Los estados de inmunodeficiencia combinada primaria se dividen en tres grupos: (1) grave inmunodeficiencias combinadas, (2) inmunodeficiencias combinadas con un defecto moderado en la respuesta inmune y (3) estados de inmunodeficiencia menores.

Inmunodeficiencias combinadas graves

Las inmunodeficiencias combinadas graves son estados de inmunodeficiencia en los que el niño muere en los primeros meses o en los primeros años de vida (dichos niños rara vez viven más de 1 o 2 años). La única opción de tratamiento para estas enfermedades es el trasplante de médula ósea.

Este grupo incluye las siguientes enfermedades:

disgenesia reticular

Síndrome de linfocitos desnudos

Síndrome de Wiskott-Aldrich [formas graves]

síndrome de Gitlin

Enfermedad de Glanzmann-Rinicker (agamaglobulinemia de tipo suizo)

Síndrome de Good (inmunodeficiencia con timoma)

Síndrome de Nezelof (agamaglobulinemia de tipo francés)

síndrome de presagio

Deficiencia de adenosina desaminasa [formas graves].

Disgenesia reticular.

disgenesia reticular Se manifiesta por aplasia del tejido hematopoyético. El bloque de diferenciación en esta enfermedad ya se localiza a nivel del tallo célula hematopoyética. Los niños mueren prenatalmente o poco después del nacimiento por complicaciones infeccioso-sépticas o neoplasias malignas.

Síndrome de linfocitos "desnudos".

El síndrome de linfocitos desnudos es una inmunodeficiencia combinada grave en la que las células del cuerpo, incluidos los linfocitos, no expresan moléculas HLA-I. En este caso, la respuesta inmune dependiente de T se vuelve imposible. El número de linfocitos T y B en la sangre es normal. La enfermedad se manifiesta a la edad de 3-6 meses. en forma de diversas infecciones. El retraso del crecimiento es característico.

Enfermedad de Wiskott-Aldrich

Enfermedad de Wiskott-Aldrich: inmunodeficiencia con trombocitopenia y eczema. El tipo de herencia es recesiva, ligada al cromosoma X. Los procesos infecciosos en esta enfermedad se desarrollan, por regla general, al final del primer año de vida. Los resultados obtenidos en el estudio de la patogenia del síndrome de Wiskott-Aldrich desconciertan a los investigadores. En las primeras etapas de la enfermedad, los órganos del sistema inmunológico no cambian, sin embargo, a medida que avanza, los linfocitos comienzan a desaparecer del timo y los ganglios linfáticos de las raíces de los pulmones (!) Los cambios más pronunciados ocurren en el sistema T de inmunidad. La respuesta humoral sufre menos - disminuye la producción de IgM.

síndrome de Gitlin

El síndrome de Gitlin es una combinación de inmunodeficiencia combinada severa con producción insuficiente de hormona somatotrópica. Pacientes de crecimiento enano. La enfermedad también se acompaña de inmadurez del timo. Detener su desarrollo en el síndrome de Gitlin también se asocia con la deficiencia de la hormona del crecimiento.

Enfermedad de Glanzmann-Rinicker

La enfermedad de Glanzmann-Rinicker es una inmunodeficiencia grave descrita en 1950 por médicos suizos, que dan nombre a la enfermedad. La muerte en ausencia de una terapia activa ocurre en la mayoría de los casos en la segunda mitad del primer año de vida, cuando la leche materna comienza a ser desplazada de la dieta del niño por otros productos. En los primeros meses, el niño recibe anticuerpos con la leche materna, mientras está protegido por inmunidad pasiva. La masa del timo se reduce de 5 a 10 veces.

Buen síndrome

El síndrome de Good (inmunodeficiencia con timoma) es una inmunodeficiencia primaria caracterizada por la inmadurez del timo (timo fetal), que posteriormente desarrolla un tumor a partir de las células epiteliales del estroma (timoma). Ocasionalmente, se presentan variantes malignas de este tumor. La anemia hipoplásica es característica.

Síndrome de Nezelof

El síndrome de Nezelof es una inmunodeficiencia combinada primaria en la que los linfocitos B están presentes en el cuerpo, pero no pueden transformarse en células formadoras de anticuerpos.

síndrome de presagio

El síndrome de Omenn se describe en 1965 (G. S. Omenn) con el nombre de reticuloendoteliosis familiar con eosinofilia. Se manifiesta por inmunodeficiencia severa, lesiones cutáneas del tipo eritrodermia y eczema, alopecia, diarrea crónica, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, infecciones respiratorias recurrentes, leucocitosis (hasta 25 mil células por μl) y eosinofilia en sangre. La hipoplasia del timo es típica. El pronóstico suele ser desfavorable.

La patogénesis del síndrome está asociada con la destrucción de tejidos y órganos del niño por los linfocitos maternos que proliferan en su cuerpo. Por lo general, los linfocitos maternos únicos ingresan a la sangre fetal, pero si hay una cantidad significativa de tales células y constituyen una masa significativa de tejido linfoide, entonces se desarrolla una reacción de injerto contra huésped (EICH). Los linfocitos maternos actúan como trasplante en este síndrome. Se desarrollan cambios particularmente severos en el hígado y el bazo, donde, bajo la influencia de los linfocitos maternos, se desarrolla necrosis focal pequeña múltiple. El síndrome de Omenn se puede considerar como una forma perinatal de GVHD, junto con formas adultas (enfermedad homóloga) e infantil (enfermedad pequeña).

Catad_tema Patología del sistema inmunológico - artículos

Inmunodeficiencia combinada severa en niños. Pautas clínicas.

Inmunodeficiencia combinada severa en niños

CIE 10: D81

Año de aprobación (frecuencia de revisión): 2016 (revisión cada 3 años)

IDENTIFICACIÓN: KR335

Asociaciones profesionales:

• Sociedad Nacional de Hematólogos y Oncólogos Pediátricos
• Sociedad Nacional de Expertos en Inmunodeficiencias Primarias

Aprobado

Sociedad Nacional de Hematólogos y Oncólogos Pediátricos

Acordado

Consejo Científico del Ministerio de Salud de la Federación Rusa __ __________ 201_

Inmunodeficiencia combinada severa

Neumonía por Pneumocistis

quimerismo materno

Diagnóstico prenatal

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Inmunoglobulina intravenosa

Lista de abreviaciones

ADA - adenosina desaminasa

ADP Difosfato de adenosina

ALT - alanina aminotransferasa

AR - tipo de herencia autosómica recesiva

AST - aspartato aminotransferasa

ATG - globulina antitimocito

ACD - anemia de enfermedades crónicas

BCG - Bacilo de Calmette-Guerin

IVIG - inmunoglobulinas intravenosas

GCS - glucocorticosteroides

G-CSF - factor estimulante de colonias de granulocitos

ADN - ácido desoxirribonucleico

TGI - tracto gastrointestinal

IG - inmunoglobulina

CIN - inmunodeficiencia combinada

CM - médula ósea

TC - tomografía computarizada

MPU - institución médica y preventiva

MSPAS - Ministerio de Salud

CIE-10 - Clasificación internacional enfermedades de la décima revisión

MRI - imágenes por resonancia magnética

PNP - nucleósido de purina fosforilasa

PCR - reacción en cadena de la polimerasa

ECA: ensayos controlados aleatorios

ARN - ácido ribonucleico

EICH - enfermedad de injerto contra huésped

RF - Federación Rusa

SDD - Síndrome de DiGeorge

Estados Unidos - Estados Unidos de América

HSCT - trasplante de células madre hematopoyéticas

SCID - inmunodeficiencia combinada severa

Ultrasonido - ultrasonografía

FSCC DGOI - Centro Científico y Clínico Federal de Hematología, Oncología e Inmunología Pediátrica

XC - Tipo de herencia ligada al X

CVC - catéter venoso central

SNC - sistema nervioso central

ECG - electrocardiografía

ADA - adenosina desaminasa

CD - grupo de diferenciación

PCR - Proteína C reactiva

eADA - adenosina desaminasa de eritrocitos

VEB - Virus de Epstein-Barre - Virus de Epstein-Barr

GPP: puntos de buenas prácticas

HLA - antígenos leucocitarios humanos - antígenos de histocompatibilidad humana

IL - interleucina

IUIS - Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas - Unión Internacional

sociedades inmunologicas

NGS - secuenciación de próxima generación - secuenciación de próxima generación

PNP - nucleósido de purina fosforilasa - nucleósido de purina fosforilasa

SIGN 50 - Red escocesa de directrices intercolegiales

TAP - proteína asociada al transportador

WHN - hélice alada desnuda C

ZAP - proteína asociada a zeta

Términos y definiciones

Inmunoglobulinas intravenosas - preparaciones que contienen predominantemente IgG humana normal. Están hechos de plasma combinado de miles de donantes sanos, utilizando métodos especiales de purificación e inactivación de virus.

reacción en cadena de la polimerasa- un método de biología molecular que le permite amplificar (multiplicar) una determinada sección de ADN

Secuenciación ADN - determinación de su secuencia de nucleótidos. Como resultado de la secuenciación, se obtiene una descripción de la estructura primaria del ADN lineal en forma de secuencia de nucleótidos en forma de texto.

Trasplante de células madre hematopoyéticas - un método para el tratamiento de ciertas enfermedades hematológicas, oncológicas e inmunes hereditarias y adquiridas, basado en la sustitución de la hematopoyesis patológica del propio paciente por la hematopoyesis normal del donante.

Modo de herencia autosómico recesivo - herencia de una mutación génica, cuando una mutación de un gen localizada en el autosoma debe ser heredada de ambos padres para la manifestación de la enfermedad. La mutación aparece solo en el estado homocigoto, es decir, cuando ambas copias del gen ubicadas en autosomas homólogos están dañadas. Si la mutación se encuentra en un estado heterocigoto y el alelo mutante se acompaña de un alelo funcional normal, entonces la mutación autosómica recesiva no aparece (transporte).

Tipo de herencia ligada al X- herencia de una mutación de genes localizados en el cromosoma X. En este caso, las mujeres suelen ser portadoras asintomáticas, y solo los hombres padecen la enfermedad.

TREC- fragmentos circulares de ADN formados durante el desarrollo de los linfocitos T en el timo, en particular, en el proceso de formación del receptor de células T. Su concentración en la sangre refleja la eficacia de la timopoyesis. Se utiliza para detectar inmunodeficiencias de células T.

1. Breve información

1.1 Definición

La inmunodeficiencia combinada severa (SCID) es una inmunodeficiencia genéticamente determinada (primaria) caracterizada por prácticamente ausencia total linfocitos T maduros en presencia o ausencia de linfocitos B y NK, lo que conduce a infecciones tempranas extremadamente graves de naturaleza viral, bacteriana y oportunista y, en ausencia de terapia patogénica, muerte en los dos primeros años de vida .

1.2 Etiología y patogenia

La SCID es causada por mutaciones en varios genes responsables de la maduración y función principalmente de los linfocitos T y, en algunos casos, de otros subconjuntos de linfocitos. En la actualidad se conoce la naturaleza genética de más de 15 formas de SCID (Tabla 3), algunos pacientes presentan defectos genéticos que aún no han sido verificados. La enfermedad puede heredarse tanto ligada al cromosoma X (en aproximadamente una cuarta parte de los casos) como autosómica recesiva. La frecuencia estimada de ciertos defectos genéticos, calculada sobre la base de los datos de la detección perinatal de SCID en los Estados Unidos, se muestra en la figura una.

Figura 1. La frecuencia de detección de varios defectos en SCID.

Como es sabido, los linfocitos T son las principales células efectoras y reguladoras de la inmunidad específica. En su ausencia, sufren las funciones de la inmunidad antimicrobiana y antiviral, se interrumpe la formación de autotolerancia. Incluso en los casos en que los linfocitos B están presentes en los pacientes, la función de producción de anticuerpos específicos también sufre significativamente, ya que su implementación requiere la interacción de los linfocitos T y B.

1.3 Epidemiología

La tasa de natalidad de pacientes con SCID es de 1:58.000 recién nacidos (1:46.000-1:80.000), predominan los varones entre los pacientes.

