ev » 0 ila 1 yaşındaki çocuk » İlaçların terapötik eşdeğerliği. Biyofarmasi. Farmasötik faktörler ve bunların terapötik olarak eşdeğer standart ilaçların elde edilmesindeki rolü. İlaçların biyoyararlanımı ve terapötik eşdeğerliği. Neye yönelmeli

İlaçların terapötik eşdeğerliği. Biyofarmasi. Farmasötik faktörler ve bunların terapötik olarak eşdeğer standart ilaçların elde edilmesindeki rolü. İlaçların biyoyararlanımı ve terapötik eşdeğerliği. Neye yönelmeli

GERÇEK KONU

JENERİK İLAÇLARIN EŞDEĞERLİKLERİ: FARMASÖTİK YÖNLERİ

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofeev

Moskova Tıp Akademisi. I. M. Seçenova

ÇÖZÜNME TESTİ

Farmakokinetik testler oldukça pahalı ve uzundur. bu nedenle, içinde son yıllar Jeneriklerin biyoeşdeğerliğini oluşturmak için farmakope analizinden iyi bilinen "çözünme" testinin uygulanabilirliği aktif olarak tartışılmaktadır.

Elbette yapılan deneylerin sonuçları arasında bir korelasyon sorunu var. içinde laboratuvar ve içinde canlı, çünkü böyle bir korelasyonu tespit etmek her zaman mümkün değildir. Ayrıca, salım oranlarındaki bariz farklılıklara rağmen içinde laboratuvar, biyoyararlanımda önemli farklılıklar tespit edilemeyebilir ve bunun tersi de geçerlidir - "çözünme" testinin aynı göstergeleri her zaman jenerik ilaçların biyoeşdeğerliğini belirlemez. Ancak terapötik eşdeğerlik olmaması durumunda ilaçlar genellikle dozaj formundan aktif maddenin salınma hızında bir fark vardır, bu da farmakokinetik testlere bir alternatif olarak "çözünme" testinin kullanılmasına neden olur.

Katı oral dozaj formları (tabletler, drajeler, kapsüller, granüller) için çözünme testi en önemli kalite kriterlerinden biridir. Aslında, ilaç analizinde kullanımı

GERÇEK KONU

ilaç ve RD'ye farmasötik eşdeğerlik değerlendirmesiyle birlikte en azından yaklaşık bir biyoeşdeğerlik değerlendirmesine izin verecek bir test getirme girişimi var.

Bir ilaç maddesinin bir müstahzardan salınmasını iki faktör grubunun etkilediği bilinmektedir.

1. Maddelerin fiziksel ve kimyasal özellikleri
tionlar.

Bir maddenin çözünürlüğü.
Madde parçacık boyutu.
maddenin kristal hali.

2. İlaca bağlı faktörler
formlar.

Üretim teknolojisi.
yardımcı maddeler

İlaç Kontrol İdaresi yönergeleri ve Gıda Ürünleri ABD (FDA) 6 Dissolüsyon endüstrisi ve WHO belgeleri biyofarmasötik sınıflandırmayı kullanır ilaçlar, 1995 yılında önerilmiştir. Bu sınıflandırma, tıbbi maddenin iki önemli özelliğine dayanmaktadır: gastrointestinal sistemdeki çözünürlük ve emilim. 1.2-6.8 pH değerlerinde 37 ± 1 ° C sıcaklıkta, maksimum (piyasada bulunanlardan) doz 250 ml tamponda çözünürse, maddenin "yüksek oranda çözünür" olduğu kabul edilir. aktif madde. Ayrıca, maddenin "iyi emildiğine" inanılmaktadır. gastrointestinal sistem kütle dengesi veya intravenöz uygulama ile karşılaştırma yoluyla tahmin edildiği üzere dozun en az %85'ini emmiştir.

Bu kriterlere göre, 4 madde grubu ayırt edilir:

İyi çözünürler ve iyi emilirler.
Az çözünür ve iyi emilir.
İyi çözünürler ve zayıf bir şekilde emilirler.
Zayıf çözünür ve zayıf emilir.

4. grup ilaçlar için parenteral uygulama yollarının kullanılması tercih edilir.

2. grubun ilaçları, "çözünme" testi üzerine araştırma yapmak için klasik nesnelerdir, çünkü onlar için üretim teknolojisi en büyük öneme sahiptir: maddenin parçacık boyutu, kristal hali, dozajın türü ve özellikleri biçim.

6 www. fda. hükümet.

Aynı zamanda, 1. ve 3. grup maddeler için "çözünme" testinin kullanılması gerektiği sorusu ortaya çıkıyor. Dozaj formunun özellikleri, maddenin partikül boyutu ve kristal hali bu durumda aktif maddenin salımını önemli ölçüde etkilemez. Üstelik 1. grupta hiçbir “darboğaz” yok. Ancak FDA bu durumda testin yapılmaya değer olduğunu belirtir ve aktif madde 15 dakika içinde en az %85 oranında salınırsa, bu durumda belirleyici faktör olacağı için çözünmenin biyoyararlanımı etkilemediğini söyleyebiliriz. mide boşalma hızı olsun.

Test korelasyonu ile ilgili içinde canlı ve içinde laboratuvar FDA, böyle bir korelasyonun 2. grup için bulunma olasılığının daha yüksek olduğunu ve 1. ve 3. grup için daha az olası olduğunu belirtmektedir.

O zaman şu soru ortaya çıkıyor: RD çerçevesinde gerçekleştirilen dissolüsyon testleri, sonuçlarına göre biyoeşdeğerlik hakkında bir sonuca varmak için yeterli mi? Farmakope analizinde "çözünme" testine göre ilaçların değerlendirilmesi tek bir zaman noktasında gerçekleştirilir. Belirli bir tıbbi ürün için RD'de özellikle aksi belirtilmedikçe, bu genellikle 45 dakikadır. Bazı yazarlar, jenerikleri karşılaştırmak için tek nokta analizinin yetersiz olduğunu göstermiştir. Böyle bir analiz, yalnızca aktif maddenin salım derecesi hakkında yaklaşık bir fikir verir. Ayrıca, her üretici, genel farmakope gerekliliklerine uygun olarak, bağımsız olarak çözünme ortamını ve karıştırıcının veya sepetin dönme hızını seçmekte özgürdür. Ve eğer kaliteli bir jenerik (yaratıcıya biyoeşdeğer) üretemezse, 45 dakika içinde atasözü olan %70'lik çözünmeye ulaşmak için karıştırma hızını basitçe artırabilir.

Bu nedenle, biyoeşdeğerliği değerlendirmek için çözünme testi kullanılırken, salım eğrisinin oluşturulduğu birkaç zaman noktası elde edilmeli ve test ilacı ile referans ilaç çalışması aynı koşullar altında gerçekleştirilmelidir. DSÖ yönergeleri, bazı durumlarda, test edilen ve orijinal ilaçların çözünme profillerinin karşılaştırılmasının, bunların biyoeşdeğerliğinin sonucuna varmak için temel teşkil edebileceğini belirtmektedir.

Başka bir soru: biyoeşdeğerliğin ne zaman kurulacağı aşağıdakilerle sınırlı olabilir:

VEDOMOSTI NTs ÇSYP, 1, 2007

çözünme testi? DSÖ, öncelikle çözünme hızına odaklanmayı önerir: ilaç çok hızlı (15 dakikada en az %85) veya hızlı bir şekilde (30 dakikada en az %85) dozajdan salınırsa farmakokinetik çalışmalar yapılmayabilir. biçim. İkinci olarak, testin ve orijinal müstahzarların salım profillerinin benzerliği de kanıtlanmalıdır (“15 dakikada en az %85” durumu hariç - aşağıya bakın).

