Diğer sözlüklerde "insan kromozomu 12" nin ne olduğuna bakın. Kromozomal mutasyonların (karyotip) kronik lenfositik lösemi (KLL) Trizomisinin kromozom 12 üzerindeki seyri ve prognozuna etkisi

FISH yöntemini kullanırken sayısal ve yapısal, Kronik lenfositik lösemili hastaların %80'i(HLL). Vakaların %15-40'ında hastalık seyri sırasında kromozomal anormalliklerin ortaya çıkması veya var olanlara yenilerinin eklenmesi ile karyotip evrimi gözlenir. Hodgkin olmayan lenfomalardaki ana kromozomal değişiklikler translokasyonlar ise, o zaman kronik lenfositik lösemide translokasyonlar pratik olarak meydana gelmez ve delesyonlar en yaygın bozukluklardır.

Çoğu zaman (hastaların %55'inden fazlası) bulunur silme 13 - 13q14 kromozomunun uzun kolu, hastaların yaklaşık %20'sinde 11 - 11q22-23 kromozomunun uzun kolunda bir silinme vardır, hastaların %7-8'inde 17-17p13 ve 5-6 kromozomunun kısa kolunda bir silinme vardır Hastaların %'sinde 6 - 6q21 kromozomunun uzun kolunda delesyon vardır.

Kayıptan çok daha az Genetik materyal(silme), edinimleri tespit edilir. En yaygın olanları 12. kromozomun trizomisi veya uzun kolundaki artıştır (hastaların %15-20'sinde).

Nadir buluntular nasıl anlatılıyor? silmeler 5q, 6p, 9q, 10q, 14q ve 8. ve 3. kromozomların trizomisi (hastaların sadece %3-5'inde). Genellikle 50 yaşından genç olan bazı hastalarda, üç veya daha fazla kromozomu içeren karmaşık kromozomal anormallikler saptanır.
Aynı bireysel vakalar kromozomal anormallikler kronik lenfositik lösemili kan akrabalarında: baba ve oğulda 11q23 delesyon, iki tek yumurta ikizinde 17p.

haritalama bulunan kromozomal anormallikler hastalığın seyri boyunca aralarında açık bir korelasyon kurdu. Karyotip analizi, klinik bulgular ve 325 hastadaki hastalık süresi, izole bir 13q delesyonu ile, tedaviye iyi yanıt veren stabil bir durum veya çok yavaş ilerleme gözlemlendiğini göstermiştir (133 aylık medyan sağkalım, olmayan hastalardaki ile aynıdır). kromozom bozuklukları). 12, 11q- ve 17p- kromozomunun trizomisinin saptanması, hastalığın olumsuz seyri ile ilişkilidir.

Medyan hayatta kalma trizomi 12'li hastalar 114 aydı, 11q - 79 ay delesyon ve 17p delesyon - sadece 32 ay. 340 hastada tespit edilen kromozomal anormalliklerin mutasyon durumuyla karşılaştırılması, kromozomal anormalliklerin hemen hemen aynı sıklıkta meydana geldiğini göstermiştir: IgVH gen mutasyonları olan grupta %77'sinde, mutasyonsuz - hastaların %76'sında. Bununla birlikte, olumlu bir prognoz (13q-) ile ilişkili kromozomal sapmalar, IgVH genlerinde mutasyon olan hastalarda önemli ölçüde daha sık saptanırken (p=0,003), 11q- ve 17p- mutasyonların yokluğunda yüksek derecede güvenilirlikle saptanır. (p=0,002 ).

Bu veriler başkalarının çalışmaları tarafından onaylanmıştır. araştırma grupları 11q- ve 17p- hastalarında, özellikle bu anormallikleri olan ve IgVH gen mutasyonları olmayan hastalarda, 13q- ve kromozom 12'nin trizomisi olan hastalara göre hastalığın ilerleme süresinin önemli ölçüde daha kısa olduğunu göstermiştir. Aberasyonu olan hasta grubu 6q- en Kısa bir zaman hastalık ilerlemeden önce.

İtalyan kooperatif grubu FISH tarafından analiz edildi kronik lenfositik lösemili (KLL) 217 ​​hastanın karyotipi. 13 hastada 6q21 delesyonu bulundu. Mutasyon durumuyla ilgili bir çalışma, IgVH genlerinde mutasyon olan ve olmayan vakaların yaklaşık olarak eşit sıklıkta olduğunu gösterdi, ancak klinik olarak 6q21 delesyonu olan grup oldukça homojendi: tüm hastalarda yüksek lökositoz vardı, çoğunluğunda genişlemiş bir dalak vardı ve çoğunda atipik vardı. kronik lenfositik lösemi (CLL) immünofenotipi için tipik olmasına rağmen lenfosit morfolojisi.

Tüm hastalar için tedavi aldı tanıdan hemen sonra veya kısa bir süre sonra. Bu gruptaki yaşam beklentisi, bu kromozomal aberasyon olmayan hastalardan önemli ölçüde daha kısaydı.

Son zamanlarda kronik lenfositik lösemili(CLL) daha önce tanımlanmamış bir t(1;6)(p35.3;p25.2) bulundu. Daha önce vurgulandığı gibi, translokasyonlar CLL'nin özelliği değildir. Ancak bu aberasyon, KLL'ye özgü hematolojik ve immünolojik özelliklere sahip 8 hastada bulundu. 3 hastada bu translokasyon tek kromozomal anormallikti, geri kalanında CLL'ye özgü sitogenetik değişikliklerle birleştirildi: kromozom 12 trizomi, 11q veya 17p delesyonları.

Mutasyon durumunun incelenmesi, t(1;6) olan tüm vakalarda IgVH genlerinde mutasyon olmadığını göstermiştir.

Bilindiği gibi, silme işlemleri genellikle genler, bunlar tümör baskılayıcılardır. Bir alelin silinmesi ve başka bir alelin mutasyonu, hatta bir noktası varsa, karşılık gelen genin fonksiyonel inaktivasyonu meydana gelir. Kronik lenfositik lösemide en sık silinen bölge olan 13ql4 bölgesinde, transkripsiyon ve kontrolün düzenlenmesinde yer alan bir fosfoproteini kodlayan retinoblastoma RB1 geni lokalizedir. Hücre döngüsü. RB1 geninin monoalelik delesyonu genellikle kronik lenfositik lösemide bulunur, ancak ikinci alelin hasar görmesi sonucu genin inaktivasyonu nadirdir.

Diğerlerinin incelenmesi genler 13q bölgesinde tanımlanan, bialelik dışlamanın kronik lenfositik lösemisinde de bulunmadı.

İkinci en sık silme kronik lenfositik lösemili 11q'dur. 11q22.3-23.1 bölgesi en sık yetki verilen bölgedir. Bu bölgede iki gen lokalizedir: ATM (ataxia telenjiektazi mutasyona uğramış) ve nörofibromatozis tip 2 geninin bir homologu olan RDX (radixin) ATM geni, DNA onarımında yer alan bir protein kinaz işlevi gören bir proteinin oluşumunu kodlar. ve hücre döngüsü kontrolü. Bilindiği gibi, ataksi-telanjiektazi - ATM geninde bialelik bir değişikliğin olduğu bir hastalık ile, lenfoproliferatif hastalıkların sıklığında artış vardır. Kronik lenfositik lösemide yapılan geniş bir çalışma serisinde, bu genlerde hiçbir bialelik değişiklik bulunmadı.

Ancak birçok gözlem onaylamak 11q aberasyonları belirgin lenfadenopati ile ilişkilidir, sıklıkla artmış Lenf düğümleri karın boşluğunda ve bazen mediastende, hızlı bir tedavi ihtiyacı ve kısa bir yaşam beklentisi ile hastalığın erken ilerlemesi. Bir dizi adezyon molekülünün gözlemlenen düşük ekspresyon seviyesi, 11q delesyonu ile tümörün daha hızlı yayılmasını açıklayabilir. N. Dohner ve ark. 11. kromozomun uzun kolunda delesyon olan 55 yaşından genç hastalarda en kötü prognozun olduğunu göstermiştir: bu grupta medyan sağkalım 64 ay iken, 55 yaşından küçük hastalarda delesyon olmadan 11q - 209 aydır.

Daha fazlası daha büyük yaş grubu yaşam beklentisi önemli ölçüde farklılık göstermedi - 11q delesyonu olan ve olmayan hastalar için sırasıyla 94 ay ve 111 ay. Yüksek doz tedavisi ve müteakip ototransplantasyon ile, 11q23 delesyonu olan vakalarda, patolojik hücrelerin kalıcılığı önemli ölçüde daha sık gözlemlendi: 12 ay boyunca tekrarlanan çalışmalar sırasında, 1 lq23 delesyonu olan hastaların %38'inde sürekli olarak tespit edildi ve sadece kromozom anormallikleri olmayan veya başka anormallikleri olan hastaların %6'sında (p = 0.014). DNA mikrodizileri kullanılarak gen ekspresyonunun incelenmesi, 1 lq23 delesyonu olan durumlarda ekspresyonu diğerlerinden önemli ölçüde farklı olan 78 geni ortaya çıkardı.

Hala değil yönetilen 12. kromozomun uzun kolu arttığında tam olarak hangi segmentin ikiye katlandığını belirlemek; farklı çalışmalar 12q13, 12q14, 12q15 bölgelerinin katılımına ilişkin veriler elde etmiştir. Bazı yazarlar, kromozom 12 trizomisi olan hastalarda lenfositlerin sık atipik morfolojisine dikkat çekmiştir.

Farklı yazarlar prognostik hakkında çelişkili veriler sağlar. trizomi 12'nin rolleri, ancak tüm çalışmalarda yaşam beklentisi normal karyotipli hastalardan daha kötüdür. 12. kromozomun trizomisi ile, artan proliferatif aktivitenin immünolojik bir belirteci olan Ki 67'nin ifadesi sıklıkla saptanır. Kronik lenfositik lösemide bu belirtecin ifadesi genellikle hastalığın ileri evresi ile ilişkilidir.

Yöntemi kullanırken BALIK 12. kromozomun trizomisinin sıklıkla diğer kromozomal anormalliklerle birleştiği tespit edilmiştir: 13. ve 14. kromozomların uzun kolunun silinmesi, 18. ve 19. kromozomların trizomisi. Bazı durumlarda, zamanla, 12. kromozomun trizomisi ikinci olarak görünür diğer kromozomal bozuklukları olan hastalarda aberasyon. Mutasyon durumunun incelenmesi, trizomi 12'li tüm hastalarda IgVH genlerinde mutasyon belirtilerini ve kromozom 14'te değişiklik olan hemen hemen tüm hastalarda mutasyon olmadığını ortaya çıkardı. Mutasyon durumuna ve çeşitli değişikliklerin varlığına bağlı olarak yaşam beklentisi analizi karyotipte, izole trizomi 12 ile yaşam beklentisinin (108 ay) kompleks kromozom anormallikleri olan hastaların yaşam beklentisinden (89 ay; p = 0.612) önemli ölçüde farklı olmadığı bulundu.

GENEL KONULAR

Kromozomal hastalıklar, çok sayıda kalıtsal hastalık içeren büyük bir gruptur. doğum kusurları gelişim. Kromozomal veya genomik mutasyonlara dayanırlar. Bu iki farklı mutasyon türü toplu olarak kısaca "kromozomal anormallikler" olarak adlandırılır.

En az üç kromozomal hastalığın, doğuştan gelişimsel bozuklukların klinik sendromları olarak nozolojik olarak tanımlanması, kromozomal yapıları belirlenmeden önce yapılmıştır.

En yaygın hastalık olan trizomi 21, 1866'da İngiliz çocuk doktoru L. Down tarafından klinik olarak tanımlandı ve "Down sendromu" olarak adlandırıldı. Gelecekte, sendromun nedeni tekrar tekrar genetik analize tabi tutuldu. Baskın bir mutasyon hakkında, doğuştan bir enfeksiyon hakkında, kromozomal bir yapı hakkında önerilerde bulunuldu.

X-kromozom monozomi sendromunun, hastalığın ayrı bir formu olarak ilk klinik tanımı, Rus klinisyen N.A. 1925'te Shereshevsky ve 1938'de G. Turner da bu sendromu tanımladı. Bu bilim adamlarının adıyla X kromozomu üzerindeki monozomi, Shereshevsky-Turner sendromu olarak adlandırılmaktadır. Yabancı literatürde, hiç kimse N.A.'nın esasına itiraz etmese de, esas olarak "Turner sendromu" adı kullanılır. Shereshevsky.

Erkeklerde cinsiyet kromozom sistemindeki anomaliler (trizomi XXY) olarak klinik sendrom ilk olarak 1942'de G. Klinefelter tarafından tanımlanmıştır.

Bu hastalıklar, 1959'da yapılan ilk klinik ve sitogenetik çalışmaların hedefi haline geldi. Down sendromunun etiyolojisini çözen Shereshevsky-Turner ve Klinefelter, tıpta yeni bir bölüm - kromozomal hastalıklar açtı.

XX yüzyılın 60'larında. Klinikte sitogenetik çalışmaların yaygın olarak kullanılması sayesinde, klinik sitogenetik tamamen bir uzmanlık alanı haline geldi. kromun rolü

* Dr. Biol'ün katılımıyla düzeltilmiş ve eklenmiştir. Bilimler I.N. Lebedev.

insan patolojisinde mozomal ve genomik mutasyonlar, konjenital malformasyonların birçok sendromunun kromozomal etiyolojisi deşifre edilmiş, yenidoğanlarda kromozomal hastalık sıklığı ve spontan düşükler belirlenmiştir.

Doğuştan gelen kromozom hastalıklarının araştırılmasıyla birlikte onkolojide özellikle lösemide yoğun sitogenetik araştırmalar başlamıştır. Kromozomal değişikliklerin rolü tümör büyümesiçok anlamlı olduğu ortaya çıktı.