1.4 Codificación CIE-10

Inmunodeficiencias combinadas(D81):

D81.0 - Inmunodeficiencia combinada severa con disgenesia reticular;

D81.1 - Inmunodeficiencia combinada grave con bajo contenido de células T y B;

D81.2 - Inmunodeficiencia combinada grave con recuento de células B bajo o normal;

D81.3 - Deficiencia de adenosina desaminasa;

D81.4 - Síndrome de Nezelof;

D81.5 - Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa;

D81.6 - Deficiencia de moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad;

D81.7 - Deficiencia de moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad;

D81.8 - Otras inmunodeficiencias combinadas;

D81.9 Inmunodeficiencia combinada, no especificada

1.5 Clasificación

Según la clasificación PIDS 2015 aprobada por unión internacional Las Sociedades Inmunológicas (IUIS), distinguen 2 grupos de SCID, según la presencia o ausencia de linfocitos B: T-B- y T-B+. Estos dos grandes grupos también se pueden subdividir en subgrupos según la presencia o ausencia de células NK: T-B-NK+, T-B-NK-, T-B+NK+, T-B+NK- (Tabla 1).

El cuadro clínico de la enfermedad es prácticamente independiente de la forma genética de la SCID.

Inmunodeficiencia combinada	herencia	Características clínicas		Linfocitos circulantes
T-V+ TKIN
¿Deficiencia?-cadena
Deficiencia de JAK3
¿Deficiencia de IL7R?
Deficiencia de CD45		Células T gd normales
Deficiencia de CD3d		Falta de células T gd
Deficiencia de CD3e		Falta de células T gd
Deficiencia de CD3z		Falta de células T gd
Deficiencia de Coronina1A		Linfoproliferación asociada a EBV
Deficiencia de DOCK2		Disminución de la función de las células NK
T-V-TKIN
Deficiencia de AK2 (disgenesia reticular)		Granulocitopenia, trombocitopenia, sordera
Deficiencia de RAG1		Violación de la recombinación VDJ
Deficiencia de RAG2		Violación de la recombinación VDJ
Deficiencia de ADN PKC		autoinmunidad, granulomas
Deficiencia de DCLRE1C (Artemisa)		Mayor sensibilidad a la radiación.
Deficiencia de Cernunnos		Hipersensibilidad a la radiación, microcefalia, retraso en el desarrollo
Deficiencia de ADN liasa IV		Hipersensibilidad a la radiación, microcefalia, retraso en el desarrollo
deficiencia de ADA		Expansión de las articulaciones osteocondrales, síntomas neurológicos, pérdida de audición

Tabla 1. Tipo de herencia y trastornos inmunológicos en las principales formas de inmunodeficiencia combinada severa

2. Diagnóstico

Según el consenso de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (ESID), se requiere una combinación de características para confirmar el diagnóstico de SCID:

• uno de los siguientes: infecciones bacterianas, virales, fúngicas u oportunistas invasivas; diarrea prolongada con retraso en el desarrollo físico; antecedentes familiares de SCID;
• inicio de los síntomas al año de edad;
• exclusión de infección por VIH;
• dos de los siguientes criterios: linfocitos CD3+ o CD4+ o CD8+ significativamente reducidos/ausentes; linfocitos CD4+ y/o CD8+ vírgenes reducidos; linfocitos T g/día elevados; proliferación significativamente reducida/ausente en respuesta a mitógenos o estimulación con TCR.

2.1 Quejas e historial médico

Los padres del paciente suelen quejarse de heces blandas que aparecen desde los primeros meses de vida, falta de aumento de peso, dermatitis del pañal de difícil tratamiento y aftas en la boca. A veces los padres informan de una o más infecciones graves (neumonía, sepsis), pero a menudo la primera infección respiratoria procede tan severamente que sugiere una deficiencia inmunológica.

Al recopilar antecedentes familiares, se debe prestar atención a los casos de infecciones graves repetidas y muertes de niños a una edad temprana con una clínica de enfermedades infecciosas. La muerte de niños en varias generaciones de la familia sugiere una naturaleza ligada al cromosoma X de la enfermedad. El matrimonio estrechamente relacionado en los padres aumenta la probabilidad de una patología autosómica recesiva.

Al entrevistar a los padres, debe aclarar las características desarrollo fisico niño, aumento de peso, momento de aparición, frecuencia y gravedad de las enfermedades infecciosas (diarrea, infecciones fúngicas de la piel y las mucosas, neumonía e infecciones de otras localizaciones). También es necesario averiguar si se realizó la vacunación con BCG en el hospital de maternidad, si hubo cambios en el lugar. vacunación BCG y ganglios linfáticos regionales 3-4 meses después de la vacunación.

2.2 Exploración física

Los pacientes con SCID suelen retrasarse en peso desde los primeros meses de vida. Los pacientes con SCID a menudo tienen condiciones subfebriles "no motivadas" y fiebre sin un foco evidente de infección en el momento del tratamiento. Sin embargo, la situación inversa suele ser el caso: la ausencia de una reacción de temperatura a una infección grave y generalizada.

Es importante prestar atención a la presencia de lesiones por Candida de la piel y las membranas mucosas, la presencia de maceración de la región perianal (debido a diarrea crónica). En el caso de una transfusión previa a pacientes con glóbulos rojos no irradiados o con injerto de linfocitos maternos (quimerismo materno), es posible una erupción polimórfica maculopapular, lo que indica la presencia de una reacción de injerto contra huésped. debe ser inspeccionado hombro izquierdo en el sitio de vacunación con BCG para excluir BCG local y el resto de la piel en busca de elementos polimórficos infiltrantes (BCG generalizada).

En general, los pacientes con SCID se caracterizan por hipoplasia del tejido linfoide periférico, sin embargo, en el caso de BCGitis, se puede observar linfadenopatía axilar izquierda.

La neumonía en SCID a menudo tiene una etiología por P. carinii. Como es sabido, tales neumonías se acompañan de insuficiencia respiratoria progresiva con taquipnea, disminución de la saturación de oxígeno y abundancia de estertores crepitantes.

El agrandamiento del hígado a menudo se observa como una manifestación de hepatitis tóxica con defectos en el metabolismo de las purinas, la forma hepática de GVHD.

2.3 Diagnóstico de laboratorio

Comentarios:Los pacientes con SCID a menudo tienen linfopenia y anemia por inflamación crónica.

Se recomienda determinar los parámetros bioquímicos de la sangre (urea, creatinina, fracciones de bilirrubina, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina), así como la presión parcial de oxígeno (pO2).

Comentarios:Decidido a evaluar el daño orgánico.

• Se recomienda estudiar el nivel de inmunoglobulinas séricas.

Comentarios: En la mayoría de los casos, los pacientes con SCID tienen hipogammaglobulinemia desde los primeros meses de vida. Sin embargo, dadas las bajas normas de edad en niños del primer año de vida, la evaluación del nivel de inmunoglobulinas a menudo no es informativa en el diagnóstico de SCID. Tampoco hay que olvidar que los niveles elevados de IgG en los primeros meses de vida se deben a la persistencia de inmunoglobulinas maternas obtenidas por vía transplacentaria y pueden presentarse en lactantes con SCID. Incluso con una concentración normal de inmunoglobulinas en SCID, su especificidad sufre significativamente, lo que puede determinarse por el título bajo de anticuerpos posteriores a la vacunación en el caso de la vacunación de un niño.

• Se recomienda el fenotipado de las subpoblaciones de linfocitos.

Comentarios:Durante la determinación del fenotipo, se produce una disminución significativa de los linfocitos T en todas las formas de SCID, pero la cantidad de linfocitos B y células NK depende del defecto genético subyacente a la SCID.

Además, se observa un número normal o casi normal de linfocitos T en el quimerismo materno. Estos linfocitos tienen el fenotipo de células de memoria CD3+CD4+CD45RO+.

Todas las variantes de SCID se caracterizan por una disminución significativa de la actividad proliferativa de los linfocitos.

• Se recomienda un estudio TREC (círculos de escisión de células T).

Comentarios:Los TREC son una medida de la eficiencia de la producción de linfocitos T en el timo. La concentración de TREC se reduce significativamente en todos los tipos de SCID, independientemente del defecto genético.

• Se recomienda un estudio de genética molecular de los genes relevantes.

Comentarios:El cuadro clínico y de laboratorio suele ser suficiente para confirmar el diagnóstico de SCID. Debido a la necesidad de un trasplante inmediato de células madre en SCID, no se requiere confirmación genética del diagnóstico para este, pero sí para el asesoramiento familiar. La identificación de las mutaciones de los genes causantes se realiza mediante reacción en cadena de la polimerasa y posterior secuenciación de los productos obtenidos o mediante métodos de secuenciación de próxima generación (NGS), seguida de la confirmación del defecto por PCR. Habitualmente se parte del estudio del gen IL2RG en machos, con su secuencia normal y/o el campo femenino del paciente - el resto de genes, dependiendo del inmunofenotipo del paciente y la frecuencia del defecto (se pueden utilizar paneles NGS) .

En casos de síntomas sospechosos, es necesario excluir una deleción del brazo corto del cromosoma 22 (síndrome de DiGeorge) por FISH.

• Se recomiendan estudios microbiológicos y virológicos.

Comentarios: Estudios serológicos en pacientes con SCID no son informativos y no deben usarse. El estado virológico del paciente se caracteriza por la detección cuantitativa (preferiblemente) o cualitativa de virus por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre, heces, líquido cefalorraquídeo, lavado broncoalveolar, material de biopsia. Hay que recordar que la ausencia de viremia no es evidencia de un estado virológico negativo, es necesario estudiar los medios adecuados en caso de daño en determinados órganos (hasta biopsia). Los cultivos de biomateriales (para flora y hongos) con la determinación de la sensibilidad a los antibióticos de las membranas mucosas, de los focos de infección (incluidos los cultivos de sangre y orina con síntomas apropiados), así como los cultivos de heces, lavado broncoalveolar, líquido cefalorraquídeo y material de biopsia siempre deben llevarse a cabo en presencia de focos infecciosos.

• Se recomienda la tipificación de HLA

Comentarios:Dado que el trasplante rápido de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) para SCID es la única condición que salva la vida de estos pacientes, la tipificación de HLA con hermanos, padres (en ausencia de hermanos) o la tipificación para buscar un donante no emparentado debe realizarse inmediatamente después de la se hace el diagnóstico de SCID.

2.4 Diagnóstico instrumental

La tomografía computarizada de los pulmones es necesaria para evaluar el daño a este órgano. Las lesiones pulmonares intersticiales características de la SCID no pueden evaluarse por completo mediante una radiografía de pulmón, por lo que debe realizarse una TC de pulmón incluso con una radiografía de tórax normal.

A todos los pacientes se les muestra un examen de ultrasonido de la cavidad abdominal y el espacio retroperitoneal para evaluar la participación. órganos internos.

Otros estudios instrumentales se llevan a cabo en presencia de indicaciones clínicas apropiadas.

2.5 Otros diagnósticos

Debido al daño viral frecuente a los ojos en pacientes con SCID, es necesario un examen por un oftalmólogo, incluso en una lámpara de hendidura. Si los pulmones están afectados, se realiza un lavado broncoalveolar, si el sistema nervioso central está afectado: punción lumbar, seguido de un examen microbiológico y virológico de los medios.

El diagnóstico diferencial debe hacerse principalmente con:

? manifestaciones de la infección por VIH;

? otras inmunodeficiencias combinadas (sindrómicas), principalmente el síndrome de DiGeorge (que se caracteriza por una combinación de diversos grados de gravedad de los síntomas: características de la estructura del esqueleto facial, morfología de las aurículas, desprendimiento del paladar duro y blando, hipocalcemia debido a desnutrición glándulas paratiroides, malformaciones cono-troncales del corazón, otras malformaciones, retraso mental);

? una condición séptica, en la que a menudo se observa linfopenia profunda transitoria;

? defectos vasos linfáticos, principalmente linfangiectasia intestinal, en la que a menudo se descartan la linfopenia, la hipogammaglobulinemia y la hipoalbuminemia.

3. Tratamiento

3.1 Tratamiento conservador

El objetivo del tratamiento es estabilizar la afección y prevenir nuevos episodios infecciosos durante el período de preparación para el HSCT.

• Inmediatamente después de realizado el diagnóstico de SCID, se recomienda colocar al niño en condiciones gnotobiológicas (caja estéril).

Comentarios:TKIN son emergencia en pediatría.