Farmakokinetik çalışmalarda, eğri, artan konsantrasyon fazı için en az 2 nokta ve azalma fazı için en az 5 nokta içermelidir. Çözünme eğrisinde konsantrasyon sadece artar, bu nedenle hangi ilacın analiz edildiğine ve hangisinin analiz edildiğine bağlı olarak nokta sayısı seçilmelidir. tıbbi madde o içerir. 1. ve 3. grup ilaçlar için FDA her 5-10 dakikada bir numune alınmasını önerir. Bu, 60-70 dakika içinde değiştirilmemiş salımı olan ilaçları analiz ederken, çözünme eğrisinde en az 6 nokta olması gerektiği anlamına gelir. İki çözünme profilini karşılaştırmak için 12 test birimi ve 12 yenilikçi birimin analizi gereklidir.

Serbest bırakma profillerini karşılaştırmak için FDA, özellikle iki parametreyi hesaplayarak modelden bağımsız bir yöntemin kullanılmasını önerir: fark faktörü (/,) ve benzerlik faktörü (f 2 ) .

Fark faktörü, eğriler arasındaki farkı yüzde olarak gösterir ve aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:

ben IVC

X 100,

bir= L

Z*r

nerede: P - zaman noktası sayısı R t - noktada referans ilaçtan salınım t, %;

T t - noktada test hazırlığından salıverme t, %.

Benzerlik faktörü, sırasıyla iki eğrinin benzerliğini yüzde olarak tahmin eder ve aşağıdaki formülle hesaplanır:

/, = 50 x 1 gr

t = 1

Aşağıdaki durumlarda eğriler arasında fark olmadığı kabul edilir:

fark faktörü 0 ile 15 arasında değer alır;
benzerlik faktörü 50 ile 100 arasında değerler alır.

Bu durumda, aşağıdaki koşullar yerine getirilmelidir:

dikkate alınan zaman noktalarının sayısı en az 3 olmalıdır;
her iki preparat için test koşulları aynı olmalı ve örnekleme aynı zaman aralıklarında yapılmalıdır;
her iki ilacın da %85'lik salım düzeyine ulaştıktan sonra, bu düzeye kadar olan tüm noktalar ve sonraki bir nokta dikkate alınabilir;
ilk zaman noktası için varyasyon katsayısı %20'den ve sonraki noktalar için %10'dan fazla olmamalıdır.

DSÖ, salım profillerini karşılaştırmak için yalnızca benzerlik faktörünün kullanılmasını önermektedir. Kılavuzlarda da aynı parametre dikkate alınmıştır. Belgeler ayrıca, ilacın %85 veya daha fazlasının 15 dakika içinde solüsyona girmesi durumunda, matematiksel değerlendirme olmaksızın çözünme kinetiklerinin eşdeğer kabul edildiğini göstermektedir.

Plan:

1. Giriş

Eczacılığın yeni bir yönü olarak biyofarmasi Ortaya çıkması için önkoşullar.

Kimyasal, biyolojik, terapötik eşdeğer kavramları.

Tıbbi maddelerin biyolojik ve farmasötik yararlanımları, belirleme yöntemleri.

Farmasötik faktörler ve bunların çeşitli dozaj formlarındaki ilaçların biyoyararlanımı üzerindeki etkileri:

Tıbbi maddelerin basit kimyasal modifikasyonu;

Tıbbi ve yardımcı maddelerin fiziksel hali;

yardımcı maddeler;

Dozaj formu;

Teknolojik süreç.

1. Giriş

1.1. biyofarmasi- ilaçların biyolojik etkilerini fiziksel ve kimyasal özelliklerine, dozaj biçimlerine, üretim teknolojisine ve diğer bazı faktörlere bağlı olarak inceleyen bilimsel bir yön.

Eczacılıkta yeni bir yön olarak biyofarmasi, XX yüzyılın 50'li yıllarının sonunda ilgili bilimlerin kesiştiği noktada ortaya çıktı: kimya, biyoloji, biyokimya ve tıp. "Biyofarmasi" terimi ilk olarak 1961'de tanıtıldı. Amerikalı bilim adamları Levy ve Wagner, biyofarmasinin kurucuları olarak kabul ediliyor. 20. yüzyılın ortalarındaki dönem, antibiyotikler, sülfonamidler, antihipertansifler, analeptikler gruplarından oldukça etkili ilaçların tıbbi uygulamaya girmesiyle karakterize edilir. steroid hormonları. Standartları tam olarak karşılayan bu ilaçları kullanırken, ilaçların "terapötik eşdeğersizliği" olgusuna rastlandı.

Biyofarmasötik açıdan "eşdeğerlik olmaması" terimi ne anlama gelir?

1.2. Kimyasal, biyolojik ve terapötik eşdeğerleri vardır.

Kimyasal eşdeğerler - aynı tıbbi maddeleri eşit dozlarda, aynı dozaj formlarında içeren, düzenleyici belgelerin gerekliliklerine tam olarak uyan, ancak farklı şekillerde üretilmiş tıbbi ürünler.

Biyolojik eşdeğerler- biyosıvılarda ilacın içeriği ile belirlenen, kullanımı ilacın aynı derecede emilimini (emilimini) sağlayan kimyasal eşdeğerler.

Terapötik Eşdeğerler- özdeş sağlayan biyolojik eşdeğerler tedavi edici etki aynı hastalık için

Bu kavramlar daha sonra formüle edildi.

2. Terapötik eşdeğerliğin tanımıçok zor bir iştir. Bu nedenle pratikte çoğu zaman ilacın biyolojik eşdeğerliği belirlenir. Bir ilacın biyolojik eşdeğerliğinin bir ölçüsü, onun biyoyararlanımıdır (BA). (Tentsova A.I., İlaçların dozaj formu ve terapötik etkinliği. M., Medicine, 1974, s. 69).

BH, sistemik dolaşıma ulaşan nispi ilaç miktarı ve bu sürecin meydana gelme hızı olarak tanımlanır. Bir maddenin bağıl miktarı, çünkü DB derecesi karşılaştırmalı olarak belirlenir araştırılmış dozaj formu ve standart. Bu durumda, standart ve araştırılan dozaj formlarının aynı dozları kullanılır. SBD % olarak ifade edilir.:

A, uygulamadan sonra vücuda emilen ilaç miktarıdır. standart dozaj formu; B - uygulamadan sonra vücuda emilen ilaç miktarı araştırılmış dozaj formu.

Ayırt etmek mutlak BD, intravenöz uygulama için bir solüsyon iken tayininde standart dozaj formu olarak kullanılır. Bu uygulama yöntemi ile ilacın tüm dozu vücuda girer. büyük daire dolaşım.

Uygulamada, daha sık akraba DB. Bu durumda standart, bu kullanım yöntemi için iyi emilen bir dozaj formudur, örneğin oral dozaj formları (tabletler, granüller) için bir çözelti veya süspansiyon; rektal dozaj formları (fitiller) için mikro kristaller formunda solüsyon veya süspansiyon.

DB yaşayan organizmalar üzerinde belirlenir, yani. deneylerde « içindecanlı», - klinik öncesi deneyler sırasında hayvanlar üzerinde, klinik deneyler sırasında insan gönüllüler üzerinde. BD'yi belirlemek için iki yöntem grubu vardır: farmakodinamik ve farmakokinetik.

Farmakodinamik- etkin maddenin veya etken maddenin veya aktif metabolitlerinin biyokimyasal reaksiyonlarının neden olduğu etkilerin ölçümüne dayalı olarak. Örneğin, öğrencinin tepkisi, kalp atış hızında bir değişiklik, Ağrı veya ilaç uygulamasından sonra biyokimyasal parametreler.

