Диаграма на кръвосъсирването. тъканни фактори на кръвосъсирването. Вътрешен път на активиране на фибринолизата

Има три основни етапа на хемокоагулация:

1. образуване на кръвен тромбопластин и тъканен тромбопластин;

2. образуване на тромбин;

3. образуване на фибринов съсирек.

Има 2 механизма на хемокоагулация: вътрешен механизъм на съсирване(включва фактори, които са вътре в съдовото легло) и външен механизъмсъсирване на кръвта(освен вътресъдовите фактори в него участват и външни фактори).

Вътрешен механизъм на кръвосъсирването (контактен)

Вътрешният механизъм на хемокоагулация се задейства от увреждане на съдовия ендотел (например при атеросклероза, под действието на високи дози катехоламини), в които присъстват колаген и фосфолипиди. Фактор XII (тригер фактор) се присъединява към променената област на ендотела. Взаимодействайки с променения ендотел, той се подлага на конформация структурни промении се превръща в много мощен активен протеолитичен ензим. Факторът XIIa участва едновременно в коагулационната система, антикоагулационната система, кининовата система:

1. активира системата за коагулация на кръвта;
2. активира антикоагулантната система;
3. активира агрегацията на тромбоцитите;
4. активира кининовата система;

1 етапвътрешен механизъм на съсирване на кръвта образуване на пълен кръвен тромбопластин.

XII фактор, в контакт с увредения ендотел, преминава в активен XII. XIIa активира прекаликреин (XIY), който активира кининоген (XY). Кинините от своя страна повишават активността на фактор XII.

Фактор XII активира фактор XI, който след това активира фактор IX (f. Christmas). Фактор IXa взаимодейства с фактор YIII и калциеви йони. В резултат на това се образува комплекс, включващ ензима, коензима, калциевите йони (f.IXa, f.YIII, Ca 2+). Този комплекс активира фактор X с участието на тромбоцитен фактор P 3 . В резултат на това а активен кръвен тромбопластин,включително f.Xa, f.Y, Ca2+ и R3.

P 3 - е фрагмент от тромбоцитната мембрана, съдържа липопротеини, богати на фосфолипиди.

Етап 2 - образуването на тромбин.

Активният кръвен тромбопластин задейства 2-ри етап на коагулация на кръвта, активирайки прехода на протромбин към тромбин (f. II → f. II a). Тромбинът активира външните и вътрешните механизми на хемокоагулацията, както и антикоагулантната система, тромбоцитната агрегация и освобождаването на тромбоцитни фактори.

Активният тромбин започва третия етап на кръвосъсирването.

3 етаплежи в образуване на неразтворим фибрин(I фактор). Под въздействието на тромбина разтворимият фибриноген последователно преминава във фибринов мономер и след това в неразтворим фибринов полимер.

Фибриногенът е водоразтворим протеин, състоящ се от 6 полипептидни вериги, включително 3 домена. Под действието на тромбин пептидите А и В се разцепват от фибриногена и в него се образуват места на агрегация. Фибриновите нишки се свързват първо в линейни вериги и след това се образуват ковалентни междуверижни напречни връзки. В тяхното образуване участва фактор XIIIa (фибрин-стабилизиращ), който се активира от тромбина. Под действието на фактор XIIIa, който е ензим трансамидиназа, връзките между глутамин и лизин се появяват във фибрина по време на неговата полимеризация.

• Въведение

  Модерни възгледиотносно системата за регулиране на агрегатното състояние на кръвта ни позволяват да идентифицираме основните механизми на нейната дейност:

  • Механизмите на хемостазата (има няколко от тях) гарантират, че кървенето спира.
  • Механизмите против съсирване поддържат кръвта течна.
  • Механизмите на фибринолизата осигуряват разтварянето на тромба (кръвен съсирек) и възстановяването на лумена на съда (реканализация).

  В нормално състояние антикоагулантните механизми леко преобладават, но ако е необходимо да се предотврати загубата на кръв, физиологичният баланс бързо се измества към прокоагуланти. Ако това не се случи, се развива повишено кървене (хеморагична диатеза), преобладаването на прокоагулантната активност на кръвта е изпълнено с развитието на тромбоза и емболия. Изключителният немски патолог Рудолф Вирхов идентифицира три групи причини, водещи до развитие на тромбоза (класическа триада на Вирхов):

  • Увреждане на съдовата стена.
  • Промени в състава на кръвта.
  • Забавяне на кръвния поток (застой).

  Структурата на артериалната тромбоза е доминирана от първата причина (атеросклероза); забавянето на кръвния поток и преобладаването на прокоагулантни фактори са основните причини за венозна тромбоза.

  Има два механизма на хемостаза:

  • Съдово-тромбоцитен (микроциркулаторен, първичен).
  • Коагулация (вторична, кръвосъсирване).

  Съдово-тромбоцитният механизъм на хемостазата гарантира, че кървенето спира в най-малките съдове (в съдовете на микроваскулатурата), където има ниско кръвно налягане и малък лумен на съдовете (до 100 микрона). При тях кървенето може да бъде спряно поради:

  • Свиване на стените на кръвоносните съдове.
  • Образуване на тромбоцитна тапа.
  • Комбинации от двете.

  Коагулационната хемостаза спира кървенето в по-големите съдове (артерии и вени). При тях кървенето се спира поради съсирване на кръвта (хемокоагулация).

  Пълноценната хемостатична функция е възможна само при условие на тясно взаимодействие между съдово-тромбоцитните и хемокоагулационните механизми на хемостазата. Тромбоцитни фактори вземат Активно участиепри коагулационна хемостаза, осигуряват финален етапобразуване на пълноценна хемостатична запушалка - прибиране на кръвния съсирек. В същото време плазмените фактори влияят пряко върху агрегацията на тромбоцитите. При наранявания на малки и големи съдове се образува тромбоцитна запушалка, последвано от съсирване на кръвта, образуване на фибринов съсирек и след това възстановяване на лумена на съдовете (реканализация чрез фибринолиза).

  Отговорът на съдово увреждане зависи от различни процеси на взаимодействие между съдовата стена, циркулиращите тромбоцити, факторите на кръвосъсирването, техните инхибитори и фибринолитичната система. Хемостатичният процес се модифицира чрез положителна и отрицателна обратна връзка, която подпомага стимулирането на свиването на съдовата стена и образуването на тромбоцитно-фибринови комплекси, както и разтварянето на фибрин и съдовата релаксация, което позволява връщане към нормалното.

  За да не се нарушава кръвообращението в нормално състояние и, ако е необходимо, да се получи ефективно кръвосъсирване, е необходимо да се поддържа баланс между факторите на плазмата, тромбоцитите и тъканите, които насърчават съсирването и го инхибират. Ако този баланс е нарушен, възниква или кървене (хеморагична диатеза), или повишено образуване на тромби (тромбоза).

• Съдово-тромбоцитна хемостаза

  При здрав човеккървене от малки съдовепри нараняване спира за 1-3 минути (т.нар. време на кървене). Тази първична хемостаза се дължи почти изцяло на вазоконстрикция и механичното им блокиране от тромбоцитни агрегати - "белия тромб" (фиг. 1).

  Фигура 1. Съдово-тромбоцитна хемостаза. 1 - увреждане на ендотела; 2 - тромбоцитна адхезия; 3 - активиране на тромбоцитите, освобождаване на биологично активни вещества от техните гранули и образуване на медиатори - производни на арахидонова киселина; 4 - промяна във формата на тромбоцитите; 5 - необратима тромбоцитна агрегация, последвана от образуване на тромб. EF, фактор на фон Вилебранд; TGF, тромбоцитен растежен фактор; TXA 2, тромбоксан А 2; ADP, аденозин дифосфат; PAF, тромбоцитен активиращ фактор. Пояснения в текста.

  Тромбоцити (тромбоцити, нормално съдържаниев кръвта 170-400x10 9 /l) са плоски безядрени клетки с неправилна кръгла форма с диаметър 1-4 микрона. Тромбоцитите се образуват в червения костен мозък чрез отделяне на участъци от цитоплазмата от гигантски клетки - мегакариоцити; до 1000 тромбоцита могат да възникнат от всяка такава клетка. Тромбоцитите циркулират в кръвта в продължение на 5-11 дни и след това се разрушават в далака.

  В кръвта тромбоцитите са в инактивирано състояние. Тяхното активиране става в резултат на контакт с активиращата повърхност и действието на определени коагулационни фактори. Активираните тромбоцити отделят редица вещества, необходими за хемостазата.

  • Клинично значениенарушения в съдово-тромбоцитната връзка на хемостазата

    При намаляване на броя на тромбоцитите (тромбоцитопения) или нарушение на тяхната структура (тромбоцитопатия) е възможно развитието на хеморагичен синдром с петехиално-петнисто кървене. Тромбоцитозата (увеличаване на тромбоцитите) предразполага към хиперкоагулация и тромбоза. Методите за оценка на състоянието на съдово-тромбоцитната хемостаза включват определяне на резистентността (крехкостта) на капилярите (тест на маншета на Rumpel-Leede-Konchalovsky, симптоми на турникет и прищипване), време на кървене, преброяване на броя на тромбоцитите, оценка на ретракцията на кръвния съсирек, определяне на задържане (адхезивност) на тромбоцитите, изследване на тромбоцитната агрегация.

    Дори при липса на външно увреждане, дефектите в съдовата ендотелна мембрана могат да доведат до агрегация на тромбоцитите. За да се предотврати тромбоза, се предписват лекарства, които потискат агрегацията на тромбоцитите - антиагреганти. Ацетилсалициловата киселина (аспирин) селективно и необратимо ацетилира ензима циклооксигеназа (СОХ), който катализира първата стъпка в биосинтезата на простаноиди от арахидонова киселина. В ниски дози лекарството засяга главно COX-1 изоформата. В резултат на това образуването на тромбоксан А 2, който има проагрегантен и вазоконстриктивен ефект, спира в тромбоцитите, циркулиращи в кръвта. Метаболитите на тиенопиридиновите производни (клопидогрел, тиклопидин) необратимо модифицират 2PY12 рецепторите на тромбоцитната мембрана, в резултат на което се блокира свързването на ADP с неговия рецептор върху тромбоцитната мембрана, което води до инхибиране на тромбоцитната агрегация. Дипиридамолът инхибира ензима фосфодиестераза в тромбоцитите, което води до натрупване на сАМР в тромбоцитите, което има антиагрегантен ефект. Блокерите на тромбоцитните гликопротеини IIb/IIIa (абциксимаб, тирофибан и ептифибатид) действат върху крайния етап на агрегация, като блокират мястото на взаимодействие на гликопротеините IIb/IIIa на повърхността на тромбоцитите с фибриноген и други адхезивни молекули.