• No se recomienda continuar con la lactancia debido al riesgo de infección, principalmente CMV, y también por el aumento del síndrome diarreico al usar productos que contienen lactosa. Se recomienda la alimentación artificial, a base de mezclas de hidrolizados, cereales sin lácteos y otros productos adecuados a la edad que hayan sido sometidos a un minucioso tratamiento térmico.

• En ausencia de focos infecciosos, se recomienda terapia antimicrobiana profiláctica continua con un fármaco de amplio espectro, terapia antifúngica con fluconazol (al recibir siembra, según la sensibilidad), prevención de la infección por pneumocystis con cotrimoxazol (dosis profiláctica 5 mg/kg, dosis terapéutica de 20 mg/kg por vía intravenosa con cotrimoxazol), prevención de la infección por CMV con ganciclovir.

Comentarios:Dado que en Rusia la vacunación con BCG se lleva a cabo en los primeros días de vida, los niños con SCID en la mayoría de los casos se infectan y desarrollan BCG-itis de diversa gravedad (desde una infección local hasta una infección generalizada). La infección por BCG requiere una terapia intensiva a largo plazo con al menos 3 fármacos antimicobacterianos. En el caso de infecciones, se realiza terapia antimicrobiana, antiviral y antifúngica intensiva según la sensibilidad.

• En presencia de síntomas de GVHD y / o daño inmunológico a los órganos, se recomienda individualmente la terapia inmunosupresora con glucocorticosteroides, otros medicamentos inmunosupresores.

• Si es necesario transfundir componentes sanguíneos (masa de eritrocitos, tromboconcentrado), se recomienda usar solo preparaciones irradiadas y filtradas. En caso de transfusión de eritrocitos y plaquetas no irradiados, se desarrolla GVHD posterior a la transfusión.

• Debido al daño inmunológico masivo a los órganos, se recomienda terapia inmunosupresora en forma de glucocorticosteroides (GCS) 1-1.5 g/kg de peso corporal hasta el momento del TCMH. Con efecto incompleto y/o desarrollo de importantes efectos secundarios de la terapia con GCS, se recomienda la terapia con inmunoglobulina antitimocito a una dosis de 10 mg/kg durante 3 días.

• Recomendado tratamiento preventivo con la ayuda de transfusión de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) desde el momento del diagnóstico hasta la restauración de la función inmune después del HSCT, ya que en todos los pacientes con OS, independientemente del nivel de inmunoglobulinas séricas, hay una violación de la producción de anticuerpos.

Comentarios: En pacientes con OS el tratamiento se realiza semanalmente a una dosis de 400-600 mg/kg. Para el tratamiento de infecciones graves, IVIG se usa a una dosis de 1 g/kg, en el tratamiento de condiciones sépticas - IVIG enriquecida con IgM (inmunoglobulina humana normal) a una dosis de 3 ml/kg por día 2-5 inyecciones.

3.2 Trasplante de células madre hematopoyéticas

El objetivo del tratamiento es salvar la vida del paciente.

• Se recomienda HSCT para todos los pacientes con SCID

Comentarios: Si la SCID se diagnostica durante el primer mes de vida, antes de la aparición de complicaciones infecciosas, la terapia adecuada y el trasplante de células madre (TCMH) alogénico HLA idéntico o haploidéntico asegura la supervivencia de más del 90% de los pacientes, independientemente de la forma de inmunodeficiencia. En el caso de un diagnóstico posterior, se desarrollan infecciones graves que son difíciles de tratar y la tasa de supervivencia de los pacientes disminuye drásticamente, hasta un 40-50%. En cualquier caso, el TCMH es el único método curativo de tratamiento en pacientes con SCID, sin TCMH la mortalidad es del 100% en los primeros 12-18 meses de vida.

Se realiza a partir de un donante emparentado compatible, no emparentado compatible o haploidéntico según los métodos utilizados en un centro determinado. Dependiendo del estado infeccioso y de las complicaciones desarrolladas, se determina la presencia e intensidad del condicionamiento. En ausencia de un donante emparentado compatible, los resultados del haplotrasplante son comparables a los resultados del trasplante no emparentado de un donante totalmente compatible, sin embargo, el haplotrasplante es posible en el menor tiempo posible, por lo tanto, en un paciente inestable, el trasplante de los padres es preferible.

3.3 Tratamiento quirúrgico

Se realiza según las indicaciones, en función de las complicaciones.

3.4 Terapia génica

Actualmente activo investigaciones clinicas, que permitirá el uso rutinario de la terapia génica en algunas formas de SCID.

4. Rehabilitación

Desde el momento del diagnóstico hasta el inicio de la recuperación de la función inmunológica después del HSCT, el paciente debe estar en un hospital que se especialice en el manejo de pacientes con SCID.

5. Prevención y seguimiento

Las medidas preventivas incluyen el consejo médico genético de las familias y el diagnóstico prenatal, que se realiza mediante un estudio de genética molecular de la biopsia del corion con la identificación de una mutación del gen correspondiente, lo que permite prevenir el nacimiento de otros pacientes con esta enfermedad. en familias SCID.

Se requiere diagnóstico prenatal para todos los embarazos posteriores de la madre en este matrimonio y en otros matrimonios con herencia ligada al cromosoma X. Con un tipo de herencia ligada al cromosoma X, es necesario probar la presencia de la mutación en las hermanas del paciente, todas las hermanas de la madre en edad fértil y, si está indicado, otros parientes femeninos.

El diagnóstico prenatal está indicado sólo en matrimonios consanguíneos. En otros casos, el riesgo de enfermedad en los hijos del paciente es inferior al 0,1%. Todos los hijos de un paciente con un tipo de herencia autosómico recesivo y todas las hijas de un paciente con un tipo de herencia ligado al X son portadores del gen mutado, necesitan asesoramiento familiar.

6. Información adicional que afecta el curso y el resultado de la enfermedad

Con un HSCT exitoso, el pronóstico de calidad y esperanza de vida es generalmente favorable, está determinado en gran medida por la gravedad de los focos crónicos de infección y el daño orgánico que se han formado en el momento del trasplante. La expectativa de vida promedio de los pacientes con SCID sin HSCT es actualmente de 7 meses.

Criterios para evaluar la calidad de la atención médica

Criterio de calidad	Sentido
Se evaluó la necesidad de medidas médicas urgentes (ventilación pulmonar artificial)
Análisis de sangre clínico, análisis de sangre bioquímico, análisis de orina clínico, coagulograma, determinación de infección por VIH, virus de hepatitis B y C, ECG, ultrasonido abdominal, radiografía cofre
Se realizó la determinación de inmunoglobulinas en suero sanguíneo, anticuerpos específicos posvacunales, fenotipado de linfocitos sanguíneos.
Se realizó estudio virológico para descartar daño viral a órganos mediante el método PCR (teniendo en cuenta inmunodeficiencia y falta de información métodos serológicos exámenes)?
Se realizó un estudio de genética molecular de los genes potencialmente afectados
Llevado a cabo terapia de reemplazo preparaciones de inmunoglobulinas intravenosas, independientemente del nivel de inmunoglobulina G
Se informa al paciente y a su familia sobre la necesidad del trasplante de células madre para curar la enfermedad
Realización del consejo genético familiar del paciente.

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Anexo A1. Composición del grupo de trabajo

Balashov Dmitri Nikoláyevich- MD, miembro de la Sociedad Nacional de Expertos en la materia inmunodeficiencias primarias, miembro de la Sociedad Nacional de Hematología y Oncología Pediátrica, miembro de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias

Rumyantsev Alejandro Grigorievich - Doctor en Ciencias Médicas, Profesor, Académico de la Academia Rusa de Ciencias Médicas, Presidente de la Sociedad Nacional de Expertos en el Campo de las Inmunodeficiencias Primarias, Miembro de la Sociedad Nacional de Hematólogos y Oncólogos Pediátricos, Miembro de la Sociedad Europea de Hematología

Shcherbina Anna Yurievna- Doctor en Ciencias Médicas, Director ejecutivo Sociedad Nacional de Expertos en Inmunodeficiencias Primarias, Miembro de la Sociedad Nacional de Hematología y Oncología Pediátrica, Miembro de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias

Conflicto de intereses: Sherbina A.Yu. durante los últimos 5 años, ha sido conferencista con el apoyo de CSL Behring, Kedrion, Biotest, RFarm, que son fabricantes/distribuidores de preparaciones de inmunoglobulina intravenosa.

Hematólogos 14/01/21;

Inmunólogos 14.03.09;

Pediatras 14.01.08;

medicos práctica general 31.08.54.

Tabla P1– Niveles de evidencia

Nivel de confianza	Fuente de evidencia
	Ensayos controlados aleatorios prospectivos Un número suficiente de estudios con poder suficiente, que involucren un número grande pacientes y obtener una gran cantidad de datos Principales metanálisis Al menos un ensayo controlado aleatorio bien diseñado Muestra representativa de pacientes
	Estudio prospectivo con o sin aleatorización con datos limitados Varios estudios con un pequeño número de pacientes Estudio de cohorte prospectivo bien diseñado Los metanálisis son limitados pero se realizaron bien Los resultados no son representativos de la población objetivo Bueno investigacion organizada"control de caso"
	Ensayos controlados no aleatorios Estudios con control insuficiente Ensayos clínicos aleatorizados con al menos 1 error metodológico mayor o al menos 3 errores menores Estudios retrospectivos u observacionales Una serie de observaciones clínicas. Datos contradictorios que impiden una recomendación final
	Opinión de expertos / datos del informe de la comisión de expertos, confirmados experimentalmente y fundamentados teóricamente

Tabla P2– Niveles de fuerza de las recomendaciones

nivel de persuasión	Descripción	Descifrado
		método/terapia de primera línea; o en combinación con técnica/terapia estándar
		Método / terapia de segunda línea; o en caso de rechazo, contraindicación o ineficacia de la técnica/terapia estándar. Se recomienda monitorear los efectos secundarios
	no hay datos concluyentes sobre beneficio o riesgo)	Sin objeción a este método/terapia o sin objeción a la continuación de este método/terapia
	No hay evidencia sólida de nivel I, II o III que muestre un beneficio significativo sobre el riesgo, o evidencia sólida de nivel I, II o III que muestre un riesgo significativo sobre el beneficio

Apéndice B. Información para pacientes

La inmunodeficiencia combinada severa (SCID) es una enfermedad determinada genéticamente, que se basa en un defecto severo en la inmunidad. La enfermedad se caracteriza por infecciones virales y bacterianas graves y, en ausencia de un trasplante de células madre, muerte dentro de los dos primeros años de vida.

La SCID es causada por averías (mutaciones) en varios genes responsables de la maduración y el funcionamiento de los linfocitos T principalmente y, en algunos casos, de otras subpoblaciones de linfocitos. Actualmente se conoce la naturaleza genética de más de 15 formas de SCID, algunos pacientes tienen defectos genéticos que aún no han sido verificados. Los pacientes con SCID se caracterizan por un inicio temprano (en las primeras semanas o meses de vida) de las manifestaciones clínicas de la enfermedad en forma de heces blandas, aftas persistentes, dermatitis del pañal e infecciones graves. En el caso de la vacunación de un niño con BCG en la maternidad o posteriormente, es característico el desarrollo de una infección regional y/o generalizada por BCG.

En el contexto de infecciones graves, hay un retraso en el desarrollo físico y motor. Debe recordarse que incluso con SCID, los bebés no desarrollan inmediatamente todos los síntomas anteriores, y en unos pocos meses pueden crecer y desarrollarse normalmente. La transmisión transplacentaria de linfocitos maternos puede causar síntomas de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), en este caso llamada GVHD materno-fetal. Aparece principalmente como erupción cutanea y/o daño al hígado, intestinos.

El HSCT es la única forma de salvar la vida del paciente. El HSCT se realiza de un hermano compatible, en su ausencia, de un donante compatible no emparentado o de los padres. Los resultados del HSCT dependen en gran medida del estado infeccioso existente, daño a órganos y sistemas.

El riesgo de tener otros hijos con SCID en una familia dada es de aproximadamente 25%. Se recomienda asesoramiento familiar y diagnóstico prenatal/preimplantacional para descartar el nacimiento de otros niños con esta enfermedad.