Daha nesnel ve daha az karmaşık farmakokinetik Bir ilacın zamana bağlı olarak kandaki konsantrasyonunun veya idrardaki metabolitlerinin ölçülmesine dayalı yöntemler.

BD'nin belirlenmesine yönelik farmakokinetik yöntemlerle, kan, idrar ve diğer biyosıvıların sıralı örneklemesi, numunelerde ilacın uygulanmasından belirli bir süre sonra gerçekleştirilir, ilaç maddesinin konsantrasyonu hassas analitik yöntemlerle belirlenir.

Daha basit yöntemler geliştirildi « içindelaboratuvar» (in vitro), ilaç maddesinin dozaj formundan salınma hızı ve derecesi veya "in vitro" ilaç maddesinin emilimini simüle eden yöntemlerle dolaylı olarak BD'nin belirlenmesine izin verir.

In vitro yöntemler için, DB terimi, terimi ile değiştirilmiştir. "ilaç kullanılabilirliği"(FD).

Farmasötik kullanılabilirliği belirlemek için birçok yöntem ve cihaz önerilmiştir.

Statik çözünme koşullarına ve ajitasyon cihazlarının kullanımına sahip tek hazneli cihazlar, örneğin katı içerikli tabletler, granüller, drajeler, kapsüllerdeki bir ilaç maddesinin farmasötik kullanılabilirliğini belirlemek için cihazları kullanan "Çözünme" testini kullanın "dönen sepet" ve"kürek karıştırıcı"(bkz. OFS "Fesih"),

Tıbbi maddelerin yumuşak dozaj formlarındaki farmasötik mevcudiyetini değerlendirmek için, tıbbi maddenin dozaj formundan difüzyonuna dayalı yöntemler kullanılır:

diyaliz yöntemleri (membran yoluyla);

çeşitli ortamlara doğrudan difüzyon yöntemi: agar, kollajen jeller.

3.5.1. TEMEL KONSEPTLER

Biyoeşdeğerlik kavramı, biyoyararlanım kavramı ile yakından ilişkilidir. Aynı dozda ve aynı dozda uygulandıktan sonra etkin maddenin aynı biyoyararlanımını sağlayan iki ilaç biyoeşdeğer kabul edilir. dozaj formu.

WHO (1994, 1996) ve EU (1992) yönetmeliklerine göre biyoeşdeğer ilaçlar için farmakokinetik parametrelerdeki farklılıklar %20'yi geçmemelidir.

Şu anda, biyoeşdeğerlik çalışması, jenerik ilaçların biyomedikal kalite kontrolünün ana türüdür. Biyoeşdeğerlik tayininin bir yöntem olarak kullanılmaya başlanması, karşılaştırılan ilaçların kalitesi, etkinliği ve güvenliği hakkında klinik araştırmalara göre daha az miktarda birincil bilgiye dayanarak ve daha kısa sürede makul bir sonuca varılmasını sağlar.

Bugüne kadar, DSÖ (1996), AB (1992), biyoeşdeğerlik çalışmaları için yönetmelikler vardır. Rusya Federasyonu(1995, 2000). Biyoeşdeğerlik çalışmaları yürütme ihtiyacının ana gerekçelerini ana hatlarıyla belirtirler. Bu çalışmalar, biyoeşdeğerlik eksikliği riski veya ilacın farmakoterapötik etkisini ve klinik güvenliğini azaltma riski varsa yapılmalıdır.

Örneğin, garantili bir terapötik etkinin gerekli olduğu durumların tedavisi için ilaçlar zorunlu olarak değerlendirilir; küçük bir terapötik enlemi olan ilaçlar; Farmakokinetiği, absorpsiyonda %70'ten daha az bir azalma veya yüksek eliminasyon (%79'dan fazla) ile komplike olan ilaçlar; tatmin edici olmayan fiziksel ve kimyasal özelliklere sahip müstahzarlar (düşük çözünürlük, kararsızlık, polimorfizm); biyoyararlanım sorununun varlığına dair belgelenmiş kanıtlara sahip ilaçlar.

Biyoeşdeğerlik (farmakokinetik eşdeğerlik) çalışmaları hiçbir şekilde farmasötik eşdeğerlik testlerine bir alternatif olarak düşünülmemelidir - farmasötik eşdeğerlik farmakokinetik eşdeğerliği garanti etmediğinden, jenerik ilaçların ilaçların kalitatif ve kantitatif bileşimi açısından farmakope testleriyle değerlendirilen eşdeğerliği. Aynı zamanda biyoeşdeğerlik çalışmaları, orijinali ile biyoeşdeğer olan jenerik ilaçların farmakoterapi ile aynı etkinlik ve güvenliliği sağladığını, yani terapötik eşdeğer olduğunu öne sürmektedir.

Biyoeşdeğerlik değerlendirmesi, karşılaştırılan müstahzarlarda tıbbi maddenin nispi biyoyararlanımının incelenmesinin sonuçlarına dayanır. Biyoeşdeğerlik çalışmaları doğası gereği özel bir farmakokinetik çalışma türüdür. Öncelikle, biyoeşdeğerlik çalışmasının, çalışmanın konusunun bir kişi olduğu klinik bir araştırma olduğu vurgulanmalıdır. Bu nedenle, bu tür çalışmalar, diğer tüm klinik araştırmalarla aynı resmi gerekliliklere ve düzenlemelere tabidir. Çeşitli alanlarda uzmanlardan oluşan bir ekip, biyoeşdeğerliği belirlemek için çalışmalar planlamalı ve yürütmelidir: klinik farmakologlar, klinisyenler, biyokimyacılar ve analitik kimyagerler. Sunulan verilerin kalitesinin sağlanması ve gönüllülerin haklarının, sağlıklarının ve esenliklerinin korunması için biyoeşdeğerlik çalışmalarının İyi Klinik Uygulamaları (GLP) ilkelerine tam uyum içinde yapılması gerekmektedir.

Hayvanlarda biyoeşdeğerlik çalışmaları geniş çapta kabul görmemekte ve yaygın olarak kullanılmamaktadır. Sadece preklinik çalışmalar aşamasında veya veterinerlik tıbbında kullanılması amaçlanan ilaçların incelenmesi durumunda başvurulur. Kural olarak, bu durumda "biyoeşdeğerlik" terimi, "farmakokinetik eşdeğerlik" terimi ile değiştirilir.

Antimikrobiyallerin eşdeğerliği belirlenirken in vitro yöntemlerin kullanılması mümkündür ancak bu durumda “biyoeşdeğerlik” teriminin kullanılmaması tercih edilmektedir.

Şu anda Ukrayna'nın yeterli bir malzeme ve teknik temeli var, farmakokinetik parametreleri belirlemek için oldukça etkili yöntemler kullanıyor, yerli ve yabancı jenerik ilaçların etkinliğini ve güvenliğini değerlendirme acil görevini çözmeye olanak tanıyan biyoeşdeğerlik çalışmaları alanında uzmanlar yetiştiriyor.

3.5.2. ARAŞTIRMANIN HEDEFLERİ

BİYOEŞDEĞERLİK

Biyoeşdeğerlik çalışmasının amacı, bu ilaçların etkisine ilacın sistemik dolaşımda ortaya çıkması aracılık etmesi koşuluyla, ekstravasküler uygulamaya (oral, dil altı vb.) yönelik jenerik ilaçlardır. Referans ilaç olarak, ilgili orijinal ilacı veya geniş tıbbi kullanım bulan analogunu (tercihen orijinal ilacın yazarlarının lisansı altında üretilen) kullanmalısınız.

Bazı durumlarda denklik teyidi gerekli değildir. Örneğin, izin verilen sistemik ajanların farmasötik analogları için - enjeksiyon çözümleri, harici kullanım için solüsyonlar, göz damlaları.

