انظر ما هو "كروموسوم بشري 12" في القواميس الأخرى. تأثير الطفرات الصبغية (النمط النووي) على مسار وتشخيص ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL) على الكروموسوم 12

العددية والهيكلية ، عند استخدام طريقة FISH ، موجودة في 80٪ من مرضى سرطان الدم الليمفاوي المزمن(HLL). في 15-40٪ من الحالات ، خلال مسار المرض ، لوحظ تطور النمط النووي مع ظهور الانحرافات الصبغية أو إضافة أخرى جديدة إلى تلك الموجودة. إذا كانت التغيرات الكروموسومية الرئيسية في الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية عبارة عن انتقالات ، فعندئذ في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ، لا تحدث عمليات النقل عمليًا ، وتكون عمليات الحذف هي الاضطرابات الأكثر شيوعًا.

في أغلب الأحيان (أكثر من 55٪ من المرضى) تم العثور عليها حذفالذراع الطويلة للكروموسوم 13 - 13q14 ، ما يقرب من 20٪ من المرضى لديهم حذف للذراع الطويلة للكروموسوم 11-11q22-23 ، 7-8٪ من المرضى لديهم حذف للذراع القصير للكروموسوم 17-17p13 و5-6 ٪ من المرضى لديهم حذف للذراع الطويلة للكروموسوم 6 - 6q21.

أقل بكثير من الخسارة المادة الوراثية(الحذف) ، تم الكشف عن عمليات الاستحواذ الخاصة به. الأكثر شيوعًا هو تثلث الصبغي للكروموسوم 12 أو زيادة في ذراعه الطويلة (في 15-20٪ من المرضى).

كيف يتم وصف الاكتشافات النادرة الحذف 5q ، 6p ، 9q ، 10q ، 14q والتثلث الصبغي للكروموسومات 8 و 3 (فقط في 3-5٪ من المرضى). في بعض المرضى ، غالبًا ما يكون عمرهم أقل من 50 عامًا ، يتم اكتشاف انحرافات كروموسومية معقدة تتضمن ثلاثة أو أكثر من الكروموسومات.
حالات فردية من نفس الشيء الانحرافات الصبغيةفي الأقارب المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي المزمن: 11q23 حذف في الأب والابن ، 17p في توأمين متطابقين.

رسم الخرائط وجدت انحرافات صبغيةعلى مدار المرض ، تم إنشاء علاقة واضحة بينهما. تحليل النمط النووي ، الاعراض المتلازمةوأظهرت مدة المرض في 325 مريضا أنه مع حذف 13q معزولة ، لوحظت حالة مستقرة أو تقدم بطيء للغاية مع استجابة جيدة للعلاج (متوسط ​​البقاء على قيد الحياة لمدة 133 شهرًا هو نفسه في المرضى الذين لا يعانون من المرض. اضطرابات الكروموسومات). يرتبط اكتشاف التثلث الصبغي للكروموسوم 12 و 11 q و 17 p- بمسار غير موات للمرض.

الوسيط نجاةكان المرضى الذين يعانون من التثلث الصبغي 12 114 شهرًا ، مع حذف 11q - 79 شهرًا ، وحذف 17p - 32 شهرًا فقط. أظهرت مقارنة الانحرافات الكروموسومية التي تم تحديدها مع الحالة الطفرية في 340 مريضًا أن الانحرافات الصبغية تحدث بنفس التردد تقريبًا: في المجموعة التي تحتوي على طفرات جينية IgVH في 77٪ ، بدون طفرات - في 76٪ من المرضى. ومع ذلك ، فإن الانحرافات الكروموسومية المرتبطة بالتشخيص الإيجابي (13q-) يتم اكتشافها في كثير من الأحيان بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من طفرات في جينات IgVH (P = 0.003) ، بينما يتم اكتشاف 11q- و 17p- بدرجة عالية من الموثوقية في غياب الطفرات (ع = 0.002).

يتم تأكيد هذه البيانات من خلال عمل الآخرين. مجموعات البحثالذي أظهر أن الوقت اللازم لتطور المرض يكون أقصر بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من 11q- و 17p- ، وخاصة في المرضى الذين يعانون من هذه الانحرافات وغياب طفرات الجين IgVH ، مقارنة بالمرضى الذين يعانون من 13q- وتثلث الصبغي 12. في مجموعة من المرضى الذين يعانون من انحراف 6q- كان الأكثر وقت قصيرقبل تطور المرض.

المجموعة التعاونية الايطالية تم تحليلها بواسطة FISHالنمط النووي ل 217 مريضا يعانون من سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL). تم العثور على حذف 6q21 في 13 مريضا. أظهرت دراسة الحالة الطفرية تواترًا متساويًا تقريبًا للحالات مع وبدون طفرات في جينات IgVH ، ولكن سريريًا كانت المجموعة التي تم حذفها 6q21 متجانسة تمامًا: كان لدى جميع المرضى زيادة في عدد الكريات البيضاء ، وكان لدى الغالبية تضخم في الطحال ، وكان العديد منهم غير نمطي. مورفولوجيا الخلايا الليمفاوية على الرغم من النمط المناعي لسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL).

العلاج لجميع المرضى استغرق الأمرفور التشخيص أو بعد وقت قصير من التشخيص. كان متوسط ​​العمر المتوقع في هذه المجموعة أقصر بكثير مما هو عليه في المرضى الذين لا يعانون من هذا الانحراف الكروموسومي.

حديثاً مع ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن(CLL) تم العثور على t غير الموصوف سابقًا (1 ؛ 6) (ص 35.3 ؛ ص 25.2). كما أكدنا سابقًا ، لا تعتبر عمليات النقل من سمات CLL. ومع ذلك ، تم العثور على هذا الانحراف في 8 مرضى مع خصائص الدم والمناعية نموذجية من CLL. في 3 مرضى ، كان هذا الانتقال هو الانحراف الكروموسومي الوحيد ؛ وفي البقية ، تم دمجه مع التغيرات الوراثية الخلوية المميزة لـ CLL: حذف الكروموسوم 12 أو 11q أو 17p.

أظهرت دراسة الحالة الطفرية أنه في جميع الحالات مع t (1 ؛ 6) لم تكن هناك طفرات في جينات IgVH.

كما هو معروف ، غالبًا ما تتضمن عمليات الحذف الجينات، وهي مثبطات الورم. إذا كان هناك حذف لأليل واحد وطفرة ، حتى نقطة ، في آخر ، يحدث تعطيل وظيفي للجين المقابل. في منطقة 13ql4 ، موقع الحذف الأكثر شيوعًا في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ، يتم توطين جين الورم الأرومي الشبكي RB1 ، والذي يشفر بروتينًا فوسفوريًا يشارك في تنظيم النسخ والتحكم دورة الخلية. غالبًا ما يوجد الحذف أحادي الموازي للجين RB1 في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ، ولكن من النادر تعطيل الجين نتيجة تلف الأليل الثاني.

دراسة عدة أخرى الجينات، التي تم تحديدها في المنطقة 13q ، لم يتم العثور عليها أيضًا في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن للاستبعاد biallelic.

الحذف الثاني الأكثر تكرارًا مع ابيضاض الدم الليمفاوي المزمنهو 11q. المنطقة 11q22.3-23.1 هي الأكثر تفويضًا. يتم توطين جينين في هذه المنطقة: ATM (رنح توسع الشعريات المتحور) و RDX (راديكسين) ، وهو متماثل لجين الورم العصبي الليفي من النوع 2. يشفر جين ATM تكوين بروتين له وظيفة بروتين كيناز يشارك في إصلاح الحمض النووي والتحكم في دورة الخلية. كما هو معروف ، مع ترنح الشعيرات الدموية - وهو مرض يحدث فيه تغير بياليلي في جين ATM ، هناك زيادة في تواتر أمراض التكاثر اللمفاوي. في سلسلة كبيرة من الدراسات التي أجريت على ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ، لم يتم العثور على تغييرات بياليليك في هذه الجينات.

ومع ذلك ، هناك العديد من الملاحظات يتأكدأن الانحرافات 11q ترتبط باعتلال العقد اللمفية الملحوظ ، غالبًا مع زيادة الغدد الليمفاويةفي التجويف البطني ، وأحيانًا منصف ، تقدم مبكر للمرض مع ظهور سريع للحاجة للعلاج وقصر العمر المتوقع. قد يفسر المستوى المنخفض الملحوظ للتعبير عن عدد من جزيئات الالتصاق الانتشار السريع للورم مع حذف 11q. N. Dohner et al. أظهر أن أسوأ تشخيص في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 55 عامًا مع حذف الذراع الطويلة للكروموسوم 11: في هذه المجموعة ، كان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 64 شهرًا ، بينما في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 55 عامًا دون حذف 11q - 209 شهرًا.

في المزيد الفئة العمرية الأكبر سنالم يختلف متوسط ​​العمر المتوقع بشكل كبير - 94 شهرًا و 111 شهرًا للمرضى الذين يعانون من أو بدون حذف 11q ، على التوالي. مع العلاج بجرعات عالية وزرع ذاتي لاحق ، في حالات الحذف 11q23 ، تمت ملاحظة استمرار الخلايا المرضية بشكل ملحوظ في كثير من الأحيان: أثناء الدراسات المتكررة لمدة 12 شهرًا ، تم اكتشافها باستمرار في 38 ٪ من المرضى الذين يعانون من حذف 1 lq23 وفقط في 6٪ (p = 0.014) من المرضى بدون انحرافات في الكروموسومات أو مع انحرافات أخرى. كشفت دراسة التعبير الجيني باستخدام المصفوفات الدقيقة للحمض النووي عن 78 جينًا يختلف تعبيرها اختلافًا كبيرًا عن البقية في حالات حذف 1 lq23.

لا يزال لا تمكنتتحديد بالضبط الجزء الذي يتضاعف عندما تزداد الذراع الطويلة للكروموسوم 12 ؛ حصلت دراسات مختلفة على بيانات حول مشاركة المناطق 12q13 ، 12q14 ، 12q15. لاحظ بعض المؤلفين التشكل غير النمطي المتكرر للخلايا الليمفاوية في المرضى الذين يعانون من التثلث الصبغي للكروموسوم 12.

يقدم المؤلفون المختلفون بيانات متضاربة حول النذير أدوار التثلث الصبغي 12، لكن متوسط ​​العمر المتوقع في جميع الدراسات أسوأ منه في المرضى الذين لديهم نمط نووي طبيعي. مع تثلث الصبغي للكروموسوم 12 ، غالبًا ما يتم الكشف عن تعبير Ki 67 ، وهو علامة مناعية لزيادة النشاط التكاثري. غالبًا ما يرتبط التعبير عن هذه العلامة في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن بالمرحلة المتقدمة من المرض.

عند استخدام الطريقة سمكةثبت أن تثلث الصبغي للكروموسوم 12 غالبًا ما يتم دمجه مع انحرافات الكروموسومات الأخرى: حذف الذراع الطويلة للكروموسومات 13 و 14 ، وتثلث الصبغي 18 و 19. في بعض الحالات ، بمرور الوقت ، يظهر التثلث الصبغي للكروموسوم 12 على أنه ثاني انحراف في المرضى الذين يعانون من اضطرابات صبغية أخرى. كشفت دراسة الحالة الطفرية عن علامات الطفرات في جينات IgVH في جميع مرضى التثلث الصبغي 12 وعدم وجود طفرات في جميع المرضى تقريبًا الذين يعانون من تغيرات في الكروموسوم 14. تحليل متوسط ​​العمر المتوقع اعتمادًا على الحالة الطفرية ووجود تغييرات مختلفة في النمط النووي وجد أن متوسط ​​العمر المتوقع مع التثلث الصبغي المعزول 12 (108 شهرًا) لا يختلف بشكل كبير عن متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من انحرافات الكروموسومات المعقدة (89 شهرًا ؛ ع = 0.612).

قضايا عامة

أمراض الكروموسومات هي مجموعة كبيرة من الأمراض الوراثية متعددة عيوب خلقيةتطوير. وهي تستند إلى الطفرات الصبغية أو الجينية. يُشار إلى هذين النوعين المختلفين من الطفرات معًا باسم "تشوهات الكروموسومات" للإيجاز.

تم تحديد ثلاثة أمراض كروموسومية على الأقل كمتلازمات سريرية لاضطرابات النمو الخلقية قبل تحديد طبيعتها الصبغية.

أكثر الأمراض شيوعًا ، تثلث الصبغي 21 ، تم وصفه إكلينيكيًا في عام 1866 من قبل طبيب الأطفال الإنجليزي ل. داون وكان يسمى "متلازمة داون". في المستقبل ، تعرض سبب المتلازمة بشكل متكرر للتحليل الجيني. تم تقديم اقتراحات حول طفرة سائدة ، حول عدوى خلقية ، حول طبيعة الكروموسومات.

أول وصف سريري لمتلازمة أحادية الكروموسوم X كشكل منفصل من المرض تم إجراؤه بواسطة الطبيب السريري الروسي ن. Shereshevsky في عام 1925 ، وفي عام 1938 وصف ج. تيرنر أيضًا هذه المتلازمة. باسم هؤلاء العلماء ، يُطلق على الصبغي الأحادي على الكروموسوم X اسم متلازمة شيرشيفسكي-تيرنر. في الأدب الأجنبي ، يتم استخدام اسم "متلازمة تيرنر" بشكل أساسي ، على الرغم من أن لا أحد يجادل في ميزة N.A. Shereshevsky.

الشذوذ في نظام كروموسوم الجنس عند الرجال (تثلث الصبغي XXY) متلازمة سريريةتم وصفه لأول مرة بواسطة G.Klinefelter في عام 1942

أصبحت هذه الأمراض موضوع الدراسات السريرية والوراثية الخلوية الأولى التي أجريت في عام 1959. فك شفرة مسببات متلازمة داون ، افتتح شيريشيفسكي-تورنر وكلينفلتر فصلاً جديدًا في الطب - أمراض الكروموسومات.

في الستينيات من القرن العشرين. بفضل الانتشار الواسع للدراسات الوراثية الخلوية في العيادة ، تبلورت علم الوراثة الخلوية السريرية تمامًا كتخصص. دور chro-

* مصحح ومكمّل بمشاركة د. بيول. العلوم I.N. ليبيديف.

تم فك شفرات الطفرات الجينية والجينية في علم الأمراض البشري ، والمسببات الصبغية للعديد من متلازمات التشوهات الخلقية ، وتم تحديد تواتر الأمراض الصبغية بين الأطفال حديثي الولادة والإجهاض التلقائي.

جنبا إلى جنب مع دراسة أمراض الكروموسومات كظروف خلقية ، بدأت الأبحاث الوراثية الخلوية المكثفة في علم الأورام ، وخاصة في سرطان الدم. دور التغيرات الكروموسومية في نمو الورماتضح أنها مهمة جدًا.

مع تحسين الأساليب الوراثية الخلوية ، خاصة مثل التلوين التفاضلي وعلم الوراثة الخلوية الجزيئي ، فتحت فرص جديدة للكشف عن المتلازمات الصبغية غير الموصوفة سابقًا وإقامة علاقة بين النمط النووي والنمط الظاهري مع تغييرات صغيرة في الكروموسومات.

