Najčešći među stanovništvom globus su kardiovaskularne bolesti, tako da prilično velik postotak ljudi uzima lijekove za "srce", a to, u pravilu, nije jedan lijek, već nekoliko. U ovom slučaju postavlja se pitanje njihove sigurne kombinacije. U ovom članku ćemo govoriti o opasnim kombinacijama "srčanih" lijekova.

Pojam "lijekovi za srce" prilično je generaliziran i nespecifičan. Ovaj opis odgovara lijekovima za liječenje arterijske hipertenzije, angine pektoris, infarkta miokarda, kardiomiopatija, poremećaja srčanog ritma i provođenja i mnogih drugih. Da bismo unijeli malo jasnoće, potrebno je rezervirati da u članku govorit ćemo o najraširenijim lijekovima koji utječu na rad srca te o njihovim moguće kombinacije između sebe.

Razmotrit će se sljedeće skupine lijekova:

Napomena: sve pripreme su napisane prema međunar generičko ime(GOSTIONICA).

I. Beta-blokatori:

1. neselektivni: propranolol, karvedilol, oksprenolol, pindolol, nadolol.
2. selektivni: atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol, talinolol.

II. Blokatori kalcijevih kanala (antagonisti kalcija):

1. nedihidropiridinski: verapamil, diltiazem;
2. dihidropiridin: nifedipin, amlodipin, S-amlodipin, lerkanidipin.

III. ACE inhibitori: kaptopril, perindopril, enalapril, ramipril, zofenapril, fosinopril, lizinopril.

IV. Blokatori receptore za angiotenzin-II : losartan, valsartan, kandesartan, ibresartan, telmisartan.

V. Diuretici:

1. tiazid: hidroklorotiazid, klortalidon.
2. slični tiazidu: indapamid.
3. diuretici petlje: furosemid, torasemid.
4. diuretici koji štede kalij: spironolakton, eplerenon.

Napomena: klasifikacija pokazuje najviše slavni predstavnici lijekovi. Ako ovdje niste pronašli svoj lijek, možete saznati kojoj skupini pripada u uputama za njega (pronađite redak "farmakoterapijska skupina") ili u priručniku o lijekovima (Vidal, RLS, referenca M.D. Mashkovskyja knjiga).

Preporuke za liječenje arterijska hipertenzija iz 2013. godine, koji su razvili Europsko društvo za hipertenziju i Europsko kardiološko društvo, uspostavilo je sljedeće iracionalne (tj. opasne) kombinacije"lijekovi za srce":

1. beta-blokatori + nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala (verapamil, diltiazem). Ova kombinacija je VELIKA POGREŠKA liječnika, jer lijekovi obje skupine uzrokuju smanjenje broja otkucaja srca. Kada se primjenjuju zajedno, njihov kumulativni učinak na broj otkucaja srca toliko je izražen da mogu nastupiti po život opasna stanja (sve do srčanih aritmija). Ako se slučajno pacijentu može propisati samo kombinacija beta-blokatora s blokatorima kalcijevih kanala, tada se iz skupine potonjih prednost daje dihidropiridinskim lijekovima (nifedipin, amlodipin, lerkanidipin).

Napomena: kombinacija beta-blokatora i ne-dihidropiridinskih antagonista kalcija ponekad se koristi za kontrolu ventrikularnog otkucaja u trajni oblik fibrilacija atrija. ALI! Samo u ovom slučaju!

2. ACE inhibitor + diuretik koji štedi kalij. Diuretici koji štede kalij uključuju spironolakton i eplerenon. Kao i svi diuretici, skupina lijekova koji štede kalij uklanja iz tijela viška tekućine zadržavajući pritom kalij u krvi. ACE inhibitori također doprinose nakupljanju kalija u tijelu. Kombinacijom lijekova obje skupine može doći do opasnog stanja za srce - hiperkalemije, što može uzrokovati srčani zastoj u dijastoli. Ako vam je liječnik propisao lijek bilo koje od ovih skupina, potrebno je povremeno provjeravati razinu kalija (prilikom odabira doze jednom tjedno, kada se odabire optimalna doza lijeka - jednom mjesečno). Norma kalija u plazmi za odrasle je 3,5-5,1 mmol / l.

3. Beta-blokatori i lijekovi centralnog djelovanja. Potonja skupina uključuje metildopu, klonidin, moksonidin, rilmenidin. Ove skupine imaju slične mehanizme djelovanja, kliničke učinke i - što je najvažnije - nuspojave. Zbog međusobnog pojačavanja nuspojava, ove dvije skupine se ne koriste zajedno.

4. ACE inhibitor i blokator angiotenzin-II receptora. Prije je ova kombinacija lijekova bila moguća, no od 2013. godine utvrđeno je da kombinacija ovih dviju skupina nepovoljno utječe na bubrege, uzrokujući zatajenje bubrega u relativno kratkom vremenu.

U istim Preporukama govori se o moguće, ali manje proučavane kombinacije lijekova . Moguće je da će te kombinacije jednog dana prijeći u skupinu racionalnih ili opasnih. Ove kombinacije uključuju sljedeće:

1. ACE inhibitor + beta-blokator;
2. Blokator angiotenzin-II receptora + beta-blokator;
3. Dihidropiridinski antagonisti kalcija + beta-blokatori.

Racionalno i što sigurnije su sljedeće kombinacije lijekova:

1. Diuretik (tiazid) + blokator angiotenzin-II receptora;
2. Diuretik (tiazid) + antagonist kalcija;
3. Diuretik (tiazid) + ACE inhibitor;
4. Blokator angiotenzin-II receptora + antagonist kalcija;
5. ACE inhibitor + antagonist kalcija.

To su, možda, sve značajke najčešćih kombinacija "lijekova za srce". Naravno, u svakom pojedinačnom slučaju, u odnosu na pojedini lijek, postoje karakteristike svojstvene samo njemu. Ali osnovna pravila u imenovanju nekoliko "srčanih" lijekova su gore navedena.

3
1 FGAOU VO Prvo moskovsko državno medicinsko sveučilište. IH. Sechenov Ministarstva zdravstva Rusije (Sveučilište Sechenov), Moskva
2 FGAOU HE "Prvo moskovsko državno medicinsko sveučilište nazvano po A.I. IH. Sechenov” Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva
3 KGMA - podružnica FGBOU DPO RMANPO Ministarstva zdravstva Rusije, Kazan

Za citat: Ermolaeva A.S., Dralova O.V., Maksimov M.L. ACE inhibitor fozinopril treće generacije u liječenju bolesnika s kardiovaskularnim bolestima // BC. 2014. br. 12. S. 906

Kardiovaskularne bolesti vodeći su uzrok smrti u Europi i svake godine uzrokuju više od 4,3 milijuna smrti. Arterijska hipertenzija (AH) jedna je od najčešćih kardiovaskularnih bolesti (oko 40% odraslog stanovništva Ruske Federacije ima povišenu razinu krvnog tlaka) i najvažniji je čimbenik rizika za razvoj većih kardiovaskularnih komplikacija, kao što su infarkt miokarda i akutni cerebrovaskularni inzult, koji određuju visoku smrtnost u industrijaliziranim zemljama.

Renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS) smatra se glavnim čimbenikom regulacije krvnog tlaka i homeostaze, ima središnju ulogu u nastanku hipertenzije i njezinih posljedica, nezaobilazni je sudionik kardiovaskularnog kontinuuma, počevši od stadij izloženosti čimbenicima rizika koji potencira razvoj ateroskleroze, endotelne disfunkcije, koronarne bolesti srca (CHD), hipertrofije LV, remodeliranja miokarda i završava konačnim zatajenjem srca, kao i razvoj kronična bolest bubrega (CKD).

Trenutačno se za liječenje hipertenzije preporučuje 5 glavnih klasa antihipertenziva: inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), blokatori receptora angiotenzina II (ARB), spori blokatori kalcijevih kanala (CCB), b-blokatori (BAB), diuretici . U pozadini antihipertenzivne terapije moguća je promjena aktivnosti RAAS. Jedan od načina smanjenja njegove aktivnosti je suzbijanje sinteze angiotenzina II.

ACE inhibitori su visoko učinkoviti lijekovi koji se široko koriste u liječenju kardiovaskularnih bolesti: hipertenzije, koronarne arterijske bolesti, kroničnog zatajenja srca (CHF). Značaj njihove upotrebe u praksi liječenja bolesti kardiovaskularnog sustava je zbog učinaka blokade neurohumoralnih sustava, vazo-, kardio- i nefroprotektivnih svojstava.

Posljednjih godina bilježi se stalni porast broja ACE inhibitora, koji se razlikuju po farmakokinetičkim svojstvima, trajanju djelovanja, aktivnosti matičnog lijeka i stupnju tkivne bioraspoloživosti. Lijekovi se prema kemijskoj strukturi razlikuju po tome koja se kemijska skupina (sulfhidril, karboksialkil, fosfinil ili hidroksam) u svojoj molekuli veže na cinkov ion u aktivnim centrima angiotenzin-konvertirajućeg enzima.

Klinički značajni farmakološki učinci ACE inhibitora temelje se na njihovoj sposobnosti da suzbiju aktivnost enzima (ACE ili kininaze II) koji pretvara angiotenzin I u. angiotenzin II, te tako utječu na rad RAAS-a. Angiotenzin II se smatra glavnom efektorskom vezom RAAS-a. Angiotenzin II, aktiviranjem AT1 receptora, ima snažan vazokonstriktorni učinak. Pod utjecajem angiotenzina II dolazi do kontrakcije glatko, nesmetano mišićne stanice, povećava se kontraktilnost miokarda, povećava se proizvodnja aldosterona, kao i izlučivanje kateholamina iz srži nadbubrežne žlijezde i završetaka simpatičkih živaca. Angiotenzin II također regulira transport natrija crijevnim i bubrežnim epitelnim stanicama. Uz fiziološke funkcije, lokalno proizvedeni angiotenzin II izaziva upalu, staničnu proliferaciju, mitozu, apoptozu, staničnu migraciju i diferencijaciju, regulira ekspresiju gena bioaktivnih tvari i aktivira višestruke unutarstanične signalne putove, od kojih mnogi doprinose oštećenju tkiva.

ACE inhibitori smanjuju izlučivanje aldosterona i vazopresina, sprječavaju uništavanje bradikinina. Bradikinin, akumulirajući se u endotelu, djelujući preko β 2 bradikininskih receptora, uzrokuje opuštanje glatke mišiće krvnih žila i potiče oslobađanje relaksirajućeg faktora ovisnog o endotelu i vazoaktivnih prostaglandina (prostaciklin i prostaglandin E2). Osim toga, pod utjecajem ACE inhibitora smanjena je sinteza drugih vazokonstriktornih i antinatrijuretskih tvari (noradrenalin, arginin-vazopresin, endotelin-1) uključenih u patogenezu srčane disfunkcije i hipertenzije. Glavni organoprotektivni učinci ACE inhibitora posljedica su blokade ACE u različitim tkivima (na primjer, krvnim žilama, bubrezima, srcu).

Postoje sljedeći glavni farmakološki učinci ACE inhibitora: hemodinamski, neurohumoralni, antiproliferativni, renalni itd.

Hemodinamski učinak ACE inhibitora ostvaruje se kroz njihovu sposobnost smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora, izazivanja natriureze, ali je učinak na srčani ritam mali. Smanjenje tonusa perifernih žila također se javlja kao posljedica blokade tkivnog ACE, što dovodi do smanjenja sadržaja angiotenzina II c. ciljne organe (na primjer, vaskularni zid). U bolesnika s normalnim i povišenim krvnim tlakom bez zatajenja srca, ACE inhibitori imaju mali učinak na minutni volumen i udarni volumen. Za razliku od drugih vazodilatatora, ACE inhibitori ne uzrokuju refleksnu tahikardiju, očito djelujući na baroreceptore, povećavajući parasimpatičku aktivnost i moguće smanjujući simpatičku aktivnost. Također, nema promjena u otkucajima srca tijekom vježbanja. Primjena ACE inhibitora poboljšava sposobnost opuštanja kardiomiocita. ACE inhibitori smanjuju hipertrofiju lijevog srca u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, hipertenzijom, dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu (DM) i zatajenjem srca. ACE inhibitori također smanjuju endotelnu disfunkciju. Ovo svojstvo povezano je sa slabljenjem vazokonstrikcije i povećanjem proizvodnje dušikovog oksida kao rezultat povećanja stvaranja bradikinina tijekom blokade ACE.

U bolesnika s CHF ACE inhibitori poboljšavaju kliničke simptome, kvalitetu života, usporavaju progresiju bolesti i poboljšavaju prognozu te sprječavaju nastanak klinički izražene dekompenzacije. To je zbog njihove sposobnosti da uzrokuju i arterijsku i vensku vazodilataciju. Venska vazodilatacija povećava kapacitet venula, smanjuje opterećenje desni atrij, uslijed čega dolazi do pada tlaka u plućna vena, smanjuje se opterećenje volumena lijeve klijetke i smanjuje se kongestija u plućnoj cirkulaciji.

Arterijska vazodilatacija dovodi do smanjenja perifernog vaskularnog otpora i povećanja minutnog volumena srca. Kratki tijek uzimanja ACE inhibitora popraćen je smanjenjem sadržaja angiotenzina II, međutim, prema mehanizmu negativnog Povratne informacije povećava se otpuštanje renina i razina angiotenzina I. Angiotenzin II ima snažan vazokonstriktorni učinak na mišiće glatkih mišićnih stanica, povećava kontraktilnost miokarda, stimulira stvaranje aldosterona, aktivira izlučivanje kateholamina iz srži nadbubrežne žlijezde i iz simpatičkih živčanih završetaka, stimulira simpatiku živčani sustav, pojačava žeđ i želju za slanom hranom. Također, angiotenzin II regulira transport natrija uz pomoć epitelnih stanica crijeva i bubrega. Osim toga, ACE inhibitori smanjuju razinu epinefrina, norepinefrina i vazopresina u plazmi.

Osim toga, povećanje razine angiotenzina I dovodi do povećanja koncentracije bradikinina, kao i aktivacije alternativnih putova za pretvorbu angiotenzina I u. angiotenzin II. Dakle, primjena ACE inhibitora povećava razinu kinina, prostaciklina i dušikovog oksida. S produljenom primjenom ACE inhibitora smanjuje se proizvodnja aldosterona, inače potaknuta hiperkalemijom, hipermagnezijemijom i ACTH, što dovodi do povećanog izlučivanja natrija i vode.

S produljenom primjenom ACE inhibitora javlja se antiproliferativni učinak: smanjenje hipertrofije mišićnog sloja vaskularne stijenke i miokarda, smanjenje proliferacije izvanstaničnog matriksa. Mogući mehanizmi djelovanja ACE inhibitora na smanjenje hipertrofije miokarda su: mehanički uzrok zbog smanjenja predopterećenja i naknadnog opterećenja, kao i smanjenje simpatičke aktivnosti i smanjenje stimulacije rasta. Osim toga, ACE inhibitori smanjuju stvaranje kolagena smanjujući sadržaj angiotenzina II, koji djeluje izravno na fibroblaste i neizravno stimulirajući lučenje aldosterona. Inhibicija rasta i proliferacije glatkih mišićnih stanica i fibroblasta u arterijskom mediju dovodi do povećanja njihovog lumena, kao i do obnove i poboljšanja elastičnosti arterijske stijenke. Time se središnja hemodinamika normalizira, a periferni vaskularni otpor smanjuje.

Poznati su relativno novi podaci koji objašnjavaju antifibrotski učinak ACE inhibitora na miokard u AH. Istraživači vjeruju da je ovaj učinak ACE inhibitora rezultat blokade hidrolize N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina, što dovodi do smanjenja proliferacije fibroblasta, upalnih stanica, ekspresije transformirajućeg faktora rasta i taloženja kolagena. . Osim toga, ACE inhibitori sprječavaju apoptozu kardiomiocita.

ACE inhibitori imaju povoljan učinak na bubrege, budući da dilatiraju pretežno eferentne arteriole, a manje djeluju na aferentne. Dakle, intraglomerularni tlak se smanjuje, proteinurija se smanjuje, bubrežni protok krvi se povećava s blagom promjenom brzine. glomerularna filtracija. Unatoč smanjenju vaskularnog otpora u glomerulima, brzina glomerularne filtracije ostaje nepromijenjena ili se povećava zajedno s filtracijskom frakcijom. Kao rezultat poboljšanja hemodinamike bubrega, povećava se natriureza, smanjuje se proizvodnja aldosterona, što dovodi do usporavanja progresije nefropatije.

RAAS ima važnu ulogu u patogenezi i napredovanju ateroskleroze. Dakle, imenovanje ACE inhibitora usporava razvoj ateroskleroze zbog blokade stvaranja angiotenzina II i povećanja koncentracije bradikinina i dušikovog oksida, koji poboljšavaju funkciju endotela.

U objavljenom komparativna analiza tri studije (HOPE, EUROPA, PEACE) o učinku ACE inhibitora u 29 805 bolesnika s aterosklerozom, ali bez disfunkcije lijeve klijetke, na ukupnu smrtnost, fatalnu i nefatalnu kardiovaskularni događaji pokazalo se da imenovanje ACE inhibitora dovodi do značajnog smanjenja ukupne (7,8 naspram 8,9%, p=0,0004) i kardiovaskularne (4,3 naspram 5,2%, p=0,0002) smrtnosti, nefatalnih srčanih udara infarkta miokarda ( 5,3 prema 6,4%, p=0,0001), moždani udar (2,2 prema 2,8%, p=0,0004), zatajenje srca (2,1 prema 2,7%, p =0,0007) i držanje koronarna arterijska premosnica(6,0 prema 6,9%, p=0,0036). Autori su zaključili da ACE inhibitor treba razmotriti kod svih bolesnika s srednjim rizikom u prisutnosti aterosklerotskog procesa.

Stoga su ACE inhibitori indicirani za liječenje hipertenzije (klasa IA). U bolesnika s hipertenzijom primarni cilj liječenje je kontrola krvnog tlaka, što se može postići s razne droge koji smanjuju rizik od kardiovaskularnih komplikacija tijekom dugotrajne terapije. ACE inhibitori se također smatraju lijekovima prve linije u bolesnika sa zatajenjem srca, sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke ili dijabetesom, koji su imali infarkt miokarda ili moždani udar, kao i u bolesnika s visokim rizikom od koronarne bolesti srca.

Tijekom proteklih desetljeća proučavano je više od 30 kemijskih spojeva koji pripadaju klasi ACE inhibitora. Jedan od najučinkovitijih, sigurnih i najekonomičnijih ACE inhibitora je fosinopril natrij (Monopril). Klinički važna razlika između fosinoprila i mnogih drugih ACE inhibitora je prisutnost ostataka fosfinilne kiseline u njegovoj kemijskoj formuli. Ova strukturna značajka daje lijeku niz jedinstvenih svojstava koja ga razlikuju od drugih lijekova ove klase i omogućuje mu da se pripiše trećoj, najmodernijoj generaciji ACE inhibitora.

Fosinopril je predlijek i djeluje nakon apsorpcije i transformacije (u jetri, sluznici probavnog sustava, bubrezima, krvotoku) u aktivni metabolit - fozinoprilat, koji se veže na proteine ​​plazme (95-98%). Poluživot fosinoprila je 12-15 sati, što određuje njegov dugotrajni antihipertenzivni učinak i uzimanje 1 r./dan. Lijek ima izrazito visoku lipofilnost - lipofilni indeks fozinoprilata je veći od 2,0 U, dok je kod enalaprilata 0,108 U. To olakšava prodiranje fozinoprilata kroz stanične membrane i omogućuje suzbijanje aktivnosti ne samo cirkulirajućeg, već i tkivnog RAAS u srcu, plućima, bubrezima i mozgu. Eksperimentalno je dokazano da fozinoprilat u većoj mjeri inhibira ACE u srčanom mišiću nego ramiprilat i enalaprilat, što je u osnovi izraženijeg (u usporedbi s drugim ACE inhibitorima) hipotenzivnog i kardioprotektivnog djelovanja. Za razliku od drugih ACE inhibitora (kaptopril, enalapril, lizinopril, itd.), koji se izlučuju iz tijela uglavnom putem bubrega, fosinopril karakteriziraju dva glavna puta eliminacije - bubrežni i jetreni (sa žučom) u omjeru 1:1. Štoviše, sa smanjenjem funkcije bubrega, povećava se izlučivanje aktivnog metabolita u žuč i, obrnuto, s zatajenje jetre povećava se njegovo izlučivanje urinom. Zbog toga je lijek najučinkovitiji kod starijih osoba, kao i kod pacijenata s patologijom jetre i bubrega.

Klinički značajna prednost fosinoprila, koja ga razlikuje od većine drugih ACE inhibitora, je njegova dobra podnošljivost. Dakle, u bolesnika s CHF II-IV funkcionalne klase prema NYHA klasifikaciji, učestalost nuspojava pri primjeni fosinoprila i placeba praktički se nije razlikovala. Izuzetno je niska učestalost suhog kašlja. Primijećeno je da suhi kašalj uzrokovan drugim ACE inhibitorima slabi ili čak potpuno nestaje pri prelasku na fosinopril. Dakle, u dvostruko slijepoj komparativnoj studiji s enalaprilom, značajno rjeđa pojava kašlja prikazana je uz imenovanje fosinoprila. Ova studija uključila je 179 pacijenata koji su već prekinuli uzimanje ACE inhibitora zbog kašlja. Pokušaj ponovnog pokretanja bio je puno uspješniji s fozinoprilom, s recidivom kašlja upola rjeđim nego s enalaprilom. Također, pri njegovoj primjeni uočava se manji broj kliničkih i biokemijskih nuspojava, posebice u "rizičnim skupinama" - kod starijih hipertoničara ili bolesnika s dijabetesom. Fosinopril se također odlikuje prikladnim režimom doziranja - jedna doza osigurava 24-satnu kontrolu krvnog tlaka (omjer rezidualnog i vršnog učinka je 64%) i sprječava njegovo povećanje u ranim jutarnjim satima. Početna dnevna doza fosinoprila u hipertenziji je 10 mg jednokratno, uz moguće naknadno povećanje na 20-40 mg. S CHF, početna dnevna doza je 5-10 mg (u bolesnika s hipotenzijom - 2,5-5 mg), prosječna terapijska doza je 10-20 mg, maksimalna je 20-40 mg.

U studiji FOPS (757 pacijenata starijih od 60 godina), ciljna razina krvnog tlaka za 12 tjedana. liječenje fozinoprilom postignuto je u 80% bolesnika, a nekima je dodatno propisano 12,5 mg hidroklorotiazida za postizanje boljeg terapijskog rezultata. U studiji FLIGHT (19 432 bolesnika s hipertenzijom, od kojih 989 starijih od 75 godina) nakon 12 tjedana. od početka liječenja ciljni AT postignut je u 79,8% bolesnika. Uočeno je da se antihipertenzivna aktivnost fosinoprila postupno povećava u prvih nekoliko tjedana liječenja, krvni tlak češće doseže ciljane razine bez manifestacije elemenata kompenzatornih srčanih aritmija, a povlačenje lijeka ne dovodi do brzog porasta krvnog tlaka. Djelovanje fosinoprila, u pravilu, ne ovisi o dobi i spolnim karakteristikama i tjelesnoj težini bolesnika.

Tijekom ruskog FLAG programa (Fosinopril u liječenju arterijske hipertenzije), vjerojatnost postizanja ciljanih razina krvnog tlaka u bolesnika s blagom i umjerenom hipertenzijom na ambulantnoj osnovi s monoterapijom fosinoprilom (10-20 mg / dan) ili njegovom kombinacijom s hidroklorotiazidom je ocijenjeno. U studiju je bilo uključeno ukupno 2557 pacijenata, od kojih je 26,7% bilo starije od 60 godina. Ciljani AT postignut je u 62,1% bolesnika. Nuspojave su zabilježene u 8,3% pacijenata, a samo 5,2% je zahtijevalo prekid lijeka.

Studija FAOT (Farmakoekonomska procjena primjene ACE inhibitora fosinoprila u izvanbolničkom liječenju bolesnika s kompliciranom arterijskom hipertenzijom) obuhvatila je 2596 bolesnika s blagom ili umjerenom hipertenzijom i prisutnošću dva čimbenika rizika za kardiovaskularne komplikacije. Uspoređena je učinkovitost monoterapije fozinoprilom ili njegove kombinacije s hidroklorotiazidom i konvencionalnom terapijom (diuretici, BAB, antagonisti kalcija) u bolesnika različite dobi. Ciljani krvni tlak pri uzimanju fosinoprila i hidroklorotiazida postignut je u 67,8% bolesnika. Pokazalo se da se stopa postizanja hipotenzivnog učinka i njegova težina pri primjeni fozinoprila ne razlikuju u starijih i mladih bolesnika, ali su veći nego kod tradicionalnog režima liječenja. U usporedbi s drugim lijekovima, fosinopril se odlikovao jednostavnošću primjene i isplativošću.

Fosinopril je učinkovit u prevenciji i poništavanju hipertrofije lijevog ventrikula (LV) u AH, tj. ne samo da snižava krvni tlak, već također potiče regresiju strukturnog preoblikovanja srčanih komora. U roku od 9 mjeseci Masa miokarda LV smanjuje se za 5 g u osoba s teškom hipertrofijom, a povećava se u usporednoj skupini. Ovo zapažanje je vrlo važno, budući da je hipertrofija LV stijenke jedan od ključnih prediktora kardiovaskularnih događaja. Lijek također ima blagotvoran učinak na tijek ateroskleroze karotidnih arterija. Pokazalo se da je debljina kompleksa intima-medija u ovom području vaskularnog korita nakon 36 tjedana redovito uzimanje lijeka smanjuje se za 0,0278 ± 0,03 mm, dok se izvan uzimanja fosinoprila ovaj pokazatelj samo povećava.

Rezultati dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije PHYLLIS pokazali su inhibitorni učinak terapije fosinoprilom (20 mg/dan) na progresiju ateroskleroze karotidnih žila, odnosno antiaterogeni učinak. U istraživanju je sudjelovalo 508 hipertenzivnih bolesnika s asimptomatskim aterosklerotskim lezijama karotidnih arterija i njihovih velikih ogranaka. Prosječno razdoblje praćenja bilo je 2,6 godina. Debljina kompleksa intima-medija, kao i područje aterosklerotskih lezija, u bolesnika koji su uzimali fosinopril značajno se i slično smanjila. Stoga je već nekoliko studija pokazalo da fosinopril ima antiaterogeno djelovanje u bolesnika s hipertenzijom, barem u određenim područjima vaskularnog korita.

Fosinopril također može poboljšati dijastoličku funkciju LV u mladih osoba s blagom hipertenzijom bez hipertrofije stijenke LV. U istraživanju je sudjelovalo 66 mladih ljudi (prosječne dobi 36 godina) sa prosječno trajanje AH, prema medicinskoj dokumentaciji, 5,4 godine. Doza fosinoprila bila je 20 mg/dan. Kontrolna skupina primala je kombinaciju hidroklorotiazida i hidralazina. Monoterapija fozinoprilom pokazala je neporecive prednosti u normalizaciji dijastoličke funkcije LV i sprječavanju hipertrofije LV.

Kako bi se potvrdio vlastiti nefroprotektivni učinak fosinoprila, koji nije povezan sa sniženjem krvnog tlaka, provedena je studija PREVEND IT (Prevention of Renal Vascular End-Stage Disease Intervention Trial). Studija je uključila 854 bolesnika s mikroalbuminurijom kojima su tijekom 46 mjeseci bila propisana 2 lijeka: pravastatin i fosinopril, od kojih je svaki imao placebo kontrolu. Glavna svrha ovog istraživanja bila je procijeniti učinak fozinoprila i pravastatina na kardiovaskularne komplikacije i zatajenje bubrega u bolesnika s mikroalbuminurijom, normalnim krvnim tlakom i ukupnim kolesterolom. Za prva 3 mjeseca razina albuminurije značajno se smanjila u bolesnika liječenih fozinoprilom, što je trajalo tijekom 4 godine praćenja. Primjena pravastatina nije bila praćena promjenom mikroalbuminurije. U usporedbi s placebom, fosinopril je smanjio rizik od moždanog udara, ali nije utjecao na rizik od infarkta miokarda.

Primjena fozinoprila, dugodjelujućeg ACE inhibitora kojeg karakteriziraju međusobno kompenzirani putovi izlučivanja urinom i žuči, povezana je s minimalnim rizikom od kumulacije kod kroničnog zatajenja bubrega, uključujući teško (endogeni klirens kreatinina<30 мл/мин). Аргументом в пользу выбора именно этого препарата у больных ХСН с исходными гиперкреатининемией и/или снижением СКФ является установленный в клинических исследованиях минимальный по сравнению с другими иАПФ риск нарастания сывороточных концентраций креатинина и калия. У пожилых больных с изолированной систолической АГ (исследование FOPS), у которых вероятность провокации ухудшения функции почек иАПФ максимальна, применение фозиноприла не было сопряжено с появлением признаков почечной недостаточности. Безопасность фозиноприла с точки зрения влияния на функцию почек установлена и в крупных отечественных контролируемых исследованиях (проект «Три Ф») .

Uspoređujući fosinopril i nifedipin u obliku dugodjelujućeg gastrointestinalnog terapijskog sustava (GITS), 241 bolesnika s parenhimskom bolešću bubrega i kroničnim zatajenjem bubrega, koji su imali udvostručenje razine kreatinina u plazmi u odnosu na prethodnu godinu, liječeno je fozinoprilom 10- 20 mg/dan u usporedbi s dugodjelujućim nifedipinom 30-60 mg/dan. Krajnje točke studije bile su udvostručenje razine kreatinina i potreba za hemodijalizom. Nakon 3 godine praćenja, 36% bolesnika u skupini koja je primala nifedipin i 21% bolesnika (p<0,05) в группе, получавшей фозиноприл, достигли конечной точки. При этом уровень протеинурии на фоне лечения фозиноприлом уменьшился на 57% от исходного, в группе терапии нифедипином — возрос на 7% .

Zaključak. ACE inhibitor fosinopril (Monopril) je učinkovit suvremeni lijek koji omogućuje ne samo postizanje ciljane razine krvnog tlaka u bolesnika s hipertenzijom, već također ima dokazane kardio-, vazo- i nefroprotektivne učinke te može inhibirati aterosklerotski proces. Fosinopril (Monopril) može poslužiti kao lijek izbora kao antihipertenzivna terapija hipertenzije u osoba svih dobnih skupina. Kako bi se osigurao optimalan organoprotektivni učinak, fosinopril se može uspješno koristiti u monoterapiji iu kombinaciji, uključujući s tiazidskim diureticima ili antagonistima kalcija. Kombinirajući svestranu učinkovitost, dobru podnošljivost i jednostavnost primjene, fosinopril se može preporučiti za liječenje bolesnika s hipertenzijom, uključujući u kombinaciji s CKD, koronarnom arterijskom bolešću i CHF-om.

Književnost

1. Dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije: ruske preporuke (četvrta revizija) // Sustavna hipertenzija. 2010. br. 3. S. 5-26.
2. Chazova I.E., Ratova L.G. Kombinirana terapija za arterijsku hipertenziju: Vodič za arterijsku hipertenziju / Ed. E. I. Chazova, I. E. Chazovoy. M.: Media Medica, 2005. S. 784.
3. Ostroumova O.D., Maksimov M.L. Izbor kombinacije ACE inhibitora i diuretika u liječenju arterijske hipertenzije u novom izdanju ruskih smjernica: fokus na liječenju starijih bolesnika // Farmateka. 2011. broj 8. S. 42-49.
4. Kobalava Zh.D., Kotovskaya Yu.V., Moiseev V.S. Arterijska hipertenzija. Ključevi za dijagnozu i liječenje: Biblioteka liječnika specijalista. M.: GEOTAR-Media, 2009. 864 str.
5. Karpov Yu. A. Liječenje bolesnika s kardiovaskularnim bolestima: uloga blokade renin-angiotenzinskog sustava uz pomoć sartana // BC. 2009. broj 23. S. 1548-1554.
6. Mukhin N.A., Moiseev V.S., Kobalava Zh.D. Kardiorenalne interakcije: klinički značaj i uloga u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sustava i bubrega // Ter. arhiva. 2004. br. 6. S. 39-47.
7. Medvedev I.N., Kumova T.A., Gamolina O.V. Uloga sustava renin-angiotenzin-aldosteron u razvoju arterijske hipertenzije // Russian Journal of Cardiology. 2009. broj 4. S. 82-84.
8. Jacoby D.S., Rader D.J. Renin-angiotenzinski sustav i aterotrombotička bolest: od gena do liječenja // Arch. intern. Med. 2003 Vol. 163(10). P. 1155-1164.
9. Ostroumova O.D., Maksimov M.L. Mjesto inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima u liječenju arterijske hipertenzije u različitim skupinama bolesnika // Kardiovaskularna terapija i prevencija. 2010. broj 9 (7). str 90-96.
10. Odbor za smjernice ESH-ESC. 2013 smjernice za liječenje arterijske hipertenzije // J. Hypertens. 2013. Vol. 31. Str. 1281-1357.
11. Klinička farmakologija / Ed. V. G. Kukes. M.: GEOTAR-Media, 2013. 1056 str.
12. Chazov E.I., Chazova I.E. Smjernice za arterijsku hipertenziju. M., 2005. 734 str.
13. Arutyunov G.P., Chernyavskaya T.K. Problemi nefroprotekcije u bolesnika s arterijskom hipertenzijom. Vrijednost pokazatelja mikroalbuminurije za liječnika opće prakse // Kvaliteta života. Lijek. 2005. br. 3. S. 22-27.
14. Racionalna farmakoterapija kardiovaskularnih bolesti: Priručnik. za praktičare / Pod opć. izd. E. I. Chazova, Yu. N. Belenkova. M.: Litterra, 2005. 972 str. (Racionalna farmakoterapija: Ser. Priručnik za praktičare; V. 6).
15. Tayanovskaya Yu.V., Lelyuk V.G., Kutuzova A.B. i dr. Metodologija i primijenjeni značaj proučavanja endotelne funkcije u općoj kliničkoj praksi i klinici radijacijske medicine // Ehografija. 2001. V. 2, broj 4. S. 384-396.
16. Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Endotelna disfunkcija kod zatajenja srca: mogućnosti terapije inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima // Kardiologija. 2001. broj 5. S. 100-104.
17. Metelitsa V. I. Klinička farmakologija kardiovaskularnih lijekova. M.: Mia, 2005. 926 str.
18. Klinička farmakologija: Nacionalne smjernice (Serija nacionalnih smjernica). M.: GEOTAR-Media, 2014. 976 str.
19. Stella A., Zanchetti A. Kontrola otpuštanja bubrežnog renina // Kidney Int. 1987. sv. 31 (Dodatak 20). Str. 89-94.
20. Dijagnostika i liječenje u kardiologiji: udžbenik. dodatak za studente. medicinska sveučilišta / Ed. Michael H. Crawford; po. s engleskog. jezik; ispod ukupno izd. akad. RAMS R. G. Oganova. M.: MEDpress-inform, 2007. 800 str.
21. Almazov V.A., Berkovich O.A., Sitnikova M.Yu. i dr. Endotelna disfunkcija u bolesnika s početkom koronarne bolesti srca u različitim godinama // Kardiologiya. 2001. broj 5. S. 26-29.
22. Griendling K.K. et al. Signalizacija angiotenzina II u vaskularnom glatkom mišiću // Novi koncepti - Hipertenzija. 1997. sv. 29. str. 366-373.
23. Karpov Yu. A. Inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin u mono- i kombiniranoj terapiji arterijske hipertenzije // BC. 2009. broj 18. S. 1122-1127.
24. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. Uloga endotela u ljudskoj hipertenziji // Curr. Opin. Nefrol. hipertenzije. 1998. br. 7. str. 20-39.
25. Ratmanova A. Inhibitori RAAS u nefroprotekciji. Je li kombinacija ACE inhibitora i ARB razumna? // Med. pregled. 2008. broj 3 (03). str 74-80.
26. Freedman J.E., Loscalzo J. Dušikov oksid i njegov odnos s trombotičkim poremećajima // J. Thromb. hemost. 2003 Vol. 1(6). R. 1183-1188.
27. Shishkin A.N., Lyndina M.L. Endotelna disfunkcija i arterijska hipertenzija // Arterijska hipertenzija. 2008. V. 14. br. 4. S. 315-319.
28. Preobrazhensky D.V., Marevich A.V., Romanova E.I. Mikroalbuminurija: dijagnostička, klinička i prognostička vrijednost (drugi dio) // Russian Journal of Cardiology. 2000. br. 4. S. 78-85.
29. S. A. Boytsov, A. M. Urinsky, R. L. Kuznetsov, Yu. M. Pozdnyakov Struktura faktora rizika, oštećenje ciljnih organa i metaboličke promjene u bolesnika s arterijskom hipertenzijom u različitim dobnim skupinama — Kardiologija. - 2009. - Broj 4. - S. 19-24.
30. Belousov Yu.B., Leonova M.V., Tarasov A.V. Procjena organoprotektivnih učinaka modernih antihipertenzivnih lijekova // Vestnik RSMU. 2006. broj 4 (51). 22-27 str.
31. Preobrazhensky D.V., Savchenko M.V., Kektev V.G., Sidorenko B.A. Fosinopril je prvi predstavnik nove generacije inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima // Cardiology. 2000. br. 5. C. 75-81.
32. Krasnova E. A. Fosinopril u liječenju arterijske hipertenzije // BC. 2006. br. 4.
33. Otrokhova E. V. Fosinopril u liječenju i prevenciji kroničnog zatajenja srca u bolesnika s arterijskom hipertenzijom: problem optimalnog izbora inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima // Farmateka. 2006. br. 20. S. 28-32.
34. Ageev F.T., Mareev V.Yu Monopril (fosinopril) u liječenju kardiovaskularnih bolesti // BC. 2000. V. 8. S. 11-16.
35. Geluk C.A., Asselbergs F.W., Hillege H.L. et at. Utjecaj statina na mikroalbuminurijske subjekte s metaboličkim sindromom: podstudija PREVEND Intervention Trial // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26(13). Str. 1314-1320.
36. Huang K., Dai G. Učinak i mehanizam forsinoprila na ventrikularnu hipertrofiju SHR-a i pritisak preopterećenja lijevog ventrikula štakora // J. Huazriong. sveuč. sci tehnolog. Med. sci. 2002 Vol. 22. Str. 17-20.
37. Hui K.K., Duchin K.L., Kripalani K. et al. Farmakokinetika fosinoprila u bolesnika s različitim stupnjevima bubrežne funkcije // Clin. Pharmacol. Ther. 1991. sv. 49. Str. 457-467.
38. Ford N.F. et al. Pojedinačna doza i farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže fosinoprila i fosinoprilata u bolesnika s oštećenjem jetre // J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol.35. Str. 145-150.
39. Deedwania P. C. Klinički profil fosinoprila, novog ACE inhibitora fosfinske kiseline, za liječenje zatajenja srca // Heart Failure. 1995 Vol. 11. str. 3.
40. Levinson B., Graney W.F., DeVault A.R. et al. Dob nije razlog za prilagodbu doze fozinoprila kod hipertenzije. // Am. J. Hypertens. 1989. sv. 2 (točka 2). 8A.
41. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Rezultati ishoda randomiziranog ispitivanja kardiovaskularnih događaja foziniprila i amlodipina (FACET) u bolesnika s hipertenzijom i NIDDM // Diabetes Care. 1998 Vol. 21. Str. 597-603.
42. Sturov N.V. Mjesto ACE inhibitora fosinoprila u liječenju arterijske hipertenzije // Teški pacijent. 2007. br. 2.
43. Vetter W. Liječenje senilne hipertenzije: studija fozinoprila kod starih pacijenata (FOPS) // AJH. 1997. sv. 10. S. 255-261.
44. Berdah J., Guest M., Salvador M. Studija učinkovitosti i sigurnosti fosinoprila u općoj praksi kod 19 435 hipertenzivnih bolesnika (FLIGHT studija) // Ann. kardiol. Angiol. 1998 Vol. 47(3). Str. 169-175.
45. Karpov Yu. A. Fosinopril u liječenju arterijske hipertenzije (FLAG): ruski program za procjenu praktične dostižnosti ciljnih razina krvni tlak// RMJ. 2001. V. 9. br. 10. S. 406-410.
46. Chazova I.E. Prvi rezultati studije FAGOT // Consihum Medicum. 2002. V. 4. broj 11. S. 596-598.
47. Tasić I.S., Mijalković D., Đorđević D. et al. Učinak fosinoprila na progresiju asimptomatske karotidne ateroskleroze i hipertrofiju lijeve klijetke u hipertenzivnih bolesnika // Srp. Arh. Celok. Lek. 2006 Vol. 134(3-4). Str. 106-113.
48. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Različiti učinci antihipertenzivnih režima koji se temelje na fosinoprilu ili hidroklorotiazidu sa ili bez snižavanja lipida pravastatinom na progresiju asimptomatske karotidne ateroskleroze: glavni rezultati PHYLLIS- randomiziranog dvostruko slijepog ispitivanja // Moždani udar. 2004 Vol. 35(12). P. 2807-2812.
49. Chang N.C., Shih C.M., Bi W.F. et al. Fosinopril poboljšava dijastoličku funkciju lijevog ventrikula u mladih bolesnika s blagom hipertenzijom bez hipertrofije // Cardiovasc. Lijekovi Ther. 2002 Vol. 16(2). Str. 141-147.
50. Mukhin N.A., Fomin V.V., Moiseev S.V., Khamkhoeva M.S. Kronično zatajenje srca i oštećenje bubrega: izgledi za liječenje // Consilium Medicum. 2008. br. 09.
51. Sica D.A., Cutler R.E., Parmer R.J. et al. Usporedba farmakokinetike fosinoprila, lizinoprila i enalaprila u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s kroničnom insuficijencijom jetre i bubrega // Clin. Pharmacokinet. 1991. sv. 20. str. 420-427.
52. Vetter W. Liječenje senilne hipertenzije. Studija fosinopril kod starih pacijenata (FOPS) // Am. J. Hypertens. 1997. sv. 10. S. 255-261.
53. Karpov Yu.A., Mareev V.Yu., Chazova IE Ruski programi za procjenu učinkovitosti liječenja fozinoprilom u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i zatajenjem srca. Project Three F (FLAG, STYLE, FAGOT) // Zatajenje srca. 2003. br. 4 (5). str. 2-6.

Catad_tema Arterijska hipertenzija - članci

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima i liječenje arterijske hipertenzije

Yu.A. Karpov

RKNPKMZ RF, Moskva

Snižavanje povišenog krvnog tlaka (KT) svakako je važan zadatak u liječenju bolesnika s arterijskom hipertenzijom (AH), a pravilna kontrola razine krvnog tlaka i dalje je najvažniji alat u liječenju ove iznimno česte bolesti. Danas je izbor antihipertenzivnih lijekova prilično velik - od diuretika do lijekova koji blokiraju aktivnost renin-angiotenzinskog sustava (RAS) na različitim razinama. Ipak, najatraktivniji su oni lijekovi koji uz učinak snižavanja krvnog tlaka imaju dodatna, prvenstveno organoprotektivna svojstva, što bi u konačnici trebalo poboljšati prognozu kod bolesnika s hipertenzijom uz njihovu dugotrajnu primjenu. U tom smislu, ciljani razvoj inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) veliko je postignuće u liječenju hipertenzije i drugih kardiovaskularnih bolesti. Ova skupina lijekova spaja prednosti visoke antihipertenzivne učinkovitosti i dobre podnošljivosti s visokom kvalitetom života s dokazanim kardio-, vaskularnim i renoprotektivnim učincima i, što je najvažnije, smanjenjem incidencije kardiovaskularnih komplikacija i produljenjem životnog vijeka. bolesnika s njihovom dugotrajnom primjenom.

Mehanizam djelovanja.

ACE inhibitori djeluju tako da kompetitivno vežu aktivni katalitički fragment ovog enzima i time blokiraju pretvorbu angiotenzina I u biološki aktivni peptid angiotenzin II (AII). Izvorno dizajnirani da inhibiraju ACE u plazmi i snize razine AII u plazmi, ova klasa lijekova ispoljava hipotenzivne učinke, vjerojatno preko drugih mehanizama.

Dokazano je da različiti organi sadrže sve komponente za lokalno stvaranje AII (ACE proizvode vaskularne endotelne stanice, kao i stanice organa kao što su srce, bubrezi, mozak i nadbubrežne žlijezde), koji se naziva tkivo ili lokalni RAS.

Osim što kontrolira proizvodnju AII iz angiotenzina I, ACE je jedan od enzima odgovornih za razgradnju bradikinina, koji nije samo snažan izravni vazodilatator, već također potiče oslobađanje dva druga dilatatora iz endotelnih stanica - endotela- proizvodi faktor opuštanja (dušikov oksid – NO) i prostaglandine. Međutim, do nedavno je ostalo nejasno pitanje koliko je antihipertenzivni učinak ACE inhibitora povezan s bradikininom. Pretpostavljeni antiaterosklerotski učinak ACE inhibitora može biti povezan i sa supresijom sinteze AII i aktivacijom NO sustava i prostaglandina kroz bradikininski sustav.

ACE inhibitori također smanjuju simpatičku aktivnost, što ih čini neizravnim antiadrenergičkim sredstvom i sprječavaju zadržavanje soli i vode zbog smanjenja aldosterona. Tako se pod utjecajem ACE inhibitora smanjuje proizvodnja AII i izlučivanje aldosterona, povećavaju AI, bradikinin i renin.

Glavni predstavnici klase ACE inhibitora.

Unatoč pripadnosti istoj klasi, ACE inhibitori (trenutačno je registrirano više od desetak originalnih lijekova) međusobno se razlikuju po vrsti vezanja i snazi ​​vezanja na enzim, prisutnosti ili odsutnosti prolijeka, stupnju lipofilnosti, trajanje djelovanja, putevi eliminacije ili izlučivanja (tablica). Kaptopril u svom ligandu ima sulfhidrilnu skupinu koja se veže za ACE, aktivan je lijek koji djeluje bez pretvorbe u jetri, a izlučuje se putem bubrega. Većina ACE inhibitora su prolijekovi koji se esterificiraju u jetri u aktivni metabolit. Zbog stabilnijeg odnosa s ACE, oni imaju dulji hipotenzivni učinak. U tabeli je označen lijek spirapril, koji je još uvijek nedovoljno poznat većini liječnika u našoj zemlji. Spirapril je lijek koji sadrži karboksil (prolijek), čije značajke uključuju dugi poluvijek (oko 40 sati), koji omogućuje 24-satnu kontrolu razine krvnog tlaka s jednom dozom od 6 mg dnevno.

Glavne farmakokinetičke karakteristike ACE inhibitora (prema LH. Opie s modifikacijama)

Treba napomenuti da trenutno nema razloga za pretpostavku da se mehanizmi antihipertenzivnog djelovanja razlikuju kod različitih ACE inhibitora.

Budući da se svi ACE inhibitori prvenstveno izlučuju putem bubrega, njihove doze treba smanjiti u starijih osoba i bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega i povišenim kreatininom u serumu. Na primjer, kod insuficijencije bubrega dozu enalaprila treba smanjiti za pola ako klirens kreatinina padne ispod 30 ml/min. Izuzetak su fosinopril i spirapril, čija prilagodba doze nije potrebna kod zatajenja bubrega. Farmakokinetika spiraprila ispitivana je u 34 bolesnika s oštećenjem bubrega različite težine s klirensom kreatinina od 11 do 126 ml/min [&]. Svi pacijenti koji su sudjelovali u istraživanju podijeljeni su u 4 skupine ovisno o klirensu kreatinina. Iako je došlo do povećanja maksimalne koncentracije i površine ispod krivulje "koncentracija lijeka u plazmi - vrijeme" (AUC) u skladu sa smanjenjem brzine glomerularne filtracije, nije bilo moguće otkriti značajno povećanje minimalne koncentracije lijeka u plazmi lijeka, kako nakon jedne doze spiraprila od 6 mg tako i nakon 4 tjedna liječenja ovom dozom. Podaci ove studije ukazuju na odsutnost kumulacije lijeka, čak i u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 20 ml/min.

Antihipertenzivna učinkovitost ACE inhibitora i rezultati klinička primjena.

Kao monoterapija, ACE inhibitori normaliziraju ili značajno snižavaju krvni tlak u 60-70% hipertenzivnih bolesnika, što je sasvim usporedivo s drugim antihipertenzivima. Brz razvoj antihipertenzivnog djelovanja kaptoprila omogućuje njegovu upotrebu za ublažavanje hipertenzivne krize, uključujući i uzimanje pod jezik. Smanjenje krvnog tlaka uz upotrebu drugih predstavnika ove klase opaženo je u prvim satima nakon uzimanja lijeka, međutim, moguće je definitivno suditi o antihipertenzivnom učinku tek nakon nekoliko tjedana redovite uporabe. Na primjer, u jednoj studiji, spirapril u dnevnoj dozi od 6 mg jednokratno je smanjio sistolički i dijastolički krvni tlak (-12 mm Hg i 11 mm Hg) već u 2. tjednu liječenja, u 8. tjednu smanjenje je bilo izraženije (-18 mmHg odnosno -17 mmHg).

Učinkovitost ACE inhibitora dokazana je u bolesnika s blagom, umjerenom i teškom hipertenzijom (povišeni krvni tlak I, II, III stupnja prema WHO, 1999), kao i u liječenju maligne hipertenzije. Ozbiljnost antihipertenzivnog učinka ovisi o individualnim karakteristikama razvoja hipertenzije, stanju RAS-a (bubrežna hipertenzija ili njezina hiperaktivnost u pozadini dugotrajne uporabe diuretika), pridržavanju ograničenja soli (povećani učinak), istodobnom terapija (nesteroidni protuupalni lijekovi smanjuju učinak) i drugi čimbenici.

Posljednjih godina provedeno je niz studija za procjenu antihipertenzivnog učinka ACE inhibitora u stvarnoj kliničkoj praksi, a jedna od njih je studija QUADRIGA - Quadropril (spirapril) u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom, koja je nedavno završena u 11 regija Hrvatske. naša zemlja. Ova otvorena, nekomparativna studija uključila je 235 pacijenata (128 žena) u dobi od 25 do 74 godine (prosječna dob 51 godina) s hipertenzijom 1. i 2. stupnja. Tijekom 3-mjesečnog praćenja na pozadini spiraprila u dozi od 6 mg jednom dnevno (s nedovoljnim učinkom, može se dodati hidroklorotiazid 12,5-25 mg), krvni tlak se u prosjeku smanjio sa 158/98 na 132/83. mm Hg. Dakle, ovo veliko istraživanje pokazalo je visoku antihipertenzivnu učinkovitost i dobru podnošljivost spiraprila u bolesnika s hipertenzijom, što je u skladu s rezultatima drugih radova s ​​ovim lijekom, provedenih u našoj zemlji i inozemstvu.

S nedovoljnim antihipertenzivnim učinkom preporučuje se kombinacija ACE inhibitora prvenstveno s diureticima, kao i s antagonistima kalcija, beta-blokatorima i lijekovima sa središnjim djelovanjem. Kombinacija s blokatorima angiotenzinskih receptora tipa 1 obećava, ali su potrebna daljnja istraživanja.

Važno je napomenuti da broj otkucaja srca, udarni volumen i minutni volumen ostaju nepromijenjeni pri primjeni ACE inhibitora u bolesnika s hipertenzijom.

Kliničke prednosti ACE inhibitora.

ACE inhibitori ne utječu negativno na niz važnih metaboličkih parametara i imaju dodatne korisne učinke, od kojih neki nisu povezani sa sniženjem krvnog tlaka.

Pri propisivanju ove skupine održava se dobra kvaliteta života (normalna spolna aktivnost, odgovor na tjelesnu aktivnost), uključujući i starije osobe. Poboljšanje kognitivnih funkcija u pozadini ACE inhibitora u starijih osoba omogućuje njihovu širu primjenu u ovoj kategoriji bolesnika.

ACE inhibitori su metabolički neutralni lijekovi: u pozadini njihove uporabe nema promjena u lipidnom profilu, mokraćnoj kiselini, razini glukoze u krvi i inzulinskoj rezistenciji (prema nekim podacima, potonji pokazatelji mogu se čak i poboljšati). Očekuje se povoljan učinak ACE inhibitora na neke parametre hemostaze (smanjenje razine inhibitora tkivnog aktivatora plazminogena). Stoga ACE inhibitori imaju ili neutralan ili povoljan učinak na klasične i novonastale čimbenike rizika za KVB.

Opsežno kliničko iskustvo pokazalo je da se ACE inhibitori dobro podnose s ukupnom učestalošću nuspojava manjom od 10%. Kašalj je najčešće prijavljena nuspojava ACE inhibitora, a procjenjuje se da se pojavljuje u 2-6% slučajeva. Obično se javlja tijekom prvih tjedana liječenja, postupno se povećava i može zahtijevati potpuni prekid uzimanja lijeka. U drugim slučajevima, njegova ozbiljnost može se postupno smanjivati ​​dok potpuno ne prestane. Uz uporan kašalj, preporučljivo je prebaciti bolesnika na liječenje blokatorima angiotenzivnih receptora tipa I.

Angioedem je po život opasna komplikacija terapije ACE inhibitorima koja zahtijeva hitan prekid primjene lijeka. U budućnosti, u takvim pacijentima (ovo je prilično rijetka komplikacija - oko 0,04%), imenovanje ACE inhibitora je apsolutno kontraindicirano, a mogućnost korištenja blokatora AII receptora u tim slučajevima još uvijek nije jasna.

Organoprotektivni učinci ACE inhibitora.

Kardioprotektivno. Utvrđeno je da prisutnost hipertrofije miokarda lijeve klijetke (LVH) značajno pogoršava prognozu AH. Prema Framinghamskoj studiji, učestalost infarkta miokarda i smrti bila je nekoliko puta veća u prisutnosti LVH u usporedbi s osobama bez njega. Relativni rizik smrti od svih uzroka povećava se 1,5 puta u muškaraca i 2 puta u žena s porastom mase miokarda lijeve klijetke za svakih 50 g/m 2 .

ACE inhibitori, prema svim prikazanim meta-analizama, smanjuju masu hipertrofiranog miokarda lijeve klijetke u većoj mjeri nego drugi antihipertenzivi za svaki 1 mm Hg. Umjetnost. snižavanje krvnog tlaka. Ovo sugerira da je regresija LVH tijekom liječenja ACE inhibitorima povezana ne samo s učinkom na snižavanje krvnog tlaka, već i s drugim mehanizmima.

Jedna studija ispitivala je učinak dugotrajne (3 godine) spiraprila na LVH (početna masa miokarda lijeve klijetke > 240 g prema ehokardiografiji) i hemodinamske parametre u 11 muškaraca u dobi od 41 do 60 godina s hipertenzijom (dijastolički KT od 100 do 120 mm Hg). Tijekom istraživanja bilo je moguće postići značajno smanjenje krvnog tlaka sa 161/107 na 135/87 mm Hg. Umjetnost. (36 mjeseci). Masa miokarda lijeve klijetke smanjena je s 340 na 298 g (p< 0,05). Minutni volumen srca nije promijenio, sustavni arteriolarni otpor se značajno smanjio. Dakle, regresija LVH za 12% postignuta i, što je vrlo važno, očuvana u narednom razdoblju, povezana je uglavnom sa smanjenjem debljine stražnji zid lijevog ventrikula i sistemski arteriolarni otpor.

Nefroprotektivno. Ova svojstva ACE inhibitora su specifična, povezana s osobitostima njihovog djelovanja na strukturne i funkcionalne karakteristike bubrega i ovise ne samo o antihipertenzivnom učinku. Glavni mehanizmi nefroprotekcije ove klase su smanjenje povišenog intraglomerularnog tlaka i antiproteinurijski učinak, koji se, prema kliničkim studijama, ostvaruje u sprječavanju i usporavanju brzine pada glomerularne filtracije i razvoja terminalnog zatajenja bubrega.

Vaskuloprotektivno. Predložena specifična uloga AII u ozljedama vaskularne stijenke i remodeliranju malih i rezistentnih arterija otvara put novom smjeru u korištenju ACE inhibitora. Dokazano je da lijekovi iz ove skupine poboljšavaju elastična svojstva velikih arterija; prevladati vaskularno remodeliranje (uspostavljanje normalnog omjera - debljina vaskularne stijenke/lumena žile), normalizirati narušenu funkciju endotela (4).

Valja napomenuti da su prvi klinički dokazi dugo sugeriranog antiaterosklerotskog učinka ACE inhibitora dobiveni u studiji HOPE (15). Dokazano je da primjena ACE inhibitora ramiprila u bolesnika s visokim rizikom od razvoja kardiovaskularnih komplikacija (CHD, hipertenzija, dijabetes melitus, periferna arterijska bolest itd.) značajno smanjuje učestalost smrti, infarkta miokarda i moždani udar u usporedbi s placebom. Važan korak u proučavanju potencijala ACE inhibitora bili su rezultati studije PROGRESS, u kojoj je terapija temeljena na perindoprilu dovela do 28% smanjenja rizika od ponovljenog moždanog udara u bolesnika s poviješću cerebrovaskularne bolesti, neovisno o prisutnost ili odsutnost hipertenzije (16). Podaci iz ovih studija daju kliničku potvrdu antiaterosklerotskog djelovanja ACE inhibitora (4).

specifične indikacije.

Sukladno međunarodnim i domaćim preporukama (1; 2), ACE inhibitori se mogu propisivati ​​bolesnicima s hipertenzijom kao monoterapija kao prvi lijek. Međutim, uzimajući u obzir gore navedene okolnosti, lijekovima ove klase treba dati prednost kada se kombinira s hipertenzijom kliničke manifestacije zatajenje cirkulacije i disfunkcija lijeve klijetke, nakon infarkta miokarda, u prisutnosti dijabetičke nefropatije. Prethodno navedeni povoljni kardio- i nefroprotektivni učinci ACE inhibitora omogućuju odabir u korist ove klase u prisutnosti LVH i proteinurije u bolesnika.

Utjecaj na prognozu bolesnika s hipertenzijom.

Nedavna meta-analiza (5) kojom se uspoređuje učinkovitost ACE-inhibitora u odnosu na primarne režime liječenja diureticima ili beta-blokatorima (CAPP, STOP-2, UKPDS; analiza 18 357 pacijenata) nije pronašla značajne razlike između ovih skupina u smislu smanjenja rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija i štetnih ishoda. To je dokaz povoljnog učinka liječenja ACE inhibitorima na prognozu bolesnika s hipertenzijom.

Dakle, rezultati nedavnih studija upućuju na to da će ACE inhibitori u budućnosti zauzeti mjesto "lijeka izbora" za liječenje bolesnika s hipertenzijom, bez obzira na postojanje ili odsutnost ranije naznačenih specifičnih indikacija za to. Predviđena je i nova indikacija za imenovanje ACE inhibitora - prevencija i liječenje ateroskleroze (15), kao i prevencija ponovnog moždanog udara (16).

Kontraindikacije i mjere opreza pri primjeni ACE inhibitora.

Lijekovi su apsolutno kontraindicirani za liječenje hipertenzije u trudnica. To se u potpunosti odnosi na indikacije angioedema i sličnih alergijskih manifestacija u prošlosti. Trenutačno nema kliničkog iskustva s primjenom ACE inhibitora u djece.

Kako bi se spriječila hipotenzija prve doze u bolesnika s visokom aktivnošću RAS (dugotrajna terapija diureticima, hiponatrijemija, stenoza bubrežne arterije), preliminarno otkazati diuretike 1-2 dana, nadoknaditi gubitak tekućine i koristiti male doze.

U bolesnika s fiksnim minutnim volumenom (teška mitralna ili aortalna stenoza) pri primjeni ACE inhibitora može doći do nekontroliranog pada krvnog tlaka, jer se smanjenje perifernog otpora ne može nadoknaditi zbog nemogućnosti povećanja minutnog volumena.

Treba obratiti pozornost na hiperkalemiju, osobito u slučajevima bubrežne insuficijencije, koja se može povećati s imenovanjem ACE inhibitora ili se može prvi put pojaviti nakon njihova imenovanja. U potonjoj situaciji uzrok može biti prethodno neprepoznata bilateralna stenoza bubrežne arterije.

Zaključak.

Kao što je naglašeno u Smjernicama WHO/MOAH za liječenje bolesnika s arterijskom hipertenzijom (2.), hipertenzija nije samo i ne toliko hemodinamski poremećaj u obliku povišenog krvnog tlaka. Ovu bolest karakterizira čitav niz funkcionalnih, strukturnih, hormonalnih, metaboličkih i drugih poremećaja. Glavni događaji u hipertenziji razvijaju se u vaskularnom zidu. Te promjene, koje kasnije dovode do razvoja ateroskleroze s oštećenjem velikih arterija srca i mozga, uvelike određuju prognozu bolesnika s hipertenzijom. Široka uporaba ACE inhibitora u kliničkoj praksi pomoći će ne samo u pravilnoj kontroli razine krvnog tlaka, već i poboljšati prognozu u ovoj kategoriji bolesnika, uključujući i nehemodinamske čimbenike.

Quadropril® - Dosje droga

Književnost
1. Sverusko znanstveno kardiološko društvo (VNOK). Nacionalne smjernice za dijagnostiku i liječenje arterijske hipertenzije. 2001. godine
2.nPododbor za smjernice. 1999 Svjetska zdravstvena organizacija. - Smjernice Međunarodnog društva za hipertenziju za liječenje hipertenzije. J. Hipertenzija. - 1999.; 17:151-183.
3. Opie L.H. Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima. Napredovanje se nastavlja. 3 izdanje. Authors" Publishing House, New York, 1999., str. 275.
4. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. i sur. Važnost tkivnog angiotenzin-konvertirajućeg enzima: manifestacije u mehaničkim i krajnjim podacima. Am. J. Cardiol. - 2001.; 88 (Suppl. L): 1-20.
5. Suradnja stručnjaka za ispitivanje liječenja snižavanjem krvnog tlaka. Učinci ACE inhibitora, antagonista kalcija i drugih lijekova za snižavanje krvnog tlaka: rezultati prospektivno dizajniranih pregleda randomiziranih ispitivanja. Lancet. - 2000; 355: 1955-1964.
6. Grass P., Gerbean C, Kutz K. Spirapril: farmakokinetička svojstva i interakcija s lijekovima. krvni tlak. - 1994.; 3 (Suppl. 2): 7-12.
7.Guitard C, Lohmann F.W., Alfiero R., et al. Usporedba učinkovitosti spiraprila i enalaprila u kontroli blage do umjerene hipertenzije. Cardiovasc. droge. Ther. - 1997.; 11:453-461.
8. Meredith P.A., Grass P., Guitard C, et al. Farmakokinetika spiraprila kod oštećenja bubrega. krvni tlak. - 1993.; 3 (Suppl. 2): 14-19.
9. Yakusevich V.V., Mozheiko M.E., Palyutin Sh.Kh., et al. Spirapril - novi inhibitor Dugodjelujući ACE: učinkovitost i sigurnost u bolesnika s hipertenzijom u kombinaciji sa šećernom bolešću i oštećenom funkcijom bubrega. Terapijska arhiva. -2000; 10:6-14.
10. Shal'nova S.A., Martsevich S.Yu., Deev A.D., et al. Usporedna studija djelotvornosti spiraprila (kvadroprila) i amlodipina. Rezultati randomizirane studije u bolesnika s blagom i umjerenom hipertenzijom. Terapijska arhiva. - 2000.; 10:10-13.
11. Schmidt I, Kraul H. Primjena spiraprila u hipertenzivnih bolesnika - kliničko iskustvo u Njemačkoj. Terapijska arhiva. -2000; 10:14-18.
12. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. i sur. Učinak losartana i perindoprila na PAI-1 u plazmi i fibrinogen u hipertenzivnih bolesnika s dijabetesom tipa 2. J. Hypertens. - 1999.; 17 (Suppl. 3): 1-34.
13. Levy D.y Garrison R.J., Savage D.D., et al. Prognostičke implikacije ehokardiografski određene mase lijeve klijetke u Framinghamskoj studiji srca. N. engl. J. Med. - 1990.; 322: 1561-1566.
14. Otterstad J.E, Froeland G. Promjene u dimenzijama lijeve klijetke i hemodinamici tijekom antihipertenzivnog liječenja spiraprilom tijekom 36 mjeseci. krvni tlak. - 1994.; 3 (Suppl. 2): 69-72.
15. Istraživači studije HOPE. Učinci inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima, ramiprila, na smrt od kardiovaskularnih uzroka, infarkt miokarda i moždani udar u visokorizičnih pacijenata. N. engl. J. Med. 2000; 342:145-53.
16. Skupina za suradnju PROGRESS. Randomizirano ispitivanje režima snižavanja krvnog tlaka temeljenog na perindoprilu među 6105 osoba s prethodnim moždanim udarom i prolaznim ishemijskim napadom. Lanceta. - 2001.; 358: 1033-1041.

Angiotenzin II je važan hormon koji regulira rad kardiovaskularnog sustava. Pojava inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), lijekova koji smanjuju njegovu razinu u krvi, postala je značajan pomak u liječenju arterijske hipertenzije (AH). Sada lijekovi koji suzbijaju aktivnost renin-angiotenzinskog sustava zauzimaju vodeću poziciju u borbi protiv glavnog uzroka smrti - kardiovaskularne patologije. Prvi ACE blokator - kaptopril - sintetiziran je 1977. Do danas su razvijeni mnogi predstavnici ove klase, koji su prema svojoj kemijskoj strukturi podijeljeni u tri velike skupine.

Podjela ACE inhibitora

1. Spojevi koji sadrže sulfhidrilnu skupinu: kaptopril, fentiapril, pivalopril, zofenopril, alacepril.
2. Lijekovi s karboksi skupinom: enalapril, lizinopril, benazepril, kvinapril, moeksipril, ramipril, spirapril, perindopril, pentopril, cilazapril, trandolapril.
3. Spojevi koji sadrže fosfor: fosinopril.

Mnogi blokatori angiotenzin-konvertirajućeg enzima su esteri koji su 100-1000 puta slabiji od svojih aktivnih metabolita, ali imaju veću oralnu bioraspoloživost.

Predstavnici ove farmaceutske skupine razlikuju se prema tri kriterija:

• aktivnost;
• izvorni oblik: prekursor aktivnog spoja (prolijeka) ili djelatne tvari;
• farmakokinetika (stupanj apsorpcije iz probavnog sustava, utjecaj hrane na bioraspoloživost lijeka, poluživot, distribucija u tkivima, mehanizmi eliminacije).

Nijedan od ACE inhibitora nema značajne prednosti u odnosu na druge predstavnike ove klase: svi oni učinkovito suzbijaju sintezu angiotenzina. II od angiotenzinaja, imaju slične indikacije, kontraindikacije i nuspojave. Međutim, ti se lijekovi značajno razlikuju u prirodi distribucije u tkivima. Međutim, još nije poznato hoće li to donijeti neke nove pogodnosti.

S izuzetkom fosinoprila i spiraprila, koji se podjednako eliminiraju jetrom i bubrezima, blokatori angiotenzin-konvertirajućeg enzima uglavnom se izlučuju urinom. Posljedično, bubrežna disfunkcija smanjuje izlučivanje većine ovih lijekova, pa njihovu dozu u takvih bolesnika treba smanjiti.

Popis trgovačkih naziva za ACE inhibitore

1. Kaptopril: Angiopril®, Blockordil, Kapoten®, Katopil itd.
2. Enalapril: Bagopril®, Berlipril®, Vasolapril, Invoril®, Corandil, Miopril, Renipril®, Renitek, Ednit®, Enalakor, Enam®, Enap®, Enarenal®, Enafarm, Envipril, itd.
3. Lizinopril: Dapril®, Diropress®, Diroton®, Zonixem®, Irumed®, Lizacard, Lysigamma®, Lisinoton®, Lisiprex®, Lizonorm, Listril®, Liten®, Prinivil, Rileys-Sanovel, Sinopril itd.
4. Perindopril: Arentopres, Hypernik, Parnavel, Perineva®, Perinpress, Prestarium®, Stoppress itd.
5. Ramipril: Amprilan®, Vasolong, Dilaprel®, Korpril®, Pyramil®, Ramepress®, Ramigamma, Ramicardia, Tritace®, Hartil® itd.
6. Quinapril: Accupro®.
7. Zofenopril: Zocardis®.
8. Moexipril: Moex®.
9. Spirapril: Quadropril®.
10. Trandolapril: Gopten®.
11. Cilazapril: Inhibase®, Prilazid.
12. Fosinopril: Monopril®, Fozicard®, Fosinap, Fozinotek itd.

Postoje i lijekovi koji su gotove kombinacije ACE inhibitora s diureticima i/ili antagonistima kalcija.

Opseg primjene

Arterijska hipertenzija

Ovi lijekovi imaju široku primjenu kao antihipertenzivi, jer snižavaju krvni tlak u svim oblicima hipertenzije, s izuzetkom primarnog hiperaldosteronizma. Monoterapija ACE inhibitorima normalizira krvni tlak u oko 50% bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom.

Predstavnici ove klase u većoj mjeri smanjuju rizik od kardiovaskularnih komplikacija kod hipertenzije u usporedbi s drugim antihipertenzivima.

Blokatori angiotenzin-konvertirajućeg enzima lijekovi su izbora za hipertenziju povezanu sa šećernom bolešću (inhibiraju napredovanje dijabetičke nefropatije) i hipertrofijom lijeve klijetke. Također se preporučuju u kombinaciji hipertenzije s koronarnom bolesti srca.

Zastoj srca

ACE inhibitori se propisuju za bilo koji stupanj zatajenja srca, jer ti lijekovi sprječavaju ili inhibiraju njegov razvoj, smanjuju vjerojatnost iznenadna smrt i infarkt miokarda, poboljšati kvalitetu života. Liječenje započinje malim dozama, budući da ti pacijenti mogu doživjeti nagli pad krvnog tlaka, osobito u pozadini smanjenja mase cirkulirajuće krvi. Osim toga, smanjuju dilataciju (širenje) lijeve klijetke i donekle vraćaju normalan elipsoidni oblik srca.

infarkt miokarda

ACE inhibitori smanjuju mortalitet kada se primjenjuju rano u infarktu miokarda. Posebno su učinkoviti u kombinaciji s hipertenzijom i dijabetesom. Ako nema kontraindikacija (kardiogeni šok, teška arterijska hipotenzija), treba ih odmah propisati zajedno s tromboliticima (enzimi koji uništavaju već formirani tromb), antitrombocitnim lijekovima (aspirin, kardiomagnil) i β-blokatorima. Rizični pacijenti (teški infarkt miokarda, zatajenje srca) trebaju uzimati ove lijekove dugo vremena.

Prevencija moždanog udara

ACE inhibitori pomiču ravnotežu između koagulacijskog i fibrinolitičkog sustava krvi prema potonjem. Znanstvene studije su pokazale da značajno smanjuju učestalost srčanog i moždanog udara, smrtnost kod pacijenata s vaskularnom patologijom, šećernom bolešću i druge čimbenike rizika za cerebrovaskularne nesreće.

Kronično zatajenje bubrega (CRF)

Blokatori angiotenzin-konvertirajućeg enzima sprječavaju ili usporavaju oštećenje bubrega kada dijabetes. Oni ne samo da sprječavaju dijabetičku nefropatiju, već također inhibiraju razvoj retinopatije kod dijabetes melitusa ovisnog o inzulinu. ACE inhibitori inhibiraju progresiju kroničnog zatajenja bubrega kod drugih bubrežnih patologija, uključujući i teške.

Nuspojava

Ozbiljne nuspojave predstavnika ove farmaceutske skupine prilično su rijetke, obično se dobro podnose.

• Arterijska hipotenzija. Prva doza lijeka može dovesti do oštrog pada krvnog tlaka u bolesnika s povećanom aktivnošću renina u plazmi, tj.
• s nedostatkom Na +;
• primanje kombinirane antihipertenzivne terapije;
• sa zatajenjem srca.

U takvim slučajevima treba započeti s vrlo niskim dozama ACE inhibitora ili savjetovati bolesnika da poveća unos soli i ukine diuretike prije početka terapije.

• Kašalj. Oko 5-20% pacijenata koji uzimaju lijekove ove farmaceutske skupine žale se na uporan suhi kašalj. Ova nuspojava obično ne ovisi o dozi i javlja se češće u žena, obično unutar 1 tjedna do 6 mjeseci od početka liječenja. Nakon ukidanja ACE blokatora, kašalj nestaje u prosjeku za 4 dana.
• Hiperkalijemija. Značajno zadržavanje kalija rijetko je u osoba s normalno funkcionirajućim bubrezima. Međutim, ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, kao i u onih koji uzimaju diuretike koji štede kalij (amilorid, triamteren, spironolakton), pripravke kalija, β-blokatore ili nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID).
• Akutno zatajenje bubrega (ARF). Može dovesti do akutnog zatajenja bubrega sa suženjem bubrežnih arterija s obje strane, suženja arterije jednog bubrega, zatajenja srca ili smanjenja mase cirkulirajuće krvi zbog proljeva ili diuretika. Vjerojatnost akutnog zatajenja bubrega posebno je velika u starijih bolesnika sa zatajenjem srca. Međutim, ako se s liječenjem započne pravodobno i pravilno, gotovo kod svih bolesnika rad bubrega je potpuno normalan.
• Utjecaj na fetus. Ne utječu na fetus u razdoblju organogeneze (I trimestar), ali njihov unos u II i u III tromjesečja može dovesti do oligohidramnija, nerazvijenosti lubanje i pluća, intrauterinog zastoja u rastu, smrti fetusa i novorođenčeta. Dakle, lijekovi ove farmaceutske skupine nisu kontraindicirani u žena u reproduktivnoj dobi, ali čim se sazna da je žena trudna, inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima treba odmah prekinuti. Ako se to učini u prvom tromjesečju, rizik od negativnih učinaka na fetus smanjuje se na nulu.
• Osip. Pripadnici ove skupine ponekad uzrokuju makulopapulozni osip, koji može biti popraćen svrbežom. Nestaje sam od sebe ili nakon smanjenja doze ACE blokatora ili kratkotrajnog uzimanja antihistaminika (difenhidramin, suprastin, tavegil itd.).
• Proteinurija (izlučivanje proteina u urinu). U bolesnika koji uzimaju lijekove ove farmaceutske skupine ponekad se razvija proteinurija (više od 1 g / dan), ali je prilično teško dokazati njegovu povezanost s uzimanjem ACE inhibitora. Vjeruje se da proteinurija nije kontraindikacija za njihovo imenovanje - naprotiv, ovi lijekovi se preporučuju za određene bolesti bubrega praćene proteinurijom (na primjer, dijabetička nefropatija).
• Quinckeov edem. U 0,1-0,2% bolesnika, predstavnici ove farmaceutske skupine uzrokuju angioedem. Ova nuspojava ne ovisi o dozi i u pravilu se javlja unutar nekoliko sati nakon prve doze. U teškim slučajevima dolazi do opstrukcije dišnih putova i respiratornih problema, što može dovesti do smrti. Kada se lijek prekine, Quinckeov edem nestaje za nekoliko sati; za to vrijeme poduzimaju se mjere održavanja prohodnosti dišnih putova, po potrebi se daju adrenalin, antihistaminici i glukokortikosteroidi (deksametazon, hidrokortizon, prednizolon). Crnci imaju 4,5 puta veću vjerojatnost da će imati angioedem kada uzimaju ACE inhibitore nego bijelci.
• Poremećaji okusa. Pacijenti koji uzimaju lijekove ove farmaceutske skupine ponekad bilježe smanjenje ili gubitak okusa. to nuspojava reverzibilan i češći s kaptoprilom.
• Neutropenija. Ovo je rijetka, ali teška nuspojava ACE blokatora. Uočava se uglavnom u kombinaciji hipertenzije s kolagenozom ili parenhimskom bolešću bubrega. Ako je koncentracija kreatinina u serumu 2 mg ili više, dozu treba smanjiti.
• Vrlo rijetko i reverzibilno nuspojava ACE inhibitori uključuju glukozuriju (šećer u mokraći) u odsutnosti hiperglikemije (visoke razine šećera u krvi). Mehanizam nije poznat.
• Hepatotoksično djelovanje. Također je izuzetno rijetka reverzibilna komplikacija. Obično se očituje kolestazom (stagnacijom žuči). Mehanizam nije poznat.

interakcija lijekova

Antacidi (maalox, almagel i dr.) smanjuju bioraspoloživost ACE blokatora. Kapsaicin (alkaloid sorti ljute paprike) pojačava kašalj izazvan lijekovima iz ove skupine. NSAIL, uključujući aspirin, smanjuju njihov antihipertenzivni učinak. Diuretici koji štede kalij i pripravci kalija u kombinaciji s ACE inhibitorima mogu dovesti do hiperkalijemije. Predstavnici ove farmaceutske skupine povećavaju serumsku razinu digoksina i litija te pojačavaju alergijsku reakciju na alopurinol (lijek protiv gihta).

© Korištenje materijala stranice samo u dogovoru s upravom.

ACE inhibitori (ACE inhibitori, inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, engleski - ACE) su velika grupa farmakološka sredstva koja se koriste u kardiovaskularnoj patologiji, posebno -. Danas su oni najpopularnije i najpristupačnije sredstvo za liječenje hipertenzije.

Popis ACE inhibitora iznimno je širok. Razlikuju se po kemijskoj strukturi i nazivima, ali im je princip djelovanja isti - blokada enzima, uz pomoć kojih se stvara aktivni angiotenzin, uzrokujući trajnu hipertenziju.

Spektar djelovanja ACE inhibitora nije ograničen samo na srce i krvne žile. Imaju pozitivan učinak na rad bubrega, poboljšavaju metabolizam lipida i ugljikohidrata, zbog čega ih uspješno koriste dijabetičari, starije osobe s popratnim lezijama drugih. unutarnji organi.

Za liječenje arterijske hipertenzije ACE inhibitori se propisuju kao monoterapija, odnosno održavanje tlaka se postiže uzimanjem jednog lijeka ili u kombinaciji s lijekovima drugih. farmakološke skupine. Neki ACE inhibitori su odmah kombinirani lijekovi (s diureticima, antagonistima kalcija). Ovakav pristup pacijentu olakšava uzimanje lijeka.

Moderni ACE inhibitori ne samo da se savršeno kombiniraju s lijekovima iz drugih skupina, što je posebno važno za bolesnike povezane s dobi s kombiniranom patologijom unutarnjih organa, već imaju i niz pozitivnih učinaka - nefroprotekciju, poboljšanu cirkulaciju krvi u koronarnim arterijama, normalizaciju metaboličkih procesa pa se mogu smatrati vodećima u procesu.liječenju hipertenzije.

Farmakološko djelovanje ACE inhibitora

ACE inhibitori blokiraju djelovanje angiotenzin-konvertirajućeg enzima koji je neophodan za pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II. Potonji doprinosi vazospazmu, zbog čega se povećava ukupni periferni otpor, kao i stvaranje aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama, što uzrokuje zadržavanje natrija i tekućine. Kao rezultat tih promjena, povećava se.

Angiotenzin-konvertirajući enzim normalno se nalazi u krvnoj plazmi i tkivima. Enzim plazme uzrokuje brze vaskularne reakcije, primjerice, tijekom stresa, a tkivni enzim odgovoran je za dugoročne učinke. Lijekovi koji blokiraju ACE moraju inaktivirati obje frakcije enzima, odnosno njihova sposobnost prodiranja u tkiva, otapanje u mastima, bit će važna karakteristika. Učinkovitost lijeka u konačnici ovisi o topljivosti.

S nedostatkom angiotenzin-konvertirajućeg enzima, put za stvaranje angiotenzina II ne počinje i nema povećanja tlaka. Osim toga, ACE inhibitori zaustavljaju razgradnju bradikinina koji je neophodan za vazodilataciju i smanjenje tlaka.

Dugotrajna primjena lijekova iz skupine ACE inhibitora doprinosi:

• Smanjenje ukupnog perifernog otpora vaskularnih zidova;
• Smanjenje opterećenja srčanog mišića;
• Smanjeni krvni tlak;
• Poboljšanje protoka krvi u koronarnim arterijama cerebralne arterije, posude bubrega i mišića;
• Smanjenje vjerojatnosti razvoja.

Mehanizam djelovanja ACE inhibitora uključuje zaštitno djelovanješto se tiče miokarda. Dakle, oni sprječavaju pojavu, a ako već postoji, tada sustavna uporaba ovih lijekova doprinosi njegovom obrnutom razvoju sa smanjenjem debljine miokarda. Oni također sprječavaju prenaprezanje srčanih komora (dilataciju), što je u osnovi zatajenja srca, te napredovanje fibroze koja prati hipertrofiju i ishemiju srčanog mišića.

mehanizam djelovanja ACE inhibitora u kroničnom zatajenju srca

Povoljno djelujući na vaskularne stijenke, ACE inhibitori inhibiraju reprodukciju i povećanje veličine mišićnih stanica arterija i arteriola, sprječavajući spazam i organsko sužavanje njihovih lumena tijekom dugotrajne hipertenzije. Važno svojstvo ovih lijekova može se smatrati povećanjem stvaranja dušikovog oksida, koji se odupire aterosklerotskim naslagama.

ACE inhibitori poboljšavaju mnoge pokazatelje metabolizma. Olakšavaju vezanje na receptore u tkivima, normaliziraju metabolizam, povećavaju koncentraciju potrebnu za pravilan rad mišićnih stanica, pospješuju izlučivanje natrija i tekućine čiji višak izaziva porast krvnog tlaka.

Najvažnija karakteristika svakog antihipertenzivnog lijeka je njegov učinak na bubrege, jer oko petine bolesnika s hipertenzijom na kraju umire od njihove insuficijencije povezane s arteriolosklerozom na pozadini hipertenzije. S druge strane, bolesnici sa simptomatskom bubrežnom hipertenzijom već imaju neki oblik bubrežne patologije.

ACE inhibitori imaju neospornu prednost - oni su bolji od svih drugih sredstava za zaštitu bubrega od štetnih učinaka. visoki krvni tlak. Ta je okolnost bila razlog njihove široke uporabe za liječenje primarne i simptomatske hipertenzije.

Video: osnovna farmakologija ACE inhibitora

Indikacije i kontraindikacije za ACE inhibitore

ACE inhibitori se koriste u kliničkoj praksi trideset godina, brzo su se proširili na postsovjetskom prostoru početkom 2000-ih, zauzimajući snažnu vodeću poziciju među drugim antihipertenzivima. Glavni razlog za njihovo imenovanje je arterijska hipertenzija, a jedna od značajnih prednosti je učinkovito smanjenje vjerojatnost komplikacija iz kardiovaskularnog sustava.

Glavne indikacije za primjenu ACE inhibitora su:

1. Kombinacija hipertenzije i dijabetičke nefroskleroze;
2. Patologija bubrega s visokim krvnim tlakom;
3. Hipertenzija s kongestivnim;
4. Zatajenje srca sa smanjenim izlazom iz lijeve klijetke;
5. Sistolička disfunkcija lijeve klijetke bez uzimanja u obzir pokazatelja tlaka i prisutnosti ili odsutnosti klinike za srčanu disfunkciju;
6. Akutni infarkt miokarda nakon stabilizacije tlaka ili stanje nakon srčanog udara, kada je ejekcijska frakcija lijeve klijetke manja od 40% ili postoje znakovi sistoličke disfunkcije na pozadini srčanog udara;
7. Stanje nakon moždanog udara s visokim krvnim tlakom.

Dugotrajna primjena ACE inhibitora dovodi do značajnog smanjenja rizika od cerebrovaskularnih komplikacija (moždani udar), srčanog udara, zatajenja srca i šećerne bolesti, što ih razlikuje od antagonista kalcija ili diuretika.

Za dugotrajnu upotrebu kao monoterapija umjesto beta-blokatora i diuretika, ACE inhibitori se preporučuju sljedećim skupinama bolesnika:

• Oni kod kojih beta-blokatori i diuretici uzrokuju teške nuspojave se ne podnose ili su neučinkoviti;
• Osobe predisponirane za dijabetes;
• Već sam bolestan postavljena dijagnoza dijabetes tipa II.

Kao jedini propisani lijek, ACE inhibitor je učinkovit u stadijima I-II hipertenzije i kod većine mladih bolesnika. Međutim, učinkovitost monoterapije je oko 50%, pa je u nekim slučajevima potrebno dodatno uzeti beta-blokator, antagonist kalcija ili diuretik. Kombinirana terapija indicirana je u III fazi patologije, u bolesnika s komorbiditeti i u starosti.

Prije propisivanja lijeka iz skupine ACE inhibitora, liječnik će provesti detaljnu studiju kako bi isključio bolesti ili stanja koja mogu postati prepreka za uzimanje ovih lijekova. U njihovom nedostatku, odabire se lijek koji bi trebao biti najučinkovitiji za ovog bolesnika na temelju karakteristika njegovog metabolizma i puta izlučivanja (kroz jetru ili bubrege).

Doziranje ACE inhibitora odabire se pojedinačno, empirijski. Prvo se propisuje minimalna količina, zatim se doza dovodi do prosječne terapijske doze. Na početku prijema i tijekom cijele faze prilagodbe doze, tlak treba redovito mjeriti - ne smije prijeći normu ili postati prenizak u vrijeme maksimalnog učinka lijeka.

Kako bi se izbjegle velike fluktuacije tlaka od hipotenzije do hipertenzije, lijek se raspoređuje tijekom dana na takav način da tlak, ako je moguće, ne "skoči". Smanjenje tlaka tijekom razdoblja maksimalnog djelovanja lijeka može premašiti njegovu razinu na kraju razdoblja djelovanja uzete tablete, ali ne više od dva puta.

Stručnjaci ne preporučuju uzimanje maksimalne doze ACE inhibitora, budući da se u tom slučaju rizik značajno povećava neželjene reakcije i smanjena tolerancija na terapiju. Ako su srednje doze neučinkovite, bolje je liječenju dodati antagonist kalcija ili diuretik, čineći režim liječenja kombiniranim, ali bez povećanja doze ACE inhibitora.

Kao i na bilo koji lijekovi, do ACE inhibitora postoje kontraindikacije. Ova sredstva se ne preporučuju za korištenje trudnicama, jer može doći do kršenja protoka krvi u bubrezima i poremećaja u njihovoj funkciji, kao i povećanja razine kalija u krvi. Negativan utjecaj na fetus u razvoju u obliku defekata, pobačaja i intrauterine smrti nije isključen. S obzirom na povlačenje lijekova iz majčino mlijeko, kada se koristi tijekom dojenja, dojenje treba prekinuti.

Među kontraindikacijama su također:

1. Individualna netolerancija na ACE inhibitore;
2. obje bubrežne arterije ili jedna od njih s jednim bubregom;
3. Teška faza zatajenja bubrega;
4. bilo koje etiologije;
5. Djetinjstvo;
6. Razina sistoličkog krvnog tlaka je ispod 100 mm.

Poseban oprez treba biti u bolesnika s cirozom jetre, hepatitisom B aktivna faza, ateroskleroza koronarnih arterija, žile nogu. Zbog nepoželjnih interakcija lijekova, bolje je ne uzimati ACE inhibitore istodobno s indometacinom, rifampicinom, nekim psihotropnim lijekovima, alopurinolom.

Iako se dobro podnose, ACE inhibitori ipak mogu izazvati nuspojave. Najčešće, pacijenti koji ih uzimaju dulje vrijeme bilježe epizode, suhi kašalj, alergijske reakcije i poremećaje u radu bubrega. Ovi se učinci nazivaju specifičnim, a nespecifični uključuju izobličenje okusa, probavne smetnje, osip na koži. Analiza krvi može otkriti anemiju i leukopeniju.

Video: opasna kombinacija - ACE inhibitori i spironolakton

Skupine inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima

Imena lijekova za smanjenje tlaka široko su poznata velikom broju pacijenata. Netko uzima isti dugo vremena, netko je indiciran za kombiniranu terapiju, a neki pacijenti su prisiljeni promijeniti jedan inhibitor u drugi u fazi odabira učinkovitog sredstva i doze za smanjenje tlaka. U ACE inhibitore ubrajaju se enalapril, kaptopril, fosinopril, lizinopril i dr., koji se razlikuju po farmakološkoj aktivnosti, trajanju djelovanja i načinu izlučivanja iz organizma.

Ovisno o kemijskoj strukturi, razlikuju se različite skupine ACE inhibitora:

• Pripravci sa sulfhidrilnim skupinama (kaptopril, metiopril);
• ACE inhibitori koji sadrže dikarboksilat (lizinopril, enam, ramipril, perindopril, trandolapril);
• ACE inhibitori s fosfonilnom skupinom (fosinopril, ceronapril);
• Pripravci sa skupinom hibroksama (idrapril).

Popis lijekova stalno se proširuje kako se nakuplja iskustvo u korištenju pojedinih lijekova, i najnoviji alati prolaze kroz klinička ispitivanja. Moderni ACE inhibitori imaju mali broj nuspojava i velika većina pacijenata ih dobro podnosi.

ACE inhibitori se mogu izlučiti putem bubrega, jetre, otopiti u mastima ili vodi. Većina njih prelazi u aktivne oblike tek nakon prolaska kroz probavni trakt, ali četiri lijeka odmah predstavljaju djelatnu tvar ljekovita tvar- kaptopril, lizinopril, ceronapril, libenzapril.

Prema karakteristikama metabolizma u tijelu, ACE inhibitori se dijele u nekoliko klasa:

• I - kaptopril topljiv u mastima i njegovi analozi (altiopril);
• II - lipofilni prekursori ACE inhibitora, čiji je prototip enalapril (perindopril, cilazapril, moeksipril, fosinopril, trandolapril);
• III - hidrofilni pripravci (lizinopril, ceronapril).

Drugorazredni lijekovi mogu imati pretežno jetreni (trandolapril), bubrežni (enalapril, cilazapril, perindopril) put eliminacije ili mješoviti put (fosinopril, ramipril). Ova značajka se uzima u obzir kada se propisuju pacijentima s poremećajima jetre i bubrega kako bi se uklonio rizik od oštećenja ovih organa i ozbiljnih nuspojava.

ACE inhibitori se obično ne dijele na generacije, ali se ipak ta podjela događa uvjetno. Najnoviji lijekovi praktički se ne razlikuju u strukturi od "starijih" analoga, ali učestalost primjene, dostupnost tkiva mogu se razlikovati ovisno o bolja strana. Osim toga, napori farmakologa usmjereni su na smanjenje vjerojatnosti nuspojava, a pacijenti općenito bolje podnose nove lijekove.

Jedan od najčešće korištenih ACE inhibitora je enalapril. Nema produljeno djelovanje, pa ga je pacijent prisiljen uzimati nekoliko puta dnevno. U tom smislu, mnogi ga stručnjaci smatraju zastarjelim. Istodobno, enalapril do danas pokazuje izvrstan terapeutski učinak uz minimalne nuspojave, pa je i dalje jedan od najčešće propisivanih lijekova iz ove skupine.

Najnovija generacija ACE inhibitora uključuje fosinopril, quadropril i zofenopril.

fosinopril sadrži fosfonilnu skupinu i izlučuje se na dva načina - putem bubrega i jetre, što omogućuje da se propisuje bolesnicima s oštećenom funkcijom bubrega, kod kojih ACE inhibitori iz drugih skupina mogu biti kontraindicirani.

Zofenopril na kemijski sastav blizu kaptoprila, ali ima produženo djelovanje - mora se uzimati jednom dnevno. Dugoročni učinak daje zofenoprilu prednost u odnosu na druge ACE inhibitore. Osim toga, ovaj lijek ima antioksidativni i stabilizirajući učinak na stanične membrane, stoga savršeno štiti srce i krvne žile od štetnih učinaka.

Još jedan dugodjelujući lijek je kvadropril (spirapril), koji bolesnici dobro podnose, poboljšava rad srca kod kongestivne insuficijencije, smanjuje vjerojatnost komplikacija i produljuje život.

Prednost quadroprila smatra se ujednačenim hipotenzivnim učinkom, koji traje cijelo vrijeme između uzimanja tableta zbog dugo razdoblje poluživot (do 40 sati). Ova značajka praktički eliminira vjerojatnost vaskularnih nesreća ujutro, kada završava djelovanje ACE inhibitora s kraćim poluživotom, a pacijent još nije uzeo sljedeću dozu lijeka. Osim toga, ako pacijent zaboravi uzeti još jednu tabletu, hipotenzivni učinak očuvat će se do sljedećeg dana, kada se toga još sjeća.

Zbog izraženog zaštitnog djelovanja na srce i krvne žile, kao i dugotrajno djelovanje, Mnogi stručnjaci smatraju zofenopril najboljim lijekom za bolesnike s kombinacijom hipertenzije i srčane ishemije.Često se ove bolesti prate jedna drugu, a sama izolirana hipertenzija pridonosi koronarnoj bolesti srca i nizu njenih komplikacija, pa je pitanje istodobne izloženosti obje bolesti odjednom vrlo relevantno.

U ACE inhibitore nove generacije, osim fozinoprila i zofenoprila, spadaju i perindopril, ramipril i kvinapril. Njihova glavna prednost smatra se produljenim djelovanjem, što pacijentu jako olakšava život, jer za održavanje normalnog tlaka dovoljna je samo jedna doza lijeka dnevno. Također je vrijedno napomenuti da su velike kliničke studije dokazale njihovu pozitivnu ulogu u produljenju životnog vijeka pacijenata s hipertenzijom i koronarnom bolešću srca.

Ako je potrebno propisati ACE inhibitor, liječnik se suočava s teškim zadatkom izbora, jer postoji više od desetak lijekova. Brojna istraživanja pokazuju da stariji lijekovi nemaju značajnih prednosti u odnosu na najnovije, a njihova je učinkovitost gotovo jednaka, pa se specijalist mora osloniti na konkretnu kliničku situaciju.

Za dugotrajnu terapiju hipertenzije prikladan je bilo koji od poznatih lijekova, osim kaptoprila, koji se do danas koristi samo za ublažavanje hipertenzivnih kriza. Sva ostala sredstva propisana su za kontinuiranu upotrebu, ovisno o popratnim bolestima:

• Kod dijabetičke nefropatije - lizinopril, perindopril, fosinopril, trandolapril, ramipril (u smanjenim dozama zbog sporijeg izlučivanja u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega);
• S patologijom jetre - enalapril, lizinopril, kvinapril;
• S retinopatijom, migrenom, sistoličkom disfunkcijom, kao i za pušače, lijek izbora je lizinopril;
• Uz zatajenje srca i disfunkciju lijeve klijetke - ramipril, lizinopril, trandolapril, enalapril;
• Kod dijabetes melitusa - perindopril, lizinopril u kombinaciji s diuretikom (indapamid);
• U ishemijskoj bolesti srca, uključujući i u akutnom razdoblju infarkta miokarda, propisuju se trandolapril, zofenopril, perindopril.

Dakle, nema velike razlike koji će ACE inhibitor liječnik odabrati za dugotrajno liječenje hipertenzije - onaj stariji ili posljednji sintetizirani. Inače, u Sjedinjenim Državama lizinopril ostaje najčešće propisivan lijek - jedan od prvih lijekova koji se koristi već 30-ak godina.

Važnije je da pacijent shvati da uzimanje ACE inhibitora treba biti sustavno i stalno, čak i doživotno, a ne ovisno o brojevima na tonometru. Kako bi održali pritisak normalna razina, važno je ne preskočiti sljedeću tabletu i ne mijenjati dozu ili naziv lijeka na svoju ruku. Ako je potrebno, liječnik će propisati dodatne ili, ali ACE inhibitori se ne otkazuju.

Video: lekcija o ACE inhibitorima

Video: ACE inhibitori u programu "Živjeti zdravo"