Aplazija hematopoetskog tkiva. Aberacije stanica koštane srži u akutnoj radijacijskoj bolesti. Aplazija eritrocita Sindrom aplazije koštane srži u novorođenčadi

© E.A. Orlova, S.V. Lashutin, 2004

E.A. Orlova, S.V. Lašutin

POTPUNA APLAZIJA CRVENE KOŠTANE SRŽI KAO POSLJEDICA LIJEČENJA ERITROPOETINOM

E.A.Orlova, S.V.Lašutin

TOTALNA APLAZIJA CRVENE KOŠTANE SRŽI KAO POSLJEDICA LIJEČENJA ERITROPOETINOM

Odjel za terapiju i profesionalne bolesti. JESTI. Moskovska medicinska akademija Tareev. IH. Sechenov, Rusija

Ključne riječi: rekombinantni humani eritropoetin, potpuna aplazija crvene koštane srži. Ključne riječi: rekombinantni humani eritropoetin, čista aplazija crvenih krvnih zrnaca.

Rekombinantni humani eritropoetin (rhEPO) odmah nakon registracije u kasnim 80-ima postao je lijek izbora u liječenju anemije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (CRF). Nuspojave identificirane na početku primjene lijeka mogu biti rezultat prebrzog porasta hemoglobina (arterijska hipertenzija, tromboza, hiperkalijemija) u kombinaciji s izravnim učinkom na nehematopoetska tkiva (uključujući vaskularne stijenke). Nedavno je potpuna aplazija crvene koštane srži (CRBMC) postala ozbiljan problem, koji se očituje teškom normocitnom, normokromnom anemijom, naglim smanjenjem broja retikulocita (< 10000/мм3), при нормальном количестве гранулоцитов и тромбоцитов и почти полном отсутствии эритроидных предшественников в пунктате костного мозга (менее 5% эритробластов, данные за блок созревания).

Zbog gotovo potpunog prekida eritropoeze, koncentracija hemoglobina vrlo brzo opada, brzinom koja odgovara životnom vijeku crvenih krvnih stanica (gotovo 0,1 g/dL/dan, nešto manje od 1 g/dL/tjedan). Pacijentima su potrebne tjedne transfuzije krvi kako bi se održala razina hemoglobina od 70-80 g/dL.

Ako su od 1988. godine, kada se rhEPO pojavio na tržištu, do 1997. godine registrirana samo 3 slučaja PACCM-a, onda je u posljednje tri godine njihov broj premašio 100 (tablica). Treba napomenuti da je PACCM uglavnom bio povezan s jednim lijekom, eprexom.

Etiologija

PACM je teški, regenerativni oblik anemije, praćen aplazijom krvnih stanica koštane srži. Bolest

uzrokovana antitijelima izazvanim epoetinom koja neutraliziraju ne samo egzogeni rhEPO, već i unakrsno reagiraju s endogenim eritropoetinom. Kao rezultat toga, razine eritropoetina u serumu se prestaju određivati, a eritropoeza postaje neučinkovita.

Antieritropoetinska protutijela nakon terapije epoetinom alfa su poliklonska i sposobna su neutralizirati vrlo visoke koncentracije nativnog EPO. Ova antitijela pripadaju klasi Igb, podklasi b1 ili b4, i reagiraju s proteinskim dijelom EPO. To je dokazano kada su ostaci ugljikohidrata uklonjeni probavnim enzimima, što ne utječe na afinitet protutijela na eritropoetin. Prema tome, nije vjerojatno da će glikozilacija utjecati na imunogenost.

Epidemiologija

PACM u cijeloj populaciji obično se javlja spontano (u 50% slučajeva) ili je povezan s timomima (u 5% slučajeva), limfoproliferativnim (mijelodisplazija, B- i T-stanična kronična limfocitna leukemija i kronična mijeloična leukemija) ili imunološkim (autoimuna hemolitička leukemija) anemija, sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis). Ponekad se razvija tijekom uzimanja određenih lijekova (antikonvulziva, antibiotika i antitiroidnih lijekova) ili zbog virusne infekcije (primjerice, parvo B19 virus ili hepatitis B virus).

U odraslih bolesnika PACM je najčešće autoimuna bolest povezana sa stvaranjem i pojavom citotoksičnih T-limfocita protiv eritropoetskih progenitorskih stanica ili samih eritropoetskih stanica. U rijetkim slučajevima povezuje se s pojavom protutijela na endogeni eritropoetin kod osoba koje nikada nisu primale rhEPO.

Slučajevi PACC-a povezanog s rhEPO protutijelima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega prema Johnson & Johnson Pharmacological Research and Development

Samo Eprex 2 3 5 8 22 64 67 6 177

Ostali eritropoetini 1 0 1 0 3 5 5 3 18

Slučajevi u istrazi 5 2 0 5 11 16 18 6 63

Ukupan broj sumnjivih slučajeva 8 5 6 13 36 85 90 15 258

Bilješka. Podrazumijeva se izostanak ili smanjenje učinka rhEPO terapije – neobjašnjiv pad razine hemoglobina ili potreba za povećanjem doze.

Svi objavljeni slučajevi PACC-a povezanog s rhEPO isključivo su u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD), unatoč širokoj primjeni ovog lijeka u onkologiji. Pacijenti s rakom vjerojatno će imati manju vjerojatnost da će razviti ovu komplikaciju zbog smanjenog imunološkog statusa, drugih terapija i kraćeg trajanja epiterapija.

Prva tri slučaja imunološki induciranog PACM-a zbog rhEPO identificirana su između 1992.-1997., a od 1998. došlo je do porasta prevalencije RACM-a izazvanog anti-rhEPO protutijelima.

Zanimljivo je da je stopa ove komplikacije na 10 000 pacijenata godišnje bila puno viša za ep-rex (3,32) (podaci za prvu polovicu 2002.) nego za epoetin-beta (0,12), epogen (0,02 ) i dar-bepoetin-alfa (0,5). S tim u vezi, Johnson & Johnson izdao je priopćenje za javnost u kojem navodi da je u 94,2% slučajeva PACCM lijek primijenjen supkutano nakon primjene eprexa. U prosincu 2002. godine u zemljama Europske unije unesene su izmjene u napomenu za eprex: bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega trebaju lijek primati samo intravenski. Poduzete mjere dovele su do smanjenja incidencije na 0,89 slučajeva na 10 000 bolesnika/godini prijema do prve polovice 2003. godine. Upute za uporabu drugih eritropoetina nisu se mijenjale zbog nedostatka jasnih podataka o povezanosti njihove primjene s rizik od PACC-a izazvanog epoetinom. To, međutim, ne isključuje mogućnost da se u budućnosti može primijetiti povećanje incidencije PACC-a kao rezultat supkutane primjene drugih poetina.

Prosječna dob Pacijenti su imali 61 godinu, s određenom dominacijom muškaraca. Nije pronađena korelacija s uzrokom zatajenja bubrega.

statistika, liječenje kronične bolesti bubrežnom bolešću (CKD), dobi ili spolu, unatoč nesrazmjerno višoj prevalenciji ove komplikacije u muškaraca starijih od 70 godina, koji prevladavaju u populaciji bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD). Prosječno trajanje liječenje eritropoetinom prije dijagnoze PACCM bilo je 7 mjeseci, u rasponu od 1 mjeseca do 5 godina.

Struktura eritropoetina

Na tržištu su trenutno dostupne tri različite vrste rhEPO: epoetin-alfa, epoetin-beta i epoetin-omega. Sve tri molekule dijele sekvencu aminokiselina ljudskog epoetina, ali se razlikuju po broju polisaharidnih lanaca i sadržaju ugljikohidrata. Epoetin-al-fa ima nešto nižu sijalizaciju nego epoetin-beta; ovo objašnjava male razlike uočene u farmakokinetici i farmakodinamici dviju molekula, no malo je vjerojatno da je to razlog njihove različite imunogenosti.

Epoetin-omega sadrži manje O-vezanog šećera, manje je kiseo i razlikuje se od druga dva epoetina po hidrofilnosti. Trenutačno nema izvješća o slučajevima PACC-a u bolesnika liječenih epoetinom-omegom, no populacija bolesnika liječenih ovim lijekom znatno je manja.