نتيجة للدراسة المكثفة للكروموسومات البشرية وأمراض الكروموسومات لمدة 45-50 عامًا ، تم تطوير عقيدة في علم أمراض الكروموسومات ، والتي لها أهمية كبيرة في الطب الحديث. لا يشمل هذا الاتجاه في الطب أمراض الكروموسومات فحسب ، بل يشمل أيضًا أمراض ما قبل الولادة (الإجهاض التلقائي ، والإجهاض) ، وكذلك علم الأمراض الجسدية (اللوكيميا ، ومرض الإشعاع). عدد الأنواع الموصوفة من شذوذ الكروموسومات يقترب من 1000 ، منها عدة مئات من الأشكال لها صورة محددة سريريًا وتسمى المتلازمات. يعد تشخيص تشوهات الكروموسومات أمرًا ضروريًا في ممارسة الأطباء من مختلف التخصصات (أخصائي الوراثة ، طبيب النساء والتوليد ، طبيب الأطفال ، أخصائي أمراض الأعصاب ، أخصائي الغدد الصماء ، إلخ). جميع المستشفيات الحديثة متعددة التخصصات (أكثر من 1000 سرير) في البلدان المتقدمة لديها مختبرات خلوية.

يمكن الحكم على الأهمية السريرية لعلم أمراض الكروموسومات من خلال تكرار الحالات الشاذة الواردة في الجدول. 5.1 و 5.2.

الجدول 5.1.التكرار التقريبي لحديثي الولادة المصابين بتشوهات صبغية

الجدول 5.2.نتائج الولادة لكل 10000 حالة حمل

كما يتضح من الجداول ، تمثل المتلازمات الوراثية الخلوية نسبة كبيرة من الخسائر الإنجابية (50٪ بين الإجهاض التلقائي في الأشهر الثلاثة الأولى) ، والتشوهات الخلقية والتخلف العقلي. بشكل عام ، تحدث تشوهات الكروموسومات في 0.7-0.8٪ من المواليد الأحياء ، وفي النساء اللواتي يلدن بعد 35 عامًا ، تزداد احتمالية إنجاب طفل مصاب بأمراض الكروموسومات إلى 2٪.

المسببات والتصنيف

العوامل المسببة لعلم أمراض الكروموسومات هي جميع أنواع الطفرات الصبغية وبعض الطفرات الجينومية. على الرغم من أن الطفرات الجينومية في عالم الحيوان والنبات متنوعة ، إلا أنه تم العثور على 3 أنواع فقط من الطفرات الجينية في البشر: رباعي الصبغيات ، وثلاثية الصبغيات ، واختلال الصيغة الصبغية. من بين جميع المتغيرات في اختلال الصيغة الصبغية ، تم العثور على التثلث الصبغي فقط للجسيمات الصبغيية ، وتعدد الصبغي للكروموسومات الجنسية (ثلاثي ، رباعي ، وخماسي) ، ولا يحدث سوى أحادية الصبغي X من أحادية الصبغي.

أما بالنسبة لطفرات الكروموسومات ، فقد تم العثور على جميع أنواعها (الحذف ، الازدواجية ، الانقلاب ، النقل) في البشر. من وجهة نظر سريرية وخلوية حذففي أحد الكروموسومات المتجانسة يعني عدم وجود موقع أو أحادي جزئي لهذا الموقع ، و الازدواجية- التثلث الصبغي الزائد أو الجزئي. تتيح الأساليب الحديثة في علم الوراثة الخلوية الجزيئي اكتشاف عمليات الحذف الصغيرة على مستوى الجينات.

متبادل(مشترك) النقلدون فقدان أجزاء من الكروموسومات المشاركة فيه يسمى متوازن.مثل الانقلاب ، فإنه لا يؤدي إلى مظاهر مرضية في الناقل. لكن

نتيجة للآليات المعقدة للعبور والحد من عدد الكروموسومات أثناء تكوين الأمشاج ، يمكن أن تتشكل ناقلات النقل المتوازنة والانعكاسات الأمشاج غير المتوازنة ،أولئك. الأمشاج ذات الانقسام الجزئي أو مع استئصال العدم الجزئي (عادةً ما تكون كل مشيج أحادي الذرة).

يؤدي الإزاحة بين اثنين من الكروموسومات acrocentric ، مع فقدان أذرعهما القصيرة ، إلى تكوين كروموسوم ميتا واحد أو كروموسوم تحت المركز بدلاً من اثنين من الكروموسومات acrocentric. تسمى هذه الترجمات روبرتسونيان.بشكل رسمي ، يكون حاملوها أحادي الصغر على أذرع قصيرة لاثنين من الكروموسومات acrocentric. ومع ذلك ، فإن هذه الحاملات صحية لأن فقدان الأذرع القصيرة لاثنين من الكروموسومات acrocentric يتم تعويضه من خلال عمل نفس الجينات في الكروموسومات الثمانية الباقية acrocentric. يمكن أن يشكل حاملو عمليات النقل لروبرتسون 6 أنواع من الأمشاج (الشكل 5.1) ، ولكن يجب أن تؤدي الأمشاج العديمة الصبغي إلى أحادي الصغر للجسيمات الذاتية في البيضة الملقحة ، ولا تتطور مثل هذه اللقاحات.

أرز. 5.1أنواع الأمشاج في ناقلات انتقال روبرتسون 21/14: 1 - أحادي الصبغي 14 و 21 (عادي) ؛ 2 - أحادية الصبغي 14 و 21 مع إزفاء روبرتسونيان ؛ 3 - disomy 14 و monosomy 21 ؛ 4 - ديسومي 21 ، مونوسومي 14 ؛ 5 - nullisomy 21 ؛ 6 - العدم 14

الصورة السريرية للأشكال البسيطة والانتقالية للتثلث الصبغي للكروموسومات acrocentric هي نفسها.

في حالة الحذف النهائي في ذراعي الكروموسوم ، حلقة كروموسوم.الفرد الذي يرث كروموسوم الحلقة من أحد الوالدين سيكون لديه أحادي جزئي في طرفي الكروموسوم.

أرز. 5.2 Isochromosomes X على طول الذراع الطويلة والقصيرة

في بعض الأحيان يمر كسر الكروموسوم عبر السنترومير. كل ذراع ، مقطوعة بعد النسخ المتماثل ، لها كروماتيدان شقيقان متصلان ببقية السنترومير. تصبح الكروماتيدات الشقيقة لنفس الذراع أذرع لنفس الكرونو

mosomes (الشكل 5.2). من الانقسام التالي ، يبدأ هذا الكروموسوم في التكاثر والانتقال من خلية إلى أخرى كوحدة مستقلة مع بقية مجموعة الكروموسومات. تسمى هذه الكروموسومات متساوي الكروموسومات.لديهم نفس مجموعة أكتاف الجينات. مهما كانت آلية تكوين متوازيات الصبغيات (لم يتم توضيحها بالكامل بعد) ، فإن وجودها يسبب أمراض الكروموسومات ، لأنه في نفس الوقت أحادي الصبغي (للذراع المفقودة) والتثلث الصبغي الجزئي (للذراع الحالية).

يعتمد تصنيف علم أمراض الكروموسومات على 3 مبادئ تجعل من الممكن التوصيف الدقيق لشكل أمراض الكروموسومات ومتغيراته في الموضوع.

المبدأ الأول هو توصيف الطفرة الكروموسومية أو الجينومية(ثلاثي الصبغيات ، تثلث الصبغي البسيط على الكروموسوم 21 ، أحادي الصبغي الجزئي ، إلخ) مع مراعاة كروموسوم معين. يمكن أن يسمى هذا المبدأ المسبب للمرض.

يتم تحديد الصورة السريرية لعلم أمراض الكروموسومات حسب نوع الطفرة الجينية أو الكروموسومية من جهة ، و

كروموسوم فردي على الآخر. وبالتالي ، فإن تقسيم علم أمراض الكروموسومات يعتمد على المبدأ المسبب للمرض والمرض: لكل شكل من أشكال علم الأمراض الصبغية ، يتم تحديد الهيكل الذي يشارك في العملية المرضية (الكروموسوم ، الجزء) وما يتكون منه. اضطراب وراثي(نقص أو زيادة في مادة الكروموسومات). إن تمايز علم أمراض الكروموسومات على أساس الصورة السريرية ليس مهمًا ، نظرًا لأن التشوهات الكروموسومية المختلفة تتميز بوجود قواسم مشتركة كبيرة من اضطرابات النمو.

المبدأ الثاني هو تحديد نوع الخلايا التي حدثت فيها الطفرة(في الأمشاج أو الزيجوت). تؤدي الطفرات الجينية إلى أشكال كاملة من أمراض الكروموسومات. في مثل هؤلاء الأفراد ، تحمل جميع الخلايا شذوذًا كروموسوميًا موروثًا من الأمشاج.

إذا حدث شذوذ الكروموسومات في البيضة الملقحة أو فوقها المراحل الأولىالانقسام (تسمى هذه الطفرات جسديًا ، على عكس المشيجية) ، ثم يتطور الكائن الحي مع خلايا ذات تكوين كروموسومي مختلف (نوعان أو أكثر). تسمى هذه الأشكال من أمراض الكروموسومات فسيفساء.

لظهور أشكال الفسيفساء ، والتي تتوافق مع الأشكال الكاملة في الصورة السريرية ، هناك حاجة إلى ما لا يقل عن 10 ٪ من الخلايا ذات مجموعة غير طبيعية.

المبدأ الثالث هو تحديد الجيل الذي حدثت فيه الطفرة:نشأ من جديد في أمشاج الوالدين الأصحاء (حالات متفرقة) أو كان لدى الوالدين بالفعل مثل هذا الشذوذ (أشكال موروثة أو عائلية).

عن أمراض الكروموسومات الموروثةيقولون عندما تكون الطفرة موجودة في خلايا الوالد ، بما في ذلك الغدد التناسلية. يمكن أن تكون أيضًا حالة من حالات التثلث الصبغي. على سبيل المثال ، ينتج الأفراد المصابون بمتلازمة داون وثلاثي بلو إكس أمشاج طبيعية وغير ذرية. هذا الأصل من الأمشاج غير الذكرية هو نتيجة لعدم الانفصال الثانوي ، أي عدم انفصال الكروموسوم في الفرد المصاب بالتثلث الصبغي. معظممن الحالات الموروثة من أمراض الكروموسومات المرتبطة بالانتقال روبرتسون ، والانتقالات المتبادلة المتوازنة بين اثنين (نادرًا أكثر) من الكروموسومات ، وانقلابات في الآباء الأصحاء. نشأت تشوهات الكروموسومات المهمة سريريًا في هذه الحالات فيما يتعلق بإعادة ترتيب الكروموسومات المعقدة أثناء الانقسام الاختزالي (الاقتران والعبور).

وبالتالي ، من أجل التشخيص الدقيق لمرض الكروموسومات ، من الضروري تحديد:

نوع الطفرة

الكروموسوم المتضمن في العملية ؛

شكل (كامل أو فسيفساء) ؛

الحدوث في النسب متقطع أو موروث.

مثل هذا التشخيص ممكن فقط من خلال الفحص الخلوي الخلوي للمريض ، وأحيانًا والديه وإخوته.

آثار تشوهات الكروموسومات في التخلق

تسبب شذوذ الكروموسومات انتهاكًا للتوازن الجيني العام ، والتنسيق في عمل الجينات ، والتنظيم الجهازي الذي نشأ أثناء تطور كل نوع. ليس من المستغرب أن تظهر التأثيرات المرضية للطفرات الصبغية والجينومية في جميع مراحل التكوّن ، وربما حتى على مستوى الأمشاج ، مما يؤثر على تكوينها (خاصة عند الرجال).

يتسم البشر بارتفاع وتيرة الخسائر الإنجابية في المراحل المبكرة من تطور ما بعد الزرع بسبب الطفرات الصبغية والجينية. يمكن العثور على معلومات مفصلة حول الوراثة الخلوية للتطور الجنيني البشري في كتاب V. بارانوفا وتليفزيون. كوزنتسوفا (انظر الأدبيات الموصى بها) أو في مقال بقلم آي إن. ليبيديف "علم الوراثة الخلوية للتطور الجنيني البشري: الجوانب التاريخية والمفهوم الحديث" على قرص مضغوط.

بدأت دراسة الآثار الأولية للتشوهات الصبغية في أوائل الستينيات بعد وقت قصير من اكتشاف الأمراض الصبغية وتستمر حتى يومنا هذا. تتجلى الآثار الرئيسية للشذوذ الكروموسومات في نوعين مترابطين: الفتك والتشوهات الخلقية.

معدل الوفيات

هناك أدلة مقنعة على أن الآثار المرضية لتشوهات الكروموسومات تبدأ في الظهور بالفعل من مرحلة الزيجوت ، كونها أحد العوامل الرئيسية للوفاة داخل الرحم ، والتي تكون عالية جدًا لدى البشر.

من الصعب تحديد المساهمة الكمية للتشوهات الصبغية بشكل كامل في موت البويضات الملقحة والكيسات الأريمية (أول أسبوعين بعد الإخصاب) ، حيث أنه خلال هذه الفترة لا يتم تشخيص الحمل إكلينيكيًا ولا مختبريًا. ومع ذلك ، يمكن الحصول على بعض المعلومات حول تنوع الاضطرابات الصبغية في المراحل الأولى من التطور الجنيني من نتائج التشخيص الجيني قبل الزرع لأمراض الكروموسومات ، والتي يتم إجراؤها كجزء من إجراءات التلقيح الاصطناعي. باستخدام طرق التحليل الوراثي الخلوي الجزيئي ، تبين أن تواتر اضطرابات الكروموسومات العددية في الأجنة قبل الزرع يختلف في حدود 60-85٪ اعتمادًا على مجموعات المرضى الذين تم فحصهم ، وأعمارهم ، ومؤشرات التشخيص ، وعدد الكروموسومات التي تم تحليلها أثناء تهجين الفلورسنت. فى الموقع(FISH) على نوى الطور البيني للمفجرات الفردية. ما يصل إلى 60٪ من الأجنة في مرحلة التوتية المكونة من 8 خلايا لها تكوين كروموسومي فسيفسائي ، ومن 8 إلى 17٪ من الأجنة ، وفقًا للتهجين الجيني المقارن (CGH) ، لديها نمط نووي فوضوي: تحمل الأجنة المتفجرة المختلفة في هذه الأجنة متغيرات مختلفة اضطرابات الكروموسومات العددية. من بين تشوهات الكروموسومات في الأجنة قبل الانغراس ، تم تحديد التثلث الصبغي ، و monosomy ، وحتى nullisomy للجسيمات الجسمية ، كل الخيارات الممكنةانتهاكات عدد الكروموسومات الجنسية ، وكذلك حالات ثلاثية ورباعية الصبغيات.

لذا مستوى عالبطبيعة الحال ، تؤثر شذوذات النمط النووي وتنوعها سلبًا على نجاح مراحل ما قبل الانغراس في عملية التكوُّن ، مما يؤدي إلى تعطيل العمليات التشكلية الرئيسية. حوالي 65٪ من الأجنة المصابة بخلل في الكروموسومات تتوقف عن نموها بالفعل في مرحلة انضغاط التوتية.

يمكن تفسير مثل هذه الحالات من توقف النمو المبكر من خلال حقيقة أن اختلال التوازن الجيني بسبب تطور شكل معين من شذوذ الكروموسومات يؤدي إلى عدم تناسق تشغيل وإيقاف الجينات في المرحلة المقابلة من التطور (عامل الوقت ) أو في المكان المقابل للكيسة الأريمية (العامل المكاني). هذا أمر مفهوم تمامًا: نظرًا لأن حوالي 1000 جين موضعي في جميع الكروموسومات متورطة في عمليات التطور في المراحل المبكرة ، فإن شذوذ الكروموسومات

تعطل Malia تفاعل الجينات وتعطل بعض العمليات التنموية المحددة (التفاعلات بين الخلايا ، تمايز الخلايا ، إلخ).