Özellikle diferansiyel boyama ve moleküler sitogenetik gibi sitogenetik yöntemlerin gelişmesiyle, daha önce tanımlanmamış kromozomal sendromları saptamak ve kromozomlardaki küçük değişikliklerle karyotip ve fenotip arasında ilişki kurmak için yeni fırsatlar açıldı.

45-50 yıldır insan kromozomları ve kromozomal hastalıklar üzerine yapılan yoğun çalışmalar sonucunda, günümüzde büyük önem taşıyan bir kromozomal patoloji doktrini gelişmiştir. modern tıp. Tıptaki bu yön, sadece kromozomal hastalıkları değil, aynı zamanda doğum öncesi patolojiyi (spontan düşükler, düşükler) ve ayrıca somatik patolojiyi (lösemi, radyasyon hastalığı) içerir. Tanımlanan kromozomal anomali türlerinin sayısı 1000'e yaklaşır, bunlardan birkaç yüz formun klinik olarak tanımlanmış bir resmi vardır ve bunlara sendrom denir. Çeşitli uzmanlık doktorlarının (genetikçi, doğum uzmanı-jinekolog, çocuk doktoru, nöropatolog, endokrinolog vb.) Uygulamasında kromozomal anormalliklerin teşhisi gereklidir. Gelişmiş ülkelerdeki tüm multidisipliner modern hastaneler (1000'den fazla yatak) sitogenetik laboratuvarlara sahiptir.

Kromozomal patolojinin klinik önemi, Tabloda sunulan anomalilerin sıklığı ile değerlendirilebilir. 5.1 ve 5.2.

Tablo 5.1. Kromozom anormallikleri olan yenidoğanların yaklaşık sıklığı

Tablo 5.2. 10.000 gebelikte doğum sonuçları

Tablolardan görülebileceği gibi, sitogenetik sendromlar üreme kayıplarının büyük bir kısmını (ilk trimesterdeki spontan düşükler arasında %50), konjenital malformasyonları ve zihinsel azgelişmişliği oluşturmaktadır. Genel olarak canlı doğumların %0,7-0,8'inde kromozomal anormallikler ortaya çıkmakta ve 35 yaşından sonra doğum yapan kadınlarda kromozomal patolojili çocuk sahibi olma olasılığı %2'ye çıkmaktadır.

ETİYOLOJİ VE SINIFLANDIRMA

Kromozomal patolojinin etiyolojik faktörleri, tüm kromozomal mutasyon türleri ve bazı genomik mutasyonlardır. Hayvan ve bitki dünyasındaki genomik mutasyonlar çeşitli olmasına rağmen, insanlarda yalnızca 3 tip genomik mutasyon bulunmuştur: tetraploidi, triploidi ve anöploidi. Anöploidinin tüm varyantlarından yalnızca otozomlar için trizomi, cinsiyet kromozomları için polisomi (tri-, tetra- ve pentazomiler) bulunur ve monozomiden yalnızca monozomi X oluşur.

Kromozomal mutasyonlara gelince, tüm türleri (delesyonlar, duplikasyonlar, inversiyonlar, translokasyonlar) insanlarda bulunmuştur. Klinik ve sitogenetik açıdan silme homolog kromozomlardan birinde, bir sitenin olmaması veya bu site için kısmi monozomi anlamına gelir ve çoğaltma- aşırı veya kısmi trizomi. Modern moleküler sitogenetik yöntemleri, gen seviyesindeki küçük delesyonları tespit etmeyi mümkün kılar.

Karşılıklı(karşılıklı) translokasyonİlgili kromozomların parçalarının kaybı olmadan buna denir dengeli.İnversiyon gibi, taşıyıcıda patolojik belirtilere yol açmaz. Fakat

gamet oluşumu sırasında karmaşık geçiş mekanizmaları ve kromozom sayısındaki azalmanın bir sonucu olarak, dengeli translokasyon ve inversiyon taşıyıcıları oluşabilir. dengesiz gametler, onlar. Kısmi dizomili veya kısmi nullizomili gametler (normalde her gamet monozomiktir).

Kısa kollarının kaybıyla iki akrosentrik kromozom arasındaki translokasyon, iki akrosentrik kromozom yerine bir meta veya submetasentrik kromozom oluşumuyla sonuçlanır. Bu tür translokasyonlar denir Robertsonian. Resmi olarak, taşıyıcıları iki akrosentrik kromozomun kısa kollarında monozomiye sahiptir. Bununla birlikte, bu tür taşıyıcılar sağlıklıdır çünkü iki akrosentrik kromozomun kısa kollarının kaybı, kalan 8 akrosentrik kromozomda aynı genlerin çalışmasıyla telafi edilir. Robertsonian translokasyonlarının taşıyıcıları, 6 tip gamet oluşturabilir (Şekil 5.1), ancak boş gametler, zigottaki otozomlar için monozomiye yol açmalıdır ve bu tür zigotlar gelişmez.

Pirinç. 5.1. Robertsonian translokasyonu 21/14 taşıyıcılarındaki gamet türleri: 1 - monozomi 14 ve 21 (normal); 2 - Robertson translokasyonu ile monozomi 14 ve 21; 3 - dizomi 14 ve monozomi 21; 4 - dizomi 21, monozomi 14; 5 - nullizomi 21; 6 - nullizomi 14

Akrosentrik kromozomlar için basit ve translokasyon trizomi formlarının klinik tablosu aynıdır.

Kromozomun her iki kolunda terminal delesyon olması durumunda, halka kromozomu Ebeveynlerden birinden bir halka kromozomu miras alan bir birey, kromozomun iki ucunda kısmi monozomiye sahip olacaktır.

Pirinç. 5.2. Uzun ve kısa kol boyunca X izokromozomları

Bazen bir kromozom kırılması sentromerden geçer. Replikasyondan sonra ayrılan her kol, sentromerin geri kalanıyla birbirine bağlanan iki kardeş kromatide sahiptir. Aynı kolun kardeş kromatidleri aynı krononun kolları olur.

mosomlar (Şekil 5.2). Bir sonraki mitozdan itibaren, bu kromozom replike olmaya başlar ve kromozom setinin geri kalanıyla birlikte bağımsız bir birim olarak hücreden hücreye iletilir. Bu tür kromozomlara denir izokromozomlar. Aynı gen omuzlarına sahipler. İzokromozomların oluşum mekanizması ne olursa olsun (henüz tam olarak aydınlatılamamıştır), bunların varlığı kromozomal patolojiye neden olur, çünkü hem kısmi monozomi (eksik kol için) hem de kısmi trizomidir (mevcut kol için).

Kromozomal patolojinin sınıflandırılması, kromozomal patolojinin biçimini ve konudaki varyantlarını doğru bir şekilde karakterize etmeyi mümkün kılan 3 ilkeye dayanmaktadır.

İlk prensip bir kromozomal veya genomik mutasyonun karakterizasyonu(triploidi, kromozom 21'de basit trizomi, kısmi monozomi vb.) belirli bir kromozom dikkate alınarak. Bu ilke etiyolojik olarak adlandırılabilir.

Kromozomal patolojinin klinik tablosu, bir yandan genomik veya kromozomal mutasyon tipi ile belirlenir ve

diğerinde bireysel kromozom. Bu nedenle, kromozomal patolojinin nozolojik bölümü etiyolojik ve patogenetik prensibe dayanmaktadır: her bir kromozomal patoloji formu için, hangi yapının patolojik sürece (kromozom, segment) dahil olduğu ve nelerden oluştuğu belirlenir. genetik bozukluk(kromozomal materyal eksikliği veya fazlalığı). Farklı kromozomal anomaliler, gelişimsel bozuklukların büyük bir ortak özelliği ile karakterize edildiğinden, klinik tablo temelinde kromozomal patolojinin farklılaşması anlamlı değildir.

İkinci prensip ise mutasyonun meydana geldiği hücre tipinin belirlenmesi(gametlerde veya zigotta). Gametik mutasyonlar, tam kromozomal hastalık formlarına yol açar. Bu tür bireylerde, tüm hücreler gametten kalıtılan bir kromozomal anormallik taşır.

Zigotta veya üzerinde kromozomal bir anormallik meydana gelirse erken aşamalar bölünme (bu tür mutasyonlara gametikten farklı olarak somatik denir), daha sonra farklı bir kromozomal yapıya sahip hücrelerle (iki tip veya daha fazla) bir organizma gelişir. Bu tür kromozomal hastalık formlarına denir. mozaik.

Klinik tablodaki tam formlarla örtüşen mozaik formların ortaya çıkması için anormal setli hücrelerin en az %10'una ihtiyaç vardır.

Üçüncü ilke ise mutasyonun meydana geldiği neslin tanımlanması: sağlıklı ebeveynlerin (ara sıra vakalar) gametlerinde yeniden ortaya çıktı veya ebeveynlerde zaten böyle bir anormallik vardı (kalıtsal veya aile, formlar).

HAKKINDA kalıtsal kromozomal hastalıklar gonadlar da dahil olmak üzere ebeveynin hücrelerinde mutasyon olduğunda derler. Aynı zamanda bir trizomi vakası da olabilir. Örneğin, Down sendromlu ve triplo-X'li bireyler normal ve disomik gametler üretir. Disomik gametlerin bu kökeni, ikincil ayrılmamanın bir sonucudur, yani. trizomili bir bireyde kromozom ayrılmaması. Çoğu Kalıtsal kromozomal hastalık vakalarının çoğu, Robertsonian translokasyonları, iki (nadiren daha fazla) kromozom arasındaki dengeli karşılıklı translokasyonlar ve sağlıklı ebeveynlerde inversiyonlar ile ilişkilidir. Bu vakalarda klinik olarak anlamlı kromozomal anormallikler, mayoz sırasında (konjugasyon, çaprazlama) kromozomların karmaşık yeniden düzenlemeleri ile bağlantılı olarak ortaya çıkmıştır.

Bu nedenle, kromozomal hastalığın doğru teşhisi için şunları belirlemek gerekir:

Mutasyon türü;

Sürece dahil olan kromozom;

Form (dolu veya mozaik);

Bir soyağacında oluşum sporadik veya kalıtsaldır.

Böyle bir tanı ancak hastanın ve bazen de anne babası ve kardeşlerinin sitogenetik muayenesi ile mümkündür.

KROMOZOMAL ANOMALİLERİN ONTOJENEZDEKİ ETKİLERİ

Kromozomal anomaliler, genel genetik dengenin, genlerin çalışmasındaki koordinasyonun ve her türün evrimi sırasında gelişen sistemik düzenlemenin ihlaline neden olur. Kromozomal ve genomik mutasyonların patolojik etkilerinin, ontogenezin tüm aşamalarında ve muhtemelen gamet düzeyinde bile oluşumlarını (özellikle erkeklerde) etkilemesi şaşırtıcı değildir.

İnsanlar, kromozomal ve genomik mutasyonlar nedeniyle implantasyon sonrası gelişimin erken aşamalarında yüksek sıklıkta üreme kayıpları ile karakterize edilir. İnsan embriyonik gelişiminin sitogenetiği hakkında ayrıntılı bilgi, V.S. Baranova ve T.V. Kuznetsova (önerilen literatüre bakın) veya I.N. Lebedev "İnsan embriyonik gelişiminin sitogenetiği: tarihsel yönler ve modern kavram" CD'sinde.

Kromozomal anormalliklerin birincil etkilerinin araştırılması, 1960'ların başında kromozomal hastalıkların keşfedilmesinden kısa bir süre sonra başladı ve bugüne kadar devam ediyor. Kromozomal anormalliklerin ana etkileri, birbiriyle bağlantılı iki varyantta kendini gösterir: ölümcül ve konjenital malformasyonlar.

Ölüm oranı

Kromozomal anormalliklerin patolojik etkilerinin, insanlarda oldukça yüksek olan intrauterin ölümün ana faktörlerinden biri olan zigot aşamasından itibaren kendini göstermeye başladığına dair ikna edici kanıtlar var.

Kromozomal anormalliklerin zigot ve blastokistlerin ölümüne (döllenmeden sonraki ilk 2 hafta) kantitatif katkısını tam olarak belirlemek zordur, çünkü bu dönemde gebelik ne klinik ne de laboratuvar olarak teşhis edilir. Bununla birlikte, suni tohumlama prosedürlerinin bir parçası olarak gerçekleştirilen, kromozomal hastalıkların pre-implantasyon genetik teşhisi sonuçlarından, embriyonik gelişimin erken evrelerindeki kromozomal bozuklukların çeşitliliği hakkında bazı bilgiler elde edilebilir. Moleküler sitogenetik analiz yöntemleri kullanılarak, implantasyon öncesi embriyolarda sayısal kromozom bozukluklarının sıklığının, incelenen hasta gruplarına, yaşlarına, tanı endikasyonlarına ve işlem sırasında analiz edilen kromozom sayısına bağlı olarak %60-85 arasında değiştiği gösterilmiştir. floresan hibridizasyonu. yerinde(FISH) bireysel blastomerlerin fazlar arası çekirdeklerinde. 8 hücreli morula aşamasındaki embriyoların %60 kadarı mozaik kromozomal yapıya sahiptir ve karşılaştırmalı genomik hibridizasyona (CGH) göre embriyoların %8 ila 17'si kaotik bir karyotipe sahiptir: bu tür embriyolardaki farklı blastomerler farklı varyantlar taşır Sayısal kromozom bozuklukları. Preimplantasyon embriyolarındaki kromozomal anormallikler arasında trizomi, monozomi ve hatta otozomların nullizomisi tanımlanmıştır. olası seçenekler cinsiyet kromozomu sayısının yanı sıra tri- ve tetraploidi vakalarının ihlalleri.