Fenotipo: Sin inmunidad adquirida; timo rudimentario; pocos timocitos y cuerpos de Hassell.

Manifestaciones clínicas: infecciones de la piel, sepsis, neumonía y diarrea a partir de los 3 meses de edad; retraso del crecimiento; infecciones oportunistas graves (por ejemplo, Pneumocystis, Candida); hipoplasia del tejido linfoide; condrodisplasia; la muerte es probable a la edad de 2 años (sin tratamiento).

enfermedad de inmunodeficiencia

Inmunodeficiencias combinadas parciales

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Fenotipo: Síntesis acelerada y catabolismo de todas las Ig; Defecto plaquetario congénito.

Manifestaciones clínicas: eccema; trombocitopenia; infecciones recurrentes; pneumocystis e infecciones herpéticas en la adolescencia; tumores malignos en 10-12% de los casos.

Ataxia-telangiectasia (síndrome de Liou-Bar).

Fenotipo: Hipoplasia del timo; pocos cuerpos de Hassell; defectos congénitos de los linfocitos T y B.

Manifestaciones clínicas: ataxia cerebelosa progresiva; telangiectasia; infecciones recurrentes; las neoplasias malignas son frecuentes.

Defectos en el sistema de fagocitos mononucleares y granulocitos.

La presentación de sustancias antigénicas a los linfocitos puede verse afectada por una actividad insuficiente células auxiliares A- macrófagos y biológicamente sustancias activas, donde el valor principal es el complemento.

La deficiencia del sistema fagocítico mononuclear está determinada por un trastorno en la capacidad de las células de sostén para lisar bacterias, procesar y presentar antígenos a los linfocitos T y B. Una forma de deficiencia del sistema de fagocitos se describe como síndrome de Chediak-Higashi. Se manifiesta por defectos en la estructura de los lisosomas, retraso en la formación de fagolisosomas y lisis ineficiente de bacterias. En las personas enfermas, se observa el desarrollo de infecciones bacterianas crónicas, albinismo debido a defectos en las células pigmentarias de la retina y la piel y fotofobia. La mortalidad es alta en el período posnatal temprano.

Defectos en el sistema del complemento

Se han descrito defectos genéticos en casi todos los 9 componentes del sistema del complemento y 5 inhibidores. El defecto del complemento hereditario más común es la deficiencia del inhibidor de C1, que se hereda de forma autosómica dominante. Esta insuficiencia está asociada con el desarrollo de angioedema o angioedema.

La insuficiencia de los componentes individuales del sistema del complemento conduce a la pérdida o debilitamiento de sus principales efectos biológicos:

regulación e inducción de la respuesta inmune;

estimulación de la quimiotaxis de neutrófilos;

adhesión inmune - la inicial de esta fagocitosis;

citólisis inmune;

opsonización de bacterias;

reacciones de conglutinación;

activación del sistema de coagulación de cinina;

Diagnóstico de inmunodeficiencias primarias

Dado que las inmunodeficiencias a menudo son hereditarias, es importante identificar otros niños con enfermedades similares en la historia familiar, y también establecer si los padres están relacionados entre sí, ya que muchas de estas enfermedades se transmiten como un rasgo recesivo. El diagnóstico específico de inmunodeficiencia está determinado por su naturaleza, es decir, por qué vínculo de inmunidad se viola: los sistemas de linfocitos T, B, macrófagos, otras células del sistema inmunológico o la biosíntesis de anticuerpos.

Para ello se realizan los siguientes estudios:

• 1. Un hemograma completo con un recuento del número total de linfocitos. Si son menos de 2000 en 1 ml, entonces podemos asumir la presencia de inmunodeficiencia. También es importante establecer el número total de linfocitos B y T por separado y la composición cualitativa de estos últimos. Los recuentos de plaquetas revelan la trombocitopenia que a menudo se observa en estas enfermedades.
• 2. Determinación del nivel general de inmunoglobulinas y su relación cuantitativa y cualitativa en suero sanguíneo. El contenido de menos de 400 mg% de inmunoglobulinas o menos de 200 mg% de IgG en 100 ml de sangre hace sospechar inmunodeficiencia.
• 3. Examen de rayos X de la nasofaringe y el cuello en proyección lateral. La ausencia de sombra del timo y tejido linfoide indica inmunodeficiencia celular.
• 4. Prueba de hipersensibilidad del tipo retardado. Su ausencia es evidencia de un defecto en el número o función de los linfocitos T.
• 5. Determinación del efecto mitogénico de la fitohemaglutinina sobre los linfocitos o determinación del efecto de transformación blástica. Su ausencia o manifestación débil también indica una deficiencia de células T.
• 6. Determinación de la actividad fagocítica y del sistema del complemento en experimentos con bacterias vivas. En pacientes que padecen inmunodeficiencia primaria, las funciones de estos sistemas suelen estar suprimidas, por lo que son susceptibles a diversos procesos infecciosos.
• 7. El uso de otras pruebas más especializadas para estudiar el estado inmunológico.

Tratamiento de la inmunodeficiencia primaria

Dependiendo de la gravedad de la inmunodeficiencia y su variedad, el tratamiento puede tener sus propias características.

Los puntos importantes son la evaluación de la viabilidad del uso de vacunas vivas, dejar de fumar y beber alcohol, prescribir antibióticos de amplio espectro para infecciones bacterianas o medicamentos antivirales modernos para enfermedades causadas por virus.

Es posible llevar a cabo la inmunocorrección:

con trasplante de médula ósea cuerpo importante sistema inmunitario);

reposición de elementos individuales del sistema inmunológico, por ejemplo, inmunoglobulinas;

Secundaria (adquirida). Son el resultado de una violación de la inmunorregulación, que se asocia con lesiones, infecciones pasadas, efectos terapéuticos y otras causas.

Las inmunodeficiencias secundarias son enfermedades adquiridas del sistema inmunitario, al igual que las inmunodeficiencias primarias asociadas con un sistema inmunitario debilitado y una mayor incidencia de enfermedades infecciosas. Quizás la inmunodeficiencia secundaria más conocida sea el SIDA como resultado de la infección por VIH.

Las inmunodeficiencias secundarias pueden estar asociadas a infecciones (VIH, infecciones purulentas graves...), fármacos (prednisona, citostáticos), exposición a radiaciones, determinadas enfermedades crónicas (diabetes mellitus).

Es decir, cualquier acción encaminada a debilitar nuestro sistema inmunitario puede derivar en una inmunodeficiencia secundaria. Sin embargo, la tasa de desarrollo de la inmunodeficiencia y su inevitabilidad pueden variar mucho, por ejemplo, con la infección por VIH, el desarrollo de la inmunodeficiencia es inevitable, mientras que no todas las personas que la padecen diabetes pueden estar inmunocomprometidos incluso años después del inicio de la enfermedad.

Inmunodeficiencias secundarias asociadas al VIH.

SIDA: se sabe que su agente causal, el VIH, puede infectar e incapacitar selectivamente solo una de la lista de subpoblaciones de linfocitos T, a saber, los T-helpers. Pero incluso con un defecto tan selectivo, se notan cambios tanto en los mecanismos de defensa humorales del cuerpo como en los celulares, ya que los T-helpers pertenecen a las subpoblaciones inmunorreguladoras de los linfocitos T. Como regla general, los pacientes mueren a causa de infecciones graves causadas por diversos microorganismos patógenos y oportunistas.

Inmunodeficiencias secundarias asociadas a la antibioticoterapia.

Debe recordarse que los trastornos inmunológicos pueden ocurrir después de cualquier terapia antibiótica, incluso racional. Este grupo de pacientes se caracteriza por un alto riesgo de desarrollar infecciones causadas tanto por microorganismos patógenos u oportunistas como por microorganismos oportunistas que viven en el medio ambiente o forman parte de la microflora residente.

Inmunodeficiencias secundarias asociadas a quemaduras y tumores.

Las quemaduras de la piel conducen a la libre penetración de microorganismos en el cuerpo y también alteran el equilibrio de agua y electrolitos. Los grados II y III de quemaduras reducen significativamente la gravedad de las reacciones celulares. Con quemaduras que cubren más del 20% de la superficie corporal, a menudo se desarrolla una disminución en la capacidad de los fagocitos para la quimiotaxis. Los pacientes con quemaduras graves y sepsis se caracterizan por un aumento en el número de supresores de T en la sangre periférica. La disfunción del bazo o la esplenectomía conduce a una disminución de la síntesis de IgM.

Una parte significativa de IgM se forma en el tejido linfoide del bazo; la función principal de AT de esta clase es la opsonización de microorganismos que tienen una cápsula. Los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar neumonía, bacteriemia y meningitis. Los trastornos hematopoyéticos se acompañan de una rápida disminución del número de neutrófilos segmentados circulantes, que tienen una vida corta. La leucopenia puede progresar hasta la ausencia total de neutrófilos segmentados en la sangre (agranulocitosis). Los pacientes son susceptibles a una variedad de infecciones, las más comunes son neumonía, bacteriemia e infecciones del tracto urinario. Neoplasmas malignos de cualquier tipo se acompañan de deterioro del estado inmunitario del paciente. La inhibición de las respuestas inmunitarias celulares se observa en pacientes con tumores epiteliales sólidos y enfermedades linfoproliferativas crónicas. Este principio La sistematización de los estados de inmunodeficiencia se basa en un análisis de las causas inmediatas de su aparición. Los estados de inmunodeficiencia determinados genéticamente se detectan principalmente en niños en los primeros meses de su vida, y estos niños no sobreviven, en la mayoría de los casos hasta un año, a menos que se lleve a cabo un tratamiento activo, en particular, la sustitución de los defectos detectados.

Diagnóstico de inmunodeficiencias secundarias.

Un requisito previo para la detección de la inmunodeficiencia es una infección crónica (a menudo recurrente).

En la mayoría de los casos, las pruebas más simples pueden revelar fallas graves en el sistema inmunitario: el número total (absoluto) de leucocitos, así como sus subtipos de neutrófilos, linfocitos y monocitos, el nivel de inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM en suero, una prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Con mucha menos frecuencia existe la necesidad de diagnosticar elementos más sutiles del sistema inmunitario: actividad fagocítica de los macrófagos, subtipos de linfocitos B y T (determinación de los llamados marcadores CD) y su capacidad para dividirse, producción de factores inflamatorios (citocinas), determinación de elementos del sistema del complemento, etc.

Tratamiento de la inmunodeficiencia secundaria

Los siguientes principios generales son la base del tratamiento de la inmunodeficiencia secundaria:

control de infección;

vacunación (si está indicada);

terapia de reemplazo, por ejemplo, inmunoglobulinas;

el uso de inmunomoduladores.

Prevención de inmunodeficiencias

Debido a la naturaleza hereditaria de las inmunodeficiencias primarias, no existe prevención para este grupo de enfermedades.

La prevención de las inmunodeficiencias secundarias se reduce principalmente a evitar la infección por el VIH (sexo protegido, uso de instrumental médico estéril, etc.).

RCHD (Centro Republicano para el Desarrollo de la Salud del Ministerio de Salud de la República de Kazajstán)
Versión: Protocolos Clínicos del Ministerio de Salud de la República de Kazajstán - 2016

Inmunodeficiencias combinadas (D81)

Enfermedades huérfanas

información general

Breve descripción

Aprobado
Comisión Mixta de Calidad servicios médicos
Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la República de Kazajstán
del 29 de septiembre de 2016
Protocolo #11

Inmunodeficiencias primarias (PID)- trastornos genéticos de la inmunidad, cuya aparición varía de 1:250 a 1:1.000.000 según el tipo de inmunodeficiencia y la población estudiada. PID es un grupo importante Enfermedades genéticas que afectan críticamente la salud, la calidad de vida de los pacientes y, en ese sentido, representan un problema a escala nacional.

Inmunodeficiencia combinada severa (inmunodeficiencia combinada severa)t-TKIN) - inmunodeficiencia determinada genéticamente, caracterizada por la ausencia casi completa de linfocitos T maduros en presencia o ausencia de linfocitos B y NK, lo que conduce a infecciones tempranas extremadamente graves de naturaleza viral, bacteriana y oportunista y, en ausencia de terapia patogénica, muerte en los dos primeros años de vida.
La incidencia global de SCID es de 1:50.000 recién nacidos. Entre los pacientes predominan los varones.