العديد من الدراسات الوراثية الخلوية لمواد الإجهاض التلقائي والإجهاض والإملاص تجعل من الممكن الحكم بشكل موضوعي على آثار أنواع مختلفة من تشوهات الكروموسومات في فترة ما قبل الولادة من التطور الفردي. تم العثور على التأثير المميت أو خلل التكوّن للتشوهات الصبغية في جميع مراحل التكوّن داخل الرحم (الغرس ، والتكوين الجنيني ، وتكوين الأعضاء ، ونمو الجنين وتطوره). يبلغ إجمالي مساهمة تشوهات الكروموسومات في الوفاة داخل الرحم (بعد الانغراس) لدى البشر 45٪. علاوة على ذلك ، كلما تم إنهاء الحمل مبكرًا ، زاد احتمال أن يكون ذلك بسبب تشوهات في نمو الجنين ناتجة عن خلل في الكروموسومات. في حالات الإجهاض التي تبلغ من العمر 2-4 أسابيع (الجنين والأغشية) ، تم العثور على شذوذ الكروموسومات في 60-70٪ من الحالات. في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل ، تحدث تشوهات الكروموسومات في 50٪ من حالات الإجهاض. في أجنة الإجهاض في الثلث الثاني من الحمل ، توجد مثل هذه الحالات الشاذة في 25-30٪ من الحالات ، وفي الأجنة التي تموت بعد الأسبوع العشرين من الحمل ، في 7٪ من الحالات.

من بين الأجنة الميتة في الفترة المحيطة بالولادة ، فإن تواتر تشوهات الكروموسومات هو 6٪.

أشد أشكالها عدم التوازن مجموعة الكروموسوموجدت في الإجهاض المبكر. هذه هي تعدد الصبغيات (25٪) ، التثلث الصبغي الكامل للجسيمات الذاتية (50٪). تعد التثلث الصبغي لبعض الجينات (1 ، 5 ، 6 ، 11 ، 19) نادرة للغاية حتى في الأجنة والأجنة التي تم القضاء عليها ، مما يشير إلى الأهمية التشكلية الكبيرة للجينات في هذه الجينات. تعيق هذه الحالات الشاذة التطور في فترة ما قبل الزرع أو تعطل تكوين الأمشاج.

إن الأهمية المورفولوجية العالية للجسيمات الجسدية تكون أكثر وضوحًا في الصبغة الجسدية الكاملة. نادرًا ما توجد هذه الأخيرة حتى في مواد الإجهاض التلقائي المبكر بسبب التأثير المميت لمثل هذا الخلل.

التشوهات الخلقية

إذا كان شذوذ الكروموسومات لا يعطي تأثيرًا مميتًا في المراحل الأولى من التطور ، فإن عواقبه تتجلى في شكل تشوهات خلقية. تؤدي جميع تشوهات الكروموسومات تقريبًا (باستثناء التشوهات المتوازنة) إلى تشوهات خلقية

التطور ، والتي تُعرف مجموعاتها بأشكال تصنيف الأمراض والمتلازمات الصبغية (متلازمة داون ، متلازمة وولف هيرشورن ، صرخة القط ، إلخ).

يمكن العثور على التأثيرات التي تسببها الاضطرابات أحادية الوالدين بمزيد من التفاصيل على القرص المضغوط في مقالة S.A. نازارينكو "الأمراض الوراثية التي تحددها الاضطرابات أحادية الوالدين وتشخيصها الجزيئي".

آثار تشوهات الكروموسومات في الخلايا الجسدية

لا يقتصر دور الطفرات الكروموسومية والجينومية على تأثيرها على تطور العمليات المرضية في الفترات المبكرة من تكوين الجنين (عدم الإدراك ، الإجهاض التلقائي ، الإملاص ، مرض الكروموسومات). يمكن تتبع آثارها طوال الحياة.

يمكن أن تسبب تشوهات الكروموسومات التي تحدث في الخلايا الجسدية في فترة ما بعد الولادة عواقب مختلفة: البقاء محايدًا للخلية ، وتسبب موت الخلية ، وتنشيط الانقسام الخلوي ، وتغيير الوظيفة. تحدث شذوذات الكروموسومات في الخلايا الجسدية باستمرار وبتواتر منخفض (حوالي 2٪). عادة ، يتم التخلص من هذه الخلايا من قبل الجهاز المناعي إذا ظهرت على أنها خلايا غريبة. ومع ذلك ، في بعض الحالات (تنشيط الجينات المسرطنة أثناء عمليات النقل والحذف) ، تسبب تشوهات الكروموسومات نموًا خبيثًا. على سبيل المثال ، يؤدي الانتقال بين الكروموسومات 9 و 22 إلى ابيضاض الدم النقوي. يتسبب التشعيع والمطفرات الكيميائية في حدوث انحرافات صبغية. تموت هذه الخلايا ، والتي تساهم ، جنبًا إلى جنب مع عمل العوامل الأخرى ، في الإصابة بداء الإشعاع وعدم تنسج نخاع العظم. هناك دليل تجريبي على تراكم الخلايا مع انحرافات الكروموسومات أثناء الشيخوخة.

طريقة تطور المرض

على الرغم من المعرفة الجيدة للعيادة وعلم الوراثة الخلوية لأمراض الكروموسومات ، فإن مسبباتها ، حتى في بعبارات عامةلا يزال غير واضح. لم يتم تطوير مخطط عام لتطوير العمليات المرضية المعقدة الناتجة عن تشوهات الكروموسومات والتي تؤدي إلى ظهور أكثر الأنماط الظاهرية تعقيدًا لأمراض الكروموسومات. رابط رئيسي في تطور مرض الكروموسومات في أي

لم يتم العثور على النموذج. يقترح بعض المؤلفين أن هذا الارتباط هو خلل في التركيب الوراثي أو انتهاك للتوازن الجيني العام. ومع ذلك ، فإن هذا التعريف لا يعطي أي شيء بناء. الخلل في النمط الجيني هو حالة وليست رابطًا في التسبب في المرض ؛ يجب أن يتم إدراكه من خلال بعض الآليات الكيميائية الحيوية أو الخلوية المحددة في النمط الظاهري (الصورة السريرية) للمرض.

يُظهر تنظيم البيانات حول آليات الاضطرابات في أمراض الكروموسومات أنه في أي تثلث صبغي أو أحادي الصبغي الجزئي ، يمكن تمييز 3 أنواع من التأثيرات الجينية: محددة وشبه محددة وغير محددة.

محدديجب أن تترافق التأثيرات مع تغيير في عدد الجينات الهيكلية التي تشفر تخليق البروتين (مع زيادة عدد الجينات الصبغي ، مع تناقص أحادي الصبغي). أكدت المحاولات العديدة لإيجاد تأثيرات كيميائية حيوية معينة هذا الموقف لعدد قليل فقط من الجينات أو منتجاتها. في كثير من الأحيان ، مع الاضطرابات الصبغية العددية ، لا يوجد تغيير نسبي صارم في مستوى التعبير الجيني ، وهو ما يفسره عدم توازن العمليات التنظيمية المعقدة في الخلية. وهكذا ، أتاحت الدراسات التي أجريت على مرضى متلازمة داون تحديد 3 مجموعات من الجينات المترجمة على الكروموسوم 21 ، اعتمادًا على التغيرات في مستوى نشاطهم أثناء التثلث الصبغي. تضمنت المجموعة الأولى الجينات التي يتجاوز مستوى التعبير عنها بشكل كبير مستوى النشاط في الخلايا الذرية. من المفترض أن هذه الجينات هي التي تحدد تكوين العلامات السريرية الرئيسية لمتلازمة داون ، المسجلة في جميع المرضى تقريبًا. تتكون المجموعة الثانية من الجينات التي يتداخل مستوى تعبيرها جزئيًا مع مستوى التعبير في النمط النووي الطبيعي. يُعتقد أن هذه الجينات تحدد تكوين علامات متغيرة للمتلازمة ، والتي لا يتم ملاحظتها في جميع المرضى. أخيرًا ، تضمنت المجموعة الثالثة جينات كان مستوى تعبيرها في الخلايا الذرية وثلاثية الذرات متماثلًا تقريبًا. على ما يبدو ، فإن هذه الجينات هي الأقل احتمالية للمشاركة في تكوين السمات السريرية لمتلازمة داون. وتجدر الإشارة إلى أن 60٪ فقط من الجينات المترجمة على الكروموسوم 21 والمعبر عنها في الخلايا الليمفاوية و 69٪ من الجينات المعبر عنها في الخلايا الليفية تنتمي إلى المجموعتين الأوليين. بعض الأمثلة على هذه الجينات معطاة في الجدول. 5.3

الجدول 5.3.الجينات المعتمدة على الجرعة التي تحدد تكوين العلامات السريرية لمتلازمة داون في التثلث الصبغي 21

نهاية الجدول 5.3

لم تؤد الدراسة البيوكيميائية للنمط الظاهري لأمراض الكروموسومات إلى فهم المسارات المرضية للاضطرابات الخلقية للتشكل الناجم عن تشوهات الكروموسومات بالمعنى الواسع للكلمة. لا يزال من الصعب ربط التشوهات الكيميائية الحيوية المكتشفة بالخصائص المظهرية للأمراض على العضو و مستويات النظام. لا يؤدي التغيير في عدد أليلات الجين دائمًا إلى تغيير نسبي في إنتاج البروتين المقابل. في مرض الكروموسومات ، دائمًا ما يتغير نشاط الإنزيمات الأخرى أو كمية البروتينات ، التي يتم توطين جيناتها على الكروموسومات غير المتورطة في اختلال التوازن ، بشكل ملحوظ. لم يكن هناك بأي حال من الأحوال بروتين محدد في أمراض الكروموسومات.

تأثيرات شبه محددةفي أمراض الكروموسومات ، يمكن أن تكون بسبب تغير في عدد الجينات التي تظهر عادة في شكل نسخ عديدة. تشمل هذه الجينات جينات الرنا الريباسي و الرنا الريباسي و بروتينات الهيستون و الريبوسوم و البروتينات المقلصة أكتين و التوبولين. تتحكم هذه البروتينات عادة في المراحل الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي للخلايا وعمليات الانقسام الخلوي والتفاعلات بين الخلايا. ما هي التأثيرات المظهرية لخلل في هذا

مجموعات الجينات ، وكيفية تعويض نقصها أو فائضها ، لا تزال غير معروفة.

تأثيرات غير محددةترتبط تشوهات الكروموسومات بالتغيرات في الكروماتين المغاير في الخلية. لا شك في أن الدور المهم للكروماتين المغاير في انقسام الخلايا ونمو الخلايا والوظائف البيولوجية الأخرى. وبالتالي ، فإن التأثيرات غير المحددة وشبه المحددة جزئيًا تقربنا من الآليات الخلوية للإمراض ، والتي تلعب بالتأكيد دورًا مهمًا في التشوهات الخلقية.

تسمح كمية كبيرة من المواد الواقعية بمقارنة النمط الظاهري السريري للمرض بالتغيرات الوراثية الخلوية (الارتباطات المظهرية).

تشترك جميع أشكال أمراض الكروموسومات في تعدد الآفات. هذه هي خلل التنسج القحفي الوجهي ، والتشوهات الخلقية للأعضاء الداخلية والخارجية ، وبطء النمو والتطور داخل الرحم وبعد الولادة ، والتخلف العقلي ، واختلال وظائف الجهاز العصبي والغدد الصماء والجهاز المناعي. مع كل شكل من أشكال أمراض الكروموسومات ، لوحظ 30-80 انحرافًا مختلفًا ، متداخلة جزئيًا (متزامنة) مع متلازمات مختلفة. يتجلى عدد قليل فقط من أمراض الكروموسومات من خلال مجموعة محددة بدقة من تشوهات النمو ، والتي تستخدم في التشخيص السريري والمرضي التشريحي.

تتكشف إمراضية أمراض الكروموسومات في فترة ما قبل الولادة المبكرة وتستمر في فترة ما بعد الولادة. تتشكل التشوهات الخلقية المتعددة مثل المظاهر المظهرية الرئيسية لأمراض الكروموسومات في التطور الجنيني المبكرلذلك ، بحلول فترة تكوين الجنين بعد الولادة ، تكون جميع التشوهات الرئيسية موجودة بالفعل (باستثناء تشوهات الأعضاء التناسلية). يفسر الضرر المبكر والمتعدد الذي يصيب أجهزة الجسم بعض القواسم المشتركة للصورة السريرية لأمراض الكروموسومات المختلفة.

مظهر مظهري من تشوهات الكروموسومات ، أي يعتمد تكوين الصورة السريرية على العوامل الرئيسية التالية:

فردية الكروموسوم أو قسمه المتورط في الشذوذ (مجموعة محددة من الجينات) ؛

نوع الشذوذ (تثلث الصبغي ، أحادي الصبغي ؛ كامل ، جزئي) ؛

حجم المادة المفقودة (مع الحذف) أو الزائدة (مع التثلث الصبغي الجزئي) ؛

درجة فسيفساء الجسم في الخلايا الشاذة ؛

النمط الجيني للكائن الحي.

الظروف البيئية (داخل الرحم أو بعد الولادة).

تعتمد درجة الانحرافات في تطور الكائن الحي على الخصائص النوعية والكمية للشذوذ الكروموسومي الموروث. في دراسة البيانات السريرية عند البشر ، تم تأكيد القيمة البيولوجية المنخفضة نسبيًا للمناطق غير المتجانسة من الكروموسومات ، والتي تم إثباتها في الأنواع الأخرى. لوحظ التثلث الصبغي الكامل في المواليد الأحياء فقط في الجسيمات الذاتية الغنية بالكروماتين المغاير (8 ؛ 9 ؛ 13 ؛ 18 ؛ 21). كما يشرح تعدد الجينات (حتى الخماسي) على الكروموسومات الجنسية ، حيث يحتوي كروموسوم Y على عدد قليل من الجينات ، والكروموسومات X الإضافية متغايرة اللون.

تظهر المقارنة السريرية لأشكال المرض الكاملة والفسيفساء أن أشكال الفسيفساء أسهل في المتوسط. على ما يبدو ، هذا يرجع إلى وجود الخلايا الطبيعية ، والتي تعوض جزئيًا عن الخلل الجيني. في التشخيص الفردي ، لا توجد علاقة مباشرة بين شدة مسار المرض ونسبة الحيوانات المستنسخة غير الطبيعية والطبيعية.

نظرًا لأنه يتم دراسة الارتباطات المظهرية والنمطية لأطوال مختلفة من الطفرة الصبغية ، فقد اتضح أن أكثر المظاهر تحديدًا لمتلازمة معينة ترجع إلى الانحرافات في محتوى أجزاء صغيرة نسبيًا من الكروموسومات. يؤدي عدم التوازن في كمية كبيرة من مادة الكروموسومات إلى جعل الصورة السريرية غير محددة. وهكذا ، تتجلى الأعراض السريرية المحددة لمتلازمة داون في التثلث الصبغي على طول مقطع الذراع الطويلة للكروموسوم 21q22.1. لتطوير متلازمة "صرخة القط" في عمليات حذف الذراع القصيرة للجسيم الجسيمي 5 ، أهمها الجزء الأوسطقطعة (5p15). ترتبط السمات المميزة لمتلازمة إدواردز بالتثلث الصبغي لقطاع الكروموسوم 18q11.

