Raccomandazioni per la terapia antitrombotica nei pazienti con manifestazioni stabili di aterotrombosi. Anticoagulanti: il meccanismo d'azione dei farmaci, indicazioni e controindicazioni per l'uso Un antagonista degli anticoagulanti indiretti è una preparazione vitaminica

Università Russa per l'Amicizia dei Popoli, Mosca

L'articolo discute gli approcci al trattamento della trombosi venosa acuta e dell'embolia (TEV). Si sottolinea che il trattamento del TEV acuto è suddiviso in due fasi: terapia iniziale (fino a 10 giorni) e terapia di mantenimento (3 mesi o più). Le eparine a basso peso molecolare servono come terapia iniziale e gli antagonisti orali della vitamina K sotto il controllo dell'INR sono spesso prescritti come terapia di mantenimento. L'articolo fornisce una rassegna astratta dello studio ESFERA, che ha mostrato la possibilità di trattare alcuni casi di TEV acuta con bemiparina in regime ambulatoriale, sia in fase di terapia iniziale che di mantenimento. L'analisi farmacoeconomica ha mostrato che i costi del trattamento di tre mesi con bemiparina non differiscono dai costi dell'uso degli antagonisti della vitamina K.

Parole chiave: trombosi venosa acuta, pazienti ambulatoriali; trattamento iniziale, trattamento di mantenimento, bemiparina, antagonisti della vitamina K.

Bemiparina per il trattamento ambulatoriale della trombosi venosa acuta

PFUR, Mosca

L'articolo discute gli approcci al trattamento del tromboembolismo venoso (VTE), sottolinea che ci sono due fasi del trattamento: terapia iniziale e di mantenimento (3 mesi e oltre). EBPM sono farmaci di scelta per l'anticoagulazione iniziale nel TEV acuto; per quanto riguarda il mantenimento dell'anticoagulazione, sono ampiamente utilizzati antagonisti della vitamina K (soprattutto warfarin) sotto controllo dell'INR. Il documento esamina completamente lo studio ESFERA. Questo studio ha dimostrato che la bemiparina può essere prescritta sia per la terapia iniziale che per quella di mantenimento del TEV acuto, compreso il trattamento ambulatoriale. L'analisi farmacoeconomica ha rivelato che le spese di trattamento con bemiparina per 3 mesi non erano diverse da quelle degli antagonisti della vitamina K.

parole chiave: trombosi venosa accertata, pazienti ambulatoriali, trattamento iniziale, trattamento di mantenimento, bemiparina, antagonisti della vitamina K.

La trombosi venosa e l'embolia (TEV) include la trombosi venosa profonda (TVP) e l'embolia polmonare (EP). Il rischio di sviluppare VTE è alto pazienti chirurgici dopo operazioni (ortopediche, ginecologiche, chirurgiche generali, oncologiche, ecc.) e in pazienti non chirurgici la cui condizione è associata a immobilizzazione prolungata. Inoltre, nella pratica quotidiana, si osserva lo sviluppo di TEV nelle persone che conducono uno stile di vita sedentario e la frequenza di TEV in questo caso aumenta con l'età. La sottostima del rischio di TEV e delle sue gravi conseguenze porta ad un aumento dell'incidenza di TEV acuta e delle complicanze, che in alcuni casi si concludono con esito fatale.

Gli algoritmi per il trattamento della TEV acutamente sviluppata variano a seconda della gravità della trombosi, ma in generale si riducono al ricovero del paziente, alla nomina di eparine (eparina non frazionata (UFH) o eparine a basso peso molecolare (LMWH) come terapia iniziale , seguito da un passaggio alla terapia di mantenimento con anticoagulanti orali, e precisamente warfarin, che deve essere assunto per almeno 3 mesi, a seconda delle caratteristiche individuali e quadro clinico malattie.

Le LMWH (bemiparina, enoxaparina) sono preferite come trattamento iniziale perché questi farmaci sono facilmente dosabili, iniettabili per via sottocutanea e nella maggior parte dei casi non richiedono il monitoraggio della coagulazione di laboratorio. Il rischio di sanguinamento sullo sfondo di LMWH è minimo.

In alcuni casi (controindicazioni alla prescrizione di warfarin, cancro, ecc.), la terapia di mantenimento viene eseguita anche con l'ausilio di LMWH, mentre la somministrazione sottocutanea consente l'uso di questi farmaci in regime ambulatoriale, ad es. a casa. Ormai dentro Paesi occidentali molta esperienza è stata accumulata nel trattamento ambulatoriale con i preparati EBPM, tuttavia, nel nostro paese, questo approccio viene ancora evitato. Allo stesso tempo, non si deve presumere che la somministrazione ambulatoriale di warfarin sia caratterizzata da un profilo di sicurezza più elevato: l'effetto di questo farmaco dipende dalla dieta, dall'assunzione di farmaci concomitanti; allo stesso tempo, il controllo del rapporto internazionale normalizzato (INR) viene effettuato sia nella fase di selezione della dose che durante l'intero periodo di trattamento, al fine di evitare sia l'effetto insufficiente che il sanguinamento.

Rivaroxaban è stato recentemente approvato negli Stati Uniti per il trattamento di TVP ed EP, ma non c'è ancora molta esperienza con il farmaco in queste indicazioni. Rivaroxaban viene assunto per via orale ed è sia un agente anticoagulante iniziale che di mantenimento.

Negli studi clinici, la bemiparina si è dimostrata più efficace dell'ENF nel ridurre le dimensioni del trombo nel TEV acuto. L'uso del farmaco nel trattamento ospedaliero a breve termine della TVP è più conveniente. Esistono prove che la bemiparina è comparabile per efficacia (prevenzione di TEV ricorrente) e profilo di sicurezza al warfarin durante la terapia di mantenimento di 3 mesi dopo TEV acuto.

A. Santamaria et al. condotto uno studio sugli esiti clinici e costi finanziari associato al trattamento ambulatoriale e alla prevenzione del TEV acuto ricorrente con bemiparina. Lo studio è stato organizzato come studio prospettico aperto ed è stato condotto sulla base di 54 centri medici; ha coinvolto 583 pazienti (di cui 434 ambulatoriali e 149 ricoverati). Il periodo medio di follow-up è stato di 98 giorni.

Lo studio ha incluso pazienti con TVP acuta e/o EP confermata da speciali tecniche di imaging. Sono stati esclusi i pazienti con intolleranza ai preparati di eparina, una storia di trombocitopenia indotta da eparina, un aumentato rischio di sanguinamento ( ulcera peptica stomaco o duodeno, aneurismi dei vasi cerebrali, ecc.) o tendenza alla trombofilia, nonché grave patologia del fegato, del pancreas, trauma cranico e anamnesi di recenti interventi neurochirurgici.

Inizialmente, tutti i pazienti, a seconda delle indicazioni, sono stati assegnati a gruppi di trattamento ospedaliero o ambulatoriale.

Le principali indicazioni per il ricovero e il trattamento iniziale ospedaliero erano le seguenti:

• malattie concomitanti che richiedono il ricovero;
• alto rischio di TEV ricorrente;
• alto rischio di sanguinamento;
• progressione dei sintomi di TEV acuta;
• la necessità di ulteriori procedure;
• aspetti sociali e probabilmente bassa aderenza al trattamento domiciliare.

La bemiparina è stata somministrata a tutti i pazienti per via sottocutanea una volta al giorno per 7-10 giorni. La dose è stata calcolata in base al peso corporeo del paziente (5000 UI/die con un peso inferiore a 50 kg; 7500 UI/die con un peso compreso tra 50 e 70 kg; 10.000 UI/die con un peso compreso tra 70 e 100 kg; 115 UI/kg/die con peso superiore a 100 kg). Quindi, entro tre mesi, un gruppo di pazienti è passato all'assunzione di antagonisti della vitamina K per via orale (acenocumarolo o warfarin) sotto il controllo dell'INR (entro i valori target di 2,0-3,0). Un altro gruppo di pazienti ha continuato a ricevere bemiparina sottocutanea nello stesso regime. Per rispettare le precauzioni di sicurezza per la somministrazione di bemiparina, ai pazienti sono state insegnate iniezioni sottocutanee indipendenti.

La durata media totale del trattamento con bemiparina, se il farmaco è stato utilizzato per la terapia iniziale e di mantenimento, è stata di 89 giorni. Quando si utilizzavano gli antagonisti della vitamina K per la terapia di mantenimento, questa cifra era di 97 giorni. Maggiori dettagli sulla divisione dei pazienti in gruppi e altre caratteristiche sono presentati nella Tabella. 1.

La principale analisi farmacoeconomica consisteva nel confrontare i costi totali del trattamento con bemiparina nei gruppi ambulatoriali e ospedalieri e un ulteriore confronto dei costi totali del trattamento nei gruppi di terapia di mantenimento per tre mesi. Sono state prese in considerazione solo le spese mediche dirette. Le informazioni sul costo unitario del trattamento durante lo studio sono presentate nella Tabella. 2.

Durante il periodo di follow-up di 98 giorni, la somministrazione a lungo termine di bemiparina è stata associata a un minor numero di eventi avversi associati a sanguinamento maggiore e minore rispetto all'uso sequenziale di bemiparina e antagonisti della vitamina K (vedere la Tabella 3 per i dettagli). Se consideriamo solo il periodo di trattamento a lungo termine (giorni 10-98), i pazienti nel gruppo trattato con bemiparina a lungo termine hanno manifestato un numero significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori (0,4% vs. 1,7%, p=0,047), sanguinamenti complessivi (1,4% vs. 5,2%, p=0,041) e gli eventi avversi complessivi (2,2% vs. 6%, p=0,043) rispetto ai pazienti trattati con antagonisti della vitamina K. solo nel 61,1% dei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K, l'INR rientrava nei valori target ​​(2.0-3.0).

Ci sono stati quattro casi di trombocitopenia, tutti lievi (due con bemiparina e due con antagonisti della vitamina K); in nessun caso è stata richiesta l'interruzione del trattamento.

L'assistenza ambulatoriale è stata associata a costi totali inferiori rispetto a trattamento ospedaliero(Tabella 4) e ha comportato un risparmio di € 3985 per paziente (p< 0,001). Длительное лечение бемипарином ассоциировалось с более высокой стоимостью препаратов, чем кратковременное лечение бемипарином с последующим приемом антагонистов витамина К. Тем не менее, эти повышенные затраты полностью компенсировались более низкими затратами на пребывание пациентов в больнице, контроль лечения и врачебные визиты в ходе периода амбулаторного наблюдения. Результаты однофакторного анализа чувствительности с учетом возможных процентных изменений удельных затрат указывали на то, что trattamento a lungo termine il costo della bemiparina rimarrà paragonabile all'uso a breve termine della bemiparina e al passaggio agli antagonisti della vitamina K, anche con un possibile aumento del costo della bemiparina del 50%.