Correlación entre los códigos ICD-10 y ICD-9

CIE-10		CIE-9
El código	Nombre	El código	Nombre
D81.0	Inmunodeficiencia combinada severa con disgenesia reticular	86.10	Procedimientos diagnósticos en la piel y tejidos subcutáneos
D81.1	Inmunodeficiencia combinada grave con recuentos bajos de células T y B	86.11	Biopsia de piel y tejido subcutáneo
D81.2	Inmunodeficiencia combinada severa con células B bajas y normales	40.11	Biopsia de la estructura linfática
D81.3	Deficiencia de adenosina desaminasa
D81.4	Síndrome de Nezelof
D81.5	Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa
D81.6	Deficiencia de moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad
D81.7	Deficiencia del complejo mayor de histocompatibilidad clase II
D81.8	Otras inmunodeficiencias combinadas
D81.9	Inmunodeficiencia combinada, no especificada

Fecha de desarrollo/revisión del protocolo: 2016

Usuarios de protocolo: médicos generales, pediatras, neonatólogos, oncólogos/hematólogos pediátricos, inmunólogos, alergólogos.

Escala de nivel de evidencia:

A	Metanálisis de alta calidad, revisión sistemática de ECA o ECA grandes con muy baja probabilidad (++) de sesgo cuyos resultados pueden generalizarse a una población apropiada.
B	Revisión sistemática de alta calidad (++) de estudios de cohortes o de casos y controles o Estudios de alta calidad (++) de cohortes o de casos y controles con muy bajo riesgo de sesgo o ECA con bajo (+) riesgo de sesgo, los resultados de que se puede generalizar a la población adecuada.
C	Ensayo de cohorte o de casos y controles o controlado sin aleatorización con bajo riesgo de sesgo (+). cuyos resultados pueden generalizarse a la población adecuada o ECA con un riesgo de sesgo muy bajo o bajo (++ o +), cuyos resultados no pueden generalizarse directamente a la población adecuada.
D	Descripción de una serie de casos o estudio no controlado u opinión de expertos.

Clasificación

Clasificación
Según las diferencias en el fenotipo inmunológico, la SCID se puede dividir en 4 grupos:
T-B + NK-
T-B-NK+
T-B+NK-
T-B-NK-

Dependiendo del gen alterado, se aíslan autosómica recesiva y Tipo de herencia ligada al X.

Según la clasificación de 2015 basada en características genéticas, las SCID se representan de las siguientes formas:
1. Inmunodeficiencia combinada grave T-B+ con deficiencia común de la cadena Y. Motivo: mutación en el gen de la cadena γ común de la superfamilia de receptores de IL-2. El gen está ubicado en el locus q13.1 en el cromosoma X (receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-5R, IL-21R).
· SCID con deficiencia de JAK3 (la familia de cinasas asociadas a Janus, que incluye Jak1, Jak2, Tyk2, Jak3 junto con Jak 1 están conectadas a una cadena Y común de receptores que pertenecen a la superfamilia IL-2R);
· SCID con deficiencia de la cadena α de IL-7 (IL7Ra) - mutación del gen IL7Ra ubicado en el cromosoma 5, locus p13;
SCID con deficiencia de CD 45 (mutación del gen del receptor de tirosina fosfatasa), ubicado en el cromosoma 1, en el locus q31-32;
SCID con deficiencia de TCR (complejo de unión a antígeno) - mutación de la cadena CD3b receptor de células T;
· SCID con deficiencia de TCR (antigen-binding complex) - mutación de la cadena CD3e del receptor de células T;
· SCID con deficiencia de TCR (antigen-binding complex) - mutación de la cadena CD3z del receptor de células T;
· SCID con deficiencia de Coronin-1A (mutación del gen CORO1A) - una violación de la salida y migración de los linfocitos T del timo.

2. T-B- inmunodeficiencia combinada severa(defectos de recombinación de ADN):
Mutación del gen RAG1/RAG2: una violación de la formación de receptores de células pre-T y pre-B, que conduce a un defecto en la diferenciación de linfocitos T y B;
Mutación del gen DCLRE1C ( artemisa) - violación de la recombinación VDJ; reparación de ADN;
mutación genética PRKDC- Violación de la recombinación VDJ, violación de la reparación del ADN;
Disgenesia reticular - mutación genética Alaska2 ( adenilato quinasa mitocondrial 2), alteración de la diferenciación de gérmenes linfoides y mieloides;
Deficiencia en la síntesis de adenosina desaminasa: una violación del metabolismo de las purinas, la mutación del gen ADA conduce a la ausencia de actividad de la adenosina desaminasa, la acumulación de metabolitos tóxicos del metabolismo de las purinas;
mutación genética CD40 LG - un defecto en la formación del ligando CD40 (CD40L; TNFSF5 o CD154) con señalización de células dendríticas alterada;
Mutación del gen de la fosforilasa del nucleósido de purina ( PNP) - violación del metabolismo de las purinas, la mutación del gen PNP conduce a la ausencia de actividad TA, la acumulación de metabolitos tóxicos del metabolismo de las purinas;
Mutación CD8 α - defecto en la cadena α de la molécula CD8 con maduración alterada de los linfocitos CD8T;
· Mutación del gen ZAP70/SRK - un defecto en la señalización de quinasas con diferenciación primaria alterada de células T CD8+;
mutaciones genéticas TOCAR1, TOCAR2 , o TAPBP(tapasina) - violación de la expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase I;
Mutación de genes para factores de transcripción de moléculas de histocompatibilidad de clase II ( CIITA, RFX5, RFXAP, RFXANK) - violación de la expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase II;
· Mutaciones del gen ITK: un defecto en la quinasa de células T dependiente de IL-2 necesaria para la activación del receptor de células T.

Diagnóstico (clínica ambulatoria)

DIAGNÓSTICO A NIVEL AMBULATORIO

Criterios de diagnóstico

Quejas y anamnesis: la variedad de quejas está asociada con la variedad de manifestaciones clínicas de las complicaciones de la inmunodeficiencia combinada grave y el nivel del defecto. Quejas predominantes de neumonía prolongada, retraso en el peso corporal, heces sueltas frecuentes, tos prolongada, fiebre prolongada, aparición de frecuentes secreción purulenta de varios lugares, terco estomatitis aftosa, pérdida de apetito, vómitos, tos prolongada.

Al recopilar antecedentes familiares, se debe prestar atención a los casos de infecciones graves repetidas y muertes de niños a una edad temprana con una clínica de enfermedades infecciosas. La muerte de niños en varias generaciones de la familia sugiere una naturaleza ligada al cromosoma X de la enfermedad. El matrimonio estrechamente relacionado en los padres aumenta la probabilidad de una patología autosómica recesiva.

Síntomas clínicos:
rezagado respecto de un niño menor de 1 año en peso y altura;
complicaciones posteriores a la vacunación (BCZhit diseminado, poliomielitis paralítica, etc.);
transferido al menos 2 veces infecciones graves, tales como: meningitis, osteomielitis, celulitis, sepsis;
Otitis purulenta frecuente: al menos 3-4 veces en un año;
candidiasis persistente y lesiones cutáneas fúngicas;
Inflamación purulenta de los senos paranasales 2 o más veces al año;
lesiones cutáneas purulentas recurrentes;
típico recurrente infecciones bacterianas que ocurre en forma severa, con la necesidad de usar múltiples cursos de antibióticos (hasta 2 meses o más);
infecciones oportunistas (por ejemplo: Pneumocystic carini), virus del grupo herpes, hongos, se manifiestan en forma muy grave, forma crónica o no responden al tratamiento estándar (se requieren antibióticos intravenosos);
diarrea recurrente (repetida); malabsorción;
ausencia/agrandamiento de los ganglios linfáticos;

presencia en la familia de pacientes con EPI;
La presencia en la historia familiar de la muerte de un niño pequeño con una clínica de una enfermedad infecciosa;
cambios en el análisis de sangre: muy a menudo anemia, en la leucofórmula una disminución en el número de linfocitos, eritrocitos, con menos frecuencia plaquetas;
Abscesos del órgano interno;
abscesos recurrentes del tejido subcutáneo;
Manifestación severa o prolongada de verrugas, molusco contagioso.

Examen físico
la altura y el peso del niño. Los niños con SCID a menudo tienen retrasos en el desarrollo;
· sistema linfático: los ganglios linfáticos periféricos están reducidos o ausentes, con menos frecuencia linfadenopatía (excesiva);
agrandamiento del hígado y el bazo;
piel y mucosas: candidiasis de piel y mucosas en ausencia de factores predisponentes (tratamiento con antibióticos o corticoides, infección durante la lactancia). Ulceración de la lengua, mucosa oral y región perianal. Infecciones purulentas de la piel y tejido subcutáneo. Es posible una erupción similar a la dermatitis seborreica. Conjuntivitis causada por Haemophilus influenzae;
enfermedades de los órganos ENT: otitis purulenta crónica, acompañada de cicatrización de la membrana timpánica;
· desórdenes neurológicos: encefalopatía;
Caída tardía del cordón umbilical, onfalitis.

Investigación de laboratorio:
Hemograma completo: revela anemia, leucopenia o linfocitopenia. El número total de linfocitos debe ser de al menos 1000 µl -1, en niños menores de 2 años, el número de linfocitos normalmente debe ser de al menos 2800 µl -1. Dado que los linfocitos T constituyen aproximadamente el 75 % de todos los linfocitos sanguíneos, la linfopenia casi siempre indica una disminución en el número de linfocitos T cuando se detecta linfopenia absoluta o relativa.
· análisis bioquímico de sangre - creatinina, electrolitos, enzimas hepáticas, ácido úrico. En los niños, el nivel de cloro en el sudor se determina y evalúa necesariamente. función exocrina páncreas. Esto es especialmente necesario en infecciones recurrentes del tracto respiratorio, síndrome de malabsorción y retraso en el desarrollo.
Diagnóstico microbiológico:
- microscopía de un frotis teñido con Gram
- examen cultural de sangre, esputo, orina, heces para aislar el patógeno y evaluar su sensibilidad a los antibióticos.
· cuantificación inmunoglobulinas A, M, G, E;
Determinación cuantitativa de subpoblaciones de linfocitos por citometría de flujo (CD 3+; CD 4+; CD 8+; CD 16+/56+, CD 19+; CD 3+ HLADR+; CD 16+/56+);
una prueba de VIH;
Determinación de la actividad del enlace fagocítico de la inmunidad.

Investigación instrumental:
Ultrasonido de los órganos abdominales, glándula tiroides y otros órganos (según indicaciones);
Ultrasonido del timo;
Radiografía de los órganos del tórax (según indicaciones);
Radiografía de tórax en dos proyecciones (además del tamaño de la glándula timo).

Algoritmo de diagnóstico: (esquema)

Diagnóstico (hospital)

DIAGNÓSTICO A NIVEL ESTACIONARIO (LE - B)

Criterios de diagnóstico: ver nivel ambulatorio.

Investigación de laboratorio:

análisis bioquímico de sangre: ferritina sérica, hierro sérico, transferrina, ALT, AST, bilirrubina total/fracciones, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transpeptidasa, proteina total, determinación de fracciones de proteínas, el nivel de inmunoglobulinas A, M, G, E, creatinina, urea, electrolitos;
Inmunograma detallado: cálculo de la composición de subpoblaciones de linfocitos T, B, células NK, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+;
CD4+8+, nivel de inmunoglobulina sérica (con subtipos G1,2,3,4, sIgA), fagocitosis dependiente de oxígeno e independiente de oxígeno, determinación de la actividad de los componentes del complemento, pruebas de la actividad funcional de los linfocitos T, citocina estado, estado de interferón, expresión de receptores de citoquinas;
definición de TREG;
un análisis de sangre para el VIH;
· Tipificación HLA del niño y sus parientes más cercanos (hermanos y padres);
· investigación microbiológica- cultivos de biomaterial (para flora y hongos) con la determinación de sensibilidad antibiótica de membranas mucosas, de focos de infección (incluyendo sangre, orina, heces, lavado broncoalveolar, líquido cefalorraquídeo y material de biopsia);
En presencia de vacunación con BCG, microscopía del material para bacterias ácido-resistentes, así como la detección de M.bovii por PCR;
· análisis de genética molecular mediante PCR y posterior secuenciación;
ELISA y PCR para citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, infección por herpes, toxoplasmosis;
· en caso de sospecha de deficiencia de T-V-SCID-ADA, es necesario un estudio citoquímico: determinación de ADA en eritrocitos y linfocitos;
estudio morfológico de la médula ósea punteada con el fin diagnóstico diferencial;
· examen histológico de la piel, ganglios linfáticos y tejido del timo en caso de sospecha de síndrome de Omen.

