Diagramma della coagulazione del sangue. fattori di coagulazione dei tessuti. Percorso di attivazione intrinseca per la fibrinolisi

Ci sono tre fasi principali dell'emocoagulazione:

1. formazione di tromboplastina ematica e tromboplastina tissutale;

2. formazione di trombina;

3. formazione di un coagulo di fibrina.

Esistono 2 meccanismi di emocoagulazione: meccanismo di coagulazione interno(coinvolge fattori che si trovano all'interno del letto vascolare) e meccanismo esterno coagulazione del sangue(oltre ai fattori intravascolari, vi partecipano anche fattori esterni).

Meccanismo interno della coagulazione del sangue (contatto)

Il meccanismo interno dell'emocoagulazione è innescato dal danno all'endotelio vascolare (ad esempio, con aterosclerosi, sotto l'azione di alte dosi di catecolamine) in cui sono presenti collagene e fosfolipidi. Il fattore XII (fattore trigger) si unisce all'area alterata dell'endotelio. Interagendo con l'endotelio alterato, subisce conformazionale modifiche strutturali e diventa un enzima proteolitico attivo molto potente. Il fattore XIIa partecipa contemporaneamente al sistema di coagulazione, al sistema anticoagulante, al sistema chinina:

1. attiva il sistema di coagulazione del sangue;
2. attiva il sistema anticoagulante;
3. attiva l'aggregazione piastrinica;
4. attiva il sistema kinin;

1 stadio meccanismo interno di coagulazione del sangue formazione di tromboplastina ematica completa.

Il fattore XII, a contatto con l'endotelio danneggiato, passa al XII attivo. XIIa attiva la precallicreina (XIY), che attiva il kininogeno (XY). I kinin, a loro volta, aumentano l'attività del fattore XII.

Il fattore XII attiva il fattore XI, che poi attiva il fattore IX (f. Natale). Il fattore IXa interagisce con il fattore YIII e gli ioni calcio. Di conseguenza, si forma un complesso che include l'enzima, il coenzima, gli ioni calcio (f.IXa, f.YIII, Ca 2+). Questo complesso attiva il fattore X con la partecipazione del fattore piastrinico P 3 . Di conseguenza, a tromboplastina ematica attiva, inclusi f.Xa, f.Y, Ca 2+ e R 3 .

P 3 - è un frammento delle membrane piastriniche, contiene lipoproteine, ricche di fosfolipidi.

Fase 2: la formazione della trombina.

La tromboplastina ematica attiva innesca il 2o stadio della coagulazione del sangue, attivando la transizione dalla protrombina alla trombina (f. II → f. II a). La trombina attiva i meccanismi esterni ed interni dell'emocoagulazione, così come il sistema anticoagulante, l'aggregazione piastrinica e il rilascio di fattori piastrinici.

La trombina attiva avvia il 3° stadio della coagulazione del sangue.

3 fasi si trova in formazione di fibrina insolubile(fattore io). Sotto l'influenza della trombina, il fibrinogeno solubile passa sequenzialmente nel monomero di fibrina e quindi nel polimero di fibrina insolubile.

Il fibrinogeno è una proteina idrosolubile costituita da 6 catene polipeptidiche, inclusi 3 domini. Sotto l'azione della trombina, i peptidi A e B vengono scissi dal fibrinogeno e in esso si formano siti di aggregazione. I filamenti di fibrina sono collegati prima in catene lineari, quindi si formano reticoli intercatena covalenti. Nella loro formazione è coinvolto il fattore XIIIa (stabilizzante della fibrina), che viene attivato dalla trombina. Sotto l'azione del fattore XIIIa, che è un enzima transamidinasi, i legami tra glutammina e lisina compaiono nella fibrina durante la sua polimerizzazione.

• introduzione

  Viste moderne sul sistema di regolazione dello stato aggregante del sangue ci permettono di identificare i principali meccanismi della sua attività:

  • I meccanismi di emostasi (ce ne sono molti) assicurano che il sanguinamento si fermi.
  • I meccanismi anti-coagulazione mantengono il sangue fluido.
  • I meccanismi della fibrinolisi assicurano la dissoluzione di un trombo (coagulo di sangue) e il ripristino del lume del vaso (ricanalizzazione).

  Nello stato normale, i meccanismi anticoagulanti predominano leggermente, ma se necessario per prevenire la perdita di sangue, l'equilibrio fisiologico si sposta rapidamente verso i procoagulanti. Se ciò non accade, si sviluppa un aumento del sanguinamento (diatesi emorragica), la predominanza dell'attività procoagulante del sangue è irta dello sviluppo di trombosi ed embolia. L'eccezionale patologo tedesco Rudolf Virchow ha identificato tre gruppi di cause che portano allo sviluppo della trombosi (triade di Virchow classica):

  • Danni alla parete vascolare.
  • Cambiamenti nella composizione del sangue.
  • Rallentamento del flusso sanguigno (stasi).

  La struttura della trombosi arteriosa è dominata dalla prima causa (aterosclerosi); il rallentamento del flusso sanguigno e la predominanza dei fattori procoagulanti sono le principali cause di trombosi venosa.

  Esistono due meccanismi di emostasi:

  • Vascolare-piastrinico (microcircolatorio, primario).
  • Coagulazione (secondaria, coagulazione del sangue).

  Il meccanismo vascolare-piastrinico dell'emostasi assicura che il sanguinamento si fermi nei vasi più piccoli (nei vasi della microvascolarizzazione), dove c'è bassa pressione sanguigna e un piccolo lume dei vasi (fino a 100 micron). In essi, il sanguinamento può essere interrotto a causa di:

  • Contrazione delle pareti dei vasi sanguigni.
  • Formazione del tappo piastrinico.
  • Combinazioni di entrambi.

  L'emostasi della coagulazione interrompe il sanguinamento nei vasi più grandi (arterie e vene). In essi, il sanguinamento viene interrotto a causa della coagulazione del sangue (emocoagulazione).

  Una funzione emostatica a tutti gli effetti è possibile solo a condizione di una stretta interazione tra i meccanismi vascolari-piastrinici e di emocoagulazione dell'emostasi. I fattori piastrinici prendono Partecipazione attiva nell'emostasi della coagulazione, fornire fase finale formazione di un tappo emostatico a tutti gli effetti - retrazione del coagulo di sangue. Allo stesso tempo, i fattori plasmatici influenzano direttamente l'aggregazione piastrinica. Con lesioni di vasi sia piccoli che grandi, si forma un tappo piastrinico, seguito dalla coagulazione del sangue, dall'organizzazione di un coagulo di fibrina e quindi dal ripristino del lume dei vasi (ricanalizzazione mediante fibrinolisi).

  La risposta al danno vasale dipende da una varietà di processi di interazione tra la parete vascolare, le piastrine circolanti, i fattori della coagulazione del sangue, i loro inibitori e il sistema fibrinolitico. Il processo emostatico viene modificato attraverso feedback positivi e negativi che supportano la stimolazione della costrizione della parete vascolare e la formazione di complessi piastrinici-fibrina, nonché la dissoluzione della fibrina e il rilassamento vascolare, consentendo un ritorno alla normalità.

  Affinché il flusso sanguigno nello stato normale non venga disturbato e, se necessario, si verifichi un'efficace coagulazione del sangue, è necessario mantenere un equilibrio tra i fattori del plasma, delle piastrine e dei tessuti che promuovono la coagulazione e la inibiscono. Se questo equilibrio è disturbato, si verifica sanguinamento (diatesi emorragica) o aumento della formazione di trombi (trombosi).

• Emostasi vascolare-piastrinica

  A persona sana sanguinamento da piccoli vasi quando sono feriti, si ferma in 1-3 minuti (il cosiddetto tempo di sanguinamento). Questa emostasi primaria è quasi interamente dovuta alla vasocostrizione e al loro blocco meccanico da parte degli aggregati piastrinici - il "trombo bianco" (Fig. 1).

  Figura 1. Emostasi vascolare-piastrinica. 1 - danno all'endotelio; 2 - adesione piastrinica; 3 - attivazione delle piastrine, rilascio di sostanze biologicamente attive dai loro granuli e formazione di mediatori - derivati ​​dell'acido arachidonico; 4 - cambiamento nella forma delle piastrine; 5 - aggregazione piastrinica irreversibile seguita dalla formazione di trombi. EF, fattore von Willebrand; TGF, fattore di crescita piastrinico; TXA 2, trombossano A 2; ADP, adenosina difosfato; PAF, fattore attivante piastrinico. Spiegazioni nel testo.

  Piastrine (piastrine, contenuto normale nel sangue 170-400x10 9 /l) sono cellule piatte non nucleari di forma rotonda irregolare con un diametro di 1-4 micron. Le piastrine si formano nel midollo osseo rosso separando sezioni del citoplasma da cellule giganti - megacariociti; da ciascuna di queste cellule possono derivare fino a 1000 piastrine. Le piastrine circolano nel sangue per 5-11 giorni e vengono poi distrutte nella milza.

  Nel sangue, le piastrine sono in uno stato inattivato. La loro attivazione avviene a seguito del contatto con la superficie attivante e dell'azione di alcuni fattori della coagulazione. Le piastrine attivate secernono una serie di sostanze necessarie per l'emostasi.

  • Significato clinico disturbi nel collegamento vascolare-piastrinico dell'emostasi

    Con una diminuzione del numero di piastrine (trombocitopenia) o una violazione della loro struttura (trombocitopatia), è possibile lo sviluppo di una sindrome emorragica con un tipo di sanguinamento petecchiale. La trombocitosi (un aumento delle piastrine) predispone all'ipercoagulabilità e alla trombosi. I metodi per valutare lo stato dell'emostasi vascolare-piastrinica includono la determinazione della resistenza (fragilità) dei capillari (test della cuffia di Rumpel-Leede-Konchalovsky, laccio emostatico e sintomi di pizzicamento), il tempo di sanguinamento, il conteggio del numero di piastrine, la valutazione della retrazione del coagulo di sangue, la determinazione ritenzione (adesività) delle piastrine, ricerca aggregazione piastrinica.