    Нови антиагреганти (тикагрелор, прасугрел) в момента са в процес на клинични изпитвания.

    Като локално хемостатично средство се използва хемостатична колагенова гъба, която подобрява адхезията и активирането на тромбоцитите, както и задейства коагулационната хемостаза по вътрешния път.

• Коагулационна хемостаза
  • Общи положения

    След образуването на тромбоцитен съсирек степента на стесняване на повърхностните съдове намалява, което може да доведе до измиване на съсирека и възобновяване на кървенето. Въпреки това, по това време процесите на коагулация на фибрин по време на вторична хемостаза вече придобиват достатъчна сила, което осигурява плътно запушване на увредените съдове от тромб („червен тромб“), съдържащ не само тромбоцити, но и други кръвни клетки, по-специално еритроцити (фиг. 9).

    Фигура 9. Червен тромб - еритроцити в триизмерна фибринова мрежа. (Източник: www.britannica.com).

    Постоянна хемостатична тапа се образува чрез образуването на тромбин чрез активиране на кръвосъсирването. Тромбинът играе важна роля в образуването, растежа и локализирането на хемостатичната запушалка. Той причинява необратима тромбоцитна агрегация (неразривна връзка между коагулацията и васкуларно-тромбоцитната хемостаза) (фиг. 8) и отлагане на фибрин върху тромбоцитните агрегати, образувани на мястото на съдово увреждане. Фибрино-тромбоцитната мрежа е структурна бариера, която предотвратява по-нататъшното изтичане на кръв от съда и инициира процеса на възстановяване на тъканите.

    Системата за коагулация на кръвта всъщност представлява няколко взаимосвързани реакции, протичащи с участието на протеолитични ензими. На всеки етап от този биологичен процес проензимът (неактивна форма на ензима, прекурсор, зимоген) се превръща в съответната серинова протеаза. Сериновите протеази хидролизират пептидните връзки в активен център, който се основава на аминокиселината серин. Тринадесет от тези протеини (фактори на кръвосъсирването) съставляват коагулационната система (Таблица 1; обикновено се обозначават с римски цифри (например FVII - фактор VII), активираната форма се обозначава чрез добавяне на индекса "а" (FVIIa - активиран фактор VIII).От тях седем се активират преди серин протеазите (фактори XII, XI, IX, X, II, VII и прекаликреин), три са кофактори на тези реакции (фактори V, VIII и кининоген HMK с високо молекулно тегло), един е кофактор / рецептор (тъканен фактор, фактор III), друг - трансглутаминаза (фактор XIII) и накрая, фибриногенът (фактор I) е субстрат за образуването на фибрин, крайният продукт на реакциите на коагулация на кръвта (таблица 1) .

    Витамин K е необходим за пострибозомно карбоксилиране на крайни остатъци от глутаминова киселина на коагулационни фактори II, VII, IX, X (витамин K-зависими фактори), както и два инхибитора на коагулацията (протеини C (Ci) и S). приемане на индиректни антикоагуланти, например варфарин), черният дроб съдържа само биологично неактивни протеинови прекурсори на изброените коагулационни фактори. Витамин К е основен кофактор в микрозомалната ензимна система, която активира тези прекурсори, превръщайки техните множество N-крайни остатъци от глутаминова киселина в остатъци от γ-карбоксиглутаминова киселина. Появата на последния в протеиновата молекула ще му даде способността да свързва калциевите йони и да взаимодейства с мембранните фосфолипиди, което е необходимо за активирането на тези фактори. Активната форма на витамин К е редуциран хидрохинон, който в присъствието на O 2 , CO 2 и микрозомална карбоксилаза се превръща в 2,3-епоксид с едновременно γ-карбоксилиране на протеини. За да продължат реакциите на γ-карбоксилиране и синтеза на биологично активни протеини, витамин К трябва отново да се възстанови до хидрохинон. Под действието на витамин К-епоксид редуктазата (която се инхибира от терапевтични дози варфарин), хидрохиноновата форма на витамин К се образува отново от 2,3-епоксид (фиг. 13).

    Много реакции на коагулационна хемостаза изискват калциеви йони (Ca ++, фактор на кръвосъсирването IV, фиг. 10). За предотвратяване на преждевременно съсирване на кръвта in vitro, като подготовка за извършване на серия от коагулационни тестове, към него се добавят калций-свързващи вещества (натриеви, калиеви или амониеви оксалати, натриев цитрат, хелатно съединение етилендиаминтетраацетат (EDTA)).

    Таблица 1. Фактори на кръвосъсирването (а - активна форма).

    Фактор	Име	Повечето важно мястообразование	T ½ (полуживот)	Средна плазмена концентрация, µmol/ml	Свойства и функции	Синдром на дефицит
    						Име	причини
    аз	фибриноген	Черен дроб	4-5 дни	8,8	Разтворим протеин, прекурсор на фибриноген	Афибриногенемия, дефицит на фибриноген	Автозомно рецесивно унаследяване (хромозома 4); коагулопатия на консумацията, увреждане на чернодробния паренхим.
    II	Протромбин		3 дни	1,4	α 1-глобулин, тромбин проензим (протеаза)	Хипопротромбинемия	Автозомно рецесивно унаследяване (хромозома 11); увреждане на черния дроб, дефицит на витамин К, коагулопатия при потребление.
    III	Тъканен тромбопластин (тъканен фактор)	тъканни клетки			фосфолипротеин; активен във външната коагулационна система
    IV	Калций (Ca++)			2500	Необходим за активиране на повечето фактори на кръвосъсирването
    V	Проакцелерин, АК-глобулин	Черен дроб	12-15 следобед	0,03	Разтворимият b-глобулин се свързва с тромбоцитната мембрана; активиран от фактор IIa и Ca ++ ; Va служи като компонент на протромбиновия активатор	Парахемофилия, хипопроакселеринемия	Автозомно рецесивно унаследяване (хромозома 1); увреждане на черния дроб.
    VI	Изтеглено от класификация (активен фактор V)
    VII	Проконвертин	Черен дроб (синтез, зависим от витамин К)	4-7 часа	0,03	α 1 -глобулин, проензим (протеаза); фактор VIIa, заедно с фактор III и Ca++, активира фактор X във външната система	Хипопроконвертинемия	Автозомно рецесивно унаследяване (хромозома 13); дефицит на витамин К.
    VIII	Антихемофилен глобулин	Различни материи, вкл. чернодробен синусоиден ендотел	8-10 часа		b 2 -глобулин, образува комплекс с фактора на фон Вилебранд; активиран от фактор IIa и Ca ++ ; фактор VIIIa служи като кофактор при превръщането на фактор X във фактор Ха	Хемофилия А (класическа хемофилия); синдром на von Willebrand	Унаследяване по рецесивен тип, свързване с Х-хромозомата (пол); Унаследяването обикновено е автозомно доминантно.
    IX	Коледен фактор		24 часа	0,09	α 1 -глобулин, контактно-чувствителен проензим (протеаза); фактор IXa заедно с тромбоцитен фактор 3, фактор VIIIa и Ca++ активират фактор X dj вътрешна система	Хемофилия B	Унаследяване по рецесивен тип, свързано с X хромозомата (пол).
    х	Фактор Стюарт-Прауър	Черен дроб Черен дроб (синтез, зависим от витамин К)	2 дни	0,2	α 1 -глобулин, проензим (протеаза); фактор Xa служи като компонент на протромбиновия активатор	Дефицит на фактор X	Автозомно рецесивно унаследяване (хромозома 13)
    XI	Плазмен прекурсор тримбопластин (PPT)	Черен дроб	2-3 дни	0,03	γ-глобулин, контактно-чувствителен проензим (протеаза); фактор XIa заедно с Ca++ активира фактор IX	Недостатъчност на PPT	Автозомно рецесивно унаследяване (хромозома 4); консумация на коагулопатия.
    XII	фактор Хагеман	Черен дроб	1 ден	0,45	b-глобулин, контактно-чувствителен проензим (протеаза) (променя формата си при контакт с повърхности); активиран от каликреин, колаген и др.; активира PC, VMK, фактор XI	Синдром на Hageman (обикновено не се проявява клинично)	Унаследяването обикновено е автозомно рецесивно (хромозома 5).
    XIII	фибрин стабилизиращ фактор	Черен дроб, тромбоцити	8 дни	0,1	b-глобулин, проензим (трансамидаза); фактор XIIIa причинява заплитане на фибриновите нишки	Дефицит на фактор XIII	Автозомно рецесивно унаследяване (хромозоми 6, 1); консумация на коагулопатия.
    	Прекаликреин (PC), фактор на Fletcher	Черен дроб		0,34	b-глобулин, проензим (протеаза); активиран от фактор XIIa; каликреин насърчава активирането на фактори XII и XI		Наследство (хромозома 4)
    	Кининоген с високо молекулно тегло (HMW) (фактор на Фицджералд, фактор на Уилямс, фактор на Флоек)	Черен дроб		0,5	α1 -глобулин; насърчава контактното активиране на фактори XII и XI	Обикновено не се проявява клинично	Наследство (хромозома 3)

    
    

    Основите на съвременната ензимна теория за коагулацията на кръвта са положени в края на 19 - началото на 20 век от професора на Тартуския (Дерптски) университет Александър-Адолф Шмид (1877) и родения в Санкт Петербург Пол Моравиц (1904). ), както и в работата на С. Мурашев за спецификата на действието на фибриновите ензими (1904). Основните етапи на кръвосъсирването, дадени в схемата на Моравиц, все още са верни. Извън тялото кръвта се съсирва за няколко минути. Под действието на "протромбинов активатор" (тромбоксиназа) плазменият протеин протромбин се превръща в тромбин. Последният причинява разграждането на фибриногена, разтворен в плазмата, с образуването на фибрин, чиито влакна формират основата на тромб. В резултат на това кръвта се превръща от течност в желатинова маса. С течение на времето бяха открити все повече и повече фактори на кръвосъсирването и през 1964 г. две независими групи учени (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) предложиха класическия модел на коагулационната каскада (водопад), който е представен във всички съвременни учебници и ръководства . Тази теория е описана подробно по-долу. Използването на този вид схема за коагулация на кръвта се оказа удобно за правилно тълкуванекомплекс от лабораторни тестове (като APTT, PT), използвани при диагностицирането на различни хеморагични диатези с коагулационен генезис (например хемофилия А и В). Каскадният модел обаче не е лишен от недостатъци, което е причината за разработването на алтернативна теория (Hoffman M, Monroe DM) - клетъчен модел на кръвосъсирването (вижте съответния раздел).