Biyoyararlanım kavramının uygulanamadığı ilaçlar için (sistemik olmayan etkili ilaçlar - harici, oküler, vajinal ve diğer), karşılaştırmalı klinik veya farmakodinamik çalışmaların yapılması önerilir.

3.5.3. ÇALIŞ ÇALIŞ

BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞIRKEN

Bireysel anatomik ve fizyolojik özelliklerin biyoyararlanım parametrelerini önemli ölçüde etkileyebileceği gerçeği dikkate alındığında, biyoeşdeğerlik çalışmasında incelenen deneklerin durumu mümkün olduğunca homojen olmalıdır. Elde edilen verilerin dağılımını azaltmak için sağlıklı gönüllüler üzerinde ilaç denemeleri yapılır. 18 ila 55 yaş arasındaki her iki cinsiyetten kişiler de dahil olabilir. Deneklerin vücut ağırlıkları yaş sınırının %20'sini geçmemelidir. fizyolojik norm bu cins için Denekler tercihen sigara içmeyenlerdir. Çalışmaya başlamadan önce, kapsamlı bir anamnez almanın yanı sıra, boşaltım organlarının (karaciğer, böbrekler) ve kardiyovasküler sistemin işlev bozukluğu olan bireyleri dışlamak için standart laboratuvar testleri kullanılarak deneklerin incelenmesi gerekir. Test öncesinde ve sırasında, özelliklerinden dolayı ihtiyaç duyulan özel tıbbi muayeneler yapılabilir. farmakolojik özellikler ilaç oku.

Bazı durumlarda sağlıklı gönüllüler yerine belirli hastalıkları olan hastalar çalışma grubuna dahil edilir. Bu durum, araştırılan tıbbi ürünün biliniyor olması durumunda ortaya çıkabilir. yan etkiler ve gönüllülerin sağlığı ciddi şekilde zarar görebilir (örneğin, onkolojide kullanılan ilaçların incelenmesi, HIV enfeksiyonunun tedavisinde vb.).

Bir biyoeşdeğerlik çalışması için gereken minimum denek sayısı 12'dir. Yukarıdaki kriterlere uyan gönüllüler bankası, adayların diğer çalışmalara katılımı ve bağışlar dikkate alınarak oluşturulur. Diğer çalışmalara katılım ile bağış arasındaki minimum süre 3 aydır. Tüm gönüllüler, özel bir "Bilgilendirilmiş Onam" ile belgelenen testin amacı ve prosedürü hakkında bilgilendirilmelidir.

Bir çalışmanın planlanması ve yürütülmesi, çalışma ilacının farmakokinetiği ve farmakodinamiği bilgisine dayanmalıdır.

Gönüllüler, araştırmanın başlamasından 2 hafta önce yeniden anamnez almaya davet edilir. Gönüllünün görüşmeden önceki dönemde araştırmanın sonuçlarını etkileyebilecek herhangi bir hastalığı olması durumunda denek grubuna dahil edilmez.

Çalışmaya hazırlanırken, çalışmadan ayrılan gönüllülerin beklenmedik bir şekilde değiştirilmesi durumunda da yedekler seçilir. Çiftlerin sayısı gönüllü sayısının %25'idir.

Tüm konular için standart koşullar oluşturulmalıdır, yani:

> yiyecek ve su rejimi (çalışmadan önceki 1 gün boyunca ve çalışma süresi boyunca standart diyet);

> çalışmaya başlamadan önceki 2 gün boyunca başka herhangi bir ilaç almanın tamamen dışlanması

beklenen ilaçlar ve farmakokinetik çalışma sırasında;

> alkol, kafein, narkotik ilaçlar, konsantre meyve sularının kullanımının dışlanması;

> standart motor modu ve günlük rutin.

Gönüllülerin sağlık durumu, rejime uyumu,

beslenme, uygun kan örneklemesi ve işleme, klinik araştırmacılar tarafından izlenir.

Biyoeşdeğerlik çalışmaları, birden fazla dozajda ruhsatlandırılması talep edilmiş olsa bile, belirli bir jenerik ilacın belirli bir dozaj formundaki tek bir dozu (tercihen en yüksek olanı) ile yürütülür. Uzun süreli etki tipi dozaj formlarında, biyoeşdeğerlik her doz için ayrı ayrı kontrol edilmelidir. Biyoeşdeğerlik değerlendirmesi, hem tek bir ilaç uygulamasıyla hem de çoklu (kurs) kullanımlarıyla elde edilen verilere dayanabilir. İkinci durumda, süjelerin ilaçları aynı tek dozda ve aynı doz aralığında (bu ilacın tıbbi kullanım talimatlarına uygun olarak) kararlı bir duruma ulaşılana kadar almaları gerekir.

Biyoeşdeğerlik çalışmalarının tasarımının bir özelliği deneklerden her birinin hem çalışma ilacını hem de referans ilacı almasıdır. Gönüllüleri gruplar halinde seçerken, gönüllülerin rastgele dağıtıldığı enine kesitsel bir yöntem tercih edilir.

Çalışma ilacı ile referans ilacın alınması arasındaki zaman aralığı, ilacın vücuttaki dolaşım süresine bağlıdır ve en az 6 yarı ömür dönemi (T 1/2) olmalıdır - Birincinin bitiminden sonraki süre Gönüllüler ikinci çalışma döneminin başlangıcına kadar çalışma süresini evde geçirirler ancak bu belirlenen süreye uymak zorundadırlar.

3.5.4. ÇALIŞMA SIRASINDA KAN ÖRNEĞİ ALMA

BİYOEŞDEĞERLİK

Biyoeşdeğerlik çalışmalarında ilacın konsantrasyonunun belirlenmesi gereken biyomateryal plazma, serum veya bütündür.

kan. Herhangi bir farmakokinetik çalışmada olduğu gibi numune alma şeması, ilaç konsantrasyonu-zaman eğrisinin şekli ile belirlenir. Şekil ne kadar karmaşıksa, numuneler o kadar sık alınmalıdır. Numune alma zamanı, farmakokinetik eğrinin her bir parçası için birkaç noktanın elde edilmesini sağlamalıdır - konsantrasyondaki ilk artış aşaması için en az iki ve azalma aşaması için en az beş. İlaç konsantrasyonunu izlemenin toplam süresi, yarı ömrün en az 4 katı olmalıdır.

Kan örnekleri kurallara sıkı sıkıya bağlı kalınarak alınmalıdır. aşağıdaki koşullar:

> özel bir kübital kateter vasıtasıyla kübital damardan kan alınır;

> kanın ilk kısmı (başlangıç, yani ilacı almadan önce) sabah aç karnına kateter yerleştirildikten 5-10 dakika sonra alınır. kubital damar;

> takip örneklemesinin zamanlaması çalışma programı ile tutarlıdır ve çalışma ilacının farmakokinetiğine bağlıdır;

> kan numuneleri dikkatlice etiketlenir (konu kodu, numune numarası ve ilaç adı);

> kan alma ve kan işleme arasındaki zaman aralığı 5 dakikayı geçmemelidir;

> plazma veya serum numuneleri -20 °C'yi aşmayan bir sıcaklıkta saklanmalıdır;

> ilk öğüne ilacı aldıktan en geç 4 saat sonra izin verilir;

> "belirli bir zaman aralığında kan örneği alma" olasılığını dışlayan öngörülemeyen durumlarda, bu konuyla ilgili çalışma devam eder, ancak şifreli tüp boş kalır.