    Anche in assenza di danni esterni, i difetti della membrana endoteliale vascolare possono portare all'aggregazione piastrinica. Al fine di prevenire la trombosi, vengono prescritti farmaci che sopprimono l'aggregazione piastrinica - agenti antipiastrinici. L'acido acetilsalicilico (aspirina) acetila in modo selettivo e irreversibile l'enzima cicloossigenasi (COX), che catalizza la prima fase della biosintesi dei prostanoidi dall'acido arachidonico. A basse dosi, il farmaco colpisce principalmente l'isoforma COX-1. Di conseguenza, la formazione di trombossano A 2 , che ha un effetto proaggregante e vasocostrittore, si interrompe nelle piastrine circolanti nel sangue. I metaboliti dei derivati ​​​​della tienopiridina (clopidogrel, ticlopidina) modificano irreversibilmente i recettori 2PY 12 sulla membrana piastrinica, di conseguenza, il legame dell'ADP al suo recettore sulla membrana piastrinica viene bloccato, il che porta all'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Il dipiridamolo inibisce l'enzima fosfodiesterasi nelle piastrine, che porta all'accumulo di cAMP nelle piastrine, che ha un effetto antipiastrinico. I bloccanti delle glicoproteine ​​piastriniche IIb/IIIa (abciximab, tirofiban ed eptifibatide) agiscono sullo stadio finale dell'aggregazione bloccando il sito di interazione delle glicoproteine ​​IIb/IIIa sulla superficie delle piastrine con il fibrinogeno e altre molecole adesive.

    Nuovi agenti antipiastrinici (ticagrelor, prasugrel) sono attualmente in fase di sperimentazione clinica.

    Come agente emostatico locale, viene utilizzata una spugna di collagene emostatico, che migliora l'adesione e l'attivazione delle piastrine, oltre a innescare l'emostasi della coagulazione lungo il percorso interno.

• Emostasi della coagulazione
  • Disposizioni generali

    Dopo la formazione di un coagulo piastrinico, il grado di restringimento dei vasi superficiali diminuisce, il che potrebbe portare al lavaggio del coagulo e alla ripresa del sanguinamento. Tuttavia, a questo punto, i processi di coagulazione della fibrina durante l'emostasi secondaria stanno già acquisendo una forza sufficiente, che garantisce un blocco stretto dei vasi danneggiati da un trombo ("trombo rosso") contenente non solo piastrine, ma anche altre cellule del sangue, in particolare eritrociti (figura 9).

    Figura 9. Trombo rosso - eritrociti in una rete di fibrina tridimensionale. (Fonte: www.britannica.com).

    Un tappo emostatico permanente è formato dalla formazione di trombina attraverso l'attivazione della coagulazione del sangue. La trombina svolge un ruolo importante nella formazione, crescita e localizzazione del tappo emostatico. Provoca un'aggregazione piastrinica irreversibile (un legame inestricabile tra coagulazione ed emostasi vascolare-piastrinica) (Fig. 8) e la deposizione di fibrina sugli aggregati piastrinici formati nel sito della lesione vascolare. La rete fibrino-piastrinica è una barriera strutturale che impedisce un ulteriore deflusso di sangue dal vaso e avvia il processo di riparazione dei tessuti.

    Il sistema di coagulazione del sangue è in realtà diverse reazioni correlate che si verificano con la partecipazione di enzimi proteolitici. Ad ogni stadio di questo processo biologico, il proenzima (forma inattiva dell'enzima, precursore, zimogeno) viene convertito nella corrispondente serina proteasi. Le serina proteasi idrolizzano i legami peptidici in centro attivo, che si basa sull'amminoacido serina. Tredici di queste proteine ​​(fattori della coagulazione del sangue) costituiscono il sistema della coagulazione (Tabella 1; sono solitamente indicate con numeri romani (ad esempio, FVII - fattore VII), la forma attivata è indicata aggiungendo l'indice "a" (FVIIa - fattore VIII attivato).Di questi, sette sono attivati ​​prima delle serina proteasi (fattori XII, XI, IX, X, II, VII e precallicreina), tre sono cofattori di queste reazioni (fattori V, VIII e chininogeno ad alto peso molecolare HMK), uno è un cofattore / recettore (fattore tissutale, fattore III), un altro - trasglutaminasi (fattore XIII) e, infine, fibrinogeno (fattore I) è un substrato per la formazione di fibrina, il prodotto finale delle reazioni di coagulazione del sangue (tabella 1) .

    La vitamina K è necessaria per la carbossilazione postribosomiale dei residui terminali di acido glutammico dei fattori della coagulazione II, VII, IX, X (fattori dipendenti dalla vitamina K), nonché di due inibitori della coagulazione (proteine ​​C (Ci) e S). ad esempio, warfarin), il fegato contiene solo precursori proteici biologicamente inattivi dei fattori di coagulazione elencati. La vitamina K è un cofattore essenziale nel sistema enzimatico microsomiale che attiva questi precursori, convertendo i loro molteplici residui di acido glutammico N-terminale in residui di acido γ-carbossiglutammico. L'aspetto di quest'ultimo nella molecola proteica gli darà la capacità di legare gli ioni calcio e interagire con i fosfolipidi di membrana, che è necessario per attivare questi fattori. La forma attiva della vitamina K è l'idrochinone ridotto, che in presenza di O 2 , CO 2 e carbossilasi microsomiale viene convertito in 2,3-epossido con contemporanea γ-carbossilazione delle proteine. Per continuare le reazioni di γ-carbossilazione e la sintesi di proteine ​​biologicamente attive, la vitamina K deve essere nuovamente ripristinata in idrochinone. Sotto l'azione della vitamina K-epossido reduttasi (che è inibita da dosi terapeutiche di warfarin), la forma idrochinonica della vitamina K viene riformata da 2,3-epossido (Fig. 13).

    Molte reazioni dell'emostasi della coagulazione richiedono ioni calcio (Ca ++ , fattore di coagulazione IV, Fig. 10). Per prevenire la coagulazione prematura del sangue in vitro, in preparazione all'esecuzione di una serie di test di coagulazione, vengono aggiunte sostanze che legano il calcio (ossalati di sodio, potassio o ammonio, citrato di sodio, composto chelante etilendiamminotetraacetato (EDTA)).

    Tabella 1. Fattori di coagulazione del sangue (a - forma attiva).

    Fattore	Nome	Maggior parte luogo importante formazione scolastica	T ½ (emivita)	Concentrazione plasmatica media, µmol/ml	Proprietà e funzioni	Sindrome da carenza
    						Nome	Cause
    IO	fibrinogeno	Fegato	4-5 giorni	8,8	Proteina solubile, precursore del fibrinogeno	Afibrinogenemia, carenza di fibrinogeno	Eredità autosomica recessiva (cromosoma 4); coagulopatia del consumo, danno al parenchima epatico.
    II	Protrombina		3 giorni	1,4	α 1 -globulina, proenzima della trombina (proteasi)	Ipoprotrombinemia	Eredità autosomica recessiva (cromosoma 11); danni al fegato, carenza di vitamina K, coagulopatia da consumo.
    III	Tromboplastina tissutale (fattore tissutale)	cellule tissutali			fosfoliproproteina; attivo nel sistema di coagulazione esterno
    IV	Calcio (Ca++)			2500	Necessario per attivare la maggior parte dei fattori della coagulazione
    v	Proaccelerin, AK-globulina	Fegato	12-15	0,03	La b-globulina solubile si lega alla membrana piastrinica; attivato dal fattore IIa e dal Ca++; Va funge da componente dell'attivatore della protrombina	Paraemofilia, ipoproaccelerinemia	Eredità autosomica recessiva (cromosoma 1); danno al fegato.
    VI	Ritirato dalla classificazione (fattore attivo V)
    VII	Proconvertin	Fegato (sintesi dipendente dalla vitamina K)	4-7 ore	0,03	α 1 -globulina, proenzima (proteasi); il fattore VIIa, insieme al fattore III e al Ca++, attiva il fattore X nel sistema esterno	Ipoproconvertinemia	Eredità autosomica recessiva (cromosoma 13); carenza di vitamina K.
    VIII	Globulina antiemofila	Vari tessuti, incl. endotelio sinusoidale epatico	8-10 in punto		b 2 -globulina, forma un complesso con il fattore di von Willebrand; attivato dal fattore IIa e dal Ca++; il fattore VIIIa funge da cofattore nella conversione del fattore X in fattore Xa	Emofilia A (emofilia classica); Sindrome di von Willebrand	Ereditarietà per tipo recessivo, legame con il cromosoma X (sesso); La trasmissione è di solito autosomica dominante.
    IX	Fattore natalizio		24 ore	0,09	α 1 -globulina, proenzima sensibile al contatto (proteasi); il fattore IXa insieme al fattore piastrinico 3, al fattore VIIIa e al Ca++ attivano il fattore X dj sistema interno	Emofilia B	Ereditarietà per tipo recessivo, legata al cromosoma X (sesso).
    X	Fattore Stuart-Prower	Fegato Fegato (sintesi dipendente dalla vitamina K)	2 giorni	0,2	α 1 -globulina, proenzima (proteasi); il fattore Xa funge da componente dell'attivatore della protrombina	Carenza di fattore X	Eredità autosomica recessiva (cromosoma 13)
    XI	Precursore plasmatico trimboplastina (PPT)	Fegato	2-3 giorni	0,03	γ-globulina, proenzima sensibile al contatto (proteasi); il fattore XIa insieme al Ca++ attiva il fattore IX	Insufficienza di PPT	Eredità autosomica recessiva (cromosoma 4); coagulopatia da consumo.
    XII	Fattore di Hagemann	Fegato	1 giorno	0,45	b-globulina, proenzima sensibile al contatto (proteasi) (cambia forma a contatto con le superfici); attivato da callicreina, collagene, ecc.; attiva PC, VMK, fattore XI	Sindrome di Hageman (di solito non clinicamente evidente)	La trasmissione è generalmente autosomica recessiva (cromosoma 5).
    XIII	fattore stabilizzante della fibrina	Fegato, piastrine	8 giorni	0,1	b-globulina, proenzima (transamidasi); il fattore XIIIa provoca l'aggrovigliamento dei filamenti di fibrina	Carenza di fattore XIII	Eredità autosomica recessiva (cromosomi 6, 1); coagulopatia da consumo.
    	Prekallikrein (PC), fattore Fletcher	Fegato		0,34	b-globulina, proenzima (proteasi); attivato dal fattore XIIa; la callicreina promuove l'attivazione dei fattori XII e XI		Ereditarietà (cromosoma 4)
    	Chininogeno ad alto peso molecolare (HMW) (fattore Fitzgerald, fattore Williams, fattore Flojek)	Fegato		0,5	a 1 -globulina; promuove l'attivazione da contatto dei fattori XII e XI	Di solito non clinicamente evidente	Ereditarietà (cromosoma 3)

    
    

    Le basi della moderna teoria enzimatica della coagulazione del sangue furono poste tra la fine del XIX e l'inizio del XX secolo dal professore dell'Università di Tartu (Derpt) Alexander-Adolf Schmidt (1877) e nativo di San Pietroburgo Paul Moravits (1904 ), così come nel lavoro di S. Murashev sulla specificità dell'azione degli enzimi fibrinici (1904). Le fasi principali della coagulazione del sangue, fornite nello schema di Morawitz, sono ancora vere. Fuori dal corpo, il sangue si coagula in pochi minuti. Sotto l'azione di un "attivatore della protrombina" (trombochinasi), la proteina plasmatica protrombina viene convertita in trombina. Quest'ultimo provoca la scomposizione del fibrinogeno disciolto nel plasma con la formazione di fibrina, le cui fibre costituiscono la base di un trombo. Di conseguenza, il sangue si trasforma da liquido in una massa gelatinosa. Nel corso del tempo, sono stati scoperti sempre più fattori di coagulazione e nel 1964 due gruppi indipendenti di scienziati (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) hanno proposto il modello classico della cascata della coagulazione (cascata), che è presentato in tutti i libri di testo e manuali moderni. . Questa teoria è dettagliata di seguito. L'uso di questo tipo di schema di coagulazione del sangue si è rivelato conveniente per corretta interpretazione un complesso di test di laboratorio (come APTT, PT) utilizzato nella diagnosi di varie diatesi emorragiche della genesi della coagulazione (ad esempio, emofilia A e B). Tuttavia, il modello a cascata non è privo di inconvenienti, che è stata la ragione per lo sviluppo di una teoria alternativa (Hoffman M, Monroe DM) - un modello cellulare di coagulazione del sangue (vedere la sezione corrispondente).