Investigación Instrumental:
Ultrasonido de la cavidad abdominal y del espacio retroperitoneal para evaluar la afectación de órganos internos;
Ultrasonido del timo;
Tomografía computarizada de tórax con contraste vascular, incluso en ausencia de evidencia de neumonía confirmada en la historia;
radiografía del tórax
Radiografía de los senos paranasales en dinámica.

Algoritmo de diagnóstico: (esquema)

Lista de principales medidas diagnósticas:
Hemograma completo + leucofórmula por método manual;
Punteado de médula ósea (mielograma);
· química de la sangre;
determinación de fracciones de proteína;
Inmunograma detallado: cálculo de la composición de subpoblaciones de linfocitos T-, B-, células NK, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+, CD4+8+, niveles de inmunoglobulinas séricas (con subtipos G1,2,3, 4, sIgA), fagocitosis dependiente de oxígeno e independiente de oxígeno, determinación de la actividad de los componentes del complemento, pruebas de la actividad funcional de los linfocitos T, estado de citoquinas, estado de interferón, expresión de receptores de citoquinas;
· análisis general de orina;
examen de sangre, otros medios para esterilidad, hongos;
siembra en tanque desde la faringe para esterilidad, hongos;
ELISA para citomegalovirus, virus del herpes simple;
PCR (sangre, orina, saliva) para citomegalovirus, HSV, EBV, virus Zoster;
ELISA para infecciones fúngicas;
PCR (sangre separada de varios loci) para una infección por hongos;
escatología, examen de heces en busca de huevos de gusanos y protozoos;
Ultrasonido de la cavidad abdominal y espacio retroperitoneal;
Ultrasonido del timo;
Radiografía de tórax en 2 proyecciones;
Tomografía computarizada de tórax con contraste vascular;
Estudio de genética molecular para identificar la mutación genética causante;
un análisis de sangre para el VIH;
· Tipificación HLA del paciente (como receptor de TCMH) y de sus hermanos (como potenciales donantes).

Lista de medidas diagnósticas adicionales:
ELISA para hepatitis A, B, C, D, G;
PCR para hepatitis;
Análisis general de líquido cefalorraquídeo + citopreparación (punción lumbar);
determinación de grupo sanguíneo y factor Rh;
electrocardiograma;
ECOCG;
antropometría, medición de la presión arterial, control de la diuresis;
reoencefalografía - según indicaciones;
Electroencefalografía - según indicaciones;
ECHO-encefalografía - según indicaciones;
Tomografía computarizada de la cavidad abdominal - según indicaciones;
radiografía de huesos y articulaciones - según indicaciones;
Ultrasonido de áreas de ganglios linfáticos agrandados, testículos, órganos pélvicos, según las indicaciones;
Tomografía computarizada de la cabeza: deseable y, si está indicado (síntomas neurológicos), obligatorio;
Realización de una prueba de tuberculina.

Diagnóstico diferencial

Diagnóstico diferencial y justificación para estudios adicionales

Diagnóstico	Justificación del diagnóstico diferencial	Encuestas	Criterios de exclusión de diagnóstico
neumonía prolongada	La duración del curso, la falta de un efecto terapéutico en el nombramiento de la terapia con antibióticos.	Examen microscópico y bacteriológico de esputo, radiografía de tórax, inmunograma	1. Identificación de microorganismos específicos como agente causante de la enfermedad, la presencia del efecto de la terapia antibiótica en curso hace posible poner en duda el diagnóstico de SCID 2. Conservación del tamaño del timo, sin cambios según los datos Examen de rayos x también plantea dudas sobre el diagnóstico de SCID 3. Preservación del número relativo y absoluto de la composición de la subpoblación de linfocitos - el riesgo de SCID es dudoso
pioderma	Proceso generalizado, forunculosis recurrente	Examen microscópico y bacteriológico de la descarga del foco con la determinación de la sensibilidad a los fármacos antibacterianos, inmunograma, estudio de los trastornos del metabolismo de los carbohidratos.	un aumento en el nivel de glucosa, hemoglobina glicosilada, sin cambios según el inmunograma o la presencia de cambios corregidos por medicamentos inmunomoduladores: el diagnóstico de SCID es dudoso, se requiere un examen adicional
fiebre prolongada	La duración del flujo efecto a corto plazo terapia antibiótica	- PCR de sangre para la presencia de microflora atípica (chlamydia, mycoplasma, legionella, aspergillus, CMV, infección por herpes, etc.) - Estudio de hemocultivo (lo óptimo es tomar dos muestras de la vena sangre de diferentes venas). - PCR de sustratos biológicos para la presencia de microflora atípica (chlamydia, mycoplasma, legionella, aspergillus, candida, CMV, EBV, HSV, VK, etc.) 5. Definición de ANA, FR, ANCA	Revelador: - focos primarios de infecciones purulentas, - enfermedades infecciosas del tracto urinario - infecciones intravasculares - enfermedades inflamatorias sistémicas tejido conectivo - fiebres psicógenas La probabilidad de SCID es dudosa, pero no excluida
Otros tipos de estados de inmunodeficiencia: Neutropenia: Hipogammaglobulinemia Inmunodeficiencias combinadas	Infecciones recurrentes - Curación prolongada de heridas con cicatrización posterior. -disminución del nivel de inmunoglobulinas séricas | Infecciones bacterianas recurrentes, disminución de los niveles de inmunoglobulina sérica Infecciones recurrentes de origen bacteriano y viral - anemia persistente, trombocitopenia - violación de las funciones de otros órganos y sistemas	Siembra: -Staphylococcus aureus, Klebsiella, Escherichiacoli, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Salmonella, violaceum, Chromo-bacterium, especies de Burkholderia. - Infecciones fúngicas invasivas (Candida, Aspergillus, Nocardia) - determinación de la actividad funcional del enlace fagocítico (prueba de ráfaga, NST) Determinación del nivel de inmunoglobulinas séricas y sus subclases, determinación el número de linfocitos B en varias etapas de diferenciación - Examen microscópico y bacteriológico de la descarga del foco con la determinación de la sensibilidad a los medicamentos antibacterianos, - inmunograma, - PCR de sangre para la presencia de microflora atípica - Estudio de hemocultivos. - PCR de sustratos biológicos para la presencia de microflora atípica	Preservación de las características cuantitativas y funcionales de la composición de la subpoblación de linfocitos, - presencia de inflamación granulomatosa - Ultrasonido del timo - sin cambios (el diagnóstico de SCID es dudoso, pero no excluido) Preservación del número de composición de subpoblaciones de linfocitos T dentro de los parámetros de referencia, el número de linfocitos B es reducido/normal (el diagnóstico de SCID es dudoso) - La presencia de defectos sindrómicos, -Características fenotípicas - la presencia de cambios en el enlace celular y humoral - aumento de las manifestaciones clínicas de IDS (el diagnóstico de SCID es dudoso, el diagnóstico de IDS combinado es más probable)

Tratamiento en el extranjero

Obtenga tratamiento en Corea, Israel, Alemania, EE. UU.

Obtenga asesoramiento sobre turismo médico

Tratamiento

Fármacos (sustancias activas) utilizados en el tratamiento

Azitromicina (azitromicina)

Amoxicilina (Amoxicilina)

Anfotericina B (Anfotericina B)

Aciclovir (Aciclovir)

Valaciclovir (Valaciclovir)

Voriconazol (voriconazol)

Ganciclovir (Ganciclovir)

Dexametasona (dexametasona)

Inmunoglobulina G humana normal (Inmunoglobulina G humana normal)

Itraconazol (Itraconazol)

Ácido clavulanico

Claritromicina (Claritromicina)

Metronidazol (Metronidazol)

Micafungina (Micafungina)

Nistatina (nistatina)

Omeprazol (Omeprazol)

Posaconazol (posaconazol)

Prednisolona (Prednisolona)

Roxitromicina (Roxitromicina)

Sulbactam (Sulbactam)

Sulfametoxazol (Sulfametoxazol)

trimetoprima (trimetoprima)

fluconazol (fluconazol)

Cefuroxima (Cefuroxima)

Ciprofloxacina (Ciprofloxacina)

Grupos de fármacos según ATC utilizados en el tratamiento

Tratamiento (ambulatorio)

TRATAMIENTO A NIVEL AMBULATORIO

Tácticas de tratamiento

Tratamiento no farmacológico: incluye aislamiento del paciente, uso obligatorio de mascarilla médica, alimentación no bacteriana.

Tratamiento médico: Complicaciones infecciosas: de acuerdo con los protocolos para el tratamiento de nosologías relevantes.
Incluye medicamentos antibacterianos de amplio espectro, medicamentos antimicóticos, terapia antiviral, prevención de neumonía por pneumocystis, terapia de reemplazo de inmunoglobulina, terapia de desintoxicación.
En presencia de los síntomas anteriores, es necesaria la hospitalización urgente.

1. Medicamentos antibacterianos en forma de comprimidos o en forma de suspensiones y jarabes para administración oral:
penicilinas (amoxicilina, polvo para suspensión oral 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml; amoxicilina/ácido clavulánico 125 mg, amoxicilina/sulbactam);
cefalosporinas (cefuroxima. Granulado para suspensión 125 mg, comprimidos 125 mg; cefepima, granulado para suspensión 200 mg);
fluoroquinolonas (ciprofloxacina tabletas de 250 mg);
macrólidos (azitromicina, roxitromicina, claritromicina).
2 . Fármacos antimicóticos para administración oral:
azoles (fluconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol);
anfotericina B;
antimicoticazoles de polieno (nistatina - suspensión oral).
3 . cotrimoxazol suspensión o tabletas para administración oral 120 mg;
4. antivirales:
aciclovir 200 mg/tableta;
5 . Prevención de infecciones causadas por Pneumocystis carinii (cotrimoxazol 5 mg/kg de trimetoprim al día o 3 veces por semana).

ver nivel estacionario.

Tabla de comparación de medicamentos: ver nivel estacionario.

Algoritmo de actuación en situaciones de emergencia: debido al síntoma principal que ocurre en un paciente en particular (por ejemplo, la lucha contra la insuficiencia respiratoria, fiebre, trastornos hemodinámicos).

Otros tratamientos: No.

consulta con un oncólogo - en caso de sospecha de tumores sólidos, linfomas;
consulta con un cardiólogo: carditis, pericarditis, hemodinámica inestable;
consulta de un neurólogo - encefalopatía orgánica, preconvulsiva, síndrome convulsivo;
consulta de un neurocirujano - en caso de abscesos y formaciones del cerebro;
consulta con un oftalmólogo - examen del fondo de ojo;
consulta de un otorrinolaringólogo - con patología ENT concomitante;
consulta de un cirujano: en caso de sospecha de patología quirúrgica aguda, con cambios en el área del ano (grietas, paraproctitis);
Consulta de nefrólogo - en caso de nefropatías, desarrollo de LRA;
consulta de un traumatólogo / ortopedista - en caso de fracturas patológicas, necrosis ósea aséptica;
· Consulta de un neumólogo - con neumonía prolongada, atelectasia, síndrome bronco-obstructivo;
· consulta de un médico de cabecera - con BCG-ite y sospecha de un proceso tuberculoso específico.

Acciones preventivas :
modo aséptico;
Prevención de enfermedades infecciosas (terapia antimicrobiana permanente, antifúngica, prevención de la neumonía por pneumocystis).

Seguimiento del paciente:
control de las funciones vitales básicas: presión arterial, pulso, frecuencia respiratoria, grado de conciencia, saturación de oxígeno;
monitoreo de parámetros de hemograma: eritrocitos, Hb, leucocitos, plaquetas;
control de parámetros bioquímicos en sangre: creatinina, urea, potasio, sodio, proteínas, lactato deshidrogenasa (LDH), niveles de inmunoglobulinas séricas;
dinámica de los parámetros del inmunograma.