3.5.5. BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA KAN ÖRNEKLERİNDEKİ İLAÇLARIN KONSANTRASYONUNU BELİRLEME YÖNTEMLERİ

Plazmadaki ilaç konsantrasyonunu belirlemek için serum veya tam kan kullanılabilir. çeşitli metodlar(fiziko-kimyasal, immünolojik, mikrobiyolojik ve diğerleri), farmakokinetik çalışmanın seçilen koşullarında, özellikle süresinde ilacın konsantrasyonunun güvenli bir şekilde izlenmesine ve seçicilik, doğruluk, tekrarlanabilirlik genel gerekliliklerinin karşılanmasına olanak sağlar. .

İlacın presistemik eliminasyonundan dolayı, kanda değişmemiş bir durumda tespit edilmezse ve (veya) biyolojik aktivitesi (ön ilaç) yoksa, biyolojik olarak aktif metabolitin konsantrasyonunun belirlenmesi gerekir; ön ilaç

3.5.6. FARMAKOKİNETİK ANALİZİ

VERİ. BİYOEŞDEĞERLİK DEĞERLENDİRMESİ

İlacın veya biyolojik olarak aktif ana metabolitinin (incelenen ilaçlar ön ilaçlar ise) biyoyararlanımının değerlendirilmesi, "konsantrasyon C - zaman t" eğrilerinin analizinden elde edilen farmakokinetik parametrelerin değerlerinin karşılaştırılmasına dayanır. çalışma ilacı ve referans ilaç.

"Konsantrasyon - zaman" eğrileri altındaki alanın bireysel değerleri - AUC (hem ilacın konsantrasyonunun gözlem süresi içinde - AUQ hem de 0 ila ° ° - AUCL aralığında), maksimum konsantrasyon C max ve buna ulaşma süresi f max, çalışılan ilaçların her biri için her denek için belirlenen "konsantrasyon - zaman" verilerine göre hesaplanmalıdır. A11C g, Cmax ve tmax parametrelerinin değerleri hem model yöntemlerle ("ilacın konsantrasyonu - zamanı" matematiksel bir modelle açıklayarak) hem de model dışı yöntemlerle (en büyük) tahmin edilebilir. ölçülen konsantrasyon değerlerinin - C max ve gözlenen maksimum - imax'ın karşılık gelen süresi). AUC* değeri, sıradan veya logaritmik yamuk yöntemi kullanılarak hesaplanır. AUCL değerleri şu formülle belirlenir: AUCL = AUCt + Ct /Kel burada Ct ve Ke1, sırasıyla son numunedeki ilaç konsantrasyonunun ve eliminasyon sabitinin hesaplanan değerleridir. Ct ve K ei'yi hesaplamak için, farmakokinetik eğrinin son (tek üslü) bölümü, doğrusal regresyon yöntemi kullanılarak In C - t koordinatlarında doğrusal olmayan bir regresyon analizi veya düz bir çizgi denklemi kullanılarak tanımlanır.

Yeterli bir gözlem süresiyle, AUC t > > %80 AUCoo olduğunda, AUC* değerleri çalışma ilacının absorpsiyonunun eksiksizliğini değerlendirmek için kullanılmalıdır ve AUCj'nin müteakip farmakokinetik veri analizinin hesaplamayı içermesi şartıyla bireysel ilişkiler AUC t veya AUC, (sırasıyla f ve f - nispi absorpsiyon derecesinin tahminleri) ve C maks (/") herhangi bir dozaj formu için, absorpsiyon oranının özellikleri olarak C maks /AUC * veya C maks / AUCoo oranları - için konvansiyonel formlar ve uzun süreli etki biçimleri için - Cmax değerleri ile minimum konsantrasyon Cmin arasındaki farklar, integral ortalama konsantrasyona atıfta bulunur C ss = AUC t / t, burada t, gözlem süresidir ilaç maddesinin konsantrasyonu.

Biyoeşdeğerlik değerlendirmesi, AUCf veya AUC^ parametrelerine göre ve herhangi bir dozaj formu için Cmax'a göre, geleneksel formlar için Cmax / AUCf veya C raax / AUCoo parametrelerine göre ve parametreye göre gerçekleştirilir. (C maks - C min) / C ss - uzun süreli etki biçimleri için.

Çalışma ilacı için listelenen farmakokinetik parametrelerin her birinin (Cmax hariç) logaritmik olarak dönüştürülmüş değerlerinin bireysel oranları için hesaplanan geometrik ortalama için% 90 güven aralığı, referans için olanlara göre ilaçlar biyoeşdeğer olarak kabul edilir. ilaç, 0.80 içindedir..1.25. Cmax için karşılık gelen limitler 0,70 ... 1,43'tür. Yukarıdaki güven aralığının sınırları, farmakokinetik parametrelerin değerlerinin logaritmik dönüşümünden sonra iki tek taraflı test (tercihen Schuirmann yöntemiyle) kullanılarak hesaplanır.

AUC* veya AUCoo parametreleri için belirtilen güven aralığı belirtilen limitlerin dışındaysa, ürünlerin biyoeşdeğer olmadığı kabul edilir.

Biyoeşdeğerlik için ana kriterler, ilacın absorpsiyon derecesi ve hızı, kanda maksimum konsantrasyona ulaşma süresi ve değeri, ilacın dokularda ve vücut sıvılarında dağılımının niteliği, atılımın türü ve hızıdır. ilacın).

Orijinal ilacın bileşiminin ve dozaj formunun jenerik bir ilaç tarafından tam olarak yeniden üretilmesi olarak kabul edilen farmasötik biyoeşdeğerlik de ayırt edilir.

Biyoeşdeğerlik değerlendirmesi

Biyoeşdeğerlik, sağlıklı gönüllüleri içeren çalışmalarda sertifikalı farmakoloji merkezleri tarafından kurulur.

Biyoeşdeğerlik verilerinin kullanımı

Biyoeşdeğerlik çalışmaları, orijinal ilacın kalitesiyle karşılaştırılabilir bir "kaliteli jenerik" için yeterli etkinlik ve güvenlik sağlar.

Eksik biyoeşdeğerlik nedenleri

İlacın üretimi için maddelerin bileşimindeki ve yapısındaki farklılıklar (safsızlıklar, izomerizm, kristal form vb.)
Jeneriği üretmek için kullanılan yardımcı maddelerin bileşimindeki farklılıklar
Dozaj formlarının üretim teknolojisindeki farklılıklar

Ayrıca bakınız

Edebiyat

Vikulova S. Biyoeşdeğerlik ve jenerikler birbirleri için yapılmıştır. Remedium, 1999. © 12. S. 30-32.
İlaçların biyoeşdeğerliğine ilişkin kalitatif klinik araştırmaların yürütülmesine yönelik yönergeler. M., Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı, 2001.- 24 s.
Meshkovsky A.P. Jenerik ilaçların eşdeğerliğini belirleme alanında DSÖ tavsiyeleri. Farmateka, 1996. © 3. S. 3-7.
Shcherbakov V. WHO, jenerik ilaçların üretimine müdahale ediyor. Remedium, 2000. © 3. S. 57-60.
Hüseyin AS, et al. Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi: FDA'nın Farmasötik Bilim Taslak Kılavuz Ofisi, İlaç Değerlendirme ve Araştırma Merkezi, Gıda ve İlaç İdaresi'nin Önemli Noktaları.
Değirmenler D (2005). Düzenleyici Kurumlar Klinik Araştırmaların Pahalı Olmasını Gerektirmez Uluslararası Biyofarmasötik Birliği: IBPA Yayınları.
FDA CDER Jenerik İlaç Ofisi - ayrıca ABD biyoeşdeğerlik testleri ve jenerik ilaçlar hakkında bilgi

Bağlantılar

Birket D (2003). Jenerik - eşit mi değil mi? Avusturya Basın 26 (4): 85-7.
Gıda ve İlaç İdaresi (2003). Oral Olarak Uygulanan İlaç Ürünleri için Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Çalışmaları - Genel Hususlar . Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğin araştırılmasına ilişkin Kılavuz Notu, Londra, Temmuz 2001 CPMP/EWP/QWP/1401/98 .

