitamini bağımlı sentez)	2 gün	0,2	aı-globulin, proenzim (proteaz); Faktör Xa, protrombin aktivatörünün bir bileşeni olarak hizmet eder.	Faktör X Eksikliği	Otozomal resesif kalıtım (kromozom 13)
    11.	Plazma öncüsü trimboplastin (PPT)	Karaciğer	2-3 gün	0,03	γ-globulin, temasa duyarlı proenzim (proteaz); faktör XIa, Ca++ ile birlikte faktör IX'u aktive eder	PPT'nin yetersizliği	Otozomal resesif kalıtım (kromozom 4); tüketim koagülopatisi.
    12.	Hageman faktörü	Karaciğer	1 gün	0,45	b-globulin, temasa duyarlı proenzim (proteaz) (yüzeylerle temas ettiğinde şekil değiştirir); kallikrein, kollajen vb. tarafından aktive edilir; PC, VMK, faktör XI'i etkinleştirir	Hageman sendromu (genellikle klinik olarak belirgin değildir)	Kalıtım genellikle otozomal resesiftir (kromozom 5).
    13.	fibrin dengeleyici faktör	Karaciğer, trombositler	8 gün	0,1	b-globulin, proenzim (transamidaz); faktör XIIIa, fibrin şeritlerinin dolaşmasına neden olur	Faktör XIII eksikliği	Otozomal resesif kalıtım (kromozomlar 6, 1); tüketim koagülopatisi.
    	Prekallikrein (PC), Fletcher faktörü	Karaciğer		0,34	b-globulin, proenzim (proteaz); faktör XIIa tarafından aktive edilir; kallikrein, faktör XII ve XI'in aktivasyonunu teşvik eder		Kalıtım (kromozom 4)
    	Yüksek molekül ağırlıklı kininojen (HMW) (Fitzgerald faktörü, Williams faktörü, Flojek faktörü)	Karaciğer		0,5	aı-globulin; faktör XII ve XI'in temas aktivasyonunu teşvik eder	Genellikle klinik olarak belirgin değildir	Kalıtım (kromozom 3)

    
    

    Modern enzimatik kan pıhtılaşma teorisinin temelleri, 19. yüzyılın sonunda - 20. yüzyılın başında Tartu (Derpt) Üniversitesi profesörü Alexander-Adolf Schmidt (1877) ve St. Petersburg yerlisi Paul Moravits (1904) tarafından atıldı. ) ve ayrıca S. Murashev'in fibrin enzimlerinin etkisinin özgüllüğü üzerine çalışmasında (1904). Morawitz şemasında verilen kan pıhtılaşmasının ana aşamaları hala doğrudur. Vücudun dışında, kan birkaç dakika içinde pıhtılaşır. Bir "protrombin aktivatörü" (trombokinaz) etkisi altında, plazma proteini protrombin trombine dönüştürülür. İkincisi, lifleri bir trombüsün temelini oluşturan fibrin oluşumu ile plazmada çözünmüş fibrinojenin parçalanmasına neden olur. Sonuç olarak, kan bir sıvıdan jelatinimsi bir kütleye dönüşür. Zamanla, giderek daha fazla pıhtılaşma faktörü keşfedildi ve 1964'te iki bağımsız bilim insanı grubu (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG), tüm modern ders kitaplarında ve kılavuzlarda sunulan klasik pıhtılaşma kaskadı (şelale) modelini önerdi. . Bu teori aşağıda detaylandırılmıştır. Bu tür kan pıhtılaşma şemasının kullanılmasının uygun olduğu kanıtlanmıştır. doğru yorumlama pıhtılaşma oluşumunun çeşitli hemorajik diyatezlerinin (örneğin, hemofili A ve B) teşhisinde kullanılan bir laboratuvar testleri kompleksi (APTT, PT gibi). Bununla birlikte, basamaklı modelin dezavantajları yoktur, bu da alternatif bir teorinin (Hoffman M, Monroe DM) - hücresel bir kan pıhtılaşma modeli (ilgili bölüme bakın) geliştirilmesinin nedeniydi.

  • Pıhtılaşma kaskadı (şelale) modeli

    Kan pıhtılaşmasını başlatma mekanizmaları dış ve iç olarak ayrılır. Bu ayrım, in vivo olarak gerçekleşmediği için yapaydır, ancak bu yaklaşım, in vitro laboratuvar testlerinin yorumlanmasını kolaylaştırır.

    Pıhtılaşma faktörlerinin çoğu kanda aktif olmayan bir biçimde dolaşır. Bir pıhtılaşma uyarıcısının (tetikleyici) ortaya çıkması, fibrin oluşumuyla sonuçlanan bir dizi reaksiyon başlatılmasına yol açar (Şekil 10). Tetikleyici endojen (damar içi) veya eksojen (dokulardan gelen) olabilir. Kan pıhtılaşması için içsel aktivasyon yolu, tamamen içinde olan bileşenler tarafından başlatılan pıhtılaşma olarak tanımlanır. dolaşım sistemi. Pıhtılaşma süreci, hasarlı damarların veya bağ dokusunun hücrelerinden salgılanan fosfolipoproteinlerin etkisi altında başladığında, harici bir kan pıhtılaşma sisteminden söz ederler. Hemostaz sisteminin reaksiyonlarının tetiklenmesinin bir sonucu olarak, aktivasyon kaynağından bağımsız olarak, protrombinin trombine dönüşümünü sağlayan faktör Xa oluşur ve ikincisi fibrinojenden fibrin oluşumunu katalize eder. Böylece, hem dış hem de iç yollar tek bir yola kapatılır - ortak kan pıhtılaşma yolu.

    • Kan pıhtılaşması için içsel aktivasyon yolu

      Dahili yolun bileşenleri, XII, XI, IX, XIII faktörleri, kofaktörler - yüksek moleküler ağırlıklı kininojen (HMK) ve prekallikrein (PC) ve bunların inhibitörleridir.

      Dahili yol (Şekil 10 s. 2), vasküler duvar içinde negatif yüklü bir yüzey (örneğin kollajen) açığa çıktığında endotele verilen hasarla tetiklenir. Böyle bir yüzeyle temas halinde FXII aktive olur (FXIIa oluşur). Faktör XIIa, FXI'yi aktive eder ve prekallikreini (PK), faktör XII'yi (pozitif geri besleme döngüsü) aktive eden kallikreine dönüştürür. FXII ve PC'nin karşılıklı aktivasyon mekanizması, aktivasyon sisteminin çoklu amplifikasyonunu sağlayan FXII'nin kendi kendini aktivasyon mekanizmasından daha hızlıdır. Faktör XI ve PC, yüksek moleküler ağırlıklı kininojen (HMW) yoluyla aktive edici yüzeye bağlanır. Her iki proenzimin VMK aktivasyonu olmadan gerçekleşmez. Bağlı HMK, kallikrein (K) veya yüzeye bağlı FXIIa tarafından bölünebilir ve PK-FXII sistemlerinin karşılıklı aktivasyonunu başlatabilir.

      Faktör XIa, faktör IX'u aktive eder. Faktör IX ayrıca FVIIa/FIII kompleksi (ekstrinsik yol kaskadı ile geçiş) tarafından da aktive edilebilir ve bunun in vivo baskın mekanizma olduğuna inanılır. Aktive edilmiş FIXa, bir trombosit fosfolipidine (trombosit faktörü 3 - bkz. vasküler-trombosit hemostazı) bağlanmak ve faktör X'i faktör Xa'ya dönüştürmek (içsel yoldan ortak yola geçiş) için kalsiyum ve bir kofaktör (FVIII) gerektirir. Faktör VIII, nihai enzimatik reaksiyonun güçlü bir hızlandırıcısı olarak işlev görür.

      Antihemofilik faktör olarak da adlandırılan Faktör VIII, X kromozomunun sonunda yer alan büyük bir gen tarafından kodlanır. Trombinin (ana aktivatör) yanı sıra IXa ve Xa faktörlerinin etkisiyle aktive edilir. FVIII, endotel hücreleri ve megakaryositler tarafından üretilen büyük bir glikoprotein olan von Willebrand faktörü (VWF) ile ilişkili olarak kanda dolaşır (ayrıca vasküler-trombosit hemostazı bölümüne bakınız). VWF, FVIII için intravasküler bir taşıyıcı protein görevi görür. VWF'nin FVIII'e bağlanması, FVIII molekülünü stabilize eder, damar içindeki yarı ömrünü arttırır ve yaralanma bölgesine taşınmasını kolaylaştırır. Bununla birlikte, aktive edilmiş faktör VIII'in kofaktör aktivitesini göstermesi için VWF'den ayrılması gerekir. Trombinin FVIII/VWF kompleksi üzerindeki etkisi, FVIII'in taşıyıcı proteinden ayrılması ve FVIII'in pıhtılaştırıcı aktivitesi için önemli olan FVIII ağır ve hafif zincirlerine bölünmesiyle sonuçlanır.

    • Kan pıhtılaşmasının ortak yolu (trombin ve fibrin oluşumu)

      Kan pıhtılaşmasının dış ve iç yolları, FX'in aktivasyonu üzerine kapanır, FXa'nın oluşumu ile ortak yol başlar (Şekil 10 s. 3). Faktör Xa, FV'yi etkinleştirir. Bir fosfolipid matrisi (esas olarak trombosit faktörü 3 - bkz. vasküler-trombosit hemostazı) üzerindeki Xa, Va, IV (Ca2+) faktörlerinin kompleksi, protrombini aktive eden bir protrombinazdır (FII'nin FIIa'ya dönüşümü).