Darbepoetin alfa je nedavno ušao na tržište. Sadrži pet N-povezanih lanaca ugljikohidrata (dva više od rhEPO), ima veću molekulsku masu, sadržaj sijalične kiseline i negativan naboj u usporedbi s drugim eritropoetinima. Budući da se aminokiselinska sekvenca i sadržaj ugljikohidrata darbepoetina-alfa razlikuju od ljudskog EPO, teoretski je moguće da bi ova nova molekula mogla biti imunogena. Ali do sada nije uočen razvoj PACCM-a s upotrebom ovog lijeka.

Put primjene i drugi uzroci imunogenosti

Povećanje prevalencije PACCM-a koincidiralo je s prelaskom s intravenskog na supkutani put rhEPO, osobito izvan Sjedinjenih Država. Ne može se isključiti da supkutani način primjene ima veći učinak na imunogenost nego intravenski, jer koža ima visoko razvijen imunološki sustav. Moguće je da dugotrajna izloženost imunokompetentnih stanica kože epoetinu nakon supkutane primjene može povećati imunogenost. Osim toga, potkožni put je povezan sa samoliječenjem i povećava rizik od neprikladnog rukovanja ili skladištenja lijeka. Značaj uvjeta čuvanja nije u potpunosti shvaćen, ali je važno da se lijek čuva na temperaturi između 2° i 8°C.

Prilikom provođenja međunacionalnih studija pokazalo se da je većina bolesnika s PACC-om lijek primala supkutano (94,2%). Međutim, postoje zemlje (na primjer, Italija) u kojima PACCM praktički nije otkriven, unatoč činjenici da je većina pacijenata primila lijek supkutano.

Na imunogenost rhEPO pripravaka mogu utjecati čimbenici koji nisu povezani s razlikama između endogene i rekombinantne molekule. Na primjer, proces proizvodnje i sastojci koji povećavaju mogućnost oksidacije i agregacije, kao što je sušenje smrzavanjem, mogu povećati imunogenost. Mobshop & Ichnopson zaključili su da su uklanjanje ljudskog albumina iz Eprexa 1998. godine, povećana učestalost supkutane primjene (osobito samoprimjene) i neuspješno skladištenje odigrali glavnu ulogu u razvoju PACM-a s Eprexom. Također nije isključena uloga zamjene humanog albumina s polisorbitolom 80 (0,03% koncentracije) i glicinom za stabilizaciju sastava eprexa. U epoetin-beta (neorecormon), polisorbitol-80 se koristi kao stabilizator otkad je lijek registriran. U dar-beropoetin-alfa (aranesp), polisorbitol-80 se također koristi kao stabilizator (u nižim koncentracijama - 0,005%), ali slučajevi PACCM nisu primijećeni. Kao mogući razlog porasta imunogenosti također se raspravlja o korištenju silikonskog ulja kao maziva za štrcaljke od 1994. Fokus najnovijih istraživanja su organski spojevi isprani otapalom polisorbitol-80 iz gumenih klipova Eprex štrcaljki. Tvrtka kaže da oni

već su zamijenili gumene klipove klipovima obloženim teflonom.

Dijagnostika

PACC izazvan anti-rhEPO antitijelima je ozbiljna, ali na sreću rijetka komplikacija povezana s liječenjem epoetinom. Problem intenzivno proučavaju vlasti, proizvođači eritropoetina, nezavisni znanstvenici, društva nefrologa, ali još uvijek ostaje neriješen.

Unatoč rijetkosti PACC-a kao sekundarnog tretmana s rhEPO, kliničari bi trebali biti svjesni ove strašne komplikacije i uzeti u obzir to u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s brzo rastućom anemijom i/ili rezistencijom na liječenje. Prvi korak trebao bi biti kompletan pregled kako bi se razjasnila priroda anemije (uključujući procjenu broja retikulocita), isključivanje drugih poznatih uzroka anemije (nedostatak željeza, gubitak krvi, infekcija, upala). Slijedeći korak- istraživanje koštane srži.

Ako se otkrije PAKKM, eritropoetin treba odmah otkazati, treba odrediti anti-eritropoetin antitijela. Određivanje antitijela ključni je trenutak u dijagnozi PACC-a. Trenutno ne postoji standardna metoda probira za otkrivanje protutijela na epoetine. Dostupni testovi koriste ili reakcije vezanja ili biološke testove. Biološki testovi ostaju jedina metoda koja može otkriti neutralizirajuću sposobnost protutijela. Ostali testovi uključuju radioimunu precipitaciju (RIP) koju koriste N. Casadevall i sur., i ELISA. Iako izravne usporedbe metoda nisu objavljene, čini se da je RIP pouzdaniji dok ELISA može imati nižu osjetljivost i specifičnost. Iako su Amgen, Ortho Biotech i Roche ponudili komplete testova za antitijela na epoetine, poželjno je testiranje test setovima iz neovisnih laboratorija. Probirni testovi na antieritropoetinska protutijela preporučuju se samo kada znanstveno istraživanje. U normalnom klinička praksa u bolesnika rezistentnih na rhEPO terapiju, u nedostatku znakova PACC u aspiratu koštane srži, nije potrebno određivanje protutijela na eritropoetin.

Zbog činjenice da su protutijela na ssrEPO neutralizirajuća i da će unakrsno reagirati i sa svim trenutno dostupnim egzogenim eritropoetinima i s endogenim eritropoetinom, svaki eritropoetski

Koju terapiju treba odmah prekinuti ako se sumnja na PACM.

Iskustvo s liječenjem PACM-a ostaje minimalno. Gotovo polovica pacijenata reagira na imunosupresive. Opisana je primjena kao samo kortikosteroida, te u kombinaciji s ciklosporinom ili ciklofosfamidom, imunoglobulinom ili plazmaferezom. Dobri rezultati zabilježeni su kod primjene steroida u kombinaciji s ciklofosfamidom, kao i kod liječenja ciklosporinom. Najbolji rezultati primijećeni su u bolesnika nakon transplantacije bubrega, vjerojatno zato što imunosupresivna terapija nakon transplantacije može biti učinkovita u PACC-u.

Nakon ukidanja rhEPO, titar protutijela polako se smanjivao u svih bolesnika. Pretpostavlja se da su imunosupresivi ubrzali pad titra protutijela i mogli omogućiti obnovu eritropoeze na razinu prije terapije eritropoetinom. Međutim, preliminarni podaci pokazuju da gotovo 40% pacijenata ostaje ovisno o transfuziji krvi čak i nakon 2 godine imunosupresivne terapije.

ZAKLJUČAK

Terapija rhEPO je široko korišten tretman za bubrežnu anemiju. Ovaj proizvod molekularne genetske tehnologije koristi se više od 15 godina i ima odličan terapeutski indeks (selektivno i snažno djelovanje na eritropoezu, praćeno

nuspojave poput egzacerbacije arterijske hipertenzije ili trombotičkih komplikacija). U bolesnika s CKD prije dijalize, rhEPO također smanjuje morbiditet i mortalitet, a također ima pozitivan učinak na srčanu funkciju. Osim toga, korekcija anemije značajno poboljšava dobrobit i kvalitetu života bolesnika. Značajan porast prevalencije PACCM-a uočen posljednjih godina zaslužuje posebnu pozornost; međutim, moramo uravnotežiti njegovu ozbiljnost i ekstremnu rijetkost s velikim brojem bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti koji godišnje umiru od kardiovaskularnih komplikacija, što bi se djelomično moglo smanjiti liječenjem anemije.

REFERENCE

1. Eckardt K-U, Casadevall N. Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca zbog anti-eritropoetinskih protutijela. Nephrol Dial Transplant 2003 18: 865-869

2. Casadevall N, Nataf J, Viron B et al. Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca i antieritropoetinska protutijela u bolesnika liječenih rekombinantnim eritropoetinom. N Engl J Med 2002; 346: 469-475

3. Casadevall N, Dupuy E, Molho-Sabatier P et al. Autoantitijela na eritropoetin u bolesnika s čistom aplazijom crvenih krvnih zrnaca. N Engl J Med 1996; 334:630-633

4. Casadevall N. Antitijela protiv rHuEpo: nativna i rekombinantna. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:42-47

5. Locatelli F, Del Vecchio L. Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca kao posljedica liječenja eritropoetinom. Umjetni organi 2003.; 27(9):755-758

6 Locatelli F, Aljama P, Barany P et al. Sredstva koja stimuliraju eritropoezu i čista aplazija crvenih krvnih zrnaca posredovana antitijelima: gdje smo sada i kamo dalje? Nephrol Dial Transplant 2004 19: 288-293

Aplazija koštane srži (aplazija hematopoeze) - sindromi zatajenja koštane srži, koji su karakterizirani supresijom hematopoetskih funkcija. Bolesnici imaju manjak svih vrsta krvnih stanica: leukocita, eritrocita i trombocita. Glavni uzrok aplazije hematopoeze otkriva se pomoću laboratorijske metode. Metode liječenja ovise o bolesti koja je uzrokovala patologiju. U međunarodnoj klasifikaciji bolesti (ICD-10), aplazija koštane srži označena je kodom D61.