Wikimedia Vakfı. 2010

Diğer sözlüklerde "Biyoeşdeğerlik" in ne olduğuna bakın:

İlaçların biyoeşdeğerliği- İki tıbbi ürün, tıbbi ürünle aynı biyoyararlanımı sağlıyorsa biyoeşdeğerdir... Kaynak: Tıbbi ürünlerin biyoeşdeğerliğine ilişkin kalitatif çalışmaların yürütülmesi. Yönergeler (onaylı... resmi terminoloji

- (ilaçlar, ilaçlar) (novolat. praeparatum medicale, novolat. praeparatum pharmaceuticum, novolat. medicamentum; argo. çare, ilaç) tıbbi madde, madde veya karışım ... ... Wikipedia

İlaçlar Hastalıkların önlenmesi, teşhisi, tedavisi, gebeliğin önlenmesi için kullanılan, kandan, kan plazmasından ve ayrıca insan veya hayvan organlarından, dokularından, bitkilerden, minerallerden elde edilen maddeler veya madde karışımları ... Vikipedi

İlaç terimi için diğer kullanımlara bakın. Çeşitli formlar katı ilaçlar: tabletler, kapsüller ... Wikipedia

Bir ilacın terapötik etkinliğinin (biyoyararlanım) ve güvenliğinin bir dizi eksojen (farmasötik) faktörden önemli ölçüde etkilenebileceği yukarıda belirtilmiştir. Modern biyofarmasötik kavramlara göre, ilaç vücuttaki patolojik süreci tüm özelliklerle etkiler. , sadece uyuşturucu değil. Bu, aynı farmakolojik maddeyi aynı dozda ve aynı dozaj formunda içeren, ancak farklı üreticiler eşdeğer olmayabilir (lat. aequivalens'ten - eşdeğer, eşdeğer). Aslında, klinik uygulamanın gösterdiği gibi, aynı farmasötik formlarda ve dozlarda aynı aktif bileşenleri içeren, ancak farklı işletmelerde üretilen ilaçlar, hem terapötik etkinlik hem de oluşum sıklığı açısından önemli ölçüde farklılık gösterebilir. ters tepkiler tıbbi kullanımları için talimatlarda verilmiştir. Sorunun ciddiyetini anlamak için C.N.'nin raporuna bakmanızı tavsiye ederim. Bülbül 5. Konferansta makrolid antibiyotikler 13 ülkede üretilen 40 kopya ile yenilikçi klaritromisinin eşdeğerlik çalışmasında Latin Amerika, Asya ve Afrika (Nightingale CH. 13 Ülkeden Jenerik Klaritromisin Ürününün Kalitesinin İncelenmesi. Clin Drug Invest 2000;19:293-05.).

İlaçların eşdeğerliği sorununun, "jenerik formlar" veya "jenerikler" olarak adlandırılan yeniden üretilmiş ilaçların ortaya çıkmasıyla yakından ilişkili olduğu belirtilmelidir. Birçok ülkede ilaç pazarının analizi, ilaç cirosunun önemli bir kısmının orijinal ürünler değil, bunların daha ucuz kopyaları veya analogları olduğunu göstermektedir. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri'nde jenerik ilaçlar, ülkelerdeki ilaç satışlarının %12'sinden fazlasını oluşturmaktadır. Batı Avrupa bu rakam %30 ile %60 arasında değişmektedir. Jenerik (jenerik ilaç), orijinal ilacın patent korumasının sona ermesinden sonra ilaç şirketlerinin üretme ve pazarlama hakkına sahip olduğu orijinal ilacın bir kopyasıdır.

Bu ciddi sorunun özünü anlamak için “orijinal ilaç” ve “jenerik ilaç” (jenerik) gibi kavramların resmi tabirle tanımlanması gerekmektedir.

Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) tavsiyelerine göre: “Orijinal (yenilikçi) ilaç, kalitesi, güvenliği ve etkinliği ile ilgili tam belgelere dayalı olarak ilk kez tescil edilmiştir ve 20 yıla kadar bir patentle korunmaktadır.". Jenerik ilaçlar, yaygın olarak kullanılan bir dizi eşdeğer eşanlamlıya sahiptir - "jenerik", "jenerik", "jenerik ilaçlar". Jenerik ilaç ürünü, referans ilaçla aynı kalitatif ve kantitatif aktif madde bileşimine ve aynı dozaj formuna sahip olan ve referans ilaca biyoeşdeğerliği uygun biyoyararlanım çalışmaları ile doğrulanan bir ilaç ürünü olarak kabul edilir. WHO tanımına göre "jenerik" terimi, tıbbi uygulama yenilikçi (orijinal) bir ürünle değiştirilebilir, kural olarak yaratıcı şirketin lisansı olmadan üretilir ve bir patentin veya diğer münhasır hakların sona ermesinden sonra satılır.

Aynı zamanda DSÖ, "çok kaynaklı ilaçlar" teriminin temel bir kavram olarak kullanılmasını önermektedir - birkaç şirket tarafından üretilen bir ilaç.

2010 tarihli 61-FZ sayılı "İlaçların Dolaşımına İlişkin" Federal Yasada, bu kavramlar tamamen açıklanmış ve dikkate alınarak uluslararası tavsiyeler:

« orijinal tıbbi ürün - ilk kez elde edilen farmasötik bir maddeyi veya farmasötik maddelerin yeni bir kombinasyonunu içeren, etkinliği ve güvenilirliği tıbbi ürünlerin preklinik çalışmalarının ve tıbbi ürünlerin klinik deneylerinin sonuçlarıyla doğrulanmış bir tıbbi ürün.

"Jenerik ilaç- Orijinal tıbbi ürün ile aynı farmasötik maddeyi veya aynı farmasötik maddelerin bir kombinasyonunu aynı dozaj formunda içeren ve orijinal tıbbi ürün piyasaya arz edildikten sonra piyasaya sürülen tıbbi ürün.

Jenerik ilaçların seri üretiminin her şeyden önce tamamen ekonomik bir arka plana sahip olduğu açıktır:

☻ Gelişmiş bir bilimsel altyapı oluşturmaya ve sürdürmeye ve orijinal "isabetler" arayışına, pahalı (GLP gereksinimlerine göre) preklinik çalışmalarına büyük fonlar yatırmaya gerek yoktur;

☻ Yaratıcının şirketinden üretim lisansı almaya gerek yok - patentin süresi doldu;

☻ Jenerik bir ilacın ruhsatlandırılması için (GCP gerekliliklerine göre) büyük ölçekli ve çok pahalı klinik araştırmalar yapılmasına gerek yoktur. Ne de olsa jenerik ilaç, eksik bir dosyaya (bir dizi kayıt belgesi) dayalı olarak kaydedilen bir ilaçtır - yalnızca orijinal ilaca eşdeğerliğinin teyidi gereklidir.

Çoğaltılmış ilaç bir dizi gereksinimi karşılamalıdır:

Benzer bir biyoyararlanıma sahip olmak;

Aynı dozaj formunda üretilmiştir;

Kaliteyi, verimliliği ve güvenliği sürdürmek;

Patent koruması yok;

Orijinal ilaca kıyasla daha düşük bir maliyete sahip olmak;

GMP (iyi üretim uygulamaları) koşulları altında üretilen farmakope gerekliliklerine uymak;

Kullanım ve önlemler için aynı endikasyonlara sahip olun.

Eşdeğerlik kavramının yaygın olarak kullanılmasına karşın, terim olarak "jenerik denklik" bir anlam ifade etmemektedir. DSÖ, jenerik ilaçlar için "değiştirilebilirlik" teriminin kullanılmasını önermektedir. Değiştirilebilir bir jenerik ilaç, klinik uygulamada karşılaştırma ilacının yerini alabilen terapötik olarak eşdeğer bir jenerik ilaçtır.