      Trombin (FIIa), arginil bağlarını parçalamada özellikle etkili olan bir peptidazdır. Trombinin etkisi altında, fibrinojen molekülünün kısmi proteolizi meydana gelir. Ancak trombinin işlevleri fibrin ve fibrinojen üzerindeki etkisiyle sınırlı değildir. Trombosit agregasyonunu uyarır, faktör V, VII, XI ve XIII'ü aktive eder (pozitif geri besleme) ve ayrıca faktör V, VIII ve XI'i (negatif geri besleme döngüsü) yok eder, fibrinolitik sistemi aktive eder, endotel hücrelerini ve lökositleri uyarır. Ayrıca lökositlerin göçünü indükler ve vasküler tonusu düzenler. Son olarak, hücre büyümesini uyararak doku onarımını destekler.

      Trombin, fibrinojenin fibrine hidrolizine neden olur. Fibrinojen (faktör I), üç çift özdeş olmayan polipeptit zincirinden oluşan karmaşık bir glikoproteindir. Trombin öncelikle fibrinojenin arginin-glisin bağlarını ayırarak iki peptid (fibrinopeptid A ve fibrinopeptid B) ve fibrin monomerleri oluşturur. Bu monomerler, yan yana birleşerek (fibrin I) ve hidrojen bağlarıyla (çözünür fibrin-monomer kompleksleri - SFMC) bir arada tutularak bir polimer oluşturur. Trombinin etkisi altında bu komplekslerin müteakip hidrolizi, fibrinopeptid B'nin salınmasına yol açar. Ek olarak, trombin, kalsiyum iyonlarının mevcudiyetinde izopeptid kovalenti ile polimerlerin yan zincirlerini (glutamin kalıntıları ile lizin) bağlayan FXIII'ü aktive eder. bağlar. Monomerler arasında çok sayıda çapraz bağ meydana gelir ve çok güçlü olan ve trombosit kütlesini yaralanma bölgesinde tutabilen etkileşimli fibrin liflerinden (fibrin II) oluşan bir ağ oluşturur.

      Ancak bu aşamada fibrin liflerinin oluşturduğu üç boyutlu ağ Büyük miktarlar kan hücreleri ve trombositler, hala nispeten gevşek. Geri çekildikten sonra son halini alır: birkaç saat sonra fibrin lifleri sıkıştırılır ve sanki içinden sıvı sıkılır - serum, yani. fibrinojen içermeyen plazma. Pıhtı yerine, yakaladığı kan hücrelerine sahip bir fibrin lifleri ağından oluşan yoğun bir kırmızı trombüs kalır. Trombositler bu sürece dahil olur. ATP'nin enerjisiyle kasılabilen, aktomiyosine benzer bir protein olan trombostenin içerirler. Geri çekilme nedeniyle pıhtı yoğunlaşır ve yaranın kenarlarını sıkılaştırır, bu da bağ dokusu hücreleri tarafından kapanmasını kolaylaştırır.

  • Kan pıhtılaşma sisteminin düzenlenmesi

    Kan pıhtılaşmasının in vivo aktivasyonu, yaralanma bölgesine reaksiyonları sınırlayan ve masif intravasküler tromboz oluşumunu önleyen bir dizi düzenleyici mekanizma tarafından modüle edilir. Düzenleyici faktörler şunları içerir: kan akışı ve hemodilüsyon, karaciğer ve retiküloendotelyal sistem (RES) tarafından gerçekleştirilen klirens, trombinin proteolitik etkisi (negatif geri besleme mekanizması), serin proteaz inhibitörleri.

    Hızlı kan akışı ile aktif serin proteazlar seyreltilir ve bertaraf edilmek üzere karaciğere taşınır. Ek olarak, periferik trombositler dağılır ve trombosit agregatlarından ayrılır, bu da büyüyen hemostatik tıkacın boyutunu sınırlar.

    Çözünür aktif serin proteazlar karaciğerin hepatositleri ve retiküloendoteliyal hücreleri (Kupffer hücreleri) ve diğer organlar tarafından inaktive edilir ve dolaşımdan uzaklaştırılır.

    Trombin, bir pıhtılaşma sınırlayıcı faktör olarak, XI, V, VIII faktörlerini yok eder ve ayrıca lökositlerin uyarılması da dahil olmak üzere fibrinin çözünmesine yol açan C proteini yoluyla fibrinolitik sistemin aktivasyonunu başlatır (hücresel fibrinoliz - "fibrinoliz" bölümüne bakın ") .

    • serin proteaz inhibitörleri

      Kan pıhtılaşma süreci, proteolitik reaksiyonların şiddetini sınırlayan ve tromboza karşı koruma sağlayan plazmada bulunan proteinler (inhibitörler) tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir (Şekil 11). Kan pıhtılaşma faktörlerinin ana inhibitörleri, antitrombin III (AT III, heparin kofaktör I), heparin kofaktör II (HA II), protein "si" (PC) ve protein "es" (PS), doku faktörü yolu inhibitörüdür (IPTP) , proteaz nexin-1 (PN-1), C1 inhibitörü, aı-antitripsin (aı-AT) ve a2-makroglobulin (a2-M). IPTP ve α2-M dışında bu inhibitörlerin çoğu serpinlere (SERin Proteaz İnhibitörleri) aittir.

      Antitrombin III (AT III) bir serpindir ve trombin, FXa ve FIXa'nın ana inhibitörüdür, ayrıca FXIa ve FXIIa'yı da inaktive eder (Şekil 11). Antitrombin III, kovalent bağlanma yoluyla trombini ve diğer serin proteazları nötralize eder. Heparin (antikoagülan) yokluğunda serin proteazların antitrombin III tarafından nötralizasyon oranı düşüktür ve varlığında önemli ölçüde artar (1000-100000 kat). Heparin, polisülfatlanmış glikozaminoglikan esterlerin bir karışımıdır; mast hücreleri ve granülositler tarafından sentezlenir, özellikle karaciğer, akciğerler, kalp ve kasların yanı sıra mast hücreleri ve bazofillerde bol miktarda bulunur. Terapötik amaçlar için sentetik heparin uygulanır (fraksiyonlanmamış heparin, düşük moleküler ağırlıklı heparinler). Heparin, AT III ile antitrombin II (AT II) adı verilen bir kompleks oluşturur, böylece AT III'ün etkinliğini arttırır ve trombinin oluşumunu ve etkisini engeller. Ek olarak, heparin fibrinolizin bir aktivatörü olarak görev yapar ve bu nedenle kan pıhtılarının çözülmesini destekler. AT III'ün ana hemostaz modülatörü olarak önemi, konjenital veya kazanılmış AT III eksikliği olan kişilerde tromboz eğilimi ile doğrulanır.

      Protein C (PC), hepatositler tarafından sentezlenen K vitaminine bağımlı bir proteindir. Kanda inaktif halde dolaşır. Az miktarda trombin ile aktive edilir. Bu reaksiyon, trombine bağlanan endotel hücrelerinin bir yüzey proteini olan trombomodulin (TM) tarafından büyük ölçüde hızlandırılır. Trombin, trombomodulin ile kombinasyon halinde, serin proteaz - PC'yi (negatif geri besleme döngüsü) aktive edebilen bir antikoagülan protein haline gelir. Aktive edilmiş PC, kofaktörü protein S (PS) varlığında FVa ve FVIIIa'yı ayırır ve inaktive eder (Şekil 11). PC ve PS, kan pıhtılaşma aktivasyonunun önemli modülatörleridir ve bunların konjenital eksikliği, ciddi trombotik bozukluklar için bir eğilim ile ilişkilidir. PC'nin klinik önemi, konjenital FV patolojisi olan kişilerde artmış tromboz (trombofili) olduğunu kanıtlar (Leiden mutasyonu - guanin 1691'in adenin ile değiştirilmesi, bu da protein amino asit dizisinin 506. pozisyonunda argininin glutamin ile değiştirilmesine yol açar). FV'nin bu patolojisi, faktör V inaktivasyonuna müdahale eden ve trombozu teşvik eden aktive protein C tarafından parçalanmanın meydana geldiği bölgeyi ortadan kaldırır.

      Aktive edilmiş PC, bir geri bildirim mekanizması yoluyla, endotel hücreleri tarafından plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) üretimini baskılayarak doku plazminojen aktivatörünü (TPA) kontrolsüz bırakır - bkz. bölüm fibrinoliz. Bu, dolaylı olarak fibrinolitik sistemi uyarır ve aktif PC'nin antikoagülan aktivitesini arttırır.

      α 1 -antitripsin (α 1 -AT), FXIa'yı ve aktive edilmiş PC'yi nötralize eder.

      C1-inhibitörü (C1-I) aynı zamanda bir serpindir ve temas sisteminin serin enzimlerinin ana inhibitörüdür. Kanda oluşan FXIIa'nın %95'ini ve tüm kallikreinin %50'den fazlasını nötralize eder. C1-I eksikliği ile anjiyoödem oluşur. FXIa esas olarak a1-antitripsin ve AT III tarafından inaktive edilir.

      Heparin kofaktör II (HA II), heparin veya dermatan sülfat varlığında yalnızca trombini inhibe eden bir serpindir. HA II ağırlıklı olarak dermatan sülfatın lokalize olduğu ekstravasküler boşlukta bulunur ve burada trombin inhibisyonunda belirleyici bir rol oynayabilir. Trombin, fibroblastların ve diğer hücrelerin çoğalmasını, monosit kemotaksisini uyarabilir, nötrofillerin endotel hücrelerine yapışmasını kolaylaştırır, hasarı sınırlandırır. sinir hücreleri. HA II'nin bu trombin aktivitesini bloke etme yeteneği, yara iyileşmesi, iltihaplanma veya nöral gelişimin düzenlenmesinde rol oynar.

      Proteaz nexin-1 (PN-1), hücre yüzeyine bağlanmasını önleyen başka bir ikincil trombin inhibitörü olan bir serpindir.

      Doku faktörü yolu inhibitörü (TFP), bir kunin pıhtılaşma inhibitörüdür (kuninler, pankreatik tripsin inhibitörü aprotinin ile homologdur). Esas olarak endotel hücreleri ve daha az ölçüde mononükleer hücreler ve hepatositler tarafından sentezlenir. IPTP, FXa'ya bağlanarak onu etkisiz hale getirir ve ardından IPTP-FXa kompleksi, TF-FVIIa kompleksini etkisiz hale getirir (Şekil 11). Fraksiyone olmayan heparin, düşük moleküler ağırlıklı heparinler, IPTP salınımını uyarır ve antikoagülan aktivitesini arttırır.

      Şekil 11. Pıhtılaşma inhibitörlerinin etkisi. PL, fosfolipidler. Metin içinde açıklamalar.

  • fibrinoliz

    Kan damarına verilen hasardan sonraki onarım sürecindeki son aşama, fibrin tıkacının çözülmesine ve damar duvarının restorasyonunun başlamasına yol açan fibrinolitik sistemin (fibrinoliz) aktivasyonu nedeniyle gerçekleşir.

    Bir kan pıhtısının çözülmesi, oluşumu kadar karmaşık bir süreçtir. Artık damar yaralanması olmasa bile az miktarda fibrinojenin sürekli olarak fibrine dönüştürüldüğüne inanılmaktadır. Bu dönüşüm sürekli fibrinoliz ile dengelenir. Ancak doku hasarı sonucu pıhtılaşma sistemi ek olarak uyarıldığında, hasar bölgesinde fibrin üretimi baskın olmaya başlar ve lokal pıhtılaşma meydana gelir.

    Fibrinolizin iki ana bileşeni vardır: plazma fibrinolitik aktivite ve hücresel fibrinoliz.

    • Plazma fibrinolitik sistemi

      Plazmanın fibrinolitik sistemi (Şekil 12) plazminojen (proenzim), plazmin (enzim), plazminojen aktivatörleri ve karşılık gelen inhibitörlerden oluşur. Fibrinolitik sistemin aktivasyonu, in vivo olarak çeşitli etkilere sahip güçlü bir proteolitik enzim olan plazmin oluşumuna yol açar.

      Plazmin öncüsü (fibrinolizin), plazminojen (profibrinolizin), karaciğer, eozinofiller ve böbrekler tarafından üretilen bir glikoproteindir. Plazmin aktivasyonu, dış ve iç pıhtılaşma sistemlerine benzer mekanizmalar tarafından sağlanır. Plazmin bir serin proteazdır. Plazminin trombolitik etkisi, fibrine olan afinitesinden kaynaklanmaktadır. Plazmin, trombinin etkisini engelleyen (Şekil 11) ve böylece ek fibrin oluşumunu önleyen hidroliz yoluyla çözünebilir peptitleri fibrinden ayırır. Plazmin ayrıca diğer pıhtılaşma faktörlerini de ayırır: fibrinojen, faktörler V, VII, VIII, IX, X, XI ve XII, von Willebrand faktörü ve trombosit glikoproteinleri. Bu nedenle, sadece trombolitik bir etkiye sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda kanın pıhtılaşmasını da azaltır. Aynı zamanda tamamlayıcı kaskadın bileşenlerini de aktive eder (C1, C3a, C3d, C5).

      Plazminojenin plazmine dönüşümü, plazminojen aktivatörleri tarafından katalize edilir ve çeşitli inhibitörler tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. İkincisi, hem plazmin hem de plazminojen aktivatörlerini etkisiz hale getirir.

      Plazminojen aktivatörleri ya vasküler duvar (dahili aktivasyon) ya da dokular (dış aktivasyon) tarafından üretilir. Dahili aktivasyon yolu, temas fazı proteinlerinin aktivasyonunu içerir: FXII, XI, PK, HMK ve kallikrein. Bu, plazminojen aktivasyonu için önemli bir yoldur, ancak asıl yol dokulardır (dış aktivasyon); endotel hücreleri tarafından salgılanan doku plazminojen aktivatörünün (TPA) etkisi sonucu oluşur. tPA diğer hücreler tarafından da üretilir: monositler, megakaryositler ve mezotelyal hücreler.

      tPA, inhibitörü ile kompleks oluşturarak kanda dolaşan ve fibrine yüksek afiniteye sahip bir serin proteazdır. tPA'nın fibrine bağımlılığı, plazmin oluşumunu fibrin birikim bölgesine sınırlar. Az miktarda TPA ve plazminojen fibrin ile birleşir birleşmez, TPA'nın plazminojen üzerindeki katalitik etkisi büyük ölçüde artar. Ortaya çıkan plazmin daha sonra fibrini parçalayarak başka bir plazminojen aktivatörün (tek zincirli ürokinaz) bağlandığı yeni lizin kalıntılarını açığa çıkarır. Plazmin, bu ürokinazı başka bir forma dönüştürür - aktif çift sarmallı, plazminojenin daha fazla plazmine dönüşmesine ve fibrinin çözünmesine neden olur.

      Tek zincirli ürokinaz idrarda büyük miktarlarda saptanır. TPA gibi, serin proteazlara aittir. Bu enzimin ana işlevi dokularda kendini gösterir ve hücre göçünü destekleyen hücre dışı matrisin yok edilmesinden oluşur. Ürokinaz, fibroblastlar, monositler/makrofajlar ve endotel hücreleri tarafından üretilir. TAP'tan farklı olarak, PAI ile ilişkili olmayan bir biçimde dolaşır. TPA'dan sonra (önce değil) uygulandığında TPA'nın etkisini güçlendirir.

      Hem tPA hem de ürokinaz şu anda rekombinant DNA yöntemleriyle sentezlenmekte ve ilaç (rekombinant doku plazminojen aktivatörü, ürokinaz) olarak kullanılmaktadır. Diğer plazminojen aktivatörleri (fizyolojik olmayan) streptokinaz (hemolitik streptokok tarafından üretilir), antistreptlaz (insan plazminojen ve bakteriyel streptokinaz kompleksi) ve stafilokinazdır (hemolitik streptokok tarafından üretilir). Stafilokok aureus) (Şek. 12). Bu maddeler farmakolojik trombolitik ajanlar olarak kullanılır, akut trombozu tedavi etmek için kullanılır (örneğin, akut koroner sendrom, TELE).

      Fibrin ve fibrinojendeki peptit bağlarının plazmin tarafından bölünmesi, daha düşük moleküler ağırlığa sahip çeşitli türevlerin, yani fibrin (fibrinojen) bozunma ürünleri, FDP'nin oluşumuna yol açar. En büyük türev, trombin tarafından gerçekleştirilen daha fazla eylem için hala arginin-glisin bağlarını koruyan fragman X (X) olarak adlandırılır. Parça Y (antitrombin) X'ten küçüktür, rekabetçi bir trombin inhibitörü olarak hareket ederek fibrin polimerizasyonunu geciktirir (Şekil 11). Diğer iki küçük parça, D ve E, trombosit agregasyonunu inhibe eder.

      Kan dolaşımındaki (sıvı fazdaki) plazmin, doğal olarak oluşan inhibitörler tarafından hızla inaktive edilir, ancak fibrin pıhtısındaki (jel fazı) plazmin, inhibitörlerin etkisinden korunur ve lokal olarak fibrini parçalar. Bu nedenle, fizyolojik koşullar altında fibrinoliz, fibrinoobrazonyum bölgesi (jel fazı), yani hemostatik tıkaç tarafından sınırlanır. Ancak, ne zaman patolojik durumlar fibrinoliz, plazmin oluşumunun her iki fazını da (sıvı ve jel) kapsayarak genelleştirilebilir ve litik bir duruma (fibrinolitik durum, aktif fibrinoliz) yol açar. Kanda aşırı miktarda PDP oluşumu ve ayrıca klinik olarak ortaya çıkan kanama ile karakterizedir.

    • Hemostaz ve fibrinolitik sistemin pıhtılaşma bağlantısındaki bozuklukların klinik önemi

      Plazma pıhtılaşma faktörlerinin içeriğinde veya aktivitesinde doğuştan (bkz. sendrom - DIC, hepatoselüler eksiklik, vb., von Willebrand faktör eksikliği, VWF hem vasküler-trombosit hem de pıhtılaşma hemostazında yer aldığından, karışık tipte bir kanama ile hemorajik sendromun gelişmesine yol açar). Koagülatif hemostazın aşırı aktivasyonu (örneğin, DIC'nin hiper pıhtılaşabilir fazında), pıhtılaşma faktörlerinin uygun inhibitörlere direnci (örneğin, faktör V Leiden mutasyonu) veya inhibitör eksikliği (örneğin, AT III eksikliği, PC eksikliği) gelişimine yol açar. tromboz (kalıtsal ve edinilmiş trombofililer) .

      Fibrinolitik sistemin aşırı aktivasyonuna (örneğin, kalıtsal a2-antiplazmin eksikliği ile), artan kanama, yetersizliği (örneğin, yükseltilmiş seviye PAI-1) - tromboz.

      Aşağıdakiler klinik uygulamada antikoagülan olarak kullanılır: ilaçlar: heparinler (fraksiyone olmayan heparin - UFH ve düşük moleküler ağırlıklı heparinler - LMWH), fondaparinux (AT III ile etkileşime girer ve seçici olarak FXa'yı inhibe eder), varfarin. Gıda ve İlaç İdaresi ve ilaçlar(FDA) ABD onaylı (özel endikasyonlar için (örn. heparine bağlı trombositopenik purpura tedavisi) intravenöz direkt trombin inhibitörleri: liperudin, argatroban, bivalirudin. Oral faktör IIa inhibitörleri (dabigatran) ve faktör Xa inhibitörleri (rivaroksaban, apiksaban) kliniktedir. denemeler. ).

      Kollajen hemostatik sünger, trombositleri ve temas fazının pıhtılaşma faktörlerini aktive ederek lokal hemostazı destekler (hemostazı aktive etmek için içsel yol).

      Klinik, pıhtılaşma hemostaz sistemini incelemek ve antikoagülan tedaviyi izlemek için aşağıdaki ana yöntemleri kullanır: trombelastografi, kanın pıhtılaşma süresinin belirlenmesi, plazma yeniden kalsifikasyon süresi, aktive kısmi (kısmi) tromboplastin süresi (APTT veya APTT), protrombin süresi (PT), protrombin indeksi, uluslararası normalleştirilmiş oran (INR), trombin zamanı, plazma anti-faktör Xa aktivitesi, . traneksamik asit (siklokapron). Aprotinin (gordox, contrical, trasylol), sığır akciğerlerinden elde edilen doğal bir proteaz inhibitörüdür. Enflamasyon, fibrinoliz ve trombin oluşumunda yer alan birçok maddenin etkisini inhibe eder. Bu maddeler arasında kallikrein ve plazmin bulunur.

  • Kaynakça
    1. Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagl. Renkli Fizyoloji Atlası 5. baskı, tamamen gözden geçirilmiş ve genişletilmiştir. Thieme. Stuttgart - New York. 2003.
    2. İnsan Fizyolojisi: 3 ciltte. T. 2. Per. İngilizceden / Ed. R. Schmidt ve G. Thevs. - 3. baskı - M.: Mir, 2005. - 314 s., hasta.
    3. Shiffman FJ Kan Patofizyolojisi. Başına. İngilizceden. - M. - St. Petersburg: "BINOM Yayınevi" - "Nevsky lehçesi", 2000. - 448 s., hasta.
    4. İnsan Fizyolojisi: Ders Kitabı / Altında. ed. V. M. Smirnova. - M.: Tıp, 2002. - 608 s.: hasta.
    5. İnsan Fizyolojisi: Ders Kitabı / İki ciltte. T. I. / V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko, V. I. Kobrin ve diğerleri; Altında. ed. V. M. Pokrovsky, G. F. Korotko. - M.: Tıp, 1997. - 448 s.: hasta.
    6. Roitberg G. E., Strutynsky A. V. İç organ hastalıklarının laboratuvar ve araçsal teşhisi - M .: ZAO BINOM Yayınevi, 1999 - 622 s .: hasta.
    7. Kardiyoloji rehberi: 3 ciltlik ders kitabı / Ed. G. I. Storozhakova, A. A. Gorbanchenkova. - M.: Geotar-Media, 2008. - T.3.
    8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. İnsanlarda Hümoral Pıhtılaşma Ağı İçin Kapsamlı Bir Model. Klinik farmakoloji ve Terapötikler, CİLT 86, SAYI 3, EYLÜL 2009., s. 290-298.
    9. Gregory Romney ve Michael Glick. Klinik Etkileri Olan Güncellenmiş Bir Pıhtılaşma Kavramı. J Am Dent Doç. 2009;140;567-574.
    10. Yeşil. Pıhtılaşma kaskadı. Uluslararası Hemodiyaliz 2006; 10:S2–S4.
    11. Goodman ve Gilman'a göre klinik farmakoloji. Genel editörlüğünde. AG Gilman. Başına. İngilizceden. genel editörlüğünde. Doktora N. N. Alipova. M., "Uygulama", 2006.
    12. Bauer K.A. Yeni Antikoagülanlar. Hematoloji Am Soc Hematol Eğitim Programı. 2006:450-6
    13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Yeni oral antikoagülanlar: henüz tam olarak orada değil. Pol Arch Med Wewn. 2009 Ocak-Şubat;119(1-2):53-8.
    14. 3 ciltlik hematoloji rehberi T. 3. Ed. A. I. Vorobyova. 3. baskı Revize ve ek Moskova: Newdiamed: 2005. 416 s. Hastadan.
    15. Andrew K. Vine. Hemostaz ve trombozda son gelişmeler. RETINA, RETİNAL VE VİTREAUS HASTALIKLARI DERGİSİ, 2009, CİLT 29, SAYI 1.
    16. Papayan L.P. Modern hemostaz modeli ve Novo-Seven'ın etki mekanizması // Hematoloji ve kan transfüzyonu sorunları. Moskova, 2004, No.1. - İle. 11-17.

hemostaz- kanın sıvı durumunu korumanın yanı sıra kanamayı önlemeyi ve durdurmayı amaçlayan bir dizi fizyolojik süreç.

Kan vücudun çok önemli bir bileşenidir, çünkü bu sıvı ortamın katılımıyla hayati aktivitesinin tüm metabolik süreçleri devam eder. Erişkinlerde kan miktarı erkeklerde 5 litre, kadınlarda 3,5 litre civarındadır. Dolaşım sisteminin bütünlüğünün bozulduğu ve içeriğinin (kanın) vücuttan dışarı aktığı çeşitli yaralanma ve kesiklerden kimse muaf değildir. Bir kişinin çok fazla kanı olmadığı için, böyle bir "delinme" ile tüm kan oldukça hızlı akabilir. Kısa bir zaman ve kişi ölecek, çünkü vücudu tüm vücudu besleyen ana ulaşım arterini kaybedecek.

Ancak neyse ki doğa bu nüansı öngördü ve bir kan pıhtılaşma sistemi yarattı. Bu, kanın vücuda girmesine izin veren şaşırtıcı ve çok karmaşık bir sistemdir. sıvı hal damar yatağının içinde, ancak ihlal edildiğinde, damarlarda ortaya çıkan "deliği" tıkayan ve kanın dışarı akmasını engelleyen özel mekanizmalar başlatır.

Pıhtılaşma sistemi üç bileşenden oluşur:

1. pıhtılaşma sistemi- kanın pıhtılaşma (pıhtılaşma) işlemlerinden sorumludur;
2. antikoagülan sistem- kanın pıhtılaşmasını önleyen işlemlerden (antikoagülasyon) sorumludur;
3. fibrinolitik sistem- fibrinoliz işlemlerinden (oluşmuş kan pıhtılarının çözülmesi) sorumludur.

Normal bir durumda, bu üç sistemin tümü denge halindedir ve kanın kan dolaşımında engellenmeden dolaşmasına izin verir. Vasküler yatak. Böyle bir denge sisteminin (hemostaz) ihlali, bir yönde veya başka bir yönde bir "önyargı" verir - vücutta patolojik tromboz başlar veya kanama artar.

Hemostaz ihlali birçok iç organ hastalığında görülür: koroner kalp hastalığı, romatizma, diyabet, karaciğer hastalığı, malign neoplazmalar, keskin ve kronik hastalıklar akciğerler vb.

kanın pıhtılaşması hayati bir fizyolojik adaptasyondur. Damarın bütünlüğünü ihlal eden bir trombüs oluşumu, vücudun kan kaybına karşı korunmayı amaçlayan koruyucu bir reaksiyonudur. Hemostatik trombüs ve patolojik trombüs (besleyen bir kan damarının pıhtılaşması) oluşum mekanizmaları iç organlar) çok benzer. Tüm kan pıhtılaşma süreci, her biri bir sonraki aşama için gerekli maddelerin aktivasyonundan oluşan, birbiriyle ilişkili reaksiyonlar zinciri olarak temsil edilebilir.

Kan pıhtılaşma süreci, sinir ve hümoral sistemlerin kontrolü altındadır ve doğrudan en az 12 özel faktörün (kan proteinleri) koordineli etkileşimine bağlıdır.

Kanın pıhtılaşma mekanizması

Modern kan pıhtılaşma şemasında, dört aşama ayırt edilir:

1. protrombin oluşumu(kontak-kallikrein-kini-kademeli aktivasyon) - 5..7 dakika;
2. trombin oluşumu- 2..5 saniye;
3. fibrinojenez- 2..5 saniye;
4. Pıhtılaşma sonrası aşama(hemostatik olarak tam bir pıhtı oluşumu) - 55..85 dakika.

Zaten yaralanma bölgesindeki damar duvarına verilen hasardan saniyenin bir kısmı sonra, bir vazospazm gözlenir ve bunun sonucunda bir trombosit tıkacının oluştuğu bir trombosit reaksiyonları zinciri gelişir. Her şeyden önce trombositler, hasarlı damar dokularından salınan faktörler ve ayrıca hasara yanıt olarak oluşan bir enzim olan küçük miktarlarda trombin tarafından aktive edilir. Daha sonra trombositler birbirine ve kan plazmasında bulunan fibrinojene yapışır (birleşir) ve trombositler aynı anda damar duvarında bulunan kollajen liflerine ve endotel hücrelerinin yüzey yapışkan proteinlerine yapışır (yapışma). Süreç, hasarlı bölgeye giderek daha fazla trombositin girmesini içerir. Adezyon ve agregasyonun ilk aşaması tersine çevrilebilir, ancak daha sonra bu işlemler geri döndürülemez hale gelir.

Trombosit, küçük ve orta ölçekli damarlarda defekti sıkıca kapatan bir tıkaç oluşturarak kompakt bir şekilde toplanır. Tüm kan hücrelerini aktive eden faktörler ve kandaki bazı pıhtılaşma faktörleri yapışık trombositlerden salınır ve bunun sonucunda trombosit tıkacı temelinde bir fibrin pıhtısı oluşur. Fibrin ağında kan hücreleri tutulur ve bunun sonucunda bir kan pıhtısı oluşur. Daha sonra sıvı pıhtıdan çıkarılır ve daha fazla kan kaybını önleyen bir trombüs haline dönüşür, aynı zamanda patojenik ajanların penetrasyonuna da engel olur.

Bu trombosit-fibrin hemostatik tıkacı, artan tansiyon hasarlı orta büyüklükteki damarlarda kan akışının restorasyonundan sonra. Düşük ve yüksek kan akış hızlarına sahip bölgelerde vasküler endotele trombosit yapışma mekanizması, kan damarı hücrelerinde bulunan proteinler olan bir dizi sözde yapışkan reseptörde farklılık gösterir. Bu tür reseptörlerin sayısındaki genetik olarak belirlenmiş yokluk veya azalma (örneğin, oldukça yaygın olan von Willebrand hastalığı) gelişimine yol açar. hemorajik diyatez(kanama).

pıhtılaşma faktörleri

Kanın pıhtılaşma sürecinde özel plazma proteinleri yer alır - sözde pıhtılaşma faktörleri Romen rakamları ile gösterilir. Bu faktörler normalde kanda aktif olmayan bir biçimde dolaşır. Damar duvarındaki hasar, pıhtılaşma faktörlerinin aktif hale geldiği kademeli bir reaksiyon zincirini tetikler. Önce protrombin aktivatörü salınır, ardından etkisi altında protrombin trombine dönüştürülür. Trombin ise çözünür globüler protein fibrinojenin büyük molekülünü daha küçük parçalara ayırır ve bunlar daha sonra çözünmez bir fibriler protein olan uzun fibrin şeritlerine yeniden birleşir. 1 ml kanın pıhtılaşması sırasında 3 litre kandaki tüm fibrinojeni pıhtılaştırmaya yetecek miktarda trombin oluştuğu, ancak normal fizyolojik koşullar altında trombinin sadece hasar bölgesinde oluştuğu tespit edilmiştir. damar duvarı.

Tetikleyicilere bağlı olarak, harici Ve iç pıhtılaşma yolu. Hem dış hem de iç yolla, kan pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu, hasarlı hücrelerin zarlarında meydana gelir, ancak ilk durumda, doku faktörü olarak adlandırılan tetikleyici sinyal, tromboplastin- hasarlı damar dokularından kana girer. Kana dışarıdan girdiği için bu kan pıhtılaşma yoluna denir. dış yol. İkinci durumda, sinyal aktive edilmiş trombositlerden gelir ve bunlar kanın kurucu unsurları olduklarından, bu pıhtılaşma yoluna iç denir. Böyle bir bölünme oldukça keyfidir, çünkü her iki süreç de vücutta birbirine yakından bağlıdır. Bununla birlikte, böyle bir ayrım, kan pıhtılaşma sisteminin durumunu değerlendirmek için kullanılan testlerin yorumlanmasını büyük ölçüde basitleştirir.

Aktif olmayan pıhtılaşma faktörlerinin aktif olanlara dönüşüm zinciri, kalsiyum iyonlarının zorunlu katılımı, özellikle protrombinin trombine dönüşümü ile gerçekleşir. Kalsiyum ve doku faktörüne ek olarak, sürece pıhtılaşma faktörleri VII ve X (kan plazma enzimleri) katılır. Gerekli pıhtılaşma faktörlerinden herhangi birinin konsantrasyonunun yokluğu veya azalması, uzun süreli ve aşırı kan kaybına neden olabilir. Kan pıhtılaşma sistemindeki bozukluklar kalıtsal (hemofili, trombositopati) veya edinilmiş (trombositopeni) olabilir. 50-60 yaşından sonra insanlarda kandaki fibrinojen içeriği artar, aktive trombosit sayısı artar, kanın pıhtılaşmasında artışa ve tromboz riskine yol açan bir dizi başka değişiklik meydana gelir.

DİKKAT! Site tarafından sağlanan bilgiler İnternet sitesi referans niteliğindedir. Olası olaylardan site yönetimi sorumlu değildir. Olumsuz sonuçlar doktor reçetesi olmadan herhangi bir ilaç veya prosedür alınması durumunda!

Biri kritik süreçler Vücudumuzda meydana gelen kanın pıhtılaşmasıdır. Şeması aşağıda açıklanacaktır (netlik için resimler de sağlanmıştır). Ve bu karmaşık bir süreç olduğundan, ayrıntılı olarak ele almaya değer.

Nasıl gidiyor?

Bu nedenle, belirlenen süreç, vücudun damar sisteminin bir veya başka bir bileşeninin hasar görmesi nedeniyle meydana gelen kanamayı durdurmaktan sorumludur.

eğer konuşmak sade dil, üç faz ayırt edilebilir. Birincisi aktivasyon. Damarın hasar görmesinden sonra, sonuçta sözde protrombinaz oluşumuna yol açan ardışık reaksiyonlar meydana gelmeye başlar. V ve X'ten oluşan kompleks bir komplekstir. Trombosit zarlarının fosfolipid yüzeyinde oluşur.

İkinci aşama pıhtılaşmadır. Bu aşamada fibrin, oluşumu kan pıhtılaşması anlamına gelen kan pıhtılarının temeli olan yüksek moleküler bir protein olan fibrinojenden oluşur. Aşağıdaki diyagram bu aşamayı göstermektedir.

Ve son olarak, üçüncü aşama. Yoğun bir yapıya sahip olan bir fibrin pıhtısı oluşumunu ifade eder. Bu arada, yıkayıp kurutarak, cerrahi operasyonlar sırasında küçük damarların yırtılmasından kaynaklanan kanamayı durdurmak için steril filmler ve süngerler hazırlamak için kullanılan bir “malzeme” elde etmek mümkündür.

Reaksiyonlar hakkında

Şema yukarıda kısaca açıklanmıştır, bu arada, 1905'te Paul Oskar Morawitz adlı bir pıhtılaşma uzmanı tarafından geliştirilmiştir. Ve bugüne kadar alaka düzeyini kaybetmedi.

Ancak 1905'ten bu yana, kanın pıhtılaşmasını karmaşık bir süreç olarak anlama konusunda çok şey değişti. Elbette ilerleme ile. Bilim adamları, bu sürece dahil olan onlarca yeni reaksiyon ve protein keşfetmeyi başardılar. Ve şimdi kan pıhtılaşmasının basamaklı modeli daha yaygındır. Onun sayesinde böylesine karmaşık bir sürecin algılanması ve anlaşılması biraz daha anlaşılır hale geliyor.

Aşağıdaki görselde de görebileceğiniz gibi, olan biten tam anlamıyla “tuğlalara ayrılmış” durumda. İç ve dış sistemi - kan ve dokuyu hesaba katar. Her biri, hasar sonucu oluşan belirli bir deformasyon ile karakterize edilir. Kan sisteminde hasar oluşur damar duvarları, kollajen, proteazlar (parçalayıcı enzimler) ve katekolaminler (aracı moleküller). Dokuda, tromboplastinin onlardan salınmasının bir sonucu olarak hücre hasarı gözlenir. Pıhtılaşma sürecinin en önemli uyarıcısı hangisidir (aksi halde pıhtılaşma olarak adlandırılır). Doğrudan kana geçer. Bu onun "yolu" ama koruyucu bir karakteri var. Sonuçta, pıhtılaşma sürecini başlatan tromboplastindir. Kana salınmasından sonra yukarıdaki üç aşamanın uygulanması başlar.

Zaman

Yani, kan pıhtılaşması tam olarak nedir, şema anlamaya yardımcı oldu. Şimdi biraz zamandan bahsetmek istiyorum.

Tüm işlem maksimum 7 dakika sürer. İlk aşama beşten yediye kadar sürer. Bu süre zarfında protrombin oluşur. Bu madde, pıhtılaşma sürecinin seyrinden ve kanın kalınlaşma yeteneğinden sorumlu karmaşık bir protein yapısı türüdür. Kan pıhtısı oluşturmak için vücudumuz tarafından kullanılır. Hasarlı bölgeyi tıkar, böylece kanama durur. Bütün bunlar 5-7 dakika sürer. İkinci ve üçüncü aşamalar çok daha hızlı gerçekleşir. 2-5 saniye için. Çünkü kan pıhtılaşmasının bu aşamaları (yukarıda verilen şema) her yerde meydana gelen süreçleri etkiler. Ve bu, doğrudan hasar yerinde anlamına gelir.

Protrombin de karaciğerde oluşur. Ve onu sentezlemek zaman alır. Yeterli miktarda protrombinin ne kadar hızlı üretildiği, vücutta bulunan K vitamini miktarına bağlıdır. Yeterli değilse kanamanın durdurulması zor olacaktır. Ve bu ciddi bir problem. K vitamini eksikliği, protrombin sentezinin ihlal edildiğini gösterdiğinden. Ve bu tedavi edilmesi gereken bir hastalıktır.

Sentez stabilizasyonu

Kuyu, genel şema kan pıhtılaşması açıktır - şimdi vücutta gerekli miktarda K vitamini geri kazanmak için yapılması gerekenler konusuna biraz dikkat etmeliyiz.

Yeni başlayanlar için doğru yiyin. En büyük K vitamini miktarı yeşil çayda bulunur - 100 g'da 959 mcg! Bu arada, siyahtan üç kat daha fazla. Bu yüzden aktif olarak içmeye değer. Sebzeleri ihmal etmeyin - ıspanak, Beyaz lahana, domates, yeşil bezelye, soğan.

K vitamini de ette bulunur, ancak her şeyde bulunmaz - sadece dana eti, dana karaciğeri, kuzu eti. Ama hepsinden önemlisi sarımsak, kuru üzüm, süt, elma ve üzümün bileşimindedir.

Ancak durum ciddiyse, sadece çeşitli menülerle yardımcı olmak zor olacaktır. Genellikle doktorlar, diyetinizi reçete ettikleri ilaçlarla birleştirmenizi şiddetle tavsiye eder. Tedavi geciktirilmemelidir. Kan pıhtılaşma mekanizmasını normalleştirmek için mümkün olan en kısa sürede başlamak gerekir. Tedavi rejimi doğrudan doktor tarafından reçete edilir ve ayrıca tavsiyelerin ihmal edilmesi durumunda neler olabileceği konusunda uyarmakla yükümlüdür. Ve sonuçları karaciğer fonksiyon bozukluğu, trombohemorajik sendrom, tümör hastalıkları ve kemik iliği kök hücrelerinde hasar olabilir.

Schmidt'in planı

19. yüzyılın sonunda ünlü bir fizyolog ve tıp bilimleri doktoru yaşadı. Adı Alexander Alexandrovich Schmidt'ti. 63 yıl yaşadı ve zamanının çoğunu hematoloji problemlerini incelemeye adadı. Ancak özellikle dikkatle kan pıhtılaşması konusunu inceledi. Bilim adamının bunun için teorik bir açıklama önermesinin bir sonucu olarak, bu sürecin enzimatik doğasını kurmayı başardı. Aşağıda verilen kan pıhtılaşma şemasını açıkça göstermektedir.

Her şeyden önce, hasarlı damar küçülür. Daha sonra kusur bölgesinde gevşek, birincil bir trombosit tıkacı oluşur. Sonra güçlenir. Sonuç olarak, kırmızı bir kan pıhtısı (aksi halde kan pıhtısı olarak adlandırılır) oluşur. Bundan sonra kısmen veya tamamen çözülür.

Bu süreçte belirli kan pıhtılaşma faktörleri ortaya çıkar. Şema, genişletilmiş versiyonunda bunları da gösterir. Arap rakamları ile gösterilirler. Ve toplamda 13 tane var ve her birini anlatmanız gerekiyor.

Faktörler

Bunları listelemeden tam bir kan pıhtılaşma şeması imkansızdır. İlkinden başlamaya değer.

Faktör I, fibrinojen adı verilen renksiz bir proteindir. Karaciğerde sentezlenir, plazmada çözülür. Faktör II - yukarıda bahsedilen protrombin. Eşsiz yeteneği, kalsiyum iyonlarının bağlanmasında yatmaktadır. Ve tam olarak bu maddenin parçalanmasından sonra pıhtılaşma enzimi oluşur.

Faktör III bir lipoprotein, doku tromboplastinidir. Genellikle fosfolipitlerin, kolesterolün ve ayrıca triasilgliseritlerin taşınması olarak adlandırılır.

Bir sonraki faktör olan IV, Ca2+ iyonlarıdır. Renksiz bir proteinin etkisi altında bağlananlar. Pıhtılaşmaya ek olarak, örneğin nörotransmiterlerin salgılanması gibi birçok karmaşık süreçte yer alırlar.

Faktör V bir globülindir. Hangisi de karaciğerde oluşur. Kortikosteroidlerin (hormonal maddeler) bağlanması ve taşınması için gereklidir. Faktör VI belirli bir süre vardı, ancak daha sonra sınıflandırmadan çıkarılmasına karar verildi. Bilim adamları öğrendiğinden beri - faktör V'yi içerir.

Ancak sınıflandırma değişmedi. Bu nedenle, V'yi faktör VII takip eder. Doku protrombinazının (ilk aşama) oluşturulduğu katılımıyla proconvertin içerir.

Faktör VIII, tek bir zincirde ifade edilen bir proteindir. Antihemofilik globulin A olarak bilinir. Eksikliği nedeniyle hemofili gibi nadir görülen kalıtsal bir hastalık gelişir. Faktör IX, daha önce bahsedilenlerle "ilişkilidir". Antihemofilik globulin B olduğu için Faktör X doğrudan karaciğerde sentezlenen bir globulindir.

Ve son olarak, son üç puan. Bunlar Rosenthal, Hageman faktörü ve fibrin stabilizasyonudur. Birlikte moleküller arası bağların oluşumunu etkilerler ve normal işleyen kanın pıhtılaşması gibi bir süreç.

Schmidt'in planı tüm bu faktörleri içerir. Ve anlatılan sürecin ne kadar karmaşık ve belirsiz olduğunu anlamak için onlarla kısaca tanışmak yeterlidir.

Anti-pıhtılaşma sistemi

Bu kavramın da dikkat edilmesi gerekiyor. Kan pıhtılaşma sistemi yukarıda açıklanmıştır - diyagram ayrıca bu sürecin gidişatını da açıkça göstermektedir. Ancak sözde "anti-pıhtılaşma" da olması gereken bir yere sahiptir.

Başlangıç ​​​​olarak, bilim adamlarının evrim sürecinde tamamen zıt iki görevi çözdüğünü belirtmek isterim. Bulmaya çalıştılar - vücut, kanın hasarlı damarlardan dışarı akmasını nasıl önler ve aynı zamanda onu bütünüyle sıvı halde tutar? İkinci sorunun çözümü, bir antikoagülan sistemin keşfiydi.

yavaşlatabilen spesifik bir plazma proteinleri setidir. kimyasal reaksiyonlar. Yani engellemek.

Ve antitrombin III bu sürece dahil olur. Onun ana işlev kan pıhtılaşma sürecinin şemasını içeren bazı faktörlerin çalışmasını kontrol etmekten oluşur. Açıklığa kavuşturmak önemlidir: kan pıhtısı oluşumunu düzenlemez, ancak kan dolaşımına giren gereksiz enzimleri oluştuğu yerden ortadan kaldırır. Bu ne için? Kan dolaşımının zarar görmüş bölgelerine pıhtılaşmanın yayılmasını önlemek için.

engelleyici eleman

Kan pıhtılaşma sisteminin ne olduğu hakkında konuşurken (şeması yukarıda sunulmuştur), heparin gibi bir maddeyi not etmemek imkansızdır. Kükürt içeren asidik bir glikozaminoglikandır (polisakkarit türlerinden biri).

Doğrudan bir antikoagülandır. Pıhtılaşma sisteminin aktivitesinin inhibisyonuna katkıda bulunan bir madde. Kan pıhtılarının oluşumunu engelleyen heparindir. Bu nasıl olur? Heparin, kandaki trombinin aktivitesini basitçe azaltır. Ancak doğal bir maddedir. Ve faydalıdır. Bu antikoagülan vücuda verilirse, antitrombin III ve lipoprotein lipazın (hücreler için ana enerji kaynakları olan trigliseritleri parçalayan enzimler) aktivasyonuna katkıda bulunmak mümkündür.

Şimdi, heparin genellikle trombotik durumları tedavi etmek için kullanılır. Moleküllerinden sadece biri büyük miktarda antitrombin III'ü aktive edebilir. Buna göre, heparin bir katalizör olarak kabul edilebilir - çünkü bu durumdaki etki, bunların neden olduğu etkiye gerçekten benzer.

Take'in içerdiği aynı etkiye sahip başka maddeler de vardır, örneğin α2-makroglobulin. Trombüsün parçalanmasına katkıda bulunur, fibrinoliz sürecini etkiler, 2 değerlikli iyonlar ve bazı proteinler için taşıma işlevini yerine getirir. Ayrıca pıhtılaşma sürecinde yer alan maddeleri de engeller.

Gözlenen değişiklikler

Geleneksel kan pıhtılaşma şemasının göstermediği bir nüans daha var. Vücudumuzun fizyolojisi, birçok işlemin yalnızca kimyasal değişiklikleri içermediği şekildedir. Ama aynı zamanda fiziksel. Pıhtılaşmayı çıplak gözle gözlemleyebilseydik, bu süreçte trombositlerin şeklinin değiştiğini görürdük. Toplamanın yoğun bir şekilde uygulanması için gerekli olan karakteristik dikenli süreçlere sahip yuvarlak hücrelere dönüşürler - elemanların tek bir bütün halinde kombinasyonu.

Ama hepsi bu kadar değil. Pıhtılaşma sürecinde, trombositlerden çeşitli maddeler salınır - katekolaminler, serotonin, vb. Bu nedenle hasar görmüş damarların lümeni daralır. Fonksiyonel iskemi neden olur? Yaralı bölgeye kan akışı azalır. Ve buna göre, taşma da kademeli olarak minimuma indirilir. Bu, trombositlere hasarlı bölgeleri kapatma fırsatı verir. Dikenli süreçleri nedeniyle, yaranın kenarlarında bulunan kollajen liflerinin kenarlarına "bağlanmış" gibi görünürler. Bu, ilk, en uzun aktivasyon aşamasını sonlandırır. Trombin oluşumu ile sona erer. Bunu birkaç saniye daha pıhtılaşma ve geri çekilme aşaması izler. Ve son aşama, normal kan dolaşımının restorasyonudur. Ve çok önemli. İyi bir kan akışı olmadan yaranın tam olarak iyileşmesi mümkün olmadığından.

Bunu bildiğim iyi oldu

Şey, kelimelerle böyle bir şey ve basitleştirilmiş bir kan pıhtılaşma şeması gibi görünüyor. Ancak, dikkatle not etmek istediğim birkaç nüans daha var.

Hemofili. Yukarıda zaten bahsedilmişti. Bu çok tehlikeli hastalık. Bundan muzdarip bir kişi tarafından herhangi bir kanama zor yaşanır. Hastalık kalıtsaldır, pıhtılaşma sürecinde yer alan proteinlerdeki kusurlar nedeniyle gelişir. Oldukça basit bir şekilde tespit edilebilir - en ufak bir kesikte kişi çok kan kaybeder. Ve onu durdurmak çok zaman alacak. Ve özellikle şiddetli formlarda, kanama sebepsiz yere başlayabilir. Hemofili hastaları erken devre dışı kalabilir. Kas dokusunda (olağan hematomlar) ve eklemlerde sık kanamalar nadir olmadığından. Tedavi edilebilir mi? Zorluklarla. Kişi, vücuduna tam anlamıyla kırılgan bir kap gibi davranmalı ve her zaman dikkatli olmalıdır. Kanama olursa, bağışlanan faktör XVIII içeren taze kan acilen uygulanmalıdır.

Erkekler genellikle bu hastalıktan muzdariptir. Ve kadınlar hemofili geninin taşıyıcıları gibi davranırlar. İlginç bir şekilde, İngiliz Kraliçesi Victoria bunlardan biriydi. Oğullarından biri hastalığa yakalandı. Diğer ikisi bilinmiyor. O zamandan beri hemofili, bu arada, genellikle kraliyet hastalığı olarak adlandırılıyor.

Ancak ters durumlar da var. Anlamı Gözlenirse, o zaman bir kişinin de daha az dikkatli olması gerekmez. Artan pıhtılaşma, intravasküler tromboz riskinin yüksek olduğunu gösterir. Hangi tüm gemileri tıkar. Genellikle sonuç, venöz duvarların iltihaplanmasının eşlik ettiği tromboflebit olabilir. Ancak bu kusurun tedavisi daha kolaydır. Çoğu zaman, bu arada, edinilir.

Kendini bir kağıt parçasıyla kestiğinde insan vücudunda bu kadar çok şey olması şaşırtıcı. Kanın özellikleri, pıhtılaşması ve ona eşlik eden süreçler hakkında uzun süre konuşabilirsiniz. Ama en çok ilginç bilgi ve bunu açıkça gösteren diyagramlar yukarıda verilmiştir. Gerisi istenirse ayrı ayrı görüntülenebilir.

Küçük kan damarlarının kazara hasar görmesi durumunda ortaya çıkan kanama bir süre sonra durur. Bunun nedeni, damarın hasar gördüğü yerde bir kan pıhtısı veya pıhtı oluşmasıdır. Bu sürece kanın pıhtılaşması denir.

Şu anda, klasik bir enzimatik kan pıhtılaşma teorisi var - Schmidt-Moravitz teorisi. Bu teorinin hükümleri şemada gösterilmiştir (Şekil 11):

Bir kan damarının hasar görmesi, bir kan pıhtısı - kan akışını durduran bir trombüs - oluşumuyla sonuçlanan bir dizi moleküler işleme neden olur. Yaralanma bölgesinde, trombositler açılan hücre dışı matrise tutunur; trombosit tıkacı oluşur. Aynı zamanda, çözünür plazma proteini fibrinojenin, trombosit tıkacında biriken ve yüzeyinde bir trombüs oluşturan çözünmeyen fibrine dönüşmesine yol açan bir reaksiyon sistemi aktive edilir.

Kanın pıhtılaşma süreci iki aşamada gerçekleşir.

ilk aşamada protrombin, trombositlerde bulunan ve trombositlerin ve kalsiyum iyonlarının yok edilmesi sırasında onlardan salınan trombokinazın etkisi altında aktif trombin enzimine geçer.

ikinci aşamada Oluşan trombinin etkisi altında fibrinojen fibrine dönüştürülür.

Tüm kan pıhtılaşma süreci, aşağıdaki hemostaz aşamalarıyla temsil edilir:

a) hasarlı kabın daralması;

b) yaralanma bölgesinde gevşek bir trombosit tıkacı veya beyaz bir trombüs oluşumu. Vasküler kollajen, trombositler için bir bağlanma yeri görevi görür. Trombosit agregasyonu sırasında vazokonstriksiyonu uyaran vazoaktif aminler salınır;

c) kırmızı bir trombüs (kan pıhtısı) oluşumu;

d) pıhtının kısmen veya tamamen çözülmesi.

Trombositler ve fibrinden beyaz bir trombüs oluşur; nispeten az sayıda eritrositi vardır (yüksek kan akış hızı koşullarında). Kırmızı kan pıhtısı, kırmızı kan hücrelerinden ve fibrinden (yavaş kan akışı olan bölgelerde) oluşur.

Kan pıhtılaşma faktörleri kanın pıhtılaşma sürecine dahil olur. Trombositle ilişkili pıhtılaşma faktörlerine genellikle Arap rakamları (1, 2, 3, vb.) denirken, plazma kaynaklı pıhtılaşma faktörlerine Romen rakamları denir.

Faktör I (fibrinojen) bir glikoproteindir. Karaciğerde sentezlenir.

Faktör II (protrombin) bir glikoproteindir. K vitamininin katılımıyla karaciğerde sentezlenir. Kalsiyum iyonlarını bağlayabilir. Protrombinin hidrolitik bölünmesi sırasında aktif bir kan pıhtılaşma enzimi oluşur.

Faktör III (doku faktörü veya doku tromboplastini), dokular hasar gördüğünde oluşur. Lipoprotein.

Faktör IV (Ca2+ iyonları). Aktif faktör X ve aktif doku tromboplastin oluşumu, prokonvertin aktivasyonu, trombin oluşumu, trombosit membranlarının labilizasyonu için gereklidir.

Faktör V (proakselerin) - globulin. Karaciğerde sentezlenen akselerin öncüsü.

Faktör VII (antifibrinolysin, proconvertin), convertinin öncüsüdür. K vitamininin katılımıyla karaciğerde sentezlenir.

Aktif faktör X'in oluşumu için faktör VIII (antihemofilik globulin A) gereklidir. Konjenital faktör VIII eksikliği hemofili A'nın nedenidir.

Faktör IX (antihemofilik globulin B, Christmas faktörü), aktif faktör X'in oluşumunda yer alır. Faktör IX eksikliği hemofili B ile sonuçlanır.

Faktör X (Stuart-Prower faktörü) - globulin. Faktör X, protrombinden trombin oluşumunda yer alır. K vitamininin katılımıyla karaciğer hücreleri tarafından sentezlenir.

Faktör XI (Rosenthal faktörü), protein doğasına sahip bir antihemofilik faktördür. Eksikliği hemofili C'de görülür.

Faktör XII (Hageman faktörü), kan pıhtılaşmasının tetikleme mekanizmasında yer alır, fibrinolitik aktiviteyi ve vücudun diğer koruyucu reaksiyonlarını uyarır.

Faktör XIII (fibrin dengeleyici faktör) - fibrin polimerinde moleküller arası bağların oluşumunda yer alır.

trombosit faktörleri. Şu anda yaklaşık 10 ayrı trombosit faktörü bilinmektedir. Örneğin: Faktör 1 - trombositlerin yüzeyinde adsorbe edilen proakselerin. Faktör 4 - antiheparin faktörü.

Normal koşullar altında kanda trombin yoktur, faktör X'ten kan kaybı sırasında oluşan proteolitik enzim faktör Xa'nın (indeks a - aktif form) etkisi altında plazma proteini protrombinden oluşur. Faktör Xa dönüştürür protrombini sadece Ca2+ ve diğer pıhtılaşma faktörlerinin varlığında trombine dönüştürür.

Dokular hasar gördüğünde kan plazmasına geçen faktör III ve trombosit faktör 3, protrombinden çekirdek miktarda trombin oluşumu için ön koşulları oluşturur. Proakselerin ve prokonvertinin hızlandırıcılara (faktör Va) ve dönüştürücüye (faktör VIIa) dönüşümünü katalize eder.

Ca2+ iyonlarının yanı sıra bu faktörlerin etkileşimi, faktör Xa'nın oluşumuyla sonuçlanır. Daha sonra protrombinden trombin oluşur. Trombinin etkisi altında, 2 peptit A ve 2 peptit B fibrinojenden ayrılır Fibrinojen, fibrin stabilize edici faktör XIII'ün (enzim transglutaminaz) katılımıyla hızla çözünmez bir fibrin polimerine polimerize olan yüksek oranda çözünür bir fibrin monomerine dönüştürülür. Ca2+ iyonlarının varlığında (Şekil 12).

Fibrin trombüsü, fibronektin proteininin katılımıyla damar hasarı alanındaki matrise bağlanır. Fibrin filamentlerinin oluşumunu takiben, ATP ve trombosit faktörü 8'in (trombostenin) enerjisini gerektiren büzülürler.

Transglutaminazda kalıtsal kusurları olan kişilerde kan, sağlıklı insanlarla aynı şekilde pıhtılaşır, ancak pıhtı kırılgandır, bu nedenle kolayca ikincil kanama meydana gelir.

Kılcal damarlardan ve küçük damarlardan kanama, trombosit tıkacının oluşmasıyla birlikte durur. Daha büyük damarlardan kanamayı durdurmak, kan kaybını en aza indirmek için hızlı bir şekilde dayanıklı bir pıhtı oluşumunu gerektirir. Bu, birçok adımda amplifikasyon mekanizmalarına sahip bir dizi enzimatik reaksiyonla elde edilir.

Kademeli enzimlerin üç aktivasyon mekanizması vardır:

1. Kısmi proteoliz.

2. Aktivatör proteinlerle etkileşim.

3. Hücre zarları ile etkileşim.

Prokoagülan yolun enzimleri, γ-karboksiglutamik asit içerir. Karboksiglutamik asit radikalleri, Ca2+ iyonları için bağlanma merkezleri oluşturur. Ca2+ iyonlarının yokluğunda kan pıhtılaşmaz.

Kan pıhtılaşmasının dış ve iç yolları.

İçinde dışsal pıhtılaşma yolu tromboplastin (doku faktörü, faktör III), prokonvertin (faktör VII), Stewart faktörü (faktör X), proakselerin (faktör V), ayrıca Ca2+ ve üzerinde bir trombüsün oluştuğu zar yüzeylerinin fosfolipidleri yer alır. Birçok dokudaki homojenatlar kanın pıhtılaşmasını hızlandırır: bu eyleme tromboplastin aktivitesi denir. Muhtemelen, dokularda bazı özel proteinlerin varlığı ile ilişkilidir. Faktör VII ve X, proenzimlerdir. Kısmi proteoliz ile aktive edilirler ve sırasıyla proteolitik enzimlere - sırasıyla faktör VIIa ve Xa'ya dönüşürler. Faktör V, trombinin etkisi altında, bir enzim olmayan ancak allosterik bir mekanizma ile X enzimini aktive eden faktör V'e dönüştürülen bir proteindir; aktivasyon, fosfolipidler ve Ca2+ varlığında artar.

Kan plazması sürekli olarak eser miktarda faktör VIIa içerir. Dokular ve damar duvarları hasar gördüğünde, faktör VIIa'nın güçlü bir aktivatörü olan faktör III salınır; ikincisinin aktivitesi 15.000 kattan fazla artar. Faktör VIIa, faktör X'in peptit zincirinin bir kısmını ayırarak onu bir enzim olan faktör Xa'ya dönüştürür. Benzer şekilde Xa, protrombini aktive eder; ortaya çıkan trombin, fibrinojenin fibrine dönüşümünü ve ayrıca transglutaminaz öncüsünün aktif enzime (faktör XIIIa) dönüşümünü katalize eder. Bu tepkiler dizisi, nihai sonucu iyileştiren olumlu geri bildirimlere sahiptir. Faktör Xa ve trombin, inaktif faktör VII'nin VIIa enzimine dönüşümünü katalize eder; trombin, faktör V'yi, fosfolipidler ve Ca2+ ile birlikte faktör Xa'nın aktivitesini 104-105 kat artıran faktör V"ye dönüştürür. Pozitif geri besleme nedeniyle, trombinin kendisinin oluşum hızı ve sonuç olarak fibrinojenin fibrine dönüşümü çığ gibi artar ve 10-12 içinde kanla pıhtılaşır.

Kan pıhtılaşması iç mekanizmaçok daha yavaştır ve 10-15 dakika gerektirir. Bu mekanizma tromboplastin (doku faktörü) gerektirmediği ve gerekli tüm faktörler kanda bulunduğu için intrinsik olarak adlandırılır. Pıhtılaşmanın iç mekanizması aynı zamanda proenzimlerin ardışık aktivasyonlarının bir kademesidir. Faktör X'in Xa'ya dönüşme aşamasından başlayarak, dış ve iç yollar aynıdır. Ekstrinsik yol gibi, içsel pıhtılaşma yolunun da olumlu geri bildirimleri vardır: trombin, öncü V ve VIII'in, sonuçta trombinin kendi oluşum oranını artıran V" ve VIII" aktivatörlerine dönüşümünü katalize eder.

Kan pıhtılaşmasının dış ve iç mekanizmaları birbiriyle etkileşime girer. Ekstrinsik yola özgü Faktör VII, intrinsik yola dahil olan faktör XIIa tarafından aktive edilebilir. Bu, her iki yolu da tek bir kan pıhtılaşma sistemine dönüştürür.

Hemofili. Kanın pıhtılaşmasında yer alan proteinlerdeki kalıtsal kusurlar, artan kanama ile kendini gösterir. Faktör VIII yokluğundan kaynaklanan en yaygın hastalık hemofili A'dır. Faktör VIII geni, X kromozomu üzerinde lokalizedir; Bu gene verilen hasar çekinik bir özellik olarak görünür, bu nedenle kadınlarda hemofili A yoktur. Bir X kromozomuna sahip erkeklerde kusurlu genin kalıtımı hemofiliye yol açar. Hastalığın belirtileri genellikle erken çocukluk döneminde tespit edilir: en ufak bir kesik veya hatta kendiliğinden kanama ile; eklem içi kanamalar karakteristiktir. Sık kan kaybı, demir eksikliği anemisinin gelişmesine yol açar. Hemofilide kanamayı durdurmak için faktör VIII veya faktör VIII preparatları içeren taze donör kanı verilir.

Hemofili B. Hemofili B, faktör VIII geni gibi cinsiyet kromozomunda lokalize olan faktör IX genindeki mutasyonlardan kaynaklanır; mutasyonlar resesiftir, bu nedenle hemofili B yalnızca erkeklerde görülür. Hemofili B, hemofili A'dan yaklaşık 5 kat daha az yaygındır. Hemofili B, faktör IX preparatları ile tedavi edilir.

-de artan kan pıhtılaşması sağlam damarları tıkayan intravasküler trombüsler oluşabilir (trombotik durumlar, trombofili).

fibrinoliz. Trombüs oluşumundan birkaç gün sonra düzelir. Çözünmesindeki ana rol, proteolitik enzim plazmine aittir. Plazmin, arginin ve triptofan kalıntılarının oluşturduğu fibrindeki peptit bağlarını hidrolize eder ve çözünür peptitler oluşur. Dolaşan kan, plazmin öncüsü olan plazminojen içerir. Birçok dokuda bulunan ürokinaz enzimi tarafından aktive edilir. Plaminojen, trombüste de bulunan kallikrein tarafından aktive edilebilir. Plazmin ayrıca dolaşımdaki kanda vasküler hasar olmadan aktive edilebilir. Orada plazmin, a2 protein inhibitörü antiplazmin tarafından hızla inaktive edilirken, trombüsün içinde inhibitörün etkisinden korunur. Ürokinaz - etkili çare tromboflebit, pulmoner emboli, miyokard enfarktüsü, cerrahi müdahalelerde kan pıhtılarını çözmek veya oluşumunu önlemek için.

antikoagülan sistem. Kan pıhtılaşma sisteminin evrim sürecinde gelişmesiyle birbirine zıt iki görevi çözmüştür: Damarlar hasar gördüğünde kanın dışarı sızmasını önlemek ve sağlam damarlarda kanı sıvı halde tutmak. İkinci görev, proteolitik enzimleri inhibe eden bir dizi plazma proteini ile temsil edilen antikoagülan sistem tarafından çözülür.

Plazma proteini antitrombin III, faktör VIIa dışında kan pıhtılaşmasında yer alan tüm proteinazları inhibe eder. Fosfolipitli komplekslerin bileşiminde bulunan faktörlere değil, sadece plazmada çözünmüş halde bulunanlara etki eder. Bu nedenle, bir trombüs oluşumunu düzenlemek için değil, kan dolaşımına giren enzimleri trombüs oluşumu bölgesinden ortadan kaldırmak, böylece kan dolaşımının hasarlı bölgelerine kan pıhtılaşmasının yayılmasını önlemek gerekir.

Heparin pıhtılaşma önleyici bir ilaç olarak kullanılır. Heparin, antitrombin III'ün inhibe edici etkisini arttırır: heparin ilavesi, inhibitörün trombin ve diğer faktörler için afinitesini artıran konformasyonel değişiklikleri indükler. Bu kompleksin trombin ile birleşmesinden sonra heparin salınır ve diğer antitrombin III moleküllerine bağlanabilir. Böylece, her heparin molekülü çok sayıda antitrombin III molekülünü aktive edebilir; bu açıdan heparinin etkisi, katalizörlerin etkisine benzer. Heparin, trombotik durumların tedavisinde antikoagülan olarak kullanılır. Kandaki antitrombin III konsantrasyonunun normun yarısı olduğu bilinen bir genetik kusur; bu kişilerde sıklıkla tromboz vardır. Antitrombin III, antikoagülan sistemin ana bileşenidir.

Kan plazmasında başka proteinler de vardır - intravasküler pıhtılaşma olasılığını da azaltabilen proteinaz inhibitörleri. Böyle bir protein, yalnızca kan pıhtılaşmasında rol oynayanları değil, birçok proteinazı inhibe eden a2 - makroglobulindir. a2-Makroglobulin, birçok proteinazın substratları olan peptit zincirinin bölümlerini içerir; proteinazlar bu bölgelere tutunur, içlerindeki bazı peptid bağlarını hidrolize eder ve bunun sonucunda a 2-makroglobülinin konformasyonu değişir ve enzimi bir tuzak gibi yakalar. Bu durumda enzim zarar görmez: bir inhibitör ile kombinasyon halinde, düşük moleküler ağırlıklı peptitleri hidrolize edebilir, ancak enzimin aktif merkezi büyük moleküller için mevcut değildir. Enzim ile a 2-makroglobulin kompleksi kandan hızla uzaklaştırılır: kandaki yarılanma ömrü yaklaşık 10 dakikadır. Aktif kan pıhtılaşma faktörlerinin kan dolaşımına yoğun bir şekilde alınmasıyla, antikoagülan sistemin gücü yetersiz olabilir ve tromboz riski vardır.

K vitamini Faktör II, VII, IX ve X'in peptit zincirleri alışılmadık bir amino asit - γ-karboksiglutamin içerir. Bu amino asit, aşağıdaki proteinlerin translasyon sonrası modifikasyonunun bir sonucu olarak glutamik asitten oluşur:

II, VII, IX ve X faktörlerini içeren reaksiyonlar, Ca2+ iyonları ve fosfolipitler tarafından aktive edilir: γ-karboksiglutamik asit radikalleri, bu proteinler üzerinde Ca2+ bağlanma yerleri oluşturur. Listelenen faktörler ile faktör V" ve VIII", Ca2+ iyonlarının katılımıyla iki katmanlı fosfolipid zarlara ve birbirlerine bağlanır ve bu tür komplekslerde faktör II, VII, IX ve X aktive edilir. Ca 2+ iyonu diğer bazı pıhtılaşma reaksiyonlarını da aktive eder: kireçten arındırılmış kan pıhtılaşmaz.

Bir glutamil tortusunun bir γ-karboksiglutamik asit tortusuna dönüştürülmesi, koenzimi K vitamini olan bir enzim tarafından katalize edilir. K vitamini eksikliği, artan kanama, deri altı ve iç kanamalarla kendini gösterir. K vitamini yokluğunda, γ-karboksiglutamin kalıntıları içermeyen faktör II, VII, IX ve X oluşur. Bu tür proenzimler aktif enzimlere dönüştürülemez.