  • Модел на коагулационна каскада (водопад).

    Механизмите на иницииране на кръвосъсирването се разделят на външни и вътрешни. Това разделение е изкуствено, тъй като не се среща in vivo, но този подход улеснява тълкуването на in vitro лабораторни тестове.

    Повечето фактори на кръвосъсирването циркулират в кръвта в неактивна форма. Появата на коагулационен стимулатор (тригер) води до стартиране на каскада от реакции, кулминиращи с образуването на фибрин (фиг. 10). Спусъкът може да бъде ендогенен (вътре в съда) или екзогенен (идващ от тъканите). Вътрешният път на активиране на кръвосъсирването се определя като коагулация, инициирана от компоненти, които са изцяло в съдова система. Когато процесът на коагулация започне под действието на фосфолипопротеини, секретирани от клетките на увредените съдове или съединителната тъкан, те говорят за външна система за коагулация на кръвта. В резултат на задействане на реакциите на системата за хемостаза, независимо от източника на активиране, се образува фактор Ха, който осигурява превръщането на протромбина в тромбин, а последният катализира образуването на фибрин от фибриноген. По този начин както външният, така и вътрешният път се затварят в един единствен - общият път на кръвосъсирването.

    • Вътрешен път на активиране на кръвосъсирването

      Компонентите на вътрешния път са фактори XII, XI, IX, XIII, кофактори - високомолекулен кининоген (HMK) и прекаликреин (PC), както и техните инхибитори.

      Вътрешният път (фиг. 10, стр. 2) се задейства от увреждане на ендотела, когато отрицателно заредена повърхност (например колаген) е изложена в рамките на съдовата стена. При контакт с такава повърхност се активира FXII (образува се FXIIa). Фактор XIIa активира FXI и превръща прекаликреин (PK) в каликреин, който активира фактор XII (положителна обратна връзка). Механизмът на взаимно активиране на FXII и PC е по-бърз от механизма на самоактивиране на FXII, което осигурява многократно усилване на системата за активиране. Фактор XI и PC се свързват с активиращата повърхност чрез кининоген с високо молекулно тегло (HMW). Без VMK не настъпва активиране на двата проензима. Свързаният HMK може да бъде разцепен от каликреин (K) или повърхностно свързан FXIIa и да инициира взаимно активиране на PK-FXII системи.

      Фактор XIa активира фактор IX. Фактор IX може също да се активира от комплекса FVIIa/FIII (кръстосване с каскадата на външния път) и се смята, че това е доминиращият механизъм in vivo. Активираният FIXa изисква калций и кофактор (FVIII), за да се прикрепи към тромбоцитен фосфолипид (тромбоцитен фактор 3 - вижте съдово-тромбоцитна хемостаза) и да преобразува фактор X във фактор Xa (преход от присъщ към общ път). Фактор VIII действа като мощен ускорител на крайната ензимна реакция.

      Фактор VIII, наричан още антихемофилен фактор, е кодиран от голям ген, разположен в края на X хромозомата. Активира се от действието на тромбин (основният активатор), както и на факторите IXa и Xa. FVIII циркулира в кръвта, като се свързва с фактора на von Willebrand (VWF), голям гликопротеин, произвеждан от ендотелни клетки и мегакариоцити (вижте също раздела за васкуларно-тромбоцитна хемостаза). VWF служи като интраваскуларен носител протеин за FVIII. Свързването на VWF с FVIII стабилизира молекулата на FVIII, увеличава нейния полуживот в съда и улеснява транспортирането й до мястото на нараняване. Въпреки това, за да може активираният фактор VIII да прояви своята кофакторна активност, той трябва да бъде отделен от VWF. Действието на тромбина върху комплекса FVIII/VWF води до отделянето на FVIII от белтъка носител и разцепването на тежката и леката верига на FVIII, които са важни за коагулантната активност на FVIII.

    • Общ път на съсирване на кръвта (образуване на тромбин и фибрин)

      Външният и вътрешният път на кръвосъсирване се затварят при активирането на FX, с образуването на FXa започва общият път (фиг. 10, стр. 3). Фактор Xa активира FV. Комплексът от фактори Xa, Va, IV (Ca 2+) върху фосфолипидна матрица (главно тромбоцитен фактор 3 - виж съдово-тромбоцитна хемостаза) е протромбиназа, която активира протромбина (превръщане на FII в FIIa).

      Тромбинът (FIIa) е пептидаза, която е особено ефективна при разцепване на аргинилни връзки. Под действието на тромбина настъпва частична протеолиза на молекулата на фибриногена. Функциите на тромбина обаче не се ограничават до ефекта върху фибрина и фибриногена. Стимулира агрегацията на тромбоцитите, активира фактори V, VII, XI и XIII (положителна обратна връзка), а също така разрушава фактори V, VIII и XI (отрицателна обратна връзка), активира фибринолитичната система, стимулира ендотелните клетки и левкоцитите. Той също така индуцира миграцията на левкоцитите и регулира съдовия тонус. И накрая, чрез стимулиране на клетъчния растеж, той насърчава възстановяването на тъканите.

      Тромбинът предизвиква хидролизата на фибриногена до фибрин. Фибриногенът (фактор I) е сложен гликопротеин, състоящ се от три двойки неидентични полипептидни вериги. Тромбинът основно разцепва аргинин-глициновите връзки на фибриногена, за да образува два пептида (фибринопептид А и фибринопептид В) и фибринови мономери. Тези мономери образуват полимер, като се свързват един до друг (фибрин I) и се държат заедно чрез водородни връзки (разтворими фибрин-мономерни комплекси - SFMC). Последващата хидролиза на тези комплекси под действието на тромбин води до освобождаване на фибринопептид В. В допълнение, тромбинът активира FXIII, който в присъствието на калциеви йони свързва страничните вериги на полимерите (лизин с глутаминови остатъци) чрез ковалентен изопептид облигации. Между мономерите възникват множество напречни връзки, създавайки мрежа от взаимодействащи фибринови влакна (фибрин II), които са много здрави и способни да задържат тромбоцитната маса на мястото на нараняване.

      Въпреки това, на този етап, триизмерната мрежа от фибринови влакна, която държи големи количествакръвни клетки и тромбоцити, все още относително свободни. Той приема окончателната си форма след прибиране: след няколко часа фибриновите влакна се компресират и от него сякаш се изстисква течност - серум, т.е. плазма без фибриноген. На мястото на съсирека остава плътен червен тромб, състоящ се от мрежа от фибринови влакна с кръвни клетки, уловени от него. Тромбоцитите участват в този процес. Те съдържат тромбостенин, протеин, подобен на актомиозина, който може да се свива с енергията на АТФ. Поради ретракцията съсирекът става по-плътен и стяга ръбовете на раната, което улеснява затварянето му от клетките на съединителната тъкан.

  • Регулиране на системата за коагулация на кръвта

    Активирането на кръвосъсирването in vivo се модулира от редица регулаторни механизми, които ограничават реакциите към мястото на нараняване и предотвратяват появата на масивна интраваскуларна тромбоза. Регулаторните фактори включват: кръвен поток и хемодилуция, клирънс, осъществяван от черния дроб и ретикулоендотелната система (RES), протеолитично действие на тромбина (механизъм на отрицателна обратна връзка), инхибитори на серин протеаза.

    С бърз кръвен поток активните серинови протеази се разреждат и транспортират до черния дроб за изхвърляне. В допълнение, периферните тромбоцити се диспергират и отделят от тромбоцитните агрегати, което ограничава размера на нарастващата хемостатична тапа.

    Разтворимите активни серинови протеази се инактивират и отстраняват от кръвообращението от хепатоцити и ретикулоендотелни клетки на черния дроб (клетки на Купфер) и други органи.

    Тромбинът, като фактор, ограничаващ кръвосъсирването, унищожава факторите XI, V, VIII и също така инициира активирането на фибринолитичната система чрез протеин С, което води до разтваряне на фибрин, включително чрез стимулиране на левкоцитите (клетъчна фибринолиза - вижте раздела "фибринолиза" ").

    • Инхибитори на серин протеаза

      Процесът на коагулация на кръвта се контролира стриктно от протеините (инхибитори), присъстващи в плазмата, които ограничават тежестта на протеолитичните реакции и осигуряват защита срещу тромбоза (фиг. 11). Основните инхибитори на факторите на кръвосъсирването са антитромбин III (AT III, хепаринов кофактор I), хепаринов кофактор II (HA II), протеин "si" (PC) и протеин "es" (PS), инхибитор на пътя на тъканния фактор (IPTP) , протеаза нексин-1 (PN-1), C1 инхибитор, α 1 -антитрипсин (α 1 -AT) и α 2 -макроглобулин (α 2 -M). Повечето от тези инхибитори, с изключение на IPTP и α2-M, принадлежат към серпините (SERin протеазни инхибитори).

      Антитромбин III (AT III) е серпин и основният инхибитор на тромбин, FXa и FIXa; той също инактивира FXIa и FXIIa (фиг. 11). Антитромбин III неутрализира тромбина и други серинови протеази чрез ковалентно свързване. Скоростта на неутрализиране на серин протеази от антитромбин III в отсъствието на хепарин (антикоагулант) е ниска и значително се увеличава в присъствието му (с 1000-100 000 пъти). Хепаринът е смес от полисулфатирани гликозаминогликанови естери; синтезира се от мастоцитите и гранулоцитите, особено изобилен е в черния дроб, белите дробове, сърцето и мускулите, както и в мастоцитите и базофилите. За терапевтични цели се прилага синтетичен хепарин (нефракциониран хепарин, нискомолекулни хепарини). Хепаринът образува комплекс с AT III, наречен антитромбин II (AT II), като по този начин повишава ефективността на AT III и инхибира образуването и действието на тромбина. В допълнение, хепаринът служи като активатор на фибринолизата и следователно насърчава разтварянето на кръвни съсиреци. Значението на AT III като основен модулатор на хемостазата се потвърждава от склонността към тромбоза при индивиди с вроден или придобит дефицит на AT III.

      Протеин С (PC) е витамин К-зависим протеин, синтезиран от хепатоцитите. Той циркулира в кръвта в неактивна форма. Активира се от малко количество тромбин. Тази реакция се ускорява значително от тромбомодулин (ТМ), повърхностен протеин на ендотелните клетки, който се свързва с тромбина. Тромбинът в комбинация с тромбомодулин се превръща в антикоагулантен протеин, способен да активира серин протеаза - PC (отрицателна обратна връзка). Активираният PC в присъствието на своя кофактор, протеин S (PS), разцепва и инактивира FVa и FVIIIa (фиг. 11). PC и PS са важни модулатори на активирането на кръвосъсирването и техният вроден дефицит е свързан със склонност към тежки тромботични нарушения. Клиничното значение на PC доказва повишена тромбоза (тромбофилия) при лица с вродена патология на FV (мутация на Leiden - заместване на гуанин 1691 с аденин, което води до заместване на аргинин с глутамин на позиция 506 от аминокиселинната последователност на протеина). Тази патология на FV елиминира мястото, където се случва разцепването от активиран протеин С, което пречи на инактивирането на фактор V и насърчава тромбозата.

      Активираният PC, чрез механизъм за обратна връзка, потиска производството на инхибитор на плазминогенния активатор-1 (PAI-1) от ендотелните клетки, оставяйки тъканния плазминогенен активатор (TPA) неконтролиран - вижте раздел фибринолиза. Това индиректно стимулира фибринолитичната система и повишава антикоагулантната активност на активирания PC.

      α 1 -антитрипсин (α 1 -AT) неутрализира FXIa и активирания PC.

      C1-инхибиторът (C1-I) също е серпин и основният инхибитор на сериновите ензими на контактната система. Той неутрализира 95% от FXIIa и повече от 50% от целия образуван в кръвта каликреин. При дефицит на C1-I възниква ангиоедем. FXIa се инактивира главно от α1-антитрипсин и AT III.

      Хепарин кофактор II (НА II) е серпин, който инхибира само тромбина в присъствието на хепарин или дерматан сулфат. HA II се намира предимно в екстраваскуларното пространство, където е локализиран дерматан сулфат, и именно тук може да играе решаваща роля в инхибирането на тромбина. Тромбинът е в състояние да стимулира пролиферацията на фибробласти и други клетки, хемотаксис на моноцити, улеснява адхезията на неутрофилите към ендотелните клетки, ограничава увреждането нервни клетки. Способността на НА II да блокира тази тромбинова активност играе роля в регулирането на заздравяването на рани, възпалението или невралното развитие.

      Протеаза нексин-1 (PN-1) е серпин, друг вторичен инхибитор на тромбина, който предотвратява свързването му с клетъчната повърхност.

      Инхибиторът на пътя на тъканния фактор (TFP) е кунин инхибитор на коагулацията (кунините са хомоложни на инхибитора на панкреатичния трипсин апротинин). Синтезира се главно от ендотелни клетки и в по-малка степен от мононуклеарни клетки и хепатоцити. IPTP се свързва с FXa, като го инактивира, а след това комплексът IPTP-FXa инактивира комплекса TF-FVIIa (фиг. 11). Нефракционираният хепарин, хепарините с ниско молекулно тегло стимулират освобождаването на IPTP и повишават неговата антикоагулантна активност.

      Фигура 11. Действие на инхибиторите на коагулацията. PL, фосфолипиди. Пояснения в текста.

  • фибринолиза

    Последният етап в репаративния процес след увреждане на кръвоносния съд възниква поради активирането на фибринолитичната система (фибринолиза), което води до разтваряне на фибриновата запушалка и началото на възстановяването на съдовата стена.

    Разтварянето на кръвен съсирек е толкова сложен процес, колкото и образуването му. Сега се смята, че дори при липса на съдово увреждане, малко количество фибриноген постоянно се превръща във фибрин. Тази трансформация се балансира от непрекъсната фибринолиза. Само в случай, че коагулационната система е допълнително стимулирана в резултат на тъканно увреждане, производството на фибрин в областта на увреждането започва да преобладава и възниква локална коагулация.

    Има два основни компонента на фибринолизата: плазмена фибринолитична активност и клетъчна фибринолиза.

    • Плазмена фибринолитична система

      Фибринолитичната система на плазмата (фиг. 12) се състои от плазминоген (проензим), плазмин (ензим), плазминогенни активатори и съответните инхибитори. Активирането на фибринолитичната система води до образуването на плазмин, мощен протеолитичен ензим с разнообразни действия in vivo.

      Предшественикът на плазмина (фибринолизин), плазминоген (профибринолизин), е гликопротеин, произвеждан от черния дроб, еозинофилите и бъбреците. Активирането на плазмина се осигурява от механизми, подобни на външните и вътрешните коагулационни системи. Плазминът е серинова протеаза. Тромболитичният ефект на плазмина се дължи на неговия афинитет към фибрина. Плазминът разцепва разтворимите пептиди от фибрина чрез хидролиза, които инхибират действието на тромбина (фиг. 11) и по този начин предотвратяват допълнителното образуване на фибрин. Плазминът разцепва и други коагулационни фактори: фибриноген, фактори V, VII, VIII, IX, X, XI и XII, фактор на von Willebrand и тромбоцитни гликопротеини. Благодарение на това той има не само тромболитичен ефект, но и намалява съсирването на кръвта. Той също така активира компоненти на каскадата на комплемента (C1, C3a, C3d, C5).

      Превръщането на плазминоген в плазмин се катализира от плазминогенни активатори и се регулира строго от различни инхибитори. Последните инактивират както плазмина, така и активаторите на плазминогена.

      Плазминогенните активатори се произвеждат или от съдовата стена (вътрешно активиране), или от тъканите (външно активиране). Вътрешният път на активиране включва активирането на протеини от контактната фаза: FXII, XI, PK, HMK и каликреин. Това е важен път за активиране на плазминогена, но основният е през тъканите (външно активиране); възниква в резултат на действието на тъканния плазминогенен активатор (TPA), секретиран от ендотелните клетки. tPA се произвежда и от други клетки: моноцити, мегакариоцити и мезотелиални клетки.

      tPA е серинова протеаза, която циркулира в кръвта, образувайки комплекс със своя инхибитор и има висок афинитет към фибрина. Зависимостта на tPA от фибрина ограничава образуването на плазмин до зоната на натрупване на фибрин. Веднага щом малко количество TPA и плазминоген се комбинира с фибрин, каталитичният ефект на TPA върху плазминогена се засилва значително. След това полученият плазмин разгражда фибрина, излагайки нови лизинови остатъци, към които се свързва друг плазминогенен активатор (едноверижна урокиназа). Плазминът превръща тази урокиназа в друга форма - активна двойноверижна, причинявайки по-нататъшна трансформация на плазминоген в плазмин и разтваряне на фибрин.

      Едноверижната урокиназа се открива в големи количества в урината. Подобно на TPA, той принадлежи към серинови протеази. Основната функция на този ензим се проявява в тъканите и се състои в разрушаването на извънклетъчния матрикс, което насърчава клетъчната миграция. Урокиназата се произвежда от фибробласти, моноцити/макрофаги и ендотелни клетки. За разлика от TAP, той циркулира във форма, която не е свързана с PAI. Той потенцира действието на TPA, когато се прилага след (но не преди) TPA.

      И tPA, и урокиназата понастоящем се синтезират чрез рекомбинантни ДНК методи и се използват като лекарства (рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор, урокиназа). Други плазминогенни активатори (нефизиологични) са стрептокиназа (произведена от хемолитичен стрептокок), антистрепталаза (комплекс от човешки плазминоген и бактериална стрептокиназа) и стафилокиназа (произведена от Стафилококус ауреус) (фиг. 12). Тези вещества се използват като фармакологични тромболитични средства, използват се за лечение на остра тромбоза (например при остра коронарен синдром, ТЕЛА).

      Разцепването на пептидните връзки във фибрин и фибриноген от плазмин води до образуването на различни производни с по-ниско молекулно тегло, а именно продукти на разграждане на фибрин (фибриноген), FDP. Най-голямото производно се нарича фрагмент X (X), който все още запазва връзките аргинин-глицин за по-нататъшно действие, извършвано от тромбин. Фрагмент Y (антитромбин) е по-малък от X, той забавя фибриновата полимеризация, действайки като конкурентен инхибитор на тромбина (фиг. 11). Два други по-малки фрагмента, D и E, инхибират агрегацията на тромбоцитите.

      Плазминът в кръвния поток (в течната фаза) бързо се инактивира от естествено срещащи се инхибитори, но плазминът във фибриновия съсирек (гел фаза) е защитен от действието на инхибиторите и локално лизира фибрина. По този начин, при физиологични условия, фибринолизата е ограничена от зоната на фибринообразония (гел фаза), т.е. от хемостатичната запушалка. Въпреки това, когато патологични състоянияфибринолизата може да стане генерализирана, обхващайки и двете фази на образуване на плазмин (течност и гел), което води до литично състояние (фибринолитично състояние, активна фибринолиза). Характеризира се с образуване на излишно количество PDP в кръвта, както и клинично изявено кървене.

    • Клинично значение на нарушенията в коагулационната връзка на хемостазата и фибринолитичната система

      Вродено (виж Таблица 1) или придобито намаляване на съдържанието или активността на плазмените коагулационни фактори може да бъде придружено от повишено кървене (хеморагична диатеза с хематомен тип кървене, например хемофилия А, хемофилия В, афибриногенемия, хипокоагулационен стадий на дисеминирана интраваскуларна коагулация синдром - DIC, хепатоцелуларен дефицит и др., дефицитът на фактор на von Willebrand води до развитие на хеморагичен синдром със смесен тип кървене, тъй като VWF участва както в съдово-тромбоцитната, така и в коагулационната хемостаза). Прекомерното активиране на коагулативната хемостаза (напр. в хиперкоагулационната фаза на DIC), резистентността на коагулационните фактори към подходящи инхибитори (напр. мутация на фактор V Leiden) или дефицит на инхибитори (напр. дефицит на AT III, дефицит на PC) водят до развитие на на тромбоза (наследствени и придобити тромбофилии).

      Прекомерното активиране на фибринолитичната система (например с наследствен дефицит на α 2 -антиплазмин) е придружено от повишено кървене, неговата недостатъчност (например с повишено ниво PAI-1) - тромбоза.

      Като антикоагуланти в клиничната практика се използват: лекарства: хепарини (нефракциониран хепарин - UFH и хепарини с ниско молекулно тегло - LMWH), фондапаринукс (взаимодейства с AT III и селективно инхибира FXa), варфарин. Администрацията по храните и лекарствата и лекарства(FDA) Одобрени от САЩ (за специални показания (напр. лечение на индуцирана от хепарин тромбоцитопенична пурпура) интравенозни директни тромбинови инхибитори: липерудин, аргатробан, бивалирудин. Пероралните инхибитори на фактор IIa (дабигатран) и инхибитори на фактор Ха (ривароксабан, апиксабан) са в клинична изпитания. ).

      Колагеновата хемостатична гъба насърчава локалната хемостаза чрез активиране на тромбоцитите и коагулационните фактори на контактната фаза (вътрешен път за активиране на хемостазата).

      Клиниката използва следните основни методи за изследване на системата на коагулационната хемостаза и мониторинг на антикоагулантната терапия: тромбоеластография, определяне на времето на кръвосъсирване, време на плазмена рекалцификация, активирано частично (частично) тромбопластиново време (APTT или APTT), протромбиново време (PT), протромбинов индекс, международно нормализирано съотношение (INR), тромбиново време, плазмена анти-фактор Xa активност, . транексамова киселина (циклокапрон). Апротинин (гордокс, контрикал, трасилол) е естествен протеазен инхибитор, получен от белите дробове на говеда. Той инхибира действието на много вещества, участващи във възпалението, фибринолизата и образуването на тромбин. Тези вещества включват каликреин и плазмин.

  • Библиография
    1. Агамемнон Деспопулос, Стефан Силбернагл. Цветен атлас по физиология, 5-то издание, напълно преработено и разширено. Тиме. Щутгарт - Ню Йорк. 2003 г.
    2. Физиология на човека: в 3 тома. Т. 2. Пер. от английски / Ред. Р. Шмид и Г. Тевс. - 3-то изд. - М.: Мир, 2005. - 314 с., ил.
    3. Shiffman F. J. Патофизиология на кръвта. пер. от английски. - М. - Санкт Петербург: "Издателство БИНОМ" - "Невски диалект", 2000. - 448 с., ил.
    4. Физиология на човека: Учебник / Под. изд. В. М. Смирнова. - М.: Медицина, 2002. - 608 с.: ил.
    5. Физиология на човека: Учебник / В два тома. Т. И. / В. М. Покровски, Г. Ф. Коротко, В. И. Кобрин и др.; Под. изд. В. М. Покровски, Г. Ф. Коротко. - М.: Медицина, 1997. - 448 с.: ил.
    6. Ройтберг Г. Е., Струтински А. В. Лабораторна и инструментална диагностика на заболявания на вътрешните органи - М .: Издателство ЗАО БИНОМ, 1999 г. - 622 с.: ил.
    7. Ръководство по кардиология: Учебник в 3 тома / Изд. Г. И. Сторожакова, А. А. Горбанченкова. - М.: Геотар-Медия, 2008. - Т. 3.
    8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. Изчерпателен модел за хуморалната коагулационна мрежа при хората. Клинична фармакология и терапия, ТОМ 86, НОМЕР 3, СЕПТЕМВРИ 2009 г., стр. 290-298.
    9. Грегъри Ромни и Майкъл Глик. Актуализирана концепция за коагулация с клинични последици. J Am Dent Assoc 2009;140;567-574.
    10. Д. Грийн. Коагулационна каскада. Hemodialysis International 2006; 10: S2–S4.
    11. Клинична фармакология според Гудман и Гилман. Под общата редакция. А. Г. Гилман. пер. от английски. под общата редакция. Доцент доктор Н. Н. Алипова. М., "Практика", 2006 г.
    12. Бауер К.А. Нови антикоагуланти. Хематология Am Soc Hematol Educ програма. 2006:450-6
    13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. Нови перорални антикоагуланти: все още не е там. Pol Arch Med Wewn. 2009 януари-февруари;119(1-2):53-8.
    14. Ръководство по хематология в 3 тома Т. 3. Изд. А. И. Воробьова. 3-то изд. Ревизиран и допълнителни Москва: Newdiamed: 2005. 416 с. От болен.
    15. Андрю К. Вайн. Последните постижения в хемостазата и тромбозата. РЕТИНА, СПИСАНИЕ ЗА БОЛЕСТИ НА РЕТИНАТА И СТЪКЛОВИДОТО ТЯЛО, 2009, ТОМ 29, НОМЕР 1.
    16. Papayan L.P. Съвременен модел на хемостаза и механизмът на действие на Novo-Seven // Проблеми на хематологията и кръвопреливането. Москва, 2004, № 1. - С. 11-17.

Хемостаза- набор от физиологични процеси, насочени към предотвратяване и спиране на кървенето, както и поддържане на течното състояние на кръвта.

Кръвта е много важен компонент на тялото, тъй като с участието на тази течна среда протичат всички метаболитни процеси на неговата жизнена дейност. Количеството кръв при възрастни е около 5 литра при мъжете и 3,5 литра при жените. Никой не е имунизиран от различни наранявания и порязвания, при които се нарушава целостта на кръвоносната система и нейното съдържание (кръв) изтича от тялото. Тъй като човек няма толкова много кръв, с такава "пункция" цялата кръв може да изтече доста кратко времеи човекът ще умре, защото тялото му ще загуби главната транспортна артерия, която захранва цялото тяло.

Но, за щастие, природата предвиди този нюанс и създаде система за коагулация на кръвта. Това е удивителна и много сложна система, която позволява кръвта да бъде вътре течно състояниевътре в съдовото русло, но когато се наруши, той задейства специални механизми, които запушват получената „дупка“ в съдовете и предотвратяват изтичането на кръв.

Коагулационната система се състои от три компонента:

1. коагулационна система- отговорен за процесите на коагулация (коагулация) на кръвта;
2. антикоагулантна система- отговаря за процесите, предотвратяващи кръвосъсирването (антикоагулация);
3. фибринолитична система- отговаря за процесите на фибринолиза (разтваряне на образуваните кръвни съсиреци).

В нормално състояние всички тези три системи са в състояние на равновесие, което позволява на кръвта да циркулира безпрепятствено през съдово легло. Нарушаването на такава система за равновесие (хемостаза) дава "пристрастие" в една или друга посока - започва патологична тромбоза в тялото или повишено кървене.

Нарушение на хемостазата се наблюдава при много заболявания на вътрешните органи: коронарна болест на сърцето, ревматизъм, диабет, чернодробно заболяване, злокачествени новообразувания, остър и хронични болестибелите дробове и така нататък.

съсирване на кръвтае жизненоважна физиологична адаптация. Образуването на тромб в нарушение на целостта на съда е защитна реакция на тялото, насочена към предпазване от загуба на кръв. Механизмите на образуване на хемостатичен тромб и патологичен тромб (съсирване на кръвоносен съд, който захранва вътрешни органи) са много сходни. Целият процес на коагулация на кръвта може да бъде представен като верига от взаимосвързани реакции, всяка от които се състои в активиране на вещества, необходими за следващия етап.

Процесът на коагулация на кръвта е под контрола на нервната и хуморалната система и пряко зависи от координираното взаимодействие на най-малко 12 специални фактора (кръвни протеини).

Механизмът на кръвосъсирването

В съвременната схема на кръвосъсирването се разграничават четири фази:

1. образуване на протромбин(контактно-каликреин-кини-каскадна активация) - 5..7 минути;
2. образуване на тромбин- 2..5 секунди;
3. фибриногенеза- 2..5 секунди;
4. Посткоагулационна фаза(образуване на хемостатично пълен съсирек) - 55..85 минути.

Вече част от секундата след увреждане на съдовата стена в зоната на нараняване се наблюдава вазоспазъм и се развива верига от тромбоцитни реакции, в резултат на което се образува тромбоцитна запушалка. На първо място, тромбоцитите се активират от фактори, освободени от тъканите на увредените съдове, както и от малки количества тромбин, ензим, образуван в отговор на увреждане. След това тромбоцитите се залепват (агрегират) един към друг и към фибриногена, съдържащ се в кръвната плазма, а тромбоцитите едновременно се залепват (адхезия) към колагеновите влакна, разположени в съдовата стена, и към повърхностните адхезивни протеини на ендотелните клетки. Процесът включва все повече и повече тромбоцити, навлизащи в увредената зона. Първият етап на адхезия и агрегация е обратим, но по-късно тези процеси стават необратими.

Тромбоцитните агрегати се уплътняват, образувайки запушалка, която плътно затваря дефекта в малки и средни съдове. Факторите, които активират всички кръвни клетки и някои коагулационни фактори в кръвта, се освобождават от прилепналите тромбоцити, в резултат на което се образува фибринов съсирек на основата на тромбоцитната запушалка. Във фибриновата мрежа кръвните клетки се задържат и в резултат на това се образува кръвен съсирек. По-късно течността се измества от съсирека и се превръща в тромб, който предотвратява по-нататъшна загуба на кръв, също така е бариера за проникването на патогенни агенти.

Тази тромбоцитно-фибринова хемостатична тапа може да издържи повишена кръвно наляганеслед възстановяване на кръвотока в увредени средно големи съдове. Механизмът на адхезия на тромбоцитите към съдовия ендотел в области с нисък и висок кръвен поток се различава в набор от така наречените адхезивни рецептори - протеини, разположени върху клетките на кръвоносните съдове. Генетично обусловеното отсъствие или намаляване на броя на такива рецептори (например доста често срещаната болест на фон Вилебранд) води до развитие хеморагична диатеза(кървене).

фактори на кръвосъсирването

В процеса на съсирване на кръвта участват специални плазмени протеини – т.нар коагулационни факториозначени с римски цифри. Тези фактори обикновено циркулират в кръвта в неактивна форма. Увреждането на съдовата стена предизвиква каскадна верига от реакции, при които коагулационните фактори стават активни. Първо се освобождава протромбиновият активатор, след което под негово влияние протромбинът се превръща в тромбин. Тромбинът от своя страна разделя голямата молекула на разтворимия глобуларен протеин фибриноген на по-малки фрагменти, които след това се рекомбинират в дълги нишки фибрин, неразтворим фибриларен протеин. Установено е, че по време на коагулацията на 1 ml кръв се образува тромбин в количество, достатъчно за коагулиране на целия фибриноген в 3 литра кръв, но при нормални физиологични условия тромбинът се генерира само на мястото на увреждане на кръвта. съдова стена.

В зависимост от тригерите има външенИ вътрешен път на съсирване. Както с външния, така и с вътрешния път, активирането на факторите на кръвосъсирването се извършва върху мембраните на увредените клетки, но в първия случай задействащият сигнал, така нареченият тъканен фактор, тромбопластин- навлиза в кръвта от увредени тъкани на съдовете. Тъй като навлиза в кръвта отвън, този път на кръвосъсирването се нарича външен начин. Във втория случай сигналът идва от активирани тромбоцити и тъй като те са съставни елементи на кръвта, този път на съсирване се нарича вътрешен. Такова разделение е доста произволно, тъй като и двата процеса са тясно свързани помежду си в тялото. Въпреки това, такова разделяне значително опростява тълкуването на тестовете, използвани за оценка на състоянието на системата за коагулация на кръвта.

Веригата от трансформации на неактивни коагулационни фактори в активни протича със задължителното участие на калциеви йони, по-специално трансформацията на протромбин в тромбин. Освен калция и тъканния фактор в процеса участват факторите на кръвосъсирването VII и X (ензими на кръвната плазма). Липсата или намаляването на концентрацията на някой от необходимите фактори на кръвосъсирването може да причини продължителна и обилна загуба на кръв. Нарушенията в системата за коагулация на кръвта могат да бъдат наследствени (хемофилия, тромбоцитопатия) или придобити (тромбоцитопения). При хора след 50-60 години съдържанието на фибриноген в кръвта се увеличава, броят на активираните тромбоцити се увеличава, настъпват редица други промени, водещи до повишаване на кръвосъсирването и риск от тромбоза.

ВНИМАНИЕ! Информация предоставена от сайта уебсайте със справочен характер. Администрацията на сайта не носи отговорност за възможни Отрицателни последиципри прием на каквито и да е лекарства или процедури без лекарско предписание!

Един от критични процесикоето се случва в нашето тяло е кръвосъсирването. Схемата му ще бъде описана по-долу (предоставени са и изображения за яснота). И тъй като това е сложен процес, струва си да го разгледаме подробно.

Как върви?

И така, определеният процес е отговорен за спирането на кървенето, възникнало поради увреждане на един или друг компонент на съдовата система на тялото.

Ако се говори обикновен език, могат да се разграничат три фази. Първият е активирането. След увреждане на съда започват да се появяват последователни реакции, които в крайна сметка водят до образуването на така наречената протромбиназа. Това е сложен комплекс, състоящ се от V и X. Образува се върху фосфолипидната повърхност на мембраните на тромбоцитите.

Втората фаза е коагулация. На този етап фибринът се образува от фибриноген - високомолекулен протеин, който е в основата на кръвните съсиреци, чиято поява предполага съсирване на кръвта. Диаграмата по-долу илюстрира тази фаза.

И накрая, третият етап. Това предполага образуването на фибринов съсирек, който има плътна структура. Между другото, чрез измиване и изсушаване е възможно да се получи „материал“, който след това се използва за приготвяне на стерилни филми и гъби за спиране на кървенето, причинено от разкъсване на малки съдове по време на хирургични операции.

Относно реакциите

Схемата беше описана накратко по-горе, между другото, тя е разработена още през 1905 г. от коагулолог на име Пол Оскар Моравиц. И не е загубил своята актуалност до днес.

Но от 1905 г. много се е променило в разбирането на съсирването на кръвта като сложен процес. С прогрес, разбира се. Учените са успели да открият десетки нови реакции и протеини, които участват в този процес. И сега каскадният модел на коагулация на кръвта е по-често срещан. Благодарение на нея възприемането и разбирането на такъв сложен процес става малко по-разбираемо.

Както можете да видите на изображението по-долу, случващото се е буквално „разбито на тухли“. Отчита вътрешната и външната система – кръв и тъкан. Всеки се характеризира с определена деформация, която възниква в резултат на повреда. В кръвоносната система се причинява увреждане съдови стени, колаген, протеази (разграждащи ензими) и катехоламини (медиаторни молекули). В тъканта се наблюдава увреждане на клетките, в резултат на което от тях се освобождава тромбопластин. Което е най-важният стимулатор на процеса на кръвосъсирване (иначе коагулация). Отива директно в кръвта. Това е неговият "начин", но той има защитен характер. В крайна сметка тромбопластинът е този, който започва процеса на съсирване. След освобождаването му в кръвта започва осъществяването на горните три фази.

време

И така, какво точно е коагулацията на кръвта, схемата помогна да се разбере. Сега бих искал да говоря малко за времето.

Целият процес отнема максимум 7 минути. Първата фаза продължава от пет до седем. През това време се образува протромбин. Това вещество е сложен тип протеинова структура, отговорна за хода на процеса на коагулация и способността на кръвта да се сгъсти. Което се използва от тялото ни, за да образува кръвен съсирек. Той запушва увредената зона, така че кървенето спира. Всичко това отнема 5-7 минути. Вторият и третият етап се случват много по-бързо. За 2-5 секунди. Тъй като тези фази на кръвосъсирването (диаграмата е дадена по-горе) засягат процесите, които се случват навсякъде. А това означава директно на мястото на повредата.

Протромбинът от своя страна се образува в черния дроб. И е необходимо време, за да се синтезира. Колко бързо се произвежда достатъчно количество протромбин зависи от количеството витамин К, съдържащо се в тялото. Ако не е достатъчно, кървенето ще бъде трудно да се спре. И това е сериозен проблем. Тъй като липсата на витамин К показва нарушение на синтеза на протромбин. А това е заболяване, което трябва да се лекува.

Стабилизиране на синтеза

Добре, обща схемасъсирването на кръвта е ясно - сега трябва да обърнем малко внимание на темата какво трябва да се направи, за да се възстанови необходимото количество витамин К в организма.

Като за начало, яжте правилно. Най-голямо количество витамин К има в зеления чай – 959 мкг на 100 г! Три пъти повече, между другото, отколкото в черно. Ето защо си струва да го пиете активно. Не пренебрегвайте зеленчуците - спанак, бяло зеле, домати, зелен грах, лук.

Витамин К се съдържа и в месото, но не във всичко – само в телешкото, телешкия дроб, агнешкото. Но най-малко е в състава на чесън, стафиди, мляко, ябълки и грозде.

Ако обаче ситуацията е сериозна, тогава ще бъде трудно да се помогне само с разнообразие от менюта. Обикновено лекарите силно препоръчват да комбинирате диетата си с предписаните от тях лекарства. Лечението не трябва да се отлага. Необходимо е да се започне възможно най-скоро, за да се нормализира механизмът на кръвосъсирването. Режимът на лечение се предписва директно от лекаря и той също е длъжен да предупреди какво може да се случи, ако препоръките се пренебрегнат. А последствията могат да бъдат чернодробна дисфункция, тромбохеморагичен синдром, туморни заболявания и увреждане на стволовите клетки на костния мозък.

Схема на Шмид

В края на 19 век там е живял известен физиолог и доктор на медицинските науки. Името му беше Александър Александрович Шмид. Той живя 63 години и посвети по-голямата част от времето си на изучаване на проблемите на хематологията. Но особено внимателно изучаваше темата за коагулацията на кръвта. Той успява да установи ензимния характер на този процес, в резултат на което ученият предлага теоретично обяснение за него. Което ясно изобразява схемата на кръвосъсирването, предоставена по-долу.

На първо място, увреденият съд се намалява. След това на мястото на дефекта се образува хлабава първична тромбоцитна запушалка. След това става по-силен. В резултат на това се образува червен кръвен съсирек (иначе наричан кръвен съсирек). След което се разтваря частично или напълно.

По време на този процес се проявяват определени фактори на кръвосъсирването. Схемата в разширената си версия също ги показва. Означават се с арабски цифри. А те са общо 13. И трябва да разкажете за всеки.

Фактори

Пълна схема за коагулация на кръвта е невъзможна без да ги изброите. Е, струва си да започнете от първия.

Фактор I е безцветен протеин, наречен фибриноген. Синтезира се в черния дроб, разтваря се в плазмата. Фактор II - протромбин, който вече беше споменат по-горе. Неговата уникална способност се състои в свързването на калциевите йони. И точно след разграждането на това вещество се образува коагулационният ензим.

Фактор III е липопротеин, тъканен тромбопластин. Обикновено се нарича транспорт на фосфолипиди, холестерол и също триацилглицериди.

Следващият фактор, IV, са Ca2+ йони. Тези, които се свързват под въздействието на безцветен протеин. Те участват в много сложни процеси, освен в съсирването, в секрецията на невротрансмитери, например.

Фактор V е глобулин. Което също се образува в черния дроб. Необходим е за свързването на кортикостероидите (хормонални вещества) и техния транспорт. Фактор VI съществуваше известно време, но след това беше решено да бъде премахнат от класификацията. Тъй като учените са установили - той включва фактор V.

Но класификацията не се промени. Следователно V е последван от фактор VII. Включва проконвертин, с участието на който се образува тъканна протромбиназа (първа фаза).

Фактор VIII е протеин, експресиран в една верига. Известен е като антихемофилен глобулин А. Именно поради липсата му се развива такова рядко наследствено заболяване като хемофилия. Фактор IX е "свързан" с гореспоменатия. Тъй като това е антихемофилен глобулин B. Фактор X е директно глобулин, синтезиран в черния дроб.

И накрая, последните три точки. Това са факторът Розентал, Хагеман и фибриновата стабилизация. Заедно те влияят върху образуването на междумолекулни връзки и нормално функциониранепроцес като съсирването на кръвта.

Схемата на Шмид включва всички тези фактори. И е достатъчно да се запознаете накратко с тях, за да разберете колко сложен и двусмислен е описаният процес.

Система против съсирване

На тази концепция също трябва да се обърне внимание. Системата за коагулация на кръвта беше описана по-горе - диаграмата също ясно показва хода на този процес. Но така наречената "антикоагулация" също има място да бъде.

Като начало бих искал да отбележа, че в хода на еволюцията учените решиха две напълно противоположни задачи. Те се опитаха да разберат - как тялото успява да предотврати изтичането на кръв от увредените съдове и в същото време да я поддържа в течно състояние в нейната цялост? Е, решението на втория проблем беше откриването на антикоагулантна система.

Това е специфичен набор от плазмени протеини, които могат да забавят химична реакция. Това е да инхибирате.

И антитромбин III участва в този процес. Неговата Главна функциясе състои в контролиране на работата на някои фактори, които включват схемата на процеса на кръвосъсирване. Важно е да уточним: той не регулира образуването на кръвен съсирек, а елиминира ненужните ензими, попаднали в кръвообращението от мястото, където се образува. За какво е? За да се предотврати разпространението на съсирването в областите на кръвния поток, които са били увредени.

възпрепятстващ елемент

Говорейки за това какво представлява системата за коагулация на кръвта (чиято схема е представена по-горе), не може да не се отбележи такова вещество като хепарин. Това е сяросъдържащ кисел гликозаминогликан (един от видовете полизахариди).

Той е директен антикоагулант. Вещество, което допринася за инхибирането на активността на коагулационната система. Именно хепаринът предотвратява образуването на кръвни съсиреци. как става това Хепаринът просто намалява активността на тромбина в кръвта. Въпреки това, това е естествено вещество. И е от полза. Ако този антикоагулант се въведе в тялото, тогава е възможно да допринесе за активирането на антитромбин III и липопротеин липаза (ензими, които разграждат триглицеридите - основните източници на енергия за клетките).

Сега хепаринът често се използва за лечение на тромботични състояния. Само една от неговите молекули може да активира голямо количество антитромбин III. Съответно хепаринът може да се счита за катализатор - тъй като действието в този случай е наистина подобно на ефекта, причинен от тях.

Има и други вещества със същия ефект, съдържащи се в Take, например α2-макроглобулин. Той допринася за разделянето на тромба, влияе върху процеса на фибринолиза, изпълнява функцията за транспортиране на 2-валентни йони и някои протеини. Той също така инхибира веществата, участващи в процеса на съсирване.

Наблюдавани промени

Има още един нюанс, който традиционната схема за коагулация на кръвта не демонстрира. Физиологията на нашето тяло е такава, че много процеси включват не само химически промени. Но и физически. Ако можехме да наблюдаваме съсирването с просто око, щяхме да видим, че формата на тромбоцитите се променя в процеса. Те се превръщат в закръглени клетки с характерни шипови израстъци, които са необходими за интензивното осъществяване на агрегация - комбинирането на елементи в едно цяло.

Но това не е всичко. По време на процеса на съсирване от тромбоцитите се отделят различни вещества - катехоламини, серотонин и др. Поради това луменът на увредените съдове се стеснява. Какво причинява функционална исхемия. Кръвоснабдяването на увредената област е намалено. И съответно изливането също постепенно се намалява до минимум. Това дава възможност на тромбоцитите да покрият увредените участъци. Те, поради своите бодливи процеси, изглеждат „прикрепени“ към краищата на колагеновите влакна, които се намират по краищата на раната. Това завършва първата, най-дълга фаза на активиране. Завършва с образуването на тромбин. Това е последвано от още няколко секунди от фазата на коагулация и ретракция. И последният етап е възстановяването на нормалното кръвообращение. И има голямо значение. Тъй като пълното заздравяване на раната е невъзможно без добро кръвоснабдяване.

Добре е да се знае

Е, нещо подобно на думи и изглежда като опростена схема на кръвосъсирването. Има обаче още няколко нюанса, които бих искал да отбележа с внимание.

Хемофилия. Вече беше споменато по-горе. Това е много опасна болест. Всеки кръвоизлив от човек, страдащ от него, се преживява тежко. Заболяването е наследствено, развива се поради дефекти в протеините, участващи в процеса на коагулация. Може да се открие доста просто - при най-малкото порязване човек ще загуби много кръв. И ще отнеме много време, за да го спре. И в особено тежки форми, кръвоизливът може да започне без причина. Хората с хемофилия могат рано да станат инвалиди. Тъй като честите кръвоизливи в мускулната тъкан (обикновени хематоми) и в ставите не са необичайни. Лечимо ли е? С трудности. Човек трябва буквално да се отнася към тялото си като към крехък съд и винаги да бъде внимателен. Ако възникне кървене, трябва спешно да се приложи дарена прясна кръв, съдържаща фактор XVIII.

Обикновено мъжете страдат от това заболяване. И жените действат като носители на гена на хемофилията. Интересното е, че британската кралица Виктория е една. Един от синовете й се зарази с болестта. Другите двама са в неизвестност. Оттогава хемофилията, между другото, често се нарича кралската болест.

Но има и обратни случаи. Значение Ако се наблюдава, тогава човек също трябва да бъде не по-малко внимателен. Повишеното съсирване показва висок риск от интраваскуларна тромбоза. Които запушват цели съдове. Често последствието може да бъде тромбофлебит, придружен от възпаление на венозните стени. Но този дефект е по-лесен за лечение. Често, между другото, се придобива.

Удивително е колко много се случва в човешкото тяло, когато се пореже с лист хартия. Можете да говорите дълго за характеристиките на кръвта, нейната коагулация и процесите, които я придружават. Но най-много интересна информация, както и диаграми, които ясно го демонстрират, са дадени по-горе. Останалите при желание могат да се огледат поотделно.

В случай на случайно увреждане на малки кръвоносни съдове, полученото кървене спира след известно време. Това се дължи на образуването на кръвен съсирек или съсирек на мястото на увреждане на съда. Този процес се нарича кръвосъсирване.

В момента съществува класическа ензимна теория за коагулацията на кръвта - Теория на Шмид-Моравиц.Разпоредбите на тази теория са представени на диаграмата (фиг. 11):

Увреждането на кръвоносен съд причинява каскада от молекулярни процеси, в резултат на което се образува кръвен съсирек - тромб, който спира притока на кръв. На мястото на нараняване тромбоцитите се прикрепят към отворената междуклетъчна матрица; възниква тромбоцитна тапа. В същото време се активира система от реакции, водещи до превръщането на разтворимия плазмен протеин фибриноген в неразтворим фибрин, който се отлага в тромбоцитната запушалка и на повърхността му се образува тромб.

Процесът на кръвосъсирване протича в две фази.

В първата фазапротромбинът преминава в активния ензим тромбин под въздействието на тромбокиназата, съдържаща се в тромбоцитите и освободена от тях по време на разрушаването на тромбоцитите, и калциевите йони.

Във втората фазаПод въздействието на образувания тромбин фибриногенът се превръща във фибрин.

Целият процес на кръвосъсирване е представен от следните фази на хемостазата:

а) свиване на увредения съд;

б) образуване на хлабава тромбоцитна запушалка или бял тромб на мястото на увреждане. Съдовият колаген служи като място за свързване на тромбоцитите. По време на агрегацията на тромбоцитите се отделят вазоактивни амини, които стимулират вазоконстрикцията;

в) образуване на червен тромб (кръвен съсирек);

г) частично или пълно разтваряне на съсирека.

От тромбоцити и фибрин се образува бял тромб; има относително малко еритроцити (при условия на висока скорост на кръвния поток). Червеният кръвен съсирек се състои от червени кръвни клетки и фибрин (в области с бавен кръвен поток).

Факторите на кръвосъсирването участват в процеса на съсирване на кръвта. Факторите на кръвосъсирването, свързани с тромбоцитите, обикновено се наричат ​​арабски цифри (1, 2, 3 и т.н.), докато факторите на кръвосъсирването, получени от плазмата, се наричат ​​римски цифри.

Фактор I (фибриноген) е гликопротеин. Синтезира се в черния дроб.

Фактор II (протромбин) е гликопротеин. Синтезира се в черния дроб с участието на витамин К. Способен е да свързва калциевите йони. По време на хидролитичното разцепване на протромбина се образува активен ензим за коагулация на кръвта.

Фактор III (тъканен фактор или тъканен тромбопластин) се образува, когато тъканите са увредени. Липопротеин.

Фактор IV (Ca 2+ йони). Необходим за образуването на активен фактор X и активен тъканен тромбопластин, активиране на проконвертин, образуване на тромбин, лабилизиране на тромбоцитните мембрани.

Фактор V (проакцелерин) - глобулин. Предшественик на акцелерин, синтезиран в черния дроб.

Фактор VII (антифибринолизин, проконвертин) е прекурсорът на конвертина. Синтезира се в черния дроб с участието на витамин К.

Фактор VIII (антихемофилен глобулин А) е необходим за образуването на активен фактор X. Вроденият дефицит на фактор VIII е причина за хемофилия А.

Фактор IX (антихемофилен глобулин В, Крисмас фактор) участва в образуването на активния фактор X. Дефицитът на фактор IX води до хемофилия B.

Фактор Х (фактор на Стюарт-Прауър) – глобулин. Фактор X участва в образуването на тромбин от протромбин. Синтезира се от чернодробните клетки с участието на витамин К.

Фактор XI (фактор на Розентал) е антихемофилен фактор с протеинова природа. Дефицит се наблюдава при хемофилия С.

Фактор XII (фактор на Хагеман) участва в механизма на задействане на коагулацията на кръвта, стимулира фибринолитичната активност и други защитни реакции на организма.

Фактор XIII (фибрин стабилизиращ фактор) – участва в образуването на междумолекулни връзки във фибриновия полимер.

тромбоцитни фактори. Понастоящем са известни около 10 отделни тромбоцитни фактора. Например: Фактор 1 - проакцелерин, адсорбиран върху повърхността на тромбоцитите. Фактор 4 - антихепаринов фактор.

При нормални условия в кръвта няма тромбин, той се образува от плазмения протеин протромбин под действието на протеолитичния ензим фактор Xa (индекс а - активна форма), който се образува по време на кръвозагуба от фактор X. Фактор Xa преобразува протромбин в тромбин само в присъствието на Ca 2+ и други фактори на кръвосъсирването.

Фактор III, който преминава в кръвната плазма при увреждане на тъканите, и тромбоцитен фактор 3 създават предпоставки за образуване на зародишно количество тромбин от протромбин. Той катализира превръщането на проакселерин и проконвертин в акселерин (фактор Va) и в конвертин (фактор VIIa).

Взаимодействието на тези фактори, както и Ca 2+ йони, води до образуването на фактор Xa. Тогава тромбинът се образува от протромбин. Под въздействието на тромбин от фибриногена се разцепват 2 пептида А и 2 пептида В. Фибриногенът се превръща в силно разтворим фибринов мономер, който бързо се полимеризира в неразтворим фибринов полимер с участието на фибрин-стабилизиращ фактор фактор XIII (ензим трансглутаминаза) в присъствието на Ca 2+ йони (фиг. 12).

Фибриновият тромб е прикрепен към матрицата в областта на съдовото увреждане с участието на протеин фибронектин. След образуването на фибриновите нишки те се свиват, което изисква енергията на АТФ и тромбоцитен фактор 8 (тромбостенин).

При хора с наследствени дефекти в трансглутаминазата кръвта се съсирва по същия начин, както при здрави хора, но съсирекът е крехък, така че лесно възниква вторично кървене.

Кървенето от капиляри и малки съдове спира вече с образуването на тромбоцитна запушалка. Спирането на кървенето от по-големи съдове изисква бързо образуване на траен съсирек, за да се сведе до минимум загубата на кръв. Това се постига чрез каскада от ензимни реакции с механизми за усилване на много етапи.

Има три механизма на активиране на каскадните ензими:

1. Частична протеолиза.

2. Взаимодействие с протеини активатори.

3. Взаимодействие с клетъчните мембрани.

Ензимите на прокоагулантния път съдържат γ-карбоксиглутаминова киселина. Радикалите на карбоксиглутаминова киселина образуват центрове за свързване на Ca 2+ йони. При липса на Ca 2+ йони кръвта не се съсирва.

Външни и вътрешни пътища на кръвосъсирване.

в външен път на съсирванеучастват тромбопластин (тъканен фактор, фактор III), проконвертин (фактор VII), фактор на Стюарт (фактор X), проакселерин (фактор V), както и Ca 2+ и фосфолипиди на мембранните повърхности, върху които се образува тромб. Хомогенатите на много тъкани ускоряват кръвосъсирването: това действие се нарича тромбопластинова активност. Вероятно това е свързано с наличието на някакъв специален протеин в тъканите. Факторите VII и X са проензими. Те се активират чрез частична протеолиза, превръщайки се в протеолитични ензими - съответно фактори VIIa и Xa. Фактор V е протеин, който под действието на тромбина се превръща във фактор V, който не е ензим, но активира ензим X по алостеричен механизъм; активирането се засилва в присъствието на фосфолипиди и Ca 2+.

Кръвната плазма постоянно съдържа следи от фактор VIIa. Когато тъканите и съдовите стени са увредени, се освобождава фактор III, мощен активатор на фактор VIIa; активността на последния нараства над 15 000 пъти. Фактор VIIa отцепва част от пептидната верига на фактор X, превръщайки го в ензим, фактор Xa. По подобен начин Xa активира протромбина; полученият тромбин катализира превръщането на фибриногена във фибрин, както и превръщането на прекурсора на трансглутаминазата в активния ензим (фактор XIIIa). Тази каскада от реакции има положителна обратна връзка, която подобрява крайния резултат. Фактор Xa и тромбинът катализират превръщането на неактивен фактор VII в ензим VIIa; тромбинът превръща фактор V във фактор V", който заедно с фосфолипидите и Ca 2+ повишава активността на фактор Xa с 10 4 -10 5 пъти. Благодарение на положителната обратна връзка, скоростта на образуване на самия тромбин и, следователно, превръщането на фибриноген във фибрин нараства като лавина и в рамките на 10-12 коагулира с кръвта.

Съсирването на кръвта в вътрешен механизъме много по-бавно и изисква 10-15 минути. Този механизъм се нарича присъщ, защото не изисква тромбопластин (тъканен фактор) и всички необходими фактори се намират в кръвта. Вътрешният механизъм на коагулация също е каскада от последователни активации на проензими. Започвайки от етапа на превръщане на фактор X в Xa, външният и вътрешният път са еднакви. Подобно на външния път, вътрешният път на коагулация има положителна обратна връзка: тромбинът катализира превръщането на прекурсорите V и VIII в активатори V" и VIII", които в крайна сметка увеличават скоростта на образуване на самия тромбин.

Външните и вътрешните механизми на кръвосъсирването взаимодействат помежду си. Фактор VII, специфичен за външния път, може да се активира от фактор XIIa, който участва във вътрешния път. Това превръща двата пътя в една система за кръвосъсирване.

Хемофилия.Наследствените дефекти в протеините, участващи в съсирването на кръвта, се проявяват чрез повишено кървене. Най-честата болест, причинена от липсата на фактор VIII, е хемофилия А. Генът на фактор VIII е локализиран на X хромозомата; увреждането на този ген се появява като рецесивен белег, така че жените нямат хемофилия А. При мъжете, които имат една Х хромозома, наследяването на дефектния ген води до хемофилия. Признаците на заболяването обикновено се откриват в ранна детска възраст: при най-малкото порязване или дори спонтанно кървене; характерни са вътреставни кръвоизливи. Честата загуба на кръв води до развитие на желязодефицитна анемия. За спиране на кървенето при хемофилия се прилага прясна донорска кръв, съдържаща фактор VIII или препарати с фактор VIII.

Хемофилия B. Хемофилия B се причинява от мутации в гена на фактор IX, който, подобно на гена на фактор VIII, е локализиран върху половата хромозома; мутациите са рецесивни, следователно хемофилия B се среща само при мъже. Хемофилия B е около 5 пъти по-рядко срещана от хемофилия A. Хемофилия B се лекува с препарати с фактор IX.

При повишено съсирване на кръвтамогат да се образуват интраваскуларни тромби, запушващи непокътнати съдове (тромботични състояния, тромбофилия).

фибринолиза.Тромбът се разделя в рамките на няколко дни след образуването. Основната роля в неговото разтваряне принадлежи на протеолитичния ензим плазмин. Плазминът хидролизира пептидните връзки във фибрина, образувани от остатъци от аргинин и триптофан, и се образуват разтворими пептиди. Циркулиращата кръв съдържа прекурсора на плазмина, плазминогена. Активира се от ензима урокиназа, който се съдържа в много тъкани. Пламиногенът може да се активира от каликреин, който също присъства в тромба. Плазминът може също да се активира в циркулиращата кръв без съдово увреждане. Там плазминът бързо се инактивира от α 2 протеиновия инхибитор антиплазмин, докато вътре в тромба той е защитен от действието на инхибитора. Урокиназа - ефективно средство за защитаза разтваряне на кръвни съсиреци или предотвратяване на образуването им при тромбофлебит, белодробна емболия, инфаркт на миокарда, хирургични интервенции.

антикоагулантна система.С развитието на системата за кръвосъсирване в хода на еволюцията бяха решени две противоположни задачи: да се предотврати изтичането на кръв при увреждане на съдовете и да се поддържа кръвта в течно състояние в непокътнати съдове. Втората задача се решава от антикоагулантната система, която е представена от набор от плазмени протеини, които инхибират протеолитичните ензими.

Плазменият протеин антитромбин III инхибира всички протеинази, участващи в коагулацията на кръвта, с изключение на фактор VIIa. Той не действа върху факторите, които са в състава на комплексите с фосфолипиди, а само върху тези, които са в плазмата в разтворено състояние. Следователно е необходимо не да се регулира образуването на тромб, а да се елиминират ензимите, които навлизат в кръвния поток от мястото на образуване на тромб, като по този начин се предотвратява разпространението на кръвосъсирването към увредените области на кръвния поток.

Хепаринът се използва като лекарство против съсирване. Хепаринът засилва инхибиторния ефект на антитромбин III: добавянето на хепарин предизвиква конформационни промени, които повишават афинитета на инхибитора към тромбин и други фактори. След комбинирането на този комплекс с тромбин, хепаринът се освобождава и може да се прикрепи към други молекули на антитромбин III. Така всяка молекула хепарин може да активира голям брой молекули на антитромбин III; в това отношение действието на хепарина е подобно на действието на катализаторите. Хепаринът се използва като антикоагулант при лечението на тромботични състояния. Известен е генетичен дефект, при който концентрацията на антитромбин III в кръвта е половината от нормата; тези хора често имат тромбоза. Антитромбин III е основният компонент на антикоагулантната система.

В кръвната плазма има и други протеини - инхибитори на протеиназата, които също могат да намалят вероятността от интраваскуларна коагулация. Такъв протеин е α 2 - макроглобулин, който инхибира много протеинази, а не само тези, които участват в кръвосъсирването. α 2 -макроглобулинът съдържа участъци от пептидната верига, които са субстрати на много протеинази; протеиназите се прикрепят към тези места, хидролизират някои пептидни връзки в тях, в резултат на което конформацията на α 2 -макроглобулина се променя и той улавя ензима като капан. В този случай ензимът не е повреден: в комбинация с инхибитор той е в състояние да хидролизира пептиди с ниско молекулно тегло, но активният център на ензима не е достъпен за големи молекули. Комплексът от α 2 -макроглобулин с ензима бързо се отстранява от кръвта: неговият полуживот в кръвта е около 10 минути. При масивен прием на активирани фактори на кръвосъсирването в кръвния поток, силата на антикоагулантната система може да бъде недостатъчна и съществува риск от тромбоза.

Витамин К.Пептидните вериги на фактори II, VII, IX и X съдържат необичайна аминокиселина - γ-карбоксиглутамин. Тази аминокиселина се образува от глутаминова киселина в резултат на посттранслационна модификация на следните протеини:

Реакциите, включващи фактори II, VII, IX и X, се активират от Ca 2+ йони и фосфолипиди: радикалите на γ-карбоксиглутаминова киселина образуват Ca 2+ места за свързване на тези протеини. Изброените фактори, както и фактори V "и VIII" са прикрепени към двуслойни фосфолипидни мембрани и един към друг с участието на Ca 2+ йони и в такива комплекси се активират фактори II, VII, IX и X. Ca 2+ йон също активира някои други коагулационни реакции: декалцифицираната кръв не се съсирва.

Превръщането на глутамилов остатък в остатък на γ-карбоксиглутаминова киселина се катализира от ензим, чийто коензим е витамин К. Дефицитът на витамин К се проявява с повишено кървене, подкожни и вътрешни кръвоизливи. При липса на витамин К се образуват фактори II, VII, IX и X, които не съдържат γ-карбоксиглутаминови остатъци. Такива проензими не могат да се превърнат в активни ензими.