Bu yüzden yüksek seviye karyotip anomalileri ve bunların çeşitliliği, elbette, temel morfogenetik süreçleri bozarak, ontogenezin implantasyon öncesi aşamalarının başarısını olumsuz etkiler. Kromozom anormallikleri olan embriyoların yaklaşık %65'i, morula sıkıştırma aşamasında gelişimlerini durdurur.

Bu tür erken gelişimsel duraklama vakaları, belirli bir kromozomal anomali formunun gelişmesine bağlı olarak genomik dengenin bozulmasının, ilgili gelişim aşamasında (zaman faktörü) genlerin açılıp kapanmasında koordinasyon bozukluğuna yol açmasıyla açıklanabilir. ) veya blastosistin karşılık gelen yerinde (uzaysal faktör). Bu oldukça anlaşılır bir durumdur: Tüm kromozomlarda lokalize olan yaklaşık 1000 gen, erken aşamalarda gelişim süreçlerine dahil olduğundan, kromozomal anormallik

Malia, genlerin etkileşimini bozar ve bazı spesifik gelişimsel süreçleri (hücreler arası etkileşimler, hücre farklılaşması vb.)

Spontan düşükler, düşükler ve ölü doğumlar ile ilgili çok sayıda sitogenetik çalışma, bireysel gelişimin doğum öncesi döneminde çeşitli kromozomal anormallik türlerinin etkilerini objektif olarak yargılamayı mümkün kılar. Kromozomal anormalliklerin öldürücü veya dismorfogenetik etkisi, intrauterin ontogenezin tüm aşamalarında (implantasyon, embriyogenez, organogenez, fetüsün büyümesi ve gelişmesi) bulunur. Kromozomal anormalliklerin insanlarda intrauterin ölüme (implantasyondan sonra) toplam katkısı %45'tir. Ayrıca gebelik ne kadar erken sonlandırılırsa, kromozomal dengesizliğin neden olduğu embriyonun gelişimindeki anormalliklere bağlı olma olasılığı o kadar yüksektir. 2-4 haftalık düşüklerde (embriyo ve zarları), vakaların %60-70'inde kromozomal anormallikler bulunur. Gebeliğin ilk üç ayında, düşüklerin %50'sinde kromozomal anormallikler görülür. II trimesterdeki düşüklerin fetüslerinde, bu tür anomaliler vakaların% 25-30'unda ve 20. gebelik haftasından sonra ölen fetüslerde vakaların% 7'sinde bulunur.

Perinatal olarak ölü fetüsler arasında kromozomal anormalliklerin sıklığı %6'dır.

Dengesizliğin en şiddetli formları kromozom seti erken kürtajlarda bulunur. Bunlar poliploidiler (%25), otozomlar için tam trizomilerdir (%50). Bazı otozomlar (1; 5; 6; 11; 19) için trizomiler, bu otozomlardaki genlerin büyük morfogenetik önemini gösteren, elimine edilmiş embriyolarda ve fetüslerde bile son derece nadirdir. Bu anomaliler, implantasyon öncesi dönemde gelişimi kesintiye uğratır veya gametogenezi bozar.

Otozomların yüksek morfogenetik önemi, tam otozomal monozomide daha da belirgindir. İkincisi, böyle bir dengesizliğin ölümcül etkisinden dolayı, erken spontan düşüklerin materyalinde bile nadiren bulunur.

konjenital malformasyonlar

Bir kromozomal anomali, gelişimin erken evrelerinde ölümcül bir etki yapmazsa, sonuçları konjenital malformasyonlar şeklinde kendini gösterir. Hemen hemen tüm kromozomal anormallikler (dengeli olanlar hariç) konjenital malformasyonlara yol açar.

kombinasyonları kromozomal hastalıkların ve sendromların (Down sendromu, Wolf-Hirshhorn sendromu, kedi ağlaması vb.) nozolojik formları olarak bilinen gelişim.

Tek ebeveynli disomların neden olduğu etkiler CD'de S.A.'nın makalesinde daha ayrıntılı olarak bulunabilir. Nazarenko "Tek ebeveynli rahatsızlıklarla belirlenen kalıtsal hastalıklar ve bunların moleküler teşhisi".

Kromozomal anormalliklerin etkileri somatik hücreler

Kromozomal ve genomik mutasyonların rolü, ontogenezin erken dönemlerinde (gebe kalmama, kendiliğinden düşük, ölü doğum, kromozomal hastalık) patolojik süreçlerin gelişimi üzerindeki etkileriyle sınırlı değildir. Etkileri yaşam boyunca izlenebilir.

Doğum sonrası dönemde somatik hücrelerde meydana gelen kromozomal anormallikler çeşitli sonuçlara neden olabilir: hücre için nötr kalmak, hücre ölümüne neden olmak, hücre bölünmesini etkinleştirmek, fonksiyon değiştirmek. Kromozomal anormallikler somatik hücrelerde sürekli olarak düşük bir sıklıkta (yaklaşık %2) ortaya çıkar. Normalde, bu tür hücreler kendilerini yabancı olarak gösterirlerse bağışıklık sistemi tarafından yok edilirler. Ancak bazı durumlarda (translokasyonlar sırasında onkogenlerin aktivasyonu, delesyonlar), kromozomal anormallikler malign büyümeye neden olur. Örneğin, 9 ve 22. kromozomlar arasındaki bir translokasyon, miyeloid lösemiye neden olur. Işınlama ve kimyasal mutajenler kromozomal sapmalara neden olur. Diğer faktörlerin etkisiyle birlikte radyasyon hastalığı ve kemik iliği aplazisinin gelişmesine katkıda bulunan bu tür hücreler ölür. Yaşlanma sırasında kromozomal anormalliklere sahip hücrelerin birikmesine dair deneysel kanıtlar vardır.

PATOGENEZ

Kromozomal hastalıkların klinik ve sitogenetiği hakkındaki iyi bilgilere rağmen, onların patogenezi, hatta genel anlamda hala temiz değil. Kromozomal anormalliklerin neden olduğu ve kromozomal hastalıkların en karmaşık fenotiplerinin ortaya çıkmasına yol açan karmaşık patolojik süreçlerin gelişimi için genel bir şema geliştirilmemiştir. Herhangi bir kromozomal hastalığın gelişiminde önemli bir bağlantı

formu bulunamadı. Bazı yazarlar, bu bağlantının genotipteki bir dengesizlik veya genel gen dengesinin ihlali olduğunu öne sürüyor. Ancak böyle bir tanım yapıcı bir şey vermez. Genotip dengesizliği bir durumdur, patogenezdeki bir bağlantı değildir; hastalığın fenotipine (klinik tablo) bazı spesifik biyokimyasal veya hücresel mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştirilmelidir.

Kromozomal hastalıklardaki bozuklukların mekanizmalarına ilişkin verilerin sistemleştirilmesi, herhangi bir trizomi ve kısmi monozomide 3 tip genetik etkinin ayırt edilebileceğini göstermektedir: spesifik, yarı spesifik ve spesifik olmayan.

Özel etkiler, protein sentezini kodlayan yapısal genlerin sayısındaki bir değişiklikle ilişkilendirilmelidir (trizomi ile sayıları artar, monozomi ile azalır). Belirli biyokimyasal etkileri bulmaya yönelik çok sayıda girişim, bu konumu yalnızca birkaç gen veya bunların ürünleri için doğrulamıştır. Çoğu zaman, sayısal kromozomal bozukluklarda, hücredeki karmaşık düzenleyici süreçlerin dengesizliği ile açıklanan gen ekspresyon seviyesinde kesin olarak orantılı bir değişiklik yoktur. Böylece, Down sendromlu hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, trizomi sırasındaki aktivite seviyelerindeki değişikliklere bağlı olarak, kromozom 21'de lokalize olan 3 gen grubunu tanımlamayı mümkün kılmıştır. İlk grup, ekspresyon seviyesi disomik hücrelerdeki aktivite seviyesini önemli ölçüde aşan genleri içeriyordu. Hemen hemen tüm hastalarda kaydedilen Down sendromunun ana klinik belirtilerinin oluşumunu belirleyenlerin bu genler olduğu varsayılmaktadır. İkinci grup, ifade düzeyi normal bir karyotipteki ifade düzeyi ile kısmen örtüşen genlerden oluşuyordu. Bu genlerin, tüm hastalarda gözlenmeyen sendromun değişken belirtilerinin oluşumunu belirlediğine inanılmaktadır. Son olarak, üçüncü grup, disomik ve trizomik hücrelerde ifade seviyeleri pratik olarak aynı olan genleri içermiştir. Görünüşe göre, bu genlerin Down sendromunun klinik özelliklerinin oluşumunda yer alma olasılığı en düşük olanlardır. 21. kromozomda lokalize olan ve lenfositlerde eksprese edilen genlerin sadece %60'ının ve fibroblastlarda eksprese edilen genlerin %69'unun ilk iki gruba ait olduğuna dikkat edilmelidir. Bu tür genlerin bazı örnekleri tabloda verilmiştir. 5.3.

Tablo 5.3. Trizomi 21'de Down sendromunun klinik belirtilerinin oluşumunu belirleyen doza bağımlı genler

Tablo 5.3'ün sonu

Kromozomal hastalıkların fenotipinin biyokimyasal çalışması, kelimenin geniş anlamıyla kromozomal anormalliklerden kaynaklanan konjenital morfogenez bozukluklarının patogenez yollarının anlaşılmasına yol açmamıştır. Tespit edilen biyokimyasal anormalliklerin, organ ve organ üzerindeki hastalıkların fenotipik özellikleri ile ilişkilendirilmesi hala zordur. sistem seviyeleri. Bir genin alel sayısındaki bir değişiklik, karşılık gelen proteinin üretiminde her zaman orantılı bir değişikliğe neden olmaz. Kromozomal hastalıkta, diğer enzimlerin aktivitesi veya genleri dengesizliğe dahil olmayan kromozomlar üzerinde lokalize olan proteinlerin miktarı her zaman önemli ölçüde değişir. Hiçbir durumda kromozomal hastalıklarda bulunan bir işaret proteini bulunmadı.

Yarı spesifik etkiler kromozomal hastalıklarda, normalde çok sayıda kopya şeklinde sunulan genlerin sayısındaki bir değişiklikten kaynaklanabilirler. Bu genler, rRNA ve tRNA için genleri, histon ve ribozomal proteinleri, kasılma proteinleri aktin ve tübülini içerir. Bu proteinler normalde hücre metabolizmasının, hücre bölünme süreçlerinin ve hücreler arası etkileşimlerin temel aşamalarını kontrol eder. Bu dengesizliğin fenotipik etkileri nelerdir?

gen grupları, eksikliklerinin veya fazlalıklarının nasıl telafi edildiği hala bilinmiyor.

Spesifik olmayan etkiler kromozomal anormallikler, hücredeki heterokromatindeki değişikliklerle ilişkilidir. Heterokromatinin hücre bölünmesi, hücre büyümesi ve diğer biyolojik fonksiyonlardaki önemli rolü şüphesizdir. Bu nedenle, spesifik olmayan ve kısmen yarı spesifik etkiler bizi, doğuştan malformasyonlarda kesinlikle önemli bir rol oynayan hücresel patogenez mekanizmalarına yaklaştırır.

Büyük miktarda olgusal materyal, hastalığın klinik fenotipini sitogenetik değişikliklerle (fenokaryotipik korelasyonlar) karşılaştırmayı mümkün kılar.

Tüm kromozomal hastalık formlarında ortak olan, lezyonların çokluğudur. Bunlar kraniyofasiyal dismorfiler, iç ve dış organların konjenital malformasyonları, yavaş intrauterin ve postnatal büyüme ve gelişme, zeka geriliği, sinir, endokrin ve bağışıklık sistemlerinin işlev bozukluklarıdır. Her bir kromozomal hastalık formunda, farklı sendromlarla kısmen örtüşen (çakışan) 30-80 farklı sapma gözlenir. Sadece az sayıda kromozomal hastalık, klinik ve patolojik-anatomik teşhiste kullanılan, kesin olarak tanımlanmış bir gelişimsel anormallik kombinasyonu ile kendini gösterir.

Kromozomal hastalıkların patogenezi doğum öncesi erken dönemde ortaya çıkar ve doğum sonrası dönemde de devam eder. Kromozomal hastalıkların ana fenotipik tezahürü olarak çoklu konjenital malformasyonlar oluşur. erken embriyogenez, bu nedenle, doğum sonrası ontogenez döneminde, tüm büyük malformasyonlar zaten mevcuttur (genital organların malformasyonları hariç). Vücut sistemlerinde erken ve çoklu hasar, çeşitli kromozomal hastalıkların klinik tablosundaki bazı ortak noktaları açıklar.

Kromozomal anormalliklerin fenotipik tezahürü, örn. Klinik tablonun oluşumu aşağıdaki ana faktörlere bağlıdır:

Anomalide yer alan kromozomun veya bölümünün bireyselliği (belirli bir gen seti);

Anomali tipi (trizomi, monozomi; tam, kısmi);

Eksik (silinmiş) veya fazla (kısmi trizomi ile) materyalin boyutu;

Anormal hücrelerde vücudun mozaiklik derecesi;

Organizmanın genotipi;

Çevresel koşullar (intrauterin veya doğum sonrası).

Organizmanın gelişimindeki sapmaların derecesi, kalıtsal kromozomal anormalliğin kalitatif ve kantitatif özelliklerine bağlıdır. İnsanlarda klinik verilerin incelenmesinde, diğer türlerde kanıtlanmış olan, kromozomların heterokromatik bölgelerinin nispeten düşük biyolojik değeri tamamen doğrulanmıştır. Canlı doğumlarda tam trizomiler sadece heterokromatinden zengin otozomlarda görülür (8; 9; 13; 18; 21). Ayrıca, Y kromozomunun birkaç gene sahip olduğu ve ek X kromozomlarının heterokromatinize olduğu cinsiyet kromozomları üzerindeki polisomiyi (pentazomiye kadar) açıklar.