Koštana srž je organ hematopoetskog sustava koji sadrži i matične i zrele krvne stanice. Smanjenje broja svih krvnih stanica zbog stečene (često) ili kongenitalne (rijetko) aplazije koštane srži naziva se aplastična anemija. Kongenitalni oblici uključuju Fanconijevu anemiju i Diamond-Blackfanov sindrom.

Aplazija koštane srži - stanje u kojem je hematopoetska funkcija koštane srži oštro potisnuta

Godišnje ima 0,2-0,3 slučaja na 100.000 ljudi. Oko 200-300 ljudi u Rusiji pati od aplazije koštane srži. Bolest je opasna po život, a očituje se u promijenjenoj krvnoj slici bolesnika. Dijagnoza može utjecati čak i na zdrave mlade ljude.

Ako je hematopoeza oštećena u koštanoj srži, neispravan krvne stanice. Poremećaj može zahvatiti različite vrste stanica (eritrocite, leukocite, trombocite). Simptomi aplazije hematopoetskog sustava nastaju jer se broj stanica toliko smanji da ne mogu dovoljno obavljati svoju funkciju.

Klasifikacija

Prema kliničkom tijeku razlikuju se akutni (do 1 mjeseca), subakutni (od 1 do 6 mjeseci) i kronični oblik (od šest mjeseci i dulje) bolesti. Prema težini granulo- i trombocitopenije razlikuju se 3 stupnja:

  1. Svjetlo (trombociti više od 20x109 / l, granulociti - više od 0,5x109 / l).
  2. Teški (trombociti manji od 20x109/l, granulociti - manji od 0,5x109/l).
  3. Vrlo teški (trombociti manji od 20x109/l, granulociti - manji od 0,2x109/l).

Simptomi

Smanjenje koncentracije crvenih krvnih zrnaca uzrokuje slabost, umor, otežano disanje i lupanje srca, osobito tijekom fizičkog napora. Bolesnici s anemijom često imaju blijedu kožu.


S aplazijom koštane srži imunološki sustav opadajući

Zbog smanjenja broja bijelaca krvne stanice povećana osjetljivost na zarazne bolesti. Budući da imunološki sustav tijela ne može optimalno funkcionirati sa smanjenim brojem granulocita, infekcija može biti kobna. Stoga je u takvim situacijama važno odmah konzultirati liječnika.

Sa smanjenim brojem trombocita dolazi do poremećaja sustava zgrušavanja krvi. Kao rezultat toga nastaju takozvane petehije - vrlo mala točkasta krvarenja ili modrice (hematomi). Mogu nastati i spontano, bez prethodne traume. Čak i relativno malo krvarenje ili mikrotrauma (na primjer, prilikom posjeta stomatologu) može biti kobno.

Uzroci

Prema etiologiji (uzroku nastanka) razlikujemo kongenitalnu i stečenu aplaziju koštane srži.

Kongenitalni oblik:

  • Anemija Fanconi.
  • Diamond-Blackfan sindrom.

Stečeni oblik:

  • Idiopatski (>70% slučajeva).
  • Ljekoviti (10%): nesteroidni protuupalni lijekovi, kloramfenikol, fenilbutazon, zlato, penicilamin, alopurinol, fenitoin.
  • Toksičan (10%).
  • Virusni (5%): osobito parvovirus B19 i Epstein-Barr virus.

Budući da se u mnogim situacijama čimbenik rizika ne može utvrditi, većinu slučajeva bolesti treba klasificirati kao idiopatske - bez poznati uzrok. Međutim, hipoplazija (ili aplazija) koštane srži također se može pojaviti kao dio autoimune bolesti kao što je sistemski eritematozni lupus.

Poznato je da niz citotoksičnih lijekova povećava rizik od razvoja hipoplazije u koštanoj srži. Treba napomenuti da antimetaboliti uzrokuju samo akutnu aplaziju, dok alkilirajući agensi uzrokuju kroničnu aplaziju.

Opasne komplikacije

Hipoplazija, kao i aplazija, koštane srži može biti akutna ili kronična. Prvi znakovi upozorenja mogu biti neutropenija i trombocitopenija. Ponekad ih ima Klinički znakovi anemija: umor, opći osjećaj slabosti, bljedilo kože i sluznica. U kroničnom obliku razvijaju se infekcije u ustima i vratu. Ponekad se povećava sklonost krvarenju.

Dijagnostika


Tijekom fizikalnog pregleda bolesnika utvrđuje se puls, jer je kod aplazije najčešće ubrzan.

Prvo liječnik uzima anamnezu, a zatim provodi fizički pregled pacijenta. Ako se sumnja na aplaziju koštane srži, propisuju se sljedeći pregledi:

  • Krvni test.
  • Histološki pregled.
  • citogenetička studija.

Mikroskopska analiza otkriva "praznine" u koštanoj srži. To znači da hematopoetske stanice koje se nalaze u zdravi ljudi, nedostaju i djelomično su zamijenjeni masnim stanicama u bolesnika s aplazijom hematopoetskog sustava.

Međutim, značajan pad takvih stanica opažen je i kod drugih bolesti. Kongenitalno zatajenje koštane srži ili mijelodisplastični sindrom česti su uzroci hematopoetske hipoplazije. Stoga su potrebne dodatne studije za potvrdu dijagnoze.

Može biti potrebno citogenetičko testiranje kako bi se isključila leukemija ili mijelodisplastični sindrom i drugi uzroci. Moguća odstupanja u količini kao iu strukturi kromosoma može se otkriti ovom metodom istraživanja. Stečeni oblik bolesti obično nije karakteriziran defektima u genetskom materijalu. Otkrivanje promjena u kromosomima najvjerojatnije ukazuje na prisutnost mijelodisplastičnog sindroma.

Liječenje

Ako je poznat faktor koji uzrokuje anemiju - zračenje, kemijske tvari, lijekovi - preporuča se ukloniti. Liječenje ovisi o težini bolesti. Terapija teške i vrlo teške aplazije hematopoetskog sustava se ne razlikuje.

Bolest je bila kobna u 20. stoljeću. Danas se aplazija može izliječiti transplantacijom matičnih stanica. Ako donor nije dostupan, imunosupresivi mogu zaustaviti uništavanje koštane srži.

U teškoj i vrlo teškoj aplaziji koštane srži propisane su sljedeće terapijske mjere:

  • Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.
  • imunosupresivna terapija.
  • potporna terapija.

Ako u obitelji postoji donor (npr. braća i sestre), transplantaciju koštane srži treba obaviti što je prije moguće. Dugo čekanje prije transplantacije i veliki broj transfuzije krvi mogu pogoršati početno stanje bolesnika. Ako se odgovarajući donor ne pronađe, propisuje se imunosupresivna terapija. Za aplaziju koštane srži prijeko je potrebno prethodno planiranje liječenja u specijaliziranom centru.

Kod alogene transplantacije, pacijent prima krvne matične stanice od druge osobe. Prekursori krvnih stanica mogu pripadati rođaku ili strancu. Alogena transplantacija od nepoznatog darivatelja povezana je s relativno većim rizicima zbog niske kompatibilnosti tkiva.

Imunosupresivna terapija


Imunosupresivno liječenje provodi se ako transplantacija nije moguća

Posljednjih godina propisuje se kombinacija antitimocitnog globulina i ciklosporina. Tijekom prva 4 dana stacionarnog liječenja, antitimocitni globulin se primjenjuje kroz venu. Osim toga, pacijenti primaju glukokortikoidno sredstvo tijekom 4 tjedna. Čim se zdravstveno stanje i krvna slika poboljšaju, pacijent može ići kući i dobiti lijekove u obliku tableta ili tekućine.

Nakon imunosupresivne terapije oko 30% bolesnika doživi recidiv bolesti. Oko 20% bolesnika razvije akutni mijeloična leukemija ili paroksizmalna noćna hemoglobinurija. Ako u prvih 3-6 mjeseci nakon primjene lijekova ne dođe do zamjetnog poboljšanja sastava krvi ili se nakon uspješne terapije ponovno javi aplastična anemija, neophodna je transplantacija matičnih stanica. Ponovljena imunosupresivna terapija se u pravilu ne provodi.

Potporna njega

Ovisno o vrsti liječenja (transplantacija koštane srži ili imunosupresivni lijekovi), potrebne su različite potporne mjere za pomoć u upravljanju nuspojavama ili komplikacijama bolesti. Ponekad se propisuju simptomatski lijekovi za smanjenje umora.

Prognoza

Šanse za oporavak pacijenta uz pravodobno liječenje prilično su visoke, iako je ovo stanje opasno po život. Alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica dovodi do oporavka 80-90% bolesnika s hipoplazijom koštane srži. Transplantacija stanica od nepoznatog donora također može izliječiti pacijente s bolešću koštane srži. Međutim, mnoga djeca i adolescenti (oko 20-30%) još uvijek razviju ozbiljne i ponekad fatalne komplikacije.

Nakon završene transplantacije, pacijente treba najmanje jednom godišnje pregledati specijalist. Zakazani pregledi pomažu u pravodobnom liječenju i prevenciji dugotrajnih komplikacija.

Kada se pojave simptomi anemije, bolesnik bez greške trebate potražiti savjet kvalificiranog stručnjaka. Strogo je zabranjeno samo-liječiti, jer to može dovesti do nepredvidivih posljedica. Važno je ne odgađati posjet liječniku i pravovremeno podvrgnuti zakazanim pregledima kako biste izbjegli komplikacije.

Akutna bolest praćena nekrotičnim procesima, hemoragijskom dijatezom, teškim oblikom anemije naziva se panmijeloftiza ili aplazija koštane srži, što je to i koji su uzroci bolesti?

Osnova bolesti je kršenje hematopoeze, tj. Proces formiranja, razvoja, sazrijevanja krvnih stanica - trombocita, leukocita, eritrocita. Kod panmiloftisa dolazi do zamjene hematopoetskih stanica s masnim; trovanje kemijskim sredstvima, jako ionizirajuće zračenje može izazvati aplaziju koštane srži, što je to, koje su metode liječenja i dijagnostike?

Znakovi bolesti su infekcijske komplikacije i krvarenja uzrokovana smanjenjem koncentracije krvnih stanica, dok nema regeneracije krvi. Dodijeliti akutne i kronični tok bolesti, može se promatrati s anginom, sepsom, tuberkulozom, zračenjem i citostatskim bolestima, trovanjem solima teških metala, metastazama u koštanoj srži.

Simptomi bolesti uključuju nekoliko sindroma, izraženih u anemiji (smanjenje razine crvenih krvnih stanica), trombocitopeniju (smanjenje broja trombocita) i limfopeniju (smanjenje broja limfocita). Bolesnici su blijedi koža, umor, slabost, s laganim opterećenjima, povećan broj otkucaja srca, otežano disanje, oslabljeni imunološki odgovor zbog leukopenije, što se izražava u pojavi infektivno-upalnih i gnojno-nekrotičnih procesa. Trombocitopenija dovodi do razvoja hemoragijski sindrom izražena malim i velikim krvarenjima različita lokalizacija, krvarenje iz nosa, crijeva, maternice nije isključeno.

Općenito je prihvaćeno da uzrok aplazije koštane srži može biti povećana osjetljivost bolesnika na bilo koji lijek. Takve reakcije ljudskog tijela su nepredvidive, ozbiljnost bolesti nije povezana s dozom lijeka i trajanjem terapije, često se razvoj aplazije koštane srži razvija tijekom uzimanja kloramfenikola i drugih antibiotika.

Fizički čimbenici u razvoju aplazije koštane srži uključuju ionizirajuće zračenje, koje se temelji na radioaktivnom raspadu i nuklearnim transformacijama, kemijski čimbenici se sastoje od utjecaja soli teških metala, arsena na tijelo.

Bolest može biti potaknuta hepatitisom, herpesom, HIV-om, sistemskim eritemskim lupusom, Shirenovim sindromom, parvovirusnom infekcijom, citomegalovirusom.

Tijekom trudnoće, aplazija se opaža vrlo rijetko, češće se bolest može razviti u pozadini uzimanja određenih lijekova prije trudnoće, za oporavak je potrebno povlačenje lijeka. Istodobno, prekid trudnoće nije isključen, to omogućuje korištenje anaboličkih steroida, ako trudnoća potraje, smrtnost majke je 10-15%, često dolazi do smrti fetusa.

Ako se bolest promatra u djetinjstvu, možemo govoriti o njenoj nasljednoj prirodi, prvi znakovi bolesti kod djece pojavljuju se u dobi od 5-10 godina, pacijenti se žale na glavobolje, opću slabost, skloni su prehladama.

Dijagnostičke metode uključuju histološki pregled, koristi se trepanobiopsija. karlična kost, propisani su testovi krvi, izmeta, urina.

Terapijske metode sastoje se od uzimanja kortikosteroida i anaboličkih hormona, citostatika, hematopoetskih faktora rasta koji kontroliraju hematopoezu te imunosupresivne terapije.

Najprogresivnije metode liječenja bolesti uključuju transplantaciju koštane srži, ali nedostatak ove metode je da se stabilna remisija opaža samo u 50% pacijenata.

Najvažniji organ u ljudskom tijelu je koštana srž, koja provodi hematopoezu, također je dio imunopoeznog sustava, koji je odgovoran za sazrijevanje stanica imunološkog sustava. Glavna funkcija koštane srži je hematopoeza, uključena je u zaštitne i imunološke procese, stvaranje kostiju, metabolizam minerala, proteina, intermedijera, masti, ugljikohidrata, metabolizam željeza, taloženje askorbinske kiseline, kolesterola.

S aplazijom koštane srži, funkcije organa su povrijeđene, što dovodi ljudsko tijelo do mnogih štetnih posljedica, javlja se pancitopenijski sindrom. Sastoji se od potpunog uništenja koštane srži, dato stanje izuzetno je opasan po život i zahtijeva hitno liječenje.

Postoje sljedeći uzroci stečene aplastične anemije:

  • Ionizirana radiacija;
  • lijekovi ( decaris, analgin, levomicetin, tetraciklin, butadion itd.);
  • kemijski spojevi (pesticidi, benzen);
  • bolesti ( virusni hepatitis A, B i C, Epstein-Barr virus, citomegalovirus, herpes virus, HIV, parvovirus B19 itd.).
  • hormonalni poremećaji jajnika, štitnjače i timusa.

Neki štetni agensi izravno utječu na koštanu srž ( ionizirajuće zračenje, kemijsko i ljekovite tvari ). Drugi djeluju neizravno preko autoimunih mehanizama ( virusni hepatitis B).

Mehanizam razvoja aplastične anemije

Do danas, u znanstveni svijet Postoji nekoliko teorija koje opisuju mehanizam razvoja aplastične anemije. Zanimljivo je da su sve teorije u potpunosti dokazane, ali ipak ne mogu uvijek objasniti ugnjetavanje koštane srži u određenom slučaju.

Postoje sljedeće teorije patogeneze aplastične anemije:

  • stromalni;
  • autoimuni;
  • preuranjena apoptoza.

Stromalna teorija

Dokazano je da je rast i sazrijevanje stanica koštane srži nemoguće bez utjecaja čimbenika koje proizvodi stroma. Stroma je nakupina stanica vezivnog tkiva koje tvore svojevrsni "kostur" ili "ležište" u kojem leže stanice koštane srži. Stroma proizvodi tvari kao što je IL ( interleukina) 1, 3 i 6 i faktor matičnih stanica. Ove tvari usmjeravaju razvoj progenitorskih stanica u jednom ili drugom smjeru. razne faze njihov razvoj.

U 15-20% slučajeva aplastične anemije uzrok njihovog razvoja je nedovoljna tvorba i otpuštanje stromalnih čimbenika rasta. Iz tog razloga diferencijacija krvnih stanica prestaje u određenom stupnju razvoja. U koštanoj srži posebna studija može otkriti nakupljanje prekursora krvnih stanica. NA periferne krvi dolazi do povećanja eritropoetina, koji inače zahvaća stromu koštane srži.

autoimuna teorija

U biopsijama koštane srži u većini slučajeva nalaze se žarišta nakupljanja T-killer stanica, monocita, faktora nekroze tumora alfa i interferona gama, što ukazuje na upalni mehanizam razvoja aplastične anemije. Detaljnije proučavanje stanica izdanaka koštane srži otkrilo je odsutnost određenog proteinsko-ugljikohidratnog kompleksa kodiranog genom PIG-A na njihovoj površini. Mutacija ovog gena dovodi do izostanka sinteze gore navedenog kompleksa. Zbog toga ne dolazi do inaktivacije sustava komplementa, jedne od karika imunološke obrane organizma. Kao rezultat toga, imunološki sustav doživljava vlastite stanice kao strane i nastoji ih uništiti. Što je veća populacija mutiranih stanica u odnosu na zdrave, to je izraženije kršenje sinteze stanica koštane srži.