Indicadores de efectividad del tratamiento:
conciencia clara;
hemodinámica estable;
Indicadores normales de saturación de oxígeno tisular;
· parámetros de hemograma estables (Hb>80g/l, plaquetas ³30´10 9 /l);
Parámetros bioquímicos conservados.

Tratamiento (ambulancia)

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO EN LA ETAPA DE EMERGENCIA
De acuerdo con las pautas de HICI - OMS para el manejo de las enfermedades más comunes en hospitales primarios, adaptadas a las condiciones de la República de Kazajstán (OMS, 2012).

Tratamiento (hospital)

TRATAMIENTO A NIVEL HOSPITALARIO (EL - H)

Tácticas de tratamiento

Tratamiento no farmacológico:
aislamiento del paciente en condiciones gnotobiológicas (cajas estériles), uso obligatorio de mascarilla médica o respirador;
comida: posible amamantamiento. A alimentación artificial Se recomienda el uso de mezclas sin lactosa y/o hidrolizadas. Para los alimentos complementarios, utilice alimentos que hayan sido sometidos a un tratamiento térmico comprobado. Use solo agua embotellada o hervida para beber. No coma alimentos que contengan cultivos bacterianos y fúngicos vivos (biokéfir, bioyogures, quesos mohosos), fermentación y productos de fermentación.

Tratamiento médico:
· SCID es una emergencia pediátrica. Lo único posible y metodo efectivo El tratamiento para la SCID es un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas que se realiza en una etapa temprana de la vida. El HSCT lo realizan trasplantólogos especialistas en clínicas especializadas. Se realiza a partir de un donante compatible relacionado, compatible no relacionado o haploidéntico de acuerdo con una metodología estándar utilizando protocolos de acondicionamiento desarrollados para SCID.
· El tratamiento de las complicaciones infecciosas y de otro tipo concomitantes se lleva a cabo de acuerdo con los protocolos para el tratamiento de nosologías relevantes. Incluye medicamentos antibacterianos de amplio espectro, medicamentos antimicóticos, terapia antiviral, prevención de neumonía por pneumocystis, terapia de reemplazo de inmunoglobulina, terapia de desintoxicación, terapia neuroprotectora.

Lista de medicamentos esenciales:
1. Las inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) se administran a 0,2-0,4 g/kg hasta la saturación lo antes posible (5-7 días) de inmunoglobulina G a la normalidad, luego se administra a una dosis de mantenimiento de 0,2-0,3 g/kg 1 vez en 2-4 semanas antes del TCMH. Después del HSCT, la terapia de reemplazo de IVIG se realiza mensualmente durante 1 año, luego según las indicaciones.

2. Medicamentos antibacterianos de amplio espectro para administración oral, para inyecciones intravenosas :
Penicilinas 80-100U/kg en ciclos de 7-21 días;
cefalosporinas 50-100 mg/kg en ciclos de 7-21 días;
Aminoglucósidos 7,5-15 mg/kg en ciclos de 7-14 días;
Carbapenémicos 15-20 mg/kg 3 veces al día;
macrólidos (roxitromicina, azitromicina, claritromicina);
glicopéptidos (vancomicina 40 mg/kg/día);
oxalidinonas (linezolid 10 mg/kg/día);
fluoroquinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina);
metronidazol 7,5 mg/kg/día.

3. Antimicóticos:
azoles (fluconazol 6-12 mg/kg, voriconazol 6-12 mg/kg, posaconazol, itraconazol);
antifúngicos de polieno (anfotericina B 0,1-0,3 mg/kg, nistatina);
equinocaninas (micafungina 1-2 mg/kg, caspofungina 50-70 mg/m2);
4. medicamentos antivirales:
aciclovir 250 mg/m 2 3 veces al día durante 7-14 días;
· ganciclovir 5 mg/kg/día durante 7-14 días;
valaciclovir

5. cotrimoxazol 5 mg/kg para trimetoprim durante mucho tiempo.

Lista de medicamentos adicionales:
glucocorticosteroides (prednisolona, ​​dexametasona);
broncodilatadores;
mucolíticos;
inhibidores bomba de protones(omeprazol);
polietilenglicol adenina desaminasa - en SCID con deficiencia de ADA;
local antisépticos(para el tratamiento de la cavidad bucal, piel);
anticonvulsivos;
diuréticos

Tabla de comparación de medicamentos

№	El fármaco, formas de liberación.	dosificación	Duración Aplicaciones	Nivel evidencia
	Medicamentos antibacterianos
1	penicilinas	80-100U/kg	cursos de 7-21 días	PERO
2	cefalosporinas	50-100 mg/kg	7-21 días	PERO
3	metronidazol	7,5 mg/kg/día	7-14 días	PERO
4	fluoroquinolonas	10 mg/kg	7-30 días	PERO
5	oxalidinonas (linezolid)	10 mg/kg/día	7-14 días	PERO
6	glicopéptidos (vancomicina)	40 mg/kg/día	7-30 días	PERO
7	macrólidos	10 mg/kg	7-30 días	A
8	carbapenémicos	15-20 mg/kg 3 veces al día	7-21 días	A
9	aminoglucósidos	Ciclos de 7,5-15 mg/kg	7-14 días	A
	Fármacos antimicóticos
10	azoles	6-12 mg/kg	14-30 días	PERO
11	antifúngicos de polieno (anfotericina	0,1-0,3 mg/kg,	7-21 días	PERO
12	equinocaninas	(micafungina 1-2 mg/kg, caspofungina 50-70 mg/m2)	7-30 días	PERO
antivirales
13	aciclovir	250 mg/m 2 3 veces al día	7-14 días	B
14	ganciclovir	5 mg/kg/día	7-14 días	PERO
15	valaciclovir	250 mg 3 veces / día	7-14 días	A
Otros medicamentos
16	Inmunoglobulinas intravenosas con un contenido de IgG de al menos 90%	0,2-0,4 mg/kg	Hasta la saturación diaria o 1 vez en 3 días, luego 1 vez en 2-4 semanas	A
17	Sulfametoxazol trimetoprima	5 mg/kg	Enteralmente a largo plazo, goteo intravenoso 10-20 días	A

Otros tipos de tratamiento: h terapia de transfusión de sangre de reemplazo. Si es necesario transfundir componentes sanguíneos (masa de eritrocitos, tromboconcentrado), solo deben usarse preparaciones irradiadas y leucofiltradas.

Indicaciones para el asesoramiento de expertos: ver nivel ambulatorio.

Indicaciones de traslado a la unidad de cuidados intensivos y reanimación:
Estado descompensado del paciente;
generalización del proceso con el desarrollo de complicaciones que requieren monitoreo y terapia intensivos;
período postoperatorio.

Indicadores de efectividad del tratamiento:
ausencia de complicaciones infecciosas;
ausencia de complicaciones tóxicas;
restauración de indicadores de inmunidad celular y humoral.

Manejo futuro: reloj protocolo clinico"TPH alogénico".

REHABILITACIÓN MÉDICA: con HSCT exitoso y restauración completa del estado inmunológico, es posible que el niño permanezca en un equipo organizado, practique deportes, turismo, etc. Previo al TCMH, está indicado el aislamiento estricto del paciente. Se recomienda registro de discapacidad.
Después del HSCT, la infertilidad es posible.
¡La familia de un paciente con SCID debe someterse a asesoramiento genético médico!

Hospitalización

Indicaciones de hospitalización de urgencia: Si se sospecha SCID, hospitalización de emergencia en un departamento oncohematológico especializado.
Pacientes con antecedentes diagnóstico establecido, en el período posterior al trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) son hospitalizados de urgencia en caso de complicaciones infecciosas, autoinmunes, oncológicas.

Indicaciones de hospitalización planificada: pacientes con diagnóstico previamente establecido, en el período posterior al trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) para exámenes de rutina y terapia de reemplazo.

Información

Fuentes y literatura

1. Actas de las reuniones de la Comisión Conjunta sobre la calidad de los servicios médicos del MHSD RK, 2016
   1. 1) IV Kondratenko, A.A. Bologov. Inmunodeficiencias primarias. Moscú, Medpraktika - M, 2005, 232p. 2) Hematología pediátrica. Pautas clínicas. Editado por A.G. Rumyantsev, A.A. Maschan, E.V. Zhukovskaya. Moscú. "GEOTAR-Medios", 2015 3) Shearer W.T., Dunn E., Notarangello L.D.et al. Establecimiento de criterios de diagnóstico para la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID), la SCID con fugas y el síndrome de Omenn: la experiencia del Consorcio de tratamiento de inmunodeficiencia primaria // J.Allergy Clin.Immunol. - 2013. - Vol.6749, N13. – Pág. 1494-1495. 4) Sponzilli I., Notarangello L.D., Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) desde la base molecular hasta el manejo clínico // Acta Biomed. - 2011, abril. – Vol.82, B1. – P.5-13. 5) M. V. Belevtsev, S. O. Sharapova, T. A. Uglova. Inmunodeficiencias primarias. Manual educativo y metódico, Minsk, "Witposter", 2014. 6) Kelly B.T., Tam J.S., Verbsky J.W., Routes J.M. Detección de inmunodeficiencia combinada grave en recién nacidos // Clin. Epidemiol. – 16 de septiembre de 2013. – vol. 5.- Pág.363-369. 7) Ochs H.D., Smith E., Puck J. Enfermedad de inmunodeficiencia primaria, 2007. - OXFORD. – p.726 8) Gómez L.A. Características modernas Diagnóstico y tratamiento de inmunodeficiencias primarias en niños. // el sábado. Problemas modernos de alergología, inmunología clínica e inmunofarmacología. - M. 1997. - p.192-207. 9) Rumyantsev A.G., Maschan A.A., Samochatova E.V. Terapia de acompañamiento y control de infecciones en enfermedades hematológicas y oncológicas. - M., Medpraktika, 2006.

Información

Abreviaturas utilizadas en el protocolo
PIDS - Estado de Inmunodeficiencia Primaria
SCID - inmunodeficiencia combinada severa
VIH - virus de la inmunodeficiencia humana
HSCT - trasplante de células madre hematopoyéticas
PCR - reacción en cadena de la polimerasa
HSV - virus del herpes simple
VEB - Virus de Ebstein-Barr
ECA - Ensayos clínicos aleatorizados
LDH - lactato deshidrogenasa
ENT - otorrinolaringólogo (laringo-otorrinólogo)
LRA - insuficiencia renal aguda
OAM - análisis general de orina
PEG - pegilado
p / o - por vía oral
PCR - reacción en cadena de la polimerasa
ESR - tasa de sedimentación de eritrocitos
RK - República de Kazajstán
Ultrasonido - ultrasonografía
SNC - sistema nervioso central
ECG - electrocardiografía
EcoCG - ecocardiografía

Lista de desarrolladores:
1) Manzhuova Lyazat Nurbapaevna - Candidata a Ciencias Médicas, Jefa del Departamento de Oncohematología del Centro Científico de Pediatría y Cirugía Pediátrica.
2) Bulegenova Munira Huseynovna - Doctora en Ciencias Médicas, Jefa del Laboratorio del Centro Científico de Pediatría y Cirugía Pediátrica.
3) Kovzel Elena Fedorovna - Doctora en Ciencias Médicas, Centro de Diagnóstico Republicano.
4) Marshalkina Tatyana Vasilievna - Candidata a Ciencias Médicas, Jefa del Departamento de Patología Somática Compleja y Rehabilitación.
5) Satbayeva Elmira Maratovna - Candidata de Ciencias Médicas, Jefa del Departamento de Farmacología de la Empresa Estatal Republicana en la REM "Universidad Médica Nacional de Kazajstán". S. D. Asfendiyarov.

Indicación de ausencia de conflicto de intereses: no.

Lista de revisores:
1) Rozenson Rafail Iosifovich - Profesor del Departamento de Pediatría JSC " Universidad Medica Astaná.

Archivos adjuntos

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inmunodeficiencia combinada severa, (ing. SCID, también alinfocitosis, síndrome de Glyantsman-Rinicker, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave y alinfoplasia tímica) es una enfermedad genética en la que, como resultado de un defecto en uno de los genes, los componentes del sistema inmunitario adaptativo de Los linfocitos B y T se alteran. La inmunodeficiencia combinada grave es una forma grave de inmunodeficiencia hereditaria, que también se conoce como síndrome del niño burbuja, ya que los pacientes son extremadamente vulnerables a las enfermedades infecciosas y se ven obligados a estar en un ambiente estéril. Uno de esos pacientes fue David Vetter. La inmunodeficiencia combinada severa es el resultado de un daño tan severo en el sistema inmunológico que este último se considera prácticamente ausente.