  • Modello di coagulazione a cascata (cascata).

    I meccanismi di inizio della coagulazione del sangue sono divisi in esterni e interni. Questa divisione è artificiale poiché non si verifica in vivo, ma questo approccio facilita l'interpretazione dei test di laboratorio in vitro.

    La maggior parte dei fattori della coagulazione circola nel sangue in forma inattiva. La comparsa di uno stimolatore della coagulazione (trigger) porta all'avvio di una cascata di reazioni, culminanti nella formazione di fibrina (Fig. 10). Il trigger può essere endogeno (all'interno del vaso) o esogeno (proveniente dai tessuti). Il percorso di attivazione intrinseca per la coagulazione del sangue è definito come coagulazione avviata da componenti che sono completamente all'interno sistema vascolare. Quando il processo di coagulazione inizia sotto l'azione delle fosfolipoproteine ​​​​secrete dalle cellule dei vasi danneggiati o del tessuto connettivo, parlano di un sistema di coagulazione del sangue esterno. Come risultato dell'attivazione delle reazioni del sistema emostatico, indipendentemente dalla fonte di attivazione, si forma il fattore Xa, che assicura la conversione della protrombina in trombina, e quest'ultima catalizza la formazione di fibrina dal fibrinogeno. Pertanto, sia il percorso esterno che quello interno sono chiusi a uno solo: il percorso comune della coagulazione del sangue.

    • Via di attivazione intrinseca per la coagulazione del sangue

      I componenti del percorso interno sono fattori XII, XI, IX, XIII, cofattori - chininogeno ad alto peso molecolare (HMK) e prekallikrein (PC), nonché i loro inibitori.

      Il percorso interno (Fig. 10 p. 2) è attivato da un danno all'endotelio, quando una superficie caricata negativamente (ad esempio il collagene) è esposta all'interno della parete vascolare. Al contatto con tale superficie, FXII viene attivato (si forma FXIIa). Il fattore XIIa attiva l'FXI e converte la precallicreina (PK) in callicreina, che attiva il fattore XII (circuito di feedback positivo). Il meccanismo di attivazione reciproca di FXII e PC è più veloce del meccanismo di autoattivazione di FXII, che fornisce un'amplificazione multipla del sistema di attivazione. Il fattore XI e il PC si legano alla superficie attivante tramite chininogeno ad alto peso molecolare (HMW). Senza VMK l'attivazione di entrambi i proenzimi non si verifica. L'HMK legato può essere scisso dalla callicreina (K) o dalla FXIIa legata alla superficie e avviare l'attivazione reciproca dei sistemi PK-FXII.

      Il fattore XIa attiva il fattore IX. Il fattore IX può anche essere attivato dal complesso FVIIa/FIII (crossover con la cascata della via estrinseca) e si ritiene che questo sia il meccanismo dominante in vivo. Il FIXa attivato richiede calcio e un cofattore (FVIII) per legarsi a un fosfolipide piastrinico (fattore piastrinico 3 - vedi emostasi piastrinica vascolare) e convertire il fattore X in fattore Xa (transizione dalla via intrinseca a quella comune). Il fattore VIII agisce come un potente acceleratore della reazione enzimatica finale.

      Il fattore VIII, chiamato anche fattore antiemofilico, è codificato da un gene di grandi dimensioni situato all'estremità del cromosoma X. È attivato dall'azione della trombina (l'attivatore principale), nonché dai fattori IXa e Xa. Il FVIII circola nel sangue, essendo associato al fattore di von Willebrand (VWF), una grande glicoproteina prodotta dalle cellule endoteliali e dai megacariociti (vedi anche la sezione sull'emostasi vascolare-piastrinica). VWF funge da proteina di trasporto intravascolare per FVIII. Il legame del VWF al FVIII stabilizza la molecola del FVIII, ne aumenta l'emivita all'interno del vaso e ne facilita il trasporto al sito della lesione. Tuttavia, affinché il fattore VIII attivato possa esercitare la sua attività di cofattore, deve essere separato dal VWF. L'azione della trombina sul complesso FVIII/VWF provoca la separazione del FVIII dalla proteina di trasporto e la scissione nelle catene pesanti e leggere del FVIII, che sono importanti per l'attività coagulante del FVIII.

    • Via comune della coagulazione del sangue (formazione di trombina e fibrina)

      Le vie esterne ed interne della coagulazione del sangue sono chiuse all'attivazione di FX, con la formazione di FXa inizia la via comune (Fig. 10 p. 3). Il fattore Xa attiva FV. Il complesso dei fattori Xa, Va, IV (Ca 2+) su una matrice fosfolipidica (principalmente fattore piastrinico 3 - vedi emostasi vascolare-piastrinica) è una protrombinasi che attiva la protrombina (conversione di FII in FIIa).

      La trombina (FIIa) è una peptidasi particolarmente efficace nella scissione dei legami arginilici. Sotto l'azione della trombina si verifica una parziale proteolisi della molecola del fibrinogeno. Tuttavia, le funzioni della trombina non si limitano all'effetto sulla fibrina e sul fibrinogeno. Stimola l'aggregazione piastrinica, attiva i fattori V, VII, XI e XIII (feedback positivo) e distrugge anche i fattori V, VIII e XI (loop di feedback negativo), attiva il sistema fibrinolitico, stimola le cellule endoteliali e i leucociti. Inoltre induce la migrazione dei leucociti e regola il tono vascolare. Infine, stimolando la crescita cellulare, favorisce la riparazione dei tessuti.

      La trombina provoca l'idrolisi del fibrinogeno in fibrina. Il fibrinogeno (fattore I) è una glicoproteina complessa costituita da tre coppie di catene polipeptidiche non identiche. La trombina scinde principalmente i legami arginina-glicina del fibrinogeno per formare due peptidi (fibrinopeptide A e fibrinopeptide B) e monomeri di fibrina. Questi monomeri formano un polimero unendosi fianco a fianco (fibrina I) e tenuti insieme da legami idrogeno (complessi fibrina-monomero solubili - SFMC). La successiva idrolisi di questi complessi sotto l'azione della trombina porta al rilascio del fibrinopeptide B. Inoltre, la trombina attiva il FXIII, che, in presenza di ioni calcio, lega le catene laterali dei polimeri (lisina con residui di glutammina) mediante isopeptide covalente obbligazioni. Tra i monomeri si formano numerosi legami incrociati, creando una rete di fibre di fibrina interagenti (fibrina II), che sono molto forti e in grado di trattenere la massa piastrinica nel sito della lesione.

      Tuttavia, in questa fase, la rete tridimensionale di fibre di fibrina che tiene grandi quantità cellule del sangue e piastrine, ancora relativamente libere. Prende la sua forma finale dopo la retrazione: dopo alcune ore, le fibre di fibrina vengono compresse e, per così dire, ne viene espulso del liquido - siero, ad es. plasma privo di fibrinogeno. Al posto del coagulo rimane un denso trombo rosso, costituito da una rete di fibre di fibrina con cellule del sangue catturate da esso. Le piastrine sono coinvolte in questo processo. Contengono la trombostenina, una proteina simile all'actomiosina, che può contrarsi con l'energia dell'ATP. A causa della retrazione, il coagulo diventa più denso e stringe i bordi della ferita, facilitandone la chiusura da parte delle cellule del tessuto connettivo.

  • Regolazione del sistema di coagulazione del sangue

    L'attivazione della coagulazione del sangue in vivo è modulata da una serie di meccanismi regolatori che limitano le reazioni al sito della lesione e prevengono l'insorgenza di trombosi intravascolare massiva. I fattori regolatori includono: flusso sanguigno ed emodiluizione, clearance effettuata dal fegato e dal sistema reticoloendoteliale (RES), azione proteolitica della trombina (meccanismo di feedback negativo), inibitori della serina proteasi.

    Con un rapido flusso sanguigno, le serina proteasi attive vengono diluite e trasportate al fegato per essere smaltite. Inoltre, le piastrine periferiche vengono disperse e staccate dagli aggregati piastrinici, il che limita la dimensione del tappo emostatico in crescita.

    Le serina proteasi attive solubili vengono inattivate e rimosse dalla circolazione dagli epatociti e dalle cellule reticoloendoteliali del fegato (cellule di Kupffer) e di altri organi.

    La trombina, come fattore limitante della coagulazione, distrugge i fattori XI, V, VIII e avvia anche l'attivazione del sistema fibrinolitico attraverso la proteina C, che porta alla dissoluzione della fibrina, anche stimolando i leucociti (fibrinolisi cellulare - vedere la sezione "fibrinolisi ").

    • Inibitori della serina proteasi

      Il processo di coagulazione del sangue è strettamente controllato dalle proteine ​​(inibitori) presenti nel plasma, che limitano la gravità delle reazioni proteolitiche e forniscono protezione contro la trombosi (Fig. 11). I principali inibitori dei fattori della coagulazione del sangue sono l'antitrombina III (AT III, cofattore dell'eparina I), il cofattore dell'eparina II (HA II), la proteina "si" (PC) e la proteina "es" (PS), l'inibitore della via del fattore tissutale (IPTP) , proteasi nexin-1 (PN-1), inibitore C1, α 1 -antitripsina (α 1 -AT) e α 2 -macroglobulina (α 2 -M). La maggior parte di questi inibitori, ad eccezione di IPTP e α 2 -M, appartiene alle serpine (SERin Protease Inhibitors).

      L'antitrombina III (AT III) è una serpina e il principale inibitore di trombina, FXa e FIXa, inoltre inattiva FXIa e FXIIa (Fig. 11). L'antitrombina III neutralizza la trombina e altre serina proteasi attraverso il legame covalente. Il tasso di neutralizzazione delle serina proteasi da parte dell'antitrombina III in assenza di eparina (anticoagulante) è basso e aumenta significativamente in sua presenza (di 1000-100000 volte). L'eparina è una miscela di esteri glicosaminoglicani polisolfati; è sintetizzato dai mastociti e dai granulociti, è particolarmente abbondante nel fegato, nei polmoni, nel cuore e nei muscoli, oltre che nei mastociti e nei basofili. A scopo terapeutico viene somministrata eparina sintetica (eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare). L'eparina forma un complesso con AT III chiamato antitrombina II (AT II), aumentando così l'efficacia di AT III e inibendo la formazione e l'azione della trombina. Inoltre, l'eparina funge da attivatore della fibrinolisi e quindi favorisce la dissoluzione dei coaguli di sangue. L'importanza di AT III come principale modulatore dell'emostasi è confermata dalla tendenza alla trombosi in individui con deficit congenito o acquisito di AT III.

      La proteina C (PC) è una proteina dipendente dalla vitamina K sintetizzata dagli epatociti. Circola nel sangue in forma inattiva. Attivato da una piccola quantità di trombina. Questa reazione è notevolmente accelerata dalla trombomodulina (TM), una proteina di superficie delle cellule endoteliali che si lega alla trombina. La trombina in combinazione con la trombomodulina diventa una proteina anticoagulante in grado di attivare la serina proteasi - PC (negative feedback loop). Il PC attivato in presenza del suo cofattore, la proteina S (PS), scinde e inattiva FVa e FVIIIa (Fig. 11). PC e PS sono importanti modulatori dell'attivazione della coagulazione del sangue e la loro carenza congenita è associata a una propensione a gravi disturbi trombotici. Il significato clinico del PC dimostra l'aumento della trombosi (trombofilia) negli individui con patologia congenita di FV (mutazione di Leiden - sostituzione della guanina 1691 con adenina, che porta alla sostituzione dell'arginina con glutammina nella posizione 506 della sequenza di aminoacidi proteici). Questa patologia di FV elimina il sito in cui si verifica la scissione da parte della proteina C attivata, che interferisce con l'inattivazione del fattore V e promuove la trombosi.

      Il PC attivato, attraverso un meccanismo di feedback, sopprime la produzione dell'inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1) da parte delle cellule endoteliali, lasciando l'attivatore tissutale del plasminogeno (TPA) incontrollato - vedere la sezione fibrinolisi. Ciò stimola indirettamente il sistema fibrinolitico e migliora l'attività anticoagulante del PC attivato.

      α 1 -antitripsina (α 1 -AT) neutralizza FXIa e PC attivato.

      L'inibitore C1 (C1-I) è anche una serpina e il principale inibitore degli enzimi della serina del sistema di contatto. Neutralizza il 95% del FXIIa e oltre il 50% di tutta la callicreina formata nel sangue. Con una carenza di C1-I, si verifica angioedema. FXIa è inattivato principalmente da α1-antitripsina e AT III.

      Il cofattore eparina II (HA II) è una serpina che inibisce solo la trombina in presenza di eparina o dermatan solfato. L'HA II è localizzato prevalentemente nello spazio extravascolare, dove è localizzato il dermatan solfato, ed è qui che può svolgere un ruolo decisivo nell'inibizione della trombina. La trombina è in grado di stimolare la proliferazione dei fibroblasti e di altre cellule, la chemiotassi dei monociti, facilitare l'adesione dei neutrofili alle cellule endoteliali, limitare il danno cellule nervose. La capacità dell'HA II di bloccare questa attività della trombina svolge un ruolo nella regolazione della guarigione delle ferite, dell'infiammazione o dello sviluppo neurale.

      La proteasi nexin-1 (PN-1) è una serpina, un altro inibitore secondario della trombina che ne impedisce il legame con la superficie cellulare.

      L'inibitore della via del fattore tissutale (TFP) è un inibitore della cunina della coagulazione (le cunine sono omologhe dell'inibitore della tripsina pancreatica aprotinina). È sintetizzato principalmente dalle cellule endoteliali e, in misura minore, dalle cellule mononucleate e dagli epatociti. IPTP si lega a FXa, inattivandolo, quindi il complesso IPTP-FXa inattiva il complesso TF-FVIIa (Fig. 11). Eparina non frazionata, le eparine a basso peso molecolare stimolano il rilascio di IPTP e potenziano la sua attività anticoagulante.

      Figura 11. Azione degli inibitori della coagulazione. PL, fosfolipidi. Spiegazioni nel testo.

  • fibrinolisi

    La fase finale del processo riparativo dopo il danno al vaso sanguigno si verifica a causa dell'attivazione del sistema fibrinolitico (fibrinolisi), che porta alla dissoluzione del tappo di fibrina e all'inizio del ripristino della parete vascolare.

    La dissoluzione di un coagulo di sangue è un processo tanto complesso quanto la sua formazione. Si ritiene ora che anche in assenza di danno vascolare, una piccola quantità di fibrinogeno venga costantemente convertita in fibrina. Questa trasformazione è bilanciata dalla fibrinolisi continua. Solo nel caso in cui il sistema di coagulazione venga ulteriormente stimolato a causa di un danno tissutale, la produzione di fibrina nell'area del danno inizia a prevalere e si verifica la coagulazione locale.

    Ci sono due componenti principali della fibrinolisi: l'attività fibrinolitica plasmatica e la fibrinolisi cellulare.

    • Sistema fibrinolitico plasmatico

      Il sistema fibrinolitico del plasma (Fig. 12) è costituito da plasminogeno (proenzima), plasmina (enzima), attivatori del plasminogeno e corrispondenti inibitori. L'attivazione del sistema fibrinolitico porta alla formazione di plasmina, un potente enzima proteolitico con una varietà di azioni in vivo.

      Il precursore della plasmina (fibrinolisina), il plasminogeno (profibrinolisina), è una glicoproteina prodotta dal fegato, dagli eosinofili e dai reni. L'attivazione della plasmina è fornita da meccanismi simili ai sistemi di coagulazione esterna ed interna. La plasmina è una serina proteasi. L'effetto trombolitico della plasmina è dovuto alla sua affinità per la fibrina. La plasmina scinde i peptidi solubili dalla fibrina mediante idrolisi, che inibiscono l'azione della trombina (Fig. 11) e quindi prevengono la formazione di ulteriore fibrina. La plasmina scinde anche altri fattori della coagulazione: fibrinogeno, fattori V, VII, VIII, IX, X, XI e XII, fattore di von Willebrand e glicoproteine ​​piastriniche. A causa di ciò, non solo ha un effetto trombolitico, ma riduce anche la coagulazione del sangue. Attiva anche i componenti della cascata del complemento (C1, C3a, C3d, C5).

      La conversione del plasminogeno in plasmina è catalizzata da attivatori del plasminogeno ed è strettamente regolata da vari inibitori. Questi ultimi inattivano sia gli attivatori della plasmina che quelli del plasminogeno.

      Gli attivatori del plasminogeno sono prodotti dalla parete vascolare (attivazione interna) o dai tessuti (attivazione esterna). Il percorso di attivazione interna include l'attivazione delle proteine ​​della fase di contatto: FXII, XI, PK, HMK e callicreina. Questo è un percorso importante per l'attivazione del plasminogeno, ma il principale è attraverso i tessuti (attivazione esterna); si verifica a seguito dell'azione dell'attivatore tissutale del plasminogeno (TPA) secreto dalle cellule endoteliali. Il tPA è prodotto anche da altre cellule: monociti, megacariociti e cellule mesoteliali.

      tPA è una serina proteasi che circola nel sangue complessando con il suo inibitore e ha un'elevata affinità per la fibrina. La dipendenza del tPA dalla fibrina limita la formazione di plasmina alla zona di accumulo di fibrina. Non appena una piccola quantità di TPA e plasminogeno si è combinata con la fibrina, l'effetto catalitico del TPA sul plasminogeno è notevolmente potenziato. La plasmina risultante quindi degrada la fibrina, esponendo nuovi residui di lisina a cui si lega un altro attivatore del plasminogeno (urochinasi a catena singola). La plasmina converte questa urochinasi in un'altra forma - attiva a doppio filamento, causando un'ulteriore trasformazione del plasminogeno in plasmina e la dissoluzione della fibrina.

      L'urochinasi a catena singola viene rilevata in grandi quantità nelle urine. Come il TPA, appartiene alle serina proteasi. La funzione principale di questo enzima si manifesta nei tessuti e consiste nella distruzione della matrice extracellulare, che favorisce la migrazione cellulare. L'urochinasi è prodotta da fibroblasti, monociti/macrofagi e cellule endoteliali. A differenza di TAP, circola in una forma non associata a PAI. Potenzia l'azione del TPA se somministrato dopo (ma non prima) del TPA.

      Sia il tPA che l'urochinasi sono attualmente sintetizzati con metodi di DNA ricombinante e sono usati come farmaci (attivatore tissutale ricombinante del plasminogeno, urochinasi). Altri attivatori del plasminogeno (non fisiologici) sono streptochinasi (prodotta da streptococco emolitico), antistreptlasi (complesso di plasminogeno umano e streptochinasi batterica) e stafilochinasi (prodotta da Staphylococcus aureus) (figura 12). Queste sostanze sono usate come agenti trombolitici farmacologici, sono usate per trattare la trombosi acuta (ad esempio, in acuto sindrome coronarica, TELA).

      La scissione dei legami peptidici nella fibrina e nel fibrinogeno da parte della plasmina porta alla formazione di vari derivati ​​con un peso molecolare inferiore, vale a dire i prodotti di degradazione della fibrina (fibrinogeno), FDP. Il derivato più grande è chiamato frammento X (X), che conserva ancora legami arginina-glicina per un'ulteriore azione svolta dalla trombina. Il frammento Y (antitrombina) è più piccolo di X, ritarda la polimerizzazione della fibrina, agendo come inibitore competitivo della trombina (Fig. 11). Altri due frammenti più piccoli, D ed E, inibiscono l'aggregazione piastrinica.

      La plasmina nel flusso sanguigno (nella fase liquida) viene rapidamente inattivata dagli inibitori presenti in natura, ma la plasmina nel coagulo di fibrina (fase gel) è protetta dall'azione degli inibitori e lisa localmente la fibrina. Pertanto, in condizioni fisiologiche, la fibrinolisi è limitata dalla zona di fibrinoobrazonio (fase gel), cioè dal tappo emostatico. Tuttavia, quando condizioni patologiche la fibrinolisi può diventare generalizzata, coprendo entrambe le fasi di formazione della plasmina (liquido e gel), portando a uno stato litico (stato fibrinolitico, fibrinolisi attiva). È caratterizzato dalla formazione di una quantità eccessiva di PDP nel sangue, nonché dal sanguinamento clinicamente manifestato.

    • Significato clinico dei disturbi nel legame coagulativo dell'emostasi e del sistema fibrinolitico

      La diminuzione congenita (vedere Tabella 1) o acquisita del contenuto o dell'attività dei fattori della coagulazione plasmatica può essere accompagnata da un aumento del sanguinamento (diatesi emorragica con sanguinamento di tipo ematoma, ad esempio emofilia A, emofilia B, afibrinogenemia, stadio ipocoagulabile della coagulazione intravascolare disseminata sindrome - DIC, deficit epatocellulare, ecc., il deficit del fattore von Willebrand porta allo sviluppo della sindrome emorragica con un tipo misto di sanguinamento, poiché il VWF è coinvolto sia nell'emostasi vascolare-piastrinica che nella coagulazione). L'eccessiva attivazione dell'emostasi coagulativa (p. es., nella fase ipercoagulabile della CID), la resistenza dei fattori della coagulazione agli inibitori appropriati (p. es., mutazione del fattore V di Leiden) o la carenza di inibitori (p. es., deficit di AT III, deficit di PC) portano allo sviluppo di trombosi (trombofilie ereditarie e acquisite).

      L'eccessiva attivazione del sistema fibrinolitico (ad esempio, con carenza ereditaria di α 2 -antiplasmina) è accompagnata da un aumento del sanguinamento, la sua insufficienza (ad esempio, con livello elevato PAI-1) - trombosi.

      I seguenti sono usati come anticoagulanti nella pratica clinica: farmaci: eparine (eparina non frazionata - UFH ed eparine a basso peso molecolare - LMWH), fondaparinux (interagisce con AT III e inibisce selettivamente FXa), warfarin. la Food and Drug Administration e medicinali(FDA) approvato negli Stati Uniti (per indicazioni speciali (ad es. trattamento della porpora trombocitopenica indotta da eparina) inibitori diretti della trombina per via endovenosa: liperudin, argatroban, bivalirudina. Inibitori orali del fattore IIa (dabigatran) e inibitori del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban) sono in clinica prove.).

      La spugna emostatica di collagene promuove l'emostasi locale attivando piastrine e fattori di coagulazione della fase di contatto (via intrinseca per l'attivazione dell'emostasi).

      La clinica utilizza i seguenti metodi principali per studiare il sistema di emostasi della coagulazione e monitorare la terapia anticoagulante: tromboelastografia, determinazione del tempo di coagulazione del sangue, tempo di ricalcificazione del plasma, tempo di tromboplastina parziale (parziale) attivata (APTT o APTT), tempo di protrombina (PT), indice di protrombina, rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di trombina, attività plasmatica anti-fattore Xa, . acido tranexamico (ciclocaprone). L'aprotinina (gordox, contrical, trasylol) è un inibitore naturale della proteasi derivato dai polmoni bovini. Inibisce l'azione di molte sostanze coinvolte nell'infiammazione, nella fibrinolisi e nella formazione di trombina. Queste sostanze includono la callicreina e la plasmina.

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Emostasi- un insieme di processi fisiologici volti a prevenire e arrestare il sanguinamento, nonché a mantenere lo stato liquido del sangue.

Il sangue è una componente molto importante del corpo, perché con la partecipazione di questo mezzo liquido procedono tutti i processi metabolici della sua attività vitale. La quantità di sangue negli adulti è di circa 5 litri negli uomini e 3,5 litri nelle donne. Nessuno è immune da varie ferite e tagli, in cui viene violata l'integrità del sistema circolatorio e il suo contenuto (sangue) fuoriesce dal corpo. Poiché una persona non ha così tanto sangue, con una tale "puntura" tutto il sangue può fuoriuscire in un bel po' poco tempo e la persona morirà, perché il suo corpo perderà la principale arteria di trasporto che alimenta l'intero corpo.

Ma, fortunatamente, la natura ha previsto questa sfumatura e ha creato un sistema di coagulazione del sangue. Questo è un sistema straordinario e molto complesso che permette al sangue di entrare stato liquido all'interno del letto vascolare, ma quando viene violato avvia speciali meccanismi che ostruiscono il "buco" risultante nei vasi e impediscono al sangue di fuoriuscire.

Il sistema di coagulazione è costituito da tre componenti:

1. sistema di coagulazione- responsabile dei processi di coagulazione (coagulazione) del sangue;
2. sistema anticoagulante- è responsabile dei processi che impediscono la coagulazione del sangue (anticoagulazione);
3. sistema fibrinolitico- è responsabile dei processi di fibrinolisi (dissoluzione dei coaguli di sangue formati).

In uno stato normale, tutti e tre questi sistemi sono in uno stato di equilibrio, consentendo al sangue di circolare senza ostacoli letto vascolare. La violazione di un tale sistema di equilibrio (emostasi) dà un "pregiudizio" in una direzione o nell'altra: la trombosi patologica inizia nel corpo o l'aumento del sanguinamento.

La violazione dell'emostasi è osservata in molte malattie degli organi interni: malattia coronarica, reumatismi, diabete, malattia del fegato, neoplasie maligne, tagliente e malattie croniche polmoni e così via.

coagulazione del sangueè un adattamento fisiologico vitale. La formazione di un trombo in violazione dell'integrità della nave è una reazione protettiva del corpo, volta a proteggere dalla perdita di sangue. I meccanismi di formazione di un trombo emostatico e di un trombo patologico (coagulazione di un vaso sanguigno che alimenta organi interni) sono molto simili. L'intero processo di coagulazione del sangue può essere rappresentato come una catena di reazioni correlate, ciascuna delle quali consiste nell'attivazione di sostanze necessarie per la fase successiva.

Il processo di coagulazione del sangue è sotto il controllo dei sistemi nervoso e umorale e dipende direttamente dall'interazione coordinata di almeno 12 fattori speciali (proteine ​​​​del sangue).

Il meccanismo della coagulazione del sangue

Nello schema moderno della coagulazione del sangue, si distinguono quattro fasi:

1. formazione di protrombina(attivazione contatto-kallikrein-kini-cascata) - 5..7 minuti;
2. formazione di trombina- 2..5 secondi;
3. fibrinogenesi- 2..5 secondi;
4. Fase post-coagulazione(formazione di un coagulo emostaticamente completo) - 55..85 minuti.

Già una frazione di secondo dopo il danno alla parete del vaso nella zona della lesione, si osserva un vasospasmo e si sviluppa una catena di reazioni piastriniche, a seguito della quale si forma un tappo piastrinico. In primo luogo, le piastrine sono attivate da fattori rilasciati dai tessuti dei vasi danneggiati, oltre che da piccole quantità di trombina, un enzima che si forma in risposta al danno. Quindi le piastrine si attaccano (si aggregano) l'una all'altra e al fibrinogeno contenuto nel plasma sanguigno, e le piastrine si attaccano contemporaneamente (adesione) alle fibre di collagene situate nella parete del vaso e alle proteine ​​adesive superficiali delle cellule endoteliali. Il processo coinvolge sempre più piastrine che entrano nell'area danneggiata. Il primo stadio di adesione e aggregazione è reversibile, ma in seguito questi processi diventano irreversibili.

Gli aggregati piastrinici si compattano, formando un tappo che chiude ermeticamente il difetto nei vasi di piccole e medie dimensioni. I fattori che attivano tutte le cellule del sangue e alcuni fattori della coagulazione nel sangue vengono rilasciati dalle piastrine aderenti, a seguito delle quali si forma un coagulo di fibrina sulla base del tappo piastrinico. Nella rete di fibrina, le cellule del sangue vengono trattenute e, di conseguenza, si forma un coagulo di sangue. Successivamente, il liquido viene spostato dal coagulo e si trasforma in un trombo, che impedisce un'ulteriore perdita di sangue, è anche una barriera alla penetrazione di agenti patogeni.

Questo tappo emostatico piastrinico-fibrinico può resistere a un aumento pressione sanguigna dopo il ripristino del flusso sanguigno in vasi di medie dimensioni danneggiati. Il meccanismo di adesione piastrinica all'endotelio vascolare in aree con velocità di flusso sanguigno basse e alte differisce in una serie di cosiddetti recettori adesivi - proteine ​​​​situate sulle cellule dei vasi sanguigni. L'assenza geneticamente determinata o la diminuzione del numero di tali recettori (ad esempio, la malattia di von Willebrand abbastanza comune) porta allo sviluppo diatesi emorragica(sanguinamento).

fattori di coagulazione

Nel processo di coagulazione del sangue sono coinvolte speciali proteine ​​​​plasmatiche, le cosiddette fattori della coagulazione indicato da numeri romani. Questi fattori normalmente circolano nel sangue in forma inattiva. Il danno alla parete vascolare innesca una catena di reazioni a cascata in cui i fattori della coagulazione diventano attivi. Innanzitutto, l'attivatore della protrombina viene rilasciato, quindi sotto la sua influenza la protrombina viene convertita in trombina. La trombina, a sua volta, divide la grande molecola del fibrinogeno della proteina globulare solubile in frammenti più piccoli, che poi si ricombinano in lunghi filamenti di fibrina, una proteina fibrillare insolubile. È stato stabilito che durante la coagulazione di 1 ml di sangue si forma trombina in quantità sufficiente a coagulare l'intero fibrinogeno in 3 litri di sangue, tuttavia, in normali condizioni fisiologiche, la trombina si genera solo nel sito di danno al parete vascolare.

A seconda dei trigger, ci sono esterno E via di coagulazione interna. Sia con la via esterna che con quella interna, l'attivazione dei fattori della coagulazione del sangue avviene sulle membrane delle cellule danneggiate, ma nel primo caso il segnale scatenante, il cosiddetto fattore tissutale, tromboplastina- entra nel sangue dai tessuti dei vasi danneggiati. Poiché entra nel sangue dall'esterno, viene chiamato questo percorso di coagulazione del sangue modo esterno. Nel secondo caso, il segnale proviene dalle piastrine attivate, e poiché sono elementi costitutivi del sangue, questa via di coagulazione è chiamata interna. Tale divisione è piuttosto arbitraria, poiché entrambi i processi sono strettamente interconnessi nel corpo. Tuttavia, tale separazione semplifica notevolmente l'interpretazione dei test utilizzati per valutare lo stato del sistema di coagulazione del sangue.

La catena di trasformazione dei fattori di coagulazione inattivi in ​​quelli attivi avviene con la partecipazione obbligatoria degli ioni calcio, in particolare la trasformazione della protrombina in trombina. Oltre al calcio e al fattore tissutale, nel processo sono coinvolti i fattori di coagulazione VII e X (enzimi del plasma sanguigno). L'assenza o la diminuzione della concentrazione di uno qualsiasi dei fattori di coagulazione necessari può causare una perdita di sangue prolungata e abbondante. I disturbi del sistema di coagulazione del sangue possono essere ereditari (emofilia, trombocitopatia) o acquisiti (trombocitopenia). Nelle persone dopo 50-60 anni, il contenuto di fibrinogeno nel sangue aumenta, aumenta il numero di piastrine attivate, si verificano una serie di altri cambiamenti che portano ad un aumento della coagulazione del sangue e al rischio di trombosi.

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Uno di processi critici che si verificano nel nostro corpo è la coagulazione del sangue. Il suo schema sarà descritto di seguito (le immagini sono fornite anche per chiarezza). E poiché si tratta di un processo complesso, vale la pena considerarlo in dettaglio.

Come va?

Quindi, il processo designato è responsabile dell'arresto dell'emorragia che si è verificata a causa di danni all'uno o all'altro componente del sistema vascolare del corpo.

Se parlare linguaggio semplice, si possono distinguere tre fasi. Il primo è l'attivazione. Dopo il danno alla nave, iniziano a verificarsi reazioni successive, che alla fine portano alla formazione della cosiddetta protrombinasi. È un complesso complesso costituito da V e X. Si forma sulla superficie fosfolipidica delle membrane piastriniche.

La seconda fase è la coagulazione. In questa fase, la fibrina è formata dal fibrinogeno, una proteina ad alto peso molecolare, che è la base dei coaguli di sangue, la cui presenza implica la coagulazione del sangue. Il diagramma sottostante illustra questa fase.

E infine, la terza fase. Implica la formazione di un coagulo di fibrina, che ha una struttura densa. A proposito, è lavandolo e asciugandolo che è possibile ottenere un "materiale", che viene poi utilizzato per preparare pellicole e spugne sterili per arrestare il sanguinamento causato dalla rottura di piccoli vasi durante gli interventi chirurgici.

A proposito di reazioni

Lo schema è stato brevemente descritto sopra, tra l'altro, è stato sviluppato nel 1905 da un coagulologo di nome Paul Oskar Morawitz. E non ha perso la sua rilevanza fino ad oggi.

Ma dal 1905, molto è cambiato nella comprensione della coagulazione del sangue come processo complesso. Con il progresso, ovviamente. Gli scienziati sono stati in grado di scoprire dozzine di nuove reazioni e proteine ​​coinvolte in questo processo. E ora il modello a cascata della coagulazione del sangue è più comune. Grazie a lei, la percezione e la comprensione di un processo così complesso diventa un po' più comprensibile.

Come puoi vedere nell'immagine qui sotto, ciò che sta accadendo è letteralmente "spezzato in mattoni". Tiene conto del sistema interno ed esterno: sangue e tessuti. Ciascuno è caratterizzato da una certa deformazione che si verifica a seguito di danni. Nel sistema sanguigno, il danno è fatto pareti vascolari, collagene, proteasi (enzimi di scissione) e catecolamine (molecole mediatrici). Nel tessuto si osserva un danno cellulare, a seguito del quale viene rilasciata la tromboplastina. Che è lo stimolatore più importante del processo di coagulazione (altrimenti chiamato coagulazione). Entra direttamente nel sangue. Questa è la sua "via", ma ha un carattere protettivo. Dopotutto, è la tromboplastina che avvia il processo di coagulazione. Dopo il suo rilascio nel sangue, inizia l'attuazione delle tre fasi precedenti.

Tempo

Quindi, cos'è esattamente la coagulazione del sangue, lo schema ha aiutato a capire. Ora vorrei parlare un po' del tempo.

L'intero processo richiede un massimo di 7 minuti. La prima fase dura dalle cinque alle sette. Durante questo periodo si forma la protrombina. Questa sostanza è un tipo complesso di struttura proteica responsabile del corso del processo di coagulazione e della capacità del sangue di addensarsi. Che viene utilizzato dal nostro corpo per formare un coagulo di sangue. Intasa l'area danneggiata, in modo che l'emorragia si fermi. Tutto ciò richiede 5-7 minuti. La seconda e la terza fase avvengono molto più velocemente. Per 2-5 secondi. Perché queste fasi della coagulazione del sangue (diagramma fornito sopra) influenzano i processi che si verificano ovunque. E questo significa direttamente sul luogo del danno.

La protrombina, a sua volta, si forma nel fegato. E ci vuole tempo per sintetizzarlo. La velocità con cui viene prodotta una quantità sufficiente di protrombina dipende dalla quantità di vitamina K contenuta nel corpo. Se non è sufficiente, l'emorragia sarà difficile da fermare. E questo è un problema serio. Poiché la mancanza di vitamina K indica una violazione della sintesi della protrombina. E questa è una malattia che deve essere curata.

Stabilizzazione della sintesi

BENE, schema generale la coagulazione del sangue è chiara: ora dovremmo prestare un po 'di attenzione all'argomento di ciò che deve essere fatto per ripristinare la quantità richiesta di vitamina K nel corpo.

Per cominciare, mangia bene. La più grande quantità di vitamina K si trova nel tè verde: 959 mcg per 100 g! Tre volte di più, tra l'altro, che in nero. Ecco perché vale la pena berlo attivamente. Non trascurare le verdure - spinaci, cavolo bianco, pomodori, piselli, cipolle.

La vitamina K si trova anche nella carne, ma non in tutto, solo nel vitello, nel fegato di manzo, nell'agnello. Ma soprattutto è nella composizione di aglio, uvetta, latte, mele e uva.

Tuttavia, se la situazione è grave, sarà difficile aiutare solo con una varietà di menu. Di solito, i medici consigliano vivamente di combinare la dieta con i farmaci che hanno prescritto. Il trattamento non deve essere ritardato. È necessario avviarlo il prima possibile per normalizzare il meccanismo di coagulazione del sangue. Il regime terapeutico è prescritto direttamente dal medico, che è anche obbligato ad avvertire cosa può accadere se le raccomandazioni vengono trascurate. E le conseguenze possono essere disfunzioni epatiche, sindrome tromboemorragica, malattie tumorali e danni alle cellule staminali del midollo osseo.

Lo schema di Schmidt

Alla fine del XIX secolo viveva un famoso fisiologo e dottore in scienze mediche. Il suo nome era Alexander Alexandrovich Schmidt. Ha vissuto per 63 anni e ha dedicato la maggior parte del suo tempo allo studio dei problemi di ematologia. Ma con particolare attenzione ha studiato il tema della coagulazione del sangue. Riuscì a stabilire la natura enzimatica di questo processo, a seguito della quale lo scienziato ne propose una spiegazione teorica. Che raffigura chiaramente lo schema di coagulazione del sangue fornito di seguito.

Prima di tutto, la nave danneggiata viene ridotta. Quindi, nel sito del difetto, si forma un tappo piastrinico primario allentato. Poi diventa più forte. Di conseguenza, si forma un coagulo di sangue rosso (altrimenti indicato come coagulo di sangue). Dopo di che si dissolve parzialmente o completamente.

Durante questo processo si manifestano alcuni fattori di coagulazione del sangue. Lo schema, nella sua versione espansa, li visualizza anche. Sono indicati da numeri arabi. E ce ne sono in totale 13. E devi parlare di ciascuno.

Fattori

Uno schema completo di coagulazione del sangue è impossibile senza elencarli. Bene, vale la pena iniziare dal primo.

Il fattore I è una proteina incolore chiamata fibrinogeno. Sintetizzato nel fegato, disciolto nel plasma. Fattore II - protrombina, che è già stato menzionato sopra. La sua capacità unica risiede nel legame degli ioni di calcio. Ed è proprio dopo la scomposizione di questa sostanza che si forma l'enzima della coagulazione.

Il fattore III è una lipoproteina, tromboplastina tissutale. È comunemente chiamato trasporto di fosfolipidi, colesterolo e anche triacilgliceridi.

Il fattore successivo, IV, sono gli ioni Ca2+. Quelli che si legano sotto l'influenza di una proteina incolore. Sono coinvolti in molti processi complessi, oltre alla coagulazione, ad esempio nella secrezione di neurotrasmettitori.

Il fattore V è una globulina. Che si forma anche nel fegato. È necessario per il legame dei corticosteroidi (sostanze ormonali) e il loro trasporto. Il fattore VI è esistito per un certo periodo, ma poi si è deciso di rimuoverlo dalla classificazione. Da quando gli scienziati lo hanno scoperto, include il fattore V.

Ma la classificazione non è cambiata. Pertanto, V è seguito dal fattore VII. Include la proconvertina, con la partecipazione della quale si forma la protrombinasi tissutale (prima fase).

Il fattore VIII è una proteina espressa in una singola catena. È noto come globulina antiemofila A. È a causa della sua mancanza che si sviluppa una malattia ereditaria così rara come l'emofilia. Il fattore IX è "correlato" al già citato. Poiché è la globulina antiemofila B. Il fattore X è direttamente una globulina sintetizzata nel fegato.

E infine, gli ultimi tre punti. Questi sono il fattore Rosenthal, Hageman e la stabilizzazione della fibrina. Insieme influenzano la formazione di legami intermolecolari e normale funzionamento processo come la coagulazione del sangue.

Lo schema di Schmidt include tutti questi fattori. Ed è sufficiente conoscerli brevemente per capire come il processo descritto sia complesso e ambiguo.

Sistema anti-coagulazione

Anche questo concetto deve essere notato attenzione. Il sistema di coagulazione del sangue è stato descritto sopra: il diagramma mostra anche chiaramente il corso di questo processo. Ma anche il cosiddetto "anticoagulazione" ha un posto dove stare.

Per cominciare, vorrei sottolineare che nel corso dell'evoluzione gli scienziati hanno risolto due compiti completamente opposti. Hanno cercato di scoprire: come fa il corpo a impedire al sangue di fuoriuscire dai vasi danneggiati e allo stesso tempo a mantenerlo allo stato liquido nella sua interezza? Ebbene, la soluzione al secondo problema è stata la scoperta di un sistema anticoagulante.

È un insieme specifico di proteine ​​​​plasmatiche che sono in grado di rallentare reazioni chimiche. Questo è inibire.

E l'antitrombina III è coinvolta in questo processo. Il suo funzione principaleè controllare il lavoro di alcuni fattori che includono lo schema del processo di coagulazione del sangue. È importante chiarire: non regola la formazione di un coagulo di sangue, ma elimina gli enzimi non necessari che sono entrati nel flusso sanguigno dal luogo in cui si è formato. Cosa serve? Per prevenire la diffusione della coagulazione nelle aree del flusso sanguigno che sono state danneggiate.

elemento ostruente

Parlando di cosa sia il sistema di coagulazione del sangue (il cui schema è presentato sopra), non si può non notare una sostanza come l'eparina. È un glicosaminoglicano acido contenente zolfo (uno dei tipi di polisaccaridi).