Teorija preuranjene apoptoze

Apoptoza je fiziološki proces u kojem dolazi do samostalnog uništavanja stanica s određenim mutacijskim anomalijama ili stanica koje su nadživjele svoje određeno vrijeme. Apoptozom se tijelo štiti od nakupljanja mutacija i komplikacija koje iz toga proizlaze, uglavnom tumorskog podrijetla. Međutim, apoptoza može postati patološki proces kada će dovesti do preranog samouništenja stanica. Uzrok preuranjene apoptoze je mutacija gena koji sintetizira protein P-450.

Unatoč postojanju nekoliko uspješnih teorija o razvoju aplastične anemije, u znanstvenom svijetu još uvijek se provode brojne studije u tom smjeru. Međutim, za liječnika, a još više za pacijenta, potraga za mehanizmom na koji dolazi do razvoja bolesti gotovo nikada nema smisla. To je zbog činjenice da danas nema više ili manje učinkovitih lijekova, osim toga steroidni hormoni koji mogu usporiti napredovanje anemije ili je barem djelomično nadoknaditi. Štoviše, najviše učinkovito liječenje danas je transplantacija koštane srži. Stoga je proučavanje mehanizma razvoja aplastične anemije od isključivo znanstvenog interesa.

Simptomi aplastične anemije

Klasični simptomi aplastične anemije uklapaju se u sljedeće sindrome:
  • anemičan;
  • hemoragični;
  • toksično-infektivni.
Sindrom anemije manifestira se:
  • mješovita kratkoća daha koja se javlja s umjerenim i laganim fizičkim naporom;
  • povećan umor;
  • zamračenje i muhe pred očima;
  • vrtoglavica;
  • pojava sistoličkog anemičnog srčanog šuma itd.
Hemoragijski sindrom se manifestira:
  • sporo zaustavljanje krvarenja;
  • česta krvarenja iz nosa;
  • obilne menstruacije;
  • modrice na koži;
  • trombocitopenična purpura;
  • lako stvaranje modrica, itd.
Toksičko-infektivni sindrom manifestira se:
  • slab imunološki status organizam;
  • teški tijek blagih virusnih bolesti;
  • sporo zacjeljivanje rana;
  • gnojenje ogrebotina itd.
Kongenitalni oblici aplastične anemije zaslužuju posebnu pozornost, budući da imaju neke značajke koje dopuštaju ranoj dobi posumnjati na ovu bolest i koliko je moguće utjecati na njen tok.

Anemija Fanconi

Rijetka, teška kongenitalna aplastična anemija koja se dijagnosticira u dobi između 4 i 10 godina. Jednako često pogađa muški i ženski spol. Razvija se zbog velike osjetljivosti DNK tjelesnih stanica, a posebno koštane srži, na različite vrste mutacija. Klinički se očituje trima gore navedenim sindromima. Ozbiljnost simptoma bolesti ima valoviti karakter s razdobljima remisija i egzacerbacija. Postoji visok rizik od razvoja malignih tumorskih procesa.

Do 80% pacijenata rađa se sa sljedećim tjelesnim anomalijama:

  • Iz mišićno-koštanog sustava - dodatni, nedostajući ili spojeni prsti, nerazvijenost ili odsutnost lopatica, nezatvaranje tvrdog nepca ( rascjep nepca, rascjep usne), nedostatak ušnih školjki, deformacija hrskavice nosa, dodatni kralješci, skolioza itd.
  • Sa strane živčanog sustava - mikroencefalija ili anencefalija, makrocefalija, spinalne hernije, sljepoća, gluhoća, miastenija gravis, parapareza i tetrapareza, mentalna retardacija.
  • Iz genitourinarnog sustava - nerazvijenost ili odsutnost bubrega, pomoćni bubrezi, renalni policistični, bubreg u obliku slova S, potkovičasti bubreg ( fuzija jednog od polova) ektopija uretera, ekstrofija ( izvrtanje) mjehur, ageneza ( nedostatak razvoja) maternica, dvoroga maternica, potpuna infekcija himena, anorhija ( odsutnost testisa), agenezija uretre i penisa itd.
  • Sa strane kardiovaskularnog sustava - nezatvaranje foramena ovale i interatrijalnog septuma, vanjski batalov duct, aortalne stenoze na različitim razinama, inverzija glavne posude srca, itd.
  • Sa strane probavni sustav - stenoza i aneurizma crijeva, divertikuloza, atrezija crijeva ( slijepo završavajući crijevo), bronhoezofagealne fistule na različitim razinama.

75% pacijenata ima café-au-lait kožu. Tu su i vitiligo - područja kože s pojačanom ili smanjenom pigmentacijom. Jedini način da se pacijent održi na životu je transfuzija krvnih sastojaka koji nedostaju. Iz tog razloga, nakon 4-5 godina bolesti, koža pacijenata dobiva sivkastu nijansu zbog viška željeza tijekom uništavanja crvenih krvnih stanica. U slučajevima kada su kongenitalne anomalije kompatibilne sa životom, dopuštena je transplantacija koštane srži kao način liječenja. Međutim, prognoza bolesti je loša. Većina bolesnika umire u prosječnoj dobi od 7 godina.

Diamond-Blackfan anemija

Ova vrsta anemije smatra se djelomično plastičnom, jer se manifestira supresijom isključivo eritrocitnog izdanka koštane srži bez zahvaćanja leukocitnog i trombocitnog izdanka. Bolest je obiteljska i može se pojaviti ako je barem jedan roditelj bolestan od nje. Budući da je bolest autosomno dominantna, vjerojatnost manifestacije varira između 50 - 100%, ovisno o kombinaciji roditeljskih gena.

Neposredni uzrok bolesti je niska osjetljivost stanica koštane srži na eritropoetin. Klinički se opaža samo anemični sindrom. Zabilježena je velika vjerojatnost razvoja akutne leukemije. U većini slučajeva utvrđuju se protutijela na eritrokariocite, pa je imunosupresivno liječenje često učinkovito. Potporna njega se provodi redovitim transfuzijama crvenih krvnih stanica.

Dijagnoza aplastične anemije

Klinička slika bolest može uvelike usmjeriti liječnika u smjeru anemije, ali dijagnoza mora biti potvrđena ili opovrgnuta laboratorijskim pretragama i parakliničkim studijama.

najvrijednije dodatna istraživanja su:

  • opća analiza krvi ( UAC);
  • biokemija krvi ( TENK);
  • sternalna punkcija;
  • trepanobiopsija.

Opća analiza krvi

Podaci kompletne krvne slike kod aplastične anemije govore u prilog pancitopenije ( smanjenje broja sve tri vrste stanica koštane srži). Smanjenje broja leukocita primjećuje se uglavnom zbog smanjenja granulocita ( neutrofili, eozinofili i bazofili). Dakle, postotak limfocita i monocita u leukocitnoj formuli relativno raste. U različitim stadijima bolesti može se otkriti upalni znakovi na ovaj ili onaj način.

Indikativni pokazatelji KLA u aplastičnoj anemiji su:

  • Hemoglobin ( Hb) – manje od 110 g/l ( norma 120 – 160 g/l). Smanjenje zbog smanjenja broja crvenih krvnih stanica.
  • crvene krvne stanice- 0,7 - 2,5 x 10 12 \l ( norma 3,7 x 10 12 \l). Smanjenje broja zrelih eritrocita.
  • Retikulociti- manje od 0,2% ( norma 0,3 - 2,0%). Smanjenje broja mladih oblika eritrocita.
  • indeks boja – 0,85 – 1,05 (norma 0,85 - 1,05) ukazuje na normokromnu prirodu anemije ( sadržaj hemoglobina u eritrocitu je u granicama normale).
  • Hematokrit ( ht) – manje od 30 ( norma je 35 - 42 za žene i 40 - 46 za muškarce). Omjer staničnog sastava krvi i njenog tekućeg dijela. Jasno je smanjenje udjela stanica u perifernoj krvi.
  • trombociti- manje od 35 ppm ili 100 x 10 9 \l. Smanjeni broj trombocita.
  • Leukociti- 0,5 - 2,5 x 10 9 \l ( norma 4 - 9 x 10 9 \ l). Teška leukopenija zbog smanjenja broja granulocita ( neutrofili, eozinofili i bazofili).
  • ubodni neutrofili – 0 – 2% (norma manja od 6%). Smanjena proizvodnja mladih oblika leukocita.
  • segmentirani neutrofili – 0 – 40% (norma 47 - 72%). Smanjenje broja zrelih oblika neutrofila.
  • Mijelociti – 0 – 2% (normalno odsutan). U uvjetima granulocitopenije i naslojavanja bakterijske infekcije uočava se izraženiji od uobičajenog pomak leukocitne formule ulijevo s pojavom stanica prekursora leukopoeze.
  • Eozinofili – 0 – 1% (norma 1 - 5%). Smanjenje broja eozinofila.
  • Bazofili – 0% (norma 0 – 1%). Pojedinačna ili potpuna odsutnost bazofila.
  • Limfociti– više od 40% ( norma 19 - 37%). Brojčani broj limfocita ostaje normalan. Zbog smanjenja udjela granulocita uočena je relativna limfocitoza ( povećanje udjela limfocita u krvi). S raslojavanjem se može uočiti izrazito izražena limfocitoza virusne infekcije.
  • Monociti– više od 8% ( norma 6 - 8%). Broj monocita je nepromijenjen iu granicama normale. Monocitoza ( povećanje udjela monocita u krvi) objašnjava se smanjenjem postotka granulocita u leukocitnoj formuli.
  • Brzina sedimentacije eritrocita– više od 15 – 20 mm/sat ( norma je do 10 mm / sat kod muškaraca i do 15 mm / sat kod žena). Ovaj pokazatelj odražava ozbiljnost upalnog odgovora u tijelu.
  • Anizocitoza- prisutnost crvenih krvnih stanica različitih veličina u krvi.
  • Poikilocitoza- prisutnost eritrocita različitih oblika u krvi.

Kemija krvi

Neke vrste biokemijske analize krvne pretrage mogu usmjeriti pozornost liječnika na abnormalnosti u tijelu koje se neizravno uklapaju u tri gore navedena anemična sindroma.

Indikativni pokazatelji LHC-a kod aplastične anemije su:

  • Serumsko željezo više od 30 µmol/l ( norma 9 - 30 µmol / l). Povećanje željeza u serumu zbog čestih transfuzija krvi. Visok rizik od razvoja hemokromatoze.
  • Eritropoetin više od 30 IU/l ( norma je 8 - 30 IU / l kod žena i 9 - 28 IU / l kod muškaraca). Do povećanja eritropoetina dolazi iz dva razloga. Prvo, ne konzumiraju ga stanice eritrocitne klice. Drugo, njegova se sinteza kompenzacijski povećava kao odgovor na anemiju.
  • HBs-AG i anti-HBcor imunoglobulini G su pozitivni ( normalno - negativno). Ova analiza ukazuje na prisutnost virusnog hepatitisa B. U nekim slučajevima ovaj virus izaziva razvoj autoimune reakcije protiv stanica koštane srži.
  • C-reaktivni protein– više od 10 – 15 mg/l ( norma 0 - 5 mg / l). Otkriva se tijekom upalne reakcije na pozadini oslabljenog imunološkog sustava.
  • Timol test– više od 4 ( norma 0 - 4). Otkriva znakove upale kod oslabljenog imuniteta.

Sternalna punkcija

Ovaj tip istraživanje se koristi za vizualizaciju stanica koštane srži i njihov postotak. Punkcija se provodi u sobi za liječenje sterilnim instrumentima i lijekovima protiv bolova, uglavnom inhalacijom. Mjesto uboda se naizmjenično tretira s nekoliko antiseptičkih otopina. Pacijent je u ležećem položaju. Za punkciju se koriste posebne široke igle s graničnikom dubine uboda. Štrcaljka i klip moraju osigurati dovoljnu kompresiju, stoga je poželjno koristiti staklene štrcaljke sa željeznim klipom. Klasično, punkcija se izvodi u tijelu prsne kosti u razini 2-3 rebra sporim rotacijskim pokretima do osjećaja zatajenja. Iznenadna perforacija povećava rizik od skliznuća igle s prsne kosti i ozljede organa prsna šupljina. Nakon što osjetite kvar, igla se fiksira jednom rukom, a šipka štrcaljke se vuče drugom rukom. Točkasta točka se uzima do oznake od 0,3 - 0,5 mm, nakon čega se igla izvadi, a rupa se zalijepi ljepljivom trakom. U nedostatku punktata na mjestu uboda, ubod se ponavlja nekoliko centimetara niže. Nakon punkcije pacijent bi trebao biti u vodoravnom položaju pod nadzorom medicinskog osoblja još 30 minuta.

Nakon vađenja štrcaljke ista se isprazni na nekoliko stakalca iz kojih se naknadno napravi 10-15 razmaza. Brisevi se fiksiraju, boje i ispituju prema odgovarajućim tehnikama. Rezultat studije naziva se mijelogram. Mijelogram odražava stvarno i relativno stanični sastav koštana srž.

S aplastičnom anemijom, mijelogram će biti loš, broj staničnih elemenata značajno je smanjen. Kambijalne stanice serije eritrocita i leukocita su pojedinačne ili ih nema. Megakarioblasti su odsutni. U rijetkim slučajevima, tijekom punkcije se događa da se sretnu grupirana žarišta pojačane proliferacije stanica kao kompenzacijski odgovor zdrave koštane srži na anemiju. Takav mijelogram može biti zbunjujući jer bi bio pokazatelj nepostojanja aplastične anemije i stoga bi bio lažno negativan.

Trepanobiopsija

Trepanobiopsija je metoda uzimanja komadića koštane srži iz krila ilijake pacijenta. Prednost ovog postupka u odnosu na sternalnu punkciju je što se može uzeti više materijala uz zadržavanje njegove strukture. Veća količina materijala smanjuje vjerojatnost lažno negativnog rezultata aplastične anemije, a proučavanje strukture koštane srži omogućuje, uz citološki pregled ( mijelogrami) provesti histološki pregled.

Tijekom trepanobiopsije pacijent je u ležećem položaju. Igle za ovaj zahvat slične su iglama za punkciju prsne kosti, ali veće veličine. Anestezija i tehnika uzimanja materijala identične su gore opisanim. Rezultati trepanobiopsije ponavljaju rezultate sternalne punkcije. Uz to se utvrđuje povećanje postotka strome u odnosu na hematopoetske stanice, kao i povećanje udjela žute neaktivne koštane srži u odnosu na crvenu aktivnu.

Uz pomoć pretrage krvi i rezultata trepanobiopsije moguće je utvrditi težinu aplastične anemije.

Aplastična anemija umjerene težine određena je sljedećim pokazateljima:

  • granulociti manji od 2,0 x 109/l;
  • trombociti manji od 100 x 109/l;
  • retikulociti manje od 2 - 3%;
  • hipoplazija koštane srži na trefin biopsiji.
Aplastična anemija teškog stupnja određena je sljedećim pokazateljima:
  • granulociti manji od 0,5 x 109/l;
  • trombociti manji od 20 x 109/l;
  • retikulociti manje od 1%;
Aplastična anemija izuzetno teškog stupnja određena je sljedećim pokazateljima:
  • granulociti manji od 0,2 x 109/l;
  • trombociti su pojedinačni ili ih nema;
  • retikulociti su pojedinačni ili ih nema;
  • aplazija koštane srži na trepanobiopsiji.

Liječenje aplastične anemije lijekovima

Liječenje aplastične anemije je složen i složen proces. NA početne faze bolesti koriste se različiti tijekovi terapije glukokortikoidnim hormonima i citostaticima za smanjenje imunološke reaktivnosti organizma. U većini slučajeva ovaj pristup daje privremene pozitivne rezultate, jer je mehanizam razvoja aplastične anemije u velikoj mjeri povezan s autoimunim reakcijama.

Lijekovi su sastavni dio liječenja aplastične anemije. Tri najčešće korištena lijeka su imunosupresivi ( ), citostatici ( ciklofosfamid, 6-merkaptopuril, ciklosporin A, metotreksat, imuran itd.) i antibiotici ( cefalosporini, makrolidi, azalidi, klorkinoloni itd.). Rjeđe se mogu koristiti lijekovi za korekciju krvnog tlaka, poremećaja peristaltike crijevne mikroflore, enzimski pripravci itd.

Imunosupresivi se mogu koristiti kao monoterapija samo u početnim stadijima bolesti iu procesu dijagnoze. Citostatici kod aplastične anemije mogu se koristiti u kombinaciji s imunosupresivima. Također, njihova važna namjena je pročišćavanje koncentrata matičnih stanica od nečistoća malignih stanica. Antibiotici se koriste u svim fazama bolesti za liječenje popratnih zaraznih komplikacija koje se javljaju u pozadini oslabljenog ili čak odsutnog imuniteta.

Kirurgija za aplastičnu anemiju

Kako pancitopenija napreduje, jedina je potreba za transplantacijom koštane srži radikalan način lijek za aplastičnu anemiju. Problem je u tome što transplantacija zahtijeva davatelja koji će dati koštanu srž kompatibilnu ili barem djelomično kompatibilnu po antigenskom sastavu s koštanom srži primatelja. Pronalaženje donora može potrajati Dugo vrijeme, koje pacijent u većini slučajeva nema. U takvim slučajevima pacijentu se transfuzira puna krv davatelja ili njezine komponente kako bi se održalo kompenzirano zdravstveno stanje.

U ovom dijelu potrebno je naznačiti da se operacija kao takva izvodi samo na darivatelju koštane srži. Primatelj nije operiran. U desetljećima od prve transplantacije koštane srži 1968., studije su razne načine uvođenje matičnih stanica u tijelo bolesnika. Od svih metoda najučinkovitijom se pokazala njihova intravenska primjena. Zbog toga će se operacija aplastične anemije u budućnosti nazivati ​​transplantacija matičnih stanica.

Postoje sljedeće vrste transplantacije matičnih stanica:

  • alogena transplantacija koštane srži;
  • alogena transplantacija matičnih stanica periferne krvi;
  • autologna transplantacija krvi iz pupkovine;
  • autologna transplantacija koštane srži;
  • autologna transplantacija matičnih stanica periferne krvi;
  • singeneička transplantacija koštane srži.

Alogena transplantacija koštane srži

Ova vrsta liječenja uključuje vađenje koštane srži donora i njezino presađivanje bolesnom primatelju. Provedba ovog postupka je tehnički složen proces i podrazumijeva poštivanje određenih pravila.

Prije svega, donor mora biti kompatibilan s tijelom primatelja za tri antigena u dva HLA histokompatibilna kompleksa. Kao rezultat, očekuje se potpuna sličnost davatelja i primatelja za 6 antigena. Minimalni prag na kojem se može izvršiti transplantacija je podudaranje za 4 od 6 antigena, međutim, u ovom slučaju, rizici od raznih vrsta komplikacija povećavaju se nekoliko puta. Prema grubim procjenama, samo u 30% slučajeva, među najbližim rođacima bolesnika, pronađu se donori koji su potpuno kompatibilni za svih 6 antigena. Nije važna dob ili spol donora. Najmlađi donor na svijetu bila je četveromjesečna beba teška 3,6 kg.

Operacija ekstrakcije koštane srži je modifikacija trepanobiopsije s nekim promjenama. Prije svega, ova intervencija je mnogo bolnija, pa je obavezna primjena opće ili epiduralne anestezije. Korištene igle imaju veliki promjer. Punkcija se izvodi 10 do 20 puta u tjemenu svakog iliuma. Količina uzetog materijala znatno je veća i iznosi 10-15 ml po kilogramu tjelesne težine darivatelja. Tako će se od donora težine 70 kg uzeti količina koštane srži od 700 - 1050 ml. Komplikacije nakon takvog postupka razvijaju se u manje od 1% slučajeva. Velika većina komplikacija povezana je s anestezijom i akutnim zatajenjem srca s velikim gubitkom krvi.

Zatim se dobivena koštana srž polagano transfuzira u tijelo primatelja intravenskim pristupom. No, takvi su slučajevi vrlo rijetki, a češće se koštana srž dobiva iz posebnih skladišta bioloških materijala. Ove banke nadopunjuju donatori širom svijeta. Do danas postoji više od 50 nacionalnih bioloških banaka za skladištenje i više od 4 milijuna donatora diljem svijeta. Nakon što se koštana srž izolira, mora se dugo čuvati. Da biste to učinili, stavlja se u posebnu otopinu koja ne stvara kristale leda tijekom smrzavanja i odmrzavanja. Brzina hlađenja je 3 stupnja u minuti. Na temperaturi od -85 stupnjeva, matične stanice se čuvaju 6 mjeseci. Na temperaturi od -196 stupnjeva matične stanice se čuvaju desetljećima. Po potrebi matične stanice se odmrzavaju na temperaturi od 44-45 stupnjeva.

Prije unošenja suspenzije matičnih stanica, iste se tretiraju citostaticima kako bi se uništile primjese malignih stanica. Dugo nakon transplantacije bolesnik mora primati intenzivnu imunosupresivnu terapiju kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata i druge nepoželjne imunološke reakcije.

Alogena transplantacija matičnih stanica periferne krvi

Unatoč činjenici da je gore navedena operacija najčešća metoda za dobivanje matičnih stanica iz tijela donatora, posljednjih godina aktivno se proučava metoda za dobivanje matičnih stanica iz periferne krvi. Njegova bit leži u odvajanju određenih vrsta stanica pomoću fizički fenomen, nazvana leukafereza, nakon čega slijedi filtracija krvi u posebnim separatorima stanica. U ovom slučaju izvor matičnih stanica je donirana krv. Nakon ekstrakcije obogaćuje se rekombinantnim faktorima rasta, što dovodi do ubrzanja stope diobe matičnih stanica i povećanja njihovog broja.

Ova metoda ima niz prednosti. Prvo, njegovo nuspojave isto kao i za redovno davanje krvi. Drugo, koštana srž donatora ne pati, koju treba obnoviti tijekom operacije najmanje šest mjeseci. Treće, nakon transplantacije matičnih stanica dobivenih na ovaj način manja je vjerojatnost razvoja štetnih imunoloških reakcija.

Autologna transplantacija krvi iz pupkovine

U nekim je rodilištima posljednjih godina omogućeno čuvanje krvi iz pupkovine izvađene iz posteljice neposredno nakon poroda i podvezivanja djetetove pupkovine. Takva krv izuzetno je bogata matičnim stanicama. Krv iz pupkovine čuva se na isti način kao što je gore opisano i godinama se pohranjuje u skladišnim bankama biološkog materijala. Krv se pohranjuje za slučaj da domaćin u budućnosti razvije krvne bolesti, uključujući aplastičnu anemiju. Matične stanice dobivene iz takve krvi ne uzrokuju odbacivanje presatka i lako su dostupne. Nedostatak takvih usluga leži samo u visokoj cijeni, budući da je održavanje ćelije u takvoj banci danas moguće samo za osobe s primanjima znatno višim od prosječne razine.

Autologna transplantacija koštane srži

Ova metoda podrazumijeva uzimanje koštane srži od bolesnika prije krvne bolesti ili u vrijeme potpune kliničke remisije radi njezine daljnje uporabe po potrebi. Koštana srž se skladišti na sličan način. Konflikt nekompatibilnosti između matičnih stanica darivatelja i primatelja je isključen jer su darivatelj i primatelj ista osoba.

Autologna transplantacija matičnih stanica periferne krvi

Ovom vrstom transplantacije pacijentu se presađuju matične stanice izvađene iz vlastite krvi prije razvoja krvne bolesti. Također je isključen sukob antigenske nekompatibilnosti.

Singenična transplantacija koštane srži

Transplantacija matičnih stanica provodi se od darivatelja koji je homozigot ( identičan) blizanac pacijenta. Antigeni na površini stanica njihovih organizama su identični, pa takav transplantat neće izazvati reakciju odbacivanja i izjednačen je s autolognim.

Nakon transplantacije matičnih stanica pacijent mora biti pod budnim nadzorom medicinskog osoblja. Obavezna je aktivna imunosupresivna terapija. Nizak imunitet pacijenta podrazumijeva boravak u specijaliziranim sterilnim odjelima sa zatvorenim ventilacijskim sustavom, bakterijskim filtrima itd. Prije ulaska u odjel medicinsko osoblje mora biti obučeno u sterilna odijela i proći kroz prostoriju za sanitarni pregled.

Komplikacije transplantacije koštane srži

Komplikacije transplantacije koštane srži dijele se u sljedeće skupine:
  • zarazne komplikacije;
  • reakcija presatka protiv domaćina;
  • reakcija odbacivanja transplantata;
  • zatajenje vitalnih organa.

Infektivne komplikacije

Razvoj komplikacija ove vrste karakterističan je i za darivatelja koštane srži i za bolesnika kojemu je transplantirana. Suppuracija postoperativne rane kod donatora razvija se vrlo rijetko zbog male veličine rupa za ubod. Međutim, ako u njih uđu anaerobne bakterije, postoji opasnost od razvoja teškog sekundarnog osteomijelitisa. Infektivne komplikacije kod primatelja koštane srži nastaju zbog intenzivne imunosupresije koja se provodi radi uspješnog usađivanja matičnih stanica. U pozadini smanjenja imuniteta, razni bakterijske infekcije koje treba liječiti visokim dozama antibiotika širokog spektra.

Reakcija presatka protiv domaćina

Bit ove komplikacije leži u sukobu imunoloških stanica organizma domaćina sa svježe formiranim imunološke stanice matične stanice donora. Istodobno, limfociti donora pokazuju izraženu agresivnost prema limfocitima domaćina. Klinički se to očituje obilnim osipom, kožnim bulama, čirevima, disfunkcijom gastrointestinalni trakt, kardiovaskularni sustav itd.

Ova komplikacija razvija se isključivo tijekom transplantacije koštane srži ili matičnih stanica od alogenog darivatelja. Prilikom presađivanja vlastitih, prethodno zamrznutih matičnih stanica, ova komplikacija se ne razvija. Ova komplikacija nastaje kada puna kompatibilnost koštane srži davatelja i primatelja za svih 6 antigena u 30% slučajeva. Uz djelomičnu kompatibilnost, rizik od takve komplikacije povećava se na 80%. Kako bi se spriječila ova patološka reakcija, koriste se citostatici. Najčešći lijek izbora je ciklosporin A u kombinaciji s jednim od sljedećih lijekova - metotreksat, imuran ili glukokortikoidi ( deksametazon, metilprednizolon itd.)

odbacivanje transplantata

Ova komplikacija nastaje kada imunološki sustav domaćina prepozna matične stanice darivatelja kao prijetnju i nastoji ih uništiti. Tipično je za transplantaciju matičnih stanica donora. Kod transplantacije vlastitih stanica takva komplikacija je isključena. U bolesnika s aplastičnom anemijom do odbacivanja transplantata dolazi u 20% slučajeva, odnosno kod svakog petog bolesnika. Ako sumnjate ovaj proces uz kortikosteroide propisuju se rekombinantni čimbenici rasta koji povećavaju brzinu spajanja tkiva.

Zatajenje vitalnih organa

Transplantacija koštane srži težak je ispit za sve organe i sustave tijela. Visoke doze lijekova, posebice citostatika, razorno djeluju na tkiva jetre, bubrega, žlijezda s unutarnjim izlučivanjem itd. Kada se potroše zaštitne rezerve organa, njihov rad prestaje. Najčešće promatrani razvoj akutnog zatajenja jetre i zatajenja bubrega. Dramatika ove komplikacije leži u činjenici da je u većini slučajeva jedina metoda liječenja transplantacija zahvaćenih organa od donora. Ali s obzirom na to da uzrok zatajenja organa nije otklonjen, transplantacija zdrav organ ne može se izvesti, jer će za kratko vrijeme propasti na isti način.

Prognoza za aplastičnu anemiju

Prognoza za aplastičnu anemiju uvelike ovisi o vremenu otkrivanja bolesti. Ranim otkrivanjem postoji mogućnost aktivnijeg djelovanja u tijeku bolesti. Kasno otkrivanje smanjuje šanse za izlječenje.

Kongenitalnu aplastičnu anemiju Fanconi u većini slučajeva izuzetno je teško liječiti, budući da koštana srž nikada nije bila zdrava i, sukladno tome, vrlo je teško oporaviti se. Dostupnost kongenitalne anomalije razvoj ozbiljno ograničava indikacije za transplantaciju koštane srži u takvih bolesnika. U većini slučajeva pacijenti umiru u djetinjstvu od razvojnih anomalija ili zaraznih komplikacija.

Povoljniju prognozu imaju stečene aplastične anemije, jer su u nekim slučajevima reverzibilne nakon prestanka djelovanja štetnog faktora na koštanu srž.

Korištenje metoda konzerviranja krvi iz pupkovine, matičnih stanica koštane srži i periferne krvi povećava šanse za potpuni oporavak do 75 - 80%.

Istodobno sa znakovima kršenja raznih poveznica intracelularni metabolizam dolazi do smanjenja broja proliferirajućih stanica bijelih i crvenih izdanaka koštane srži. Dolazi do međufazne smrti i poremećaja procesa diobe mijeloidnih stanica. Štoviše, bitno je da vanjsko zračenje djeluje uglavnom na premitotske, a oštećenje ugrađenim radioaktivnim tvarima na postmitotske faze staničnog ciklusa [Khusar Yu.P., Simovar Yu.A., 1977.].

Do kraja prvog dana nakon zračenja, broj hematopoetskih stanica naglo opada. Istodobno je vrijedno pažnje redukcija stanica crvene klice. U punktatima koštane srži nalaze se samo polikromatofilni i oksifilni normoblasti, a nema proeritroblasta, bazofilnih oblika i stanica koje se dijele. Broj mijelokariocita je gotovo prepolovljen, broj nezrelih neutrofilnih stanica (do 25%) i limfocita (do 60%) naglo je smanjen.

U isto vrijeme, retikularne stanice i drugi histiocitni elementi sadržano u više, nego inače. Istodobno s propadanjem hematopoetskih stanica u koštanoj srži otkrivaju se makrofagi sa znakovima fagocitoze staničnih ostataka.

glavni uzrok aplazije hematopoetskog tkiva u akutnoj radijacijske bolesti je smrt pluripotentnog zbog izravnog djelovanja ionizirajućeg zračenja. Smrt krvnih stanica ranih generacija događa se u interfazi zbog nekrobioze i njihove patološke diobe. Kada se ozrači dozom od 100 rad, oko 63% matičnih stanica umire, a kada se ozrači dozom od 1000 rad, njihov broj se smanjuje za 1000 puta [Gruzdev G. P., 1970].

U literaturi postoji dovoljna količina informacija o kromosomskim aberacijama stanica koštane srži kod ljudi slučajno izloženih vanjskom zračenju u velikim dozama. Utvrđeno je da se najveći broj aberacija javlja 22-48 sati nakon zračenja, kada prevladavaju aberacije kromosomskog tipa. Broj aberantnih stanica raste u skladu s povećanjem doze zračenja [Heels" E. K., Dvoretsky L. I., 1968.].
Na temelju toga kriteriji za biološke dozimetrija[Vorobiev A. V. et al., 1973, 1975].

Nakon 3 dana, žarišta hematopoeze otkrivaju se samo u obliku odvojenih otoka, koji se sastoje od nekoliko zrelih oblika granulocita s hipersegmentiranim, piknotičnim jezgrama ili jezgrama u raspadu, nekoliko crvenih krvnih zrnaca i pojedinačnih raspadajućih megakariocita i velikog broja plazma stanica. U budućnosti se količina mijeloidnog tkiva još više smanjuje. Na vrhuncu bolesti, koštana srž je edematozno masno tkivo, u čijoj su stromi vidljive pojedinačne stanice ili otočići staničnih elemenata.

Mala područja koštane srži sačuvani su u blizini koštanih greda. Glavninu stanica tijekom ovog razdoblja čine plazma stanice, nediferencirani retikularni elementi i pojedinačni hemocitoblasti. Ogromni malformirani neutrofilni leukociti pojavljuju se s povećanim sadržajem DNA u velikim, hipersegmentiranim jezgrama. Prema zapažanjima D.I. Goldberga i sur. (1974), nakon zračenja u velikim dozama, populacija radiorezistentnih retikularnih stanica može se pretvoriti u divovske hemohistoblaste sposobne diferencirati u mijeloične stanice. To potvrđuje prisutnost u nekim od tih stanica peroksidaze i fosfolipida, za koje se zna da su karakteristični za mijeloične stanice. Istodobno, takve divovske neutrofile karakterizira niska aktivnost alkalne fosfataze i peroksidaze, nizak sadržaj glikogena, što ukazuje na njihovu nesposobnost da osiguraju svoje specifične funkcije.

Udio: