Fibrosis quística: diagnóstico y prevención efectivos - análisis y pruebas. B-Fibrosis quística. Mutaciones genéticas y sus manifestaciones Mutación genética fibrosis quística intoxicación por fármacos

La fibrosis quística (FQ) es un trastorno hereditario causado por una mutación en el gen regulador transmembrana de la fibrosis quística. Se manifiesta en una lesión sistémica de las glándulas de secreción externa y se acompaña de disfunciones graves del tracto gastrointestinal, los órganos respiratorios y otros órganos y sistemas.

CIE-10 E84
CIE-9 277.0
EnfermedadesDB 3347
Medline Plus 000107
Medicina electrónica ped/535
OMIM 219700
Malla D003550

información general

La primera mención de la enfermedad se remonta a 1905; en ese momento, el médico austriaco Karl Landsteiner, al describir cambios quísticos en el páncreas con obstrucción meconial en dos niños, expresó la idea de la relación de estos fenómenos.

La enfermedad fue descrita en detalle, señalada como unidad nosológica independiente y demostrada su naturaleza hereditaria por la patóloga estadounidense Dorothy Anderson en 1938.

El nombre "fibrosis quística" (del latín Mucus - moco, viscus - viscoso) en 1946 sugirió usar Sidney Farber, estadounidense.

La prevalencia varía ampliamente entre los diferentes grupos étnicos. La fibrosis quística más común ocurre en Europa (promedio 1:2000 - 1:2500), pero la enfermedad ha sido reportada en representantes de todas las razas. La frecuencia de fibrosis quística en la población indígena de África y Japón es de 1:100.000. En Rusia, la prevalencia media de la enfermedad es de 1:10.000.

El sexo del niño no afecta la incidencia de la enfermedad.

La herencia ocurre de manera autosómica recesiva. Los portadores de un gen defectuoso (alelo) no desarrollan fibrosis quística. Si ambos padres son portadores del gen mutado, el riesgo de tener un hijo con fibrosis quística es del 25%.

En Europa, uno de cada 30 habitantes es portador de un gen defectuoso.

formularios

Según la localización de la lesión, la fibrosis quística se divide en:

  • Forma pulmonar (respiratoria) de la enfermedad (15-20% de todos los casos). Se manifiesta por signos de daño en el aparato respiratorio debido a la acumulación de una gran cantidad de esputo viscoso difícil de separar en bronquios pequeños y medianos.
  • Forma intestinal (5% de todos los casos). Se manifiesta en violación de la digestión y asimilación de los alimentos, aumento de la sed.
  • Forma mixta (pulmonar-intestinal, que supone el 75-80% de los casos). Dado que esta forma combina los signos clínicos de las formas respiratoria e intestinal de la fibrosis quística, se caracteriza por un curso más severo de la enfermedad y la variabilidad de sus manifestaciones.

Por separado, se distingue el íleo meconial, en el que, como resultado de la actividad reducida de las enzimas pancreáticas y la producción insuficiente de la parte líquida de la secreción por parte de las células epiteliales intestinales, el meconio (heces originales) adherido a la pared intestinal obstruye la luz intestinal y provoca obstrucción.

También existen mutaciones del gen CFTR debidas a variedades:

  • formas atípicas que se manifiestan en lesiones aisladas de las glándulas secreción interna(cirrótico, edematoso - anémico);
  • formas borradas, que suelen detectarse por casualidad, ya que cursan de forma similar a otras enfermedades y se diagnostican como cirrosis hepática, sinusitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis recurrente e infertilidad masculina.

Razones para el desarrollo

La fibrosis quística es causada por mutaciones en el gen CFTR ubicado en el brazo largo del cromosoma 7. Este gen se encuentra en muchos animales (vacas, ratones, etc.). Contiene alrededor de 250.000 pares de bases y consta de 27 exones.

La proteína codificada por este gen y responsable del transporte de iones de cloruro y sodio a través de la membrana celular se localiza principalmente en las células epiteliales de las vías respiratorias, intestinos, páncreas, salivales y glándulas sudoríparas.

El gen CFTR en sí mismo fue identificado en 1989, y hasta ahora se han descubierto alrededor de 2000 variantes de sus mutaciones y 200 polimorfismos (regiones variables en la secuencia de ADN).
En representantes de la raza europea, la mutación F508del es la más común. El número máximo de casos de esta mutación se registró en el Reino Unido y Dinamarca (85 %), y el mínimo, entre la población de Oriente Medio (hasta el 30 %).

Algunas mutaciones se encuentran a menudo en miembros de ciertos grupos étnicos:

  • en Alemania - mutación 2143delT;
  • en Islandia, la mutación Y122X;
  • Los judíos Ashkenazi tienen W1282X.

En Rusia, el 52% de las mutaciones que causan fibrosis quística se deben a la mutación F508del, el 6,3% a la mutación CFTRdele2.3(21kb) y el 2,7% a la mutación W1282X. También existen tipos de mutaciones como N1303K, 2143delT, G542X, 2184insA, 3849+10kbC-T, R334W y S1196X, pero su frecuencia no supera el 2,4%.

La gravedad de la enfermedad depende del tipo de mutación, su localización en una determinada región y los detalles de su impacto en la función y estructura de la proteína codificada. Las mutaciones F508del, CFTRdele2.3(21kb), W1282X, N1303K y G542X se caracterizan por un curso grave de la enfermedad y la presencia de complicaciones concomitantes e insuficiencia pancreática exocrina.

Los casos graves de fibrosis quística también incluyen una enfermedad causada por las mutaciones DF508, G551D, R553X, 1677delTA, 621+1G-A y 1717-1G-A.

En una forma más leve se presenta fibrosis quística, causada por las mutaciones R117H, 3849+10kbC-T, R 374P, T338I, G551S.

Con las mutaciones G85E, R334W y 5T, la gravedad de la enfermedad varía.

Las mutaciones que bloquean la síntesis de proteínas incluyen las mutaciones G542X, W1282X, R553X, 621+1G-T, 2143delT, 1677delTA.

Las mutaciones que causan la interrupción de la modificación postraduccional de las proteínas y su transformación en ARN maduro (procesamiento) incluyen las mutaciones DelF508, dI507, S549I, S549R, N1303K.

También se han identificado mutaciones:

  • disreguladores de proteínas (G551D, G1244E, S1255P);
  • reduciendo la conductividad de los iones de cloro (R334W, R347P, R117H);
  • reduciendo el nivel de proteína o ARN normal (3849+10kbC-T, A455E, 5T, 1811+1,6kbA-G).

Como resultado de la mutación, la estructura y las funciones de la proteína CFTR se alteran, por lo que el secreto de las glándulas endocrinas (sudor, moco, saliva) se vuelve espeso y viscoso. El contenido de proteínas y electrolitos en el secreto aumenta, aumenta la concentración de sodio, calcio y cloro, y la evacuación del secreto de los conductos excretores se vuelve mucho más difícil.

Como resultado del retraso de una secreción espesa, los conductos se expanden y se forman pequeños quistes.

El estancamiento permanente de la mucosidad (mucostasis) provoca la atrofia del tejido glandular y su reemplazo gradual con tejido conectivo (fibrosis), se desarrollan cambios escleróticos tempranos en los órganos. Con una infección secundaria, la enfermedad se complica con una inflamación purulenta.

Patogénesis

La fibrosis quística es causada por la incapacidad de una proteína defectuosa para realizar completamente sus funciones.
Como resultado de las violaciones de las funciones de las proteínas en las células, se acumula gradualmente una mayor cantidad de iones de cloruro y cambia el potencial eléctrico de la célula.

Un cambio en el potencial eléctrico hace que los iones de sodio entren en la célula. Un exceso de iones de sodio provoca un aumento de la absorción de agua del espacio pericelular, y la falta de agua en el espacio pericelular provoca un espesamiento de la secreción de las glándulas exocrinas.

Con la evacuación difícil de un secreto espeso, los sistemas broncopulmonar y digestivo se ven afectados principalmente.

La violación de la permeabilidad de los bronquios pequeños y los bronquiolos conduce al desarrollo de inflamación crónica y destrucción del marco del tejido conectivo. El desarrollo adicional de la enfermedad se acompaña de la formación de bronquiectasias saculares, cilíndricas y en forma de lágrima (dilatación bronquial) y áreas enfisematosas (hinchadas) del pulmón.

Las bronquiectasias ocurren con igual frecuencia en los lóbulos superior e inferior de los pulmones. En la mayoría de los casos, no se detectan en niños en el primer mes de vida, pero al sexto mes se observan en el 58% de los casos y después de seis meses, en el 100% de los casos. A esta edad se encuentran diversos cambios en los bronquios (bronquitis catarral o difusa, endobronquitis).

El epitelio bronquial está exfoliado en algunos lugares, se observan focos de hiperplasia de células caliciformes y metaplasia escamosa.

Con el bloqueo completo del esputo de los bronquios, se forman zonas de disminución en el lóbulo del pulmón (atelectasia), así como cambios escleróticos en el tejido pulmonar (se desarrolla neumoesclerosis difusa). En todas las capas de las paredes bronquiales hay una infiltración de linfocitos, neutrófilos y células plasmáticas.

Las bocas de las glándulas bronquiales mucosas se expanden, se detectan tapones purulentos en ellas y en la luz de las bronquiectasias hay una gran cantidad de fibrina, leucocitos en descomposición, epitelio bronquial necrótico y colonias de cocos. La capa muscular se atrofia y las paredes de las bronquiectasias se adelgazan.

En el caso de una infección bacteriana, en el contexto de una inmunidad deteriorada, comienza la formación de abscesos y se desarrollan cambios destructivos (se siembra Pseudomonas aeruginosa en el 30% de los casos). Con la acumulación de células espumosas y masas eosinofílicas con la inclusión de lípidos debido a una violación de la homeostasis, se produce el desarrollo de lipoproteonosis secundaria.

A la edad de 24 años, la neumonía se detecta en el 82% de los casos.

La esperanza de vida en la fibrosis quística depende del estado del sistema broncopulmonar, ya que en un paciente, debido a un cambio progresivo en los vasos de la circulación pulmonar, la cantidad de oxígeno en la sangre disminuye gradualmente y las secciones derechas del corazón aumentan y expandir (desarrollar " corazón pulmonar»).

Hay otros cambios en la región del corazón. Los pacientes son diagnosticados con:

  • distrofia miocárdica (metabolismo alterado del músculo cardíaco) con esclerosis intersticial;
  • focos de mixomatosis miocárdica;
  • adelgazamiento de las fibras musculares;
  • falta de estrías transversales en algunos lugares;
  • lesiones escleróticas (esclerosis intersticial) en el área vascular;
  • hinchazón moderada del endotelio vascular;
  • cardiodistrofia, expresada en grados variables.

Es posible la endocarditis valvular y parietal.

Con un engrosamiento del secreto del páncreas, el bloqueo de sus conductos a menudo ocurre incluso durante el período de desarrollo intrauterino. En tales casos, las enzimas pancreáticas producidas por esta glándula en una cantidad normal no pueden alcanzar duodeno, por lo que se acumulan y provocan la degradación del tejido en la propia glándula. Al final del primer mes de vida, el páncreas de tales pacientes es una acumulación de tejido fibroso y quistes.

El quiste se produce como resultado de la expansión de los conductos interlobulillares e intralobulillares y del aplanamiento y atrofia del epitelio. Dentro de los lóbulos y entre ellos, hay un crecimiento excesivo de tejido conectivo y su infiltración con neutrófilos y elementos linfohistiocíticos. También se desarrolla hiperplasia del aparato de los islotes, atrofia del parénquima de la glándula y degeneración grasa del tejido.

El epitelio intestinal se aplana e incluye un mayor número de células caliciformes, y hay acumulación de moco en las criptas. La membrana mucosa está infiltrada con células linfoides con inclusión de neutrófilos.

Las mutaciones que van acompañadas de una disminución de la conductividad de los iones de cloruro o del nivel de proteína o ARN normal provocan el lento desarrollo de la pancreatitis crónica con la relativa conservación de la función pancreática durante mucho tiempo.

La fibrosis quística en recién nacidos en el 20% de los casos conduce a la obstrucción con meconio espeso departamentos distales intestino delgado.

En algunos casos, la enfermedad se acompaña de ictericia neonatal prolongada, que es causada por la viscosidad de la bilis y el aumento de la producción de bilirrubina.

En casi todos los pacientes, hay una compactación del tejido conectivo y cambios cicatriciales en el hígado (fibrosis). En el 5-10% de los casos, la patología progresa y provoca cirrosis biliar e hipertensión portal.

También en el hígado, la presencia de:

  • degeneración focal o difusa de grasas y proteínas de las células;
  • estancamiento de la bilis en los conductos biliares interlobulillares;
  • Infiltrados linfohistiocíticos en las capas interlobulillares.

La fibrosis quística se acompaña de una función anormal de las glándulas sudoríparas: aumenta la concentración de sodio y cloro en el secreto y la cantidad de sal supera la norma aproximadamente 5 veces. Esta patología se observa durante toda la vida del paciente, por lo tanto, un clima cálido está contraindicado para las personas que padecen fibrosis quística (aumenta el riesgo de golpe de calor, es posible que se produzcan convulsiones debido al desarrollo de alcalosis metabólica).

Síntomas

La fibrosis quística en la mayoría de los casos se manifiesta antes de la edad de un año.

En el 10% de los casos, los síntomas de la enfermedad (íleo meconial o íleo meconial) se detectan cuando examen de ultrasonido incluso durante el desarrollo fetal en el 2-3 trimestre.

En algunos niños, la obstrucción intestinal se detecta en los primeros días de vida. Los signos de íleo meconial son:

  • falta de excreción fisiológica de meconio;
  • hinchazón;
  • ansiedad;
  • regurgitación;
  • vómitos, en los que se detecta la presencia de bilis en el vómito.

Durante dos días, la condición del niño empeora: aparecen palidez y sequedad de la piel, disminuye la turgencia del tejido, aparecen letargo y adinamia. Se desarrolla deshidratación y aumenta la intoxicación. En algunos casos, pueden desarrollarse complicaciones (perforación intestinal y peritonitis).

La fibrosis quística intestinal se manifiesta en la mayoría de los casos tras la introducción de alimentos complementarios o alimentación artificial por insuficiencia de enzimas pancreáticas. Los síntomas de esta forma de la enfermedad son:

  • hinchazón;
  • movimientos intestinales frecuentes
  • aumento significativo de la excreción de heces;
  • hedor y color claro heces, la presencia en ella de una cantidad significativa de grasa.

Posible prolapso del recto al plantar en una maceta (observado en el 10-20% de los pacientes).

A menudo hay una sensación de sequedad en la boca debido a la viscosidad de la saliva, por lo que la ingesta de alimentos secos es difícil y, en el proceso de comer, los pacientes se ven obligados a beber grandes cantidades de líquido.

El apetito en las etapas iniciales puede aumentar o ser normal, pero debido a los trastornos digestivos, posteriormente se desarrolla hipovitaminosis y desnutrición. En el curso del desarrollo de la enfermedad, se unen signos de cirrosis y hepatitis colestásica (fatiga, pérdida de peso, ictericia, orina oscura, trastornos del comportamiento y de la conciencia, dolor abdominal, etc.).

La fibrosis quística de los pulmones, debido a la hiperproducción de un secreto viscoso en el sistema broncopulmonar, provoca un síndrome obstructivo, que se manifiesta:

  • alargamiento de la exhalación;
  • la aparición de silbidos de respiración ruidosa;
  • ataques de asfixia;
  • participación en el acto respiratorio de los músculos auxiliares.

Posible tos improductiva.

El proceso infeccioso-inflamatorio es crónico recurrente. Hay complicaciones en forma de bronquitis obstructiva purulenta y neumonía grave con tendencia a la formación de abscesos.

Los síntomas de la forma pulmonar de la enfermedad son:

  • tono de piel pálido terroso;
  • decoloración azulada de la piel causada por un suministro sanguíneo insuficiente;
  • la presencia de dificultad para respirar en reposo;
  • deformidad del tórax en tonel;
  • deformación de los dedos (las falanges terminales se asemejan a baquetas) y uñas (que recuerdan a los cristales de un reloj);
  • actividad motora reducida;
  • pérdida de apetito;
  • bajo peso corporal.

con fibrosis quística.

Los contenidos bronquiales suelen incluir Pseudomonas aeruginosa, estafilococo aureus y Haemophilus influenzae. La flora puede mostrar resistencia a los antibióticos.

La forma pulmonar termina en muerte por insuficiencia respiratoria y cardíaca grave.

Los signos de fibrosis quística en la forma mixta incluyen síntomas de las formas intestinal y pulmonar.
Las formas borradas de la enfermedad generalmente se diagnostican en la edad adulta, ya que tipos especiales de mutaciones en el gen CFTR provocan un curso más leve de la enfermedad y sus síntomas coinciden con los de la sinusitis, la bronquitis recurrente, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la cirrosis hepática o la enfermedad masculina. esterilidad.

La fibrosis quística en adultos a menudo causa infertilidad. En el 97% de los hombres con fibrosis quística se detecta una ausencia, atrofia u obstrucción congénita del cordón espermático, y en la mayoría de las mujeres con fibrosis quística hay una disminución de la fertilidad debido al aumento de la viscosidad del moco del canal cervical. Al mismo tiempo, en algunas mujeres, se conserva la función de procrear. Las mutaciones del gen CFTR también se encuentran a veces en hombres que no tienen signos de fibrosis quística (la consecuencia de una mutación en el 80% de estos casos es la aplasia de los conductos deferentes).

La fibrosis quística no afecta el desarrollo mental. La gravedad del curso de la enfermedad y su pronóstico dependen del momento de la manifestación de la enfermedad: cuanto más tarde aparezcan los primeros síntomas, más fácil será la evolución de la enfermedad y más favorable el pronóstico.

Dado que la fibrosis quística, debido a un gran número de variantes de mutación, se caracteriza por un polimorfismo de las manifestaciones clínicas, la gravedad de la enfermedad se evalúa por el estado del sistema broncopulmonar. Hay 4 etapas:

  • 1º, que se caracteriza por alteraciones funcionales no permanentes, tos seca sin expectoración, disnea leve o moderada con actividad física. La duración de la primera etapa puede llegar a los 10 años.
  • Etapa 2, que se caracteriza por el desarrollo de bronquitis crónica, presencia de tos, acompañada de esputo, moderado en reposo y agravado por el esfuerzo, dificultad para respirar, deformidad de las falanges terminales de los dedos. Al escuchar, se revela la presencia de respiración dificultosa con estertores húmedos, "crepitantes". Esta etapa dura de 2 a 15 años.
  • Tercera etapa, en la que surgen complicaciones y progresa el proceso patológico en el sistema broncopulmonar. Hay formación de bronquiectasias, áreas de neumofibrosis difusa y neumoesclerosis limitada, quistes. Hay insuficiencia cardíaca (tipo del ventrículo derecho) e insuficiencia respiratoria grave. La duración de la etapa es de 3 a 5 años.
  • Etapa 4, que se caracteriza por una insuficiencia cardiorrespiratoria grave, que termina en la muerte a los pocos meses.

Diagnósticos

El diagnóstico de fibrosis quística se basa en:

  • signos musculoesqueléticos, incluidos antecedentes familiares, la duración de la manifestación de la enfermedad, su curso progresivo, la presencia de una lesión característica de los sistemas digestivo y broncopulmonar, problemas con la maternidad (presencia de infertilidad o fertilidad reducida);
  • datos de los principales métodos de diagnóstico de laboratorio;
  • Diagnóstico de ADN.

Los métodos de laboratorio para detectar la fibrosis quística en niños incluyen:

  • PRT (prueba de tripsina inmunorreactiva de enzima pancreática), que es informativa en recién nacidos solo durante el primer mes de vida. Gracias a esta prueba se determina el nivel de esta enzima en la sangre. En recién nacidos con fibrosis quística, el nivel de tripsina inmunorreactiva aumenta de 5 a 10 veces. La prueba puede dar resultados falsos positivos si el niño tiene prematuridad grave, malformaciones congénitas múltiples (MCD) o asfixia al nacer.
  • Prueba de sudor, que se realiza según el método de Gibson-Cook. El método consiste en introducir en la piel con una débil corriente eléctrica iontoforesis de pilocarpina (un fármaco que estimula las glándulas sudoríparas). Sudor en una cantidad de al menos 100 gr. se recoge, se pesa, después de lo cual se determina la concentración de iones de sodio y cloro en él. En presencia de analizadores de sudor, se simplifica el uso del método. Normalmente, la concentración en la secreción de las glándulas sudoríparas de sodio y cloro no supera los 40 mmol/l. Si un niño tiene síndrome adrenogenital, infección por VIH, hipogammaglobulinemia, hipotiroidismo, familiar, glucogenosis tipo 2, deficiencia de glucosa-6-fosfatasa o Klinefelter, mucopolisacaridosis, diabetes insípida nefrogénica, pseudohipoaldosteronismo, fructosidosis o cealkia, la prueba puede ser falsa positiva. y cuando se trata con algunos antibióticos, falso negativo.
  • Prueba NPD, que consiste en medir la diferencia de potencial eléctrico nasal transepitelial. La norma de diferencia de potencial es de -5 mV a -40 mV.

El diagnóstico por ADN es la forma más precisa de diagnosticar la fibrosis quística. Para la investigación se suelen utilizar:

  • Sangre líquida, que en una cantidad de aproximadamente 1 ml se coloca en un tubo de ensayo con un anticoagulante (la heparina es inaceptable).
  • Mancha de sangre secada a temperatura ambiente de unos 2 cm de diámetro, situada sobre gasa o papel filtro. Las muestras se pueden examinar durante varios años.
  • Especímenes histológicos que se utilizan para el análisis del difunto.

Posible uso:

  • Diagnóstico directo, que le permite identificar una mutación específica en un gen específico.
  • Diagnóstico indirecto, en el que se analiza la herencia de marcadores genéticos ligados al gen de la enfermedad. Es posible solo si hay un niño con fibrosis quística en la familia, ya que es posible establecer un marcador molecular solo analizando su ADN.

En la mayoría de los casos, el método PCR (polimerasa reacción en cadena). Los tipos más comunes de mutaciones en el gen CFTR se detectan mediante kits de diagnóstico especialmente diseñados que permiten la detección simultánea de varias mutaciones.

Los métodos instrumentales de examen también ayudan a diagnosticar la fibrosis quística:

  • radiografía, que permite detectar la presencia de cambios característicos en los pulmones (infiltración, enfisema, expansión de las raíces de los pulmones, deformación del patrón pulmonar);
  • broncografía, que ayuda a identificar una disminución en el número de ramas bronquiales, rupturas en su llenado, presencia de bronquiectasias cilíndricas o mixtas;
  • la broncoscopia, que puede detectar la presencia de una secreción mucopurulenta muy viscosa y una endobronquitis purulenta difusa;
  • espirografía, que permite detectar la presencia de disfunciones respiración externa según el tipo obstructivo-restrictivo;
  • un coprograma que permite detectar la presencia de una gran cantidad de grasa no digerible.

La fibrosis quística también se diagnostica examinando el contenido duodenal, lo que ayuda a detectar una disminución en la cantidad de enzimas o su ausencia en el jugo duodenal.

La función pancreática exocrina se evalúa mediante una prueba de presencia de elastasa pancreática 1 (E1) en las heces. La fibrosis quística se manifiesta por una disminución significativa del contenido de elastasa 1 (una disminución moderada indica la presencia de pancreatitis crónica, tumor pancreático, colelitiasis o diabetes).

La fibrosis quística también se puede detectar mediante diagnóstico prenatal. Las muestras de ADN se aíslan entre las 9 y 14 semanas de gestación a partir de una biopsia de vellosidades coriónicas. En términos posteriores de la apelación de la familia, el líquido amniótico (16-21 semanas) o la sangre fetal obtenida por cordocentesis (después de las 21 semanas) se utilizan para el diagnóstico.

El diagnóstico prenatal se realiza ante la presencia de mutaciones en ambos padres o en la homocigosidad de un hijo enfermo en la familia. También se recomienda el diagnóstico prenatal en presencia de mutaciones en un solo progenitor. Una mutación similar detectada en el feto requiere la diferenciación entre la inactivación del gen homocigoto y el transporte heterocigoto asintomático. Para el diagnóstico diferencial a las 17-18 semanas se realiza un estudio bioquímico del líquido amniótico para la actividad de aminopeptidasa, gamma-glutamil transpeptidasa y la forma intestinal de fosfatasa alcalina (la fibrosis quística se caracteriza por una disminución en la cantidad de estos enzimas).

Si no se pueden detectar mutaciones en el gen CFTR y el niño con fibrosis quística ya ha muerto, el feto se examina mediante métodos bioquímicos, ya que el diagnóstico genético molecular prenatal no se considera informativo en este caso.

Tratamiento

Es preferible tratar la fibrosis quística en niños en centros especializados, ya que los pacientes necesitan atención médica integral, que incluye la ayuda de médicos, kinesiterapeutas y Trabajadores sociales.

Dado que la fibrosis quística, como enfermedad genética, es incurable, el objetivo de la terapia es mantener un estilo de vida lo más parecido posible al de los niños sanos. Los pacientes con fibrosis quística necesitan:

  • proporcionar nutrición dietética adecuada, rica en proteínas y sin restricción en la cantidad de grasa;
  • control sobre infecciones respiratorias;
  • terapia enzimática usando preparaciones pancreáticas;
  • terapia mucolítica dirigida a inhibir la formación de secreciones bronquiales y su licuefacción;
  • terapia antimicrobiana y antiinflamatoria;
  • terapia de vitaminas;
  • tratamiento oportuno de las complicaciones.

Para el tratamiento del síndrome de malabsorción (pérdida de nutrientes que ingresan al tracto digestivo) causado por la deficiencia de enzimas pancreáticas, las enzimas pancreáticas se usan en forma de microgránulos (Creon 10000, Creon 25000). Los medicamentos se toman con alimentos y la dosis se selecciona individualmente.

Dado que la insuficiencia pancreática en la fibrosis quística no se corrige por completo, la suficiencia de la dosis está indicada por la normalización de la naturaleza de las heces y su frecuencia, así como por los datos de laboratorio (la esteatorrea y la creadorrea no se encuentran en el coprograma, la concentración de triglicéridos se normaliza en el lipidograma).

La fibrosis quística respiratoria requiere el uso de:

  • Terapia mucolítica, que incluye el uso de tioles que pueden diluir eficazmente el secreto bronquial. Aplicada por vía oral, intravenosa o inhalada, N-acetilcisteína, que no solo tiene un efecto mucolítico, sino también antioxidante. Las inhalaciones a través de una mascarilla con ADNasa humana recombinante (Pulmozyme, Dornase alfa) son eficaces. Licuar bien y evacuar el esputo inhalado con solución hipertónica de cloruro de sodio (7%).
  • Cinesiterapia. Para la limpieza de secreciones patológicas árbol bronquial y prevención del daño infeccioso a los pulmones, se utilizan drenaje postural, drenaje autógeno, percusión y masaje contra chinches (consiste en vibración torácica). También se utiliza un ciclo de respiración activa, máscaras PEP y ejercicios de respiración con aleteo.
  • Terapia con antibióticos. El medicamento se selecciona según el tipo de microorganismos aislados de la secreción bronquial y los resultados de las pruebas de laboratorio de sensibilidad a los antibióticos. Dado que el uso de varios regímenes de antibióticos previene o retrasa el desarrollo de una infección crónica del sistema broncopulmonar, se usan antibióticos largo tiempo y puede prescribirse con fines profilácticos.

Los antibióticos generalmente se administran por vía intravenosa para tratar Pseudomonas aeruginosa.
El criterio para la abolición de la terapia con antibióticos es el regreso de los principales síntomas de exacerbación al estado inicial para este paciente.

La fibrosis quística es una contraindicación para el uso de fármacos antitusígenos.

Aún no se ha desarrollado un tratamiento eficaz para el daño hepático progresivo en la fibrosis quística. Por lo general, a los pacientes con signos iniciales de daño hepático se les prescribe ácido ursodesoxicólico en una dosis de al menos 15-30 mg/kg/día.

Dado que el daño al tejido pulmonar se ve afectado por una respuesta inmune excesiva del cuerpo, los macrólidos, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y los glucocorticoides sistémicos y locales se usan como terapia antiinflamatoria.

La fibrosis quística es una enfermedad en la que el paciente necesita exámenes periódicos detallados, incluido el estudio de la función de la respiración externa, coprograma, antropometría, análisis generales de orina y sangre. Una vez al año se realiza radiografía de tórax, ecocardiografía y ecografía de órganos abdominales, se determina edad ósea, inmunológica y análisis bioquímicos sangre.

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fibrosis quística conocida como una enfermedad hereditaria caracterizada por una lesión sistémica de las glándulas exocrinas, causando una violación del sistema respiratorio en combinación con una enfermedad del sistema digestivo.

El cuadro clínico de la fibrosis quística fue descrito por primera vez por G. Fanconi y colaboradores en 1936. S. Farber (1944) llamó la atención sobre la importancia del aumento de la viscosidad del moco secretado por las glándulas mucosas de varios órganos como uno de los principales factores en la la patogenia de la enfermedad. En 1953, P. di Sant-Agnese encontró un aumento en la concentración de electrolitos (Na y C1) en el sudor en pacientes con fibrosis quística de 2 a 5 veces en contra de la norma. Posteriormente, un cambio en la composición de electrolitos de la secreción de saliva y glándulas lagrimales, que confirmó la idea de la fibrosis quística como una lesión sistémica del exocrino O glándulas

La enfermedad es genética - tipo autosómico recesivo.

Patogénesis (¿qué sucede?) durante la Fibrosis Quística:

Las manifestaciones de la enfermedad están asociadas con la secreción de una mayor viscosidad por parte de algunas glándulas exocrinas. Las dificultades en su evacuación conducen al bloqueo de los conductos excretores de los órganos glandulares, las glándulas mucosas del árbol bronquial y el tracto gastrointestinal. Como resultado, se producen cambios secundarios en el páncreas, los pulmones, el hígado y los intestinos (procesos inflamatorios obstructivos y trastornos enzimáticos). El desarrollo de inflamación y fibrosis conduce a una falla orgánica secundaria. En el secreto de las glándulas bronquiales, se reveló un mayor contenido de fósforo y una disminución en la concentración de sodio y potasio, lo que puede causar un aumento en la viscosidad del moco.

Síntomas de la fibrosis quística:

Es costumbre distinguir cuatro formas clínicas de fibrosis quística:

íleo meconial - 5-10%, forma intestinal - 5%, forma broncopulmonar - 15-20%, mixta pulmonar-intestinal - 65-75%.

íleo meconial caracterizada por la aparición en los primeros días de vida de signos de alta obstrucción intestinal(vómitos con una mezcla de bilis, aumento de exsicosis y toxicosis, hinchazón, falta de excreción de meconio). Cuando la pared intestinal se rompe o perfora, se produce una peritonitis por meconio.

forma intestinal se manifiesta después de la transferencia del niño a la alimentación artificial con signos de una violación de la actividad enzimática del páncreas. Se desarrollan esteatorrea, distrofia, hipoavitaminosis. Los procesos de putrefacción en los intestinos provocan hinchazón y la aparición de heces copiosas y fétidas. A menudo se observa dolor abdominal. La grasa neutra se determina en las heces. En el 9-22% de los casos, se desarrolla cirrosis biliar. A menudo, la enfermedad se complica por el prolapso del recto.

En forma broncopulmonar los signos de daño en el aparato respiratorio, que generalmente ocurren en el año 1-2 de vida, pasan a primer plano. La bronquitis y la neumonía repetidas, más a menudo bilaterales, polisegmentarias con el desarrollo de atelectasias y neumoesclerosis, tienen un curso prolongado. Tos obsesiva, dolorosa, paroxística (parecida a la tos ferina). El esputo es mucopurulento y purulento, viscoso, a veces con dificultad. En casos severos, es posible el sangrado pulmonar.

En los pulmones se escuchan constantemente pequeños y medianos estertores burbujeantes. A menudo hay un síndrome de obstrucción bronquial, a veces debido a broncoespasmo (variante asmática). Con una exacerbación del proceso, se observa un aumento de la temperatura a 38 ° C, aumenta la tos y la dificultad para respirar.

Aparentemente, las manifestaciones de alergia respiratoria solo son posibles con una disminución de la infección en el sistema broncopulmonar, lo que determina un curso más favorable. Los broncogramas a menudo revelan bronquiectasias, localizadas tanto en los lóbulos inferior como superior de ambos pulmones.

Mujeres con fibrosis quística que se casan. pueden tener hijos, aunque se puede desarrollar insuficiencia pulmonar durante el parto. Los hombres no tienen hijos. Cuando un paciente homocigoto se casa con un hombre sano, todos los hijos son portadores del gen de la fibrosis quística. Cuando un paciente homocigoto se casa con un heterocigoto prácticamente sano portador del gen, el 50% de los hijos son portadores sanos del gen. y el 50% están enfermos.

En las últimas décadas se ha producido un aumento significativo en el número de observaciones fibrosis quística en adolescentes y adultos, lo que se explica, en primer lugar, por la mejora en el diagnóstico y atención médica de los niños enfermos, que ha aumentado significativamente la esperanza de vida de estos pacientes, y, en segundo lugar, por el interés que ha despertado entre los terapeutas esta enfermedad.

En adolescentes y adultos, se debe descartar fibrosis quística si:

1) el desarrollo de inflamación difusa crónica en el sistema broncopulmonar (a menudo desde la infancia); 2) tos paroxística con esputo viscoso difícil de separar;

3) la presencia de signos objetivos tales como un físico infantil, una pronunciada falta de peso corporal, deformación de las células difíciles y las falanges ungueales de los dedos, una cara redondeada e hinchada, daño a los senos paranasales;

4) una combinación de daño al sistema respiratorio con úlcera péptica, gastritis crónica, episodios de dolor abdominal de etiología poco clara, síntomas de insuficiencia de la función pancreática exocrina, diabetes juvenil, difícil de tratar, obstrucción intestinal;

5) antecedentes familiares cargados (especialmente si hay casos de fibrosis quística en esta familia).

La fibrosis quística en adultos avanza lentamente, pero con trastornos respiratorios obstinadamente progresivos. Es típica una tos espasmódica dolorosa con esputo espeso y viscoso que es difícil de separar. Las lesiones pulmonares evolucionan según el tipo de bronquitis obstructiva crónica, bronquiectasias y posiblemente hemoptisis. Se sabe que en adultos que padecen enfisema obstructivo crónico, el nivel de cloruros en el sudor aumenta y el cuadro clínico se asemeja a una forma borrada de fibrosis quística.

Para el diagnóstico de fibrosis quística - diagnóstico molecular. Estudio del gen CFTR

Desde la década de 1960, fibrosis quística- una de las enfermedades humanas monogénicas más famosas. Es la enfermedad genética recesiva autosómica fatal más común de niños en poblaciones caucásicas, con una incidencia de aproximadamente 1 en 2500 nacimientos y una frecuencia de portadores de aproximadamente 1 en 25. La clonación posicional (ver Capítulo 10) del gen de la fibrosis quística (llamado CFTR ) en 1989 y aislamiento años antes, el gen de la distrofia muscular de Duchenne se convirtió en el primer ejemplo de las posibilidades de los métodos de genética molecular para identificar genes de enfermedades.

Poco después de la clonación de genes fibrosis quística Estudios fisiológicos han demostrado que la proteína codificada por el gen CFTR regula el canal de cloruro ubicado en la membrana apical de las células epiteliales.

Fenotipos de fibrosis quística

Enfermedad afecta los pulmones y el páncreas exocrino, pero la principal característica diagnóstica es un aumento en las concentraciones de cloruro y sodio en el sudor (a menudo notado por primera vez cuando los padres besan a sus hijos). En la mayoría de los pacientes con fibrosis quística, el diagnóstico puede basarse en síntomas pulmonares o pancreáticos y niveles elevados de cloruro en el sudor. Menos del 2 % de los pacientes tienen niveles normales de cloruro en el sudor a pesar de la manifestaciones clínicas; en estos casos es necesario realizar un análisis molecular que establezca la presencia de una mutación en el gen CFTR.

patología pulmonar en fibrosis quística se desarrolla como resultado de una secreción excesiva de secreciones bronquiales y reinfección; se describe inicialmente como enfermedad pulmonar obstructiva crónica que progresa a bronquiectasias. A pesar de tratamiento intensivo pulmón prolonga la vida, eventualmente la muerte ocurre por infección e insuficiencia pulmonar. Actualmente, aproximadamente la mitad de los pacientes sobreviven hasta los 33 años con un curso clínico muy variable.

Disfunción pancreática con - síndrome de malabsorción por secreción insuficiente de enzimas pancreáticas (lipasa, tripsina, quimotripsina). La digestión y la nutrición normales se pueden restaurar principalmente tomando enzimas pancreáticas. Entre el 5 y el 10 % de los pacientes con fibrosis quística tienen alguna función pancreática residual para una digestión normal y se los denomina pancreáticos suficientes.

Pacientes con fibrosis quística aquellos con una función pancreática adecuada crecen mejor y tienen un mejor pronóstico que la mayoría de los pacientes con insuficiencia pancreática. La heterogeneidad clínica de la patología pancreática se debe, al menos en parte, a la heterogeneidad alélica, como se comenta más adelante.

En pacientes fibrosis quística se observan muchos fenotipos diferentes. Por ejemplo, el 10-20% de los recién nacidos con fibrosis quística tienen un íleo leve (íleo meconeo) después del nacimiento, cuya presencia obliga a descartar el diagnóstico de fibrosis quística. El tracto genital también se ve afectado. Aunque las mujeres con fibrosis quística tienen solo una leve reducción de la fertilidad, más del 95 % de los hombres con fibrosis quística son infértiles porque no tienen conducto deferente, un fenotipo conocido como atresia congénita bilateral del conducto deferente.

En un sorprendente ejemplo de alelo heterogeneidad causando un fenotipo parcial, se ha encontrado que algunos hombres infértiles que por lo demás están sanos (es decir, no tienen manifestaciones pulmonares o pancreáticas) tienen atresia bilateral congénita del conducto deferente vinculada a alelos mutantes específicos en el gen de la fibrosis quística. Del mismo modo, algunos pacientes con idiopática Pancreatitis crónica tienen mutaciones en el gen CFTR en ausencia de otros signos clínicos de fibrosis quística.

Gen y proteína CFTR en la fibrosis quística

CFTR- el gen del cromosoma 7q31 asociado con la fibrosis quística contiene alrededor de 190 kilobases de ADN; región codificante con 27 exones; predicho para codificar una gran proteína transmembrana de alrededor de 170 kilodaltons. Según la función predicha, la proteína codificada por CFTR se ha denominado regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.

Su hipotético estructura indicó que la proteína debe pertenecer a la denominada familia de proteínas transportadoras ABC (atp-bound). Al menos 18 proteínas de transporte de esta familia están involucradas en el desarrollo de enfermedades mendelianas y complejas.

canal de cloro CFTR tiene cinco regiones: dos regiones asociadas con la unión a la membrana, cada una con seis secuencias transmembrana; dos áreas de conexión con ATP; y una región reguladora con numerosos sitios de fosforilación. La importancia de cada área se demuestra mediante la identificación de mutaciones missense causantes de fibrosis quística en cada una de ellas.

La apertura del canal de cloruro está formada por 12 transmembrana segmentos. El ATP se une y se hidroliza en la región de nucleótidos, la energía obtenida se utiliza para abrir y cerrar el canal. El control del canal está asociado, al menos en parte, con la fosforilación del dominio regulador.

Fisiopatología de la fibrosis quística

fibrosis quística- una consecuencia del transporte anormal de fluidos y electrolitos a través de las membranas apicales del epitelio. Esta anomalía conduce a la patología de los pulmones, el páncreas, los intestinos, el árbol hepatobiliar y el aparato reproductor masculino. Las anomalías fisiopatológicas se explican mejor por las glándulas sudoríparas.

función disminuida CFTR significa que los cloruros no se pueden reabsorber en el conducto de la glándula sudorípara, lo que da como resultado una disminución del gradiente electroquímico que normalmente conduce al sodio a través de la membrana apical. Este defecto, a su vez, provoca un aumento de la concentración de cloruros y sodio en el sudor. El efecto sobre el transporte de electrolitos de anomalías en la proteína CFTR también se ha estudiado ampliamente en el tracto respiratorio y el epitelio pancreático.

En los pulmones, aumento de la captación de sodio y disminución de la secreción. cloruros conducir a una disminución en el líquido superficial de las vías respiratorias. Por lo tanto, una capa de moco puede adherirse a la superficie de las células, lo que interfiere con la expectoración y la secreción de moco, proporcionando condiciones favorables para Pseudomonas aeruginosa, el principal agente causal de la infección pulmonar crónica en la fibrosis quística.


Genética de la fibrosis quística

Mutaciones en el polipéptido CFTR en la fibrosis quística. La primera mutación identificada en la fibrosis quística, la eliminación de un residuo de fenilalanina en la posición 508 (F508), en la primera región de unión a ATP (NBD1), es el defecto más común y representa hasta el 70% de todos los alelos de fibrosis quística en Poblaciones caucasoides. En estas poblaciones, solo se producen otras siete mutaciones con frecuencias superiores al 0,5%. Se han descrito todos los tipos de mutaciones, pero el grupo más grande (casi la mitad) son sustituciones sin sentido.

El resto representan mutaciones puntuales otros tipos, menos del 1% - reordenamientos genómicos. Aunque se han identificado más de 1200 variantes de la secuencia del gen de la fibrosis quística asociadas a la enfermedad, el número real de mutaciones sin sentido patógenas sigue siendo en parte incierto porque no todas se han sometido a un análisis funcional.

Aunque bioquímica anomalías Se desconocen los asociados con la mayoría de las mutaciones en la fibrosis quística, y se han descrito cuatro mecanismos comunes para la alteración de la función proteica. Las mutaciones de clase 1 provocan alteraciones en la síntesis de proteínas, como las asociadas con codones de parada prematuros o mutaciones que conducen a la inestabilidad del ARN. Dado que CFTR es una proteína transmembrana glicosilada, debe procesarse y glicosilarse en el retículo endoplásmico y el complejo de Golgi; mutaciones de la segunda clase: el resultado de un defecto proteico que causa una violación de su estructura terciaria.

Esta clase está ilustrada por la mutación F508, la proteína mutante no se pliega normalmente y no puede salir del retículo endoplásmico. Sin embargo, el fenotipo de la proteína F508 es complejo: además de los trastornos de plegamiento, la proteína también presenta defectos de estabilidad y activación.

Características esenciales regiones unidas a nucleótidos y la región reguladora se ilustran mediante el caso de mutaciones de desregulación de proteínas causantes de fibrosis quística (mutaciones de clase 3). Las mutaciones de la cuarta clase se localizan en la región de la membrana y, de acuerdo con esta localización, conducen a la interrupción de la conducción de cloruros. Las mutaciones de clase 5 reducen el número de copias de CFTR. Las proteínas mutantes de clase 6 se sintetizan normalmente pero son inestables en la superficie celular.

Genecopying en fibrosis quística: mutaciones en el gen del canal de sodio epitelial SCNN1

A pesar de CFTR- el único gen relacionado con la fibrosis quística clásica, se ha encontrado que varias familias con manifestaciones no clásicas (incluidas infecciones pulmonares similares a la fibrosis quística con trastornos digestivos menos graves y niveles elevados de cloruro en el sudor) tienen mutaciones en el gen del canal de sodio epitelial SCNN1.

Esto corresponde a la interacción funcional de la proteína CFTR y canal de sodio epitelial. Su principal significado clínico en la actualidad es la demostración de que los pacientes con fibrosis quística no clásica pueden tener heterogeneidad de locus, y si no se encuentran mutaciones en el gen CFTR, se deben buscar anomalías en el gen SCNN1.

Correlaciones de genotipo y fenotipo en la fibrosis quística. Debido a que todos los pacientes con FQ clásica tienen mutaciones en el gen de la FQ, la heterogeneidad clínica en la FQ se debe a la heterogeneidad alélica, los efectos de otros loci modificadores o factores no genéticos. Han surgido dos generalizaciones del análisis genético y clínico de pacientes con fibrosis quística.

- pesado enfermedad congénita, manifestado por daño tisular y alteración de la actividad secretora de las glándulas exocrinas, así como trastornos funcionales, principalmente de los sistemas respiratorio y digestivo. La forma pulmonar de fibrosis quística se aísla por separado. Además, existen formas intestinales, mixtas, atípicas e íleo meconial. La fibrosis quística pulmonar se manifiesta en infancia tos paroxística con esputo espeso, síndrome obstructivo, bronquitis prolongada repetida y neumonía, trastorno progresivo de la función respiratoria que conduce a deformidad torácica y signos de hipoxia crónica. El diagnóstico se establece de acuerdo con la anamnesis, radiografía de los pulmones, broncoscopia y broncografía, espirometría, pruebas de genética molecular.

CIE-10

E84 fibrosis quística

información general

- una enfermedad congénita grave, que se manifiesta por daño tisular y una violación de la actividad secretora de las glándulas exocrinas, así como trastornos funcionales, principalmente de los sistemas respiratorio y digestivo.

Los cambios en la fibrosis quística afectan el páncreas, el hígado, el sudor, las glándulas salivales, los intestinos y el sistema broncopulmonar. La enfermedad es hereditaria, con herencia autosómica recesiva (de ambos padres que son portadores del gen mutante). Las violaciones en los órganos en la fibrosis quística ocurren ya en la fase prenatal de desarrollo y aumentan progresivamente con la edad del paciente. Cuanto antes se manifieste la fibrosis quística, más grave será el curso de la enfermedad y más grave puede ser su pronóstico. En conexión con curso crónico proceso patológico, los pacientes con fibrosis quística necesitan tratamiento constante y supervisión especializada.

Causas y mecanismo de desarrollo de la fibrosis quística.

En el desarrollo de la fibrosis quística, tres puntos principales están liderando: daño a las glándulas de secreción externa, cambios en el tejido conectivo y alteraciones del agua y los electrolitos. La causa de la fibrosis quística es mutación genética, como resultado de lo cual la estructura y funciones de la proteína CFTR (regulador transmembrana de la fibrosis quística), que participa en el metabolismo del agua y electrolitos del epitelio que recubre el sistema broncopulmonar, el páncreas, el hígado, el tracto gastrointestinal, los órganos del aparato reproductor sistema, se interrumpen.

Con la fibrosis quística, las propiedades fisicoquímicas del secreto de las glándulas exocrinas (moco, líquido lagrimal, sudor) cambian: se vuelve espeso, con un mayor contenido de electrolitos y proteínas, y prácticamente no se evacua de los conductos excretores. La retención de un secreto viscoso en los conductos provoca su expansión y la formación de pequeños quistes, sobre todo en los sistemas broncopulmonar y digestivo.

Las alteraciones electrolíticas están asociadas con altas concentraciones de calcio, sodio y cloro en las secreciones. El estancamiento de moco conduce a la atrofia (contracción) del tejido glandular y fibrosis progresiva (reemplazo gradual del tejido glandular con tejido conectivo), aparición temprana de cambios escleróticos en los órganos. Complica el desarrollo de la situación. inflamación purulenta en caso de infección secundaria.

La derrota del sistema broncopulmonar en la fibrosis quística ocurre debido a la dificultad en la descarga de esputo (moco viscoso, disfunción del epitelio ciliado), el desarrollo de mucostasis (estancamiento de moco) e inflamación crónica. La violación de la permeabilidad de los bronquios pequeños y los bronquiolos es la base de los cambios patológicos en el sistema respiratorio en la fibrosis quística. Las glándulas bronquiales con contenido mucopurulento, que aumentan de tamaño, sobresalen y bloquean la luz de los bronquios. Se forman bronquiectasias saculares, cilíndricas y "en forma de gota", se forman áreas enfisematosas del pulmón, con obstrucción completa de los bronquios con esputo: zonas de atelectasia, cambios escleróticos en el tejido pulmonar (neumoesclerosis difusa).

En la fibrosis quística, los cambios patológicos en los bronquios y los pulmones se complican por la adición de una infección bacteriana (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), formación de abscesos (absceso pulmonar), desarrollo cambios destructivos. Esto se debe a alteraciones en el sistema de inmunidad local (disminución del nivel de anticuerpos, interferón, actividad fagocítica, cambios en el estado funcional del epitelio bronquial).

Además del sistema broncopulmonar en la fibrosis quística, hay daños en el estómago, los intestinos, el páncreas y el hígado.

Formas clínicas de fibrosis quística

La fibrosis quística se caracteriza por una variedad de manifestaciones que dependen de la severidad de los cambios en ciertos órganos (glándulas exocrinas), la presencia de complicaciones y la edad del paciente. Existen las siguientes formas de fibrosis quística:

  • pulmonar (fibrosis quística de los pulmones);
  • intestinal;
  • mixto (afecta simultáneamente el sistema respiratorio y el tracto digestivo);
  • íleo meconial;
  • formas atípicas asociadas con lesiones aisladas de glándulas individuales de secreción externa (cirrótica, edematosa - anémica), así como formas borradas.

La división de la fibrosis quística en formas es arbitraria, ya que con una lesión predominante del tracto respiratorio, también se observan violaciones de los órganos digestivos, y con la forma intestinal, se desarrollan cambios en el sistema broncopulmonar.

El principal factor de riesgo en el desarrollo de la fibrosis quística es la herencia (transmisión de un defecto en la proteína CFTR - regulador transmembrana de la fibrosis quística). Las manifestaciones iniciales de la fibrosis quística generalmente se observan en el período más temprano de la vida de un niño: en el 70% de los casos, la detección ocurre en los primeros 2 años de vida, a una edad más avanzada con mucha menos frecuencia.

Forma pulmonar (respiratoria) de fibrosis quística

La forma respiratoria de la fibrosis quística se manifiesta a una edad temprana y se caracteriza por palidez de la piel, letargo, debilidad, pequeño aumento de peso con apetito normal y SRAS frecuente. Los niños tienen una tos ferina paroxística constante con esputo mucopurulento espeso, neumonía prolongada repetida (siempre bilateral) y bronquitis, con un síndrome obstructivo pronunciado. La respiración es dificultosa, se escuchan estertores secos y húmedos, con obstrucción bronquial - estertores sibilantes secos. Existe la posibilidad de desarrollar asma bronquial dependiente de infecciones.

La disfunción respiratoria puede progresar de forma constante, provocando exacerbaciones frecuentes, aumento de la hipoxia, síntomas pulmonares (dificultad para respirar en reposo, cianosis) e insuficiencia cardíaca (taquicardia, cor pulmonale, edema). Hay una deformación del tórax (en quilla, en forma de barril o en forma de embudo), cambio en las uñas en forma de cristales de reloj y falanges terminales de los dedos en forma de baquetas. Con un largo curso de fibrosis quística, se encuentra inflamación de la nasofaringe en niños: sinusitis crónica, amigdalitis, pólipos y adenoides. Con violaciones significativas de la función de la respiración externa, se observa un cambio en el equilibrio ácido-base hacia la acidosis.

Si los síntomas pulmonares se combinan con manifestaciones extrapulmonares, hablan de una forma mixta de fibrosis quística. Se caracteriza por un curso severo, ocurre con más frecuencia que otros, combina síntomas pulmonares e intestinales de la enfermedad. Desde los primeros días de vida, se observan neumonía y bronquitis repetidas severas de naturaleza prolongada, tos persistente, indigestión.

Se considera que el criterio para la gravedad del curso de la fibrosis quística es la naturaleza y el grado del daño en el tracto respiratorio. En relación con este criterio, se distinguen cuatro etapas de daño al sistema respiratorio en la fibrosis quística:

  • yo escenifico caracterizado por cambios funcionales intermitentes: tos seca sin esputo, falta de aire leve o moderada durante el esfuerzo físico.
  • II etapa asociado con el desarrollo de bronquitis crónica y se manifiesta por tos con esputo, dificultad para respirar moderada, agravada por el esfuerzo, deformidad de las falanges de los dedos, estertores húmedos, auscultado en el contexto de una respiración agitada.
  • III etapa asociado con la progresión de las lesiones del sistema broncopulmonar y el desarrollo de complicaciones (neumoesclerosis limitada y neumofibrosis difusa, quistes, bronquiectasias, insuficiencia respiratoria y cardíaca grave del tipo ventricular derecho ("cor pulmonale").
  • etapa IV caracterizado por enfermedades cardiovasculares severas insuficiencia pulmonar que lleva a la muerte.

Complicaciones de la fibrosis quística

Diagnóstico de fibrosis quística

Un diagnóstico oportuno de fibrosis quística es muy importante para predecir la vida de un niño enfermo. La forma pulmonar de la fibrosis quística se diferencia de la bronquitis obstructiva, tos ferina, neumonía crónica de diferente origen, asma bronquial; forma intestinal: con trastornos de absorción intestinal que ocurren con la enfermedad celíaca, enteropatía, disbacteriosis intestinal, deficiencia de disacaridasa.

El diagnóstico de fibrosis quística incluye:

  • El estudio de la historia familiar y hereditaria, signos tempranos de la enfermedad, manifestaciones clínicas;
  • Análisis generales de sangre y orina;
  • Coprograma: un estudio de las heces para determinar la presencia y el contenido de grasa, fibra, fibras musculares, almidón (determina el grado de trastornos enzimáticos de las glándulas del tracto digestivo);
  • Examen microbiológico del esputo;
  • Broncografía (detecta la presencia de bronquiectasias características en "lágrima", defectos bronquiales)
  • Broncoscopia (revela la presencia de esputo espeso y viscoso en forma de hilos en los bronquios);
  • Radiografía de los pulmones (revela cambios infiltrativos y escleróticos en los bronquios y los pulmones);
  • Espirometría (determina estado funcional pulmones midiendo el volumen y la velocidad del aire exhalado);
  • Prueba de sudor: estudio de electrolitos en el sudor: el análisis principal y más informativo para la fibrosis quística (le permite detectar un alto contenido de iones de cloruro y sodio en el sudor de un paciente con fibrosis quística);
  • Pruebas de genética molecular (análisis de sangre o muestras de ADN para detectar la presencia de mutaciones en el gen de la fibrosis quística);
  • Diagnóstico prenatal: examen de recién nacidos para detectar enfermedades genéticas y congénitas.

tratamiento de la fibrosis quística

Dado que la fibrosis quística, como enfermedad de naturaleza hereditaria, no se puede evitar, el diagnóstico oportuno y la terapia compensatoria son de suma importancia. Cuanto antes se inicie un tratamiento adecuado de la fibrosis quística, más posibilidades tiene un niño enfermo de sobrevivir.

La terapia intensiva para la fibrosis quística se lleva a cabo en pacientes con insuficiencia respiratoria de grado II-III, destrucción pulmonar, descompensación del "cor pulmonale", hemoptisis. La intervención quirúrgica está indicada para formas graves de obstrucción intestinal, sospecha de peritonitis, hemorragia pulmonar.

El tratamiento de la fibrosis quística es mayoritariamente sintomático, dirigido a restaurar las funciones del tracto respiratorio y gastrointestinal, y se lleva a cabo durante toda la vida del paciente. Con el predominio de la forma intestinal de la fibrosis quística, se prescribe una dieta rica en proteínas (carne, pescado, requesón, huevos), con restricción de carbohidratos y grasas (solo de fácil digestión). Se excluye la fibra gruesa, con deficiencia de lactasa - leche. Siempre es necesario agregar sal a los alimentos, consumir una mayor cantidad de líquido (especialmente en la estación cálida) y tomar vitaminas.

La terapia de reemplazo para la forma intestinal de fibrosis quística incluye tomar medicamentos que contienen enzimas digestivas: pancreatina, etc. (la dosis depende de la gravedad de la lesión, se prescribe individualmente). La eficacia del tratamiento se juzga por la normalización de las heces, la desaparición del dolor, la ausencia de grasa neutra en las heces y la normalización del peso. Para reducir la viscosidad de los secretos digestivos y mejorar su salida, se prescribe acetilcisteína.

El tratamiento de la forma pulmonar de fibrosis quística tiene como objetivo reducir la viscosidad del esputo y restaurar la permeabilidad bronquial, eliminando el proceso infeccioso e inflamatorio. Asigne agentes mucolíticos (acetilcisteína) en forma de aerosoles o inhalaciones, a veces inhalaciones con preparaciones enzimáticas (quimotripsina, fibrinolisina) diariamente durante toda la vida. Paralelamente a la fisioterapia, se utilizan ejercicios de fisioterapia, masaje vibratorio del tórax, drenaje posicional (postural). Con fines terapéuticos, el saneamiento broncoscópico del árbol bronquial se realiza con agentes mucolíticos (lavado broncoalveolar).

En la presencia de manifestaciones agudas se lleva a cabo neumonía, bronquitis, terapia con antibióticos. También usan fármacos metabólicos que mejoran la nutrición del miocardio: cocarboxilasa, orotato de potasio, usan glucocorticoides, glucósidos cardíacos.

Los pacientes con fibrosis quística están sujetos a la observación dispensacional de un neumólogo y un terapeuta local. Los familiares o padres del niño están capacitados en técnicas de masaje de vibración, las reglas de atención al paciente. La cuestión de llevar a cabo vacunas preventivas para niños que padecen fibrosis quística se decide individualmente.

Niños con formas de luz fibrosis quística reciben tratamiento de sanatorio. Es mejor excluir la estancia de niños con fibrosis quística en instituciones preescolares. La posibilidad de asistir a la escuela depende de la condición del niño, pero se determina para él un día adicional de descanso durante la semana escolar, tiempo para tratamiento y examen, y exención de exámenes.

Pronóstico y prevención de la fibrosis quística

El pronóstico de la fibrosis quística es extremadamente grave y está determinado por la gravedad de la enfermedad (especialmente el síndrome pulmonar), el momento de aparición de los primeros síntomas, la oportunidad del diagnóstico y la adecuación del tratamiento. Hay un gran porcentaje de muertes (sobre todo en niños enfermos del 1er año de vida). Cuanto antes se diagnostique a un niño con fibrosis quística, terapia dirigida, más probable es un curso favorable. Detrás últimos años La esperanza de vida media de los pacientes que padecen fibrosis quística ha aumentado y en los países desarrollados es de 40 años.

De gran importancia son los temas de planificación familiar, el consejo médico genético de las parejas en las que hay pacientes con fibrosis quística, el examen clínico de los pacientes con esta grave enfermedad.

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transcripción

1 Fibrosis quística: genética, clínica, patogenia, diagnóstico, tratamiento, prevención. Caja de herramientas. Autores: V. G. Vakharlovsky (SPbGPMA) T.E. Gembitskaya (Instituto de Investigación de Neumología, Universidad Médica Estatal de San Petersburgo que lleva el nombre del académico I.P. Pavlov) I.V. Dvorakovskaya (Instituto de Investigación de Neumología, Universidad Médica Estatal de San Petersburgo que lleva el nombre del académico I.P. Pavlov) V.S. Kruglova (SPbGPMA) A.G. Chermensky (Instituto de Investigación de Neumología, Universidad Médica Estatal de San Petersburgo que lleva el nombre del académico I.P. Pavlov) N.Yu. Tsybakova (SPbGPMA) E.N. Imyanitov (SPbGPMA) 1

2 Contenidos: Introducción 1. Historia 2. Epidemiología 3. Etiología y patogenia 4. anatomía patológica 5. Cuadro clínico 5.1. Forma intestinal 5.2. Forma pulmonar 5.3. Forma mixta 5.4. Formularios borrados 6. Diagnósticos 6.1. Métodos de diagnóstico bioquímicos y electrofisiológicos 6.2. Diagnóstico molecular 6.3. Métodos adicionales de examen 6.4. Diagnóstico prenatal 7. Cribado bioquímico neonatal 8. Tratamiento 9. Observación del dispensario. 10. Pronóstico Conclusión Apéndice 1. Antibióticos utilizados en pacientes con FQ cuando se siembran a partir de la secreción bronquial de Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae. Apéndice 2. Antibióticos utilizados en pacientes con FQ cuando se siembran a partir de la secreción bronquial de Pseudomonas aeruginosa. Apéndice 3. Características del pedigrí de FQ del paciente Ivanov A.A. 2

3 Fibrosis quística. Sinónimos: fibrosis quística La fibrosis quística (OMIM) La FQ (mucus mucus, viscidus viscidus) es una enfermedad monogénica hereditaria frecuente causada por una mutación del gen CFTR (regulador transmembrana de la fibrosis quística), con un tipo de herencia autosómica recesiva, caracterizada por una lesión de glándulas exocrinas y múltiples manifestaciones orgánicas. La FQ se caracteriza por un curso grave y un mal pronóstico. característica distintiva MW es un aumento en la viscosidad de la secreción de las glándulas formadoras de moco. La derrota de las glándulas que no forman moco juega un papel menor y se expresa en un aumento significativo en la secreción de iones de sodio y cloro por parte de ellas. Historia 1905 - T. Landsteiner describió por primera vez cambios quísticos en el páncreas en 2 niños con obstrucción meconial y sugirió su relación causal, Sr. - D. Andersen. La primera monografía sobre FQ, donde esta patología fue identificada por primera vez como una unidad nosológica independiente denominada "fibrosis quística del páncreas" por el Sr. S. Farber. Se propuso el término "fibrosis quística" d.- Di Sant Agnese y colaboradores descubrieron el fenómeno de aumento de la concentración de electrolitos en el sudor en pacientes con FQ d.- L.E. Gibson y R. E. Cooke propuso una "prueba de sudor" para el diagnóstico de la FQ d.- Nueva Zelanda introdujo una prueba para la tripsina inmunorreactiva (IRT) d.- M.R. Knowles propuso un método para medir la diferencia de potencial nasal (RNP) d.- D.J.H. Brock et al. Gorbunova, V. S. Baranov. El primer caso de diagnóstico prenatal de FQ en Rusia (método bioquímico) - L.-Ch. Tsui, F. Collins, J. Riordan. Descubrimiento del gen CFTR - V.N. Gorbunova, T. E. Ivaschenko, V.S. Baranov. Implementación del método de genética molecular para el diagnóstico prenatal de la FQ en Rusia. 3

4 Epidemiología de la FQ. Las diferencias geográficas y étnicas en la frecuencia de FQ y variantes de mutaciones genéticas son muy significativas. En Europa, la incidencia de la enfermedad promedia 1:2000-1:3000 recién nacidos (Tabla 1), en Rusia es 1:9000, mientras que varía significativamente según la región (Tabla 2). El gen CFTR alcanza 1:20-1:50. Al mismo tiempo, la FQ es rara en las poblaciones orientales y africanas (1:100.000). Las niñas y los niños se enferman con la misma frecuencia. Tabla 1. La incidencia de FQ según el cribado neonatal en Europa (V. D. Tolstova, N. Yu. Kashirskaya, N. I. Kapranov, 2008) País 1:5200 Austria 1:3500 España 1:4000 1: Francia 1:4700 Polonia 1:5000 , 2008) Región Ocurrencia Moscú, Región de Moscú 1:9000 1: San Petersburgo 1:7578 Territorio de Altai 1:

5 Voronezh 1:4700 Vladivostok 1:6000 Tambov 1:4890 Tomsk 1:2374 La FC se ha considerado tradicionalmente como una patología infantil. En los últimos años, debido a los avances en la terapia, la expectativa de vida de los pacientes comenzó a alcanzar los 30 años o más, lo que provocó un aumento en la representación de pacientes con FQ en la población. Etiología y patogenia. El gen CFTR, ubicado en el brazo largo del cromosoma 7, fue identificado en 1989 por L.-Ch. Tsui, F. Collins, J. Riordan. Tiene una longitud de unos 250 mil pb. (pares de nucleótidos) e incluye 27 exones. Se ha establecido que el gen CFTR pertenece a los "genes de limpieza" que funcionan en todas las etapas. ciclo vital organismo. Sus homólogos se han encontrado en varios animales (ratones, vacas, anfibios). La consecuencia de la mutación del gen es una alteración en la estructura y función de la proteína CFTR, que se encuentra en la superficie de las células epiteliales y funciona como un canal de cloruro dependiente de camp. El gen CFTR también está involucrado en la regulación de otros canales iónicos y el transporte de membrana. Hasta la fecha, se han identificado más de 1600 mutaciones y 250 polimorfismos en el gen CFTR, y sus frecuencias varían ampliamente en diferentes grupos étnicos. La mutación más común en pacientes caucásicos es F508del. La frecuencia máxima de esta mutación (80-85%) se observa en Dinamarca y Gran Bretaña, la mínima (alrededor del 30%) en los habitantes del Medio Oriente. En pacientes con la parte europea de Rusia, la frecuencia de la mutación F508del es del 43 % en Moscú y Rusia central y del 53 % en San Petersburgo y la región noroeste. Varias mutaciones son comunes en ciertas poblaciones: W1282X en judíos Ashkenazi, 2143delT en Alemania, Y122X en Islandia. Las siguientes mutaciones de MV son las más comunes en Rusia: F508del (52 %), CFTRdele2.3 (21 kb) (6,3 %), N1303K (2,4 %), 2184insA (1,8 %). 2143delT (2,0 %), W1282X (2,7 %), G542X (1,9 %), kbC-T (1,5 %), R334W (0,7 %), S1196X (0,5 %). El efecto de una mutación específica de CFTR en la gravedad de la enfermedad depende de varios factores, 5

6, por ejemplo, sobre el tipo de mutación (sustitución de aminoácidos o cambio de marco) y el efecto de la mutación sobre la estructura y función de la proteína (Tabla 3). En particular, los casos de FQ causados ​​por las mutaciones F508del, CFTRdele2.3(21kb), G542X, N1303K, W1282X tienen un curso más severo, se caracterizan por el desarrollo de una serie de complicaciones y se acompañan de insuficiencia pancreática exocrina (Tabla 4 ). Tabla 3. Clases de mutaciones (Tsui, 1992, Welsh y Smith, 1993, Kerem, 1996) Clase I Clase II Clase III Clase IV Clase V trastorno disminución de la conducción de proteínas procesamiento de la regulación del ion cloruro proteína bloqueo de la síntesis de proteínas disminución del nivel de normal RNA or G542X protein DelF508 G551D R334W kbC-T W1282Х di507 G1244E R347P A455E R553X S549I S1255P R117H 5T 621+1G-T S549R ,6kbA-G 2143delT 1677delTA N1303K Таблица 4. Классификация мутаций по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996) тяжелые лѐгкие варьирующие DF508 R117H G85E G542Х kbC-T R334W G551D R 374P 5T R553X T338I W128 2X G551S N1303K 1677delTA 621+1G-A G-A La patogénesis de la FQ está asociada con la incapacidad de un canal de cloruro defectuoso para desempeñar adecuadamente parte apical de la membrana celular. Las células comienzan a acumular una cantidad excesiva de iones de cloruro, como resultado de lo cual cambia el potencial eléctrico. Después de los iones de cloruro, los iones de sodio se precipitan hacia la célula. Estos últimos actúan como una bomba, lo que provoca una mayor absorción de agua de 6

7 espacio pericelular. Como resultado, la secreción de las glándulas exocrinas se espesa y su evacuación se vuelve más difícil. La derrota de las glándulas de la membrana mucosa del tracto respiratorio conduce a la obstrucción completa de los bronquiolos pequeños. En las paredes del árbol bronquial, se desarrolla una inflamación crónica de gravedad variable, se destruye el marco del tejido conectivo, se forman bronquiolo y bronquiectasias, aumenta la hipoxemia, se desarrolla hipertensión pulmonar y "cor pulmonale" (Fig. 1). La esperanza de vida de un paciente con FQ está determinada, en primer lugar, por el estado del sistema broncopulmonar. Arroz. 1. Esquema de disfunción del sistema broncopulmonar en pacientes con FQ (N.I. Kapranov et al., 2001). El espesamiento de la secreción del páncreas fetal a menudo conduce a la obstrucción de sus conductos incluso antes del nacimiento del niño. Como resultado, las enzimas pancreáticas, que se siguen produciendo en cantidades normales, no llegan al duodeno. La acumulación de enzimas activas conduce a la autólisis del tejido pancreático. Ya en el primer mes de vida, el cuerpo del páncreas es una acumulación de quistes y tejido fibroso, de ahí el nombre alternativo de fibrosis quística (fibrosis quística del páncreas). Una consecuencia inevitable de la destrucción del páncreas es una violación de los procesos de digestión y absorción de nutrientes en el tracto gastrointestinal, principalmente grasas y 7

8 proteínas. En ausencia de un tratamiento adecuado, estos procesos conducen a un retraso en el desarrollo físico del niño. Algunas mutaciones del gen CFTR (clases IV y V) se asocian con el desarrollo lento de pancreatitis crónica y la presencia de una función pancreática relativamente intacta durante muchos años. Aproximadamente el 20% de los recién nacidos que padecen FQ, los trastornos del transporte de sodio, cloro y agua en el intestino delgado se acompañan de los llamados. íleo meconial - obstrucción del intestino delgado distal con meconio espeso y viscoso. En casos raros, como signo clinico CF significa ictericia neonatal prolongada asociada con el "síndrome de espesamiento de la bilis". La fibrosis hepática se desarrolla en casi todos los pacientes y en el 5-10% de los casos progresa a enfermedad hepática grave con cirrosis biliar e hipertensión portal. El secreto de las glándulas sudoríparas en pacientes con FQ se caracteriza por concentraciones elevadas de sodio y cloro: el contenido de sal supera el valor normal en aproximadamente 5 veces. Tal anomalía en la función de las glándulas sudoríparas ya se detecta al nacer y persiste durante toda la vida del paciente. En climas cálidos, la pérdida excesiva de sal a través de la piel provoca alteraciones electrolíticas, alcalosis metabólica y susceptibilidad a golpe de calor. Anatomía patológica. La patología broncopulmonar es la manifestación más grave de la FQ. Cambios patológicos en los pulmones se caracterizan por signos de bronquitis crónica con el desarrollo de bronquiectasias y neumoesclerosis difusa. Las bronquiectasias en la FQ se desarrollan en los lóbulos superior e inferior del pulmón con la misma frecuencia. En niños del 1er mes. vida, por lo general no se detectan, a la edad de 1-6 meses. se observan en el 58% de los casos, mayores de 6 meses. - en 100%. Se observa obstrucción de la luz de los bronquios con contenido viscoso y mucopurulento. En los bronquios, se detectan cambios de intensidad variable, desde catarral hasta bronquitis difusa y endobronquitis. Microscópicamente, el epitelio bronquial está descamado en algunos lugares y solo se conserva la capa basal de células; en algunos lugares, se observa hiperplasia de células caliciformes y focos de metaplasia escamosa. En la capa submucosa: esclerosis, infiltración celular con neutrófilos, linfocitos, células plasmáticas, que atraviesa todas las capas de la pared bronquial y el tejido peribronquial. En el epitelio de las glándulas bronquiales, se observan cambios distróficos. En la boca de las glándulas bronquiales mucosas expandidas - 8

9 tapones purulentos. En la luz de las bronquiectasias: una gran cantidad de leucocitos en descomposición, fibrina, colonias de cocos, células de epitelio bronquial necrótico; la pared de las bronquiectasias se adelgaza, capa muscular atrófico Los bronquios pequeños pueden estar estenóticos; bronquiolitis observada. En las secciones respiratorias: focos de neumonía, en diferentes etapas de desarrollo, distelectasia y atelectasia, áreas de neumoesclerosis y enfisema. Pueden desarrollarse abscesos pulmonares. Pseudomonas aeruginosa se siembra en el 30% de los casos. En la luz de los alvéolos se puede ver la acumulación de células espumosas, masas eosinofílicas e inclusiones lipídicas. Se desarrolla lipoproteinosis secundaria, asociada con una violación de la homeostasis en el sistema de surfactante de los pulmones. En la zona de las bronquiectasias se produce adelgazamiento de la pared bronquial con atrofia de la capa muscular. A la edad de 24 años, un estudio de autopsia revela neumonía en el 82% de los casos. Progresan los cambios en los vasos de la circulación pulmonar. El desarrollo de hipertrofia de la capa muscular de las arteriolas junto con fibrosis de la íntima conduce a una hipertensión pulmonar irreversible. La pleura está engrosada, los vasos son pletóricos, el mesotelio es hiperplásico en algunos lugares. Páncreas: los lobulillos están deformados, una gran cantidad de quistes grandes con masas eosinofílicas en capas en los lúmenes. Los quistes son conductos interlobulillares e intralobulillares dilatados, ácinos con epitelio atrófico aplanado. Entre los lóbulos y dentro de ellos, un poderoso crecimiento de tejido conectivo fibroso grueso infiltrado por elementos linfohistiocíticos y neutrófilos. Junto con la fibrosis quística, se observa hiperplasia del aparato de los islotes. El parénquima de la glándula está atrofiado, el epitelio de los ácinos distrófico, a menudo con cambios necrobióticos. Pronunciada degeneración grasa del tejido pancreático. Hígado: la arquitectura del hígado está parcialmente alterada, los lóbulos son de varios tamaños, entre ellos hay capas a veces estrechas, a veces anchas de tejido fibroso con angiomatosis e infiltración linfocítica. Los conductos biliares están dilatados, el epitelio está atrófico y los espacios están llenos de masas eosinofílicas, se produce colestasis. Hepatocitos en estado de atrofia; hay proteína focal o difusa y degeneración grasa células hepáticas, transformación fibrosa seguida de etapa cambios morfológicos que lleva a la cirrosis. Intestino: el epitelio es moderadamente aplanado, contiene un gran número de células caliciformes; en criptas - acumulación de moco. El estroma de la membrana mucosa está infiltrado por células linfoides con una mezcla de neutrófilos. 9

10 En caso de obstrucción por meconio, la luz de las glándulas mucosas del intestino se expande, llena de masas eosinofílicas del secreto, en algunos lugares hay hinchazón de la capa submucosa. Corazón: distrofia miocárdica con esclerosis intersticial, focos de mixomatosis miocárdica. Fibras musculares adelgazado, en algunos lugares la desaparición de las estrías transversales. Los focos de esclerosis intersticial se encuentran predominantemente alrededor de los vasos. El endotelio vascular está moderadamente inflamado. Además, se puede observar endocarditis parietal y valvular. En todos los casos de FQ, se observaron los fenómenos de cardiodistrofia de gravedad variable. En el 60% de los casos se revelaron manifestaciones de cor pulmonale. cuadro clinico. Hay varias formas de FQ: pulmonar (15-20%), intestinal (10%) y una forma mixta (pulmonar-intestinal) (70%) con daño simultáneo en el tracto gastrointestinal y los órganos respiratorios. También se describen las formas borradas de la enfermedad, que se detectan en adultos. En el 10% de los casos, las manifestaciones clínicas de FQ (íleo meconial) pueden detectarse incluso en el período de desarrollo prenatal durante la ecografía en el segundo y tercer trimestre del embarazo. Los primeros síntomas de la enfermedad suelen aparecer durante el primer año de vida. En algunos pacientes, la FQ se manifiesta en los primeros días de vida en forma de obstrucción intestinal: la ausencia de tripsina conduce a la acumulación de meconio denso y viscoso en las asas del intestino delgado (con mayor frecuencia en la región ileocecal). No hay excreción fisiológica de meconio. Para el segundo día de vida, el niño se vuelve inquieto, el abdomen está hinchado, se observan regurgitaciones y vómitos mezclados con bilis. Después de 1-2 días, la condición empeora: la piel está seca, pálida, la turgencia de los tejidos se reduce, la ansiedad se reemplaza por letargo con debilidad, aumentan los síntomas de intoxicación y exsicosis. Una complicación de la obstrucción intestinal puede ser la perforación intestinal con desarrollo de peritonitis. La forma intestinal comienza en la primera infancia, a menudo después de la transferencia a la alimentación artificial, debido a la insuficiencia de las enzimas pancreáticas. En los intestinos predominan los procesos de putrefacción, acompañados de acumulación de gases, lo que conduce a la hinchazón. Evacuaciones frecuentes, polifecales marcadas. silla 10

11 ofensivo, ligero, con mucha grasa. Después de que el paciente comienza a plantarse en una maceta, a menudo se observa un prolapso del recto (en el 10-20% de los pacientes). A menudo hay quejas de boca seca, debido a la alta viscosidad de la saliva. Los pacientes tienen dificultad para masticar alimentos secos y durante las comidas consumen una gran cantidad de líquido. El apetito en los primeros meses de vida se conserva o incluso aumenta, pero debido a una violación de los procesos digestivos, se desarrolla rápidamente desnutrición e hipovitaminosis. Con el tiempo, el hígado se involucra en el proceso patológico, que se manifiesta en forma de infiltración grasa, hepatitis colestática y cirrosis. La forma pulmonar se debe a la hiperproducción de un secreto viscoso en el sistema broncopulmonar, lo que conduce a un síndrome obstructivo, además de una infección secundaria. El proceso infeccioso e inflamatorio crónico recurrente se complica con bronquitis obstructiva purulenta, neumonía grave con tendencia a la formación de abscesos. Los cambios secundarios incluyen bronquiectasias, enfisema, neumoesclerosis, cor pulmonale. En el cuadro clínico, llama la atención el aspecto del paciente: piel pálida con tinte terroso, acrocianosis, dificultad para respirar en reposo, tórax en tonel, deformidad de las falanges terminales en forma de "baquetas" (fig. 2), limitación de la actividad motora , disminución del apetito y pérdida de peso. En el contenido bronquial se detectan principalmente Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae, a menudo en asociación. La flora es a menudo resistente a los antibióticos. Los niños mueren de insuficiencia respiratoria y cardíaca grave. Arroz. 2. Deformación de las falanges terminales según el tipo de "baquetas", uñas, según el tipo de "vidrios de reloj". once

12 La FQ mixta es la más grave e incluye síntomas clínicos tanto de formas pulmonares como intestinales. Las formas borradas se deben a tipos especiales de mutaciones en el gen CFTR. La enfermedad se diagnostica, por regla general, por casualidad, a menudo en la edad adulta, fluyendo durante años bajo varias "máscaras": sinusitis, bronquitis recurrente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cirrosis hepática, infertilidad masculina. Se observó la dependencia de la gravedad del curso de la enfermedad en el momento de la aparición de los primeros síntomas: cuanto más joven es el niño en el momento de la manifestación de la enfermedad, más grave es el curso y más desfavorable el pronóstico. Casi todos los pacientes varones con FQ (97%) desarrollan azoospermia asociada con ausencia, atrofia u obstrucción congénita del cordón espermático. En consecuencia, la mayoría de los hombres con FQ sufren de infertilidad. En la mayoría de las mujeres, la enfermedad se acompaña de una disminución de la fertilidad: el aumento de la viscosidad de la descarga del canal cervical del útero dificulta la migración de los espermatozoides. Sin embargo, una proporción de mujeres con FQ retiene función de procrear. Rara vez se encuentran mutaciones en el gen CFTR en hombres que no tienen ninguna manifestación de FQ. La única consecuencia de esta mutación es la aplasia de los conductos deferentes. Al mismo tiempo, la frecuencia de detección de mutaciones en el gen CFTR en pacientes con aplasia de los conductos deferentes alcanza el 80% de los casos. La mutación del gen CFTR también puede conducir a una obstrucción idiopática del epidídimo con función normal de los conductos deferentes. En el 47% de los hombres con obstrucción idiopática del epidídimo, también se detectan diversas mutaciones del gen CFTR. Las principales manifestaciones clínicas de la FQ se muestran en la Figura 3.12

13 figura 3. Manifestaciones clínicas de la FQ. (N. I. Kapranov et al., 2006). Cabe señalar que todos los pacientes con FQ son mentalmente completamente normales. Son especialmente exitosos en hacer cosas que requieren paz y concentración: estudian idiomas extranjeros, leen mucho, dibujan, escriben poesía, tocan música y están bien versados ​​en tecnología informática. Un ejemplo sorprendente es el famoso cantante francés Gregory Lemarchal () (Fig. 4), quien no vivió para ver su cumpleaños número 24 en solo 2 semanas, pero logró ganar muchos premios musicales prestigiosos y conquistó una gran cantidad de admiradores con su voz. . En Europa, hay toda una comunidad de "gregorianos", fanáticos del cantante, que se inspiran en su trabajo y filosofía de vida, honran su memoria y contribuyen a la caridad. En junio de 2007, se registró oficialmente la Asociación contra el MV que lleva el nombre del cantante "Association Gregory Lemarchal". 13

14 figura 4. El cantante francés Gregory Lemarchal. Manifestaciones clínicas que requieren un diagnóstico diferencial para descartar FQ: En la infancia: Síntomas respiratorios recurrentes o crónicos como tos o dificultad para respirar Neumonía recurrente o crónica Retraso en el desarrollo Heces blandas, profusas, aceitosas y ofensivas Diarrea crónica Prolapso rectal Ictericia neonatal prolongada Piel salada gusto Golpe de calor o deshidratación en clima cálido Hipoelectrolitemia crónica Antecedentes familiares de muerte infantil en el primer año de vida o presencia de hermanos con presentaciones clínicas similares Hipoproteinemia/edema En niños antes edad escolar Tos persistente con o sin esputo purulento Diagnóstico incierto disnea recurrente o crónica 14

15 Retraso en el peso y el crecimiento Prolapso rectal Intususcepción Diarrea crónica Síntoma de baquetas Cristales de sal en la piel Deshidratación hipotónica Hipoelectrolitemia y alcalosis metabólica Hepatomegalia o diagnóstico de función hepática poco clara En niños en edad escolar Síntomas respiratorios crónicos de etiología poco clara Pseudomonas aeruginosa en esputo Sinusitis crónica Poliposis nasal Bronquiectasias Síndrome de discotecas Diarrea crónica Síndrome de obstrucción intestinal distal Pancreatitis Prolapso rectal Diabetes en combinación con síntomas respiratorios Hepatomegalia Enfermedad hepática de etiología desconocida En adolescentes y adultos Enfermedad pulmonar purulenta de etiología desconocida Síntoma de baquetas Pancreatitis Síndrome de obstrucción intestinal distal Diabetes mellitus en combinación con síntomas respiratorios Signos de cirrosis hepática e hipertensión portal Retraso en el crecimiento Retraso sexual Esterilidad con azoospermia en machos 15

16 Disminución de la fertilidad en las hembras Diagnóstico. Características de apoyo y diagnóstico: Antecedentes familiares (genealógicos) Inicio de la enfermedad a una edad temprana Curso progresivo Daño característico al sistema broncopulmonar y digestivo Infertilidad o fertilidad reducida Principales métodos de laboratorio para el diagnóstico de FQ: Prueba de tripsina inmunorreactiva (IRT) Realizada ÚNICAMENTE para recién nacidos en el primer mes de vida. El método se basa en determinar el nivel de tripsina inmunorreactiva (IRT) de la enzima pancreática en la sangre del niño. En la sangre de los recién nacidos que padecen FQ, su contenido es de 5 a 10 veces mayor. Se observan resultados falsos positivos de IRT en el síndrome de Edwards, MVPR, asfixia al nacer y prematuridad profunda. "Prueba de sudor". La técnica estándar (método de Gibson-Cook) implica el uso de iontoforesis de pilocarpina: usando una corriente eléctrica débil, el fármaco se inyecta en la piel y estimula las glándulas sudoríparas. El sudor recogido se pesa, luego se determina la concentración de iones de sodio y cloro. Se debe recolectar un mínimo de 100 mg de sudor para realizar la prueba. Actualmente, se utilizan analizadores de sudor, por ejemplo, Macrodact, que simplifica el método. En niños sanos, las concentraciones de sodio y cloro en la secreción de las glándulas sudoríparas no superan los 40 mmol/l. La Tabla 5 enumera las condiciones que afectan los niveles de cloruro en el sudor. Tabla 5. Condiciones en las que una prueba del sudor puede dar falso positivo o falso negativo Prueba del sudor falso positivo Síndrome adrenogenital Infección por VIH Hipogammaglobulinemia Hipotiroidismo Glucogenosis tipo 2 Prueba del sudor falso negativo Edema libre de proteínas Tratamiento con antibióticos (cloxacilina) 16

17 Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa Síndrome de Klinefelter Síndrome de Mauriac Síndrome de mucopolisacaridosis Diabetes insípida nefrogénica Pseudohipoaldosteronismo Hipoparatiroidismo familiar Fructosidosis Enfermedad celíaca Medición de la diferencia de potencial eléctrico nasal transepitelial. La esencia del método es medir la diferencia de potencial entre los electrodos, uno de los cuales está ubicado en la superficie de la mucosa nasal y el segundo en el antebrazo. Normalmente, los límites de la diferencia de potencial oscilan entre -5 mv y -40 mv. Esta prueba está disponible sólo en las condiciones de los centros clínicos especializados. Diagnóstico de ADN. Dado que el objeto de estudio es el propio ADN, el material de análisis puede ser cualquier célula de la que se pueda aislar el ADN, y el diagnóstico se puede realizar en cualquier etapa de la ontogénesis. Rutinariamente utilizado para investigación: Muestras de sangre líquida. Para el análisis, es suficiente 1 ml de sangre líquida tomada en un tubo de ensayo con un anticoagulante (EDTA o citrato de sodio). ¡El uso de heparina es inaceptable! A temperatura ambiente, la sangre permanece apta para la investigación durante una semana, a una temperatura de 20 C, durante varios años. Seque las manchas de sangre en papel de filtro o gasa. El muestreo de sangre se lleva a cabo en un filtro de papel o una servilleta de gasa (es suficiente una mancha con un diámetro de 2 cm), luego las muestras se secan a temperatura ambiente. El almacenamiento y el transporte se realizan en sobres de papel, lo cual es conveniente para entregar material desde áreas remotas. Estas muestras de sangre seca siguen siendo adecuadas para la investigación durante varios años. muestras histológicas. Se utiliza en una situación en la que el análisis requiere el estudio de un familiar fallecido. Actualmente, existen dos enfoques principales para el diagnóstico de enfermedades monogénicas: 1). Diagnóstico directo basado en la identificación directa de mutaciones en un gen particular. 17

18 2). Diagnóstico indirecto (indirecto), que se basa en el análisis de la herencia de marcadores genéticos vinculados al gen de la enfermedad. La desventaja del método es la necesidad de un niño enfermo en la familia, cuyo análisis de ADN nos permite establecer un marcador molecular para el cromosoma mutante de los padres. La mayoría de los enfoques se basan en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que permite obtener varios millones de copias de una secuencia determinada en 2 o 3 horas. Para identificar las mutaciones más típicas de la población en el gen CFTR, se han desarrollado kits de diagnóstico especiales que permiten la detección simultánea de varias mutaciones importantes a la vez. Los datos de métodos de examen instrumentales y de laboratorio adicionales juegan un papel importante en el diagnóstico de la FQ. Con la FQ, se observan cambios característicos en la imagen de rayos X de los pulmones (enfisema, expansión de las raíces de los pulmones, deformación del patrón pulmonar en forma de cambios quísticos lineales o redondeados, infiltración). La broncografía revela roturas en el llenado de los bronquios, disminución del número de ramas, bronquiectasias cilíndricas o mixtas; broncoscopia - endobronquitis purulenta difusa, secreto mucopurulento altamente viscoso; espirografía: violación de la función respiratoria por tipo obstructivo-restrictivo; en el coprograma: una gran cantidad de grasa no digerible. En el estudio del contenido duodenal se revela una disminución del contenido o ausencia de enzimas pancreáticas en el jugo duodenal. La prueba de elastasa pancreática fecal 1 (E1) se usa para evaluar la función pancreática exocrina. En la FQ hay una disminución significativa del contenido de elastasa 1. Se observa una disminución moderada de la concentración de E1 en presencia de insuficiencia de la función pancreática exocrina por pancreatitis crónica, tumor pancreático, colelitiasis o diabetes. La prueba es específica para la elastasa pancreática humana 1, por lo que no es necesario interrumpir el tratamiento antes de realizar la prueba. El material para la determinación de E1 se puede almacenar durante una semana en el refrigerador, lo que le permite no limitar el tiempo de entrega de los análisis al laboratorio de diagnóstico. Una muestra de heces es suficiente para hacer un diagnóstico (no es necesario recolectar heces diariamente). Diagnóstico prenatal de la FQ Se sabe que para las enfermedades autosómicas recesivas, el riesgo de tener un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. Si hubo un caso de nacimiento de un hijo en la familia, 18

19 pacientes con FQ, incluso antes de planificar el próximo embarazo, es necesario consultar a un genetista. Cuando se detectan mutaciones en ambos padres y en un estado homocigoto en un niño enfermo, la familia es completamente informativa. En este caso, el diagnóstico prenatal se realiza mediante el método de genética molecular. Las muestras de ADN fetal para análisis se aíslan, por regla general, de una biopsia de vellosidades coriónicas (durante un período de 9 a 14 semanas). Si es imposible realizar el diagnóstico en este momento (recurso tardío de la familia, etc.), es posible aislar el ADN fetal del líquido amniótico (durante una semana) o sangre fetal obtenida por cordocentesis (después de 21 semanas) . Sin embargo, desde el punto de vista de la seguridad del aborto, lo óptimo es realizar el análisis lo antes posible (9-10 semanas). Si se detecta una mutación en uno solo de los progenitores, también se recomienda el diagnóstico genético molecular prenatal. Si se encuentra la misma mutación en el feto, existe la necesidad de un diagnóstico diferencial entre el estado de portador asintomático heterocigoto y la inactivación homocigota del gen CFTR. Para ello se realiza un estudio bioquímico de la actividad de gammaglutamil transpeptidasa, aminopeptidasa y la forma intestinal de fosfatasa alcalina en el líquido amniótico (17-18 semanas de embarazo). Si el feto tiene MF, entonces la actividad de estas enzimas intestinales se reduce, porque los tapones mucosos impiden la liberación del contenido del intestino del feto al líquido amniótico. Si en una familia en la que ya murió un niño con FQ y no se pueden detectar mutaciones del gen CFTR, se considera que la familia no es informativa para el diagnóstico genético molecular prenatal. En tales familias, el examen del feto se realiza mediante métodos bioquímicos. El esquema de diagnóstico prenatal de FQ se muestra en la Figura 5. Tenga en cuenta que el primer diagnóstico prenatal de FQ en Rusia se llevó a cabo en el laboratorio de diagnóstico prenatal del Instituto de Obstetricia y Ginecología. D. O. Otta RAMOS. Hasta ahora, este laboratorio ha sido líder en el país en el desarrollo de diagnósticos genéticos y bioquímicos moleculares de la FQ. 19

figura 20 5. Esquema de diagnóstico prenatal de FQ (T.E. Ivashchenko, V.S. Baranov, 2002). Cribado bioquímico neonatal. De acuerdo con las recomendaciones internacionales, la detección neonatal de fenilcetonuria e hipotiroidismo congénito se lleva a cabo en Rusia desde hace 15 años. Desde 2006, el síndrome adrenogenital, la galactosemia y la FQ se han incluido en la detección neonatal como parte de la implementación del proyecto nacional prioritario "Salud" (Orden del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de Rusia de fecha 185 "Sobre la detección masiva de recién nacidos para enfermedades hereditarias”). El tamizaje neonatal permite la detección temprana de enfermedades hereditarias y su tratamiento oportuno, contribuye al asesoramiento genético temprano de la familia, lo que puede afectar el comportamiento reproductivo de los familiares de un niño enfermo. Cabe señalar que en algunos países (Italia, Francia, Inglaterra) el cribado de FQ se realiza desde hace 20 años y da resultados significativos en la reducción del número de pacientes con FQ. El algoritmo de detección incluye cuatro pasos. En el hospital de maternidad, en el día 4-5 de vida, se extrae una gota de sangre del talón de cada recién nacido en un formulario de prueba especial, que se envía al centro genético para determinar el nivel de tripsina inmunorreactiva en la sangre del niño. . En caso de detección en la sangre de 20 elevados

21 concentraciones de IRT, los padres con un niño recién nacido están invitados al MHC para un segundo análisis de sangre. Mientras se mantienen valores altos de IRT, se realiza una prueba de sudor, si resulta positiva o límite, se prescribe un diagnóstico de ADN. Cabe señalar que la ausencia de mutaciones no descarta el diagnóstico de FQ, ya que el paciente puede tener una mutación rara que no se puede identificar en las condiciones de este laboratorio. Si el resultado de la prueba del sudor es negativo (menos de 40 mmol/l con el método clásico de Gibson Cooke y/o 60 mmol/l con analizadores de sudor), el niño es observado en el lugar de residencia durante el primer año de vida con un diagnóstico de hipertripsinogenemia neonatal para excluir casos de infradiagnóstico (fig. 6). Arroz. 6. Algoritmo para el cribado neonatal de FQ (N.I. Kapranov et al., 2008). Tratamiento. El tratamiento de pacientes con FQ se realiza preferentemente en centros especializados. La terapia de FQ no se limita a tratamiento de drogas: los pacientes con FQ requieren una atención médica integral con la participación activa no solo de los médicos, sino también enfermeras, nutricionistas, kinesiterapeutas, psicólogas y trabajadoras sociales. Ambos padres del paciente también deben participar activamente en el proceso de tratamiento y estar capacitados en las habilidades necesarias para ayudar a un niño enfermo. 21

22 Objetivos de la terapia para un paciente con FQ: Mantener el estilo de vida del paciente lo más cerca posible de la vida de niños sanos Control de infecciones respiratorias Asegurar una nutrición adecuada Componentes obligatorios del tratamiento de pacientes con FQ: Terapia enzimática con medicamentos pancreáticos Terapia mucolítica Terapia física (fisioterapia , cinesiterapia) Terapia antimicrobiana Terapia antiinflamatoria Terapia dietética Terapia vitamínica Complicaciones del tratamiento de la FQ Terapia de la insuficiencia pancreática. El síndrome de malabsorción en pacientes con FQ se trata con éxito con enzimas pancreáticas. Los únicos fármacos modernos eficaces para el tratamiento de la FQ. La cubierta sensible al pH de las microtabletas y los microgránulos se disuelve solo en el ambiente alcalino del duodeno, sin descomponerse en el ambiente ácido del estómago. Las enzimas pancreáticas se toman con las comidas, ya sea la dosis completa inmediatamente antes de las comidas o en 2 dosis antes de las comidas y entre la primera y la segunda comida. Las cápsulas que contienen pequeños microcomprimidos recubiertos y microesferas se pueden abrir y su contenido se puede tomar con una pequeña cantidad de alimentos o tomarse entero. La selección de dosis de enzimas pancreáticas en pacientes con FQ se realiza individualmente. La suficiencia de la dosis puede juzgarse por parámetros clínicos (normalización de la frecuencia y naturaleza de las heces) y de laboratorio (desaparición de esteatorrea y creadorrea en el coprograma, normalización de la concentración de triglicéridos en el perfil lipídico de las heces) (Tabla 6). Tabla 6. Recomendaciones para la selección de dosis (U de lipasa) de enzimas pancreáticas microesféricas para pacientes con FQ 22

23 Infantes: Niños mayores de 1 año: aproximadamente unidades por ml. leche U/kg/día U/kg/para la comida principal U/kg/ para una comida adicional Las dosis superiores a U/kg/por comida indican la necesidad de un examen adicional del tracto gastrointestinal en un paciente con FQ. Las dosis superiores a U/kg/por comida o U/kg/día se ven amenazadas por el desarrollo de una complicación extremadamente rara, pero formidable, de la estenosis colónica. Es importante recordar que la insuficiencia pancreática en la FQ nunca se puede corregir por completo: siempre hay algún nivel de esteatorrea que supera la norma, por lo que no tiene sentido aumentar constantemente la dosis de enzimas a una muy alta. Las dosis superiores a U/kg/por comida o U/kg/día se ven amenazadas por el desarrollo de una complicación extremadamente rara, pero formidable, de la estenosis colónica. terapia mucolítica. El uso de fármacos mucolíticos tiene como objetivo licuar las secreciones bronquiales y mantener una eliminación eficaz del árbol bronquial del esputo viscoso en la FQ. Se utilizan tioles que son capaces de romper los fuertes enlaces disulfuro del gel de esputo patológicamente viscoso con sus grupos sulfhidrilo. Los ejemplos incluyen N-acetilcisteína, que se usa por inhalación, por vía oral e intravenosa; está disponible en forma de gránulos, tabletas, polvos, soluciones, se usa a razón de 30 mg / kg / día en 2-3 dosis. Cabe señalar que la N-acetilcisteína no solo tiene un efecto mucolítico activo, sino que también tiene un efecto antioxidante significativo. Para estimular la producción de surfactante pulmonar, se recomienda el clorhidrato de ambroxol (utilizado por vía oral 1-2 mg/kg/día en 2-3 dosis y por vía intravenosa 3-5 mg/kg/día, disponible en forma de jarabe, tabletas, soluciones para inhalación) El mucolítico más eficaz para el tratamiento de la FQ es la ADNasa humana recombinante (Dornase alfa, Pulmozyme). La ADNasa hidroliza el ADN de los núcleos de los neutrófilos en descomposición, un sustrato que determina en gran medida la viscosidad patológica del esputo. Se utiliza por inhalación a una dosis de 2,5 mg por día, está disponible como una solución para inhalación de 2,5 mg en 2,5 ml, conservada en nevera a t U 23

24 niños pequeños (menores de 5 años) La ADNasa es eficaz siempre que técnica correcta terapia de inhalación a través de la máscara. Además, las inhalaciones de solución hipertónica de cloruro de sodio (7%) se utilizan para diluir el esputo y mejorar su transporte. Debe recordarse que los pacientes con FQ están contraindicados en los supresores de la tos, en particular, los medicamentos con la adición de codeína. Todos los métodos de licuefacción del esputo deben combinarse con su eliminación del tracto respiratorio mediante métodos de cinesiterapia. Cinesiterapia. Ante la obstrucción de los bronquios por la acumulación de esputo espeso y viscoso, se aconseja el uso de cinesiterapia junto con mucolíticos. Su objetivo principal es limpiar el árbol bronquial de un secreto patológico que bloquea los bronquios y predispone al daño infeccioso en los pulmones. En la práctica moderna, se utilizan los siguientes métodos de cinesiterapia: drenaje postural, percusión y vibración del tórax (masaje clop), ciclo de respiración activa y drenaje autógeno. También se desarrollaron ejercicios de respiración utilizando aleteo y máscara PEP. El entrenamiento en varios métodos de cinesiterapia debe ser realizado por un especialista competente que conozca estos métodos y sea capaz de evaluar el estado individual del paciente, la función pulmonar y el nivel de rendimiento, ya que varios tipos de errores reducen el efecto esperado y pueden tener un efecto negativo. repercusión en el estado del paciente. Ejercicio físico. Se puede recomendar a los pacientes con FQ amplia gama deportes (Tabla 7). Tabla 7. Deportes recomendados y prohibidos para pacientes con FQ Permitidos Prohibidos Bádminton Baloncesto Correr Boxeo Tenis y mini-tenis Judo Equitación Patinar Voleibol Motociclismo Golf Zambullidas Ciclismo Rugby Yoga, Wushu Levantamiento de pesas 24

25 Esquí Natación Senderismo Fútbol Hockey Terapia con antibióticos. El espectro de patógenos bacterianos en la FQ es limitado. En la versión clásica, las lesiones estafilocócicas se desarrollan a edades tempranas, así como las infecciones causadas por H. influenzae y P. aeruginosa. Recientemente, ha aumentado el papel de B. cepacia y S. maltophilia. Varios regímenes de antibióticos orales, inhalados e intravenosos (AT) actualmente en uso pueden prevenir o retrasar el desarrollo de infecciones crónicas de las vías respiratorias inferiores. Con una infección pulmonar desarrollada, el uso de regímenes adecuados de TA puede ralentizar la tasa de progresión de los trastornos pulmonares. En las tácticas de la terapia antibacteriana de la FQ, ha habido una clara tendencia hacia la prescripción temprana de antibióticos, su uso más prolongado, así como su uso con fines profilácticos. La elección del fármaco está determinada por el tipo de microorganismos aislados de la secreción bronquial de un paciente con FQ y los resultados de las pruebas de laboratorio de sensibilidad a los antibióticos. Terapia antibacteriana al sembrar a partir de la secreción bronquial de Staphylococcus aureus. Staphylococcus aureus es el principal agente microbiano aislado de las secreciones bronquiales de pacientes con FQ desde los primeros años de vida. En el tratamiento de la exacerbación del proceso broncopulmonar en la FQ causada por S. aureus, la frecuencia de los ciclos de AT puede variar de 1-2 por año a ciclos repetidos muy frecuentes. Los antibióticos orales antiestafilocócicos son los más utilizados. En la exacerbación severa del proceso broncopulmonar, se usan cefalosporinas parenterales. Terapia antibacteriana al sembrar a partir de la secreción bronquial de Haemophilus influenzae. La duración del curso de AT suele ser de 14 días. Se utiliza uno de los siguientes antibióticos, según el antibiograma: amoxicilina, cefaclor, cefixima, claritromicina, azitromicina, cotrimoxazol. Con menos frecuencia, mientras se mantienen los signos de exacerbación del proceso broncopulmonar y la resiembra de H. influenzae, se recomienda realizar un curso de AT por vía intravenosa (ceftriaxona y otros antibióticos cefalosporínicos de segunda generación). 25

26 Terapia antibacteriana para la inoculación de Pseudomonas aeruginosa a partir de secreciones bronquiales. La terapia con antibióticos de MB cuando se siembra P. aeruginosa a partir de la secreción bronquial se lleva a cabo: en caso de exacerbación del proceso broncopulmonar con fines preventivos, en pacientes sin signos de exacerbación del proceso broncopulmonar en la primera inoculación de esputo de P. aeruginosa en para prevenir el desarrollo de infección crónica por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa para prevenir la progresión del proceso broncopulmonar. La mayoría de los antibióticos utilizados para tratar Pseudomonas aeruginosa se administran por vía parenteral, generalmente por vía intravenosa. Para la TA intravenosa en pacientes con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa, se deben seguir las siguientes reglas: La terapia generalmente se realiza con 2 fármacos antimicrobianos, en función del mejor efecto clínico como resultado de su acción sinérgica y para reducir el riesgo de desarrollar resistencia a los antibióticos. Se recomienda el uso de catéteres intravenosos periféricos o centrales. Los aminoglucósidos se usan en combinación con cefalosporinas de 3 a 4 generaciones. Las combinaciones se seleccionan en base a los resultados del antibiograma y bajo el control de la respuesta clínica al tratamiento. No se recomienda la combinación de 2 antibióticos β-lactámicos (piperacilina, ceftazidima, cefepima, meropenem, etc.). El uso de altas dosis de antibióticos se asocia a la dificultad de alcanzar sus concentraciones terapéuticas en el esputo, a las peculiaridades de la farmacocinética de los antibióticos en la FQ, y también a la capacidad de las formas mucoides de P. aeruginosa para formar una película de alginato que los protege de la acción de los antibióticos. La duración del tratamiento es de 14 días o más. El criterio para suspender la terapia con antibióticos es el regreso de los principales síntomas clínicos de exacerbación del proceso broncopulmonar (peso del paciente, indicadores de la función de la respiración externa, la naturaleza y cantidad de descarga de esputo, etc.) al nivel inicial para este paciente 26

27 Actualmente, la dirección de la terapia con antibióticos inhalados para la infección por Pseudomonas aeruginosa se está desarrollando ampliamente. La inhalación de AT le permite crear una concentración de antibióticos en el esputo que es mucho más alta que con la administración parenteral, mientras que la sistémica efectos secundarios extremadamente raro, debido a la baja absorción del fármaco. En 2008, se registraron en Rusia 2 formas de tobramicina inhalada (Bramitob y Tobi) y colimestato de sodio - a/b del grupo de polimixinas (colistina). Sin embargo, alrededor de 10 antibióticos inhalados más se encuentran en diversas etapas de introducción. Hasta la fecha, se ha demostrado que el uso a largo plazo de AT inhalado es muy eficaz para prevenir las exacerbaciones de la infección broncopulmonar por Pseudomonas aeruginosa, la progresión del daño pulmonar y, a menudo, conduce a la erradicación de P. aeruginosa del esputo de los pacientes. Terapia de inhalación (terapia con nebulizador) La dispersión fina del fármaco asegura su penetración profunda en el tracto respiratorio. El uso de mucolíticos por inhalación permite tener el máximo efecto terapéutico sobre la membrana mucosa del tracto respiratorio y mejorar las propiedades reológicas del esputo viscoso. Los aerosoles antibióticos se utilizan además de la terapia antibiótica sistémica para la FQ para lograr una mayor concentración de fármacos en las secreciones bronquiales. Recomendaciones para la terapia de inhalación en combinación con kinesiterapia: Antes de la inhalación, es necesario limpiar el tracto respiratorio superior (soplar bien la nariz), si es necesario, infundir 1 gota en cada fosa nasal fármaco vasoconstrictor. 5 minutos antes de la inhalación, se debe inhalar un broncodilatador (salbutamol, berodual) Durante la inhalación, el paciente debe tomar posicion correcta: siéntese derecho, enderece el pecho, los hombros y los omóplatos se bajan. Inhalación de mucolíticos (Pulmozyme, N-acetilcisteína, salina y etc). La duración de la inhalación de un medicamento no debe exceder los 8-10 minutos. Cinesiterapia: ejercicios de respiración, drenaje, terapia de ejercicios Inhalación de un antibiótico y un corticosteroide tópico a través de un espaciador. Terapia dietética. La dieta de los pacientes con FQ en composición debe ser lo más cercana posible a la nutrición normal, rica en proteínas, sin restricciones en la cantidad de grasa. 27

28 El número de calorías en la dieta de un paciente con FQ debe ser % de las calorías recomendadas para niños sanos de la misma edad, el 35-45% del requerimiento total de energía debe ser proporcionado por grasas, 15% por proteínas y 45-50 % por carbohidratos. Este enfoque se basa en la capacidad de compensar la esteatorrea y restaurar la asimilación adecuada de grasas mediante el uso de enzimas pancreáticas modernas altamente efectivas. Con su uso, en la mayoría de los casos, es posible compensar la esteatorrea y mejorar el estado nutricional de los pacientes sin el uso de suplementos nutricionales terapéuticos especializados. Se deben añadir vitaminas a la comida diariamente: vitaminas liposolubles (A, D, E y K). Los pacientes con FQ que no toman vitaminas suelen desarrollar signos de beriberi. La dosis diaria de vitaminas liposolubles para pacientes con FQ debe exceder la dosis estándar recomendada para personas sanas en 2 o más veces. Terapia para el daño hepático. Actualmente, no existe un tratamiento eficaz que pueda prevenir la progresión del daño hepático en pacientes con FQ. En la última década, el ácido ursodesoxicólico (UDCA), que se ha utilizado con éxito para tratar los cálculos biliares con colesterol positivo, ha atraído la atención de los científicos. Actualmente, se ha determinado la necesidad de prescribir UDCA a una dosis de al menos mg/kg/día a pacientes con FQ con signos clínicos y de laboratorio iniciales de daño hepático. Terapia antiinflamatoria. El concepto moderno de daño pulmonar en la FQ indica el papel de una respuesta inmunitaria excesiva del cuerpo en el daño del tejido pulmonar. Junto con AT en pacientes con FQ, es recomendable usar medicamentos que puedan corregir la respuesta inmune excesiva del cuerpo. Los principales son los glucocorticoides de acción local y sistémica, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los macrólidos. Aún no se ha formado un consenso sobre el esquema de la terapia antiinflamatoria en la FQ. Los macrólidos (en particular, los derivados semisintéticos de 14 miembros (claritromicina, roxitromicina) y 15 miembros (azitromicina) de la eritromicina A) en estudios modernos se consideran inmunomoduladores potenciales. Sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores están asociados con la capacidad de influir en la quimiotaxis de neutrófilos, influir en la producción de citocinas proinflamatorias, aumentar la producción endógena de glucocorticoides, antioxidantes 28

29 propiedades. Los macrólidos inhiben la formación de biopelícula de alginato al inhibir la guanosina-d-manosa deshidrogenasa, una de las enzimas necesarias para la síntesis de alginato. Se sugiere que los macrólidos, además de prevenir la adhesión de P. aeruginosa, inhiben la formación de biopelículas de Pseudomonas aeruginosa, facilitando la fagocitosis de las bacterias por parte de los neutrófilos y aumentando la sensibilidad de los microorganismos a la acción bactericida del suero. El uso a largo plazo de pequeñas dosis de macrólidos ralentiza la progresión del proceso broncopulmonar crónico en pacientes con FQ. El análisis de los marcadores de inflamación (disminución del nivel de TNF-α en el esputo, aumento de la sensibilidad de los linfocitos al efecto antiproliferativo de la dexametasona) indica su efecto antiinflamatorio. Los resultados obtenidos nos permiten recomendar el uso a largo plazo de dosis bajas de macrólidos en pacientes con FQ, especialmente aquellos con colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa y baja función respiratoria. Supervisión de dispensarios. Los pacientes con FQ deben ser observados en centros especializados, de los cuales se está creando una red en nuestro país. Pacientes con una frecuencia de 1 vez en 3 meses. sometido a un examen detallado, que incluye antropometría, determinación de la función de la respiración externa, análisis clínicos generales de sangre y orina, coprograma, análisis de esputo para microflora y sensibilidad a los antibióticos. De acuerdo con los resultados del examen, se corrige el régimen de tratamiento y rehabilitación. Al menos una vez al año, es necesario realizar una radiografía de tórax, determinación de la edad ósea, análisis de sangre bioquímicos e inmunológicos, ecocardiografía y ultrasonido de los órganos abdominales. En los últimos años, los pacientes han sido monitoreados y tratados activamente en hospitales de día y se les ha prescrito terapia antibiótica en el hogar. Pronóstico El pronóstico de la FQ sigue siendo desfavorable y está determinado por la gravedad de los cambios broncopulmonares. La FQ de aparición temprana es más grave, especialmente en niños que han tenido íleo meconial. El pronóstico es significativamente peor en la colonización crónica del árbol bronquial con Pseudomonas aeruginosa. Al mismo tiempo, los avances en el diagnóstico y tratamiento de la FQ han llevado a un aumento significativo en la supervivencia de los pacientes. Entonces, si en los años 50. Siglo XX, alrededor del 80% de los pacientes morían antes de los 10 años, luego a los 29

En la actualidad, la expectativa de vida promedio de los pacientes con FQ es de 29 años o más (Tabla 8). Tabla 8. Supervivencia de pacientes con FQ (A.G. Chermensky, T.E. Gembitskaya, L.A. Zhalenina et al., 2006). País Mediana de supervivencia, años Porcentaje de pacientes (>15 años) Países Bajos Suecia >25 >43 Italia >25 >40 Dinamarca >40 47 Reino Unido Rusia Conclusión Hasta la fecha, se han descrito más de 5000 enfermedades monogénicas. El más común de ellos es MW. Su frecuencia es en promedio 1:2500 entre los recién nacidos. El tipo de herencia es autosómico recesivo. La frecuencia de portación heterocigótica en la población, es decir, alto. Por tanto, el problema de la MV es de carácter social. No sin razón, dada la alta probabilidad de tener un hijo con FQ, en Rusia, al igual que en otros países europeos, se realiza cribado neonatal entre los recién nacidos para identificar a los niños con esta patología. La detección temprana (ya en el 1er mes de vida) de los niños con FQ contribuye al inicio de su tratamiento desde las primeras semanas de vida. Esto, por supuesto, en la mayoría de los casos se refleja en un pronóstico favorable y el curso de la enfermedad (el manual describe con cierto detalle los regímenes de tratamiento para pacientes con FQ) y la calidad de vida de los pacientes. El diagnóstico precoz de una enfermedad hereditaria, en este caso, es prevención eficaz renacimiento de un niño enfermo, que se logra mediante un asesoramiento médico genético profesional. treinta


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