Jenerik ilaçların aşağıdaki özellikleri dikkate alınmalıdır:

Bir jenerik, orijinal (patentli) ilaçla aynı etkin ilaç maddesini (maddeyi) içerir;

Jenerik orijinal ilaçtan farklıdır yardımcı maddeler(etkin olmayan bileşenler, dolgu maddeleri, koruyucular, boyalar, vb.);

Farklılıklar da görülüyor teknolojik süreç jenerik üretimi.

Uluslararası standartlara göre, jenerik ve orijinal bir ilacın (markanın) uygunluğu, farmasötik, farmakokinetik ve terapötik eşdeğerlik olmak üzere üç ana bileşene dayanmaktadır.

Farmasötik Eşdeğerlik- orijinal ilacın kompozisyonunun ve dozaj formunun jenerik ilaç tarafından tam olarak çoğaltılması. Avrupa Birliği'nde tıbbi ürünler, aynı etken maddeleri aynı miktarda ve aynı dozaj formunda içeriyorsa, aynı veya benzer standartların gerekliliklerini sağlıyorsa farmasötik olarak eşdeğer kabul edilir.

ABD'de FDA, farmasötik olarak eşdeğer ilaçların aynı dozaj formunda aynı aktif bileşenleri içermesini, aynı uygulama yolu için tasarlanmasını ve aktif maddelerin gücü veya konsantrasyonunda aynı olmasını şart koşar.

Biyoeşdeğerlik (farmakokinetik eşdeğerlik)- orijinal ve jenerik ilaçların farmakokinetik parametrelerinin benzerliği. Dünya Sağlık Örgütü aşağıdaki biyoeşdeğerlik formülasyonunu önermektedir: "Farmasötik olarak eşdeğer olan, aynı biyoyararlanıma sahip olan ve aynı dozda uygulandıklarında yeterli etkinlik ve güvenlik sağlayan iki tıbbi ürün biyoeşdeğer olarak kabul edilir." Avrupa Birliği'nde, farmasötik olarak eşdeğer veya alternatif olan ve aynı molar dozda uygulamadan sonra biyoyararlanımları (absorpsiyon hızı ve kapsamı), etkinlik ve güvenlikleri esasen aynı olduğu ölçüde benzer olan iki tıbbi ürün, biyoeşdeğer olarak kabul edilir. aynısı. Amerika Birleşik Devletleri'nde biyoeşdeğer ilaçlar, benzer deneysel koşullar altında test edildiğinde benzer biyoyararlanıma sahip olan farmasötik olarak eşdeğer veya farmasötik olarak alternatif ilaçlardır. Rusya Federasyonu'nda, tıbbi ürünle aynı biyoyararlanımı sağlayan iki tıbbi ürün biyoeşdeğerdir.

Terapötik Eşdeğerlik- orijinal ilaca benzer, jenerik ilacın farmakoterapideki etkinliği ve güvenliği. Avrupa ve Amerika standartlarına göre terapötik eşdeğerlik, benzer bir farmakokinetik profile ek olarak terapötik etkinin benzer bir değerlendirmesini sağlar. AB kurallarına göre bir ilaç ürünü, aynı etkin maddeyi veya etkin maddeyi içeriyorsa, başka bir ilaca terapötik eşdeğerdir ve, Klinik çalışmaların sonuçlarına göre, aynı etkinlik ve güvenliğe sahiptir. etkinliği ve güvenliği kanıtlanmış olan karşılaştırma ilacının yanı sıra. Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi ürünler, yalnızca farmasötik olarak eşdeğer olmaları ve hastalar tarafından etikette belirtildiği şekilde kullanıldıklarında aynı klinik etkiye ve aynı güvenlik profiline sahip olmaları durumunda terapötik olarak eşdeğer kabul edilebilir.

Yukarıdaki formülasyonlardan hareketle, jenerik ilaçlar ile orijinal ilaçların terapötik açıdan aynı, yani terapötik eşdeğer olduğunu kabul etmek için farmasötik ve farmakokinetik eşdeğerliğin yeterli olmadığını gelişmiş ülkelerin uzun zamandır anladığı görülmektedir. biyoeşdeğerlik bir garanti değildir, sadece ilacın terapötik eşdeğerliği ve güvenliğine ilişkin bir varsayımdır.

Rusya Federasyonu'nda jenerik ilaçlarla ilgili durum biraz farklıdır:

Rusya en yüksek jenerik payına sahiptir. ilaç pazarı- çeşitli kaynaklara göre, ilaç pazarının %95'ine kadar!!!;

Birçok jenerik, Rusya'da orijinallerinden önce ortaya çıktı!!!;

Jeneriklerin ve markanın terapötik eşdeğerliğine ilişkin veriler genellikle mevcut değildir!!!;

Bir jeneriğin diğer ülkelerde kullanılması onaylanırsa, basitleştirilmiş bir şemaya göre (biyoeşdeğerlik belirlenmeden) Rusya Federasyonu'nda tescil edilir. Yalnızca yeni üreticilerin jenerikleri biyoeşdeğerlik açısından test edilir. Örneğin, 1256 yalnızca 2001'de kayıtlı yabancı ilaçlar 22 Rusya Federasyonu'na kayıt sırasında biyoeşdeğerlik sınavını geçti !!!;

Dünyanın en pahalı jeneriklerine sahibiz.

Açıkçası, bu öncelikle jenerik ilaçlar için mevcut düzenleyici çerçeveden kaynaklanmaktadır.

Rusya Federasyonu standartlarına göre, tıbbi ürünlerin biyoeşdeğerliğinin (“farmakokinetik eşdeğerlik”) değerlendirilmesi, dozaj şekli ve aktif madde içeriği bakımından farklılık göstermeyen, çoğaltılmış (jenerik) tıbbi ürünlerin ana tıbbi ve biyolojik kontrolünün türüdür. karşılık gelen orijinal tıbbi ürünlerden. kabul edilir ki biyoeşdeğerlik çalışmaları, karşılaştırılan ilaçların kalitesi hakkında, klinik araştırmalara göre nispeten daha az miktarda birincil bilgiye dayalı olarak ve daha kısa sürede makul sonuçlara varmayı mümkün kılar. Aynı zamanda, biyoeşdeğerlik çalışmaları (farmakokinetik eşdeğerlik), farmasötik eşdeğerlik testlerine - farmasötik eşdeğerlik farmakokinetik eşdeğerliği garanti etmediğinden, jenerik ilaçların farmakope testleriyle değerlendirilen kalitatif ve kantitatif bileşim açısından eşdeğerliği - alternatif olarak kabul edilmez. Yine de, biyoeşdeğerlik çalışmaları, orijinal ilaçla farmakokinetik olarak eşdeğer (biyoeşdeğer) olan jenerik ilaçların, farmakoterapi ile aynı etkinlik ve güvenliliği sağladığını göstermektedir; bunların terapötik eşdeğerler olduğu.

Bu bağlamda, jenerik tıbbi ürünlerle ilgili olarak, 26. madde uyarınca Federal yasa 12 Nisan 2010 tarihli Rusya Federasyonu N 61-FZ "İlaçların Dolaşımı Üzerine", ilaçların tescili için hızlandırılmış prosedür olarak adlandırılan prosedürü uygular:

Madde 26 İlaçların incelenmesi için hızlandırılmış prosedür

1. Tıbbi ürünlerin devlet tescili amacıyla tıbbi ürünlerin incelenmesine yönelik hızlandırılmış prosedür, jenerik tıbbi ürünlere uygulanır. Böyle bir prosedür yürütülürken, tıbbi ürünlerin klinik deneyleri sırasında elde edilen ve özel basılı yayınlarda yayınlanan bilgilerin yanı sıra bir tıbbi ürünün biyoeşdeğerlik ve (veya) terapötik eşdeğerlik çalışmasının sonuçlarını içeren belgeler. tıbbi kullanım veya veterinerlik kullanımına yönelik bir tıbbi ürünün biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları.

Biyoeşdeğerlik çalışmalarının prosedürü ve tüm aşamaları ayrıntılı olarak düzenlenmiştir. Yönergeler 10 Ağustos 2004 tarihli Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı "İlaçların biyoeşdeğerliği ile ilgili kalitatif çalışmaların yapılması." Biyoeşdeğerlik çalışmalarının amacı, oral uygulamaya, dermal uygulamaya yönelik jenerik ilaçlardır. rektal uygulama, etkilerine, sistemik dolaşımda aktif maddenin ortaya çıkması aracılık ettiği sürece. Uzun süreli etkinin tüm dozaj formları için biyoeşdeğerlik değerlendirmesi yapılır; ağızdan alındığında ilacın hemen salınmasını sağlayan formlar (çözeltiler hariç tabletler, kapsüller, süspansiyonlar vb.); transdermal terapötik sistemler; rektal ve vajinal fitiller ve kombine ilaçlar (ana bileşenlere göre). İnhalasyon yoluyla uygulanması amaçlanan tıbbi ürünler için biyoeşdeğerlik çalışmaları yapılmamaktadır.

Rusya Federasyonu'nda tescilli ilgili orijinal tıbbi ürün, referans ilaç olarak kullanılır.

Psikotrop ilaçlar ve HIV enfeksiyonunda kullanılan ilaçlar dışındaki tüm ilaçların biyoeşdeğerlik değerlendirmesi sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılmaktadır. Sağlıklı gönüllüler, kronik hastalıkların olmaması da dahil olmak üzere bir dizi kriteri karşılayan 18 ila 45 yaş arasındaki her iki cinsiyet için uygundur. alerjik geçmiş, ilaç intoleransı, ilaç öncesi vb. İlaçların biyoeşdeğerlik çalışmalarına sağlıklı deneklerin ve hastaların katılımı isteğe bağlıdır. Bir gönüllü (gönüllü), herhangi bir aşamada devam eden araştırmaya katılmayı reddetme hakkına sahiptir. Biyoeşdeğerlik testlerinin yürütülmesine ilişkin etik standartlar ilgili belgelerle düzenlenir. Biyoeşdeğerlik çalışmasına dahil edilen gönüllüler, yazılı bir bilgilendirilmiş onam imzalarlar. Gönüllüye, araştırılan tıbbi ürün ve çalışma prosedürü hakkında gerekli tüm bilgiler sağlanır. Gönüllüye, gerekirse, nitelikli personel sağlanacağı garanti edilir. sağlık hizmeti hem biyoeşdeğerlik çalışması sırasında hem de sonrasında kendisi hakkında çalışma sırasında elde edilen bilgilerin gizli olacağı gerçeği. Bilgilendirilmiş onamı imzaladıktan sonra, gönüllülerin klinik ve paraklinik muayenelerinin yanı sıra laboratuvar testleri (klinik kan testi (klinik idrar tahlili, klinik idrar tahlili, biyokimyasal analiz kan testi, HIV için kan testi, sifiliz, viral hepatit). Biyoeşdeğerlik çalışmaları, jenerik bir ilacın belirli bir dozaj formundaki tek bir dozu ile, birden fazla dozajda ruhsatlandırılması talep edilmiş olsa bile, gerçekleştirilir. Biyoeşdeğerlik çalışmaları yapılırken, aktif maddelerin konsantrasyonu plazma, serum veya tam kanda belirlenir.

Plazma, serum veya tam kandaki aktif madde konsantrasyonunu belirlemek için, seçilen koşullar altında aktif maddenin konsantrasyonu hakkında güvenilir laboratuvar verileri elde etme imkanı sağlayan çeşitli yöntemler (fizikokimyasal, immünolojik, mikrobiyolojik vb.) kullanılabilir. Farmakokinetik çalışmanın, özellikle süresi ve genel seçicilik, doğruluk, tekrarlanabilirlik gerekliliklerinin karşılanması.

İlacın presistemik eliminasyonu nedeniyle, kanda değişmeden tespit edilmezse ve farmakolojik aktiviteye (ön ilaç) sahip değilse, biyolojik olarak aktif metabolitin konsantrasyonunun belirlenmesi gerekir.

Referans ilacın ve jenerik ilacın biyoeşdeğerliği, ilacın absorpsiyon derecesi ve hızı, kandaki maksimum konsantrasyona ulaşma süresi ve değeri, ilacın atılım hızı (AUC - eğrinin altındaki alan ") ile değerlendirilir. aktif maddenin konsantrasyonu - zaman"; Сmax - aktif maddenin maksimum konsantrasyonu; tmax - aktif maddenin maksimum konsantrasyonuna ulaşma süresi; T1 / 2, ilacın yarı ömrü, vb.).

Bunlar, Rusya Federasyonu topraklarında yürürlükte olan ilaçların biyoeşdeğerliğinin değerlendirilmesine ve yorumlanmasına yönelik yaklaşımlardır.

Gelişmiş ülkelerde jenerik sorununu çözmenin aşağıdaki özelliklerine dikkatinizi çekmek isterim:

1. İlkelere sıkı sıkıya bağlı kalmaya dayalı, gelişmiş ve etkin işleyen bir ilaç kalite kontrol sisteminin varlığı kanıta dayalı tıp ve GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP standartları - geliştirme aşamasından tüketici tarafından alınmasına kadar;

2. Biyoeşdeğerlik, jenerik ve marka arasında terapötik eşdeğerlik garantisi olarak kabul edilmez. Jenerikler, GCP kurallarına göre klinik denemelerden geçmektedir.

3. ABD'de, terapötik eşdeğerlik için klinik çalışmalardan geçmiş ve biyoeşdeğerlik farkları %3-4'ten fazla olmayan jenerik ilaçlara bir kod atanır. "VE". kodlu jenerikler "VE" mali nedenlerle orijinal ilacın yerini alabilir.

4. ABD'de, terapötik eşdeğerlik için klinik deneylerden geçmemiş jenerik ilaçlara bir kod atanır "AT". kodlu genel "AT" orijinal ilacın veya kodlu başka bir jenerik ilacın otomatik ikamesi olamaz "VE".

5. Eczanede, eczacı bir hastaya sadece ilaç verebilir. ticari unvan doktor tarafından reçete.

6. İlaçların durumuna ilişkin bilgiler halka açıktır ve Turuncu Kitap'ta yer alır (FDA, Elektronik Turuncu Kitap. Terapötik Eşdeğerlik Değerlendirmeleri Olan Onaylı İlaç Ürünleri)

Bazı Rus uzmanlara göre:

Tüm jenerik ilaçlar terapötik eşdeğerlik çalışmalarından geçmelidir.

- Bir jeneriğin kullanımı, ilaç aşağıdakilere sahip bir ülkede kayıtlıysa mümkündür: gelişmiş sistem ilaç kalite kontrolü ve imalatçı şirket, kayıt sonrası klinik çalışmalarda terapötik eşdeğerliği kanıtlamıştır;

Kullanılabilirlik gerekli tüm bilgiler jenerik ürünlerin üretiminde GMP gerekliliklerine uyum konusunda

Orange Book analoğunun jeneriklerinin farmakokinetik ve terapötik eşdeğerliği hakkında tıp camiasının erişebileceği bir veri tabanı oluşturmak gereklidir.

Paylaşmak: