Pogledajte što je "ljudski kromosom 12" u drugim rječnicima. Utjecaj kromosomskih mutacija (kariotipa) na tijek i prognozu kronične limfocitne leukemije (KLL) Trisomija na 12. kromosomu

Numerički i strukturni, kada se koristi FISH metoda, nalaze se u 80% bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom(HLL). U 15-40% slučajeva, tijekom bolesti, uočava se evolucija kariotipa s pojavom kromosomskih aberacija ili dodavanjem novih na postojeće. Ako su kod ne-Hodgkinovih limfoma glavne kromosomske promjene translokacije, onda kod kronične limfocitne leukemije do translokacija praktički ne dolazi, a delecije su najčešći poremećaji.

Najčešće (više od 55% pacijenata) se nalazi brisanje dugi krak kromosoma 13 - 13q14, gotovo 20% bolesnika ima deleciju dugog kraka kromosoma 11 - 11q22-23, 7-8% bolesnika ima deleciju kratkog kraka kromosoma 17-17p13 i 5-6. % pacijenata ima deleciju dugog kraka kromosoma 6 - 6q21.

Puno manje od gubitka genetski materijal(brisanja), otkrivaju se njegove akvizicije. Najčešći su trisomija kromosoma 12 ili povećanje njegovog dugog kraka (u 15-20% bolesnika).

Kako su rijetki nalazi opisani brisanja 5q, 6p, 9q, 10q, 14q i trisomija kromosoma 8 i 3 (samo u 3-5% bolesnika). U nekih bolesnika, često mlađih od 50 godina, otkrivaju se složene kromosomske aberacije koje uključuju tri ili više kromosoma.
Pojedinačni slučajevi istih kromosomske aberacije u krvnih srodnika s kroničnom limfocitnom leukemijom: delecije 11q23 kod oca i sina, 17p kod dva jednojajčana blizanca.

Mapiranje pronađene kromosomske aberacije tijekom bolesti uspostavio jasnu korelaciju među njima. analiza kariotipa, kliničke manifestacije i trajanje bolesti u 325 bolesnika pokazalo je da se uz izoliranu deleciju 13q uočava stabilno stanje ili vrlo spora progresija uz dobar odgovor na terapiju (medijan preživljenja od 133 mjeseca jednak je kao u bolesnika bez kromosomski poremećaji). Otkrivanje trisomije kromosoma 12, 11q- i 17p- povezano je s nepovoljnim tijekom bolesti.

Medijan opstanak bolesnika s trisomijom 12 bilo je 114 mjeseci, s delecijom 11q - 79 mjeseci, a s delecijom 17p - samo 32 mjeseca. Usporedba identificiranih kromosomskih aberacija s mutacijskim statusom u 340 bolesnika pokazala je da se kromosomske aberacije javljaju s gotovo istom učestalošću: u skupini s mutacijama gena IgVH u 77%, bez mutacija - u 76% bolesnika. Međutim, kromosomske aberacije povezane s povoljnom prognozom (13q-) značajno se češće otkrivaju u bolesnika s mutacijama IgVH gena (p=0,003), dok se 11q- i 17p- s visokim stupnjem pouzdanosti otkrivaju u odsutnosti mutacija. (p=0,002).

Ove podatke potvrđuju i radovi drugih. istraživačke grupe koji su pokazali da je vrijeme do progresije bolesti znatno kraće u bolesnika s 11q- i 17p-, posebice u bolesnika s ovim aberacijama i odsutnošću mutacija gena IgVH, nego u bolesnika s 13q- i trisomijom 12. kromosoma. skupini bolesnika s aberacijom 6q- bilo je najviše kratko vrijeme prije progresije bolesti.

Talijanska zadružna grupa analizirao FISH kariotipa 217 bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL). Delecija 6q21 nađena je u 13 pacijenata. Studija mutacijskog statusa pokazala je približno jednaku učestalost slučajeva sa i bez mutacija u IgVH genima, no klinički je skupina s delecijom 6q21 bila prilično homogena: svi su bolesnici imali visoku leukocitozu, većina je imala povećanu slezenu, a mnogi su imali atipičnu morfologiju limfocita unatoč tipičnom imunofenotipu za kroničnu limfocitnu leukemiju (KLL).

Liječenje za sve pacijente trebalo je odmah ili ubrzo nakon dijagnoze. Očekivano trajanje života u ovoj skupini bilo je značajno kraće nego u pacijenata bez ove kromosomske aberacije.

Nedavno s kroničnom limfocitnom leukemijom(CLL) pronađen je prethodno neopisani t(1;6)(p35.3;p25.2). Kao što je ranije naglašeno, translokacije nisu karakteristične za KLL. Međutim, ova je aberacija pronađena u 8 bolesnika s hematološkim i imunološkim karakteristikama tipičnim za KLL. Kod 3 bolesnika ta je translokacija bila jedina kromosomska aberacija, a kod ostalih je bila u kombinaciji s citogenetskim promjenama karakterističnim za KLL: trisomijom kromosoma 12, delecijama 11q ili 17p.

Studija mutacijskog statusa pokazala je da u svim slučajevima s t(1;6) nije bilo mutacija u IgVH genima.

Kao što je poznato, brisanja često uključuju geni, koji su supresori tumora. Ako postoji delecija jednog alela i mutacija, čak i točkasta, drugog, dolazi do funkcionalne inaktivacije odgovarajućeg gena. U regiji 13ql4, mjestu najčešće delecije u kroničnoj limfocitnoj leukemiji, lokaliziran je gen RB1 retinoblastoma koji kodira fosfoprotein uključen u regulaciju transkripcije i kontrolu staničnog ciklusa. Monoalelna delecija gena RB1 često se nalazi u kroničnoj limfocitnoj leukemiji, ali je inaktivacija gena kao posljedica oštećenja drugog alela rijetka.

Studija nekoliko drugih geni, identificirani u regiji 13q, također nisu pronađeni u kroničnoj limfocitnoj leukemiji bialelne ekskluzije.

Drugo najčešće brisanje s kroničnom limfocitnom leukemijom je 11q. Regija 11q22.3-23.1 je najčešće delegirana. Dva su gena lokalizirana u ovoj regiji: ATM (ataxia telangiectasia mutated) i RDX (radixin), homolog gena za neurofibromatozu tipa 2. ATM gen kodira stvaranje proteina koji ima funkciju protein kinaze uključene u popravak DNA i kontrolu staničnog ciklusa. Kao što je poznato, uz ataksiju-telangiektaziju - bolest u kojoj dolazi do bialelne promjene u ATM genu, dolazi do povećane učestalosti limfoproliferativnih bolesti. U velikom nizu studija o kroničnoj limfocitnoj leukemiji nisu nađene bialelne promjene u tim genima.

Međutim, mnoga zapažanja potvrditi da su 11q aberacije povezane s izrazitom limfadenopatijom, često s pojačanom limfni čvorovi u trbušnoj šupljini, a ponekad i medijastinumu, rana progresija bolesti s brzom pojavom potrebe za terapijom i kratkim životnim vijekom. Uočena niska razina ekspresije određenog broja adhezijskih molekula može objasniti brže širenje tumora s delecijom 11q. N. Dohner i sur. pokazalo je da je najlošija prognoza u bolesnika mlađih od 55 godina s delecijom dugog kraka kromosoma 11: u ovoj skupini medijan preživljenja bio je 64 mjeseca, dok je u bolesnika mlađih od 55 godina bez delecije 11q - 209 mjeseci.

U više starija dobna skupina očekivano trajanje života nije se značajno razlikovalo - 94 mjeseca odnosno 111 mjeseci za pacijente s i bez delecije 11q. S terapijom visokim dozama i naknadnom autotransplantacijom, u slučajevima s delecijom 11q23, perzistencija patoloških stanica bila je značajno češće uočena: tijekom ponovljenih studija tijekom 12 mjeseci, one su stalno otkrivene u 38% pacijenata s delecijom 1 lq23 i samo u 6% (p = 0,014) bolesnika bez kromosomskih aberacija ili s drugim aberacijama. Proučavanje ekspresije gena pomoću DNA mikronizova otkrilo je 78 gena čija se ekspresija značajno razlikuje od ostalih u slučajevima s delecijom 1 lq23.

Još nije uspio točno odrediti koji se segment udvostruči kada se dugi krak 12. kromosoma poveća; različite studije su dobile podatke o zahvaćenosti regija 12q13, 12q14, 12q15. Neki su autori primijetili čestu atipičnu morfologiju limfocita u bolesnika s trisomijom 12. kromosoma.

Različiti autori daju proturječne podatke o prognostici uloge trisomije 12, ali je očekivani životni vijek u svim studijama lošiji nego u bolesnika s normalnim kariotipom. S trisomijom kromosoma 12 često se otkriva ekspresija Ki 67, imunološkog markera povećane proliferativne aktivnosti. Ekspresija ovog markera u kroničnoj limfocitnoj leukemiji često je u korelaciji s uznapredovalim stadijem bolesti.

Prilikom korištenja metode RIBA Utvrđeno je da se trisomija kromosoma 12 često kombinira s drugim kromosomskim aberacijama: delecijama dugog kraka kromosoma 13 i 14, trisomijom kromosoma 18 i 19. U nekim slučajevima, tijekom vremena, trisomija kromosoma 12 pojavljuje se kao druga aberacije u bolesnika s drugim kromosomskim poremećajima. Studija mutacijskog statusa otkrila je znakove mutacije IgVH gena u svih bolesnika s trisomijom 12 i odsutnost mutacija u gotovo svih bolesnika s promjenama na kromosomu 14. Analiza očekivanog životnog vijeka ovisno o mutacijskom statusu i prisutnosti različitih promjena u kariotipu utvrdili da se očekivano trajanje života s izoliranom trisomijom 12 (108 mjeseci) značajno ne razlikuje od očekivanog trajanja života bolesnika sa složenim kromosomskim aberacijama (89 mjeseci; p = 0,612).

OPĆA PITANJA

Kromosomske bolesti su velika skupina nasljednih bolesti s višestrukim urođene mane razvoj. Temelje se na kromosomskim ili genomskim mutacijama. Ove dvije različite vrste mutacija zajedno se nazivaju "kromosomske abnormalnosti" radi kratkoće.

Nozološka identifikacija najmanje triju kromosomskih bolesti kao kliničkih sindroma kongenitalnih razvojnih poremećaja provedena je prije utvrđivanja njihove kromosomske prirode.

Najčešću bolest, trisomiju 21, klinički je opisao 1866. engleski pedijatar L. Down i nazvao ju je "Downov sindrom". U budućnosti je uzrok sindroma opetovano podvrgnut genetskoj analizi. Iznesene su sugestije o dominantnoj mutaciji, o kongenitalnoj infekciji, o kromosomskoj prirodi.

Prvi klinički opis sindroma monosomije X-kromosoma kao zasebnog oblika bolesti napravio je ruski kliničar N.A. Shereshevsky 1925., a 1938. G. Turner također opisuje ovaj sindrom. Po imenu ovih znanstvenika monosomija na X kromosomu naziva se Shereshevsky-Turnerov sindrom. U stranoj literaturi uglavnom se koristi naziv "Turnerov sindrom", iako nitko ne osporava zasluge N.A. Šereševski.

Anomalije u sustavu spolnih kromosoma u muškaraca (trisomija XXY) kao klinički sindrom prvi opisao G. Klinefelter 1942. godine

Te su bolesti postale predmetom prvih kliničkih i citogenetskih studija provedenih 1959. godine. Dešifrirajući etiologiju Downova sindroma, Shereshevsky-Turner i Klinefelter otvorili su novo poglavlje u medicini - kromosomske bolesti.

U 60-im godinama XX. stoljeća. Zahvaljujući širokoj primjeni citogenetskih studija u klinici, klinička citogenetika potpuno se oblikovala kao specijalnost. Uloga hro-

* Ispravljeno i dopunjeno sudjelovanjem dr. biol. znanosti I.N. Lebedev.

mosomske i genomske mutacije u humanoj patologiji, dešifrirana je kromosomska etiologija mnogih sindroma kongenitalnih malformacija, utvrđena je učestalost kromosomskih bolesti novorođenčadi i spontanih pobačaja.

Uz proučavanje kromosomskih bolesti kao prirođenih stanja, započela su intenzivna citogenetička istraživanja u onkologiji, posebice leukemije. Uloga kromosomskih promjena u rast tumora pokazalo se vrlo značajnim.

Unaprjeđenjem citogenetskih metoda, posebice kao što su diferencijalno bojenje i molekularna citogenetika, otvorile su se nove mogućnosti otkrivanja dosad neopisanih kromosomskih sindroma i utvrđivanja odnosa između kariotipa i fenotipa s malim promjenama u kromosomima.

Kao rezultat intenzivnog proučavanja ljudskih kromosoma i kromosomskih bolesti tijekom 45-50 godina, razvila se doktrina kromosomske patologije koja je od velike važnosti u moderna medicina. Ovaj smjer u medicini uključuje ne samo kromosomske bolesti, već i prenatalnu patologiju (spontani pobačaji, pobačaji), kao i somatsku patologiju (leukemija, bolest zračenja). Broj opisanih tipova kromosomskih anomalija približava se broju od 1000, od kojih nekoliko stotina oblika imaju klinički definiranu sliku i nazivaju se sindromima. Dijagnostika kromosomskih abnormalnosti neophodna je u praksi liječnika različitih specijalnosti (genetičara, opstetričara-ginekologa, pedijatra, neuropatologa, endokrinologa itd.). Sve moderne multidisciplinarne bolnice (više od 1000 kreveta) u razvijenim zemljama imaju citogenetičke laboratorije.

O kliničkoj važnosti kromosomske patologije može se procijeniti učestalost anomalija prikazanih u tablici. 5.1 i 5.2.

Tablica 5.1. Približna učestalost novorođenčadi s kromosomskim abnormalnostima

Tablica 5.2. Ishod poroda na 10 000 trudnoća

Kao što je vidljivo iz tablica, citogenetski sindromi odgovorni su za veliki udio reproduktivnih gubitaka (50% među spontanim pobačajima u prvom tromjesečju), kongenitalnih malformacija i mentalne nerazvijenosti. Općenito, kromosomske abnormalnosti javljaju se u 0,7-0,8% živorođene djece, a kod žena koje rađaju nakon 35 godina, vjerojatnost da će imati dijete s kromosomskom patologijom povećava se na 2%.

ETIOLOGIJA I KLASIFIKACIJA

Etiološki čimbenici kromosomske patologije su sve vrste kromosomskih mutacija i neke genomske mutacije. Iako su genomske mutacije u životinjskom i biljnom svijetu raznolike, kod ljudi su pronađene samo 3 vrste genomskih mutacija: tetraploidija, triploidija i aneuploidija. Od svih varijanti aneuploidije nalazi se samo trisomija za autosome, polisomija za spolne kromosome (tri-, tetra- i pentasomije), a samo monosomija X nastaje iz monosomije.

Što se tiče kromosomskih mutacija, kod ljudi su pronađene sve njihove vrste (delecije, duplikacije, inverzije, translokacije). S kliničkog i citogenetskog gledišta brisanje u jednom od homolognih kromosoma znači nedostatak mjesta ili djelomičnu monosomiju za to mjesto, i dupliciranje- ekscesna ili djelomična trisomija. Suvremene metode molekularne citogenetike omogućuju otkrivanje malih delecija na razini gena.

Recipročan(uzajamno) translokacija bez gubitka dijelova kromosoma koji sudjeluju u njemu naziva se uravnotežena. Kao i inverzija, ne dovodi do patoloških manifestacija u nosaču. Međutim

kao posljedica složenih mehanizama crossing overa i redukcije broja kromosoma tijekom nastanka spolnih stanica mogu nastati nositelji uravnoteženih translokacija i inverzija neuravnotežene gamete, oni. gamete s djelomičnom disomijom ili s djelomičnom nulisomijom (normalno je svaka gameta monosomična).

Translokacija između dva akrocentrična kromosoma, uz gubitak njihovih kratkih krakova, rezultira stvaranjem jednog meta ili submetacentričnog kromosoma umjesto dva akrocentrična. Takve se translokacije nazivaju Robertsonian. Formalno, njihovi nositelji imaju monosomiju na kratkim kracima dvaju akrocentričnih kromosoma. Međutim, takvi nositelji su zdravi jer se gubitak kratkih krakova dvaju akrocentričnih kromosoma nadoknađuje radom istih gena u preostalih 8 akrocentričnih kromosoma. Nositelji Robertsonovih translokacija mogu formirati 6 tipova gameta (sl. 5.1), ali nulisomske gamete trebale bi dovesti do monosomije za autosome u zigoti, a takve se zigote ne razvijaju.

Riža. 5.1. Vrste gameta u nositeljima Robertsonove translokacije 21/14: 1 - monosomija 14 i 21 (normalno); 2 - monosomija 14 i 21 s Robertsonovom translokacijom; 3 - disomija 14 i monosomija 21; 4 - disomija 21, monosomija 14; 5 - nulisomija 21; 6 - nulisomija 14

Klinička slika jednostavnih i translokacijskih oblika trisomije za akrocentrične kromosome je ista.

U slučaju terminalnih delecija u oba kraka kromosoma, prstenasti kromosom. Pojedinac koji naslijedi prstenasti kromosom od jednog od roditelja imat će djelomičnu monosomiju na dva kraja kromosoma.

Riža. 5.2. Izokromosomi X duž dugog i kratkog kraka

Ponekad prekid kromosoma prolazi kroz centromeru. Svaki krak, odsječen nakon replikacije, ima dvije sestrinske kromatide povezane ostatkom centromere. Sestrinske kromatide istog kraka postaju krakovi istog hrona

mosoma (sl. 5.2). Od sljedeće mitoze, ovaj se kromosom počinje replicirati i prenositi od stanice do stanice kao neovisna jedinica zajedno s ostatkom skupa kromosoma. Takvi se kromosomi nazivaju izokromosomi. Imaju isti set gena ramena. Kakav god bio mehanizam nastanka izokromosoma (još nije u potpunosti razjašnjen), njihova prisutnost uzrokuje kromosomsku patologiju, jer se radi i o djelomičnoj monosomiji (za krak koji nedostaje) i o djelomičnoj trisomiji (za sadašnji krak).

Klasifikacija kromosomske patologije temelji se na 3 načela koja omogućuju točnu karakterizaciju oblika kromosomske patologije i njezinih varijanti u subjektu.

Prvo načelo je karakterizacija kromosomske ili genomske mutacije(triploidija, jednostavna trisomija na 21. kromosomu, djelomična monosomija itd.) uzimajući u obzir određeni kromosom. Ovaj princip se može nazvati etiološkim.

Klinička slika kromosomske patologije određena je tipom genomske ili kromosomske mutacije, s jedne strane i

pojedinog kromosoma s druge strane. Nozološka podjela kromosomske patologije temelji se dakle na etiološkom i patogenetskom principu: za svaki oblik kromosomske patologije utvrđuje se koja je struktura uključena u patološki proces (kromosom, segment) i od čega se on sastoji. genetski poremećaj(nedostatak ili višak kromosomskog materijala). Diferencijacija kromosomske patologije na temelju kliničke slike nije značajna, budući da različite kromosomske anomalije karakterizira velika sličnost razvojnih poremećaja.

Drugi princip je određivanje vrste stanica u kojima je došlo do mutacije(u gametama ili zigoti). Gametske mutacije dovode do potpunih oblika kromosomskih bolesti. Kod takvih osoba sve stanice nose kromosomsku abnormalnost naslijeđenu iz spolne stanice.

Ako se kromosomska abnormalnost dogodi u zigoti ili na rani stadiji cijepanje (takve se mutacije nazivaju somatskim, za razliku od gametskih), tada se organizam razvija sa stanicama različite kromosomske konstitucije (dvije vrste ili više). Takvi oblici kromosomskih bolesti nazivaju se mozaik.

Za pojavu mozaičnih oblika, koji u kliničkoj slici koincidiraju s punim oblicima, potrebno je najmanje 10% stanica abnormalnog sklopa.

Treći princip je identifikacija generacije u kojoj se mutacija dogodila: nastala je iznova u spolnim stanicama zdravih roditelja (sporadični slučajevi) ili su roditelji već imali takvu anomaliju (nasljedni, odnosno obiteljski oblici).

OKO nasljedne kromosomske bolesti kažu kada je mutacija prisutna u stanicama roditelja, uključujući spolne žlijezde. Može biti i slučaj trisomije. Na primjer, osobe s Downovim sindromom i triplo-X proizvode normalne i disomične gamete. Ovo podrijetlo disomičnih gameta je posljedica sekundarne nedisjunkcije, tj. nedisjunkcija kromosoma kod osobe s trisomijom. Većina Nasljednih slučajeva kromosomskih bolesti povezuje se s Robertsonovim translokacijama, uravnoteženim recipročnim translokacijama između dva (rijetko više) kromosoma i inverzijama u zdravih roditelja. Klinički značajne kromosomske abnormalnosti u tim slučajevima nastale su u vezi sa složenim preraspodjelama kromosoma tijekom mejoze (konjugacija, crossing over).

Dakle, za točnu dijagnozu kromosomske bolesti potrebno je odrediti:

vrsta mutacije;

Kromosom koji je uključen u proces;

Oblik (pun ili mozaik);

Pojava u rodovnici je sporadična ili naslijeđena.

Takva dijagnoza moguća je samo citogenetskim pregledom bolesnika, a ponekad i njegovih roditelja i braće i sestara.

UČINCI KROMOSOMSKIH ANOMALIJA U ONTOGENEZI

Kromosomske anomalije uzrokuju kršenje ukupne genetske ravnoteže, koordinacije u radu gena i sustavne regulacije koje su se razvile tijekom evolucije svake vrste. Nije iznenađujuće da se patološki učinci kromosomskih i genomskih mutacija očituju u svim fazama ontogeneze i, moguće, čak i na razini gameta, utječući na njihovu formaciju (osobito kod muškaraca).

Za ljude je karakteristična visoka učestalost reproduktivnih gubitaka u ranim fazama postimplantacijskog razvoja zbog kromosomskih i genomskih mutacija. Detaljne informacije o citogenetici embrionalnog razvoja čovjeka mogu se naći u knjizi V.S. Baranova i T.V. Kuznetsova (vidi preporučenu literaturu) ili u članku I.N. Lebedev "Citogenetika ljudskog embrionalnog razvoja: povijesni aspekti i suvremeni koncept" na CD-u.

Proučavanje primarnih učinaka kromosomskih abnormalnosti započelo je ranih 1960-ih nedugo nakon otkrića kromosomskih bolesti i traje do danas. Glavni učinci kromosomskih abnormalnosti očituju se u dvije međusobno povezane varijante: letalitet i kongenitalne malformacije.

Smrtnost

Postoje uvjerljivi dokazi da se patološki učinci kromosomskih abnormalnosti počinju manifestirati već od stadija zigote, što je jedan od glavnih čimbenika intrauterine smrti, koja je prilično visoka kod ljudi.

Teško je u potpunosti identificirati kvantitativni doprinos kromosomskih abnormalnosti smrti zigota i blastocista (prva 2 tjedna nakon oplodnje), jer u tom razdoblju trudnoća nije ni klinički ni laboratorijski dijagnosticirana. Ipak, neke informacije o raznolikosti kromosomskih poremećaja u najranijim stadijima embrionalnog razvoja mogu se dobiti iz rezultata predimplantacijske genetske dijagnostike kromosomskih bolesti, koja se provodi u sklopu postupaka umjetne oplodnje. Molekularno citogenetskim metodama analize pokazalo se da učestalost numeričkih poremećaja kromosoma u prijeimplantacijskih zametaka varira u rasponu od 60-85% ovisno o skupinama pregledanih pacijenata, njihovoj dobi, indikacijama za dijagnozu i broju analiziranih kromosoma tijekom implantacije. fluorescentna hibridizacija. in situ(FISH) na interfaznim jezgrama pojedinih blastomera. Do 60% embrija u fazi morule od 8 stanica ima mozaičnu kromosomsku konstituciju, a od 8 do 17% embrija, prema komparativnoj genomskoj hibridizaciji (CGH), ima kaotičan kariotip: različiti blastomeri u takvim embrijima nose različite varijante numeričkih poremećaja kromosoma. Među kromosomskim abnormalnostima u prijeimplantacijskim embrijima identificirane su trisomija, monosomija, pa čak i nulisomija autosoma, sve moguće opcije kršenja broja spolnih kromosoma, kao i slučajevi tri- i tetraploidije.

Tako visoka razina anomalije kariotipa i njihova raznolikost, naravno, negativno utječu na uspješnost predimplantacijskih faza ontogeneze, remeteći ključne morfogenetske procese. Oko 65% embrija s kromosomskim abnormalnostima zaustavlja svoj razvoj već u fazi zbijanja morule.

Takvi slučajevi ranog zastoja u razvoju mogu se objasniti činjenicom da poremećaj genomske ravnoteže zbog razvoja nekog posebnog oblika kromosomske anomalije dovodi do diskordinacije uključivanja i isključivanja gena u odgovarajućoj fazi razvoja (vremenski faktor ) ili na odgovarajućem mjestu blastociste (prostorni faktor). To je sasvim razumljivo: budući da je oko 1000 gena lokaliziranih u svim kromosomima uključeno u razvojne procese u ranim fazama, kromosomska abnormalnost

Malija remeti interakciju gena i inaktivira neke specifične razvojne procese (međustanične interakcije, stanična diferencijacija itd.).

Brojna citogenetička istraživanja materijala spontanih pobačaja, pobačaja i mrtvorođene djece omogućuju objektivnu procjenu učinaka različitih vrsta kromosomskih abnormalnosti u prenatalnom razdoblju individualnog razvoja. Letalni ili dismorfogenetski učinak kromosomskih abnormalnosti nalazi se u svim fazama intrauterine ontogeneze (implantacija, embriogeneza, organogeneza, rast i razvoj fetusa). Ukupni doprinos kromosomskih abnormalnosti intrauterinoj smrti (nakon implantacije) kod ljudi je 45%. Štoviše, što se trudnoća ranije prekine, veća je vjerojatnost da je to posljedica abnormalnosti u razvoju embrija uzrokovanih kromosomskom neravnotežom. Kod pobačaja starih 2-4 tjedna (embrij i njegove ovojnice) kromosomske abnormalnosti nalaze se u 60-70% slučajeva. U prvom tromjesečju trudnoće kromosomske abnormalnosti javljaju se u 50% abortusa. U fetusa pobačaja u drugom tromjesečju takve se anomalije nalaze u 25-30% slučajeva, au fetusa koji umiru nakon 20. tjedna trudnoće u 7% slučajeva.

Među perinatalno mrtvim fetusima učestalost kromosomskih abnormalnosti je 6%.

Najteži oblici neravnotežom kromosomski set naći u ranim pobačajima. To su poliploidije (25%), potpune trisomije za autosome (50%). Trisomije za neke autosome (1; 5; 6; 11; 19) izuzetno su rijetke čak i kod eliminiranih embrija i fetusa, što ukazuje na veliku morfogenetsku važnost gena u tim autosomima. Ove anomalije prekidaju razvoj u predimplantacijskom razdoblju ili remete gametogenezu.

Visoko morfogenetsko značenje autosoma još je izraženije kod potpune autosomne ​​monosomije. Potonji se rijetko nalaze čak iu materijalu ranih spontanih pobačaja zbog smrtonosnog učinka takve neravnoteže.

Kongenitalne malformacije

Ako kromosomska anomalija ne daje smrtonosni učinak u ranim fazama razvoja, tada se njegove posljedice manifestiraju u obliku kongenitalnih malformacija. Gotovo sve kromosomske abnormalnosti (osim uravnoteženih) dovode do kongenitalnih malformacija

razvoja, čije su kombinacije poznate kao nozološki oblici kromosomskih bolesti i sindroma (Downov sindrom, Wolf-Hirshhornov sindrom, mačji krik itd.).

Učinci uzrokovani jednoroditeljskim disomima mogu se detaljnije pronaći na CD-u u članku S.A. Nazarenko "Nasljedne bolesti određene uniparentalnim disomima i njihova molekularna dijagnostika".

Učinci kromosomskih abnormalnosti u somatske stanice

Uloga kromosomskih i genomskih mutacija nije ograničena na njihov utjecaj na razvoj patoloških procesa u ranim razdobljima ontogeneze (nezačeće, spontani pobačaj, mrtvorođenče, kromosomske bolesti). Njihovi učinci mogu se pratiti tijekom cijelog života.

Kromosomske abnormalnosti koje se javljaju u somatskim stanicama u postnatalnom razdoblju mogu izazvati različite posljedice: ostati neutralne za stanicu, uzrokovati smrt stanice, aktivirati diobu stanice, promijeniti funkciju. Kromosomske abnormalnosti javljaju se u somatskim stanicama stalno s niskom učestalošću (oko 2%). Normalno, takve stanice eliminira imunološki sustav ako se očituju kao strane. Međutim, u nekim slučajevima (aktivacija onkogena tijekom translokacija, delecije), kromosomske abnormalnosti uzrokuju maligni rast. Na primjer, translokacija između kromosoma 9 i 22 uzrokuje mijeloičnu leukemiju. Zračenje i kemijski mutageni uzrokuju kromosomske aberacije. Takve stanice umiru, što uz djelovanje drugih čimbenika pridonosi razvoju radijacijske bolesti i aplazije koštane srži. Postoje eksperimentalni dokazi o nakupljanju stanica s kromosomskim aberacijama tijekom starenja.

PATOGENEZA

Unatoč dobrom poznavanju klinike i citogenetike kromosomskih bolesti, njihove patogeneze, čak iu u općim crtama još uvijek nejasno. Opća shema za razvoj složenih patoloških procesa uzrokovanih kromosomskim abnormalnostima i dovode do pojave najsloženijih fenotipova kromosomskih bolesti nije razvijena. Ključna karika u razvoju kromosomske bolesti u bilo kojem

obrazac nije pronađen. Neki autori sugeriraju da je ova veza neravnoteža u genotipu ili kršenje ukupne ravnoteže gena. Međutim, takva definicija ne daje ništa konstruktivno. Neravnoteža genotipa je stanje, a ne karika u patogenezi, ona se mora nekim specifičnim biokemijskim ili staničnim mehanizmima realizirati u fenotip (kliničku sliku) bolesti.

Usustavljivanje podataka o mehanizmima poremećaja u kromosomskim bolestima pokazuje da se kod svake trisomije i djelomične monosomije mogu razlikovati 3 vrste genetskih učinaka: specifični, poluspecifični i nespecifični.

Specifično učinci bi trebali biti povezani s promjenom broja strukturnih gena koji kodiraju sintezu proteina (kod trisomije njihov broj raste, kod monosomije se smanjuje). Brojni pokušaji pronalaska specifičnih biokemijskih učinaka potvrdili su ovu poziciju za samo nekoliko gena ili njihovih produkata. Često, s numeričkim kromosomskim poremećajima, ne postoji strogo proporcionalna promjena u razini ekspresije gena, što se objašnjava neravnotežom složenih regulatornih procesa u stanici. Dakle, studije pacijenata s Downovim sindromom omogućile su identificiranje 3 skupine gena lokaliziranih na kromosomu 21, ovisno o promjenama u razini njihove aktivnosti tijekom trisomije. Prva skupina uključuje gene čija razina ekspresije znatno premašuje razinu aktivnosti u disomičnim stanicama. Pretpostavlja se da upravo ti geni određuju nastanak glavnih kliničkih znakova Downovog sindroma, zabilježenih kod gotovo svih pacijenata. Drugu skupinu činili su geni čija se razina ekspresije djelomično preklapa s razinom ekspresije u normalnom kariotipu. Vjeruje se da ti geni određuju nastanak varijabilnih znakova sindroma, koji se ne opažaju kod svih bolesnika. Konačno, treća skupina uključuje gene čija je razina ekspresije u disomičnim i trisomičnim stanicama bila praktički ista. Očigledno je da je najmanje vjerojatno da će ti geni biti uključeni u formiranje kliničkih obilježja Downovog sindroma. Treba napomenuti da samo 60% gena lokaliziranih na kromosomu 21 i eksprimiranih u limfocitima i 69% gena eksprimiranih u fibroblastima pripada prvim dvjema skupinama. Neki primjeri takvih gena dati su u tablici. 5.3.

Tablica 5.3. Geni ovisni o dozi koji određuju nastanak kliničkih znakova Downovog sindroma kod trisomije 21

Kraj tablice 5.3

Biokemijska studija fenotipa kromosomskih bolesti još nije dovela do razumijevanja putova patogeneze kongenitalnih poremećaja morfogeneze koji proizlaze iz kromosomskih abnormalnosti u širem smislu riječi. Otkrivene biokemijske abnormalnosti još uvijek je teško povezati s fenotipskim karakteristikama bolesti na organu i razine sustava. Promjena u broju alela gena ne uzrokuje uvijek proporcionalnu promjenu u proizvodnji odgovarajućeg proteina. Kod kromosomske bolesti, aktivnost drugih enzima ili količina proteina, čiji su geni lokalizirani na kromosomima koji nisu uključeni u neravnotežu, uvijek se značajno mijenjaju. Ni u jednom slučaju protein marker nije pronađen u kromosomskim bolestima.

Poluspecifični učinci kod kromosomskih bolesti mogu biti posljedica promjene broja gena koji su normalno prezentirani u obliku brojnih kopija. Ovi geni uključuju gene za rRNA i tRNA, histonske i ribosomske proteine, kontraktilne proteine ​​aktin i tubulin. Ovi proteini normalno kontroliraju ključne faze metabolizma stanica, procese stanične diobe i međustanične interakcije. Koji su fenotipski učinci neravnoteže u ovome

skupine gena, kako se nadoknađuje njihov manjak ili višak, još uvijek nije poznato.

Nespecifični učinci kromosomske abnormalnosti povezane su s promjenama heterokromatina u stanici. Važna uloga heterokromatina u staničnoj diobi, staničnom rastu i drugim biološkim funkcijama je nesumnjiva. Dakle, nespecifični i djelomično semispecifični učinci približavaju nas staničnim mehanizmima patogeneze, koji svakako imaju važnu ulogu u kongenitalnim malformacijama.

Velika količina činjeničnog materijala omogućuje usporedbu kliničkog fenotipa bolesti s citogenetskim promjenama (fenokariotipske korelacije).

Zajedničko svim oblicima kromosomskih bolesti je višestrukost lezija. To su kraniofacijalne dismorfije, kongenitalne malformacije unutarnjih i vanjskih organa, usporen intrauterini i postnatalni rast i razvoj, mentalna retardacija, disfunkcije živčanog, endokrinog i imunološkog sustava. Uz svaki oblik kromosomskih bolesti uočava se 30-80 različitih odstupanja, koja se djelomično preklapaju (poklapaju) s različitim sindromima. Samo mali broj kromosomskih bolesti očituje se strogo definiranom kombinacijom razvojnih abnormalnosti, što se koristi u kliničkoj i patološko-anatomskoj dijagnostici.

Patogeneza kromosomskih bolesti odvija se u ranom prenatalnom razdoblju i nastavlja se u postnatalnom razdoblju. Višestruke kongenitalne malformacije kao glavna fenotipska manifestacija kromosomskih bolesti nastaju u rana embriogeneza, dakle, u razdoblju postnatalne ontogeneze već su prisutne sve glavne malformacije (osim malformacija genitalnih organa). Rano i višestruko oštećenje tjelesnih sustava objašnjava neke sličnosti kliničke slike različitih kromosomskih bolesti.

Fenotipska manifestacija kromosomskih abnormalnosti, t.j. Formiranje kliničke slike ovisi o sljedećim glavnim čimbenicima:

Individualnost kromosoma ili njegovog dijela uključenog u anomaliju (specifičan skup gena);

Vrsta anomalije (trisomija, monosomija; potpuna, djelomična);

Veličina nedostajućeg (s delecijom) ili viška (s djelomičnom trisomijom) materijala;

Stupanj mozaičnosti tijela u aberantnim stanicama;

Genotip organizma;

Okolinski uvjeti (intrauterini ili postnatalni).

Stupanj odstupanja u razvoju organizma ovisi o kvalitativnim i kvantitativnim karakteristikama naslijeđene kromosomske abnormalnosti. U proučavanju kliničkih podataka kod ljudi, u potpunosti je potvrđena relativno niska biološka vrijednost heterokromatskih regija kromosoma, dokazana kod drugih vrsta. Potpune trisomije u živorođene djece uočene su samo u autosomima bogatim heterokromatinom (8; 9; 13; 18; 21). Također objašnjava polisomiju (do pentasomije) na spolnim kromosomima, u kojoj Y kromosom ima nekoliko gena, a dodatni X kromosomi su heterokromatinizirani.

Klinička usporedba potpunog i mozaičnog oblika bolesti pokazuje da su mozaični oblici u prosjeku lakši. Očigledno je to zbog prisutnosti normalnih stanica, koje djelomično kompenziraju genetsku neravnotežu. U pojedinačnoj prognozi nema izravnog odnosa između težine tijeka bolesti i omjera abnormalnih i normalnih klonova.

Kako se feno- i kariotipske korelacije proučavaju za različite duljine kromosomske mutacije, ispada da su najspecifičnije manifestacije za određeni sindrom posljedica odstupanja u sadržaju relativno malih segmenata kromosoma. Neravnoteža u značajnoj količini kromosomskog materijala čini kliničku sliku nespecifičnijom. Dakle, specifični klinički simptomi Downovog sindroma očituju se u trisomiji duž segmenta dugog kraka kromosoma 21q22.1. Za razvoj sindroma "mačjeg plača" u delecijama kratkog kraka autosoma 5 najvažniji su srednji dio segment (5p15). Karakteristične značajke Edwardsovog sindroma povezane su s trisomijom segmenta kromosoma 18q11.

Svaka kromosomska bolest karakterizirana je kliničkim polimorfizmom, ovisno o genotipu organizma i uvjetima okoline. Varijacije u manifestacijama patologije mogu biti vrlo široke: od smrtonosnog učinka do manjih razvojnih abnormalnosti. Dakle, 60-70% slučajeva trisomije 21 završava smrću u prenatalnom razdoblju, u 30% slučajeva djeca se rađaju s Downovim sindromom, koji ima različite kliničke manifestacije. Monosomija na X kromosomu kod novorođenčadi (Shereshevsky-

Turner) - ovo je 10% svih monosomskih embrija X-kromosoma (ostali umiru), a ako uzmemo u obzir smrt X0 zigota prije implantacije, tada živorođena djeca sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom čine samo 1%.

Unatoč nedovoljnom razumijevanju obrazaca patogeneze kromosomskih bolesti općenito, neke su karike u općem lancu događaja u razvoju pojedinih oblika već poznate i njihov se broj stalno povećava.

KLINIČKA I CITOGENETSKA ZNAČAJKA NAJČEŠĆIH KROMOSOMSKIH BOLESTI

Downov sindrom

Downov sindrom, trisomija 21, najviše je proučavana kromosomska bolest. Učestalost Downovog sindroma među novorođenčadi je 1:700-1:800, nema vremenske, etničke ili geografske razlike s istom dobi roditelja. Učestalost rađanja djece s Downovim sindromom ovisi o dobi majke i, u manjoj mjeri, o dobi oca (slika 5.3).

S godinama se značajno povećava vjerojatnost da ćete imati djecu s Downovim sindromom. Dakle, kod žena u dobi od 45 godina, to je oko 3%. Visoka učestalost djece s Downovim sindromom (oko 2%) uočena je kod žena koje rano rađaju (do 18 godina). Stoga je za populacijske usporedbe nataliteta djece s Downovim sindromom potrebno uzeti u obzir distribuciju rodilja prema dobi (udio žena koje rađaju nakon 30-35 godine u ukupnom broju žena rađati). Ova se distribucija ponekad mijenja unutar 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, kada nagla promjena ekonomska situacija u zemlji). Poznato je povećanje učestalosti Downovog sindroma s povećanjem dobi majke, no većinu djece s Downovim sindromom ipak rađaju majke mlađe od 30 godina. To je zbog većeg broja trudnoća u ovoj dobnoj skupini u odnosu na starije žene.

Riža. 5.3. Ovisnost učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom o dobi majke

U literaturi se opisuje "gomilanje" rađanja djece s Downovim sindromom u određenim intervalima u nekim zemljama (gradovima, pokrajinama). Ti se slučajevi više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanoj razini nedisjunkcije kromosoma nego utjecajem pretpostavljenih etiološki čimbenici (virusna infekcija, male doze zračenja, klorofos).

Citogenetske varijante Downovog sindroma su različite. Međutim, većina (do 95%) su slučajevi potpune trisomije 21 zbog nedisjunkcije kromosoma tijekom mejoze. Doprinos nedisjunkcije majke ovim gametskim oblicima bolesti je 85-90%, dok je doprinos oca samo 10-15%. Istodobno, oko 75% kršenja javlja se u prvoj diobi mejoze u majke, a samo 25% - u drugom. Oko 2% djece s Downovim sindromom ima mozaične oblike trisomije 21 (47, + 21/46). Otprilike 3-4% bolesnika ima translokacijski oblik trisomije prema tipu Robertsonovih translokacija između akrocentrika (D/21 i G/21). Oko 1/4 translokacijskih oblika nasljeđuje se od roditelja nositelja, dok se 3/4 translokacija događa de novo. Glavni tipovi kromosomskih poremećaja koji se nalaze u Downovom sindromu prikazani su u tablici. 5.4.

Tablica 5.4. Glavne vrste kromosomskih abnormalnosti u Downovom sindromu

Omjer dječaka i djevojčica s Downovim sindromom je 1:1.

Klinički simptomi Downov sindrom je raznolik: to su kongenitalne malformacije, poremećaji postnatalnog razvoja živčanog sustava, sekundarna imunodeficijencija itd. Djeca s Downovim sindromom rađaju se u terminu, ali s umjereno teškom prenatalnom hipoplazijom (8-10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma vidljivi su pri rođenju, a kasnije postaju izraženiji. Kvalificirani pedijatar postavlja točnu dijagnozu Downovog sindroma još u rodilištu u najmanje 90% slučajeva. Od kraniofacijalnih dismorfija primjećuje se mongoloidni rez očiju (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizam), brahicefalija, okruglo spljošteno lice, ravna stražnja strana nosa, epikantus, veliki (obično istureni) jezik , i deformirane ušne školjke (sl. 5.4). Mišićni hipoto-

Riža. 5.4.djeca različite dobi S karakteristične značajke Downov sindrom (brahicefalija, okruglo lice, makroglosija i otvorena usta, epikantus, hipertelorizam, široki hrbat nosa, šaranska usta, strabizam)

nia je u kombinaciji s labavošću zglobova (sl. 5.5). Česte su urođene srčane greške, klinodaktilija, tipične promjene dermatoglifa (četveroprsti, ili "majmunski", nabor na dlanu (sl. 5.6), dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visok položaj triradijusa, itd.). Gastrointestinalni poremećaji su rijetki.

Riža. 5.5.Teška hipotenzija u bolesnika s Downovim sindromom

Riža. 5.6.Dlanovi odraslog muškarca s Downovim sindromom (pojačana naboranost, na lijevoj ruci četiri prsta ili “majmunski” pregib)

Downov sindrom se dijagnosticira na temelju kombinacije nekoliko simptoma. Sljedećih 10 znakova najvažniji su za postavljanje dijagnoze, a prisutnost njih 4-5 snažno ukazuje na Down sindrom:

Spljoštenost profila lica (90%);

Nedostatak refleksa sisanja (85%);

Mišićna hipotenzija (80%);

Mongoloidna incizija palpebralnih fisura (80%);

Višak kože na vratu (80%);

Labavi zglobovi (80%);

Displastična zdjelica (70%);

Displastične (deformirane) ušne školjke (60%);

Klinodaktilija malog prsta (60%);

Fleksibilni nabor četiri prsta (poprečna linija) dlana (45%).

Od velike važnosti za dijagnozu je dinamika tjelesnog i mentalnog razvoja djeteta - s Downovim sindromom kasni. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Mentalna retardacija može doseći razinu imbecilnosti bez posebnih metoda obuke. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna, strpljiva u učenju. kvocijent inteligencije (IQ) kod različite djece može biti od 25 do 75.

Odgovor djece s Downovim sindromom na izloženost okoliščesto patološki zbog slabe stanične i humoralne imunosti, smanjenog popravka DNA, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima, ograničenih kompenzacijskih mogućnosti svih sustava. Zbog toga djeca s Downovim sindromom često obolijevaju od upale pluća i teško podnose dječje infekcije. Imaju manjak tjelesne težine, izražena je hipovitaminoza.

Kongenitalne malformacije unutarnjih organa, smanjena prilagodljivost djece s Downovim sindromom često dovode do smrti u prvih 5 godina. Posljedica promijenjenog imuniteta i nedostatnosti sustava za popravak (za oštećenu DNA) je leukemija, koja se često javlja kod pacijenata s Downovim sindromom.

Diferencijalna dijagnoza se provodi s kongenitalnom hipotireozom, drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti. Citogenetski pregled djece indiciran je ne samo za sumnju na Downov sindrom, već i za klinički utvrđenu dijagnozu, budući da su citogenetske karakteristike pacijenta neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece od roditelja i njihovih srodnika.

Etička pitanja u Downovom sindromu višestruka su. Unatoč povećanom riziku rađanja djeteta s Downovim sindromom i drugim kromosomskim sindromom, liječnik treba izbjegavati izravne preporuke.

preporuke za ograničavanje rađanja kod starijih žena dobna skupina, budući da je rizik prema dobi i dalje prilično nizak, osobito s obzirom na mogućnosti prenatalne dijagnoze.

Nezadovoljstvo roditelja često izaziva oblik izvješća liječnika o dijagnozi Downovog sindroma kod djeteta. Obično je moguće dijagnosticirati Downov sindrom prema fenotipskim značajkama odmah nakon poroda. Liječnik koji pokušava odbiti postaviti dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je roditeljima što prije nakon rođenja djeteta reći barem o svojim sumnjama, ali ne biste trebali u potpunosti obavijestiti roditelje djeteta o dijagnozi. Dovoljno informacija potrebno je dati neposrednim odgovorima na pitanja i kontaktom s roditeljima do dana kada bude moguć detaljniji razgovor. Hitne informacije trebaju uključivati ​​objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjeglo optuživanje supružnika te opis pretraga i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.

Potpuni razgovor o dijagnozi trebao bi se održati čim se rodilja koliko-toliko oporavi od stresa poroda, obično 1. postporođajni dan. Do tog vremena majke imaju mnogo pitanja na koja treba precizno i ​​definitivno odgovoriti. Važno je učiniti sve da na ovom sastanku budu prisutna oba roditelja. Dijete odmah postaje predmetom razgovora. Tijekom tog razdoblja prerano je roditeljima učitavati sve informacije o bolesti, budući da je za razumijevanje novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.

Ne pokušavajte predviđati. Beskorisno je pokušavati točno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput "Barem će uvijek voljeti i uživati ​​u glazbi" su neoprostivi. Potrebno je predstaviti sliku naslikanu širokim potezima, a imajte na umu da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju pojedinačno.

85% djece s Downovim sindromom rođene u Rusiji (u Moskvi - 30%) roditelji ostavljaju na brigu državi. Roditelji (a često i pedijatri) ne znaju da uz pravilnu obuku takva djeca mogu postati punopravni članovi obitelji.

Medicinska skrb za djecu s Downovim sindromom višestruka je i nespecifična. Urođene srčane mane otklanjaju se odmah.

Konstantno se provodi tretman općeg jačanja. Hrana mora biti kompletna. Za bolesno dijete potrebna je pažljiva njega, zaštita od djelovanja štetnih čimbenika okoline (prehlade, infekcije). Velike uspjehe u spašavanju života djece s Downovim sindromom i njihovom razvoju daju posebne metode treninga, jačanja fizičko zdravlje od ranog djetinjstva, neki oblici terapija lijekovima usmjeren na poboljšanje funkcija središnjeg živčanog sustava. Mnogi pacijenti s trisomijom 21 sada mogu voditi samostalan život, svladati jednostavne profesije, stvoriti obitelji. Prosječno trajanježivot takvih pacijenata u industrijaliziranim zemljama je 50-60 godina.

Patauov sindrom (trisomija 13)

Patauov sindrom izdvojen je kao samostalni nosološki oblik 1960. godine kao rezultat citogenetskog pregleda djece s prirođenim malformacijama. Učestalost Patau sindroma među novorođenčadima je 1: 5000-7000. Postoje citogenetske varijante ovog sindroma. Jednostavna potpuna trisomija 13 kao rezultat nedisjunkcije kromosoma u mejozi kod jednog od roditelja (uglavnom kod majke) javlja se u 80-85% pacijenata. Preostali slučajevi uglavnom su posljedica prijenosa dodatnog kromosoma (točnije, njegovog dugog kraka) u Robertsonovim translokacijama tipa D/13 i G/13. Pronađene su i druge citogenetske varijante (mozaicizam, izokromosom, nerobertsonovske translokacije), ali su izuzetno rijetke. Klinička i patološko-anatomska slika jednostavnih trisomičnih oblika i translokacijskih oblika se ne razlikuje.

Omjer spolova u Patau sindromu je blizu 1: 1. Djeca s Patau sindromom rađaju se s pravom prenatalnom hipoplazijom (25-30% ispod prosjeka), što se ne može objasniti blagim nedonoščem (srednja gestacijska dob 38,3 tjedna). Karakteristična komplikacija trudnoće kod nošenja fetusa s Patauovim sindromom je polihidramnion: javlja se u gotovo 50% slučajeva. Patauov sindrom praćen je višestrukim kongenitalnim malformacijama mozga i lica (slika 5.7). Ovo je patogenetski jedinstvena skupina ranih (i stoga teških) poremećaja formiranja mozga, očne jabučice, kosti mozga i facijalnih dijelova lubanje. Obično je smanjen opseg lubanje, a javlja se i trigonocefalija. Čelo nagnuto, nisko; palpebralne fisure su uske, hrbat nosa udubljen, ušne školjke su niske i deformirane.

Riža. 5.7. Novorođenčad s Patauovim sindromom (trigonocefalija (b); bilateralni rascjep usne i nepca (b); uske palpebralne fisure (b); nisko postavljene (b) i deformirane (a) ušne školjke; mikrogenija (a); fleksorni položaj ruku)

militiran. Tipičan simptom Patauovog sindroma je rascjep usne i nepca (obično obostrano). Defekti nekoliko unutarnjih organa uvijek se nalaze u različitim kombinacijama: defekti u pregradama srca, nepotpuna rotacija crijeva, ciste bubrega, anomalije unutarnjih spolnih organa, defekti gušterače. U pravilu se opaža polidaktilija (češće bilateralna i na rukama) i fleksorni položaj ruku. Učestalost različitih simptoma kod djece s Patau sindromom prema sustavima je sljedeća: lice i moždani dio lubanje - 96,5%, mišićno-koštani sustav - 92,6%, CNS - 83,3%, očna jabučica - 77,1%, kardiovaskularni sustav - 79,4% , probavni organi - 50,6%, mokraćni sustav - 60,6%, spolni organi - 73,2%.

Klinička dijagnoza Patauovog sindroma temelji se na kombinaciji karakterističnih malformacija. Kod sumnje na Patauov sindrom indiciran je ultrazvuk svih unutarnjih organa.

Zbog teških kongenitalnih malformacija većina djece s Patauovim sindromom umire u prvim tjednima ili mjesecima života (95% umire prije 1 godine). Međutim, neki pacijenti žive i nekoliko godina. Štoviše, u razvijenim zemljama postoji tendencija produljenja životnog vijeka bolesnika s Patauovim sindromom do 5 godina (oko 15% bolesnika), pa čak i do 10 godina (2-3% bolesnika).

Ostali sindromi kongenitalnih malformacija (Meckelov i Mohrov sindrom, Opitzova trigonocefalija) u nekim se aspektima podudaraju s Patauovim sindromom. Odlučujući čimbenik u dijagnozi je proučavanje kromosoma. Citogenetička studija indicirana je u svim slučajevima, uključujući i umrlu djecu. Točna citogenetička dijagnoza nužna je za predviđanje zdravlja buduće djece u obitelji.

Medicinska skrb za djecu s Patau sindromom je nespecifična: operacije kongenitalnih malformacija (iz zdravstvenih razloga), restaurativno liječenje, pažljiva njega, prevencija prehlade i zaraznih bolesti. Djeca s Patauovim sindromom gotovo su uvijek duboki idioti.

Edwardsov sindrom (trisomija 18)

U gotovo svim slučajevima, Edwardsov sindrom je uzrokovan jednostavnim trisomskim oblikom (gametna mutacija jednog od roditelja). Postoje i mozaični oblici (nedisjunkcija u ranim fazama drobljenja). Translokacijski oblici iznimno su rijetki i u pravilu se radi o djelomičnim, a ne potpunim trisomijama. Ne postoje kliničke razlike između citogenetski različitih oblika trisomije.

Učestalost Edwardsovog sindroma među novorođenčadi je 1:5000-1:7000. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi prevladavanja djevojčica među oboljelima još su nejasni.

Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju uz normalno trajanje trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 5.8-5.11 prikazuje nedostatke u Edwardsovom sindromu. Riječ je o višestrukim prirođenim malformacijama facijalnog dijela lubanje, srca, koštanog sustava i spolnih organa. Lubanja je dolihocefalna; donja čeljust i otvor za usta mali; palpebralne pukotine uske i kratke; ušne školjke deformirane i nisko smještene. Ostali vanjski znakovi uključuju fleksorni položaj šaka, abnormalno stopalo (peta strši, luk se spušta), prvi prst je kraći od drugog. leđna moždina

Riža. 5.8. Novorođenče s Edwardsovim sindromom (izbočeni zatiljak, mikrogenija, fleksorni položaj šake)

Riža. 5.9. Položaj prstiju karakterističan za Edwardsov sindrom (dob djeteta 2 mjeseca)

Riža. 5.10. Stopala koje se ljuljaju (peta strši, luk se spušta)

Riža. 5.11. Hipogenitalizam kod dječaka (kriptorhizam, hipospadija)

kila i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).

Različiti simptomi Edwardsovog sindroma kod svakog bolesnika samo su djelomično izraženi: lice i moždani dio lubanje - 100%, mišićno-koštani sustav - 98,1%, središnji živčani sustav - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskularni sustav - 90,8%, probavni organi - 54,9%, mokraćni sustav - 56,9%, spolni organi - 43,5%.

Kao što je vidljivo iz prikazanih podataka, najznačajnije promjene u dijagnostici Edwardsovog sindroma su promjene na mozgu lubanje i lica, mišićno-koštanog sustava te malformacije kardiovaskularnog sustava.

Djeca s Edwardsovim sindromom umiru u ranoj dobi(90% do 1 godine) od komplikacija uzrokovanih urođenim malformacijama (asfiksija, upala pluća, crijevna opstrukcija, kardiovaskularna insuficijencija). Klinička, pa čak i patološko-anatomska diferencijalna dijagnoza Edwardsovog sindroma je teška, stoga je u svim slučajevima indicirana citogenetička studija. Indikacije za nju su iste kao i za trisomiju 13 (vidi gore).

Trisomija 8

Kliničku sliku sindroma trisomije 8 prvi put su opisali različiti autori 1962. i 1963. godine. kod djece s mentalnom retardacijom, odsutnošću patele i drugim kongenitalnim malformacijama. Citogenetski je utvrđen mozaicizam na kromosomu iz skupine C ili D, budući da u to vrijeme nije postojala individualna identifikacija kromosoma. Potpuna trisomija 8 obično je fatalna. Često se nalazi u prenatalno mrtvim embrijima i fetusima. Kod novorođenčadi trisomija 8 javlja se s učestalošću ne većom od 1: 5000, prevladavaju dječaci (omjer dječaka i djevojčica je 5: 2). Većina opisanih slučajeva (oko 90%) odnosi se na mozaične oblike. Zaključak o potpunoj trisomiji u 10% bolesnika temelji se na proučavanju jednog tkiva, što u strogom smislu nije dovoljno da se isključi mozaicizam.

Trisomija 8 rezultat je novonastale mutacije (nerazdvajanja kromosoma) u ranim stadijima blastule, s izuzetkom rijetkih slučajeva nove mutacije u gametogenezi.

Nije bilo razlika u kliničkoj slici potpunih i mozaičnih oblika. Ozbiljnost kliničke slike vrlo varira.

Riža. 5.12. Trisomija 8 (mozaicizam) (invertirana donja usna, epikantus, abnormalna pina)

Riža. 5.13. 10-godišnji dječak s trisomijom 8 (mentalni nedostatak, velike stršeće uši s pojednostavljenim uzorkom)

Riža. 5.14. Kontrakture interfalangealnih zglobova kod trisomije 8

Razlozi ovih varijacija nisu poznati. Nisu pronađene korelacije između težine bolesti i udjela trisomičnih stanica.

Bebe s trisomijom 8 rađaju se u terminu. Dob roditelja ne razlikuje se od općeg uzorka.

Za bolest su najkarakterističnija odstupanja u strukturi lica, defekti mišićno-koštanog sustava i mokraćnog sustava (Sl. 5.12-5.14). To su izbočeno čelo (u 72%), strabizam, epikantus, duboko usađene oči, hipertelorizam očiju i bradavica, visoko nepce (ponekad i rascjep), debele usne, izvrnuta donja usna (u 80,4%), velika ušne školjke s debelim režnjem, kontrakture zglobova (u 74%), kamptodaktilija, aplazija patele (u 60,7%), duboki utori između interdigitalnih jastučića (u 85,5%), četveroprstni nabor, anomalije anusa. Ultrazvukom se otkrivaju anomalije kralježnice (dodatni kralješci, nepotpuna zatvorenost spinalnog kanala), anomalije u obliku i položaju rebara, odnosno dopunska rebra.

Broj simptoma u novorođenčadi kreće se od 5 do 15 ili više.

Uz trisomiju 8, prognoza tjelesnog, mentalnog razvoja i života je nepovoljna, iako su opisani bolesnici u dobi od 17 godina. Tijekom vremena, pacijenti se razvijaju mentalna retardacija, hidrocefalus, ingvinalna kila, nove kontrakture, aplazija Corpus callosum, kifoza, skolioza, anomalije zgloba kuka, uska zdjelica, uska ramena.

Ne postoje specifični tretmani. Operativni zahvati provodi se prema vitalnim indikacijama.

Polisomija na spolnim kromosomima

Riječ je o velikoj skupini kromosomskih bolesti, predstavljenih različitim kombinacijama dodatnih X ili Y kromosoma, au slučajevima mozaicizma kombinacijama različitih klonova. Ukupna učestalost polisomije na X ili Y kromosomima kod novorođenčadi je 1,5:1000-2:1000. U osnovi, to su polisomije XXX, XXY i XYY. Mozaični oblici čine oko 25%. Tablica 5.5 prikazuje vrste polisomije po spolnim kromosomima.

Tablica 5.5. Vrste polisomije na spolnim kromosomima u čovjeka

Sažeti podaci o učestalosti djece s anomalijama spolnih kromosoma prikazani su u tablici. 5.6.

Tablica 5.6. Približna učestalost djece s anomalijama na spolnim kromosomima

Triplo-X sindrom (47,XXX)

Kod novorođenih djevojčica učestalost sindroma je 1: 1000. Žene s XXX kariotipom u punom ili mozaičnom obliku imaju u osnovi normalan fizički i mentalni razvoj, obično se otkrivaju slučajno tijekom pregleda. To se objašnjava činjenicom da su u stanicama dva X kromosoma heterokromatinizirana (dva tijela spolnog kromatina), a samo jedan funkcionira, kao kod normalna žena. Žena s XXX kariotipom u pravilu nema poremećaja u spolnom razvoju, ima normalnu plodnost, iako je rizik od kromosomskih abnormalnosti u potomstvu i pojave spontanih pobačaja povećan.

Intelektualni razvoj je normalan ili donja granica norme. Samo neke žene s triplo-X imaju problema reproduktivna funkcija(sekundarna amenoreja, dismenoreja, rana menopauza itd.). Anomalije u razvoju vanjskih spolnih organa (znakovi disembriogeneze) otkrivaju se samo temeljitim pregledom, beznačajno su izražene i ne služe kao razlog za savjetovanje s liječnikom.

Rijetke su varijante sindroma X-polisomije bez Y kromosoma s više od 3 X kromosoma. S povećanjem broja dodatnih X kromosoma povećavaju se odstupanja od norme. U žena s tetra- i pentasomijom opisana je mentalna retardacija, kraniofacijalna dismorfija, anomalije zuba, kostura i spolnih organa. Međutim, žene, čak i s tetrasomijom na X kromosomu, imaju potomstvo. Istina, takve žene imaju povećani rizik da će roditi djevojčicu s triplo-X ili dječaka s Klinefelterovim sindromom, jer triploidne oogonije tvore monosomne ​​i disomične stanice.

Klinefelterov sindrom

Uključuje slučajeve polisomije spolnih kromosoma, u kojima postoje najmanje dva X kromosoma i najmanje jedan Y kromosom. Najčešći i tipični klinički sindrom je Klinefelterov sindrom sa skupom 47,XXY. Ovaj sindrom (u punoj i mozaičnoj verziji) javlja se s učestalošću od 1: 500-750 novorođenih dječaka. Rijetke su varijante polisomije s velikim brojem X- i Y-kromosoma (vidi tablicu 5.6). Klinički se nazivaju i Klinefelterovim sindromom.

Prisutnost Y kromosoma određuje formiranje muškog spola. Do puberteta dječaci se razvijaju gotovo normalno, samo s malim zaostatkom mentalni razvoj. Genetska neravnoteža zbog viška X kromosoma klinički se manifestira tijekom puberteta u obliku nerazvijenosti testisa i sekundarnih muških spolnih obilježja.

Bolesnici su visoki, ženskog tipa građe, ginekomastija, slaba dlakavost lica, pazuha i stidne dlake (slika 5.15). Testisi su smanjeni, histološki se otkriva degeneracija germinativnog epitela i hijalinoza sjemenih vrpci. Bolesnici su neplodni (azoospermija, oligospermija).

Sindrom disomije

na Y kromosomu (47,XYY)

Javlja se s učestalošću od 1:1000 novorođenih dječaka. Većina muškaraca s ovim setom kromosoma malo se razlikuje od onih s normalnim kromosomskim setom u smislu fizičkog i mentalnog razvoja. Nešto su viši od prosjeka, mentalno razvijeni, nisu dismorfični. Kod većine XYY-pojedinaca nema zamjetnih odstupanja ni u spolnom razvoju, ni u hormonskom statusu, ni u plodnosti. Ne postoji povećani rizik od rađanja djece s kromosomskim abnormalnostima u XYY osoba. Gotovo polovica dječaka u dobi od 47, XYY godina zahtijeva dodatnu pedagošku pomoć zbog usporenog razvoja govora, teškoća u čitanju i izgovoru. IQ (IQ) je u prosjeku 10-15 bodova niži. Od obilježja ponašanja bilježe se deficit pažnje, hiperaktivnost i impulzivnost, ali bez izrazite agresije ili psihopatološkog ponašanja. Šezdesetih i sedamdesetih godina prošlog stoljeća istaknuto je da je u zatvorima i psihijatrijskim bolnicama povećan udio XYY muškaraca, osobito među visokima. Ove se pretpostavke trenutno smatraju netočnima. Međutim, nemogućnost

Riža. 5.15. Klinefelterov sindrom. Visok, ginekomastija, stidne dlake ženskog tipa

Predviđanje razvojnog ishoda u pojedinačnim slučajevima čini identifikaciju XYY fetusa jednim od najtežih zadataka u genetičkom savjetovanju u prenatalnoj dijagnostici.

Shereshevsky-Turnerov sindrom (45,X)

Ovo je jedini oblik monosomije kod živorođene djece. Najmanje 90% začeća s kariotipom 45,X spontano se prekida. Monosomija X čini 15-20% svih abnormalnih kariotipova abortusa.

Učestalost Shereshevsky-Turnerovog sindroma je 1: 2000-5000 novorođenih djevojčica. Citogenetika sindroma je raznolika. Uz pravu monosomiju u svim stanicama (45, X), postoje i drugi oblici kromosomskih abnormalnosti u spolnim kromosomima. To su delecije kratkog ili dugog kraka X kromosoma, izokromosoma, prstenastih kromosoma, kao i razne vrste mozaicizma. Samo 50-60% bolesnika sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom ima jednostavnu potpunu monosomiju (45, X). Jedini kromosom X u 80-85% slučajeva je majčinog porijekla, a samo 15-20% očevog.

U drugim slučajevima, sindrom je uzrokovan raznim mozaicizmom (30-40% općenito) i rjeđim varijantama delecija, izokromosoma i prstenastih kromosoma.

Hipogonadizam, nerazvijenost genitalnih organa i sekundarnih spolnih karakteristika;

Kongenitalne malformacije;

Niska visina.

Od strane reproduktivnog sustava, postoji nedostatak spolnih žlijezda (agenezija gonada), hipoplazija maternice i jajovoda, primarna amenoreja, slab rast stidne i aksilarne dlake, nerazvijenost mliječnih žlijezda, nedostatak estrogena, višak gonadotropina hipofize. Djeca s Shereshevsky-Turnerovim sindromom često (do 25% slučajeva) imaju razne urođene srčane i bubrežne mane.

Izgled pacijenata je prilično neobičan (iako ne uvijek). Novorođenčad i dojenčad imaju kratak vrat s viškom kože i pterigoidnim naborima, limfni edem stopala (Sl. 5.16), potkoljenice, šake i podlaktice. U školi, a posebno u mladost zastoj u rastu,

Riža. 5.16. Limfedem stopala u novorođenčeta sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. Mali izbočeni nokti

Riža. 5.17. Djevojčica sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom (cervikalni pterigoidni nabori, široko razmaknute i nerazvijene bradavice mliječnih žlijezda)

razvoj sekundarnih spolnih obilježja (sl. 5.17). Kod odraslih poremećaji skeleta, kraniofacijalne dismorfije, valgus devijacija zglobova koljena i lakta, skraćenje metakarpalne i metatarzalne kosti, osteoporoza, bačvasti prsni koš, niska dlakavost na vratu, antimongoloidna incizija palpebralnih fisura, ptoza, epikantus , retrogenija, nizak položaj ušnih školjki. Rast odraslih pacijenata je 20-30 cm ispod prosjeka. Ozbiljnost kliničkih (fenotipskih) manifestacija ovisi o mnogim još nepoznatim čimbenicima, uključujući vrstu kromosomske patologije (monosomija, delecija, izokromosom). Mozaični oblici bolesti u pravilu imaju slabiju manifestaciju ovisno o omjeru klonova 46XX:45X.

Tablica 5.7 prikazuje podatke o učestalosti glavnih simptoma Shereshevsky-Turnerovog sindroma.

Tablica 5.7. Klinički simptomi Shereshevsky-Turnerovog sindroma i njihova pojava

Liječenje bolesnika s Shereshevsky-Turnerovim sindromom je složeno:

Rekonstruktivna kirurgija (kongenitalne malformacije unutarnjih organa);

Plastična kirurgija (uklanjanje pterigoidnih nabora, itd.);

Hormonsko liječenje (estrogen, hormon rasta);

Psihoterapija.

Pravovremena primjena svih metoda liječenja, uključujući i korištenje genetski modificiranog hormona rasta, daje pacijentima mogućnost postizanja prihvatljivog rasta i vođenja punog života.

Sindromi djelomične aneuploidije

Ova velika skupina sindroma uzrokovana je kromosomskim mutacijama. Koja god vrsta kromosomske mutacije bila izvorno (inverzija, translokacija, duplikacija, delecija), pojava kliničkog kromosomskog sindroma određena je viškom (djelomična trisomija) ili nedostatkom (djelomična monosomija) genetskog materijala ili oboje učinkom različiti izmijenjeni dijelovi kromosomske garniture. Do sada oko 1000 različite opcije kromosomske mutacije naslijeđene od roditelja ili nastale u ranoj embriogenezi. Međutim, kliničkim oblicima kromosomskih sindroma smatraju se samo oni prestroji (ima ih oko 100), prema kojima

Opisano je nekoliko probanda s podudaranjem prirode citogenetskih promjena i kliničke slike (korelacija kariotipa i fenotipa).

Djelomične aneuploidije javljaju se uglavnom kao rezultat netočnog krosingovera u kromosomima s inverzijama ili translokacijama. Samo u malom broju slučajeva moguća je primarna pojava delecija u gameti ili u stanici u ranim fazama cijepanja.

Djelomična aneuploidija, kao i potpuna aneuploidija, uzrokuje oštra odstupanja u razvoju, stoga pripadaju skupini kromosomskih bolesti. Većina oblika parcijalnih trisomija i monosomija ne ponavlja kliničku sliku potpunih aneuploidija. Oni su samostalni nosološki oblici. Samo u malog broja bolesnika klinički fenotip u parcijalnoj aneuploidiji podudara se s onim u pune forme(Shereshevsky-Turnerov sindrom, Edwardsov sindrom, Downov sindrom). U tim slučajevima govorimo o djelomičnoj aneuploidiji u tzv. regijama kromosoma koje su kritične za razvoj sindroma.

Ne postoji ovisnost težine kliničke slike kromosomskog sindroma o obliku djelomične aneuploidije ili o pojedinom kromosomu. Veličina dijela kromosoma koji je uključen u preraspodjelu može biti važna, ali takve slučajeve (manje ili veće duljine) treba smatrati različitim sindromima. Teško je identificirati opće obrasce korelacije između kliničke slike i prirode kromosomskih mutacija, jer se mnogi oblici djelomičnih aneuploidija eliminiraju u embrionalnom razdoblju.

Fenotipske manifestacije bilo kojeg sindroma autosomne ​​delecije sastoje se od dvije skupine abnormalnosti: nespecifični nalazi zajednički mnogim različitim oblicima djelomične autosomne ​​aneuploidije (prenatalni razvojni zastoj, mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, očito nisko postavljene uši, mikrognatija, klinodaktilija itd. .); kombinacije nalaza tipičnih za sindrom. Najprikladnije objašnjenje za uzroke nespecifičnih nalaza (od kojih većina nema klinički značaj) su nespecifični učinci autosomne ​​neravnoteže per se, a ne rezultati brisanja ili duplikacije specifičnih lokusa.

Kromosomske sindrome uzrokovane parcijalnim aneuploidijama karakteriziraju opća svojstva sve kromosomske bolesti:

kongenitalni poremećaji morfogeneze (kongenitalne malformacije, dismorfije), poremećena postnatalna ontogeneza, težina kliničke slike, skraćeno očekivano trajanje života.

Sindrom "mačjeg plača"

Ovo je djelomična monosomija na kratkom kraku kromosoma 5 (5p-). Sindrom monosomije 5p bio je prvi opisani sindrom uzrokovan kromosomskom mutacijom (delecijom). Do ovog otkrića došao je J. Lejeune 1963. godine.

Djeca s ovom kromosomskom abnormalnošću imaju neobičan plač, koji podsjeća na zahtjevno mjaukanje ili krik mačke. Iz tog razloga, sindrom je nazvan sindromom "Crying Cat". Učestalost sindroma je prilično visoka za sindrome delecije - 1 : 45 000. Opisano je nekoliko stotina pacijenata, pa citogenetika i klinička slika ovaj sindrom je dobro proučen.

Citogenetski se u većini slučajeva otkriva delecija s gubitkom od 1/3 do 1/2 duljine kratkog kraka kromosoma 5. Gubitak cijelog kratkog kraka ili, obrnuto, beznačajnog područja je rijedak. Za razvoj kliničke slike 5p sindroma nije bitna veličina izgubljenog područja, već specifični fragment kromosoma. Samo malo područje u kratkom kraku kromosoma 5 (5p15.1-15.2) odgovorno je za razvoj potpunog sindroma. Osim jednostavne delecije, u ovom sindromu pronađene su i druge citogenetske varijante: prstenasti kromosom 5 (naravno, s delecijom odgovarajućeg dijela kratkog kraka); mozaicizam brisanjem; recipročna translokacija kratkog kraka kromosoma 5 (uz gubitak kritične regije) s drugim kromosomom.

Klinička slika 5p-sindroma dosta varira kod pojedinih bolesnika u smislu kombinacije prirođenih malformacija organa. Najkarakterističniji znak - "mačji krik" - posljedica je promjena u grkljanu (suženje, mekoća hrskavice, smanjenje epiglotisa, neuobičajeno naboranje sluznice). Gotovo svi pacijenti imaju određene promjene u moždanom dijelu lubanje i lica: mjesečasto lice, mikrocefalija, hipertelorizam, mikrogenija, epikantus, antimongoloidni rez očiju, visoko nepce, ravan hrbat nosa (sl. 5.18.). , 5.19). Ušne školjke su deformirane i nisko smještene. Osim toga, postoje urođene srčane mane i neke

Riža. 5.18. Dijete s izraženim znakovima sindroma "mačjeg krika" (mikrocefalija, mjesečasto lice, epikantus, hipertelorizam, široki pljosnati hrbat nosa, nisko položene ušne školjke)

Riža. 5.19. Dijete s blagim znakovima sindroma "mačjeg plača".

drugi unutarnji organi, promjene u mišićno-koštanom sustavu (sindaktilija stopala, klinodaktilija petog prsta, klupko stopalo). Otkrijte mišićnu hipotenziju, a ponekad i dijastazu rektus abdominis mišića.

Ozbiljnost pojedinih znakova i kliničke slike u cjelini mijenja se s dobi. Dakle, "mačji krik", mišićna hipotenzija, mjesečevo lice gotovo potpuno nestaje s godinama, a mikrocefalija dolazi do izražaja jasnije, psihomotorna nerazvijenost, strabizam postaju uočljiviji. Očekivano trajanje života bolesnika s 5p-sindromom ovisi o težini kongenitalnih malformacija unutarnjih organa (osobito srca), težini kliničke slike u cjelini, razini medicinske skrbi i svakodnevnom životu. Većina bolesnika umire u prvim godinama, oko 10% bolesnika doživi 10 godina. Postoje pojedinačni opisi pacijenata u dobi od 50 godina i više.

U svim slučajevima, pacijentima i njihovim roditeljima prikazan je citogenetski pregled, jer jedan od roditelja može imati recipročnu uravnoteženu translokaciju, koja, prolazeći kroz stadij mejoze, može uzrokovati brisanje mjesta.

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhornov sindrom (djelomična monosomija 4p-)

Uzrokuje ga delecija segmenta kratkog kraka kromosoma 4. Klinički se Wolf-Hirshhornov sindrom manifestira brojnim kongenitalnim malformacijama, praćenim naglim zastojem u fizičkom i psihomotornom razvoju. Već u maternici uočena je hipoplazija fetusa. Prosječna tjelesna težina djece pri rođenju iz donošene trudnoće je oko 2000 g, tj. prenatalna hipoplazija je izraženija nego kod drugih parcijalnih monosomija. Djeca s Wolff-Hirschhornovim sindromom imaju sljedeće znakove (simptome): mikrocefaliju, korakoidni nos, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke (često s preaurikularnim naborima), rascjep usne i nepca, anomalije očnih jabučica, antimongoloidni rez očiju, mali

Riža. 5.20. Djeca s Wolff-Hirschhornovim sindromom (mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke, strabizam, mikrogenija, ptoza)

cue mouth, hipospadija, kriptorhizam, sakralna jama, deformacija stopala, itd. (Sl. 5.20). Uz malformacije vanjskih organa, više od 50% djece ima malformacije unutarnjih organa (srce, bubrezi, gastrointestinalni trakt).

Životna sposobnost djece oštro je smanjena, većina umire prije dobi od 1 godine. Opisan je samo 1 pacijent u dobi od 25 godina.

Citogenetika sindroma je prilično karakteristična, poput mnogih delecijskih sindroma. U oko 80% slučajeva proband ima deleciju dijela kratkog kraka kromosoma 4, a roditelji imaju normalne kariotipove. Preostali slučajevi su posljedica translokacijskih kombinacija ili prstenastih kromosoma, ali uvijek postoji gubitak fragmenta 4p16.

Citogenetski pregled bolesnika i njegovih roditelja indiciran je za razjašnjenje dijagnoze i prognoze zdravlja buduće djece, budući da roditelji mogu imati uravnotežene translokacije. Učestalost rađanja djece s Wolff-Hirschhornovim sindromom je niska (1:100 000).

Sindrom djelomične trisomije na kratkom kraku kromosoma 9 (9p+)

Ovo je najviše uobičajeni oblik parcijalne trisomije (objavljeno je oko 200 izvješća o takvim pacijentima).

Klinička slika je raznolika i uključuje intrauterine i postnatalne poremećaje razvoja: zastoj u rastu, mentalna retardacija, mikrobrahicefalija, antimongoloidni očni prorez, enoftalmus (duboko usađene oči), hipertelorizam, zaobljeni vrh nosa, spušteni uglovi usta, niski -ležeće izbočene ušne školjke spljoštenog uzorka, hipoplazija (ponekad displazija) noktiju (Sl. 5.21). Kongenitalne srčane mane nađene su u 25% bolesnika.

Rijetko se viđaju drugi kongenitalne anomalije karakterističan za sve kromosomske bolesti: epikantus, strabizam, mikrognatija, visoko lučno nepce, sakralni sinus, sindaktilija.

Bolesnici s 9p+ sindromom rođeni su u terminu. Prenatalna hipoplazija je umjereno izražena (prosječna tjelesna težina novorođenčadi je 2900-3000 g). Životna prognoza je relativno povoljna. Bolesnici dožive duboku i poodmaklu dob.

Citogenetika 9p+ sindroma je raznolika. Većina slučajeva rezultat je neuravnoteženih translokacija (obiteljskih ili sporadičnih). Jednostavne duplikacije, izokromosomi 9p, također su opisane.

Riža. 5.21. Sindrom trisomije 9p+ (hipertelorizam, ptoza, epikantus, gomoljasti nos, kratki filter, velike, nisko položene ušne školjke, debele usne, kratak vrat): a - dijete od 3 godine; b - žena 21 godina

Kliničke manifestacije sindroma iste su u različitim citogenetskim varijantama, što je sasvim razumljivo, jer u svim slučajevima postoji trostruki set gena dijela kratkog kraka 9. kromosoma.

Sindromi uzrokovani mikrostrukturnim aberacijama kromosoma

Ova skupina uključuje sindrome uzrokovane manjim, do 5 milijuna bp, delecijama ili duplikacijama strogo definiranih dijelova kromosoma. U skladu s tim nazivaju se sindromi mikrodelecije i mikroduplikacije. Mnogi od ovih sindroma izvorno su opisani kao dominantne bolesti (točkaste mutacije), no kasnije je suvremenim citogenetskim metodama visoke rezolucije (osobito molekularno citogenetskim) utvrđena prava etiologija ovih bolesti. Upotrebom CGH na mikronizovima postalo je moguće detektirati delecije i duplikacije kromosoma do jednog gena sa susjednim regijama, što je omogućilo ne samo značajno proširenje popisa sindroma mikrodelecija i mikroduplikacija, već i pristup

razumijevanje genofenotipskih korelacija u bolesnika s mikrostrukturnim aberacijama kromosoma.

Upravo na primjeru dešifriranja mehanizama razvoja ovih sindroma može se vidjeti međusobno prodiranje citogenetskih metoda u genetsku analizu, molekularno genetičkih metoda u kliničku citogenetiku. To omogućuje dešifriranje prirode prethodno neshvatljivih nasljednih bolesti, kao i razjašnjavanje funkcionalnih odnosa između gena. Očito, razvoj sindroma mikrodelecije i mikroduplikacije temelji se na promjenama u dozi gena u regiji kromosoma zahvaćenoj preraspodjelom. Međutim, još uvijek nije utvrđeno što je točno temelj za nastanak većine ovih sindroma - nepostojanje specifičnog strukturnog gena ili proširenije regije koja sadrži nekoliko gena. Predlaže se da se bolesti koje nastaju kao rezultat mikrodelecija kromosomske regije koja sadrži nekoliko genskih lokusa nazivaju sindromima susjednih gena. Za formiranje kliničke slike ove skupine bolesti temeljno je važna odsutnost produkta nekoliko gena zahvaćenih mikrodelecijom. Po svojoj su prirodi sindromi susjednih gena na granici između Mendelovih monogenih bolesti i kromosomskih bolesti (slika 5.22).

Riža. 5.22. Veličine genomskih preustroja u različitim vrstama genetskih bolesti. (Prema Stankiewicz P., Lupski J.R. Arhitektura genoma, preraspodjele i genomski poremećaji // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Tipičan primjer takve bolesti je Prader-Willijev sindrom, koji nastaje kao posljedica mikrodelecije od 4 milijuna bp. u regiji q11-q13 na kromosomu 15 očevog podrijetla. Mikrodelecija u Prader-Willijevom sindromu utječe na 12 utisnutih gena (SNRPN, NDN, MAGEL2 i niz drugih), koji se normalno eksprimiraju samo iz očevog kromosoma.

Također ostaje nejasno kako stanje lokusa u homolognom kromosomu utječe na kliničku manifestaciju mikrodelecijskih sindroma. Očigledno je priroda kliničkih manifestacija različitih sindroma različita. Patološki proces u nekih od njih odvija se kroz inaktivaciju tumorskih supresora (retinoblastom, Wilmsovi tumori), klinika drugih sindroma je posljedica ne samo delecija kao takvih, već i fenomena kromosomskog imprintinga i uniparentalnih disomija (Prader-Willi , Angelmanov, Beckwith-Wiedemannov sindrom). Kliničke i citogenetske karakteristike mikrodelecijskih sindroma neprestano se usavršavaju. Tablica 5.8 daje primjere nekih od sindroma uzrokovanih mikrodelecijama ili mikroduplikacijama malih fragmenata kromosoma.

Tablica 5.8. Pregled sindroma uzrokovanih mikrodelecijama ili mikroduplikacijama kromosomskih regija

Nastavak tablice 5.8

Kraj tablice 5.8

Većina mikrodelecijskih/mikroduplikacijskih sindroma je rijetka (1:50 000-100 000 novorođenčadi). Njihova je klinička slika obično jasna. Dijagnoza se može postaviti kombinacijom simptoma. Međutim, u vezi s prognozom zdravlja buduće djece u obitelji, uključujući rodbinu

Riža. 5.23. Langer-Gideonov sindrom. Višestruke egzostoze

Riža. 5.24. Dječak s Prader-Willijevim sindromom

Riža. 5.25. Djevojka s Angelmanovim sindromom

Riža. 5.26. Dijete s DiGeorgeovim sindromom

roditelja probanda, potrebno je provesti citogenetsku studiju visoke rezolucije probanda i njegovih roditelja.

Riža. 5.27. Poprečni zarezi na ušnoj resici tipičan su simptom Beckwith-Wiedemannovog sindroma (označeno strelicom)

Kliničke manifestacije sindroma jako variraju zbog različitog opsega delecije ili duplikacije, kao i zbog roditeljske pripadnosti mikroreorganizacije – je li naslijeđena od oca ili od majke. U potonjem slučaju govorimo o utiskivanju na kromosomskoj razini. Ovaj fenomen je otkriven u citogenetskoj studiji dva klinički različita sindroma (Prader-Willi i Angelman). U oba slučaja, mikrodelecija se uočava u kromosomu 15 (odjeljak q11-q13). Samo je molekularno citogenetskim metodama utvrđena prava priroda sindroma (vidi tablicu 5.8). Regija q11-q13 na kromosomu 15 daje tako izražen učinak

imprinting da sindromi mogu biti uzrokovani uniparentalnim disomijama (slika 5.28) ili mutacijama s učinkom imprintinga.

Kao što se vidi na sl. 5.28, majčina disomija 15 uzrokuje Prader-Willijev sindrom (jer nedostaje regija q11-q13 očevog kromosoma). Isti učinak proizvodi se delecijom istog mjesta ili mutacijom u očevom kromosomu s normalnim (biparentalnim) kariotipom. Upravo suprotna situacija opažena je kod Angelmanovog sindroma.

Detaljnije informacije o arhitekturi genoma i nasljednim bolestima uzrokovanim mikrostrukturnim poremećajima kromosoma mogu se pronaći u istoimenom članku S.A. Nazarenko na CD-u.

Riža. 5.28. Tri klase mutacija u Prader-Willijevom sindromu (PWV) i (SA) Angelman: M - majka; O - otac; ORD - jednoroditeljska disomija

POVEĆANI ČIMBENICI RIZIKA ZA ROĐENJE DJECE S KROMOSOMSKIM BOLESTIMA

Posljednjih desetljeća mnogi su se istraživači okrenuli uzrocima kromosomskih bolesti. Nije bilo sumnje da se stvaranje kromosomskih anomalija (i kromosomskih i genomskih mutacija) događa spontano. Ekstrapolirani su rezultati eksperimentalne genetike i pretpostavljena je inducirana mutageneza kod ljudi (ionizirajuće zračenje, kemijski mutageni, virusi). Međutim, pravi razlozi za pojavu kromosomskih i genomskih mutacija u zametnim stanicama ili u ranim fazama razvoja embrija još nisu dešifrirani.

Provjeravane su mnoge hipoteze o nedisjunkciji kromosoma (sezonskost, rasno i etničko podrijetlo, dob majke i oca, odgođena oplodnja, redoslijed rođenja, gomilanje obitelji, liječenje majki lijekovima, loše navike, nehormonska i hormonska kontracepcija, fluridini, virusne bolesti među ženama). U većini slučajeva ove hipoteze nisu potvrđene, ali nije isključena genetska predispozicija za bolest. Iako je u većini slučajeva nedizjunkcija kromosoma kod ljudi sporadična, može se pretpostaviti da je donekle genetski uvjetovana. O tome svjedoče sljedeće činjenice:

Potomstvo s trisomijom pojavljuje se kod istih žena ponovno s učestalošću od najmanje 1%;

Rođaci probanda s trisomijom 21 ili drugom aneuploidijom imaju blago povećan rizik od rađanja aneuploidnog djeteta;

Krvno srodstvo roditelja može povećati rizik od trisomije kod potomaka;

Učestalost začeća s dvostrukom aneuploidijom može biti veća od predviđene prema učestalosti pojedinačne aneuploidije.

Majčina dob je jedan od bioloških čimbenika koji povećavaju rizik od nedisjunkcije kromosoma, iako su mehanizmi ovog fenomena nejasni (tablica 5.9, slika 5.29). Kao što se vidi iz tablice. 5.9, rizik od rođenja djeteta s kromosomskom bolešću zbog aneuploidije postupno raste s dobi majke, ali posebno oštro nakon 35 godina. U žena starijih od 45 godina svaka 5. trudnoća završava rođenjem djeteta s kromosomskom bolešću. Ovisnost o dobi najjasnije se očituje kod trizo-

Riža. 5.29. Ovisnost učestalosti kromosomskih abnormalnosti o dobi majke: 1 - spontani pobačaji u registriranim trudnoćama; 2 - ukupna učestalost kromosomskih abnormalnosti u II tromjesečju; 3 - Downov sindrom u II tromjesečju; 4 - Downov sindrom među živorođenom djecom

mi 21 (Daunova bolest). Za aneuploidije na spolnim kromosomima dob roditelja ili uopće nije bitna ili je njezina uloga vrlo beznačajna.

Tablica 5.9. Ovisnost učestalosti rađanja djece s kromosomskim bolestima o dobi majke

Na sl. 5.29 pokazuje da s godinama raste i učestalost spontanih pobačaja, koja se do 45. godine povećava 3 puta ili više. Ova situacija se može objasniti činjenicom da su spontani pobačaji u velikoj mjeri (do 40-45%) uzrokovani kromosomskim abnormalnostima, čija učestalost ovisi o dobi.

Gore su razmotreni čimbenici povećanog rizika od aneuploidije kod djece kariotipski normalnih roditelja. Zapravo, od mnogih pretpostavljenih čimbenika, samo su dva relevantna za planiranje trudnoće, odnosno jake su indikacije za prenatalnu dijagnostiku. Riječ je o rođenju djeteta s autosomnom aneuploidijom i dobi majke iznad 35 godina.

Citogenetska studija u bračnih parova otkriva kariotipske čimbenike rizika: aneuploidija (uglavnom u mozaičnom obliku), Robertsonove translokacije, uravnotežene recipročne translokacije, prstenasti kromosomi, inverzije. Povećani rizik ovisi o vrsti anomalije (od 1 do 100%): na primjer, ako jedan od roditelja ima homologne kromosome uključene u Robertsonovu translokaciju (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), tada nositelj takvih preustroja ne može imati zdravo potomstvo. Trudnoće će završiti ili spontanim pobačajima (u svim slučajevima translokacija 14/14, 15/15, 22/22 i djelomično u trans-

lokacije 13/13, 21/21), ili rođenje djece s Patau sindromom (13/13) ili Down sindromom (21/21).

Da bi se izračunao rizik imati dijete sa kromosomska bolest u slučaju abnormalnog kariotipa kod roditelja sastavljene su empirijske tablice rizika. Sada gotovo da i nema potrebe za njima. Metode prenatalne citogenetske dijagnostike omogućile su prijelaz s procjene rizika na postavljanje dijagnoze u embriju ili fetusu.

KLJUČNE RIJEČI I POJMOVI

izokromosomi

Otisak na kromosomskoj razini

Povijest otkrića kromosomskih bolesti

Klasifikacija kromosomskih bolesti

Prstenasti kromosomi

Korelacija feno- i kariotipa

Mikrodelecijski sindromi

Uobičajene kliničke značajke kromosomskih bolesti

Jednoroditeljske disomije

Patogeneza kromosomskih bolesti

Indikacije za citogenetsku dijagnostiku

Robertsonove translokacije

Uravnotežene recipročne translokacije

Vrste kromosomskih i genomskih mutacija

Čimbenici rizika za kromosomske bolesti

Kromosomske abnormalnosti i spontani pobačaji

Djelomična monosomija

Djelomična trisomija

Učestalost kromosomskih bolesti

Učinci kromosomskih abnormalnosti

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Citogenetika embrionalnog razvoja čovjeka: znanstveni i praktični aspekti. - St. Petersburg: Znanstvena literatura, 2007. - 640 str.

Ginter E.K. Medicinska genetika. - M.: Medicina, 2003. -

445 str.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasljedni sindromi i medicinsko genetsko savjetovanje: atlas-priručnik. - 3. izdanje, dod. i prerađeno. - M.: T-in znanstvene publikacije KMK; Akademija autora, 2007. - 448 str.: 236 ilustr.

Nazarenko S.A. Varijacije kromosoma i ljudski razvoj. - Tomsk: Izdavačka kuća Tomsk državno sveučilište, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Osnove humane citogenetike. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patološka anatomija ljudskog genoma. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 str.

Smirnov V.G. Citogenetika. - M.: Viša škola, 1991. - 247 str.

Idiogram 2. ljudskog kromosoma 2. ljudski kromosom jedan je od 23 ljudska kromosoma i drugi po veličini, jedan od 22 ljudska autosoma. Kromosom sadrži više od 242 milijuna parova baza ... Wikipedia

Idiogram 22. ljudskog kromosoma 22. ljudski kromosom jedan je od 23 ljudska kromosoma, jedan od 22 autosoma i jedan od 5 ljudskih akrocentričnih kromosoma. Kromosom sadrži oko ... Wikipedia

Idiogram 11. ljudskog kromosoma 11. ljudski kromosom jedan je od 23 para ljudskih kromosoma. Kromosom sadrži gotovo 139 milijuna parova baza ... Wikipedia

Idiogram 21. ljudskog kromosoma 21. ljudski kromosom jedan je od 23 ljudska kromosoma (u haploidnom setu), jedan od 22 autosoma i jedan od 5 ljudskih akrocentričnih kromosoma. Kromosom sadrži oko 48 milijuna parova baza, što ... Wikipedia

Idiogram 7. ljudskog kromosoma Sedmi ljudski kromosom jedan je od 23 ljudska kromosoma. Kromosom sadrži više od 158 milijuna parova baza, što je od 5 do 5,5% ... Wikipedia

Idiogram 1. ljudskog kromosoma 1. ljudski kromosom je najveći od 23 ljudska kromosoma, jedan od 22 ljudska autosoma. Kromosom sadrži oko 248 milijuna parova baza ... Wikipedia

Idiogram 3. ljudskog kromosoma 3. ljudski kromosom jedan je od 23 ljudska kromosoma, jedan od 22 ljudska autosoma. Kromosom sadrži gotovo 200 milijuna parova baza ... Wikipedia

Idiogram 9. ljudskog kromosoma 9. ljudski kromosom jedan je od kromosoma ljudskog genoma. Sadrži oko 145 milijuna parova baza, što čini od 4% do 4,5% ukupnog staničnog DNK materijala. Prema različitim oc ... Wikipedia

Idiogram 13. ljudskog kromosoma 13. ljudski kromosom jedan je od 23 ljudska kromosoma. Kromosom sadrži više od 115 milijuna parova baza, što je od 3,5 do 4% ukupnog materijala ... Wikipedia

Idiogram 14. ljudskog kromosoma 14. ljudski kromosom jedan je od 23 ljudska kromosoma. Kromosom sadrži približno 107 milijuna parova baza, što je od 3 do 3,5% ukupnog materijala ... Wikipedia

knjige

• Učinak telomera. Revolucionarni pristup mlađem, zdravijem i dužem životu, Elizabeth Helen Blackburn, Elissa Epel. O čemu govori ova knjiga Kako bi se život nastavio, stanice tijela moraju se neprekidno dijeliti, stvarajući točne kopije samih sebe - mlade i pune energije. Oni, pak, također počinju dijeliti. Tako…

Opisano je najmanje 27 slučajeva djelomične trisomije na kratkom kraku kromosoma 12, koji su podijeljeni u 3 skupine: djelomična trisomija 12p (12pl2-pter), potpuna "čista" trisomija 12p i potpuna trisomija 12p s popratnom trisomijom i uzduž proksimalni dio dugog kraka kromosoma 12. Postoji klinički sindrom koji prati i djelomičnu i potpunu trisomiju 12p.

Gotovo uvijek, trisomija 12p povezana je s recipročnim translokacijama kod jednog od roditelja, au slučajevima kombinacije trisomije 12p s djelomičnom trisomijom 12q, primjećuje se segregacija, u drugim slučajevima, segregacija je 2:2. Među opisanim bolesnicima prevladavaju dječaci (16:11).

Djeca s trisomijom 12p rađaju se normalne težine, tek u trećini slučajeva porođajna težina je ispod 3000 g. U neonatalnom razdoblju primjećuje se hipotenzija, a česte su i poteškoće s hranjenjem.

U djece, visoko, obično izbočeno čelo, rjeđe - nakro- ili brahicefalija, ravno "pravokutno" lice, izbočeni ("natečeni") obrazi, visoke široke obrve, hipertelogizam, epikantus, palpebralne fisure su obično uske, u nekim slučajevima kolobomi, aplazija strome irisa . Stražnji dio nosa je širok, ravan, nos je kratak, nosnice su male, okrenute prema naprijed. Gornja usna izbočena, filter slabo definiran, donja usna široka, izvijena, nepce visoko (ali rascjep nepca opisan je samo kod 2 djece), uglovi usta spušteni prema dolje, mikrogenija. U starijih pacijenata, abnormalan rast zuba. Ušne školjke su niske, zakrenute unatrag, uvojak je pretjerano savijen, školjka je duboka. Vrat je kratak, s viškom kože. Kod dječaka, u 1/3 slučajeva - kriptorhidizam.

Šake i stopala obično su široki i kratki;

Budući da su geni laktat dehidrogenaze B, trnoza fosfat numereraze i 3-fosfat dehidrogenaze lokalizirani na kratkom kraku kromosoma 12, razine ovih enzima su povećane u bolesnika s trisomijom 12p.

Malformacije unutarnjih organa, očito, ne mogu se smatrati karakterističnim za trisomiju 12p, iako je poznato nekoliko opisa srčanih mana i rektalne atrezije. U slučajevima kada se regija 12q istovremeno utrostruči, srčani defekti i hidronefroza česte su kliničke manifestacije.

Vitalna prognoza ovisi o prisutnosti nedostataka u unutarnjim organima. U većini slučajeva to je povoljno. Starija djeca znatno zaostaju u psihomotornom razvoju, iako tjelesni razvoj teško pati. Najstariji poznati pacijent s trisomijom 12p ima 18 godina.

Genetski rizik ovisi o tipu trisomije; najveći je (14-29%) kod djelomične trisomije 12p, iznosi 5-10% kod "čiste" potpune trisomije 12p i ispod 5% kod segregacije 3:1 koja je posljedica kombinacije potpune trisomije. trisomija 12p s djelomičnom trisomijom 12q.