يتميز كل مرض كروموسومي بتعدد الأشكال السريري ، بسبب النمط الجيني للكائن الحي والظروف البيئية. يمكن أن تكون الاختلافات في مظاهر علم الأمراض واسعة جدًا: من التأثير المميت إلى التشوهات التنموية الطفيفة. لذلك ، 60-70٪ من حالات التثلث الصبغي 21 تنتهي بالوفاة في فترة ما قبل الولادة ، وفي 30٪ من الحالات يولد الأطفال بمتلازمة داون ، والتي لها مظاهر سريرية مختلفة. monosomy على الكروموسوم X بين الأطفال حديثي الولادة (Shereshevsky-

Turner) - هذا يمثل 10٪ من جميع أجنة الكروموسوم X أحادي الذرة (يموت الباقي) ، وإذا أخذنا في الاعتبار الموت المسبق للزيجوت X0 ، فإن الولادات الحية بمتلازمة شيرشيفسكي-تيرنر تشكل 1٪ فقط.

على الرغم من الفهم غير الكافي لأنماط التسبب في أمراض الكروموسومات بشكل عام ، فإن بعض الروابط في السلسلة العامة للأحداث في تطور الأشكال الفردية معروفة بالفعل وعددها يتزايد باستمرار.

الخصائص السريرية والخلقية لأمراض الكروموسومات الأكثر شيوعًا

متلازمة داون

متلازمة داون ، تثلث الصبغي 21 ، هي أكثر أمراض الكروموسومات دراسة. معدل تكرار الإصابة بمتلازمة داون بين الأطفال حديثي الولادة هو 1: 700-1: 800 ، ولا يوجد فرق زمني أو عرقي أو جغرافي مع نفس عمر الوالدين. يعتمد تواتر ولادة الأطفال المصابين بمتلازمة داون على عمر الأم وبدرجة أقل على عمر الأب (الشكل 5.3).

مع تقدم العمر ، تزداد احتمالية إنجاب الأطفال المصابين بمتلازمة داون بشكل ملحوظ. لذلك ، في النساء في سن 45 ، تبلغ النسبة حوالي 3٪. لوحظ وجود نسبة عالية من الأطفال المصابين بمتلازمة داون (حوالي 2٪) عند النساء اللواتي يلدن مبكرًا (حتى سن 18 عامًا). لذلك ، بالنسبة للمقارنات السكانية لمعدل المواليد للأطفال المصابين بمتلازمة داون ، من الضروري مراعاة توزيع النساء اللواتي يلدن حسب العمر (نسبة النساء اللواتي يلدن بعد 30-35 سنة من إجمالي عدد النساء. تولد). يتغير هذا التوزيع أحيانًا في غضون 2-3 سنوات لنفس السكان (على سبيل المثال ، متى تغيير مفاجئالوضع الاقتصادي في البلاد). من المعروف زيادة وتيرة الإصابة بمتلازمة داون مع زيادة عمر الأم ، ولكن معظم الأطفال المصابين بمتلازمة داون لا يزالون يولدون لأمهات تقل أعمارهن عن 30 عامًا. ويرجع ذلك إلى ارتفاع عدد حالات الحمل في هذه الفئة العمرية مقارنة بالنساء الأكبر سناً.

أرز. 5.3اعتماد وتيرة ولادة الأطفال ذوي متلازمة داون على عمر الأم

تصف الأدبيات "تجميع" ولادة الأطفال المصابين بمتلازمة داون على فترات زمنية معينة في بعض البلدان (مدن ، مقاطعات). يمكن تفسير هذه الحالات من خلال التقلبات العشوائية في المستوى العفوي لعدم ارتباط الكروموسومات أكثر من تأثيرها المزعوم. العوامل المسببة (عدوى فيروسية، جرعات منخفضة من الإشعاع ، الكلوروفوس).

تتنوع المتغيرات الخلوية الوراثية لمتلازمة داون. ومع ذلك ، فإن الغالبية (تصل إلى 95 ٪) هي حالات تثلث صبغي كامل 21 بسبب عدم انفصال الكروموسومات أثناء الانقسام الاختزالي. تبلغ مساهمة عدم انفصال الأم في هذه الأشكال الوراثية للمرض 85-90٪ ، بينما تبلغ مساهمة الأب 10-15٪ فقط. في الوقت نفسه ، تحدث حوالي 75 ٪ من الانتهاكات في القسم الأول من الانقسام الاختزالي في الأم و 25 ٪ فقط - في القسم الثاني. حوالي 2٪ من الأطفال المصابين بمتلازمة داون لديهم أشكال فسيفساء من التثلث الصبغي 21 (47، + 21/46). ما يقرب من 3-4 ٪ من المرضى لديهم شكل إزفاء للتثلث الصبغي وفقًا لنوع النقل روبرتسون بين acrocentrics (D / 21 و G / 21). يتم توريث حوالي 1/4 من نماذج النقل من الآباء الحاملين ، بينما تحدث 3/4 من عمليات النقل من جديد.يتم عرض الأنواع الرئيسية لاضطرابات الكروموسومات الموجودة في متلازمة داون في الجدول. 5.4.

الجدول 5.4.الأنواع الرئيسية للشذوذات الصبغية في متلازمة داون

نسبة الفتيان والفتيات المصابين بمتلازمة داون هي 1: 1.

أعراض مرضيةتتنوع متلازمة داون: وهي تشوهات خلقية ، واضطرابات في تطور الجهاز العصبي بعد الولادة ، ونقص المناعة الثانوي ، وما إلى ذلك. يولد الأطفال المصابون بمتلازمة داون عند الأوان ، ولكن يعانون من نقص تنسج شديد إلى حد ما قبل الولادة (8-10٪ أقل من المتوسط). تظهر العديد من أعراض متلازمة داون عند الولادة وتصبح أكثر وضوحًا فيما بعد. يحدد طبيب الأطفال المؤهل التشخيص الصحيح لمتلازمة داون في مستشفى الولادة في 90٪ على الأقل من الحالات. من بين خلل التنسج القحفي الوجهي ، يُلاحظ وجود شق منغولي في العين (لهذا السبب ، يُطلق على متلازمة داون منذ فترة طويلة اسم المنغولية) ، عضد الرأس ، وجه مستدير مسطح ، ظهر مسطح من الأنف ، لسان كبير (عادة ما يكون بارزًا) ، والأذن المشوهة (الشكل 5.4). نقص العضلات

أرز. 5.4.أطفال أعمار مختلفةمع السمات المميزةمتلازمة داون (عضلة الرأس ، الوجه المستدير ، ضخامة اللسان والفم المفتوح ، epicanthus ، ارتفاع ضغط العين ، جسر الأنف العريض ، فم الكارب ، الحول)

يتم الجمع بين النيا ورخاوة المفاصل (الشكل 5.5). غالبًا ما تكون هناك عيوب خلقية في القلب ، سريريًا ، تغيرات نموذجية في الجلد الجلدي (أربعة أصابع ، أو "القرد" ، تطوى في راحة اليد (الشكل 5.6) ، طياتان جلديتان بدلاً من ثلاثة في الإصبع الصغير ، موضع مرتفع من مثلث ، إلخ.). اضطرابات الجهاز الهضمي نادرة.

أرز. 5.5انخفاض ضغط الدم الشديد لدى مريض متلازمة داون

أرز. 5.6راحتي راحتي ذكر بالغ مصاب بمتلازمة داون (تجعد متزايد ، في اليد اليسرى أربعة أصابع أو "قرد")

يتم تشخيص متلازمة داون بناءً على مجموعة من الأعراض المتعددة. العلامات العشر التالية هي الأكثر أهمية في تحديد التشخيص ، ووجود 4-5 منها يشير بقوة إلى متلازمة داون:

تسطيح ملامح الوجه (90٪) ؛

قلة منعكس المص (85٪) ؛

انخفاض ضغط الدم العضلي (80٪) ؛

الشق المنغولي للشقوق الجفنية (80٪) ؛

الجلد الزائد على الرقبة (80٪)؛

مفاصل فضفاضة (80٪) ؛

حوض خلل التنسج (70٪) ؛

أذن خلل التنسج (مشوهة) (60 ٪) ؛

سريريا الاصبع الصغير (60٪)؛

ثني أربعة أصابع (خط عرضي) من راحة اليد (45٪).

من الأهمية بمكان التشخيص ديناميكيات النمو الجسدي والعقلي للطفل - مع متلازمة داون يتأخر. يبلغ ارتفاع المرضى البالغين 20 سم دون المتوسط. يمكن أن يصل التخلف العقلي إلى مستوى الغموض بدون أساليب تدريب خاصة. يتسم الأطفال الذين يعانون من متلازمة داون بالحنان واليقظة والطاعة والصبر في التعلم. معدل الذكاء (معدل الذكاء)في الأطفال المختلفين يمكن أن يكون من 25 إلى 75.

استجابة أطفال متلازمة داون للتعرض بيئةغالبًا ما يكون مرضيًا بسبب ضعف المناعة الخلوية والخلطية ، وانخفاض إصلاح الحمض النووي ، وعدم كفاية إنتاج الإنزيمات الهضمية ، والقدرات التعويضية المحدودة لجميع الأنظمة. لهذا السبب ، غالبًا ما يعاني الأطفال المصابون بمتلازمة داون من الالتهاب الرئوي ويصعب عليهم تحمل عدوى الأطفال. لديهم نقص في وزن الجسم ، يتم التعبير عن نقص فيتامين.

غالبًا ما تؤدي التشوهات الخلقية للأعضاء الداخلية ، وانخفاض القدرة على التكيف لدى الأطفال المصابين بمتلازمة داون ، إلى الوفاة في السنوات الخمس الأولى. نتيجة تغير المناعة وعدم كفاية أنظمة الإصلاح (للحمض النووي التالف) هو سرطان الدم ، والذي يحدث غالبًا في مرضى متلازمة داون.

يتم إجراء التشخيص التفريقي مع قصور الغدة الدرقية الخلقي ، وأشكال أخرى من تشوهات الكروموسومات. يُشار إلى الفحص الخلوي الخلوي للأطفال ليس فقط لمتلازمة داون المشتبه بها ، ولكن أيضًا للتشخيص المحدد سريريًا ، نظرًا لأن الخصائص الوراثية الخلوية للمريض ضرورية للتنبؤ بصحة الأطفال في المستقبل من الوالدين وأقاربهم.

القضايا الأخلاقية في متلازمة داون متعددة الأوجه. على الرغم من زيادة خطر إنجاب طفل مصاب بمتلازمة داون ومتلازمات صبغية أخرى ، يجب على الطبيب تجنب التوصيات المباشرة.

توصيات لتقييد الإنجاب عند المسنات الفئة العمرية، لأن الخطر حسب العمر لا يزال منخفضًا جدًا ، لا سيما بالنظر إلى إمكانيات التشخيص قبل الولادة.

غالبًا ما يكون عدم الرضا بين الوالدين ناتجًا عن شكل إبلاغ الطبيب عن تشخيص متلازمة داون عند الطفل. من الممكن عادة تشخيص متلازمة داون من خلال السمات المظهرية بعد الولادة مباشرة. قد يفقد الطبيب الذي يحاول رفض إجراء التشخيص قبل فحص النمط النووي احترام أقارب الطفل. من المهم أن تخبر الوالدين في أقرب وقت ممكن بعد ولادة الطفل ، على أقل تقدير ، عن شكوكك ، ولكن لا يجب عليك إبلاغ والدي الطفل بشكل كامل بالتشخيص. يجب تقديم معلومات كافية عن طريق الإجابة على الأسئلة الفورية والاتصال بالوالدين حتى اليوم الذي تصبح فيه المناقشة أكثر تفصيلاً ممكنة. يجب أن تتضمن المعلومات الفورية شرحًا لمسببات المتلازمة لتجنب اتهام الزوجين ووصف التحقيقات والإجراءات اللازمة لتقييم صحة الطفل بشكل كامل.

يجب إجراء مناقشة كاملة للتشخيص بمجرد أن يتعافى النفاس تقريبًا من ضغوط الولادة ، عادةً في اليوم الأول بعد الولادة. بحلول هذا الوقت ، لدى الأمهات العديد من الأسئلة التي تحتاج إلى إجابة دقيقة ودقيقة. من المهم بذل قصارى جهدنا لحضور كلا الوالدين في هذا الاجتماع. يصبح الطفل موضوع مناقشة فورية. خلال هذه الفترة ، من السابق لأوانه تحميل الوالدين بكل المعلومات حول المرض ، حيث تستغرق المفاهيم الجديدة والمعقدة وقتًا لفهمها.

لا تحاول عمل تنبؤات. لا جدوى من محاولة التنبؤ بدقة بمستقبل أي طفل. الأساطير القديمة مثل "على الأقل سيحب الموسيقى ويستمتع بها دائمًا" لا تُغتفر. من الضروري تقديم صورة مرسومة بضربات عريضة ، مع ملاحظة أن قدرات كل طفل تتطور بشكل فردي.

85٪ من الأطفال الذين يعانون من متلازمة داون المولودين في روسيا (في موسكو - 30٪) يتركهم آباؤهم في رعاية الدولة. لا يعرف الآباء (وأطباء الأطفال في كثير من الأحيان) أنه من خلال التدريب المناسب ، يمكن أن يصبح هؤلاء الأطفال أفرادًا كاملين في الأسرة.

الرعاية الطبية للأطفال المصابين بمتلازمة داون متعددة الأوجه وغير نوعية. يتم التخلص من عيوب القلب الخلقية على الفور.

يتم إجراء علاج التقوية العام باستمرار. يجب أن يكون الطعام كاملاً. هناك حاجة إلى رعاية دقيقة للطفل المريض ، والحماية من تأثير العوامل البيئية الضارة (نزلات البرد ، والالتهابات). نجاحات كبيرة في إنقاذ حياة الأطفال ذوي متلازمة داون وتطورهم يتم توفيرها من خلال طرق تدريب وتقوية خاصة الصحة الجسديةمن الطفولة المبكرة ، بعض الأشكال علاج بالعقاقيريهدف إلى تحسين وظائف الجهاز العصبي المركزي. أصبح العديد من مرضى التثلث الصبغي 21 قادرين الآن على عيش حياة مستقلة ، وإتقان مهن بسيطة ، وإنشاء أسر. متوسط ​​مدةعمر هؤلاء المرضى في البلدان الصناعية هو 50-60 سنة.

متلازمة باتو (تثلث الصبغي 13)

تم تمييز متلازمة باتو كشكل تصنيف مستقل في عام 1960 كنتيجة للفحص الوراثي الخلوي للأطفال الذين يعانون من تشوهات خلقية. معدل تواتر متلازمة باتو بين الأطفال حديثي الولادة هو 1: 5000-7000. هناك متغيرات خلوية وراثية لهذه المتلازمة. يحدث التثلث الصبغي الكامل البسيط 13 نتيجة عدم انفصال الكروموسومات في الانقسام الاختزالي في أحد الوالدين (بشكل رئيسي في الأم) في 80-85٪ من المرضى. ترجع الحالات المتبقية بشكل أساسي إلى نقل كروموسوم إضافي (بتعبير أدق ، ذراعه الطويلة) في عمليات نقل روبرتسونيان من النوعين D / 13 و G / 13. تم العثور أيضًا على متغيرات خلوية أخرى (فسيفساء ، إيزوكروموسوم ، انتقالات غير روبرتسون) ، لكنها نادرة للغاية. لا تختلف الصورة السريرية والتشريحية المرضية للأشكال ثلاثية الأبعاد البسيطة وأشكال الانتقال.

نسبة الجنس في متلازمة باتو قريبة من 1: 1. يولد الأطفال المصابون بمتلازمة باتو بنقص تنسج حقيقي قبل الولادة (25-30٪ أقل من المتوسط) ، والذي لا يمكن تفسيره بالخدج البسيط (متوسط ​​عمر الحمل 38.3 أسبوعًا). من المضاعفات المميزة للحمل عند حمل جنين مصاب بمتلازمة باتو تَوَهُ السَّلَى: يحدث في حوالي 50٪ من الحالات. متلازمة باتو مصحوبة بتشوهات خلقية متعددة للدماغ والوجه (الشكل 5.7). هذه مجموعة مفردة من الناحية المسببة للأمراض من الاضطرابات المبكرة (وبالتالي الشديدة) في تكوين الدماغ ، مقل العيونوعظام الدماغ وأجزاء الوجه من الجمجمة. عادة ما ينخفض ​​محيط الجمجمة ويحدث مثلث الرأس. الجبهة منحدرة ، منخفضة ؛ الشقوق الجفنية ضيقة ، وجسر الأنف غارق ، والأذن منخفضة ومشوهة.

أرز. 5.7حديثو الولادة المصابون بمتلازمة باتو (مثلث الرأس (ب) ؛ الشفة المشقوقة الثنائية والحنك (ب) ؛ الشقوق الجفنية الضيقة (ب) ؛ الكذب المنخفض (ب) والتشوه (أ) الأذنين ؛ ميكروجينيا (أ) ؛ وضع الثني لليدين)

مذل. من الأعراض النموذجية لمتلازمة باتو الشفة الأرنبية والحنك المشقوقان (ثنائي الجانب عادةً). توجد دائمًا عيوب في العديد من الأعضاء الداخلية في مجموعات مختلفة: عيوب في حاجز القلب ، دوران غير كامل للأمعاء ، تكيسات في الكلى ، تشوهات في الأعضاء التناسلية الداخلية ، عيوب في البنكرياس. كقاعدة عامة ، لوحظ تعدد الأصابع (في كثير من الأحيان على الجانبين وعلى اليدين) وموضع الثني لليدين. تواتر الأعراض المختلفة عند الأطفال المصابين بمتلازمة باتو وفقًا للأنظمة هي كما يلي: الوجه وجزء الدماغ من الجمجمة - 96.5٪ ، الجهاز العضلي الهيكلي - 92.6٪ ، الجهاز العصبي المركزي - 83.3٪ ، مقلة العين - 77.1٪ ، الجهاز القلبي الوعائي - 79.4٪ ، الجهاز الهضمي - 50.6٪ ، الجهاز البولي - 60.6٪ ، الأعضاء التناسلية - 73.2٪.

يعتمد التشخيص السريري لمتلازمة باتو على مجموعة من التشوهات المميزة. في حالة الاشتباه في متلازمة باتو ، تتم الإشارة إلى الموجات فوق الصوتية لجميع الأعضاء الداخلية.

بسبب التشوهات الخلقية الشديدة ، يموت معظم الأطفال المصابين بمتلازمة باتو في الأسابيع أو الأشهر الأولى من العمر (95٪ يموتون قبل عام واحد). ومع ذلك ، يعيش بعض المرضى لعدة سنوات. علاوة على ذلك ، هناك ميل في البلدان المتقدمة لزيادة متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من متلازمة باتو حتى 5 سنوات (حوالي 15٪ من المرضى) وحتى حتى 10 سنوات (2-3٪ من المرضى).

تتزامن متلازمات التشوهات الخلقية الأخرى (متلازمات ميكل ومور ، أوبيتز ثلاثي الرأس) مع متلازمة باتو في بعض النواحي. العامل الحاسم في التشخيص هو دراسة الكروموسومات. يشار إلى دراسة وراثية خلوية في جميع الحالات ، بما في ذلك الأطفال المتوفين. التشخيص الخلوي الدقيق ضروري للتنبؤ بصحة أطفال الأسرة في المستقبل.

الرعاية الطبية للأطفال الذين يعانون من متلازمة باتو غير محددة: عمليات التشوهات الخلقية (لأسباب صحية) ، والعلاج التصالحي ، والرعاية الدقيقة ، والوقاية من نزلات البرد والأمراض المعدية. دائمًا ما يكون الأطفال المصابون بمتلازمة باتو أغبياء عميقين.

متلازمة إدواردز (التثلث الصبغي 18)

في جميع الحالات تقريبًا ، تحدث متلازمة إدواردز بسبب شكل ثلاثي الصيغ بسيط (طفرة مشيجية في أحد الوالدين). هناك أيضًا أشكال فسيفساء (عدم الفصل في المراحل الأولى من التكسير). تعد الأشكال الانتقالية نادرة للغاية ، وكقاعدة عامة ، هذه تثلث جزئي وليست كاملة. لا توجد فروق سريرية بين الأشكال المميزة خلويًا للتثلث الصبغي.

معدل تكرار الإصابة بمتلازمة إدواردز بين الأطفال حديثي الولادة هو 1: 5000-1: 7000. نسبة الأولاد والبنات 1: 3. أسباب غلبة البنات بين المرضى مازالت غير واضحة.

مع متلازمة إدواردز ، هناك تأخر واضح في نمو ما قبل الولادة مع مدة الحمل الطبيعية (الولادة عند الأوان). على التين. 5.8-5.11 يظهر عيوب في متلازمة إدواردز. هذه تشوهات خلقية متعددة في الجزء الوجهي من الجمجمة والقلب والجهاز العظمي والأعضاء التناسلية. الجمجمة ثنائية الرأس. الفك السفلي وفتح الفم صغير ؛ الشقوق الجفنية ضيقة وقصيرة ؛ الأذنين مشوهة ومنخفضة. تشمل العلامات الخارجية الأخرى وضعية الانحناء لليدين ، والقدم غير الطبيعية (يبرز الكعب ، وتدلي القوس) ، وإصبع القدم الأول أقصر من إصبع القدم الثاني. الحبل الشوكي

أرز. 5.8حديثي الولادة مع متلازمة إدواردز (القفا البارز ، ميكروجينيا ، وضعية مثنية في اليد)

أرز. 5.9.وضعية الأصابع المميزة لمتلازمة إدواردز (عمر الطفل شهرين)

أرز. 5.10.قدم هزازة (كعب يبرز ، يتدلى القوس)

أرز. 5.11.قصور التناسل عند الولد (الخصية ، المبال التحتاني)

الفتق والشفة الأرنبية نادرة (5٪ من حالات متلازمة إدواردز).

تتجلى الأعراض المتنوعة لمتلازمة إدواردز في كل مريض بشكل جزئي فقط: الوجه وجزء الدماغ من الجمجمة - 100٪ ، الجهاز العضلي الهيكلي - 98.1٪ ، الجهاز العصبي المركزي - 20.4٪ ، العيون - 13.61٪ ، الجهاز القلبي الوعائي - 90.8٪ ، الجهاز الهضمي - 54.9٪ ، الجهاز البولي - 56.9٪ ، الأعضاء التناسلية - 43.5٪.

كما يتضح من البيانات المقدمة ، فإن أهم التغييرات في تشخيص متلازمة إدواردز هي التغيرات في جمجمة الدماغ والوجه ، والجهاز العضلي الهيكلي ، وتشوهات نظام القلب والأوعية الدموية.

يموت الأطفال المصابون بمتلازمة إدواردز عمر مبكر(90٪ حتى 1 سنة) من المضاعفات الناتجة عن التشوهات الخلقية (الاختناق والالتهاب الرئوي ، انسداد معوي، قصور القلب والأوعية الدموية). يعد التشخيص التفريقي السريري وحتى المرضي التشريحي لمتلازمة إدوارد أمرًا صعبًا ، لذلك ، في جميع الحالات ، تتم الإشارة إلى دراسة وراثية خلوية. مؤشرات لذلك هي نفسها بالنسبة للتثلث الصبغي 13 (انظر أعلاه).

التثلث الصبغي 8

تم وصف الصورة السريرية لمتلازمة التثلث الصبغي 8 لأول مرة من قبل مؤلفين مختلفين في عامي 1962 و 1963. في الأطفال الذين يعانون من التخلف العقلي ، وعدم وجود الرضفة والتشوهات الخلقية الأخرى. من الناحية الخلوية ، تم التحقق من الفسيفساء على كروموسوم من المجموعة C أو D ، حيث لم يكن هناك تحديد فردي للكروموسومات في ذلك الوقت. عادة ما يكون التثلث الصبغي 8 مميتًا. غالبًا ما توجد في الأجنة والأجنة الميتة قبل الولادة. بين الأطفال حديثي الولادة ، يحدث التثلث الصبغي 8 بمعدل لا يزيد عن 1: 5000 ، يسود الأولاد (نسبة الأولاد والبنات هي 5: 2). ترتبط معظم الحالات الموصوفة (حوالي 90٪) بأشكال الفسيفساء. استند الاستنتاج حول التثلث الصبغي الكامل في 10٪ من المرضى إلى دراسة نسيج واحد ، وهو ما لا يكفي ، بالمعنى الدقيق للكلمة ، لاستبعاد الفسيفساء.

التثلث الصبغي 8 هو نتيجة لطفرة تحدث حديثًا (عدم انفصال الكروموسومات) في المراحل المبكرة من الأريمة ، باستثناء الحالات النادرة لطفرة جديدة في تكوين الأمشاج.

لم تكن هناك اختلافات في الصورة السريرية للأشكال الكاملة والفسيفساء. تختلف شدة الصورة السريرية بشكل كبير.

أرز. 5.12.التثلث الصبغي 8 (الفسيفساء) (الشفة السفلية المقلوبة ، والظباء ، والصيوان غير الطبيعي)

أرز. 5.13.طفل يبلغ من العمر 10 سنوات مصاب بالتثلث الصبغي 8 (نقص عقلي ، آذان بارزة كبيرة بنمط مبسط)

أرز. 5.14.تقلصات المفاصل السلامية في التثلث الصبغي 8

أسباب هذه الاختلافات غير معروفة. لم يتم العثور على ارتباط بين شدة المرض ونسبة الخلايا الثلاثية.

يولد الأطفال المصابون بالتثلث الصبغي 8 فترة كاملة. لا يختلف عمر الوالدين عن العينة العامة.

بالنسبة للمرض ، فإن الانحرافات في بنية الوجه والعيوب في الجهاز العضلي الهيكلي والجهاز البولي هي الأكثر تميزًا (الشكل 5.12-5.14). هذه هي الجبهة البارزة (بنسبة 72٪) ، الحول ، اللعاب ، العيون العميقة ، فرط التعرق في العينين والحلمات ، الحنك المرتفع (الشق في بعض الأحيان) ، الشفاه السميكة ، الشفة السفلية المقلوبة (80.4٪) ، كبيرة الأذنين مع شحمة سميكة ، تقلصات المفاصل (74٪) ، انحناء الأصابع ، عدم تنسج الرضفة (60.7٪) ، أخاديد عميقة بين الوسادات بين الأصابع (85.5٪) ، أضعاف بأربعة أصابع ، تشوهات في فتحة الشرج. يكشف الموجات فوق الصوتية عن تشوهات في العمود الفقري (فقرات إضافية ، إغلاق غير كامل للقناة الشوكية) ، شذوذ في شكل وموضع الأضلاع ، أو أضلاع إضافية.

يتراوح عدد الأعراض عند الأطفال حديثي الولادة من 5 إلى 15 أو أكثر.

مع التثلث الصبغي 8 ، يكون تشخيص النمو الجسدي والعقلي والحياة غير مواتٍ ، على الرغم من وصف المرضى الذين تبلغ أعمارهم 17 عامًا. بمرور الوقت ، يتطور المرضى التأخر العقلي، استسقاء الرأس ، الفتق الإربي ، تقلصات جديدة ، عدم تنسج الجسم الثفني، الحداب ، الجنف ، تشوهات مفصل الورك ، الحوض الضيق ، الأكتاف الضيقة.

لا توجد علاجات محددة. التدخلات التشغيليةيتم إجراؤها وفقًا لمؤشرات حيوية.

تعدد الصبغي على الكروموسومات الجنسية

هذه مجموعة كبيرة من أمراض الكروموسومات ، وتتمثل في مجموعات مختلفة من كروموسومات X أو Y الإضافية ، وفي حالات الفسيفساء ، عن طريق مجموعات من استنساخ مختلفة. التكرار الإجمالي لتعدد الفقاعات على الكروموسومات X أو Y بين الأطفال حديثي الولادة هو 1.5: 1000-2: 1000. بشكل أساسي ، هذه هي تعدد الصبغي XXX و XXY و XYY. تشكل أشكال الفسيفساء حوالي 25٪. يوضح الجدول 5.5 أنواع تعدد الصبغي حسب الكروموسومات الجنسية.

الجدول 5.5.أنواع تعدد الأعضاء على الكروموسومات الجنسية عند البشر

يتم عرض البيانات الملخصة عن تكرار الأطفال الذين يعانون من تشوهات في الكروموسومات الجنسية في الجدول. 5.6

الجدول 5.6.التكرار التقريبي للأطفال الذين يعانون من تشوهات في الكروموسومات الجنسية

متلازمة تريبلو إكس (47 ، XXX)

بين الفتيات حديثي الولادة ، معدل تكرار المتلازمة هو 1: 1000. النساء المصابات بالنمط النووي XXX بشكل كامل أو فسيفساء لديهن نمو بدني وعقلي طبيعي ، وعادة ما يتم اكتشافهن بالصدفة أثناء الفحص. يفسر ذلك حقيقة أن اثنين من الكروموسومات X في الخلايا متغايرة اللون (جسمان من الكروماتين الجنسي) ، ووظيفة واحدة فقط ، كما في امرأة عادية. كقاعدة عامة ، المرأة ذات النمط النووي XXX ليس لديها أي شذوذ في التطور الجنسي ، ولديها خصوبة طبيعية ، على الرغم من زيادة خطر حدوث تشوهات الكروموسومات في النسل وحدوث عمليات إجهاض عفوية.

التطور الفكري أمر طبيعي أو الحد السفليأعراف. فقط بعض النساء المصابات بـ triplo-X يعانين من مشاكل وظيفة الإنجاب(انقطاع الطمث الثانوي ، وعسر الطمث ، وانقطاع الطمث المبكر ، وما إلى ذلك). يتم الكشف عن حالات الشذوذ في تطور الأعضاء التناسلية الخارجية (علامات خلل التكوّن) فقط من خلال الفحص الشامل ، ويتم التعبير عنها بشكل ضئيل ولا تستخدم كسبب لاستشارة الطبيب.

متغيرات متلازمة X- polysomy بدون كروموسوم Y مع أكثر من 3 كروموسومات نادرة. مع زيادة عدد الكروموسومات X الإضافية ، تزداد الانحرافات عن القاعدة. في النساء المصابات بالرباعي والخماسي ، يتم وصف التخلف العقلي ، والخلل القحفي الوجهي ، والتشوهات في الأسنان ، والهيكل العظمي ، والأعضاء التناسلية. ومع ذلك ، فإن النساء ، حتى مع وجود رباعي على الكروموسوم X ، لديهن ذرية. صحيح أن مثل هؤلاء النساء أكثر عرضة لولادة فتاة مصابة بثلاثية إكس أو ولد مصاب بمتلازمة كلاينفيلتر ، لأن أوغونيا ثلاثية الصيغة الصبغية تشكل خلايا أحادية الذرة وثنائية الذرات.

متلازمة كلاينفلتر

يشمل حالات تعدد الصبغي الجنسي ، حيث يوجد على الأقل اثنين من الكروموسومات X وكروموسوم Y واحد على الأقل. المتلازمة السريرية الأكثر شيوعًا ونموذجيًا هي متلازمة كلاينفيلتر مع مجموعة من 47 ، XXY. تحدث هذه المتلازمة (في النسخ الكاملة والفسيفساء) بتردد 1: 500-750 ولد حديث الولادة. متغيرات تعدد الأطراف مع عدد كبير من الكروموسومات X و Y (انظر الجدول 5.6) نادرة. من الناحية السريرية ، يشار إليها أيضًا باسم متلازمة كلاينفيلتر.

يحدد وجود الكروموسوم Y تكوين الجنس الذكري. حتى سن البلوغ ، يتطور الأولاد بشكل طبيعي تقريبًا ، مع تأخر طفيف فقط التطور العقلي والفكري. يتجلى اختلال التوازن الجيني الناتج عن زيادة كروموسوم X سريريًا خلال فترة البلوغ في شكل تخلف الخصية والخصائص الجنسية للذكور الثانوية.

المرضى طويل القامة ، نوع الجسم الأنثوي ، التثدي ، ضعف الوجه ، شعر الإبط والعانة (الشكل 5.15). يتم تقليل الخصيتين ، من الناحية النسيجية ، يتم الكشف عن تنكس الظهارة الجرثومية والتشوه الهياليني للحبال المنوية. المرضى يعانون من العقم (فقد النطاف ، قلة النطاف).

متلازمة ديسوميا

على الكروموسوم Y (47 ، XYY)

يحدث بتكرار 1: 1000 ولد حديث الولادة. يختلف معظم الرجال الذين لديهم هذه المجموعة من الكروموسومات اختلافًا طفيفًا عن أولئك الذين لديهم مجموعة كروموسوم طبيعية من حيث النمو البدني والعقلي. هم أطول بقليل من المتوسط ​​، متطور عقليًا ، وليس مشوهًا. لا توجد انحرافات ملحوظة في النمو الجنسي ، أو الحالة الهرمونية ، أو الخصوبة لدى معظم الأفراد XYY. لا يوجد خطر متزايد من إنجاب أطفال غير طبيعي الكروموسومات في الأفراد XYY. ما يقرب من نصف الأولاد الذين يبلغون من العمر 47 عامًا ، XYY يحتاجون إلى مساعدة تربوية إضافية بسبب تأخر تطور الكلام والقراءة وصعوبات النطق. معدل الذكاء (IQ) هو في المتوسط ​​10-15 نقطة أقل. من بين السمات السلوكية ، لوحظ نقص الانتباه وفرط النشاط والاندفاع ، ولكن دون عدوان شديد أو سلوك نفسي مرضي. في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي ، تمت الإشارة إلى أن نسبة الذكور XYY تزداد في السجون ومستشفيات الأمراض النفسية ، خاصة بين تلك الطويلة. تعتبر هذه الافتراضات حاليًا غير صحيحة. ومع ذلك ، فإن الاستحالة

أرز. 5.15.متلازمة كلاينفلتر. طويل القامة ، تثدي الرجل ، شعر العانة من النوع الأنثوي

التنبؤ بنتائج النمو في الحالات الفردية يجعل تحديد الجنين XYY واحدة من أصعب المهام في الاستشارة الوراثية في التشخيص قبل الولادة.

متلازمة شيرشيفسكي تيرنر (45 ، X)

هذا هو الشكل الوحيد للصبغي الأحادي في المواليد الأحياء. 90٪ على الأقل من حالات الحمل ذات النمط النووي 45 ، X يتم إجهاضها تلقائيًا. يمثل Monosomy X 15-20 ٪ من جميع الأنماط النووية غير الطبيعية المجهضة.

معدل تكرار الإصابة بمتلازمة شيريشيفسكي تيرنر هو 1: 2000-5000 طفلة حديثي الولادة. الوراثة الخلوية للمتلازمة متنوعة. إلى جانب الصبغي الأحادي الحقيقي في جميع الخلايا (45 ، X) ، هناك أشكال أخرى من التشوهات الصبغية في الكروموسومات الجنسية. هذه عبارة عن عمليات حذف للذراع القصيرة أو الطويلة للكروموسوم X ، والأيزوكروموسومات ، والكروموسومات الحلقية ، بالإضافة إلى أنواع مختلفة من الفسيفساء. فقط 50-60 ٪ من مرضى متلازمة شيرشيفسكي-تورنر لديهم صغر أحادي كامل بسيط (45 ، X). الكروموسوم X الوحيد في 80-85٪ من الحالات هو من أصل أمومي وفقط 15-20٪ من أصل أبوي.

في حالات أخرى ، تحدث المتلازمة بسبب مجموعة متنوعة من الفسيفساء (30-40 ٪ بشكل عام) ومتغيرات نادرة من عمليات الحذف ، و isochromosomes ، والكروموسومات الحلقية.

قصور الغدد التناسلية ، تخلف الأعضاء التناسلية والخصائص الجنسية الثانوية ؛

التشوهات الخلقية؛

ارتفاع منخفض.

من جانب الجهاز التناسلي ، هناك نقص في الغدد التناسلية (عدم تكوين الغدد التناسلية) ، ونقص تنسج الرحم وقناتي فالوب ، وانقطاع الطمث الأولي ، وضعف نمو شعر العانة والإبط ، ونقص نمو الغدد الثديية ، ونقص هرمون الاستروجين ، وزيادة الغدد التناسلية النخامية. غالبًا ما يعاني الأطفال المصابون بمتلازمة شيريشيفسكي تيرنر (حتى 25٪ من الحالات) من عيوب خلقية في القلب والكلى.

مظهر المرضى غريب تمامًا (وإن لم يكن دائمًا). لدى حديثي الولادة والرضع رقبة قصيرة مع جلد زائد وطيات جناحية ، وذمة لمفاوية في القدمين (الشكل 5.16) ، وساق ، ويدين ، وساعدين. في المدرسة وخاصة في مرحلة المراهقةتأخر النمو،

أرز. 5.16.الوذمة اللمفية في القدم عند الأطفال حديثي الولادة المصابين بمتلازمة شيرشيفسكي-تورنر. مسامير بارزة صغيرة

أرز. 5.17.فتاة مصابة بمتلازمة شيريشيفسكي-تيرنر (طيات جناحية عنق الرحم ، حلمات غدد الثدي متباعدة على نطاق واسع وغير مكتملة النمو)

تطوير الخصائص الجنسية الثانوية (الشكل 5.17). في البالغين ، اضطرابات الهيكل العظمي ، خلل التنسج القحفي الوجهي ، انحراف أروح مفاصل الركبة والكوع ، تقصير عظام المشط والمشط ، هشاشة العظام ، الصدر على شكل برميل ، انخفاض نمو الشعر على الرقبة ، شق مضاد للجليد في الشقوق الجفنية ، تدلي الجفون ، epicanthus ، retrogeny ، وضع منخفض من قذائف الأذن. نمو المرضى البالغين هو 20-30 سم أقل من المتوسط. تعتمد شدة المظاهر السريرية (المظهرية) على العديد من العوامل غير المعروفة حتى الآن ، بما في ذلك نوع علم أمراض الكروموسومات (أحادية الصبغي ، والحذف ، ومتساوي الكروموسوم). أشكال المرض الفسيفسائية ، كقاعدة عامة ، لها مظاهر أضعف اعتمادًا على نسبة الحيوانات المستنسخة 46XX: 45X.

يعرض الجدول 5.7 بيانات عن تواتر الأعراض الرئيسية في متلازمة شيرشيفسكي-تيرنر.

الجدول 5.7.الأعراض السريرية لمتلازمة شيريشيفسكي تورنر وحدوثها

علاج مرضى متلازمة شيريشيفسكي-تورنر معقد:

الجراحة الترميمية (التشوهات الخلقية للأعضاء الداخلية) ؛

الجراحة التجميلية (إزالة ثنيات الجفن ، إلخ) ؛

العلاج الهرموني (هرمون الاستروجين وهرمون النمو).

العلاج النفسي.

إن استخدام جميع طرق العلاج في الوقت المناسب ، بما في ذلك استخدام هرمون النمو المعدل وراثيًا ، يمنح المرضى الفرصة لتحقيق نمو مقبول وعيش حياة كاملة.

متلازمات اختلال الصيغة الصبغية الجزئي

هذه المجموعة الكبيرة من المتلازمات ناتجة عن طفرات صبغية. أيا كان نوع الطفرة الصبغية التي كانت في الأصل (انعكاس ، انتقال ، ازدواجية ، حذف) ، يتم تحديد حدوث متلازمة الكروموسومات السريرية إما عن طريق زيادة (تثلث جزئي) أو نقص (أحادي جزئي) من المادة الجينية أو كليهما من خلال تأثير أجزاء متغيرة مختلفة من مجموعة الكروموسوم. حتى الآن ، حوالي 1000 خيارات مختلفةالطفرات الصبغية الموروثة من الوالدين أو الناشئة في مرحلة التطور الجنيني المبكر. ومع ذلك ، فإن تلك الترتيبات فقط (هناك حوالي 100 منها) تعتبر أشكالًا سريرية لمتلازمات الكروموسومات ، والتي وفقًا لها

تم وصف العديد من البروتوكولات مع تطابق بين طبيعة التغيرات الوراثية الخلوية والصورة السريرية (ارتباط النمط النووي والنمط الظاهري).

يحدث اختلال الصيغة الصبغية الجزئي بشكل رئيسي نتيجة العبور غير الدقيق في الكروموسومات مع الانقلابات أو الانتقالات. فقط في عدد قليل من الحالات ، يكون الحدوث الأولي لعمليات الحذف في الأمشاج أو في الخلية في المراحل المبكرة من الانقسام ممكنًا.

يؤدي اختلال الصيغة الصبغية الجزئي ، مثل اختلال الصيغة الصبغية الكامل ، إلى انحرافات حادة في التطور ، وبالتالي فهي تنتمي إلى مجموعة أمراض الكروموسومات. معظم أشكال التثلث الصبغي الجزئي و monosomies لا تكرر الصورة السريرية لاختلال الصيغة الصبغية الكامل. هم أشكال تصنيف مستقلة. فقط في عدد قليل من المرضى ، يتطابق النمط الظاهري السريري في اختلال الصيغة الصبغية الجزئي مع ذلك في أشكال كاملة(متلازمة شيريشيفسكي-تيرنر ، متلازمة إدواردز ، متلازمة داون). في هذه الحالات ، نتحدث عن اختلال الصيغة الصبغية الجزئي في ما يسمى بمناطق الكروموسومات التي تعتبر ضرورية لتطور المتلازمة.

لا يوجد اعتماد لشدة الصورة السريرية لمتلازمة الكروموسومات على شكل اختلال الصيغة الصبغية الجزئي أو على الكروموسوم الفردي. قد يكون حجم جزء الكروموسوم المتورط في إعادة الترتيب مهمًا ، ولكن يجب اعتبار الحالات من هذا النوع (الأصغر أو الأكبر الطول) متلازمات مختلفة. من الصعب تحديد الأنماط العامة للارتباطات بين الصورة السريرية وطبيعة الطفرات الصبغية ، لأن العديد من أشكال اختلال الصيغة الصبغية الجزئية يتم التخلص منها في الفترة الجنينية.

المظاهر المظهرية لأي متلازمات حذف جسمية تتكون من مجموعتين من التشوهات: النتائج غير المحددة الشائعة للعديد من الأشكال المختلفة لاختلال الصيغة الصبغية الجزئية (تأخر نمو ما قبل الولادة ، صغر الرأس ، فرط البؤرة ، epicanthus ، آذان منخفضة على ما يبدو ، micrognathia ، إكلينيكي ، إلخ. .) ؛ مجموعات من النتائج النموذجية للمتلازمة. التفسير الأنسب لأسباب النتائج غير المحددة (ومعظمها ليس له أهمية إكلينيكية) هو التأثيرات غير المحددة لاختلال التوازن الجسدي في حد ذاته ، بدلاً من نتائج الحذف أو الازدواجية في مواضع معينة.

تتميز المتلازمات الصبغية الناتجة عن اختلال الصيغة الصبغية الجزئي بـ الخصائص العامةجميع أمراض الكروموسومات:

الاضطرابات الخلقية للتكوين (التشوهات الخلقية ، خلل الشكل) ، ضعف التخلق بعد الولادة ، شدة الصورة السريرية ، انخفاض متوسط ​​العمر المتوقع.

متلازمة "صرخة القطة"

هذا هو أحادي جزئي على الذراع القصيرة للكروموسوم 5 (5p-). كانت متلازمة Monosomy 5p- هي أول متلازمة موصوفة ناجمة عن طفرة صبغية (حذف). تم هذا الاكتشاف بواسطة J. Lejeune في عام 1963.

الأطفال المصابون بهذا الشذوذ الكروموسومي لديهم صرخة غير عادية ، تذكرنا بمواء أو بكاء قطة. لهذا السبب ، سميت المتلازمة بمتلازمة "القطة البكاء". تواتر المتلازمة مرتفع جدًا بالنسبة لمتلازمات الحذف - 1: 45000. تم وصف عدة مئات من المرضى ، لذا فإن الوراثة الخلوية و الصورة السريريةتمت دراسة هذه المتلازمة جيدًا.

وراثيًا خلويًا ، في معظم الحالات ، يتم الكشف عن الحذف بفقدان 1/3 إلى 1/2 من طول الذراع القصيرة للكروموسوم 5. نادرًا ما يكون فقدان الذراع القصيرة بالكامل أو ، على العكس من ذلك ، منطقة غير مهمة. لتطوير الصورة السريرية لمتلازمة 5p ، ليس حجم المنطقة المفقودة هو المهم ، ولكن الجزء المحدد من الكروموسوم. فقط مساحة صغيرة في الذراع القصيرة للكروموسوم 5 (5p15.1-15.2) هي المسؤولة عن تطور المتلازمة الكاملة. بالإضافة إلى الحذف البسيط ، تم العثور على متغيرات خلوية أخرى في هذه المتلازمة: الحلقة الكروموسوم 5 (بالطبع ، مع حذف القسم المقابل من الذراع القصيرة) ؛ الفسيفساء بالحذف ؛ الانتقال المتبادل للذراع القصير للكروموسوم 5 (مع فقدان منطقة حرجة) مع كروموسوم آخر.

تختلف الصورة السريرية لمتلازمة 5p كثيرًا في المرضى الفرديين من حيث مزيج التشوهات الخلقية للأعضاء. العلامة الأكثر تميزًا - "صرخة القط" - ترجع إلى تغير في الحنجرة (تضيق ، ليونة الغضروف ، انخفاض في لسان المزمار ، طي غير عادي للغشاء المخاطي). يعاني جميع المرضى تقريبًا من تغيرات معينة في جزء الدماغ من الجمجمة والوجه: وجه على شكل قمر ، صغر الرأس ، ارتفاع ضغط الدم ، ميكروجينيا ، epicanthus ، شق مضاد للمغولويد في العينين ، الحنك المرتفع ، مؤخرة الأنف المسطحة (الشكل 5.18) ، 5.19). الأذنية مشوهة وتقع منخفضة. بالإضافة إلى وجود عيوب خلقية في القلب وبعضها

أرز. 5.18طفل تظهر عليه علامات واضحة لمتلازمة "صرخة القطة" (صغر الرأس ، وجه على شكل قمر ، و epicanthus ، و hyperertelorism ، وجسر أنف مسطح عريض ، وأذن منخفضة)

أرز. 5.19.طفل يعاني من أعراض خفيفة لمتلازمة "صرخة القطة"

الأعضاء الداخلية الأخرى ، التغيرات في الجهاز العضلي الهيكلي (ارتفاق الأصابع في القدمين ، سريريًا الإصبع الخامس ، حنف القدم). الكشف عن انخفاض ضغط الدم العضلي ، وانفراق عضلات البطن المستقيمة في بعض الأحيان.

تتغير شدة العلامات الفردية والصورة السريرية ككل مع تقدم العمر. لذا ، "صرخة القطة" ، انخفاض ضغط الدم العضلي، يختفي الوجه على شكل القمر تقريبًا مع تقدم العمر ، ويظهر صغر الرأس بشكل أكثر وضوحًا ، ويصبح التخلف الحركي النفسي ، والحول أكثر وضوحًا. متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من متلازمة 5p- يعتمد على شدة التشوهات الخلقية للأعضاء الداخلية (خاصة القلب) ، وشدة الصورة السريرية ككل ، ومستوى الرعاية الطبية والحياة اليومية. يموت معظم المرضى في السنوات الأولى ، حوالي 10٪ من المرضى يصلون إلى 10 سنوات من العمر. هناك وصف فردي للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 50 عامًا فما فوق.

في جميع الحالات ، يُعرض على المرضى وأولياء أمورهم فحصًا خلويًا خلويًا ، لأن أحد الوالدين قد يكون لديه إزفاء متبادل متوازن ، والذي ، عند المرور بمرحلة الانقسام الاختزالي ، يمكن أن يتسبب في حذف الموقع

5r15.1-15.2.

متلازمة وولف هيرشورن (أحادية الصبغي الجزئي 4p-)

ينتج عن حذف جزء من الذراع القصيرة للكروموسوم 4. سريريًا ، تتجلى متلازمة وولف هيرشورن من خلال العديد من التشوهات الخلقية ، يليها تأخير حاد في النمو الجسدي والنفسي. بالفعل في الرحم ، لوحظ نقص تنسج الجنين. يبلغ متوسط ​​وزن جسم الأطفال عند الولادة من الحمل الكامل حوالي 2000 جرام ، أي يكون نقص تنسج ما قبل الولادة أكثر وضوحا من أحاديات الصبغة الجزئية الأخرى. يعاني الأطفال المصابون بمتلازمة وولف هيرشورن من العلامات (الأعراض) التالية: صغر الرأس ، والأنف الغرابي ، وفرط التعرق ، والقمع ، والأذنية غير الطبيعية (غالبًا مع طيات ما قبل الأذن) ، والشفة المشقوقة والحنك ، والتشوهات في مقل العين ، والشق المنغولي للعينين ، صغير

أرز. 5.20.الأطفال المصابون بمتلازمة وولف هيرشورن (صغر الرأس ، فرط البؤرة ، epicanthus ، الأذنين غير الطبيعي ، الحول ، microgenia ، تدلي الجفون)

فم جديلة ، مبال تحتاني ، خصية الخصية ، الحفرة العجزية ، تشوه في القدمين ، إلخ (الشكل 5.20). إلى جانب تشوهات الأعضاء الخارجية ، يعاني أكثر من 50٪ من الأطفال من تشوهات في الأعضاء الداخلية (القلب والكلى والجهاز الهضمي).

تقل قابلية الأطفال للحياة بشكل حاد ، ويموت معظمهم قبل سن سنة واحدة. تم وصف مريض واحد فقط يبلغ من العمر 25 عامًا.

الوراثة الخلوية للمتلازمة مميزة تمامًا ، مثل العديد من متلازمات الحذف. في حوالي 80٪ من الحالات ، يحتوي البروباند على حذف لجزء من الذراع القصيرة للكروموسوم 4 ، ويكون لدى الوالدين أنماط نواة طبيعية. ترجع الحالات المتبقية إلى مجموعات الانتقال أو الكروموسومات الحلقية ، ولكن هناك دائمًا خسارة في جزء 4p16.

يشار إلى الفحص الخلوي الخلوي للمريض ووالديه لتوضيح التشخيص والتنبؤ بصحة الأطفال في المستقبل ، حيث قد يكون لدى الوالدين انتقالات متوازنة. تواتر ولادة الأطفال المصابين بمتلازمة وولف هيرشورن منخفض (1: 100000).

متلازمة التثلث الصبغي الجزئي على الذراع القصيرة للكروموسوم 9 (9p +)

وهذا هو الأكثر قائمة موحدةالتثلث الصبغي الجزئي (تم نشر حوالي 200 تقرير لمثل هؤلاء المرضى).

الصورة السريرية متنوعة وتشمل اضطرابات النمو داخل الرحم وما بعد الولادة: تأخر النمو ، والتخلف العقلي ، وعضلة الدماغ الدقيقة ، والشق المضاد للمغولية في العين ، و enophthalmos (العيون العميقة) ، و hypertelorism ، وطرف الأنف المستدير ، وزوايا الفم السفلية ، والمنخفضة - تبرز الأذنين مع نمط مفلطح ونقص تنسج الأظافر (أحيانًا خلل التنسج) (الشكل 5.21). تم العثور على عيوب خلقية في القلب في 25٪ من المرضى.

نادرا ما رأيت الآخرين التشوهات الخلقيةمن سمات جميع أمراض الكروموسومات: epicanthus ، الحول ، micrognathia ، الحنك المقوس العالي ، الجيوب العجزية ، التناذر.

يولد المرضى الذين يعانون من متلازمة 9p + عند الأوان. يتم التعبير عن نقص تنسج ما قبل الولادة بشكل معتدل (متوسط ​​وزن الجسم لحديثي الولادة هو 2900-3000 جم). توقعات الحياة مواتية نسبيًا. يعيش المرضى في سن الشيخوخة والمتقدمة.

تتنوع الوراثة الخلوية لمتلازمة 9p +. معظم الحالات ناتجة عن انتقالات غير متوازنة (عائلية أو متفرقة). تم أيضًا وصف الازدواجية البسيطة ، isochromosomes 9p.

أرز. 5.21.متلازمة تثلث الصبغي 9p + (فرط ، تدلي الجفون ، epicanthus ، أنف بصلي ، مرشح قصير ، كبير ، أذنين منخفض ، شفاه سميكة ، رقبة قصيرة): أ - طفل يبلغ من العمر 3 سنوات ؛ ب - امرأة تبلغ من العمر 21 سنة

المظاهر السريرية للمتلازمة هي نفسها في المتغيرات الخلوية المختلفة ، وهو أمر مفهوم تمامًا ، لأنه في جميع الحالات توجد مجموعة ثلاثية من الجينات لجزء من الذراع القصيرة للكروموسوم 9.

المتلازمات الناتجة عن الانحرافات الهيكلية الدقيقة للكروموسومات

تشتمل هذه المجموعة على متلازمات ناجمة عن طفيفة ، تصل إلى 5 ملايين زوج قاعدي ، أو عمليات حذف أو ازدواج لأقسام محددة بدقة من الكروموسومات. وفقًا لذلك ، يطلق عليهم اسم متلازمات الحذف الصغير والتكرار الدقيق. تم وصف العديد من هذه المتلازمات في الأصل على أنها أمراض سائدة (طفرات نقطية) ، ولكن في وقت لاحق ، باستخدام الأساليب الوراثية الخلوية الحديثة عالية الدقة (خاصة الوراثة الخلوية الجزيئية) ، تم تحديد المسببات الحقيقية لهذه الأمراض. مع استخدام CGH على المصفوفات الدقيقة ، أصبح من الممكن الكشف عن عمليات الحذف والازدواجية للكروموسومات حتى جين واحد مع المناطق المجاورة ، مما جعل من الممكن ليس فقط توسيع قائمة متلازمات الحذف الدقيق ومتلازمات التكرار الدقيق بشكل كبير ، ولكن أيضًا الاقتراب

فهم الارتباطات الوراثية في المرضى الذين يعانون من الانحرافات الهيكلية الدقيقة للكروموسومات.

في مثال فك رموز آليات تطور هذه المتلازمات يمكن للمرء أن يرى الاختراق المتبادل للطرق الوراثية الخلوية في التحليل الجيني ، والطرق الوراثية الجزيئية في علم الوراثة الخلوية السريرية. وهذا يجعل من الممكن فك شفرة طبيعة الأمراض الوراثية التي لم تكن مفهومة سابقًا ، وكذلك لتوضيح العلاقات الوظيفية بين الجينات. من الواضح أن تطور متلازمات الحذف الدقيق والتضاعف الدقيق يعتمد على التغيرات في جرعة الجينات في منطقة الكروموسوم المتأثرة بإعادة الترتيب. ومع ذلك ، لم يتم تحديد ما الذي يشكل بالضبط الأساس لتشكيل معظم هذه المتلازمات - عدم وجود جين هيكلي محدد أو منطقة أكثر اتساعًا تحتوي على العديد من الجينات. يُقترح أن يطلق على الأمراض التي تنشأ نتيجة الحذف الصغير لمنطقة كروموسوم تحتوي على عدة مواضع جينية اسم متلازمات الجينات المجاورة. من أجل تكوين الصورة السريرية لهذه المجموعة من الأمراض ، يعد غياب منتج العديد من الجينات المتأثرة بالحذف الصغير أمرًا مهمًا بشكل أساسي. بحكم طبيعتها ، فإن المتلازمات الجينية المجاورة تقع على الحدود بين الأمراض المندلية أحادية الجين وأمراض الكروموسومات (الشكل 5.22).

أرز. 5.22.أحجام إعادة ترتيب الجينوم في أنواع مختلفة من الأمراض الوراثية. (وفقًا لـ Stankiewicz P. ، Lupski JR Genome architecture ، إعادة الترتيب والاضطرابات الجينية // اتجاهات في علم الوراثة. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

ومن الأمثلة النموذجية لمثل هذا المرض متلازمة برادر ويلي ، الناتجة عن حذف صغير قدره 4 ملايين برميل في اليوم. في المنطقة q11-q13 على كروموسوم 15 من أصل أبوي. يؤثر الحذف الصغير في متلازمة برادر ويلي على 12 جينًا مختومًا (SNRPN ، NDN ، MAGEL2.0)وعدد من الآخرين) ، والتي يتم التعبير عنها عادة فقط من الكروموسوم الأبوي.

كما أنه لا يزال من غير الواضح كيف تؤثر حالة الموضع في الكروموسوم المتماثل على المظاهر السريرية لمتلازمات الحذف الصغير. على ما يبدو ، تختلف طبيعة المظاهر السريرية لمتلازمات مختلفة. تتكشف العملية المرضية في بعضها من خلال تعطيل مثبطات الورم (الورم الأرومي الشبكي ، أورام ويلمز) ، وعيادة المتلازمات الأخرى لا ترجع فقط إلى الحذف على هذا النحو ، ولكن أيضًا إلى ظاهرة بصمة الكروموسومات والاضطرابات أحادية الوالدين (برادر ويلي ، متلازمات Angelman ، Beckwith-Wiedemann). يجري صقل الخصائص السريرية والخلوية الوراثية لمتلازمات الحذف الصغير باستمرار. يقدم الجدول 5.8 أمثلة لبعض المتلازمات التي تسببها الحذف الصغير أو المضاعفات الدقيقة لشظايا صغيرة من الكروموسومات.

الجدول 5.8.نظرة عامة على المتلازمات الناتجة عن الحذف الصغير أو المضاعفات الدقيقة لمناطق الكروموسومات

استمرار الجدول 5.8

نهاية الجدول 5.8

معظم متلازمات الحذف الصغير / المضاعفات الدقيقة نادرة (1: 50000-100000 مولود جديد). عادة ما تكون صورتهم السريرية واضحة. يمكن إجراء التشخيص من خلال مجموعة الأعراض. ومع ذلك ، فيما يتعلق بتكهن صحة أطفال المستقبل في الأسرة ، بما في ذلك الأقارب

أرز. 5.23.متلازمة لانجر جدعون. تعدد الآفات

أرز. 5.24.صبي مصاب بمتلازمة برادر ويلي

أرز. 5.25.فتاة مصابة بمتلازمة أنجلمان

أرز. 5.26.طفل مصاب بمتلازمة دي جورج

آباء البروبان ، من الضروري إجراء دراسة وراثية خلوية عالية الدقة للمسببة ووالديها.

أرز. 5.27.الشقوق المستعرضة على شحمة الأذن هي عرض نموذجي في متلازمة بيكويث-ويدمان (يُشار إليها بسهم)

تختلف المظاهر السريرية للمتلازمات اختلافًا كبيرًا نظرًا لاختلاف مدى الحذف أو الازدواجية ، وكذلك بسبب الانتماء الأبوي للمنظمة الصغيرة - سواء كانت موروثة من الأب أو من الأم. في الحالة الأخيرة ، نتحدث عن البصمة على المستوى الكروموسومي. تم اكتشاف هذه الظاهرة في الدراسة الوراثية الخلوية لمتلازمتين متميزتين سريريًا (برادر ويلي وأنجلمان). في كلتا الحالتين ، لوحظ الحذف الصغير في الكروموسوم 15 (القسم q11-q13). أثبتت الطرق الوراثية الخلوية الجزيئية فقط الطبيعة الحقيقية للمتلازمات (انظر الجدول 5.8). تعطي منطقة q11-q13 على الكروموسوم 15 مثل هذا التأثير الواضح

يطبع أن المتلازمات يمكن أن تكون ناجمة عن اضطرابات أحادية الوالدين (الشكل 5.28) أو طفرات ذات تأثير بصمة.

كما رأينا في الشكل. 5.28 ، يتسبب تشوه الأم 15 في متلازمة برادر ويلي (لأن منطقة q11-q13 من كروموسوم الأب مفقودة). يتم إنتاج نفس التأثير من خلال حذف نفس الموقع أو حدوث طفرة في الكروموسوم الأبوي بنمط نووي طبيعي (ثنائي الوالدين). لوحظ الوضع المعاكس بالضبط في متلازمة أنجلمان.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات التفصيلية حول بنية الجينوم والأمراض الوراثية التي تسببها الاضطرابات المجهرية للكروموسومات في مقال يحمل نفس الاسم بواسطة S.A. نازارينكو على قرص مضغوط.

أرز. 5.28.ثلاث فئات من الطفرات في متلازمة برادر ويلي (PWV) و (SA) Angelman: M - الأم ؛ يا أبى ORD - خلل أحادي الوالدين

عوامل الخطر المتزايدة لولادة الأطفال المصابين بأمراض الكروموسومات

في العقود الأخيرة ، تحول العديد من الباحثين إلى أسباب أمراض الكروموسومات. لم يكن هناك شك في أن تكون التشوهات الكروموسومية (الطفرات الصبغية والجينية) تحدث بشكل عفوي. تم استقراء نتائج علم الوراثة التجريبية واستحثت الطفرات في البشر (الإشعاع المؤين ، المطفرات الكيميائية ، الفيروسات). ومع ذلك ، فإن الأسباب الحقيقية لحدوث الطفرات الصبغية والجينية في الخلايا الجرثومية أو في المراحل المبكرة من تطور الجنين لم يتم فكها بعد.

تم اختبار العديد من فرضيات عدم انفصال الكروموسومات (الموسمية ، والأصل العرقي والإثني ، وعمر الأم والأب ، وتأخر الإخصاب ، وترتيب الولادة ، وتراكم الأسرة ، والعلاج الدوائي للأمهات ، والعادات السيئة ، ووسائل منع الحمل غير الهرمونية والهرمونية ، والفلوريدين ، أمراض فيروسيةبين النساء). في معظم الحالات ، لم يتم تأكيد هذه الفرضيات ، ولكن لا يتم استبعاد الاستعداد الوراثي للمرض. على الرغم من أن عدم انفصال الكروموسومات في البشر يكون متقطعًا في معظم الحالات ، إلا أنه يمكن افتراض أنه محدد وراثيًا إلى حد ما. الحقائق التالية تشهد على ذلك:

يظهر النسل المصاب بالتثلث الصبغي في نفس النساء مرة أخرى بمعدل لا يقل عن 1 ٪ ؛

إن أقارب بروباند مع التثلث الصبغي 21 أو غيره من اختلال الصيغة الصبغية لديهم مخاطر متزايدة بشكل طفيف في إنجاب طفل مختل الصيغة الصبغية ؛

قد يزيد قرابة الوالدين من خطر الإصابة بالتثلث الصبغي في النسل ؛

قد يكون تكرار الحمل مع اختلال الصيغة الصبغية المزدوج أعلى من المتوقع وفقًا لتكرار اختلال الصيغة الصبغية الفردي.

يعد عمر الأم أحد العوامل البيولوجية التي تزيد من خطر عدم انفصال الكروموسوم ، على الرغم من أن آليات هذه الظاهرة غير واضحة (الجدول 5.9 ، الشكل 5.29). كما يتضح من الجدول. 5.9 ، يزداد خطر إنجاب طفل مصاب بمرض الكروموسومات بسبب اختلال الصيغة الصبغية تدريجياً مع تقدم عمر الأم ، ولكن بشكل حاد بشكل خاص بعد 35 عامًا. في النساء فوق سن 45 ، ينتهي كل حمل خامس بولادة طفل مصاب بمرض كروموسومي. يتجلى الاعتماد على العمر بشكل واضح في triso-

أرز. 5.29.اعتماد تواتر التشوهات الكروموسومية على عمر الأم: 1 - الإجهاض التلقائي في حالات الحمل المسجلة. 2 - التكرار الكلي للاضطرابات الصبغية في الفصل الثاني ؛ 3 - متلازمة داون في الفصل الثاني ؛ 4- متلازمة داون بين المواليد الأحياء

ميل 21 (مرض داون). بالنسبة إلى اختلال الصيغة الصبغية على الكروموسومات الجنسية ، فإن عمر الوالدين إما لا يهم على الإطلاق ، أو أن دوره ضئيل للغاية.

الجدول 5.9.اعتماد تواتر ولادة الأطفال المصابين بأمراض صبغية على عمر الأم

على التين. يوضح الشكل 5.29 أنه مع تقدم العمر ، يزداد تواتر الإجهاض التلقائي أيضًا ، والذي يزيد بمقدار 3 مرات أو أكثر بحلول سن 45. يمكن تفسير هذا الوضع من خلال حقيقة أن عمليات الإجهاض التلقائية ترجع إلى حد كبير (تصل إلى 40-45٪) إلى شذوذ الكروموسومات ، والتي يعتمد تواترها على العمر.

أعلاه ، تم النظر في عوامل زيادة خطر اختلال الصيغة الصبغية لدى الأطفال من الآباء الطبيعيين النمط النووي. في الواقع ، من بين العديد من العوامل المفترضة ، هناك عاملان فقط لهما صلة بالتخطيط للحمل ، أو بالأحرى مؤشرات قوية لتشخيص ما قبل الولادة. هذه هي ولادة طفل مصاب باختلال الصيغة الصبغية الصبغية ويزيد عمر الأم عن 35 عامًا.

تكشف دراسة الوراثة الخلوية في الأزواج عن عوامل خطر النمط النووي: اختلال الصيغة الصبغية (بشكل رئيسي في شكل فسيفساء) ، انتقالات روبرتسون ، انتقالات متبادلة متوازنة ، كروموسومات حلقية ، انقلابات. يعتمد الخطر المتزايد على نوع الشذوذ (من 1 إلى 100 ٪): على سبيل المثال ، إذا كان أحد الوالدين لديه كروموسومات متجانسة متورطة في نقل روبرتسونيان (13/13 ، 14/14 ، 15/15 ، 21/21 ، 22/22) ، فلا يمكن أن يكون لحامل إعادة الترتيب ذرية سليمة. ستنتهي حالات الحمل إما بالإجهاض التلقائي (في جميع حالات النقل 14/14 و 15/15 و 22/22 وجزئيًا عبر-

المواقع 13/13 ، 21/21) ، أو ولادة الأطفال المصابين بمتلازمة باتو (13/13) أو متلازمة داون (21/21).

لحساب مخاطر إنجاب طفل مرض الكروموسوماتفي حالة وجود نمط نووي غير طبيعي في الوالدين ، تم تجميع جداول المخاطر التجريبية. الآن ليست هناك حاجة تقريبًا لهم. جعلت طرق التشخيص الخلوي الخلوي قبل الولادة من الممكن الانتقال من تقييم المخاطر إلى تحديد التشخيص في الجنين أو الجنين.

الكلمات الرئيسية والمفاهيم

متساوي الكروموسومات

يطبع على مستوى الكروموسومات

تاريخ اكتشاف أمراض الكروموسومات

تصنيف أمراض الكروموسومات

الحلقة الكروموسومات

ارتباط الفينو والنمط النووي

متلازمات الحذف الصغير

السمات السريرية الشائعة لأمراض الكروموسومات

الخلل الأحادي

التسبب في أمراض الكروموسومات

مؤشرات للتشخيص الخلوي

ترجمة روبرتسونيان

ترجمة متبادلة متوازنة

أنواع الطفرات الكروموسومية والجينومية

عوامل الخطر لأمراض الكروموسومات

تشوهات الكروموسومات والإجهاض التلقائي

أحادي الجزئي

التثلث الجزئي

تواتر أمراض الكروموسومات

آثار تشوهات الكروموسومات

بارانوف في إس ، كوزنتسوفا ت.علم الوراثة الخلوية للتطور الجنيني البشري: الجوانب العلمية والعملية. - سانت بطرسبرغ: الأدب العلمي ، 2007. - 640 ص.

جينتر إي.علم الوراثة الطبية. - م: الطب 2003. -

445 ص.

كوزلوفا إس آي ، ديميكوفا إن إس.المتلازمات الوراثية والاستشارات الوراثية الطبية: دليل أطلس. - الطبعة الثالثة ، إضافة. وإعادة صياغتها. - م: T- في المنشورات العلمية من KMK. أكاديمية المؤلف ، 2007. - 448 ص: 236 م.

Nazarenko S.A.تباين الكروموسومات والتنمية البشرية. - تومسك: دار تومسك للنشر جامعة الدولة, 1993. -

200 ثانية.

Prokofieva-Belgovskaya A.A.أساسيات علم الوراثة الخلوية البشرية. - م: الطب ، 1969. - 544 ص.

Puzyrev V.P. ، Stepanov V.A.التشريح المرضي للجينوم البشري. - نوفوسيبيرسك: Nauka ، 1997. - 223 ص.

سميرنوف ف.علم الوراثة الخلوية. - م: المدرسة العليا 1991. - 247 ص.

رسم توضيحي للكروموسوم البشري الثاني يعتبر الكروموسوم البشري الثاني واحدًا من 23 كروموسومًا بشريًا وثاني أكبر كروموسوم بشري من أصل 22 كروموسومًا بشريًا. يحتوي الكروموسوم على أكثر من 242 مليون زوج أساسي ... ويكيبيديا

رسم توضيحي للكروموسوم البشري الثاني والعشرين يعتبر الكروموسوم البشري الثاني والعشرون واحدًا من 23 كروموسومًا بشريًا ، وواحدًا من 22 كروموسومًا جسميًا وواحدًا من الكروموسومات البشرية الخمسة المركزية. يحتوي الكروموسوم على حوالي ... ويكيبيديا

رسم توضيحي للكروموسوم البشري الحادي عشر يعتبر الكروموسوم البشري الحادي عشر أحد 23 زوجًا من الكروموسومات البشرية. يحتوي الكروموسوم على ما يقرب من 139 مليون زوج أساسي ... ويكيبيديا

رسم توضيحي للكروموسوم البشري الحادي والعشرين يعتبر الكروموسوم البشري الحادي والعشرين واحدًا من 23 كروموسومًا بشريًا (في المجموعة أحادية الصيغة الصبغية) ، وواحد من 22 كروموسومًا جسميًا وواحدًا من 5 كروموسومات بشرية مركزية. يحتوي الكروموسوم على حوالي 48 مليون زوج قاعدي ، والتي ... ويكيبيديا

رسم توضيحي للكروموسوم البشري السابع يعتبر الكروموسوم البشري السابع واحدًا من 23 كروموسومًا بشريًا. يحتوي الكروموسوم على أكثر من 158 مليون زوج قاعدي ، والتي تتراوح من 5 إلى 5.5٪ ... ويكيبيديا

رسم توضيحي للكروموسوم البشري الأول يعتبر أول كروموسوم بشري هو الأكبر من بين 23 كروموسومًا بشريًا ، وهو واحد من 22 جسمًا جسميًا بشريًا. يحتوي الكروموسوم على حوالي 248 مليون زوج قاعدي ... ويكيبيديا

رسم توضيحي للكروموسوم البشري الثالث.الكروموسوم البشري الثالث هو واحد من 23 كروموسومًا بشريًا ، وهو واحد من 22 جسمًا جسميًا بشريًا. يحتوي الكروموسوم على ما يقرب من 200 مليون زوج قاعدي ... ويكيبيديا

رسم توضيحي للكروموسوم البشري التاسع يعتبر الكروموسوم البشري التاسع أحد كروموسومات الجينوم البشري. يحتوي على حوالي 145 مليون زوج قاعدي ، تشكل من 4٪ إلى 4.5٪ من إجمالي مادة DNA الخلوية. وفقًا لقواعد مختلفة ... ويكيبيديا

رسم توضيحي للكروموسوم البشري الثالث عشر الكروموسوم البشري الثالث عشر هو واحد من 23 كروموسومًا بشريًا. يحتوي الكروموسوم على أكثر من 115 مليون زوج قاعدي ، وهو ما يمثل 3.5 إلى 4٪ من إجمالي المواد ... ويكيبيديا

صورة توضيحية للكروموسوم البشري الرابع عشر الكروموسوم البشري الرابع عشر هو واحد من 23 كروموسومًا بشريًا. يحتوي الكروموسوم على ما يقرب من 107 مليون زوج قاعدي ، وهو ما يمثل 3 إلى 3.5٪ من إجمالي المواد ... ويكيبيديا

كتب

• تأثير التيلومير. نهج ثوري لحياة أصغر سنا وأكثر صحة وأطول ، إليزابيث هيلين بلاكبيرن وإليسا إيبل. ما يدور حوله هذا الكتاب من أجل استمرار الحياة ، يجب أن تنقسم خلايا الجسم باستمرار ، مما يخلق نسخًا دقيقة من نفسها - شابة ومليئة بالطاقة. هم ، بدورهم ، يبدأون أيضًا في المشاركة. لذا…

تم وصف ما لا يقل عن 27 حالة من حالات التثلث الصبغي الجزئي على الذراع القصيرة للكروموسوم 12 ، والتي تنقسم إلى 3 مجموعات: التثلث الصبغي الجزئي 12p (12pl2-pter) والتثلث الصبغي الكامل "النقي" 12p والتثلث الصبغي الكامل 12p مع التثلث الصبغي المصاحب وعلى طول الجزء القريب من الذراع الطويلة للكروموسوم 12. هناك متلازمة سريرية تصاحب كلا من التثلث الصبغي الجزئي والكامل 12p.

دائمًا تقريبًا ، يرتبط التثلث الصبغي 12p بالانتقال المتبادل في أحد الوالدين ، وفي حالات الجمع بين التثلث الصبغي 12p والتثلث الصبغي الجزئي 12q ، يُلاحظ الفصل ، وفي حالات أخرى ، يكون الفصل 2: ​​2. يسود الأولاد بين المرضى الموصوفين (16:11).

يولد الأطفال المصابون بالتثلث الصبغي 12p بوزن طبيعي ، في ثلث الحالات فقط يكون وزن الولادة أقل من 3000 غرام.خلال فترة حديثي الولادة ، يلاحظ انخفاض ضغط الدم ، وتكون صعوبات التغذية متكررة.

عند الأطفال ، جبين مرتفع ، بارز عادة ، أقل في كثير من الأحيان - nacro- أو brachycephaly ، وجه مسطح "مستطيل" ، نتوء ("منتفخ") الخدين ، حواجب عريضة عالية ، فرط التعرق ، epicanthus ، شقوق الجفون عادة ما تكون ضيقة ، في بعض الحالات كولوبوما ، عدم تنسج سدى القزحية. الجزء الخلفي من الأنف عريض ومسطح والأنف قصير وفتحات الأنف صغيرة ومتجهة للأمام. تبرز الشفة العلوية ، المرشح ضعيف التحديد ، الشفة السفلية عريضة ، مقلوبة ، الحنك مرتفع (لكن الحنك المشقوق موصوف فقط في طفلين) ، زوايا الفم تنخفض لأسفل ، microgenia. في المرضى الأكبر سنًا ، نمو غير طبيعي للأسنان. الأُذِين منخفضة ، وتدور إلى الوراء ، والحليقة شديدة الانحناء ، والصدفة عميقة. العنق قصير ، مع وجود فائض من الجلد. في الأولاد ، في ثلث الحالات - الخصيتين.

اليدين والقدمين عريضتان وقصيرتان عادة.

نظرًا لأن جينات نازعة هيدروجين اللاكتات B و trnose phosphate numbererase و 3-phosphate dehydrogenase موضعية على الذراع القصيرة للكروموسوم 12 ، تزداد مستويات هذه الإنزيمات في المرضى الذين يعانون من التثلث الصبغي 12p.

من الواضح أن تشوهات الأعضاء الداخلية لا يمكن اعتبارها من سمات التثلث الصبغي 12p ، على الرغم من أن العديد من الأوصاف لعيوب القلب ورتق المستقيم معروفة. في الحالات التي تكون فيها المنطقة 12q ثلاثية في وقت واحد ، فإن عيوب القلب وتسمم الكلية هي مظاهر سريرية شائعة.

يعتمد التشخيص الحيوي على وجود عيوب في الأعضاء الداخلية. في معظم الحالات ، هو موات. الأطفال الأكبر سنًا يتأخرون بشكل كبير في التطور النفسي الحركي التطور البدنيبالكاد يعاني. أكبر مريض معروف مصابًا بالتثلث الصبغي 12p يبلغ من العمر 18 عامًا.

تعتمد المخاطر الجينية على نوع التثلث الصبغي ؛ وهي أعلى (14-29٪) مع التثلث الصبغي الجزئي 12p ، وتبلغ 5-10٪ مع التثلث الصبغي الكامل "النقي" 12p وأقل من 5٪ مع الفصل 3: 1 الناتج عن مجموعات من التثلث الصبغي الكامل التثلث الصبغي 12p مع التثلث الصبغي الجزئي 12q.