Pertanto, lo studio presentato ha dimostrato l'efficacia clinica della bemiparina nel trattamento del TEV acuto sia in ospedale che a casa. Con l'uso prolungato di bemiparina come terapia di mantenimento (invece degli antagonisti della vitamina K), ci sono meno complicanze farmacologiche, principalmente sanguinamento. L'analisi farmacoeconomica ha mostrato che l'uso ambulatoriale di bemiparina (se ci sono indicazioni per questo) è più redditizio dal punto di vista finanziario. Il costo della terapia a lungo termine con bemiparina e antagonisti della vitamina K era comparabile, con alto prezzo bemiparina è stata compensata dall'assenza di costi significativi per il trattamento delle complicanze farmacologiche. La bemiparina può essere utilizzata con successo in regime ambulatoriale, mentre i pazienti possono autosomministrarsi il farmaco.

Letteratura

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IS Yavelov, AI Kiriyenko
Università medica di ricerca nazionale russa. NI Pirogova, Mosca

Vengono presi in considerazione approcci alla prevenzione farmacologica di episodi ripetuti di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Vengono discusse le caratteristiche della scelta dei farmaci e della durata della terapia anticoagulante in diverse categorie di pazienti e in diverse situazioni cliniche. Viene sottolineata l'importanza della somministrazione a lungo termine di eparina a basso peso molecolare nelle complicanze tromboemboliche venose derivanti da una neoplasia maligna. Vengono presentati i metodi per valutare il rischio di sanguinamento con l'uso a lungo termine di antagonisti della vitamina K.
Parole chiave: complicanze tromboemboliche venose, trattamento, anticoagulanti, antagonisti della vitamina K, dalteparina sodica.

IS Yavelov
VPO Stato russo Università di Medicina prende il nome da N.I. Pirogova, Mosca

La recensione discute approcci moderni alla terapia antitrombotica a lungo termine in diverse categorie di pazienti con sindrome coronarica acuta. Viene proposto un algoritmo per la scelta dei farmaci, tenendo conto del rischio di sanguinamento, della tolleranza individuale e della necessità di un uso a lungo termine di anticoagulanti. Vengono discusse le tattiche di gestione dei pazienti con sindrome coronarica acuta causata dall'uso di antagonisti della vitamina K.
Parole chiave: sindrome coronarica acuta, terapia antitrombotica, antagonisti della vitamina K.

Gli anticoagulanti (farmaci antitrombinici) sono una classe di farmaci che agiscono per impedire la coagulazione del sangue (coagulazione). Tali sostanze sono prodotte naturalmente nelle sanguisughe e negli insetti succhiatori di sangue. Gruppo farmaceutici chiamati anticoagulanti possono essere somministrati sotto forma di iniezione per l'uomo come medicinale con malattie trombotiche. Alcuni anticoagulanti sono utilizzati in apparecchiature mediche come provette, contenitori per trasfusioni di sangue e apparecchiature per emodialisi.

Applicazione

Gli anticoagulanti riducono la coagulazione del sangue, che può prevenire la trombosi venosa profonda, l'embolia polmonare, l'infarto del miocardio e ictus ischemico. Gli usi terapeutici degli anticoagulanti includono fibrillazione atriale, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, tromboembolia venosa, insufficienza cardiaca congestizia, ictus, infarto del miocardio e ipercoagulazione genetica o acquisita. La decisione di iniziare l'anticoagulazione terapeutica spesso comporta l'uso di strumenti per valutare i rischi attesi di sanguinamento multiplo, i medici utilizzano la pre-stratificazione non invasiva a causa della possibilità di sanguinamento insieme agli anticoagulanti. Questi strumenti includono la scala di valutazione del rischio di sanguinamento, ATRIA e la scala di valutazione del rischio tromboembolico per i pazienti con fibrillazione atriale.

Effetti collaterali

I pazienti di età pari o superiore a 80 anni possono essere particolarmente soggetti a complicanze emorragiche, con un tasso di 13 eventi emorragici per 100 persone-anno. Questi anticoagulanti orali sono ampiamente utilizzati come veleni per i parassiti agricoli, in particolare i roditori. (Vedi rodenticidi e warfarin per i dettagli.) La scomposizione della vitamina K attraverso la terapia con Coumadin aumenta il rischio di calcificazione arteriosa e valvola cardiaca, soprattutto se presentato troppo alto livello.

Interazioni

Cibo e supplementi nutrizionali con azione anticoagulante includono, lumbrokinase, birra, mirtilli, sedano, mirtilli rossi, tè verde, ippocastano, liquirizia, cipolle, papaia, trifoglio rosso, semi di soia, erba di grano e corteccia di salice. Molti integratori a base di erbe hanno proprietà anticoagulanti, come il rizoma rosso e la salvia. I multivitaminici che non interferiscono con la coagulazione del sangue sono approvati per l'uso da parte di pazienti che assumono anticoagulanti. Tuttavia, alcuni alimenti e integratori promuovono la coagulazione. Includono erba medica, avocado, artiglio di gatto, coenzima Q10 e verdure a foglia verde scure come gli spinaci. Il loro uso deve essere evitato durante l'assunzione di anticoagulanti o, se la coagulazione del sangue è controllata, il loro uso deve essere mantenuto a un livello approssimativamente costante in modo che la dose di anticoagulanti possa essere mantenuta a un livello sufficiente per contrastare questo effetto senza fluttuazioni della coagulazione del sangue. Il pompelmo interagisce con alcuni anticoagulanti, aumentando il tempo necessario per essere eliminato dal corpo, quindi dovrebbe essere usato con cautela durante l'assunzione di anticoagulanti. Gli anticoagulanti sono spesso usati per trattare trombosi acuta vene profonde. Le persone che assumono anticoagulanti per trattare questa condizione dovrebbero evitare il riposo a letto ulteriore trattamento perché l'efficacia clinica dipende dalla costante deambulazione e mobilità quando si utilizzano anticoagulanti in questo modo. Il riposo a letto durante l'assunzione di anticoagulanti può danneggiare il paziente nei casi in cui non è necessario dal punto di vista medico.

Caratteristiche fisico-chimiche

I nuovi anticoagulanti orali (NOAC), inclusi dabigatran, rivaroxaban e apixaban, sono altrettanto efficaci o migliori dei cumarinici (antagonisti della vitamina K) con effetti collaterali meno gravi. I nuovi anticoagulanti (NOAC) sono più costosi degli anticoagulanti tradizionali e dovrebbero essere assunti con cautela dai pazienti con problemi renali. Inoltre, non hanno un agente contrastante, quindi è difficile interrompere il loro effetto sul corpo in caso di emergenza (incidente, operazione di emergenza). L'accurata osservanza delle istruzioni per questa terapia è di fondamentale importanza per un'azione ottimale.

Cumarine (antagonisti della vitamina K)

Questi anticoagulanti orali derivano dalla cumarina, che si trova in molte piante. Il principale rappresentante di questa classe è (Kumadin). Occorrono almeno 48-72 ore per esercitare un effetto anticoagulante. Se è necessaria un'azione immediata, l'eparina può essere assunta contemporaneamente. Questi anticoagulanti sono usati per trattare i pazienti con trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (PE) e per prevenire l'embolia nei pazienti con fibrillazione atriale (FA) e valvole cardiache protesiche meccaniche. Altri esempi includono acenocumarolo e fenprocumone, atromentina e fenindione. Le cumarine brodifacoum e difenacoum sono utilizzate come rodenticidi ma non per scopi medici.

Eparina e derivati

L'eparina è sostanza biologica, solitamente ottenuto da intestini di maiale. Agisce attivando l'antitrombina III, che impedisce la coagulazione della trombina. L'eparina può essere utilizzata in vivo (per iniezione) così come in laboratorio per prevenire la coagulazione del sangue o del plasma e nelle apparecchiature mediche. Nella puntura venosa, le provette per la raccolta del sangue di marca Vacutainer contenenti eparina di solito hanno un tappo verde.

Eparina a basso peso molecolare

L'eparina LMW, il prodotto più utilizzato, è efficace perché non richiede il monitoraggio dell'indice di coagulazione APTT (ha un livello plasmatico più prevedibile) e ha meno effetti collaterali.

Inibitori del fattore Xa pentasaccaridico sintetico

Fondaparinux è uno zucchero sintetico composto da cinque zuccheri (pentasaccaridi) in eparina che si lega all'antitrombina. È una molecola più piccola dell'eparina a basso peso molecolare.

Idraparinux

Inibitori diretti del fattore Xa

Farmaci come rivaroxaban, apixaban ed edoxaban agiscono inibendo direttamente il fattore Xa (a differenza di eparine e fondaparinux, che agiscono attivando l'antitrombina). Sono inclusi anche betrixaban (LY517717) di Portola Pharmaceuticals, darexaban (YM150) di Astellas e i più recenti TAK-442 letaxaban (Takeda) ed eribaxaban (PD0348292) (Pfizer). Lo sviluppo di darexaban è stato interrotto nel settembre 2011: in uno studio sulla prevenzione dell'infarto miocardico ricorrente al termine della doppia terapia antipiastrinica, il farmaco non è risultato efficace e il rischio di sanguinamento è aumentato di circa il 300%. Sviluppo di letaxaban per acuta sindrome coronaricaè stato interrotto nel maggio 2011 a causa dei risultati negativi di uno studio di fase II.

Inibitori diretti della trombina

Un altro tipo di anticoagulante è rappresentato dagli inibitori diretti della trombina. Gli attuali membri di questa classe includono i farmaci bivalenti irudina, lepirudina e bivalirudina; i farmaci monovalenti includono argatroban e dabigatran. L'inibitore orale diretto della trombina xymelagatran ("Exanta") non è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel settembre 2004 ed è stato completamente ritirato dal mercato nel febbraio 2006 in seguito a segnalazioni di gravi danni al fegato e al cuore. Nel novembre 2010, dabigatran è stato approvato dalla FDA per il trattamento della fibrillazione atriale.

Terapia della proteina antitrombina

Proteina antitrombina utilizzata come proteina agente terapeutico, possono essere isolati dal plasma umano o prodotti artificialmente (ad esempio, l'atrina prodotta dal latte di capre geneticamente modificate). L'antitrombina è approvato dalla FDA come anticoagulante per prevenire la formazione di coaguli di sangue prima, durante o dopo operazione chirurgica o alla nascita in pazienti con deficit congenito di antitrombina.

Altri tipi di anticoagulanti

Esistono molti anticoagulanti da utilizzare nella ricerca e sviluppo, nella diagnostica o come farmaci candidati.

Batroxobin, una tossina da veleno di serpente, coagula il plasma ricco di piastrine senza influire sulla funzione piastrinica (dissolve il fibrinogeno).

Gementin è una proteasi anticoagulante ghiandole salivari la gigantesca sanguisuga amazzonica, Haementeria ghilianii.

Società e cultura

Warfarin (Coumadin) è il principale agente utilizzato negli Stati Uniti e nel Regno Unito. L'acenocumarolo e il fenprocumone sono più comunemente usati al di fuori degli Stati Uniti e del Regno Unito.

Applicazione di laboratorio

Strumenti di laboratorio, contenitori per trasfusioni di sangue e attrezzature mediche e chirurgiche si intasano e diventano inutilizzabili se si lascia che il sangue si coaguli. Inoltre, le provette utilizzate negli esami del sangue di laboratorio sono cariche di sostanze chimiche che impediscono la coagulazione del sangue. Ad eccezione dell'eparina, la maggior parte di queste sostanze chimiche agisce legando gli ioni calcio, impedendo loro di essere utilizzati dalle proteine ​​coagulanti.

L'acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) chela (lega) gli ioni di calcio in modo sufficientemente forte e irreversibile da prevenire la coagulazione del sangue.

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anticoagulanti.txt Ultima modifica: 06/08/2019 11:56 - nataly

Per citazione: Kropacheva E.S., Panchenko E.P. Fondamenti della terapia con antagonisti della vitamina K per i professionisti // BC. 2009. N. 8. 507

Dai tempi dei grandi studi randomizzati ad oggi, il warfarin non ha alternative per la prevenzione a lungo termine delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale senza cardiopatia valvolare, nei pazienti con valvole artificiali e anche nei pazienti che hanno subito una trombosi venosa.

Warfarin è un antagonista della vitamina K (VKA), chiamato anche anticoagulanti indiretti. Gli AVK sono derivati ​​chimici dell'indandione (che include la fenilina, attualmente sconsigliata a causa dello sviluppo di anticoagulanti instabili) e della cumarina. Tra i derivati ​​cumarinici degli AVK attualmente utilizzati e aventi il ​​profilo di sicurezza richiesto vi sono l'acenocumarolo e il warfarin registrati nel nostro Paese.
L'unico modo comprovato per controllare la terapia VKA oggi è un test della protrombina con la presentazione dei risultati sotto forma di un rapporto internazionale normalizzato (INR). Il sistema INR sviluppato dall'OMS tiene conto dell'indice internazionale di sensibilità alla tromboplastina utilizzato in ogni particolare laboratorio, che consente di standardizzare i risultati del test.
Attualmente, l'efficacia dell'AVK per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale (FA), dopo valvole cardiache protesiche, nella prevenzione secondaria degli episodi cardiovascolari nei pazienti con sindrome coronarica acuta, nonché nel trattamento e nella prevenzione della la trombosi è stata dimostrata.
Applicazione di AVK
con fibrillazione atriale
La principale causa di morte e disabilità nei pazienti con FA senza danni alle valvole cardiache è l'ictus ischemico (IS) e il tromboembolismo sistemico. Secondo ampi studi, il rischio di ictus nei pazienti con FA aumenta di 6 volte rispetto a quelli con ritmo sinusale, non dipende dalla durata dell'aritmia (cioè paragonabile all'inizio della malattia e con la prolungata esistenza dell'aritmia) ed è la stessa per i pazienti con forme permanenti e parossistiche di FA. Gli ictus cardioembolici nei pazienti con MA sono caratterizzati da un esteso infarto cerebrale che porta a un grave deficit neurologico, che nella maggior parte dei casi porta alla disabilità permanente del paziente.
La riduzione del rischio di IS durante la terapia con warfarin nei pazienti con FA senza danno alle valvole cardiache è stata dimostrata da ampi studi randomizzati ed è del 61%. Il fattore determinante nella scelta della tattica della terapia antitrombotica in ogni singolo paziente con MA è la presenza di fattori di rischio per complicanze tromboemboliche (Tabella 1). Nelle raccomandazioni per il trattamento dell'MA, pubblicate nel 2006, quando si prescriveva Warfarin, è stato proposto di utilizzare la scala CHADS, dove fattori come insufficienza circolatoria, ipertensione arteriosa, età superiore a 75 e diabete, assegnato 1 punto, e AI/danno transitorio circolazione cerebrale o embolia sistemica storia - 2 punti. Il rischio di ictus è del 2,8% all'anno con un punteggio di 1 e sale all'8,5% all'anno con un punteggio CHADS2 di 4.
L'efficacia dell'acido acetilsalicilico (ASA) nella prevenzione dell'ictus nei pazienti con FA è inferiore al warfarin. Una meta-analisi di 5 studi randomizzati ha rilevato che la nomina di ASA riduce il rischio di ictus nei pazienti con FA del 19%. L'ASA può essere un'alternativa all'AVK nei pazienti a basso rischio di tromboembolia o nei pazienti con controindicazioni agli anticoagulanti indiretti.
Oltre ai pazienti con fibrillazione atriale cronica, è richiesta la nomina di anticoagulanti per i pazienti che intendono ripristinare il ritmo sinusale. Il rischio di tromboembolia sistemica con cardioversione senza l'uso di anticoagulanti raggiunge il 5% e l'uso di una terapia di 4 settimane con Warfarin prima e dopo la cardioversione può ridurre questo rischio allo 0,5-0,8%.
La durata della terapia con warfarin dopo la cardioversione è correlata alla capacità del paziente di mantenere il ritmo sinusale e alla presenza di fattori di rischio per complicanze tromboemboliche. Se la frequenza dei parossismi di FA è superiore a uno al mese, i pazienti devono seguire le raccomandazioni per i pazienti con forma parossistica fibrillazione atriale.
L'uso dell'ecocardiografia transesofagea consente di escludere un trombo nell'appendice atriale sinistra, che è la principale fonte di tromboembolia nei pazienti con FA, il che consente di avvicinare la cardioversione. In questo caso si utilizza eparina (sia non frazionata che a basso peso molecolare) o AVK per almeno 5 giorni (fino a quando non si ottengono due volte i valori di INR nell'intervallo target di 2,0-3,0). Dopo la cardioversione, la terapia con AVK deve essere continuata per almeno 4 o più settimane, a seconda del ritmo e della presenza di fattori di rischio per tromboembolia.
La terapia di 4 settimane con Warfarin è richiesta anche in caso di cardioversione senza previa prescrizione di AVK (durata del parossismo inferiore a 48 ore o in caso di parossismo acuto di FA accompagnato da emodinamica instabile).
VKA in pazienti con valvole cardiache artificiali
Il principale pericolo per la vita dei pazienti con valvole cardiache artificiali sono le complicanze tromboemboliche, la cui fonte sono i coaguli di sangue che si formano sulla superficie della protesi valvolare. Il rischio di trombosi della valvola protesica, una complicanza pericolosa per la vita in assenza di terapia con AVK, raggiunge l'8-22% all'anno. La nomina di Warfarin può ridurre il rischio di tromboembolia del 75%, pertanto, durante l'installazione di valvole cardiache protesiche meccaniche, VKA è obbligatorio e non può essere sostituito da ASA. L'eccezione sono i pazienti con bioprotesi senza fattori di rischio per complicanze tromboemboliche, nei quali la durata della terapia con AVK è di 3 mesi. In tutti gli altri casi, il trattamento dovrebbe durare tutta la vita. I fattori di rischio per i pazienti con valvole cardiache artificiali sono una storia di tromboembolia, MA, insufficienza circolatoria, atriomegalia. Il livello di anticoagulazione nella stragrande maggioranza dei casi dovrebbe corrispondere all'intervallo INR di 2,5-3,5. L'eccezione sono i pazienti dopo l'impianto della protesi valvola aortica"Saint-Ju-de", in assenza di altri fattori di rischio per tromboembolia (in questo caso, l'intervallo target dell'INR è 2,0-3,0).
VKA nel trattamento della trombosi venosa
La durata del trattamento con Warfarin dopo il primo episodio di trombosi venosa profonda è di almeno 3 mesi. Se esiste un alto rischio di recidiva della trombosi (localizzazione prossimale di un trombo, ripetuti episodi di trombosi venosa, precedente tromboembolia dell'arteria polmonare o dei suoi rami, presenza di ragioni permanenti per l'attivazione del sistema di coagulazione del sangue) - 6 mesi, e in alcuni casi (presenza di una malattia oncologica, sindrome antifosfolipidica, trombofilia) dovrebbe durare per tutta la vita. Il livello di anticoagulazione per la prevenzione delle recidive di trombosi venosa corrisponde all'INR 2,0-3,0.
AVK in secondaria
prevenzione della malattia coronarica
L'efficacia del warfarin nella prevenzione secondaria della malattia coronarica è stata studiata negli studi ASPECT-2, APRICOT-2, WARIS-II, CHAMP. Questi studi differivano nel disegno, nei regimi anticoagulanti, nella presenza di una terapia concomitante con ASA e nella dose di quest'ultima. L'efficacia della combinazione di warfarin e ASA era superiore alla monoterapia con ASA, ma il rischio di complicanze emorragiche era maggiore nel gruppo della terapia di combinazione. A questo proposito, nella pratica clinica di routine, la nomina di Warfarin a pazienti dopo sindrome coronarica acuta ha trovato il suo utilizzo in casi speciali - con intolleranza agli agenti antiaggreganti piastrinici, nonché in presenza di trombofilia o ulteriori indicazioni per la terapia con VKA.
Aspetti pratici della terapia VKA
La terapia con Warfarin deve soddisfare due requisiti:
1) durante il primo mese di terapia deve essere selezionata una dose efficace e sicura;
2) la dose di mantenimento deve essere selezionata in base a possibili variazioni di peso, dieta, stato somatico e tenendo conto della co-somministrazione di altri farmaci.
L'inizio della terapia con Warfarin comporta la nomina di una dose di carico di 5-7,5 mg durante i primi due giorni con ulteriore titolazione della dose, concentrandosi sul livello raggiunto di INR (Tabella 2). Dosi iniziali inferiori di warfarin (5 mg o meno) sono raccomandate per i pazienti di età superiore a 70 anni, con basso peso corporeo, insufficienza cardiaca o renale cronica, così come con disfunzione epatica iniziale, co-somministrazione di amiodarone, così come nei pazienti recentemente sottoposti a intervento chirurgico.
La nomina di dosi iniziali immediatamente elevate di Warfarin (10 mg o più) non è raccomandata, poiché all'inizio della terapia con VKA, il livello della proteina C anticoagulante naturale diminuisce, il che può portare allo sviluppo di trombosi venosa.
Durante la selezione della dose, il controllo INR viene eseguito 1 volta in 2-3 giorni. Dopo aver ricevuto i risultati dell'INR entro l'intervallo target, viene considerata selezionata la dose doppia di Warfarin e viene eseguito un ulteriore controllo dell'INR 1 volta al mese.
L'intervallo target dell'INR per i pazienti con FA senza danni alla valvola cardiaca e dopo trombosi venosa quando si utilizza warfarin senza agenti antipiastrinici è 2,0-3,0, se combinato con un agente antipiastrinico 2,0-3,0, se combinato con due agenti antipiastrinici 2, 0-2,5. Nella maggior parte dei casi, nei pazienti dopo l'impianto di valvole cardiache artificiali, l'INR target è 2,5-3,5.
Per i pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi che non presentano fattori di rischio aggiuntivi, l'INR target è 2,0-3,0. Per i pazienti che hanno manifestato complicanze trombotiche nonostante la terapia anticoagulante, si consiglia di aumentare i valori medi dell'INR a 3,0.
Attualmente, sono stati identificati polimorfismi nel principale gene di biotrasformazione del warfarin CYP2C9 e nella sua molecola bersaglio VKORC1. I portatori degli alleli mutanti richiedono una dose di mantenimento inferiore di Warfarin, mentre la frequenza di sanguinamento e di episodi di eccessiva ipocoagulazione è maggiore. Sono attualmente in corso studi per determinare se un approccio farmacogenetico presenta un vantaggio rispetto alla titolazione empirica standard della dose di warfarin. Tuttavia, le linee guida ACCP del 2008 affermano che, in assenza di dati provenienti da studi randomizzati ad hoc, l'uso di un approccio farmacogenetico per la prescrizione di AVK in tutti i pazienti non è giustificato.
Prima di prescrivere Warfarin, è necessario valutare la presenza di controindicazioni. Controindicazioni assolute alla nomina di Warfarin sono un'allergia al farmaco, una storia di ictus emorragico, sanguinamento attivo, trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 100 mila). Tutte le altre condizioni sono controindicazioni relative e la scelta viene effettuata sulla base del rapporto individuale tra beneficio e rischio di sanguinamento.
Prima di prescrivere Warfarin, è necessario chiarire se il paziente aveva una storia di complicanze emorragiche, condurre un esame volto a chiarire lo stato delle potenziali fonti di sanguinamento. Se non c'è rischio di sanguinamento, il warfarin può essere somministrato in questo momento. Nella Figura 1 è mostrato un piano per gli esami obbligatori e aggiuntivi per determinare le controindicazioni e chiarire lo stato delle potenziali fonti di sanguinamento.
Il warfarin è un farmaco caratterizzato da differenze interindividuali nella risposta al farmaco dovute a una serie di fattori, sia esterni (dieta, interazioni farmacologiche), sia interni (condizione somatica del paziente, età), nonché geneticamente determinati. Per escludere indesiderati interazioni farmacologiche quando si prescrive una terapia concomitante, si dovrebbe dare la preferenza a farmaci il cui effetto sull'effetto anticoagulante del warfarin è insignificante (Tabella 3). L'uso di farmaci che influenzano il metabolismo degli AVK richiede il monitoraggio dell'INR dopo 3-5 giorni e, se necessario, l'aggiustamento della dose di Warfarin.
I pazienti che assumono anticoagulanti necessitano di un sistema di patrocinio, dovuto alla necessità di un monitoraggio regolare dell'INR, dell'aggiustamento della dose del farmaco e della valutazione di altri fattori che influenzano i valori dell'INR.
La fluttuazione dei valori INR può essere dovuta a diversi fattori:
. errore di laboratorio
. cambiamento nell'assunzione dietetica di vitamina K
. l'influenza dei cambiamenti nello stato somatico, l'assunzione di farmaci e sostanze di origine vegetale sul metabolismo di Warf-a-ri-na
. mancanza di aderenza al trattamento con Varfaryn.
Maggior parte causa comune a spiegare la mancanza di un'adeguata anticoagulazione durante la terapia con Varfarin è la scarsa aderenza dei pazienti al trattamento, l'elevato contenuto di vitamina K negli alimenti e l'uso di farmaci che aumentano l'attività dell'enzima CYP2C9 (barbiturici, carbamazepina).
Per escludere interazioni alimentari, i pazienti che assumono Warfarin devono essere avvisati di:
. attenersi alla stessa dieta
. limitare l'assunzione di verdure crude (non più di 250 mcg/giorno in termini di contenuto di vitamina K1)
. quando prendi un multivitaminico, scegli un farmaco che non contenga vitamina K1
. in caso di consumo di alcol, non superarlo più di 25 g al giorno in termini di etanolo.
Il contenuto di vitamina K1 in alcuni prodotti alimentari e multivitaminici sono elencati nella Tabella 4.
I valori INR da misurazione a misurazione nello stesso paziente possono variare all'interno dell'intervallo terapeutico. Le fluttuazioni dell'INR leggermente al di fuori dell'intervallo terapeutico (1,9-3,2) non sono motivo per modificare la dose del farmaco. Per evitare fluttuazioni significative del livello di anticoagulazione, è consigliabile ridurre il dosaggio di Warfarin quando i valori di INR sono superiori a 3,0, ma inferiori a 4,0, senza saltare la dose successiva del farmaco.
Per i pazienti che assumono warfarin da molto tempo e presentano fluttuazioni significative dell'INR che non possono essere spiegate ragioni standard, ha raccomandato l'uso di piccole dosi giornaliere di vitamina K (100-200 mcg), che possono aiutare a stabilizzare il livello di INR.
La questione di quale sia la vera resistenza al warfarin rimane aperta fino ad oggi. Può valere la pena parlare di vera resistenza se la somministrazione di una dose di Warfarin superiore a 20 mg al giorno non ha portato al raggiungimento di un livello terapeutico di anticoagulazione. Questa è la cosiddetta resistenza farmacodinamica (o vera), che può essere confermata dal rilevamento di un'elevata concentrazione di Warfarin nel plasma sanguigno in assenza di un aumento dei valori di INR. Il numero di tali casi tra i pazienti, secondo studi specializzati, non supera l'1%.
Rischio di sanguinamento con la terapia VKA
Lo sviluppo di complicanze emorragiche è la complicazione più formidabile della terapia VKA e la ragione principale per non prescrivere questo gruppo di farmaci. Molto raro non emorragico effetti collaterali Warfarin - reazioni allergiche(prurito, eruzione cutanea), disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, dolore addominale), alopecia transitoria.
I principali fattori di rischio per le complicanze emorragiche sono il grado di ipocoagulazione, età avanzata, interazioni con altri farmaci e interventi invasivi, nonché l'inizio della terapia.
Il verificarsi di emorragie maggiori (ovvero, che portano alla morte, disturbi cardiaci / respiratori, altre conseguenze irreversibili, che richiedono trattamento chirurgico o trasfusione di sangue) richiede sempre il ricovero urgente del paziente per trovare la causa dell'emorragia e fermarla. La ripresa della terapia con Warfarin dopo un'emorragia maggiore è possibile solo se la causa dell'emorragia viene trovata ed eliminata. L'intervallo target dell'INR dovrebbe essere ridotto a 2,0-2,5.
Il verificarsi di complicanze emorragiche minori (qualsiasi sanguinamento interno o esterno che non ha richiesto il ricovero, ulteriore esame e trattamento) richiede l'interruzione temporanea di Warfarin fino all'arresto dell'emorragia, la ricerca di una possibile causa di sanguinamento e l'aggiustamento della dose di Warfarin. Con l'INR è possibile riprendere la terapia con warfarin dopo aver interrotto il sanguinamento minore<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.
L'eccessiva anticoagulazione è un predittore di sanguinamento, quindi qualsiasi aumento, anche asintomatico, del livello di INR al di sopra dell'intervallo terapeutico richiede l'attenzione di un medico.
La tattica di un medico con un aumento asintomatico dell'INR e lo sviluppo di sanguinamento è determinata dal grado di ipocoagulazione, dalla presenza di potenziali fonti di sanguinamento e dalla necessità di interventi invasivi nel prossimo futuro e in conformità con le ultime raccomandazioni di 2008, prevede l'abolizione degli anticoagulanti, prescrizione orale di fitomenadione (vitamina K1), somministrazione endovenosa di complesso protrombinico concentrato, fattore VII ricombinante, plasma fresco congelato (Tabella 5). Purtroppo, nel nostro Paese, dallo schema proposto, è possibile effettuare solo l'abolizione del warfarin e l'introduzione del plasma fresco congelato. Il concentrato del complesso protrombinico e la forma orale della vitamina K1 (alla dose di 1-2 mg), la cui nomina consente di ridurre l'INR entro un giorno, non sono registrati in Russia e non sono disponibili sul mercato farmaceutico nazionale mercato.
Il farmaco Vikasol disponibile in Russia non è un analogo della forma orale della vitamina K1. Vikasol promuove de novo la sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K influenzando i processi di carbossilazione, quindi l'effetto dopo l'assunzione arriva lentamente ed è inutile per il rapido recupero dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Il fitomenadione della droga domestica disponibile per i medici in capsule da 0,1 g, contenente una soluzione al 10% di vitamina K1 in olio, non può essere utilizzato per ridurre il livello di INR, perché. una dose di vitamina K1 pari a 10 mg induce resistenza all'azione degli AVK entro 7-10 giorni.
Tuttavia, molto spesso un aumento dell'INR non è accompagnato da sanguinamento e richiede il controllo dell'INR e l'aggiustamento della dose di warfarin. È necessario chiarire con il paziente le possibili cause di un aumento dell'INR, nonché monitorare la condizione delle potenziali fonti di sanguinamento.
Il rischio di sanguinamento aumenta durante qualsiasi intervento invasivo: procedure dentistiche, oftalmologiche, urologiche, fibroscopia con biopsia, qualsiasi operazione, angiografia, iniezioni intramuscolari.
Una misura per ridurre il rischio di sanguinamento perioperatorio è la sostituzione dell'AVK con la terapia con eparina (sia non frazionata che a basso peso molecolare). Per prendere una decisione sulla sospensione temporanea del warfarin o la sua sostituzione con eparina, è necessario valutare il rischio di sanguinamento durante l'intervento e il rischio tromboembolico.
Nei pazienti a basso rischio di tromboembolia (fibrillazione atriale in assenza di fattori di rischio per complicanze tromboemboliche), il warfarin può essere sospeso per un periodo di 5-7 giorni. L'intervento invasivo può essere eseguito a livello di INR<1,5.
Nei pazienti ad alto rischio di tromboembolia (pazienti con valvole cardiache artificiali, fibrillazione atriale in presenza di fattori di rischio per tromboembolia, che hanno avuto trombosi venosa profonda o embolia polmonare), se è necessario un intervento invasivo, gli anticoagulanti devono essere sostituiti con eparina (non frazionata o a basso peso molecolare) alle dosi utilizzate per il trattamento della trombosi venosa.
L'eparina LMW deve essere interrotta 24 ore prima dell'intervento chirurgico, con metà della dose meglio utilizzata come ultima iniezione. Se l'eparina non frazionata per via endovenosa viene utilizzata come sostituto perioperatorio del warfarin, l'eparina deve essere interrotta almeno 4 ore prima dell'intervento.
Nei pazienti dopo interventi chirurgici minori o dopo procedure invasive, l'eparina a basso peso molecolare può essere ripresa dopo 24 ore. Si consiglia ai pazienti dopo un intervento chirurgico maggiore o che presentano un aumentato rischio di sanguinamento di ritardare la ripresa della terapia con eparina fino a 48-72 ore per garantire un'emostasi adeguata. Sulla base di una valutazione individuale del rischio di sanguinamento, della presenza di un'adeguata emostasi, il tempo per riprendere la terapia con eparina in casi speciali può essere ritardato.
I pazienti prima delle imminenti operazioni odontoiatriche possono continuare a prendere Warfarin se viene utilizzata una spugna emostatica locale e viene assicurata un'adeguata emostasi locale. Tuttavia, secondo l'autore stesso, è più sicuro per il paziente sospendere temporaneamente Warfarin per 2-3 giorni con la ripresa della terapia immediatamente dopo la procedura.
Per il monitoraggio domiciliare sono ora disponibili dispositivi portatili per la misurazione del livello di INR. Una meta-analisi di Heneghan nel 2006 ha mostrato che l'automonitoraggio dell'INR ha migliorato i risultati nei pazienti trattati con warfarin. Ma per la maggior parte dei pazienti nel nostro paese, il costo dei coagulometri portatili è piuttosto elevato ed è improbabile che possano sostituire il monitoraggio di laboratorio ospedaliero e ambulatoriale dell'INR nel prossimo futuro.
Conclusione
Attualmente il Warfarin è il principale farmaco per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con FA, dopo sostituzione valvolare cardiaca, nei pazienti dopo trombosi venosa. Determinare l'efficacia della terapia con antagonisti della vitamina K è l'intervallo target dell'INR, che dovrebbe essere raggiunto in ciascun paziente. La frequenza delle complicanze emorragiche, così come la necessità di un costante monitoraggio di laboratorio, è il motivo principale per non prescrivere o sospendere Warfarin nella pratica clinica reale. Tuttavia, il rifiuto della terapia anticoagulante porta allo sviluppo di complicanze tromboemboliche, morte e invalidità permanente del paziente. Gli algoritmi esistenti per la selezione di una dose di mantenimento individuale di Warfarin, il sistema di patrocinio e il regolare monitoraggio di laboratorio dell'INR possono migliorare la sicurezza della terapia anticoagulante.

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Tabella 2. Terapia antitrombotica nei pazienti con fibrillazione atriale (raccomandazioni ACC / AHA / ESC 2006).12

Tabella 3. Algoritmo per la saturazione con warfarin durante la terapia con eparina.14

Tabella 5. Algoritmo per la selezione di una dose di warfarin che fornisce l'intervallo terapeutico di INR * (compresse, contenente 2,5 mg di principio attivo)19

Tabella 6. Farmaci, alimenti e condizioni che influenzano il metabolismo degli antagonisti della vitamina K . 20

Tabella 7. Tattiche del medico in caso di aumento dell'INR o sviluppo di sanguinamento.23

Il riconoscimento dell'aterotrombosi come base della patogenesi della maggior parte delle malattie cardiovascolari, i progressi nello studio dei meccanismi molecolari della trombosi hanno influenzato lo sviluppo della terapia antitrombotica e hanno contribuito all'emergere di nuovi farmaci per la pervietà arteriosa.

Queste raccomandazioni sono dedicate alla terapia antitrombotica di situazioni cliniche stabili associate ad aterotrombosi e sono rivolte ai professionisti che sono a contatto quotidiano con pazienti affetti da forme croniche di malattia coronarica, fibrillazione atriale, nonché una coorte sempre crescente di pazienti sottoposti a trattamento invasivo per la malattia coronarica Le raccomandazioni si basano sui principi della medicina basata sull'evidenza, raccomandazioni della Società Europea di Cardiologia per il trattamento di pazienti con fibrillazione atriale, ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca cronica e linee guida cliniche dell'American College of Thoracic Physicians for antithrombotic treatment and thrombolytic therapy ACCP (American Coll edge of Chest Physicians), pubblicato nel giugno 2008. Queste raccomandazioni sono in linea con le linee guida pubblicate per la gestione dei pazienti con sindromi coronariche acute e angina pectoris stabile.

Cos'è l'aterotrombosi, le sue manifestazioni cliniche. Terapia antitrombotica come componente del trattamento patogenetico dell'aterotrombosi.

Il concetto di aterotrombosi si è formato come risultato di una quantità sufficiente di prove che l'aterosclerosi, che è alla base dello sviluppo di una placca aterosclerotica, e la formazione di trombi sulla sua superficie danneggiata sono strettamente correlate tra loro. Morfologicamente, l'aterotrombosi è caratterizzata dalla presenza di una rottura, crepa o erosione sulla superficie di una placca aterosclerotica, che è "coperta" da un trombo di varie dimensioni, da parietale fino a occludere completamente il lume dell'arteria.

Le manifestazioni cliniche dell'aterotrombosi dipendono dalla localizzazione dell'ateroma e dalla dimensione del trombo.In caso di danno alle arterie brachiocefaliche, le manifestazioni cliniche corrispondono a una violazione della circolazione cerebrale di varia gravità, con localizzazione coronarica dell'aterotrombosi - manifestazioni della malattia coronarica - dalle forme stabili alle sindromi coronariche acute (ACS), con localizzazione del processo nelle arterie , fornendo gli arti inferiori - sintomi di claudicatio intermittente.

L'aterotrombosi non è solo una malattia generalizzata, ma anche costantemente progressiva. Le forme stabili delle sue manifestazioni (ad esempio angina pectoris o claudicatio intermittente) sono associate ad un aumento delle dimensioni della placca aterosclerotica, restringendo gradualmente il lume dell'arteria. Finché si conservano il cappuccio e il monostrato endoteliale che ricopre la placca aterosclerotica, le manifestazioni di aterotrombosi sono stabili, tuttavia, quando compare una fessura o rottura del cappuccio fibroso, il difetto è "coperto" da un trombo costituito da piastrine e fibrina rete piena di eritrociti. La comparsa di un trombo sulla superficie dell'ateroma, la cui dimensione può aumentare o diminuire, crea le condizioni per l'instabilità della circolazione sanguigna dell'organo. Con un drammatico aumento del trombo, si sviluppa l'occlusione arteriosa, che può provocare lo sviluppo di infarto del miocardio, ictus ischemico e cancrena dell'arto inferiore.

È stato stabilito che la formazione di trombi è la causa non solo delle condizioni acute, ma anche della progressione della malattia. Ciò è evidenziato dal rilevamento di fibrina e dall'accumulo di piastrine nell'ateroma stesso.Si ritiene che la comparsa di microfessure e altri danni al monostrato endoteliale sia accompagnata dalla formazione di un "tappo piastrinico" primario e di fibrina, destinato a coprire il difetto risultante fino alla crescita del tessuto connettivo.

La formazione di trombi sulla superficie dell'ateroma danneggiato si verifica a causa dell'attivazione delle piastrine e della cascata della coagulazione. Entrambi i processi si verificano contemporaneamente e la membrana piastrinica funge da superficie fosfolipidica su cui viene attivata la cascata. Secondo il concetto moderno, l'attivazione delle piastrine inizia con la loro adesione (incollaggio) all'area deendotelizzata danneggiata del vaso, quindi l'aggregazione (incollaggio) avviene con la formazione del cosiddetto. tappi piastrinici primari. I coaguli piastrinici sono fragili e facilmente "lavati via" dal flusso sanguigno e possono essere la causa dell'ostruzione microvascolare.

L'attivazione della cascata della coagulazione è associata all'esposizione del fattore tissutale sulla superficie dell'ateroma, che è contenuto, insieme al colesterolo e ai suoi esteri, nei macrofagi della placca aterosclerotica. Come risultato dell'attivazione della cascata della coagulazione, si forma la trombina, un enzima chiave nella coagulazione del sangue.

In relazione a quanto sopra, i farmaci che inibiscono la funzione piastrinica e la cascata della coagulazione sembrano teoricamente giustificati per la prevenzione e il trattamento di tutte le manifestazioni di aterotrombosi.

Farmaci che inibiscono la funzione piastrinica e la cascata della coagulazione

Dal punto di vista dell'evidenza medica nei pazienti con manifestazioni stabili di aterotrombosi, è stata dimostrata l'efficacia dei seguenti farmaci antipiastrinici: aspirina, clopidogrel, ticlopidina e una combinazione di una forma a rilascio lento di dipiridamolo e aspirina, nonché un antagonista della vitamina K , warfarin.

L'aspirina è un farmaco antitrombotico efficace che inibisce irreversibilmente la cicloossigenasi piastrinica (COX), determinando una diminuzione della sintesi del trombossano A 2 - un induttore dell'aggregazione piastrinica e un vasocostrittore. La nomina dell'aspirina consente di ridurre la frequenza della morte cardiovascolare del 15% e la frequenza degli eventi cardiovascolari non fatali del 30%.

Le piastrine sono cellule non nucleari, quindi non hanno la capacità di sintetizzare le proteine. L'inibizione irreversibile della COX-1, l'impossibilità della sua risintesi dovuta all'assenza di un nucleo, così come solo il 10% di rinnovo giornaliero del pool piastrinico porta al fatto che il blocco della sintesi del trombossano sulla terapia con aspirina persiste per tutta la vita di piastrine (entro 7-10 giorni).

La ciclossigenasi ha due isoforme (COX-1 e COX-2), l'aspirina blocca entrambe le isoforme, tuttavia, la sua attività contro la COX-1 nelle piastrine è 50-100 volte superiore all'effetto sulla COX-2 nei monociti e in altre cellule infiammatorie.

Sono necessarie dosi significativamente più elevate di aspirina per produrre un effetto antinfiammatorio (COX-2 dipendente) piuttosto che per inibire la funzione piastrinica. Ciò è dovuto, da un lato, alla minore sensibilità della COX-2 all'aspirina e, dall'altro, all'effetto più breve dell'aspirina sulla COX-2 nei leucociti, dovuto alla possibilità di risintesi della COX-2 durante la vita dei leucociti nel flusso sanguigno.

L'inibizione della COX porta a una diminuzione della formazione di endoperossidi ciclici, da cui successivamente si forma non solo il trombossano, ma anche la prostaciclina, il più importante agente antipiastrinico e vasodilatatore. L'inibizione della formazione di prostacicline aumenta il rischio di trombosi. Il blocco del trombossano è mediato prevalentemente dall'effetto dell'aspirina sulla COX-1 nelle piastrine, mentre gli effetti dell'aspirina sulla formazione delle prostacicline sono mediati dalla COX-1 e dalla COX-2.

Piccole e anche medie dosi di aspirina, con un effetto sufficiente sulla formazione di trombossano, inibiscono minimamente la sintesi della prostaciclina, sia per la possibilità di risintesi di COX-1 nelle cellule endoteliali, sia per la minore sensibilità di COX-2 a aspirina.

Esistono prove che i farmaci inibitori della COX-2 aumentano il rischio di eventi vascolari di un fattore da due a tre e che i FANS tradizionali sono anche associati a un aumento del rischio di eventi vascolari, che è associato a una diminuzione della formazione di prostacicline.

L'aspirina viene rapidamente assorbita nello stomaco e nell'intestino tenue, il suo T 1/2 nel flusso sanguigno è di soli 15-20 minuti. La concentrazione di aspirina nel plasma raggiunge un picco dopo 30-40 minuti e la soppressione della funzione piastrinica dopo un'ora dall'ingestione. Nelle forme enterico-solubili di aspirina largamente utilizzate negli ultimi anni, l'assorbimento è lento e il picco di concentrazione plasmatica si ha solo dopo 3-4 ore.

L'aspirina riduce l'incidenza di infarto miocardico (IM) e/o morte in pazienti con angina stabile, angina instabile, IM con e senza onda Q, dopo interventi coronarici percutanei (PCI), dopo intervento di bypass coronarico (CABG), in pazienti con malattie cerebrovascolari e in soggetti con molteplici fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

L'efficacia della combinazione di aspirina con altri agenti antipiastrinici è stata dimostrata:

1. Aspirina + dipiridamolo in pazienti con ictus ischemico aterotrombotico

2. Aspirina a basso dosaggio + eparina in donne in gravidanza con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

3. Aspirina + clopidogrel - prevenzione della trombosi dello stent nei pazienti sottoposti a PCI, nonché nei pazienti con angina instabile e infarto del miocardio

4. Aspirina + warfarin prevenzione di TE e morte vascolare in pazienti con valvole cardiache protesiche meccaniche

L'aspirina aumenta leggermente il rischio di emorragia intracranica, ma prevale indubbiamente il suo effetto positivo sulla prevenzione dell'ictus ischemico (IS) nei pazienti ad alto rischio.

L'efficacia dell'aspirina nel trattamento e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari è stata dimostrata per un'ampia gamma di dosi: da 30-50 mg a 1000-1500 mg e non vi è motivo di ritenere che l'effetto antitrombotico di piccole dosi (50-100 mg al giorno) è inferiore all'effetto di grandi dosi (650-1500 mg. mg/giorno). Quando si usano basse dosi, l'effetto dell'aspirina sulle piastrine è ottimale: con un blocco sufficiente della sintesi del trombossano, la sintesi della prostaciclina è minimamente inibita.Inoltre, quando si usano piccole dosi di aspirina, la formazione di prostaciclina e prostaglandina E 2 dello stomaco la mucosa è inibita in misura minore, il che può indebolire il suo effetto ulcerogeno locale.

Negli ultimi anni è stato identificato un fenomeno chiamato "resistenza all'aspirina", che implica l'assenza di una diminuzione della sintesi del trombossano durante la terapia con aspirina. Il significato clinico di questo fenomeno non è stato completamente studiato; attualmente non esiste un test standardizzato per l'identificazione di pazienti "resistenti all'aspirina", che potrebbe essere raccomandato per una pratica diffusa. L'aspirina deve essere prescritta tenendo conto delle indicazioni cliniche e delle controindicazioni.

Somministrare eparina (eparina non frazionata o a basso peso molecolare alla dose di trattamento) + warfarin 5 mg per 2 giorni
Misurare l'INR il terzo giorno
INR	Azione
< 1,8	Continuare l'eparina alla dose di trattamento. Aumentare la dose di warfarinan 1/2 compressa. Determinare l'INR dopo 1 giorno.
1,8-2,0	Continuare l'eparina a metà della dose curativa. Non modificare la dose di warfarin. Determina l'INR il giorno successivo.
2,0-3,0	Fermare l'eparina. Non modificare la dose di warfarin.

C'è un'opinione di esperti secondo cui quando si eseguono interventi chirurgici minori (rimozione dentale, dermatologica, della cataratta), l'AVK potrebbe non essere annullato per il periodo dell'intervento, ma ciò è possibile se si utilizza una spugna emostatica localmente e si garantisce un'emostasi adeguata. Tuttavia, a nostro avviso, è più sicuro interrompere il warfarin per 2-3 giorni e riprendere la terapia subito dopo la procedura.

In caso di intervento chirurgico o invasivo di emergenza in un paziente che assume una dose adeguata di AVK, si raccomanda di prescrivere la vitamina K 1 (2,5-5 mg) per via endovenosa o per os. Se è necessaria una diminuzione più rapida dell'INR, l'introduzione di plasma fresco congelato o concentrato di complesso protrombinico è indicata in combinazione con la somministrazione endovenosa di piccole dosi di vitamina K.

Letteratura

1. Linee guida ESC sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari nella pratica clinica: sintesi esecutiva. Eur Cuore J 2007; 28:2375-2414.

2. Linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento dell'insufficienza cardiaca acuta e cronica 2008. Eur Heart J 2008; 29:2388-2442.

3. Linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento della sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST 2008. Eur Heart J 2007; 28:1598-1660.

4. Linee guida ESC per la gestione dell'ipertensione arteriosa 2008. Eur Heart J 2007; 28:1462-1536.

5. Terapia antitrombotica e trombolitica: linee guida per la pratica clinica basate sull'evidenza dell'American College of Chest Physicians (ottava edizione). Petto 2008; 133 (supplemento): 67S-887S.

Applicazioni .

Piano per l'esame obbligatorio del paziente prima della nomina del warfarin

Per verificare le controindicazioni e chiarire lo stato delle potenziali fonti di sanguinamento, si raccomanda di condurre un esame del paziente prima di prescrivere anticoagulanti.

1. Analisi del sangue generale(segni di anemia).
2. Chimica del sangue(enzimi epatici, proteine ​​totali, bilirubina, creatinina).
3. Coagulogramma (INR e protrombina).
4. Analisi delle feci per sangue occulto.
5. Analisi generale delle urine / analisi delle urine secondo Nechiporenko.
6. Esame ecografico dei reni.
7. Esame da un ginecologo.

Pianificare un ulteriore esame del paziente prima della nomina del warfarin (se indicato)

1. Esofagogastroduodenoscopia per pazienti con anamnesi di ulcera gastrica o duodenale/sangue occulto fecale positivo/dolore addominale.

2. Esame da parte di un oftalmologo per pazienti con ipertensione arteriosa elevata per escludere emorragie nel fondo.

3. Imaging a risonanza magnetica e/o computerizzata in pazienti che hanno avuto un ictus per escludere la natura emorragica dell'ictus.

Controindicazioni alla nomina di antagonisti della vitamina K.

Prima di prescrivere warfarin, è necessario valutare la presenza di controindicazioni.

Controindicazioni assolute alla nomina del warfarin sono un'allergia al farmaco, una storia di ictus emorragico, sanguinamento attivo, trombocitopenia (il numero di piastrine è inferiore a 100 mila in 1 mm 3).

Controindicazioni per warfarin

1. Intolleranza o allergia al farmaco

2. Disponibilità malattie e stati, potenzialmente sviluppo sanguinamento

aneurismi intracerebrali e malformazioni vascolari storia di ictus emorragico sanguinamento attivo di qualsiasi posizione recente infortunio o intervento chirurgico ulcera peptica dello stomaco o 12 p.k. nella fase acuta ipovitaminosi della vitamina K abuso di alcool ipertensione portale con varici esofagee, funzionalità renale compromessa (creatinina ematica > 200 mmol/l) funzionalità epatica anormale con aumento di oltre 3 volte del livello degli enzimi epatospecifici alto AH resistente al trattamento farmacologico (livello BP³ 160/100mm Hg Arte.) trombocitopenia la necessità di un uso continuo di FANS neoplasie maligne gravi disturbi del sistema nervoso centrale vanamnesi demenza mancanza di controllo di laboratorio oltre il livello di manticoagulazione

Tutte le altre condizioni sono controindicazioni relative e la scelta viene effettuata sulla base di una valutazione individuale del rapporto tra beneficio e rischio di sanguinamento.

Prima di prescrivere warfarin, è necessario chiarire se il paziente aveva una storia di complicanze emorragiche, come sanguinamento dal tratto gastrointestinale, ematuria macroscopica, metrorragia nelle donne in menopausa. Il warfarin può essere prescritto dopo un esame appropriato che confermi che al momento non vi è alcun rischio di sanguinamento.

Dosaggio di warfarin

L'inizio della terapia con warfarin comporta la nomina di una dose di carico di 5-7,5 mg durante i primi due giorni con ulteriore titolazione della dose, concentrandosi sul livello raggiunto di INR. Dosi iniziali inferiori di warfarin (5 mg o meno) sono raccomandate nei pazienti di età superiore a 70 anni, con basso peso corporeo, insufficienza cardiaca cronica o insufficienza renale, nonché con disfunzione epatica iniziale, co-somministrazione di amiodarone e anche in pazienti recentemente operati.

Durante il periodo di assunzione di una singola dose di warfarin, il controllo dell'INR viene effettuato una volta ogni 2-3 giorni. P Se due valori INR consecutivi rientrano nell'intervallo target, la misurazione successiva deve essere eseguita dopo 1 settimana, quindi il livello INR viene misurato una volta al mese. Quando si modifica la dose di warfarin, così come in caso di prescrizione di farmaci che influenzano il metabolismo dell'AVK, è necessario controllare l'INR dopo 3-7 giorni. L'algoritmo per la selezione della dose di warfarin è presentato nella tabella Fino ai risultati degli studi randomizzati speciali attualmente in corso, l'uso di routine di un approccio farmacogenetico alla prescrizione di AVK non è raccomandato.

I primi due giorni - 2 compresse (5 mg) una volta la sera dopo cena
3 giorni	Determina l'INR al mattino.
	INR<1,5	Aumentare la dose giornaliera di ½ compressa. Determinare l'INR dopo 1-2 giorni.
	INR 1,5-2,0	Aumentare la dose giornaliera di ¼ di compressa. Determinare l'INR dopo 1-2 giorni.
	2,0-3,0 USD*	Lasciare invariata la dose giornaliera. Determinare l'INR dopo 1-2 giorni.
	3,0-4,0 INR	Ridurre la dose giornaliera di ¼ di compressa. Determinare l'INR dopo 1-2 giorni.
	INR > 4,0
4-5 giorni	Determina l'INR al mattino. Le azioni corrispondono all'algoritmo del 3° giorno. Se la selezione della dose richiede più di 5 giorni, ulteriore molteplicità di INR 1 volta in due giorni utilizzando l'algoritmo di 3 anni.

Nota: * L'intervallo terapeutico dell'INR quando si utilizza warfarin senza agenti antiaggreganti piastrinici è 2,0-3,0 per i pazienti con fibrillazione atriale di eziologia non valvolare, con impianto di valvole cardiache artificiali 2,5-3,5, se combinato con un agente antipiastrinico 2,0-3,0 , quando combinato con due agenti antipiastrinici 2.0-2.5.

La dose di warfarin durante la terapia può variare, a seconda dell'indicatore INR (la cui frequenza, in media, è 1 volta al mese) e di altri fattori (comorbilità, interazioni farmacologiche, ecc.).

Esistono medicinali e sostanze di origine vegetale che influenzano il metabolismo degli AVK. La preferenza dovrebbe essere data ai farmaci il cui effetto sull'effetto anticoagulante è insignificante L'uso di farmaci che influenzano il metabolismo del warfarin richiede un aggiustamento della dose di quest'ultimo e il controllo dell'INR dopo 3-5 giorni.

	Aumentare l'effetto di AVC	Ridurre l'effetto di VKA
Farmaci	Antibiotici penicilline Cefalosporine di 2-3a generazione monolattamici eritromicina tetraciclina metronidazolo Farmaci cardiaci amiodarone propafenone chinidina disopiramide Aspirina Farmaci antinfiammatori non steroidei Steroide anabolizzante H2 bloccanti e inibitori della pompa protonica: cimetidina omeprazolo isoniazide Lovastatina Allopurinolo	Sedativi e anticonvulsivanti barbiturici carbamezepina Citostatici azatioprina ciclosporina Preparati gastroenterologici sucralfato antiacidi Farmaci antitubercolari: Rifampicina
prodotti alimentari	Ginko Biloba, aglio, angelica, estratto di papaia, vitamina E, artiglio del diavolo (compreso nell'integratore alimentare per il trattamento dell'artrite), salvia dal rizoma rosso (compreso negli Huato Bolus)	Alimenti ricchi di vitamina K: fagiolini, spinaci, lattuga, avocado. Ginseng, Coenzima Q10
stati	Uso singolo di alcol Insufficienza epatica Scarsa digeribilità e aumento della perdita di proteine ​​nell'intestino Ipertiroidismo Stato febbrile Insufficienza renale*	Uso cronico di alcol Insufficienza renale **

Note: * - una diminuzione del livello di albuminplasma porta al fatto che più ¢ Più molecole di cumarina sono allo stato libero, il che aumenta la sensibilità agli AVK; ** - a causa di una diminuzione del tasso di legame delle cumarine all'albumina a causa di cambiamenti qualitativi in ​​\u200b\u200bquest'ultimo

Ci sono pazienti i cui valori INR variano significativamente da misurazione a misurazione. Per i pazienti che assumono warfarin da lungo tempo e che presentano fluttuazioni significative dell'INR che non possono essere spiegate da cause standard, gli esperti raccomandano l'uso di piccole dosi giornaliere di vitamina K (100-200 mcg), che possono aiutare a stabilizzare il livello dell'INR.

Complicanze emorragiche nel trattamento con antagonisti della vitamina K

Il principale pericolo della terapia VKA è la possibilità di sanguinamento di qualsiasi localizzazione. Reazioni allergiche molto rare (prurito, eruzione cutanea), disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, dolore addominale), alopecia transitoria.

Il verificarsi di un sanguinamento maggiore (cioè che porta alla morte, disturbi cardiaci o respiratori, altre conseguenze irreversibili, che richiedono un trattamento chirurgico o una trasfusione di sangue) richiede sempre il ricovero urgente del paziente per trovare la causa del sanguinamento e interromperlo. il sanguinamento è possibile solo nel caso di rilevamento ed eliminazione della causa del sanguinamento. L'intervallo INR target nei pazienti che hanno avuto sanguinamento deve essere ridotto a 2,0-2,5.

Il verificarsi di complicanze emorragiche minori (qualsiasi sanguinamento interno o esterno che non ha richiesto il ricovero in ospedale, ulteriori esami e trattamenti) richiede l'interruzione temporanea dell'AVK fino all'arresto dell'emorragia, la ricerca della sua possibile causa e la correzione della dose di warfarin. di emorragie minori, il livello INR target deve essere ridotto a 2,0 -2,5.

Molto spesso, il sanguinamento si verifica nei tratti gastrointestinale e genito-urinario, pertanto, durante la saturazione dell'AVK, è necessario monitorare i test delle urine per escludere la microematuria ed esaminare le feci per il sangue occulto.

Nei pazienti con una storia di ulcere gastriche e duodenali che assumono VKA, è consigliabile condurre l'esofagogastroduodenoscopia (EGD) una volta all'anno e cicli di terapia antiulcera due volte l'anno. Se ci sono lamentele sospette di esacerbazione di ulcera peptica o gastrite, è consigliabile condurre un'endoscopia straordinaria.

La nomina di pazienti warfarin con ipertensione arteriosa è possibile solo dopo aver raggiunto un'adeguata pressione sanguigna. Durante il periodo di destabilizzazione dell'ipertensione arteriosa, il warfarin deve essere sospeso e il trattamento ripreso solo dopo la correzione della terapia antipertensiva e la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Il problema più comune nei pazienti ipertesi che assumono VKA è l'epistassi, che si verifica quando la pressione sanguigna aumenta. È necessario spiegare al paziente che le epistassi sviluppate, in primo luogo, possono essere dovute ad un aumento della pressione sanguigna. La rapida assunzione aggiuntiva di farmaci antipertensivi da parte dei pazienti spesso aiuta a fermare l'emorragia a casa.

È necessario informare il paziente che in caso di sanguinamento abbondante deve contattare urgentemente il medico. In caso di sanguinamento minore (sanguinamento delle gengive, sangue dal naso, lividi, colorazione scura delle urine, comparsa di una piccola quantità di sangue nelle feci durante i movimenti intestinali), è necessario informare il medico e saltare l'assunzione di warfarin sul possedere.

La tattica di un medico con un aumento asintomatico dell'INR è determinata dal grado del suo aumento, dalla presenza di potenziali fonti di sanguinamento e dalla necessità di interventi invasivi nel prossimo futuro e, in conformità con le ultime raccomandazioni, prevede il abolizione degli anticoagulanti, somministrazione orale di fitomenadione (vitamina K 1), somministrazione endovenosa di concentrato di complesso protrombinico, fattore VII ricombinante, plasma fresco congelato. (Vedi la tabella). Purtroppo nel nostro Paese, dallo schema proposto, è possibile effettuare solo l'abolizione degli antagonisti della vitamina K e l'introduzione del plasma fresco congelato. Il concentrato del complesso protrombinico e la forma oralevitamina K 1 (alla dose di 1-2 mg), la cui nomina consente di ridurre l'INR entro un giorno, non sono registrati in Russia e non sono disponibili sul mercato farmaceutico nazionale.

Il farmaco Vikasol disponibile in Russia non è un analogo della forma orale della vitamina K 1. Vikasol promuove de novo la sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K influenzando i processi di carbossilazione, quindi l'effetto dopo l'assunzione arriva lentamente ed è inutile per il rapido recupero dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Il farmaco domestico fitomenadione in capsule da 0,1 g, contenente una soluzione oleosa al 10% di vitamina K 1, a disposizione dei medici, non può essere utilizzato per ridurre il livello di INR, poiché una dose di vitamina K pari a 10 mg provoca resistenza al azione di VKA entro 7-10 giorni.

Il rischio di sanguinamento aumenta durante qualsiasi intervento invasivo: oftalmologia dentale, procedure urologiche, fibroscopia con biopsia, qualsiasi operazione, angiografia, iniezioni intramuscolari.

L'esecuzione di eventuali interventi invasivi sullo sfondo della terapia con warfarin in corso contribuisce ad aumentare il rischio di sanguinamento perioperatorio. Un'alternativa al warfarin durante la preparazione e l'esecuzione dell'intervento chirurgico è l'eparina, sia non frazionata che a basso peso molecolare.

<5,0

Non grande

¯ un'altra dose o salti

INR aggiuntivo

con un piccolo ­ INR, soprattutto se c'è un motivo, non cambiare nulla, INR aggiuntivo

>5.0 ma<9,0

Non grande

saltare 1-2 appuntamenti

partecipare INR

>5.0 ma<9,0

Non grande

Se c'è un alto rischio di sanguinamento

saltare un altro appuntamento

vitamina K (1-2,5 mg per os)

partecipare INR

continuare la terapia all'INR terapeutico a una dose aggiustata

>5.0 ma<9,0

Non grande

Se necessario o. velocemente¯ INR (intervento chirurgico extra)

vitamina K fino a 5 mg per os

L'INR dovrebbe normalizzarsi entro 24 ore

se l'INR non è diminuito, allora 1-2 mg di vitamina K per os

>9,0

Non grande

interrompere la terapia con warfarin

vitamina K (2,5-5,0 mg per sistema operativo)

L'INR dovrebbe diminuire entro 24-48 ore (1B)

per partecipare INR, se necessario. Vit.K, riprendere la terapia a dose aggiustata al raggiungimento dei valori terapeutici di INR

>5,0

si grande

Interrompere il trattamento con warfarin

vitamina K 10 mgv/v lentamente + a seconda dell'urgenza della situazione: FFP, PC concentrato, recomb.f VIIa,. Ripetere la vit.K ogni 12 ore per la stabilità dell'INR

> livello terapeutico

Sì in pericolo di vita

Interrompere il trattamento con warfarin

vitamina K 10 mgv/v slow + FFP, PC concentrato, recomb.f VII bis , a seconda dell'urgenza della situazione.Ripetere se necessario

>5.0 ma<9,0

Non grande

Se si decide di somministrare vitamina K, allora è meglio per os che s / c

Quasi tutti i pazienti che soffrono di malattie cardiache devono assumere farmaci speciali per fluidificare il sangue. Tutti questi farmaci possono essere suddivisi in 2 tipi principali: anticoagulanti ad azione diretta e antagonisti della vitamina K (azione indiretta). Come capire qual è la differenza tra queste sottospecie e qual è il meccanismo del loro effetto sul corpo?

Caratteristiche dell'uso di anticoagulanti indiretti

Gli anticoagulanti indiretti interrompono la sintesi dei fattori della coagulazione nel fegato (protrombina e proconvertina). Il loro effetto appare 8-12 ore dopo la somministrazione e dura da alcuni giorni a due settimane. Il vantaggio più importante di questi farmaci è che hanno un effetto cumulativo. Gli antagonisti della vitamina K (il secondo nome degli anticoagulanti indiretti) sono stati utilizzati per più di 50 anni per la prevenzione primaria e secondaria del tromboembolismo. È la vitamina K che è parte integrante del processo di coagulazione.

Gli antagonisti della vitamina K sono chiamati anticoagulanti indiretti.

Warfarin e altri derivati ​​cumarinici sono gli anticoagulanti indiretti più comunemente usati. Gli AVK (abbreviazione di antagonisti della vitamina K) hanno molte limitazioni, quindi non dovresti iniziare a prenderli da solo. La dose corretta può essere selezionata solo da un medico qualificato in base ai risultati dei test. Il monitoraggio regolare della conta ematica è di grande importanza per l'adeguamento tempestivo del dosaggio. Pertanto, va tenuto presente che se il medico ha prescritto l'assunzione di warfarin 2 volte al giorno, è vietato ridurre o aumentare la dose da soli.

Si sconsiglia inoltre di riprendere l'assunzione del farmaco allo stesso dosaggio dopo una lunga pausa. Il warfarin ha un'emivita di 40 ore e impiega almeno 7 giorni per iniziare a funzionare. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato ed escreto dal corpo nelle urine. Attualmente, il warfarin rimane la migliore opzione terapeutica per i pazienti con ictus ischemico.

Elenco degli anticoagulanti indiretti e loro meccanismo d'azione

L'elenco degli anticoagulanti indiretti è guidato dal warfarin (un altro nome commerciale è Coumadin). È uno dei farmaci più popolari prescritti per prevenire la formazione di coaguli di sangue. I farmaci antagonisti della vitamina K meno popolari sono il sincumar, l'acenocumarolo e il dicumarolo. Il meccanismo d'azione di questi farmaci è identico: una diminuzione dell'attività di assorbimento della vitamina K, che porta all'esaurimento dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K.

I pazienti che assumono warfarin e altri anticoagulanti devono limitare l'assunzione giornaliera di vitamina K dal cibo e dagli integratori alimentari. Cambiamenti improvvisi nel livello di vitamina K nel corpo possono aumentare o diminuire notevolmente l'effetto della terapia anticoagulante.

Svantaggi degli antagonisti della vitamina K

Il warfarin è un vero "vecchi" del mercato farmaceutico

Fino alla fine del 2010, un antagonista della vitamina K (warfarin) era l'unico anticoagulante orale approvato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e il trattamento del tromboembolismo venoso. Per mezzo secolo, i farmacisti hanno studiato in dettaglio l'efficacia del farmaco, oltre a identificare chiaramente gli svantaggi e gli effetti collaterali.

I più comuni includono:

• finestra terapeutica ristretta (per l'avvelenamento è sufficiente bere il numero minimo di compresse);
• interazione con alimenti ricchi di vitamina K (l'assunzione di compresse in combinazione con il consumo quotidiano di verdure verdi può portare a iperkaliemia);
• ritardo nell'effetto anticoagulante (ciò significa che devono trascorrere diverse settimane tra l'inizio della terapia e i primi risultati). Per la prevenzione della trombosi venosa, questo periodo è troppo lungo;
• la necessità di un monitoraggio frequente dello stato del sangue e di aggiustamenti della dose;
• la possibilità di lividi e sanguinamento.

Cosa può influenzare l'effetto dell'assunzione di antagonisti della vitamina K?

I seguenti fattori possono influenzare significativamente l'effetto anticoagulante dell'AVK:

• età;
• massa corporea;
• dieta esistente;
• assunzione di integratori a base di erbe;
• prendere altri medicinali;
• malattie genetiche.

Vantaggi e svantaggi degli anticoagulanti ad azione diretta

Negli ultimi 6 anni sono comparsi sul mercato farmaceutico nuovi anticoagulanti diretti. Sono un'alternativa agli antagonisti della vitamina K per il trattamento del tromboembolismo e la prevenzione della trombosi. Gli anticoagulanti orali diretti (DOA) sono un'alternativa più efficace e sicura agli antagonisti della vitamina K.

Gli anticoagulanti diretti sono l'unica alternativa agli antagonisti della vitamina K

La popolarità della PPA tra cardiologi e pazienti non è sorprendente, perché tra i vantaggi ci sono:

• rapida insorgenza d'azione;
• emivita relativamente breve;
• la presenza di agenti antidoti specifici (possono essere utili nel trattamento di ictus ischemici acuti, nonché per eliminare i sintomi negativi post-ictus);
• dosaggio fisso;
• nessuna influenza diretta degli integratori alimentari sulla dose giornaliera del farmaco;
• non c'è bisogno di regolari esami del sangue di laboratorio.

L'effetto indesiderato più comune che si verifica dopo l'assunzione di un PPA è un aumento del rischio di sanguinamento. Ma la minaccia percepita di sanguinamento maggiore è piuttosto piccola rispetto ai benefici degli anticoagulanti diretti.

Nomi commerciali di anticoagulanti diretti e loro meccanismo d'azione

La classificazione dei farmaci ad azione diretta è leggermente più ampia. Dabigatran etexilato (nome commerciale Pradaxa) è un inibitore diretto della trombina. Questo farmaco è stato il primo anticoagulante orale diretto approvato dalla comunità medica. Letteralmente nel giro di pochi anni, gli inibitori di rivaroxaban (xalerto ed edoxaban) sono stati aggiunti all'elenco degli anticoagulanti diretti. Studi clinici a lungo termine hanno dimostrato l'elevata efficacia dei suddetti farmaci nella prevenzione dell'ictus e nel trattamento della trombosi. I PPA hanno chiari vantaggi rispetto al warfarin e, soprattutto, i farmaci possono essere somministrati senza un monitoraggio regolare dei parametri del sangue.

Pradaxa è l'anticoagulante ad azione diretta più studiato.

Il meccanismo d'azione del PPA differisce significativamente da quello degli antagonisti della vitamina K. Ogni anticoagulante ad azione diretta contiene piccole molecole che si legano selettivamente al sito catalitico della trombina. Poiché la trombina promuove la coagulazione convertendo il fibrinogeno in filamenti di fibrina, dabigatran ha l'effetto di bloccare questi filamenti.

Ulteriori meccanismi efficaci degli anticoagulanti diretti includono la disattivazione piastrinica e la riduzione dell'attività di coagulazione del sangue. L'emivita di questo gruppo di farmaci è di 7-14 ore, il tempo di insorgenza dell'effetto terapeutico varia da una a quattro ore. Gli anticoagulanti diretti si accumulano nel fegato con la formazione di metaboliti attivi e vengono escreti dal corpo nelle urine.

Inoltre, due tipi di eparine sono usati come anticoagulanti: non frazionario (NFH) e basso peso molecolare (LMWH). L'eparina a bassa frazione è stata utilizzata per prevenire e curare la trombosi non grave per diversi decenni. Gli svantaggi dell'UFH sono che ha un effetto anticoagulante variabile e una biodisponibilità limitata. L'eparina a basso peso molecolare è ottenuta da una bassa frazione mediante depolimerizzazione.

L'eparina a basso peso molecolare ha una specifica distribuzione del peso molecolare che ne determina l'attività anticoagulante e la durata d'azione. Il vantaggio di LMWH è che è abbastanza facile calcolare il dosaggio richiesto e anche non aver paura di gravi effetti collaterali. Per questi motivi, è la sottospecie di eparina a basso peso molecolare che viene utilizzata nella maggior parte degli ospedali del mondo.

L'eparina è usata come anticoagulante

La coerenza e la regolarità sono essenziali per un trattamento efficace con anticoagulanti diretti. Poiché questo tipo di farmaco ha una breve emivita, i pazienti che dimenticano una dose intenzionalmente o accidentalmente sono a rischio di trombosi o coagulazione inadeguata. Considerando che l'effetto positivo dell'assunzione di PPA scompare rapidamente quando l'assunzione del farmaco nel corpo viene interrotta, è estremamente importante seguire il programma prescritto dal medico.

È possibile combinare anticoagulanti diretti e indiretti?

Come è già chiaro, gli anticoagulanti vengono utilizzati a scopo terapeutico e profilattico in caso di infarto, angina pectoris, embolia vascolare di vari organi, trombosi, tromboflebite. In condizioni acute vengono solitamente prescritti anticoagulanti ad azione diretta, che forniscono un effetto immediato e prevengono la coagulazione del sangue. Dopo 3-4 giorni (soggetto al successo del trattamento primario), la terapia può essere potenziata con anticoagulanti indiretti.

La terapia anticoagulante combinata viene eseguita anche prima della chirurgia cardiaca e vascolare, durante le trasfusioni di sangue e anche per la prevenzione della trombosi. Il trattamento con una combinazione di diversi tipi di anticoagulanti deve essere effettuato sotto la costante supervisione di professionisti medici. A causa dell'aumento della frequenza degli attacchi di angina e della fibrillazione atriale parossistica, nel trattamento simultaneo di due tipi di farmaci, vengono costantemente monitorati la presenza di sedimenti nelle urine, la velocità di coagulazione del sangue e il livello di protrombina nel sangue.

La terapia anticoagulante di combinazione deve essere effettuata sotto controllo medico

Il trattamento con una combinazione di diversi anticoagulanti è controindicato in:

• diatesi emorragica;
• malattie accompagnate da una diminuzione della coagulazione del sangue;
• durante la gravidanza;
• disfunzione del fegato e dei reni;
• neoplasie maligne;
• ulcera peptica.

È inoltre necessario interrompere urgentemente la terapia di combinazione se il sangue appare nelle urine.

Come determinare l'efficacia dell'assunzione di anticoagulanti?

I coagulanti indiretti sono facili da rilevare nel sangue e persino misurare la loro efficacia. Per questo è stato sviluppato un indicatore speciale chiamato "rapporto internazionale normalizzato".

1. Una persona che non assume anticoagulanti indiretti avrà un INR appena inferiore a 1.
2. Un paziente che assume warfarin avrà un INR compreso tra 2,0 e 3,0. Vedendo tassi così elevati, i medici saranno preparati al fatto che potrebbe verificarsi un'emorragia improvvisa.
3. Un valore INR compreso tra 1 e 2 indicherà che il paziente potrebbe essere a rischio di sviluppare un ictus ischemico.
4. Con un INR di 4 e oltre, c'è il maggior rischio di non coagulazione e lo sviluppo di ictus emorragico.

Un esame del sangue per INR è indicativo di terapia con anticoagulanti indiretti

Ma un esame del sangue per INR non fornirà indicatori oggettivi se il paziente sta assumendo anticoagulanti diretti. Il problema più grande con i nuovi anticoagulanti diretti è la mancanza di un modo affidabile per valutare la loro efficacia. I medici possono scoprire quando l'emorragia si interrompe, ma non esiste alcun indicatore che possa valutare la presenza di un effetto anticoagulante. Ad esempio, questo è molto importante nel trattamento di pazienti ricoverati al pronto soccorso in stato di incoscienza. Se la cartella clinica non contiene alcuna informazione sull'assunzione di anticoagulanti ad azione diretta da parte del paziente, è abbastanza difficile identificarli rapidamente nel sangue.

Cosa fare con un sovradosaggio?

Nonostante tutti i vantaggi di cui sopra, i medici sono ancora preoccupati per la mancanza di antidoti specifici da utilizzare in caso di sovradosaggio. Per prevenire una condizione così grave, i medici aderiscono alle seguenti regole:

• ridurre la dose di epobaxan dopo 7 giorni di utilizzo;
• xalerto richiede una riduzione della dose dopo un ciclo di 21 giorni.

Al momento, in caso di emorragia pericolosa per la vita, comprese quelle causate da anticoagulanti indiretti, al paziente vengono somministrati plasma fresco congelato, concentrato di complesso protrombinico e fitonadione.

Il fitonadione è uno dei pochi antidoti agli anticoagulanti.

La farmacologia e il meccanismo d'azione di ciascun antidoto sono diversi. Anticoagulanti diversi richiederanno dosi e strategie di somministrazione dell'antidoto diverse. La durata del corso e il dosaggio degli antidoti vengono calcolati in base a come il paziente reagisce ai farmaci già somministrati (ci sono casi in cui alcuni antidoti non solo interrompono il sanguinamento, ma attivano anche l'aggregazione piastrinica).

Tassi di mortalità per DAA e VKA

I pazienti trattati con anticoagulanti diretti per prevenire le complicanze delle malattie cardiache hanno più sanguinamenti ma una mortalità inferiore rispetto ai pazienti trattati con antagonisti della vitamina K. in qualche modo contribuisce a ridurre i tassi di mortalità.

Tali risultati contrastanti sono dovuti al fatto che la maggior parte degli studi sono condotti in ambito ospedaliero. Tutto il sanguinamento che si verifica quando il paziente è in ospedale e riceve anticoagulanti diretti attraverso un contagocce viene interrotto molto rapidamente da personale medico qualificato e non porta alla morte. Ma il paziente assume più spesso anticoagulanti indiretti senza la supervisione dei medici, il che porta a un più alto tasso di decessi.