È un anticoagulante diretto. Una sostanza che contribuisce all'inibizione dell'attività del sistema di coagulazione. È l'eparina che impedisce la formazione di coaguli di sangue. Come succede? L'eparina riduce semplicemente l'attività della trombina nel sangue. Tuttavia, è una sostanza naturale. Ed è vantaggioso. Se questo anticoagulante viene introdotto nel corpo, è possibile contribuire all'attivazione dell'antitrombina III e della lipoproteina lipasi (enzimi che scompongono i trigliceridi, le principali fonti di energia per le cellule).

Ora, l'eparina è spesso usata per trattare le condizioni trombotiche. Solo una delle sue molecole può attivare una grande quantità di antitrombina III. Di conseguenza, l'eparina può essere considerata un catalizzatore, poiché l'azione in questo caso è molto simile all'effetto da loro causato.

Esistono altre sostanze con lo stesso effetto contenute in Take, ad esempio l'α2-macroglobulina. Contribuisce alla scissione del trombo, influenza il processo di fibrinolisi, svolge la funzione di trasporto degli ioni 2-valenti e di alcune proteine. Inoltre inibisce le sostanze coinvolte nel processo di coagulazione.

Cambiamenti osservati

C'è un'altra sfumatura che il tradizionale schema di coagulazione del sangue non dimostra. La fisiologia del nostro corpo è tale che molti processi comportano non solo cambiamenti chimici. Ma anche fisico. Se potessimo osservare la coagulazione ad occhio nudo, vedremmo che la forma delle piastrine cambia durante il processo. Si trasformano in cellule arrotondate con caratteristici processi spinosi, necessari per l'implementazione intensiva dell'aggregazione: la combinazione di elementi in un unico insieme.

Ma non è tutto. Durante il processo di coagulazione, varie sostanze vengono rilasciate dalle piastrine: catecolamine, serotonina, ecc. Per questo motivo, il lume dei vasi danneggiati si restringe. Cosa causa l'ischemia funzionale. L'afflusso di sangue alla zona ferita è ridotto. E, di conseguenza, anche l'effusione viene gradualmente ridotta al minimo. Questo dà alle piastrine l'opportunità di coprire le aree danneggiate. Essi, a causa dei loro processi spinosi, sembrano essere "attaccati" ai bordi delle fibre di collagene che si trovano ai bordi della ferita. Questo termina la prima fase di attivazione più lunga. Termina con la formazione di trombina. Seguono alcuni secondi in più della fase di coagulazione e retrazione. E l'ultima fase è il ripristino della normale circolazione sanguigna. E conta molto. Poiché la completa guarigione della ferita è impossibile senza un buon afflusso di sangue.

Buono a sapersi

Bene, qualcosa di simile a parole e sembra uno schema semplificato di coagulazione del sangue. Tuttavia, ci sono alcune altre sfumature che vorrei notare con attenzione.

Emofilia. È già stato menzionato sopra. Questo è molto malattia pericolosa. Qualsiasi emorragia da parte di una persona che ne soffre è vissuta duramente. La malattia è ereditaria, si sviluppa a causa di difetti nelle proteine ​​​​coinvolte nel processo di coagulazione. Può essere rilevato in modo abbastanza semplice: con il minimo taglio, una persona perderà molto sangue. E ci vorrà molto tempo per fermarlo. E in forme particolarmente gravi, l'emorragia può iniziare senza motivo. Le persone con emofilia possono diventare disabili precocemente. Poiché frequenti emorragie nel tessuto muscolare (soliti ematomi) e nelle articolazioni non sono rare. È curabile? Con difficoltà. Una persona dovrebbe letteralmente trattare il proprio corpo come un vaso fragile e stare sempre attenta. In caso di sanguinamento, deve essere somministrato urgentemente sangue fresco donato contenente fattore XVIII.

Gli uomini di solito soffrono di questa malattia. E le donne agiscono come portatrici del gene dell'emofilia. È interessante notare che la regina Vittoria britannica era una di esse. Uno dei suoi figli ha contratto la malattia. Gli altri due sono sconosciuti. Da allora, l'emofilia, tra l'altro, è spesso chiamata la malattia reale.

Ma ci sono anche casi inversi. Significato Se viene osservato, anche una persona deve essere non meno attenta. L'aumento della coagulazione indica un alto rischio di trombosi intravascolare. Che intasano interi vasi. Spesso la conseguenza può essere la tromboflebite, accompagnata da infiammazione delle pareti venose. Ma questo difetto è più facile da trattare. Spesso, a proposito, viene acquisito.

È incredibile quanto succede nel corpo umano quando si taglia con un pezzo di carta. Puoi parlare a lungo delle caratteristiche del sangue, della sua coagulazione e dei processi che lo accompagnano. Ma soprattutto informazione interessante, così come i diagrammi che lo dimostrano chiaramente, sono forniti sopra. Il resto, se lo si desidera, può essere visualizzato singolarmente.

In caso di danno accidentale ai piccoli vasi sanguigni, l'emorragia risultante si interrompe dopo un po'. Ciò è dovuto alla formazione di un coagulo di sangue o di un coagulo nel sito di danno alla nave. Questo processo è chiamato coagulazione del sangue.

Attualmente esiste una teoria enzimatica classica della coagulazione del sangue - Teoria di Schmidt-Moravitz. Le disposizioni di questa teoria sono presentate nel diagramma (Fig. 11):

Il danno a un vaso sanguigno provoca una cascata di processi molecolari, con conseguente formazione di un coagulo di sangue - un trombo, che interrompe il flusso di sangue. Nel sito della lesione, le piastrine si attaccano alla matrice intercellulare aperta; avviene il tappo piastrinico. Contemporaneamente si attiva un sistema di reazioni che porta alla conversione del fibrinogeno proteico plasmatico solubile in fibrina insolubile, che si deposita nel tappo piastrinico e sulla sua superficie si forma un trombo.

Il processo di coagulazione del sangue avviene in due fasi.

Nella prima fase la protrombina passa nell'enzima attivo trombina sotto l'influenza della trombochinasi, contenuta nelle piastrine e rilasciata da esse durante la distruzione delle piastrine e degli ioni calcio.

Nella seconda fase Sotto l'influenza della trombina formata, il fibrinogeno viene convertito in fibrina.

L'intero processo di coagulazione del sangue è rappresentato dalle seguenti fasi dell'emostasi:

a) contrazione della nave danneggiata;

b) la formazione di un tappo piastrinico allentato, o di un trombo bianco, nel sito della lesione. Il collagene vascolare funge da sito di legame per le piastrine. Durante l'aggregazione piastrinica vengono rilasciate ammine vasoattive, che stimolano la vasocostrizione;

c) formazione di un trombo rosso (coagulo di sangue);

d) dissoluzione parziale o completa del coagulo.

Un trombo bianco è formato da piastrine e fibrina; ha relativamente pochi eritrociti (in condizioni di alta velocità del flusso sanguigno). Un coagulo di sangue rosso è costituito da globuli rossi e fibrina (nelle aree di flusso sanguigno lento).

I fattori della coagulazione del sangue sono coinvolti nel processo di coagulazione del sangue. I fattori della coagulazione associati alle piastrine sono comunemente indicati come numeri arabi (1, 2, 3, ecc.), mentre i fattori della coagulazione derivati ​​dal plasma sono indicati come numeri romani.

Il fattore I (fibrinogeno) è una glicoproteina. Sintetizzato nel fegato.

Il fattore II (protrombina) è una glicoproteina. Sintetizzato nel fegato con la partecipazione della vitamina K. È in grado di legare gli ioni di calcio. Durante la scissione idrolitica della protrombina, si forma un enzima attivo della coagulazione del sangue.

Il fattore III (fattore tissutale o tromboplastina tissutale) si forma quando i tessuti sono danneggiati. Lipoproteine.

Fattore IV (ioni Ca 2+). Necessario per la formazione del fattore X attivo e della tromboplastina tissutale attiva, attivazione della proconvertina, formazione della trombina, labilizzazione delle membrane piastriniche.

Fattore V (proaccelerin) - globulina. Precursore dell'accelerina, sintetizzato nel fegato.

Il fattore VII (antifibrinolisina, proconvertina) è il precursore della convertina. Sintetizzato nel fegato con la partecipazione della vitamina K.

Il fattore VIII (globulina antiemofila A) è necessario per la formazione del fattore X attivo. Il deficit congenito di fattore VIII è la causa dell'emofilia A.

Il fattore IX (globulina antiemofila B, fattore di Natale) è coinvolto nella formazione del fattore X attivo. La carenza di fattore IX provoca l'emofilia B.

Fattore X (fattore Stuart-Prower) - globulina. Il fattore X è coinvolto nella formazione della trombina dalla protrombina. Sintetizzato dalle cellule del fegato con la partecipazione della vitamina K.

Il fattore XI (fattore di Rosenthal) è un fattore antiemofilico di natura proteica. La carenza è osservata nell'emofilia C.

Il fattore XII (fattore Hageman) è coinvolto nel meccanismo di attivazione della coagulazione del sangue, stimola l'attività fibrinolitica e altre reazioni protettive del corpo.

Fattore XIII (fattore stabilizzante della fibrina) - è coinvolto nella formazione di legami intermolecolari nel polimero di fibrina.

fattori piastrinici. Attualmente sono noti circa 10 singoli fattori piastrinici. Ad esempio: Fattore 1 - proaccelerin adsorbito sulla superficie delle piastrine. Fattore 4 - fattore antieparina.

In condizioni normali, non c'è trombina nel sangue, è formata dalla protrombina proteica plasmatica sotto l'azione dell'enzima proteolitico fattore Xa (indice a - forma attiva), che si forma durante la perdita di sangue dal fattore X. Il fattore Xa converte protrombina in trombina solo in presenza di Ca 2 + e altri fattori di coagulazione.

Il fattore III, che passa nel plasma sanguigno quando i tessuti sono danneggiati, e il fattore piastrinico 3 creano i prerequisiti per la formazione di una quantità seme di trombina dalla protrombina. Catalizza la conversione di proaccelerin e proconvertin in accelerin (fattore Va) e in convertin (fattore VIIa).

L'interazione di questi fattori, così come degli ioni Ca 2+, porta alla formazione del fattore Xa. Quindi la trombina si forma dalla protrombina. Sotto l'influenza della trombina, dal fibrinogeno vengono scissi 2 peptidi A e 2 peptidi B. Il fibrinogeno viene convertito in un monomero di fibrina altamente solubile, che polimerizza rapidamente in un polimero di fibrina insolubile con la partecipazione del fattore XIII di stabilizzazione della fibrina (enzima transglutaminasi) in presenza di ioni Ca 2+ (Fig. 12).

Il trombo di fibrina è attaccato alla matrice nell'area del danno vasale con la partecipazione della proteina fibronectina. Dopo la formazione dei filamenti di fibrina, si contraggono, il che richiede l'energia dell'ATP e del fattore piastrinico 8 (trombostenina).