Los síntomas de inmunodeficiencia combinada grave pueden incluir diarrea crónica, infecciones de oído, neumocistosis recurrente y candidiasis oral profusa. Sin tratamiento, en ausencia de un trasplante exitoso de células madre hematopoyéticas, los niños generalmente mueren dentro del primer año de vida debido a infecciones recurrentes graves.

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9 TERRIBLES MUTACIONES HUMANAS

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En 2001 se estrenó a nivel mundial la comedia estadounidense dirigida por Blair Hayes, Bubble Boy, o Bubble Boy. Cuenta sobre el chico Jimmy Livingston, que nació sin inmunidad al mundo exterior, para salvar la vida de un desafortunado niño, los médicos se vieron obligados a colocarlo en una burbuja de plástico que puede desinfectar cualquier cosa. Pocas personas lo saben, pero en la vida real realmente hubo una persona como el protagonista de esta película. Eso es solo que la vida no es una película, y los "finales felices" felices ocurren con mucha menos frecuencia que en las comedias estadounidenses mediocres. El nombre del hombre es David Vetter y nació con inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Por esta razón, el impacto en su cuerpo de absolutamente cualquier bacteria, incluso la más inofensiva para una persona común, podría volverse fatal. El hermano mayor de David murió a la edad de siete meses, de la misma enfermedad genética. Los médicos explicaron a los padres que la probabilidad de tener otro hijo con la misma anomalía congénita es de alrededor del 50 por ciento. Sin embargo, los médicos lograron convencerlos de que con el tiempo, el niño será operado de un trasplante de médula ósea, de una donante que será su hermana mayor Katherine (Katherine). Y después de eso, podrá vivir una vida completamente normal sin un aislador de vejiga estéril. Como los padres tenían muchas ganas de tener un hijo heredero, el 21 de septiembre de 1971 nació un niño llamado David Phillip Vetter. Inmediatamente después del nacimiento, se colocó al bebé en una cama capullo esterilizada. En un entorno tan plástico, resultó que se vio obligado a pasar toda su vida. Después de un tiempo, todos los planes para el trasplante de médula ósea colapsaron porque los tejidos de la hermana mayor no eran compatibles con los tejidos de su hermano. David fue bautizado como católico, usando agua bendita desinfectada. Absolutamente todo lo que ingresó a la casa esterilizada, y esto es aire, comida, agua y otras cosas necesarias, se sometió a una desinfección especial. Los padres y el equipo médico buscaron crear el ambiente más natural para la vida del niño. David siguió el plan de estudios regular de la escuela, vio televisión portátil e incluso instaló una sala de juegos en su celda estéril. Cuando tenía 3 años, se construyó una burbuja hogareña especial en la casa de sus padres, en la que el niño podía quedarse durante varias semanas. Entonces pudo comunicarse con su hermana y sus amigos. Su relación con su hermana a menudo se convirtió en verdaderas disputas y peleas. Katherine amenazó constantemente con apagar la cámara de David, y una vez que lo hizo, después de lo cual se vio obligado a subir al compartimento de reserva y rogar a su hermana que volviera a enchufar el capullo a la red eléctrica. En 1977, la NASA fabricó un traje especial para él, con el que pudo explorar el mundo exterior por primera vez. Con el tiempo, el niño comenzó a ser considerado psicológicamente inestable debido a la incapacidad de comunicarse completamente con las personas. Con la edad, la depresión y la ira comenzaron a manifestarse en él con más fuerza, y una vez, en un ataque de ira, incluso se untó la vejiga con excremento. David tenía mucho miedo a los gérmenes, tenía miedo de contraer una infección y lo atormentaban pesadillas en las que se le presentaba un "rey de los gérmenes" muy aterrador. Se gastaron $1,300,000 cuidando al chico de la burbuja, pero nunca se encontró al donante necesario. Los médicos, temiendo que en la adolescencia David se volviera completamente incontrolable, decidieron dar un paso extremo y trasplantaron material óseo de Katherine a través de tubos intravenosos especiales. Después de la operación exitosa, todos pensaron que el chico pronto se recuperaría y dejaría su capullo. Sin embargo, un mes después, David se sintió enfermo por primera vez. Comenzó a sufrir de diarrea regular, fiebre constante, vómitos severos y sangrado intestinal. En febrero de 1984, David entró en coma. En ese momento, poco antes de su muerte, por primera vez en su vida, una madre pudo tocar a su hijo sin usar guantes estériles. 15 días después, David Vetter, de 12 años, sucumbió al linfoma de Burkitt. Resultó que la médula ósea de Katherine contenía un virus que provocó cientos de tumores cancerosos en su hermano, lo que provocó la muerte inminente del niño. Los padres después de la muerte de su hijo no pudieron sobrevivir a otra pérdida y se divorciaron. La inscripción en la lápida de David dice: "Él nunca tocó el mundo, pero el mundo fue tocado por él".

Predominio

La prevalencia más comúnmente citada de inmunodeficiencia combinada grave es de aproximadamente 1 en 100 000 nacimientos, aunque algunos consideran que se trata de una subestimación de la verdadera prevalencia. En Australia, se informa una incidencia de 1 en 65.000 nacimientos.

Estudios recientes han demostrado que en la población navajo, 1 de cada 2500 niños hereda la inmunodeficiencia combinada grave. Esta es la razón de un porcentaje importante de morbilidad y mortalidad entre los niños de esta nacionalidad. La investigación actual ha revelado un patrón similar entre las tribus apaches.

Tipos

Tipo de	Descripción
Inmunodeficiencia severa ligada al cromosoma X	El tipo más común de inmunodeficiencia combinada grave que ocurre debido a mutaciones en el gen que codifica las cadenas gamma comunes, cuya proteína es común para los receptores de interleucina IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y IL-21. Las interleucinas enumeradas y sus receptores participan en el desarrollo de los linfocitos T y B. Como resultado de las mutaciones, se producen disfunciones de la cadena gamma común y, como resultado, el defecto se extiende al proceso de señalización de las interleucinas. Hay una falla casi completa del sistema inmunológico, tanto en el desarrollo como en la funcionalidad, con muy pocos linfocitos T, células NK y linfocitos B no funcionales, o ninguno. La cadena gamma común está codificada por el gen del receptor gamma IL-2, que se encuentra en el cromosoma X. Heredado como un rasgo recesivo.
Deficiencia de adenosina desaminasa	El segundo tipo más común de inmunodeficiencia combinada severa. Es causada por un defecto en la enzima adenosina desaminasa, que es esencial para la descomposición de las purinas. La falta de adenosina desaminasa provoca la acumulación de dATP. Este metabolito inhibe la actividad de la enzima ribonucleótido reductasa, que interviene en la conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos. La eficacia del sistema inmunitario depende de la proliferación de linfocitos y, por tanto, de la síntesis de dNTP. Si la ribonucleótido reductasa no puede funcionar normalmente, se bloquea la proliferación de linfocitos y se compromete el sistema inmunitario.
síndrome de presagio	La producción de inmunoglobulinas requiere la participación de una enzima recombinante derivada de la recombinación de genes que activan RAG-1 y RAG-2. Estas enzimas están involucradas en el primer paso de la recombinación V(D)J, en el que los segmentos de linfocitos B o ADN de linfocitos T se reorganizan para crear nuevos receptores de células T o B. Algunas mutaciones en RAG-1 o RAG-2 impiden el proceso de recombinación V(D)J, lo que conduce a TCTD.
Síndrome de linfocitos desnudos	El MHC de clase II no se expresa en la superficie de las células presentadoras de antígenos. Tipo de herencia autosómico recesivo.
Deficiencia de JAK3	JAK3 es una enzima que media la transducción a través de una cadena gamma común. La mutación del gen JAK3 también causa inmunodeficiencia combinada grave.
Deficiencia de DCLRE1C/Artemisa	Aunque los investigadores han identificado alrededor de una docena de genes que causan SCID, las poblaciones Navajo y Apache sufren la forma más grave de la enfermedad. Esto se debe a la ausencia del gen DCLRE1C/Artemis. Sin este gen, el cuerpo del niño no puede reparar el ADN ni producir anticuerpos.

Diagnósticos

Se están realizando estudios piloto en varios estados de EE. UU. para diagnosticar la inmunodeficiencia combinada grave en recién nacidos mediante la escisión de linfocitos T recombinantes. A partir del 1 de febrero de 2009, Wisconsin y Massachusetts están examinando a los recién nacidos para detectar esta patología. En Michigan, la detección de la inmunodeficiencia combinada grave comenzó en octubre de 2011. Sin embargo, actualmente no se dispone de pruebas estandarizadas para esta enfermedad debido a la diversidad del defecto genético en los recién nacidos. Algunas formas de inmunodeficiencia combinada grave pueden detectarse mediante la secuenciación del ADN fetal si hay motivos para sospechar la afección. De lo contrario, la enfermedad hereditaria no se diagnostica hasta alrededor de los 6 meses de edad. Como regla general, las infecciones recurrentes pueden indicar su presencia. El retraso en la detección de la inmunodeficiencia combinada grave se debe a que los recién nacidos tienen anticuerpos maternos durante las primeras semanas de vida y los niños con esta inmunodeficiencia parecen sanos.

Tratamiento

El tratamiento más común para la inmunodeficiencia combinada grave es el trasplante de células madre hematopoyéticas, que tiene éxito con un donante no emparentado o con un donante semicompatible, que puede ser uno de los padres. El último tipo de trasplante se llama "haploidéntico" y ha sido mejorado en el Memorial Cancer Center. Sloan-Kettering en Nueva York, así como en el Centro Médico de la Universidad de Duke, donde actualmente se realiza la mayor cantidad de trasplantes de este tipo. En el trasplante de médula ósea haploidéntica, la presencia de médula ósea de donante es necesaria para evitar una reacción homóloga cuando se utilizan todas las células T maduras. Por lo tanto, la funcionalidad del sistema inmunitario tarda más en desarrollarse en un paciente que recibe médula ósea. David Vetter, uno de los primeros en someterse a una operación de este tipo, finalmente murió a causa del virus Epstein-Barr, que infectó la médula ósea trasplantada de su hermana. Hoy en día, los trasplantes realizados en los primeros tres meses de vida de un niño tienen una alta tasa de éxito. Los médicos también realizaron con éxito un trasplante intrauterino, realizado antes del nacimiento de un niño, utilizando sangre del cordón umbilical rica en células madre. El trasplante intrauterino permite que el sistema inmunitario del feto se desarrolle en el entorno estéril del útero. Sin embargo, una complicación como una enfermedad homóloga es bastante difícil de detectar. Más recientemente, se ha propuesto la terapia génica como alternativa al trasplante de médula ósea. En 1990, Ashanti de Silva, de 4 años, se convirtió en el primer paciente en someterse con éxito a una terapia génica. Los investigadores recolectaron muestras de sangre de Ashanti, aislaron algunos de los linfocitos y luego usaron el virus para insertar genes de adenosina desaminasa de tipo salvaje en el genoma. Luego, estas células se inyectaron nuevamente en el cuerpo y comenzaron a sintetizar la enzima normal. La deficiencia de adenosina desaminasa se compensó con inyecciones semanales adicionales.

Sin embargo, las pruebas se detuvieron. En 2000, se descubrió que 2 de cada 10 pacientes de terapia génica desarrollaron leucemia como resultado de la introducción de un gen portador de retrovirus cerca de un oncogén. En 2007, 4 de cada 10 pacientes también fueron diagnosticados con leucemia. Actualmente, el trabajo en el campo de la terapia génica está dirigido a cambiar el vector viral para reducir la probabilidad de oncogénesis.

También existen algunos tratamientos no curativos para la inmunodeficiencia combinada grave. El aislamiento de la espalda implica el uso de flujo de aire laminar y barreras mecánicas (para evitar el contacto físico con otras personas) para aislar al paciente de cualquier daño. microorganismos patógenos presentar en ambiente externo.