Hastalığın tam ve mozaik formlarının klinik karşılaştırması, mozaik formların ortalama olarak daha kolay olduğunu göstermektedir. Görünüşe göre bu, genetik dengesizliği kısmen telafi eden normal hücrelerin varlığından kaynaklanıyor. Bireysel bir prognozda, hastalığın seyrinin şiddeti ile anormal ve normal klonların oranı arasında doğrudan bir ilişki yoktur.

Feno- ve karyotipik korelasyonlar, kromozomal mutasyonun farklı uzunlukları için incelendikçe, belirli bir sendrom için en spesifik belirtilerin, nispeten küçük kromozom segmentlerinin içeriğindeki sapmalardan kaynaklandığı ortaya çıktı. Önemli miktarda kromozomal materyaldeki bir dengesizlik, klinik tabloyu daha nonspesifik hale getirir. Böylece, Down sendromunun spesifik klinik semptomları, 21q22.1 kromozomunun uzun kolunun segmenti boyunca trizomide kendini gösterir. Otozom 5'in kısa kolundaki delesyonlarda "cat's cry" sendromunun gelişmesi için en önemli orta kısım bölüm (5p15). Edwards sendromunun karakteristik özellikleri, 18q11 kromozom segmentinin trizomisi ile ilişkilidir.

Her kromozomal hastalık, organizmanın genotipine ve çevresel koşullara bağlı olarak klinik polimorfizm ile karakterize edilir. Patolojinin tezahürlerindeki varyasyonlar çok geniş olabilir: ölümcül bir etkiden küçük gelişimsel anormalliklere kadar. Yani trizomi 21 vakalarının %60-70'i doğum öncesi dönemde ölümle sonuçlanıyor, vakaların %30'unda çocuklar çeşitli klinik belirtileri olan Down sendromlu olarak doğuyor. Yeni doğanlarda X kromozomunda monozomi (Shereshevsky-

Turner) - bu, tüm monozomik X kromozomu embriyolarının% 10'udur (geri kalanı ölür) ve X0 zigotlarının implantasyon öncesi ölümünü hesaba katarsak, o zaman Shereshevsky-Turner sendromlu canlı doğumlar sadece% 1'i oluşturur.

Genel olarak kromozomal hastalıkların patogenez modellerinin yetersiz anlaşılmasına rağmen, bireysel formların gelişimindeki genel olaylar zincirindeki bazı bağlantılar zaten bilinmektedir ve bunların sayısı sürekli artmaktadır.

EN SIK GÖRÜLEN KROMOZOMAL HASTALIKLARIN KLİNİK VE SİTOGENETİK ÖZELLİKLERİ

Down Sendromu

Down sendromu, trizomi 21, üzerinde en çok çalışılan kromozom hastalığıdır. Yenidoğanlarda Down sendromu sıklığı 1:700-1:800 olup, ebeveynlerin aynı yaşta olması ile zamansal, etnik ya da coğrafik bir farklılık göstermez. Down sendromlu çocukların doğum sıklığı, annenin yaşına ve daha az ölçüde babanın yaşına bağlıdır (Şekil 5.3).

Yaşla birlikte, Down sendromlu çocuk sahibi olma olasılığı önemli ölçüde artar. Yani 45 yaşındaki kadınlarda bu oran %3 civarındadır. Erken doğum yapan kadınlarda (18 yaşına kadar) Down sendromlu çocukların yüksek sıklığı (yaklaşık %2) görülmektedir. Bu nedenle, Down sendromlu çocukların doğum oranlarının nüfus karşılaştırması için, doğum yapan kadınların yaşa göre dağılımını (toplam kadın sayısı içinde 30-35 yaşından sonra doğum yapan kadınların oranı) dikkate almak gerekir. doğurmak). Bu dağılım bazen aynı popülasyon için 2-3 yıl içinde değişir (örneğin, ani değişiklikülkedeki ekonomik durum). Anne yaşının artmasıyla Down sendromu sıklığında bir artış olduğu bilinmektedir, ancak Down sendromlu çocukların çoğu hala 30 yaşından küçük annelerden doğmaktadır. Bunun nedeni, bu yaş grubundaki gebelik sayısının yaşlı kadınlara göre daha fazla olmasıdır.

Pirinç. 5.3. Down sendromlu çocukların doğum sıklığının annenin yaşına bağımlılığı

Literatür bazı ülkelerde (şehirler, iller) Down sendromlu çocukların doğumlarının belli aralıklarla “toplanmasını” anlatmaktadır. Bu vakalar, varsayılan kromozomların etkisinden çok spontan kromozom ayrılmama seviyesindeki stokastik dalgalanmalarla açıklanabilir. etiyolojik faktörler (viral enfeksiyon, düşük doz radyasyon, klorofos).

Down sendromunun sitogenetik varyantları çeşitlidir. Bununla birlikte, çoğunluğu (%95'e kadar) mayoz bölünme sırasında kromozomların ayrılmamasına bağlı tam trizomi 21 vakalarıdır. Hastalığın bu gametik formlarına annenin ayrılmama katkısı %85-90 iken, babanınki sadece %10-15'tir. Aynı zamanda, ihlallerin yaklaşık% 75'i annede mayozun ilk bölümünde ve sadece% 25'inde - ikincisinde meydana gelir. Down sendromlu çocukların yaklaşık %2'sinde trizomi 21'in (47, + 21/46) mozaik formları vardır. Hastaların yaklaşık %3-4'ünde akrosentrikler (D/21 ve G/21) arasında Robertsonian translokasyonların tipine göre trizomi translokasyon formu vardır. Translokasyon formlarının yaklaşık 1/4'ü taşıyıcı ebeveynlerden miras alınırken, translokasyonların 3/4'ü meydana gelir. de novo. Down sendromunda bulunan başlıca kromozomal bozukluk türleri Tablo'da sunulmaktadır. 5.4.

Tablo 5.4. Down sendromunda başlıca kromozomal anormallikler türleri

Down sendromlu erkek ve kızların oranı 1:1'dir.

klinik belirtiler Down sendromu çeşitlidir: bunlar konjenital malformasyonlar, sinir sisteminin doğum sonrası gelişim bozuklukları ve ikincil immün yetmezlik vb. Down sendromlu çocuklar zamanında doğarlar, ancak orta derecede şiddetli doğum öncesi hipoplaziyle (ortalamanın %8-10 altında) doğarlar. Down sendromu semptomlarının çoğu doğumda fark edilir ve daha sonra daha belirgin hale gelir. Nitelikli bir çocuk doktoru, vakaların en az% 90'ında doğum hastanesinde Down sendromunun doğru teşhisini koyar. Kraniyofasiyal dismorfilerden, gözlerin Moğol benzeri bir kesiği (bu nedenle, Down sendromuna uzun süredir Mongoloidizm adı verilmiştir), brakisefali, yuvarlak yassı bir yüz, burnun düz bir arkası, epikantus, büyük (genellikle çıkıntılı) bir dil not edilir. ve deforme olmuş kulak kepçeleri (Şekil 5.4). Kas hipoto-

Pirinç. 5.4.Çocuklar farklı Çağlarİle karakteristik özellikler Down sendromu (brakisefali, yuvarlak yüz, makroglossi ve açık ağız, epikantus, hipertelorizm, geniş burun köprüsü, sazan ağzı, şaşılık)

nia, eklemlerin gevşekliği ile birleştirilir (Şekil 5.5). Genellikle doğuştan kalp kusurları, klinodaktili, dermatoglifiklerde tipik değişiklikler (dört parmak veya "maymun", avuç içi kıvrımı (Şekil 5.6), küçük parmakta üç yerine iki deri kıvrımı, triradiusun yüksek konumu, vesaire.). Gastrointestinal bozukluklar nadirdir.

Pirinç. 5.5.Down sendromlu bir hastada şiddetli hipotansiyon

Pirinç. 5.6.Down sendromlu yetişkin bir erkeğin avuç içleri (artan kırışma, sol elde dört parmak veya "maymun" kıvrımı)

Down sendromu, çeşitli semptomların bir kombinasyonuna dayanarak teşhis edilir. Aşağıdaki 10 belirti tanı koymak için çok önemlidir, bunlardan 4-5 tanesinin varlığı güçlü bir şekilde Down sendromunu gösterir:

Yüz profilinde düzleşme (%90);

Emme refleksinin olmaması (%85);

Kas hipotansiyonu (%80);

Palpebral fissürlerin mongoloid insizyonu (%80);

Boyunda fazla deri (%80);

Gevşek bağlantılar (%80);

Displastik pelvis (%70);

Displastik (deforme olmuş) kulak kepçeleri (%60);

Küçük parmağın klinodaktilisi (%60);

Avuç içi dört parmak fleksiyon kıvrımı (enine çizgi) (%45).

Teşhis için büyük önem taşıyan çocuğun fiziksel ve zihinsel gelişiminin dinamikleridir - Down sendromu ile geciktirilir. Erişkin hastaların boyu ortalamanın 20 cm altındadır. Zeka geriliği, özel eğitim yöntemleri olmaksızın ahmaklık düzeyine ulaşabilir. Down sendromlu çocuklar sevecen, dikkatli, itaatkar ve öğrenmede sabırlıdır. IQ (IQ) farklı çocuklarda 25 ila 75 arasında olabilir.

Down sendromlu çocukların maruziyete tepkisi çevre zayıf hücresel ve hümoral bağışıklık, azalmış DNA onarımı, yetersiz sindirim enzimleri üretimi, tüm sistemlerin sınırlı telafi edici yetenekleri nedeniyle sıklıkla patolojiktir. Bu nedenle, Down sendromlu çocuklar sıklıkla zatürreden muzdariptir ve çocukluk çağı enfeksiyonlarını tolere etmek zordur. Vücut ağırlığı eksikliği var, hipovitaminoz ifade ediliyor.

İç organların doğuştan malformasyonları, Down sendromlu çocukların uyum yeteneğindeki azalma genellikle ilk 5 yılda ölüme yol açar. Değişen bağışıklığın ve onarım sistemlerinin (hasar görmüş DNA için) yetersizliğinin sonucu, genellikle Down sendromlu hastalarda görülen lösemidir.

Ayırıcı tanı, konjenital hipotiroidizm, diğer kromozomal anormallik biçimleri ile gerçekleştirilir. Çocukların sitogenetik muayenesi, yalnızca şüpheli Down sendromu için değil, aynı zamanda klinik olarak belirlenmiş bir teşhis için de endikedir, çünkü hastanın sitogenetik özellikleri, gelecekteki çocukların sağlığını ebeveynlerden ve akrabalarından tahmin etmek için gereklidir.

Down sendromundaki etik sorunlar çok yönlüdür. Down sendromlu ve diğer kromozomal sendromlu bir çocuğa sahip olma riskinin artmasına rağmen, doktor doğrudan tavsiyelerden kaçınmalıdır.

yaşlı kadınlarda çocuk doğurmayı kısıtlamak için öneriler yaş grubu, çünkü yaşa göre risk, özellikle doğum öncesi tanı olasılıkları göz önüne alındığında oldukça düşük kalmaktadır.

Ebeveynler arasındaki memnuniyetsizlik genellikle bir çocukta Down sendromu tanısı hakkında bir doktorun rapor verme şeklinden kaynaklanmaktadır. Down sendromunu doğumdan hemen sonra fenotipik özelliklerle teşhis etmek genellikle mümkündür. Karyotipi incelemeden tanı koymayı reddeden bir doktor, çocuğun yakınlarının saygısını kaybedebilir. Ebeveynlere bebek doğduktan sonra en kısa sürede şüphelerinizi söylemeniz önemlidir, ancak tanı hakkında bebeğin ebeveynlerini tam olarak bilgilendirmemelisiniz. Sorulara hemen cevap verilerek yeterli bilgi verilmeli ve daha ayrıntılı bir tartışmanın mümkün olduğu güne kadar velilerle iletişim kurulmalıdır. Acil bilgi, eşlerin birbirini suçlamasını önlemek için sendromun etiyolojisinin bir açıklamasını ve çocuğun sağlığını tam olarak değerlendirmek için gerekli araştırma ve prosedürlerin bir tanımını içermelidir.

Lohusa doğum stresinden az ya da çok kurtulur kurtulmaz, genellikle doğum sonrası 1. günde, tanının tam olarak tartışılması gerekir. Bu zamana kadar annelerin kesin ve kesin olarak cevaplanması gereken birçok sorusu vardır. Bu toplantıda her iki ebeveynin de hazır bulunması için her türlü çabayı göstermek önemlidir. Çocuk anında tartışma konusu olur. Bu dönemde, yeni ve karmaşık kavramların anlaşılması zaman aldığından, ebeveynlere hastalıkla ilgili tüm bilgileri yüklemek için henüz çok erken.

Tahminler yapmaya çalışmayın. Herhangi bir çocuğun geleceğini doğru bir şekilde tahmin etmeye çalışmak faydasızdır. "En azından müziği her zaman sevecek ve keyif alacak" gibi eski mitler affedilemez. Geniş vuruşlarla boyanmış bir resim sunmak ve her çocuğun yeteneklerinin bireysel olarak geliştiğine dikkat etmek gerekir.

Rusya'da doğan Down sendromlu çocukların %85'i (Moskova'da - %30) ebeveynleri tarafından devletin bakımına bırakılıyor. Ebeveynler (ve genellikle çocuk doktorları), uygun eğitimle bu tür çocukların tam teşekküllü aile üyeleri olabileceğini bilmezler.

Down sendromlu çocuklar için tıbbi bakım çok yönlüdür ve spesifik değildir. Doğumsal kalp kusurları hızla ortadan kaldırılır.

Genel güçlendirme tedavisi sürekli olarak gerçekleştirilir. Gıda eksiksiz olmalıdır. Hasta bir çocuk için dikkatli bakım, zararlı çevresel faktörlerin (soğuk algınlığı, enfeksiyonlar) etkisinden korunma gereklidir. Down sendromlu çocukların hayatlarını kurtarmada ve gelişimlerinde büyük başarılar, özel eğitim yöntemleri, güçlendirme ile sağlanır. fiziksel sağlık erken çocukluktan itibaren, bazı formlar ilaç tedavisi merkezi sinir sisteminin işlevlerini iyileştirmeyi amaçlamaktadır. Trizomi 21'li birçok hasta artık bağımsız bir yaşam sürdürebilir, basit mesleklerde ustalaşabilir, aileler kurabilir. Ortalama süre sanayileşmiş ülkelerde bu tür hastaların ömrü 50-60 yıldır.

Patau sendromu (trizomi 13)

Patau sendromu, doğuştan malformasyonları olan çocukların sitogenetik incelemesinin bir sonucu olarak 1960 yılında bağımsız bir nozolojik form olarak seçildi. Patau sendromunun yenidoğanlarda görülme sıklığı 1:5000-7000'dir. Bu sendromun sitogenetik varyantları vardır. Hastaların %80-85'inde ebeveynlerden birinde (çoğunlukla annede) mayoz bölünmede kromozomların ayrılmaması sonucu basit tam trizomi 13 oluşur. Geri kalan vakalar, D/13 ve G/13 tiplerinin Robertson translokasyonlarında ek bir kromozomun (daha doğrusu uzun kolunun) transferinden kaynaklanmaktadır. Diğer sitogenetik varyantlar da (mozaizm, izokromozom, Robertsonian olmayan translokasyonlar) bulunmuştur, ancak bunlar son derece nadirdir. Basit trizomik formların ve translokasyon formlarının klinik ve patolojik-anatomik tablosu farklı değildir.

Patau sendromunda cinsiyet oranı 1:1'e yakındır Patau sendromlu çocuklar gerçek prenatal hipoplazi ile doğarlar (ortalamanın %25-30 altında), bu hafif prematürite (ortalama gebelik yaşı 38.3 hafta) ile açıklanamaz. Patau sendromlu bir fetüs taşırken gebeliğin karakteristik bir komplikasyonu polihidramniostur: vakaların neredeyse %50'sinde görülür. Patau sendromuna beyin ve yüzün çok sayıda konjenital malformasyonu eşlik eder (Şekil 5.7). Bu, beyin oluşumunun erken (ve dolayısıyla şiddetli) bozukluklarının patogenetik olarak tek bir grubudur. gözler, beynin kemikleri ve kafatasının yüz kısımları. Kafatasının çevresi genellikle azalır ve trigonosefali meydana gelir. Alın eğimli, düşük; palpebral fissürler dar, burun köprüsü çökük, kulak kepçeleri düşük ve deforme olmuş.

Pirinç. 5.7. Patau sendromlu yenidoğanlar (trigonosefali (b); iki taraflı dudak ve damak yarığı (b); dar palpebral fissürler (b); alçak (b) ve deforme olmuş (a) kulak kepçeleri; mikrogeni (a); ellerin fleksör pozisyonu)

askeri Patau sendromunun tipik bir semptomu yarık dudak ve damaktır (genellikle iki taraflı). Birkaç iç organın kusurları her zaman farklı kombinasyonlarda bulunur: kalbin septasındaki kusurlar, bağırsağın tam olmayan dönüşü, böbrek kistleri, iç genital organların anomalileri, pankreastaki kusurlar. Kural olarak, polidaktili (daha sık olarak iki taraflı ve ellerde) ve ellerin fleksör pozisyonu gözlenir. Patau sendromlu çocuklarda farklı semptomların görülme sıklığı sistemlere göre şöyledir: Kafatasının yüz ve beyin kısmı - %96,5, kas-iskelet sistemi - %92,6, CNS - %83,3, göz küresi - %77,1, kardiyovasküler sistem - %79,4 , sindirim organları - %50,6, üriner sistem - %60,6, genital organlar - %73,2.

Patau sendromunun klinik tanısı, karakteristik malformasyonların bir kombinasyonuna dayanır. Patau sendromundan şüpheleniliyorsa, tüm iç organların ultrasonu endikedir.

Ciddi konjenital malformasyonlar nedeniyle, Patau sendromlu çocukların çoğu yaşamın ilk haftalarında veya aylarında ölür (%95'i 1 yıldan önce ölür). Bununla birlikte, bazı hastalar birkaç yıl yaşar. Ayrıca, gelişmiş ülkelerde Patau sendromlu hastaların yaşam beklentisini 5 yıla (hastaların yaklaşık %15'i) ve hatta 10 yıla (hastaların %2-3'ü) kadar uzatma eğilimi vardır.

Konjenital malformasyonların diğer sendromları (Meckel ve Mohr sendromları, Opitz trigonosefali) bazı açılardan Patau sendromu ile örtüşmektedir. Teşhiste belirleyici faktör, kromozomların incelenmesidir. Ölen çocuklar da dahil olmak üzere tüm vakalarda bir sitogenetik çalışma endikedir. Ailede gelecekteki çocukların sağlığını tahmin etmek için doğru sitogenetik tanı gereklidir.

Patau sendromlu çocuklar için tıbbi bakım spesifik değildir: doğuştan malformasyonlar için ameliyatlar (sağlık nedenleriyle), restoratif tedavi, dikkatli bakım, soğuk algınlığı ve bulaşıcı hastalıkların önlenmesi. Patau sendromlu çocuklar neredeyse her zaman derin aptallardır.

Edwards sendromu (trizomi 18)

Hemen hemen tüm vakalarda, Edwards sendromuna basit bir trizomik form (ebeveynlerden birinde gametik bir mutasyon) neden olur. Mozaik formları da vardır (ezilmenin erken evrelerinde ayrılmama). Translokasyonel formlar son derece nadirdir ve kural olarak bunlar tam trizomilerden ziyade kısmidir. Sitogenetik olarak farklı trizomi formları arasında klinik fark yoktur.

Edwards sendromunun yenidoğanlarda görülme sıklığı 1:5000-1:7000'dir. Erkek ve kızların oranı 1:3'tür. Hastalar arasında kızların baskın olmasının nedenleri henüz netlik kazanmamıştır.

Edwards sendromunda, normal bir gebelik süresiyle (dönemde doğum) doğum öncesi gelişimde belirgin bir gecikme vardır. Şek. 5.8-5.11, Edwards sendromundaki kusurları gösterir. Bunlar kafatasının yüz kısmının, kalbin, iskelet sisteminin ve genital organların çoklu doğumsal malformasyonlarıdır. Kafatası dolikosefaldir; alt çene ve ağız açıklığı küçük; palpebral fissürler dar ve kısadır; kulak kepçeleri deforme olmuş ve alçak yerleşimlidir. Diğer dış belirtiler arasında ellerin fleksör pozisyonu, anormal bir ayak (topuk çıkıntı yapar, kemer sarkar), ilk ayak parmağı ikinci parmaktan daha kısadır. omurilik

Pirinç. 5.8. Edwards sendromlu yenidoğan (çıkıntılı oksiput, mikrogeni, elin fleksör pozisyonu)

Pirinç. 5.9. Edwards sendromunun karakteristiği olan parmakların pozisyonu (çocuğun yaşı 2 aylık)

Pirinç. 5.10. Sallanan ayak (topuk dışarı çıkar, ayak kemeri sarkar)

Pirinç. 5.11. Bir erkek çocukta hipogenitalizm (kriptorşidizm, hipospadias)

fıtık ve yarık dudak nadirdir (Edwards sendromu vakalarının %5'i).

Her hastada Edwards sendromunun çeşitli semptomları yalnızca kısmen kendini gösterir: kafatasının yüz ve beyin kısmı - %100, kas-iskelet sistemi - %98,1, merkezi sinir sistemi - %20,4, gözler - %13,61, kardiyovasküler sistem - %90,8, sindirim organları - %54,9, üriner sistem - %56,9, genital organlar - %43,5.

Sunulan verilerden de görülebileceği gibi, Edwards sendromu tanısındaki en önemli değişiklikler beyin kafatası ve yüzdeki değişiklikler, kas-iskelet sistemi ve kardiyovasküler sistem malformasyonlarıdır.

Edwards sendromlu çocuklar ölüyor Erken yaş(1 yıla kadar %90) konjenital malformasyonların neden olduğu komplikasyonlardan (asfiksi, pnömoni, bağırsak tıkanıklığı, kardiyovasküler yetmezlik). Edwards sendromunun klinik ve hatta patolojik-anatomik ayırıcı tanısı zordur, bu nedenle her durumda sitogenetik bir çalışma endikedir. Endikasyonları trizomi 13 ile aynıdır (yukarıya bakın).

Trizomi 8

Trizomi 8 sendromunun klinik tablosu ilk olarak 1962 ve 1963'te farklı yazarlar tarafından tanımlanmıştır. zeka geriliği, patella yokluğu ve diğer konjenital malformasyonları olan çocuklarda. Sitogenetik olarak, C veya D grubundan bir kromozom üzerindeki mozaiklik tespit edildi, çünkü o sırada kromozomların bireysel bir tanımlaması yoktu. Tam trizomi 8 genellikle ölümcüldür. Genellikle doğum öncesi ölü embriyolarda ve fetüslerde bulunur. Yeni doğanlar arasında trizomi 8, 1: 5000'den fazla olmayan bir sıklıkta ortaya çıkar, erkekler baskındır (kız ve erkek oranı 5: 2'dir). Tanımlanan vakaların çoğu (yaklaşık %90'ı) mozaik formlarla ilgilidir. Hastaların %10'unda tam trizomi hakkındaki sonuç, tam anlamıyla mozaikliği dışlamak için yeterli olmayan bir doku çalışmasına dayanıyordu.

Trizomi 8, gametogenezde yeni bir mutasyonun olduğu nadir vakalar dışında, blastula'nın erken evrelerinde yeni meydana gelen bir mutasyonun (kromozomların ayrılmaması) sonucudur.

Tam ve mozaik formların klinik tablosunda fark yoktu. Klinik tablonun şiddeti çok değişkendir.

Pirinç. 5.12. Trizomi 8 (mozaizm) (ters alt dudak, epikantus, anormal kulak kepçesi)

Pirinç. 5.13. Trizomi 8'li 10 yaşındaki erkek çocuk (zihinsel yetersizlik, basitleştirilmiş bir modele sahip büyük çıkıntılı kulaklar)

Pirinç. 5.14. Trizomi 8'de interfalangeal eklemlerin kontraktürleri

Bu varyasyonların nedenleri bilinmemektedir. Hastalığın şiddeti ile trizomik hücrelerin oranı arasında bir ilişki bulunmadı.

Trizomi 8'li bebekler miadında doğarlar. Ebeveynlerin yaşı genel örneklemden ayırt edilememektedir.

Hastalık için yüzün yapısındaki sapmalar, kas-iskelet sistemindeki kusurlar ve üriner sistem en karakteristiktir (Şekil 5.12-5.14). Bunlar; çıkıntılı bir alın (%72), şaşılık, epikantus, çukur gözler, gözlerde ve meme uçlarında hipertelorizm, yüksek damak (bazen yarık), kalın dudaklar, içe dönük alt dudak (%80,4), iri kalın loblu kulak kepçeleri, eklem kontraktürleri (%74), kamptodaktili, patella aplazisi (%60,7), interdigital pedler arasında derin oluklar (%85,5), dört parmak kıvrımı, anüs anomalileri. Ultrason, omurga anomalilerini (ek omurlar, omurilik kanalının eksik kapanması), kaburgaların şekil ve pozisyonundaki anormallikleri veya ek kaburgaları ortaya çıkarır.

Yenidoğanlarda semptom sayısı 5 ila 15 veya daha fazla arasında değişmektedir.

Trizomi 8 ile, 17 yaşındaki hastalar tanımlanmış olmasına rağmen, fiziksel, zihinsel gelişim ve yaşamın prognozu olumsuzdur. Zamanla hastalarda gelişir zeka geriliği, hidrosefali, kasık fıtığı, yeni kontraktürler, aplazi korpus kallozum, kifoz, skolyoz, kalça eklemi anomalileri, dar pelvis, dar omuzlar.

Spesifik tedaviler yoktur. operasyonel müdahaleler Hayati belirtilere göre yapılır.

Cinsiyet kromozomlarında polisomi

Bu, ek X veya Y kromozomlarının çeşitli kombinasyonları ve mozaisizm vakalarında farklı klonların kombinasyonları ile temsil edilen geniş bir kromozomal hastalık grubudur. Yeni doğan bebeklerde X veya Y kromozomlarında polisominin genel sıklığı 1.5:1000-2:1000'dir. Temel olarak bunlar polisomi XXX, XXY ve XYY'dir. Mozaik formlar yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır. Tablo 5.5, cinsiyet kromozomlarına göre polisomi tiplerini göstermektedir.

Tablo 5.5.İnsanlarda cinsiyet kromozomları üzerindeki polisomi türleri

Cinsiyet kromozomlarında anormallik olan çocukların sıklığına ilişkin özet veriler Tablo'da sunulmuştur. 5.6.

Tablo 5.6. Cinsiyet kromozomlarında anormallik olan çocukların yaklaşık sıklığı

Triplo-X Sendromu (47,XXX)

Yeni doğan kız çocuklarında sendromun görülme sıklığı 1:1000'dir. XXX karyotipi tam veya mozaik formda olan kadınlar temelde normal fiziksel ve zihinsel gelişime sahiptir, genellikle muayene sırasında tesadüfen saptanırlar. Bu, hücrelerde iki X kromozomunun heterokromatinize olması (iki cinsiyet kromatini gövdesi) ve sadece birinin işlev görmesi ile açıklanır. normal kadın. Kural olarak, XXX karyotipli bir kadının cinsel gelişiminde herhangi bir anormallik yoktur, normal doğurganlığa sahiptir, ancak yavrularda kromozomal anormallikler ve kendiliğinden düşüklerin meydana gelme riski artar.

Entelektüel gelişim normal veya alt sınır normlar. Sadece triplo-X'li bazı kadınlarda sorun var üreme işlevi(sekonder amenore, dismenore, erken menopoz vb.). Dış genital organların gelişimindeki anormallikler (disembriyogenez belirtileri) yalnızca kapsamlı bir inceleme ile tespit edilir, önemsiz bir şekilde ifade edilir ve doktora başvurmak için bir neden teşkil etmez.

3'ten fazla X kromozomu olan bir Y kromozomu olmayan X polisomisi sendromu varyantları nadirdir. Ek X kromozomlarının sayısındaki artışla, normdan sapmalar artar. Tetra ve pentazomili kadınlarda zeka geriliği, kraniyofasiyal dismorfi, diş, iskelet ve genital organ anomalileri anlatılmaktadır. Bununla birlikte, X kromozomunda tetrazomi olsa bile kadınların yavruları olur. Doğru, bu tür kadınların triplo-X'li bir kız çocuğu veya Klinefelter sendromlu bir erkek çocuğu doğurma riski daha yüksektir, çünkü triploid oogonia monozomik ve disomik hücreler oluşturur.

Klinefelter sendromu

En az iki X kromozomu ve en az bir Y kromozomunun bulunduğu cinsiyet kromozomu polisomisi vakalarını içerir. En yaygın ve tipik klinik sendrom, 47,XXY seti ile Klinefelter sendromudur. Bu sendrom (tam ve mozaik versiyonlarda) 1: 500-750 yeni doğan erkek çocuk sıklığında ortaya çıkar. Çok sayıda X ve Y kromozomuna sahip polisomi varyantları (bkz. Tablo 5.6) nadirdir. Klinik olarak Klinefelter sendromu olarak da adlandırılırlar.

Y kromozomunun varlığı erkek cinsiyetin oluşumunu belirler. Buluğ çağına kadar, erkekler neredeyse normal bir şekilde gelişirler, sadece küçük bir gecikmeyle. zihinsel gelişim. Ekstra X kromozomuna bağlı genetik dengesizlik, ergenlik döneminde klinik olarak testiküler az gelişme ve ikincil erkek cinsel özellikleri şeklinde kendini gösterir.

Hastalar uzun boylu, kadın vücut tipi, jinekomasti, zayıf yüz, koltuk altı ve kasık kıllarıdır (Şekil 5.15). Testisler küçülür, histolojik olarak germinal epitelde dejenerasyon ve spermatik kordlarda hiyalinozis saptanır. Hastalar kısırdır (azospermi, oligospermi).

Disomia Sendromu

Y kromozomunda (47,XYY)

1:1000 yenidoğan erkek çocuk sıklığında görülür. Bu kromozom setine sahip çoğu erkek, fiziksel ve zihinsel gelişim açısından normal kromozom setine sahip olanlardan biraz farklıdır. Ortalamadan biraz daha uzundurlar, zihinsel olarak gelişmişlerdir, dismorfik değillerdir. Çoğu XYY-bireyinde cinsel gelişimde, hormonal durumda veya doğurganlıkta gözle görülür sapmalar yoktur. XYY bireylerinde kromozomal olarak anormal çocuklara sahip olma riskinde artış yoktur. 47 yaşındaki XYY erkek çocukların yaklaşık yarısı, gecikmiş konuşma gelişimi, okuma ve telaffuz güçlükleri nedeniyle ek pedagojik yardıma ihtiyaç duyar. IQ (IQ) ortalama olarak 10-15 puan daha düşüktür. Davranışsal özelliklerden dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtüsellik not edilir, ancak şiddetli saldırganlık veya psikopatolojik davranış yoktur. 1960'larda ve 70'lerde cezaevlerinde ve psikiyatri hastanelerinde, özellikle uzun boylu olanlar arasında XYY erkek oranının arttığına dikkat çekildi. Bu varsayımlar şu anda yanlış kabul edilmektedir. Ancak imkansızlık

Pirinç. 5.15. Klinefelter sendromu. Uzun boylu, jinekomasti, kadın tipi kasık kılları

Bireysel vakalarda gelişimsel sonucu tahmin etmek, XYY fetüsü tanımlamasını doğum öncesi tanıda genetik danışmanlıkta en zor görevlerden biri yapar.

Shereshevsky-Turner sendromu (45,X)

Bu, canlı doğumlardaki tek monozomi şeklidir. 45,X karyotipli gebeliklerin en az %90'ı kendiliğinden iptal edilir. Monozomi X, tüm anormal abortus karyotiplerinin %15-20'sini oluşturur.

Shereshevsky-Turner sendromunun sıklığı 1: 2000-5000 yeni doğan kız çocuğudur. Sendromun sitogenetiği çeşitlidir. Tüm hücrelerde (45, X) gerçek monozomi ile birlikte, cinsiyet kromozomlarında başka kromozomal anormallikler de vardır. Bunlar, X kromozomunun kısa veya uzun kolunun, izokromozomların, halka kromozomların ve çeşitli mozaikçilik türlerinin silinmesidir. Shereshevsky-Turner sendromlu hastaların sadece %50-60'ında basit tam monozomi vardır (45, X). Vakaların %80-85'indeki tek X kromozomu anne kökenlidir ve yalnızca %15-20 baba kökenlidir.

Diğer durumlarda, sendroma çeşitli mozaisizm (genel olarak %30-40) ve daha nadir delesyon varyantları, izokromozomlar ve halka kromozomlar neden olur.

Hipogonadizm, genital organların az gelişmişliği ve ikincil cinsel özellikler;

konjenital malformasyonlar;

Alçak yükseliş.

Üreme sistemi kısmında, gonad eksikliği (gonadal agenezi), uterus ve fallop tüplerinin hipoplazisi, primer amenore, zayıf kasık ve koltuk altı kıllanma, meme bezlerinin az gelişmesi, östrojen eksikliği, aşırı hipofiz gonadotropinleri vardır. Shereshevsky-Turner sendromlu çocuklar sıklıkla (vakaların %25'ine kadar) çeşitli doğuştan kalp ve böbrek kusurlarına sahiptir.

Hastaların görünümü oldukça tuhaftır (her zaman olmasa da). Yenidoğanlar ve bebeklerde fazla deri ve pterygoid kıvrımlar, ayaklarda lenfatik ödem (Şekil 5.16), baldırlar, eller ve ön kollar ile kısa bir boyun vardır. Okulda ve özellikle Gençlik büyüme geriliği,

Pirinç. 5.16. Shereshevsky-Turner sendromlu yenidoğanda ayak lenfödem. Küçük çıkıntılı tırnaklar

Pirinç. 5.17. Shereshevsky-Turner sendromlu bir kız (servikal pterygoid kıvrımlar, meme bezlerinin geniş aralıklı ve az gelişmiş meme uçları)

ikincil cinsel özelliklerin gelişimi (Şekil 5.17). Erişkinlerde iskelet bozuklukları, kraniyofasiyal dismorfiler, diz ve dirsek eklemlerinde valgus deviasyonu, metakarpal ve metatarsal kemiklerde kısalma, osteoporoz, fıçı şeklinde göğüs, boyunda düşük kıllanma, palpebral fissürlerde antimongoloid kesi, pitozis, epikantus , retrogeny, kulak kabuklarının düşük konumu. Erişkin hastalarda büyüme ortalamanın 20-30 cm altındadır. Klinik (fenotipik) belirtilerin şiddeti, kromozomal patolojinin türü (monozomi, delesyon, izokromozom) dahil olmak üzere henüz bilinmeyen birçok faktöre bağlıdır. Hastalığın mozaik formları, kural olarak, 46XX:45X klonlarının oranına bağlı olarak daha zayıf tezahürlere sahiptir.

Tablo 5.7, Shereshevsky-Turner sendromundaki ana semptomların sıklığına ilişkin verileri sunar.

Tablo 5.7. Shereshevsky-Turner sendromunun klinik semptomları ve oluşumları

Shereshevsky-Turner sendromlu hastaların tedavisi karmaşıktır:

Rekonstrüktif cerrahi (iç organların konjenital malformasyonları);

Plastik cerrahi (pterygoid kıvrımların çıkarılması vb.);

Hormonal tedavi (östrojen, büyüme hormonu);

Psikoterapi.

Genetiği değiştirilmiş büyüme hormonu kullanımı da dahil olmak üzere tüm tedavi yöntemlerinin zamanında kullanılması, hastalara kabul edilebilir bir büyüme elde etme ve dolu bir yaşam sürme fırsatı verir.

Kısmi anöploidi sendromları

Bu büyük sendrom grubuna kromozomal mutasyonlar neden olur. Başlangıçta kromozomal mutasyonun türü ne olursa olsun (inversiyon, translokasyon, duplikasyon, delesyon), bir klinik kromozomal sendromun oluşumu, genetik materyalin ya fazlalığı (kısmi trizomi) ya da eksikliği (kısmi monozomi) ya da her ikisinin etkisiyle belirlenir. kromozom setinin farklı değiştirilmiş parçaları. Şimdiye kadar yaklaşık 1000 farklı seçenekler ebeveynlerden kalıtılan veya erken embriyogenezde ortaya çıkan kromozomal mutasyonlar. Bununla birlikte, yalnızca bu yeniden düzenlemeler (yaklaşık 100 tanesi vardır), buna göre kromozomal sendromların klinik formları olarak kabul edilir.

Sitogenetik değişikliklerin doğası ile klinik tablo (karyotip ve fenotip korelasyonu) arasında bir eşleşme ile birkaç proband tanımlanmıştır.

Kısmi anöploidiler, esas olarak inversiyonlar veya translokasyonlar ile kromozomlarda yanlış geçişin bir sonucu olarak ortaya çıkar. Sadece az sayıda vakada, bölünmenin erken aşamalarında gamette veya hücrede birincil silme oluşumu mümkündür.

Kısmi anöploidi, tam anöploidi gibi, gelişimde keskin sapmalara neden olur, bu nedenle kromozomal hastalıklar grubuna aittirler. Çoğu kısmi trizomi ve monozomi formu, tam anöploidilerin klinik tablosunu tekrarlamaz. Bağımsız nozolojik formlardır. Sadece az sayıda hastada, kısmi anöploidideki klinik fenotip, tam formlar(Shereshevsky-Turner sendromu, Edwards sendromu, Down sendromu). Bu durumlarda, sendromun gelişimi için kritik olan sözde kromozom bölgelerindeki kısmi anöploididen bahsediyoruz.

Kromozomal sendromun klinik tablosunun ciddiyetinin kısmi anöploidi formuna veya bireysel kromozoma bağlılığı yoktur. Yeniden düzenlemeye dahil olan kromozom parçasının boyutu önemli olabilir, ancak bu türden vakalar (daha küçük veya daha uzun) farklı sendromlar olarak düşünülmelidir. Klinik tablo ile kromozomal mutasyonların doğası arasındaki genel korelasyon modellerini belirlemek zordur, çünkü embriyonik dönemde birçok kısmi anöploidi formu elimine edilir.

Herhangi bir otozomal delesyon sendromunun fenotipik belirtileri iki anormallik grubundan oluşur: kısmi otozomal anöploidinin birçok farklı formunda ortak olan spesifik olmayan bulgular (doğum öncesi gelişimsel gecikme, mikrosefali, hipertelorizm, epikantus, görünüşte alçak kulaklar, mikrognati, klinodaktili, vb.) .); sendromun tipik bulgularının kombinasyonları. Spesifik olmayan bulguların (çoğunun klinik önemi olmayan) nedenleri için en uygun açıklama, spesifik lokusların silinmesi veya duplikasyonlarının sonuçlarından ziyade otozomal dengesizliğin kendi başına spesifik olmayan etkileridir.

Kısmi anöploidilerin neden olduğu kromozomal sendromlar, Genel Özellikler tüm kromozomal hastalıklar:

konjenital morfogenez bozuklukları (konjenital malformasyonlar, dismorfiler), bozulmuş doğum sonrası ontogenez, klinik tablonun şiddeti, azalmış yaşam beklentisi.

Sendrom "kedi ağlaması"

Bu, 5. kromozomun (5p-) kısa kolundaki kısmi monozomidir. Monozomi 5p- sendromu, bir kromozomal mutasyonun (delesyon) neden olduğu ilk tanımlanmış sendromdur. Bu keşif 1963 yılında J. Lejeune tarafından yapılmıştır.

Bu kromozomal anormalliği olan çocuklar, bir kedinin zorlu miyavlama veya ağlamasını anımsatan alışılmadık bir ağlamaya sahiptir. Bu nedenle sendroma "Ağlayan Kedi" sendromu adı verilmiştir. Sendromun sıklığı, silme sendromları için oldukça yüksektir - 1: 45.000. Birkaç yüz hasta tanımlanmıştır, bu nedenle sitogenetik ve klinik tablo bu sendrom iyi çalışılmıştır.

Sitogenetik olarak, çoğu durumda, 5. kromozomun kısa kolunun uzunluğunun 1/3 ila 1/2'si kadar bir kayıpla bir delesyon tespit edilir. Tüm kısa kolun veya tersine önemsiz bir alanın kaybı nadirdir. 5p sendromunun klinik tablosunun gelişimi için önemli olan kayıp alanın boyutu değil, kromozomun spesifik fragmanıdır. Eksiksiz sendromun gelişmesinden yalnızca 5. kromozomun kısa kolundaki (5p15.1-15.2) küçük bir alan sorumludur. Basit bir silmeye ek olarak, bu sendromda başka sitogenetik varyantlar da bulundu: halka kromozom 5 (elbette kısa kolun karşılık gelen bölümünün silinmesiyle); silinme yoluyla mozaizm; 5. kromozomun kısa kolunun (kritik bir bölgenin kaybıyla birlikte) başka bir kromozomla karşılıklı translokasyonu.

5p sendromunun klinik tablosu, organların konjenital malformasyonlarının kombinasyonu açısından hastalarda oldukça fazla değişiklik gösterir. En karakteristik işaret - "kedi ağlaması" - gırtlaktaki bir değişiklikten kaynaklanır (daralma, kıkırdağın yumuşaklığı, epiglotta azalma, mukoza zarının olağandışı katlanması). Hemen hemen tüm hastaların kafatasının ve yüzünün beyin kısmında belirli değişiklikler vardır: ay şeklinde bir yüz, mikrosefali, hipertelorizm, mikrogeni, epikantus, gözlerin anti-Mongoloid kesisi, yüksek damak, burnun arkası düz (Şekil 5.18) , 5.19). Kulak kepçeleri deforme olmuş ve aşağıda yer almaktadır. Ayrıca doğuştan kalp kusurları vardır ve bazı

Pirinç. 5.18."Kedi ağlaması" sendromunun belirgin belirtileri olan bir çocuk (mikrosefali, ay şeklindeki yüz, epikantus, hipertelorizm, geniş düz burun köprüsü, alçak kulak kepçeleri)

Pirinç. 5.19. Hafif "kedi ağlaması" sendromu belirtileri olan bir çocuk

diğer iç organlar, kas-iskelet sistemindeki değişiklikler (ayaklarda sindaktili, beşinci parmakta klinodaktili, çarpık ayak). Kas hipotansiyonunu ve bazen rektus abdominis kaslarının diyastazını ortaya çıkarın.

Bireysel belirtilerin şiddeti ve bir bütün olarak klinik tablo yaşla birlikte değişir. Yani, "kedi ağlaması", kas hipotansiyonu, ay şeklindeki yüz yaşla birlikte neredeyse tamamen kaybolur ve mikrosefali daha net ortaya çıkar, psikomotor az gelişme, şaşılık daha belirgin hale gelir. 5p sendromlu hastaların yaşam beklentisi, iç organların (özellikle kalp) konjenital malformasyonlarının ciddiyetine, bir bütün olarak klinik tablonun ciddiyetine, tıbbi bakım düzeyine ve günlük yaşama bağlıdır. Çoğu hasta ilk yıllarda ölür, hastaların yaklaşık %10'u 10 yaşına ulaşır. 50 yaş ve üstü hastaların tek tanımları vardır.

Her durumda, hastalara ve ebeveynlerine sitogenetik inceleme yapılır, çünkü ebeveynlerden biri mayoz evresinden geçerken sitenin silinmesine neden olabilecek karşılıklı dengeli bir translokasyona sahip olabilir.

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhorn sendromu (kısmi monozomi 4p-)

4. kromozomun kısa kolunun bir segmentinin silinmesinden kaynaklanır. Klinik olarak Wolf-Hirshhorn sendromu, çok sayıda konjenital malformasyonla kendini gösterir ve bunu fiziksel ve psikomotor gelişimde keskin bir gecikme izler. Zaten rahimde, fetal hipoplazi kaydedildi. Tam süreli bir hamilelikten doğan çocukların ortalama vücut ağırlığı yaklaşık 2000 g'dır, yani. doğum öncesi hipoplazi, diğer kısmi monozomilerden daha belirgindir. Wolff-Hirschhorn sendromlu çocuklar aşağıdaki belirtilere (semptomlara) sahiptir: mikrosefali, korakoid burun, hipertelorizm, epikantus, anormal kulak kepçeleri (genellikle preauriküler kıvrımlarla), yarık dudak ve damak, gözbebeklerinin anomalileri, gözlerin anti-Mongoloid kesisi, küçük

Pirinç. 5.20. Wolff-Hirschhorn sendromlu çocuklar (mikrosefali, hipertelorizm, epikantus, anormal kulak kepçeleri, şaşılık, mikrogeni, pitozis)

işaret ağzı, hipospadias, kriptorşidizm, sakral fossa, ayakların deformitesi vb. (Şekil 5.20). Dış organların malformasyonlarının yanı sıra, çocukların %50'den fazlasında iç organların (kalp, böbrekler, gastrointestinal sistem) malformasyonları vardır.

Çocukların yaşayabilirliği keskin bir şekilde azalır, çoğu 1 yaşından önce ölür. 25 yaşında sadece 1 hasta tanımlanmıştır.

Sendromun sitogenetiği, birçok delesyon sendromu gibi oldukça karakteristiktir. Vakaların yaklaşık %80'inde proband, 4. kromozomun kısa kolunun bir kısmında delesyona sahiptir ve ebeveynler normal karyotiplere sahiptir. Kalan vakalar, translokasyon kombinasyonlarından veya halka kromozomlardan kaynaklanır, ancak her zaman 4p16 fragmanında bir kayıp vardır.

Ebeveynler dengeli translokasyonlara sahip olabileceğinden, hastanın ve ailesinin sitogenetik muayenesi, gelecekteki çocukların sağlığının tanısını ve prognozunu netleştirmek için endikedir. Wolff-Hirschhorn sendromlu çocukların doğum sıklığı düşüktür (1:100.000).

9. kromozomun kısa kolunda kısmi trizomi sendromu (9p+)

Bu en çok Ortak biçim kısmi trizomiler (bu tür hastaların yaklaşık 200 raporu yayınlanmıştır).

Klinik tablo çeşitlidir ve intrauterin ve postnatal gelişim bozukluklarını içerir: büyüme geriliği, zeka geriliği, mikrobrakisefali, gözlerin antimongoloid yarığı, enoftalmi (derin gözler), hipertelorizm, burnun yuvarlak ucu, ağzın alçaltılmış köşeleri, düşük - düzleştirilmiş bir desene sahip çıkıntılı kulak kepçeleri, tırnakların hipoplazisi (bazen displazi) (Şekil 5.21). Hastaların %25'inde konjenital kalp kusurları bulundu.

Diğerlerini nadiren gördüm Doğuştan anomaliler tüm kromozomal hastalıkların özelliği: epikantus, şaşılık, mikrognati, yüksek kemerli damak, sakral sinüs, sindaktili.

9p+ sendromlu hastalar miadında doğarlar. Prenatal hipoplazi orta derecede ifade edilir (yenidoğanların ortalama vücut ağırlığı 2900-3000 g'dır). Yaşam prognozu nispeten olumludur. Hastalar ileri yaşlara kadar yaşarlar.

9p+ sendromunun sitogenetiği çeşitlidir. Vakaların çoğu dengesiz translokasyonların sonucudur (ailevi veya sporadik). Basit kopyalar, izokromozomlar 9p de tarif edilmiştir.

Pirinç. 5.21. Trizomi 9p+ sendromu (hipertelorizm, pitoz, epikantus, sümüklü burun, kısa filtre, büyük, alçak kulak kepçeleri, kalın dudaklar, kısa boyun): a - 3 yaşında bir çocuk; b - 21 yaşındaki kadın

Sendromun klinik belirtileri, farklı sitogenetik varyantlarda aynıdır, bu oldukça anlaşılabilir bir durumdur, çünkü her durumda, kromozom 9'un kısa kolunun bir kısmının üçlü bir gen seti vardır.

Kromozomların mikroyapısal sapmalarına bağlı sendromlar

Bu grup, kromozomların kesin olarak tanımlanmış bölümlerinin minör, 5 milyon bp'ye kadar delesyonları veya duplikasyonlarının neden olduğu sendromları içerir. Buna göre mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromları olarak adlandırılırlar. Bu sendromların çoğu başlangıçta baskın hastalıklar (nokta mutasyonları) olarak tanımlandı, ancak daha sonra modern yüksek çözünürlüklü sitogenetik yöntemler (özellikle moleküler sitogenetik) kullanılarak bu hastalıkların gerçek etiyolojisi belirlendi. CGH'nin mikrodizilerde kullanılmasıyla, komşu bölgelere sahip bir gene kadar kromozomların silinmelerini ve kopyalanmalarını tespit etmek mümkün hale geldi, bu da yalnızca mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromlarının listesini önemli ölçüde genişletmeyi değil, aynı zamanda yaklaşmayı da mümkün kıldı.

kromozomların mikroyapısal anormallikleri olan hastalarda genofenotipik korelasyonların anlaşılması.

Bu sendromların gelişim mekanizmalarının deşifre edilmesi örneğinde, sitogenetik yöntemlerin genetik analize, moleküler genetik yöntemlerin klinik sitogenetiğe karşılıklı olarak girdiği görülebilir. Bu, daha önce anlaşılmaz olan kalıtsal hastalıkların doğasını deşifre etmenin yanı sıra genler arasındaki işlevsel ilişkileri açıklığa kavuşturmayı mümkün kılar. Açıkçası, mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromlarının gelişimi, yeniden düzenlemeden etkilenen kromozom bölgesindeki genlerin dozundaki değişikliklere dayanmaktadır. Bununla birlikte, bu sendromların çoğunun oluşumunun temelini tam olarak neyin oluşturduğu henüz belirlenmemiştir - belirli bir yapısal genin yokluğu veya birkaç gen içeren daha geniş bir bölge. Birkaç gen lokusu içeren bir kromozom bölgesinin mikrodelesyonları sonucu ortaya çıkan hastalıkların bitişik gen sendromları olarak adlandırıldığı ileri sürülmektedir. Bu hastalık grubunun klinik tablosunun oluşumu için, mikrodelesyondan etkilenen birkaç gen ürününün bulunmaması temel olarak önemlidir. Doğaları gereği, bitişik gen sendromları, Mendel monogenik hastalıkları ile kromozomal hastalıklar arasındaki sınırdadır (Şekil 5.22).

Pirinç. 5.22.Çeşitli genetik hastalık türlerinde genomik yeniden düzenlemelerin boyutları. (Stankiewicz P.'ye göre, Lupski J.R. Genome mimarisi, yeniden düzenlemeler ve genomik bozukluklar // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Böyle bir hastalığın tipik bir örneği, 4 milyon bp'lik bir mikrodelesyondan kaynaklanan Prader-Willi sendromudur. baba kökenli 15. kromozom üzerindeki q11-q13 bölgesinde. Prader-Willi Sendromunda Mikrodelesyon 12 Baskılanmış Geni Etkiliyor (SNRPN, NDN, MAGEL2 ve normalde sadece baba kromozomundan ifade edilen bir dizi diğerleri).

Ayrıca, homolog kromozomdaki lokusun durumunun mikrodelesyon sendromlarının klinik tezahürünü nasıl etkilediği de belirsizliğini koruyor. Görünüşe göre, farklı sendromların klinik belirtilerinin doğası farklıdır. Bazılarındaki patolojik süreç, tümör baskılayıcıların (retinoblastom, Wilms tümörleri) etkisizleştirilmesiyle ortaya çıkar, diğer sendromların kliniği yalnızca bu tür silmelerden değil, aynı zamanda kromozomal damgalama ve tek ebeveynli disomiler fenomeninden de kaynaklanır (Prader-Willi , Angelman, Beckwith-Wiedemann sendromları). Mikrodelesyon sendromlarının klinik ve sitogenetik özellikleri sürekli iyileştirilmektedir. Tablo 5.8, küçük kromozom parçalarının mikrodelesyonları veya mikroduplikasyonlarının neden olduğu bazı sendromların örneklerini sunmaktadır.

Tablo 5.8. Kromozomal Bölgelerin Mikrodelesyonlarına veya Mikrokopyalarına Bağlı Sendromlara Genel Bakış

Tablo 5.8'in devamı

Tablo 5.8'in sonu

Çoğu mikrodelesyon/mikro çoğaltma sendromu nadirdir (1:50.000-100.000 yenidoğan). Klinik tabloları genellikle açıktır. Semptomların kombinasyonu ile tanı konulabilir. Bununla birlikte, akrabalar da dahil olmak üzere ailede gelecekteki çocukların sağlığının prognozu ile bağlantılı olarak

Pirinç. 5.23. Langer-Gideon Sendromu. çoklu ekzostozlar

Pirinç. 5.24. Prader-Willi sendromlu çocuk

Pirinç. 5.25. Angelman Sendromlu Kız

Pirinç. 5.26. DiGeorge Sendromlu Çocuk

probandın ebeveynleri, probandın ve ebeveynlerinin yüksek çözünürlüklü bir sitogenetik çalışmasını yürütmek için gereklidir.

Pirinç. 5.27. Kulak memesindeki enine çentikler, Beckwith-Wiedemann sendromunun tipik bir semptomudur (bir okla gösterilmiştir)

Sendromların klinik belirtileri, delesyon veya duplikasyonun farklı derecelerine ve mikroreorganizasyonun ebeveyne bağlılığına (babadan mı yoksa anneden mi kalıtıldığına bağlı olarak) büyük ölçüde değişir. İkinci durumda, kromozom düzeyinde damgalamadan bahsediyoruz. Bu fenomen, klinik olarak farklı iki sendromun (Prader-Willi ve Angelman) sitogenetik çalışmasında keşfedildi. Her iki durumda da 15. kromozomda mikrodelesyon gözlenir (bölüm q11-q13). Yalnızca moleküler sitogenetik yöntemler, sendromların gerçek doğasını ortaya koymuştur (bkz. Tablo 5.8). 15. kromozom üzerindeki q11-q13 bölgesi böyle belirgin bir etki veriyor

sendromların tek ebeveynli disomilerden (Şekil 5.28) veya damgalama etkisi olan mutasyonlardan kaynaklanabileceğini damgalamak.

Şek. 5.28, maternal dizomi 15 Prader-Willi sendromuna neden olur (çünkü baba kromozomunun q11-q13 bölgesi eksiktir). Aynı etki, aynı bölgenin delesyonu veya normal (iki ebeveynli) karyotipli paternal kromozomdaki bir mutasyonla üretilir. Angelman sendromunda ise tam tersi bir durum gözlenir.

Kromozomların mikroyapısal bozukluklarının neden olduğu genom mimarisi ve kalıtsal hastalıklar hakkında daha detaylı bilgi S.A. CD'de Nazarenko.

Pirinç. 5.28. Prader-Willi sendromu (PWV) ve (SA) Angelman'da üç sınıf mutasyon: M - anne; O - baba; ORD - tek ebeveynli disomi

KROMOZOMAL HASTALIKLI ÇOCUK DOĞUMUNDA ARTAN RİSK Faktörleri

Son yıllarda birçok araştırmacı kromozomal hastalıkların nedenlerine yönelmiştir. Hiç şüphe yok ki kromozomal anomalilerin oluşumu (hem kromozomal hem de genomik mutasyonlar) kendiliğinden gerçekleşir. Deneysel genetiğin sonuçları tahmin edildi ve insanlarda indüklenen mutagenez (iyonlaştırıcı radyasyon, kimyasal mutajenler, virüsler) varsayıldı. Ancak germ hücrelerinde veya embriyo gelişiminin erken evrelerinde kromozomal ve genomik mutasyonların ortaya çıkmasının gerçek nedenleri henüz deşifre edilememiştir.

Kromozomların ayrılmadığına dair birçok hipotez test edildi (mevsimsellik, ırk ve etnik köken, anne ve babanın yaşı, gecikmiş döllenme, doğum sırası, aile birikimi, annelerin ilaç tedavisi, kötü alışkanlıklar, hormonal olmayan ve hormonal kontrasepsiyon, fluridinler, viral hastalıklar kadınlar arasında). Çoğu durumda, bu hipotezler doğrulanmadı, ancak hastalığa genetik yatkınlık dışlanmadı. Çoğu durumda insanlarda kromozomların ayrılmaması sporadik olsa da, bunun bir dereceye kadar genetik olarak belirlendiği varsayılabilir. Aşağıdaki gerçekler buna tanıklık ediyor:

Trizomili yavrular aynı kadınlarda en az %1 sıklıkta tekrar görülür;

Trizomi 21 veya diğer anöploidili bir probandın akrabalarında anöploid çocuk sahibi olma riski biraz yüksektir;

Ebeveynlerin akrabalığı, yavrularda trizomi riskini artırabilir;

Çift anöploidi ile gebe kalma sıklığı, bireysel anöploidi sıklığına göre tahmin edilenden daha yüksek olabilir.

Anne yaşı, kromozom ayrışmama riskini artıran biyolojik faktörlerden biridir, ancak bu olgunun mekanizmaları net değildir (Tablo 5.9, Şekil 5.29). Tablodan görülebileceği gibi. 5.9, anöploidiye bağlı kromozomal hastalığı olan bir çocuğa sahip olma riski, annenin yaşıyla birlikte kademeli olarak, ancak özellikle 35 yaşından sonra keskin bir şekilde artar. 45 yaş üstü kadınlarda her 5 gebelikten biri kromozomal hastalığı olan bir çocuğun doğumuyla sona ermektedir. Yaş bağımlılığı en açık şekilde triso- için kendini gösterir.

Pirinç. 5.29. Kromozom anormalliklerinin sıklığının annenin yaşına bağımlılığı: 1 - kayıtlı gebeliklerde spontan düşükler; 2 - II trimesterde kromozomal anormalliklerin genel sıklığı; 3 - II trimesterde Down sendromu; 4- Canlı doğumlarda Down sendromu

mi 21 (Down hastalığı). Cinsiyet kromozomlarındaki anöploidiler için ebeveynlerin yaşı ya hiç önemli değildir ya da rolü çok önemsizdir.

Tablo 5.9. Kromozomal hastalığı olan çocukların doğum sıklığının anne yaşına bağlılığı

Şek. 5.29, yaşla birlikte spontan düşük sıklığının da arttığını, 45 yaşına gelindiğinde 3 kat veya daha fazla arttığını göstermektedir. Bu durum spontan düşüklerin büyük oranda (%40-45'e kadar) sıklığı yaşa bağlı olarak değişen kromozomal anormalliklere bağlı olması ile açıklanabilir.

Yukarıda, karyotipik olarak normal ebeveynlerden gelen çocuklarda anöploidi riskini artıran faktörler dikkate alınmıştır. Aslında, varsayılan pek çok faktörden yalnızca ikisi gebelik planlamasıyla ilgilidir veya daha doğrusu, doğum öncesi tanı için güçlü endikasyonlardır. Bu, otozomal anöploidili bir çocuğun doğumu ve annenin yaşı 35'in üzerindedir.

Evli çiftlerdeki sitogenetik çalışma, karyotipik risk faktörlerini ortaya çıkarır: anöploidi (esas olarak mozaik formda), Robertsonian translokasyonlar, dengeli resiprokal translokasyonlar, halka kromozomlar, inversiyonlar. Artan risk, anomalinin türüne bağlıdır (%1'den %100'e): örneğin, ebeveynlerden birinin Robertsonian translokasyonunda yer alan homolog kromozomlara sahip olması (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), o zaman bu tür yeniden düzenlemelerin taşıyıcısı sağlıklı yavrulara sahip olamaz. Gebelikler ya spontan düşüklerle (tüm translokasyon vakalarında 14/14, 15/15, 22/22 ve kısmen trans-

konumlar 13/13, 21/21) veya Patau sendromlu (13/13) veya Down sendromlu (21/21) çocukların doğumu.

çocuk sahibi olma riskini hesaplamak için kromozomal hastalık ebeveynlerde anormal karyotip olması durumunda ampirik risk tabloları derlendi. Şimdi onlara neredeyse hiç gerek yok. Doğum öncesi sitogenetik tanı yöntemleri, risk değerlendirmesinden bir embriyo veya fetüste tanı koymaya geçmeyi mümkün kıldı.

ANAHTAR KELİMELER VE KAVRAMLAR

izokromozomlar

Kromozom düzeyinde damgalama

Kromozomal hastalıkların keşfinin tarihi

Kromozomal hastalıkların sınıflandırılması

Halka kromozomları

Feno- ve karyotip korelasyonu

Mikrodelesyon Sendromları

Kromozomal Hastalıkların Ortak Klinik Özellikleri

tek ebeveynli disomiler

Kromozomal hastalıkların patogenezi

Sitogenetik tanı endikasyonları

Robertson translokasyonları

Dengeli karşılıklı translokasyonlar

Kromozomal ve genomik mutasyon türleri

Kromozomal hastalıklar için risk faktörleri

Kromozom anormallikleri ve spontan düşükler

kısmi monozomi

kısmi trizomi

Kromozomal hastalıkların sıklığı

Kromozomal anormalliklerin etkileri

Baranov V.S., Kuznetsova T.V.İnsan embriyonik gelişiminin sitogenetiği: bilimsel ve pratik yönler. - St. Petersburg: Bilimsel literatür, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Tıbbi genetik. - M.: Tıp, 2003. -

445 s.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Kalıtsal sendromlar ve tıbbi genetik danışmanlık: bir atlas el kitabı. - 3. baskı, ekleyin. ve yeniden çalışıldı. - M.: KMK'nın bilimsel yayınlarında T-in; Yazar Akademisi, 2007. - 448 s.: 236 hasta.

Nazarenko S.A. Kromozom varyasyonu ve insan gelişimi. - Tomsk: Tomsk Yayınevi Devlet Üniversitesi, 1993. -

200 saniye

Prokofieva-Belgovskaya A.A.İnsan sitogenetiğinin temelleri. - M.: Tıp, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A.İnsan genomunun patolojik anatomisi. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Sitogenetik. - M.: Lise, 1991. - 247 s.

2. insan kromozomunun idiogramı 2. insan kromozomu, 23 insan kromozomundan biridir ve ikinci en büyük, 22 insan otozomundan biridir. Kromozom 242 milyondan fazla baz çifti içerir ... Wikipedia

22. insan kromozomunun idiogramı 22. insan kromozomu, 23 insan kromozomundan biri, 22 otozomdan biri ve 5 insan akrosentrik kromozomundan biridir. Kromozom yaklaşık ... Wikipedia içerir

11. insan kromozomunun idiogramı 11. insan kromozomu, 23 çift insan kromozomundan biridir. Kromozom yaklaşık 139 milyon baz çifti içerir ... Wikipedia

21. insan kromozomunun idiogramı 21. insan kromozomu, 23 insan kromozomundan (haploid sette), 22 otozomdan ve 5 insan akrosentrik kromozomundan biridir. Kromozom, yaklaşık 48 milyon baz çifti içerir ve bu ... Wikipedia

7. insan kromozomunun idiogramı 7. insan kromozomu, 23 insan kromozomundan biridir. Kromozom,% 5 ila% 5,5 olan 158 milyondan fazla baz çifti içerir ... Wikipedia

1. insan kromozomunun idiogramı 1. insan kromozomu, 22 insan otozomundan biri olan 23 insan kromozomunun en büyüğüdür. Kromozom yaklaşık 248 milyon baz çifti içerir ... Wikipedia

3. insan kromozomunun idiogramı 3. insan kromozomu, 22 insan otozomundan biri olan 23 insan kromozomundan biridir. Kromozom yaklaşık 200 milyon baz çifti içerir ... Wikipedia

9. insan kromozomunun idiogramı 9. insan kromozomu, insan genomunun kromozomlarından biridir. Toplam hücresel DNA materyalinin %4 ila %4,5'ini oluşturan yaklaşık 145 milyon baz çifti içerir. Farklı oc'ye göre ... Wikipedia

13. insan kromozomunun idiogramı 13. insan kromozomu, 23 insan kromozomundan biridir. Kromozom, toplam malzemenin% 3,5 ila 4'ü olan 115 milyondan fazla baz çifti içerir ... Wikipedia

14. insan kromozomunun idiogramı 14. insan kromozomu, 23 insan kromozomundan biridir. Kromozom, toplam malzemenin% 3 ila 3,5'i olan yaklaşık 107 milyon baz çifti içerir ... Wikipedia

Kitabın

• Telomer etkisi. Daha genç, daha sağlıklı ve daha uzun bir yaşama devrim niteliğinde bir yaklaşım, Elizabeth Helen Blackburn, Elissa Epel. Bu kitabın konusu Hayatın devam etmesi için, vücudun hücrelerinin sürekli olarak bölünmeleri ve kendilerinin genç ve enerji dolu kopyalarını oluşturmaları gerekir. Onlar da sırayla paylaşmaya başlarlar. Bu yüzden…

12. kromozomun kısa kolunda en az 27 kısmi trizomi vakası tanımlanmıştır ve bunlar 3 gruba ayrılmıştır: kısmi trizomi 12p (12pl2-pter), tam "saf" trizomi 12p ve eşlik eden trizomi ile birlikte tam trizomi 12p ve 12. kromozomun uzun kolunun proksimal kısmı. Hem kısmi hem de tam trizomi 12p'ye eşlik eden bir klinik sendrom vardır.

Neredeyse her zaman, trizomi 12p, ebeveynlerden birinde karşılıklı translokasyonlarla ilişkilidir ve trizomi 12p'nin kısmi trizomi 12q ile bir kombinasyonu durumunda, ayrışma not edilir, diğer durumlarda ayrışma 2: 2'dir. Tanımlanan hastalar arasında erkek çocuklar ağırlıktadır (16:11).

Trizomi 12p'li çocuklar normal kiloda doğarlar, vakaların sadece üçte birinde doğum ağırlığı 3000 gr'ın altındadır Yenidoğan döneminde hipotansiyon görülür ve beslenme güçlükleri sık görülür.

Çocuklarda, yüksek, genellikle çıkıntılı bir alın, daha az sıklıkla - nakro- veya brakisefali, düz "dikdörtgen" bir yüz, çıkıntılı ("şişmiş") yanaklar, yüksek geniş kaşlar, hipertelojizm, epikantus, palpebral fissürler genellikle dardır, bazı durumlarda kolobomlar, iris stromasının aplazisi. Burnun arkası geniş, düz, burun kısa, burun delikleri küçük, öne dönük. Üst dudak çıkıntılı, filtre zayıf tanımlanmış, alt dudak geniş, dışa dönük, damak yüksek (ancak yarık damak sadece 2 çocukta tarif edilmiştir), ağız köşeleri aşağı indirilmiş, mikrogeni. Yaşlı hastalarda, dişlerin anormal büyümesi. Kulak kepçeleri alçak, geriye doğru dönmüş, kıvrım aşırı bükük, kabuk derindir. Boyun kısa, cilt fazlalığı var. Erkeklerde, vakaların 1/3'ünde - kriptorşidizm.

Eller ve ayaklar genellikle geniş ve kısadır;

Laktat dehidrogenaz B, trnose fosfat numbererase ve 3-fosfat dehidrogenaz genleri 12. kromozomun kısa kolunda yer aldığından trizomi 12p hastalarında bu enzimlerin seviyeleri yükselir.

Kalp kusurları ve rektal atrezinin çeşitli tanımları bilinmesine rağmen, iç organların malformasyonları açıkça trizomi 12p'nin özelliği olarak kabul edilemez. 12q bölgesinin aynı anda üçlü olduğu durumlarda, kalp defektleri ve hidronefroz yaygın klinik belirtilerdir.

Hayati prognoz, iç organlardaki kusurların varlığına bağlıdır. Çoğu durumda, elverişlidir. Daha büyük çocuklar, psikomotor gelişimde önemli ölçüde geride kalsalar da, fiziksel Geliştirme pek acı çekmez. Bilinen en eski trizomi 12p hastası 18 yaşında.

Genetik risk, trizomi tipine bağlıdır; kısmi trizomi 12p'de en yüksek (%14-29), "saf" tam trizomi 12p'de %5-10 ve tam kombinasyonlardan kaynaklanan 3:1 ayrışma ile %5'in altındadır. kısmi trizomi 12q ile trizomi 12p.