Nelle persone con difetti ereditari della transglutaminasi, il sangue si coagula allo stesso modo delle persone sane, ma il coagulo è fragile, quindi si verifica facilmente un sanguinamento secondario.

Il sanguinamento da capillari e piccoli vasi si interrompe già con la formazione di un tappo piastrinico. L'arresto del sanguinamento dai vasi più grandi richiede la rapida formazione di un coagulo duraturo per ridurre al minimo la perdita di sangue. Ciò si ottiene mediante una cascata di reazioni enzimatiche con meccanismi di amplificazione a più fasi.

Esistono tre meccanismi di attivazione degli enzimi a cascata:

1. Proteolisi parziale.

2. Interazione con proteine ​​attivatrici.

3. Interazione con le membrane cellulari.

Gli enzimi della via procoagulante contengono acido γ-carbossiglutammico. I radicali dell'acido carbossiglutammico formano centri di legame per gli ioni Ca 2+. In assenza di ioni Ca 2+, il sangue non coagula.

Vie esterne ed interne della coagulazione del sangue.

In via estrinseca della coagulazione tromboplastina (fattore tissutale, fattore III), proconvertina (fattore VII), fattore Stewart (fattore X), proaccelerina (fattore V), nonché Ca 2+ e fosfolipidi delle superfici della membrana su cui è coinvolto un trombo. Gli omogenati di molti tessuti accelerano la coagulazione del sangue: questa azione è chiamata attività della tromboplastina. Probabilmente è associato alla presenza di alcune proteine ​​​​speciali nei tessuti. I fattori VII e X sono proenzimi. Sono attivati ​​​​dalla proteolisi parziale, trasformandosi in enzimi proteolitici - rispettivamente i fattori VIIa e Xa. Il fattore V è una proteina che, sotto l'azione della trombina, viene convertita in fattore V, che non è un enzima, ma attiva l'enzima X con un meccanismo allosterico; l'attivazione è potenziata in presenza di fosfolipidi e Ca 2+.

Il plasma sanguigno contiene costantemente tracce di fattore VIIa. Quando i tessuti e le pareti dei vasi sono danneggiati, viene rilasciato il fattore III, un potente attivatore del fattore VIIa; l'attività di quest'ultimo aumenta di oltre 15.000 volte. Il fattore VIIa stacca parte della catena peptidica del fattore X, convertendola in un enzima, il fattore Xa. Allo stesso modo, Xa attiva la protrombina; la trombina risultante catalizza la conversione del fibrinogeno in fibrina, così come la conversione del precursore della transglutaminasi nell'enzima attivo (fattore XIIIa). Questa cascata di reazioni ha feedback positivi che esaltano il risultato finale. Il fattore Xa e la trombina catalizzano la conversione del fattore VII inattivo nell'enzima VIIa; la trombina converte il fattore V in fattore V", che, insieme ai fosfolipidi e al Ca 2+, aumenta l'attività del fattore Xa di 10 4 -10 5 volte. A causa del feedback positivo, il tasso di formazione della trombina stessa e, di conseguenza, il la conversione del fibrinogeno in fibrina aumenta come una valanga e in 10-12 anni si coagula con il sangue.

Coagulazione del sangue meccanismo internoè molto più lento e richiede 10-15 minuti. Questo meccanismo è detto intrinseco perché non necessita di tromboplastina (fattore tissutale) e tutti i fattori necessari si trovano nel sangue. Anche il meccanismo interno della coagulazione è una cascata di successive attivazioni di proenzimi. A partire dalla fase di conversione del fattore X in Xa, i percorsi esterni ed interni sono gli stessi. Come la via estrinseca, la via intrinseca della coagulazione ha feedback positivi: la trombina catalizza la conversione dei precursori V e VIII in attivatori V" e VIII", che alla fine aumentano la velocità di formazione della trombina stessa.

I meccanismi esterni e interni della coagulazione del sangue interagiscono tra loro. Il fattore VII, specifico per la via estrinseca, può essere attivato dal fattore XIIa, che è coinvolto nella via intrinseca. Questo trasforma entrambi i percorsi in un unico sistema di coagulazione del sangue.

Emofilia. I difetti ereditari nelle proteine ​​​​coinvolte nella coagulazione del sangue si manifestano con un aumento del sanguinamento. La malattia più comune causata dall'assenza del fattore VIII è l'emofilia A. Il gene del fattore VIII è localizzato sul cromosoma X; il danno a questo gene appare come un tratto recessivo, quindi le donne non hanno l'emofilia A. Negli uomini che hanno un cromosoma X, ereditare il gene difettoso porta all'emofilia. I segni della malattia vengono solitamente rilevati nella prima infanzia: con il minimo taglio o addirittura sanguinamento spontaneo; le emorragie intraarticolari sono caratteristiche. La frequente perdita di sangue porta allo sviluppo di anemia da carenza di ferro. Per interrompere il sanguinamento nell'emofilia, viene somministrato sangue fresco di donatore contenente fattore VIII o preparazioni di fattore VIII.

Emofilia B. L'emofilia B è causata da mutazioni nel gene del fattore IX, che, come il gene del fattore VIII, è localizzato sul cromosoma sessuale; le mutazioni sono recessive, quindi l'emofilia B si verifica solo nei maschi. L'emofilia B è circa 5 volte meno comune dell'emofilia A. L'emofilia B viene trattata con preparati a base di fattore IX.

A aumento della coagulazione del sangue possono formarsi trombi intravascolari, che ostruiscono i vasi intatti (condizioni trombotiche, trombofilia).

fibrinolisi. Il trombo si risolve entro pochi giorni dalla formazione. Il ruolo principale nella sua dissoluzione appartiene all'enzima proteolitico plasmina. La plasmina idrolizza i legami peptidici nella fibrina formata da residui di arginina e triptofano e si formano peptidi solubili. Il sangue circolante contiene il precursore della plasmina, il plasminogeno. È attivato dall'enzima urochinasi, che si trova in molti tessuti. Il plaminogeno può essere attivato dalla callicreina, anch'essa presente nel trombo. La plasmina può anche essere attivata nel sangue circolante senza danni vascolari. Lì, la plasmina viene rapidamente inattivata dall'inibitore della proteina α 2 antiplasmina, mentre all'interno del trombo è protetta dall'azione dell'inibitore. Urochinasi - rimedio efficace sciogliere i coaguli di sangue o prevenirne la formazione in caso di tromboflebite, embolia polmonare, infarto del miocardio, interventi chirurgici.

sistema anticoagulante. Con lo sviluppo del sistema di coagulazione del sangue nel corso dell'evoluzione, sono stati risolti due compiti opposti: prevenire la fuoriuscita di sangue quando i vasi erano danneggiati e mantenere il sangue allo stato liquido nei vasi intatti. Il secondo compito è risolto dal sistema anticoagulante, che è rappresentato da un insieme di proteine ​​plasmatiche che inibiscono gli enzimi proteolitici.

La proteina plasmatica antitrombina III inibisce tutte le proteinasi coinvolte nella coagulazione del sangue, ad eccezione del fattore VIIa. Non agisce sui fattori che sono nella composizione dei complessi con fosfolipidi, ma solo su quelli che si trovano nel plasma in uno stato disciolto. Pertanto, è necessario non regolare la formazione di un trombo, ma eliminare gli enzimi che entrano nel flusso sanguigno dal sito di formazione del trombo, prevenendo così la diffusione della coagulazione del sangue nelle aree danneggiate del flusso sanguigno.

L'eparina è usata come farmaco anti-coagulazione. L'eparina aumenta l'effetto inibitorio dell'antitrombina III: l'aggiunta di eparina induce cambiamenti conformazionali che aumentano l'affinità dell'inibitore per la trombina e altri fattori. Dopo la combinazione di questo complesso con la trombina, l'eparina viene rilasciata e può legarsi ad altre molecole di antitrombina III. Pertanto, ciascuna molecola di eparina può attivare un gran numero di molecole di antitrombina III; a questo proposito, l'azione dell'eparina è simile all'azione dei catalizzatori. L'eparina è usata come anticoagulante nel trattamento delle condizioni trombotiche. È noto un difetto genetico, in cui la concentrazione di antitrombina III nel sangue è la metà della norma; queste persone hanno spesso la trombosi. L'antitrombina III è il componente principale del sistema anticoagulante.

Ci sono altre proteine ​​​​nel plasma sanguigno - inibitori della proteinasi, che possono anche ridurre la probabilità di coagulazione intravascolare. Tale proteina è α 2 - macroglobulina, che inibisce molte proteinasi e non solo quelle coinvolte nella coagulazione del sangue. α 2 -Macroglobulina contiene sezioni della catena peptidica, che sono substrati di molte proteinasi; le proteinasi si attaccano a questi siti, idrolizzano alcuni legami peptidici in essi, a seguito dei quali la conformazione dell'α 2 -macroglobulina cambia e cattura l'enzima come una trappola. L'enzima in questo caso non viene danneggiato: in combinazione con un inibitore, è in grado di idrolizzare i peptidi a basso peso molecolare, ma il centro attivo dell'enzima non è disponibile per le molecole di grandi dimensioni. Il complesso di α 2 -macroglobulina con l'enzima viene rapidamente rimosso dal sangue: la sua emivita nel sangue è di circa 10 minuti. Con una massiccia assunzione di fattori di coagulazione del sangue attivati ​​nel flusso sanguigno, la potenza del sistema anticoagulante può essere insufficiente e vi è il rischio di trombosi.

Vitamina K. Le catene peptidiche dei fattori II, VII, IX e X contengono un insolito amminoacido - γ-carbossiglutammina. Questo amminoacido è formato dall'acido glutammico come risultato della modifica post-traduzionale delle seguenti proteine:

Le reazioni che coinvolgono i fattori II, VII, IX e X sono attivate dagli ioni Ca 2+ e dai fosfolipidi: i radicali dell'acido γ-carbossiglutammico formano siti di legame del Ca 2+ su queste proteine. I fattori elencati, così come i fattori V "e VIII" sono attaccati alle membrane fosfolipidiche a doppio strato e tra loro con la partecipazione di ioni Ca 2+, e in tali complessi vengono attivati ​​​​i fattori II, VII, IX e X. Lo ione Ca 2+ attiva anche alcune altre reazioni di coagulazione: il sangue decalcificato non coagula.

La conversione di un residuo di glutamil in un residuo di acido γ-carbossiglutammico è catalizzata da un enzima il cui coenzima è la vitamina K. La carenza di vitamina K si manifesta con aumento del sanguinamento, emorragie sottocutanee e interne. In assenza di vitamina K si formano i fattori II, VII, IX e X che non contengono residui di γ-carbossiglutammina. Tali proenzimi non possono essere convertiti in enzimi attivi.