Pigmentne hepatoze

Salmova V.S.

Odjel za propedeutiku dječjih bolesti, RSMU

Pigmentne hepatoze (benigna, funkcionalna hiperbilirubinemija) - bolesti povezane češće s nasljednim, a rjeđe sa stečenim poremećajima metabolizma bilirubina, koje se očituju kroničnom ili intermitentnom žuticom bez izražene promjene u strukturi i funkciji jetre i očitih znakova pojačane hemolize i kolestaze.

Stvaranje i metabolizam bilirubina

Normalni izvori bilirubina: Bilirubin je produkt razgradnje hemoglobina. Kada cirkulirajući eritrocit dosegne kraj svog normalnog životnog vijeka od otprilike 120 dana, uništava se u retikuloendotelnom sustavu. U procesu katabolizma hemoglobina, globin se prvo odvaja od hema, nakon čega dolazi do neproteinskog dijela molekule (feroprotoporfirina). IX ) se razgrađuje oksidacijom i pretvara u biliverdin mikrosomalnom hem oksigenazom. Ova se reakcija odvija u prisutnosti kisika i koenzima nikotinamid dinukleotid fosfata (NADP). Pod djelovanjem biliverdin reduktaze iz biliverdina nastaje bilirubin (u kemijskoj formuli bilirubin IX α): nekonjugirano, slobodno, neizravno. Oko 15-20% bilirubina nastaje iz drugih izvora. Jedan od njih je uništavanje sazrijevajućih eritroidnih stanica u koštana srž, odnosno tzv. neučinkovita eritropoeza. Drugi izvor su neeritroidne komponente (osobito u jetri), koje uključuju produkte pretvorbe hema i proteine ​​slične njemu po strukturi (citokrome, mioglobin i enzime koji sadrže hem). Ova dva izvora stvaranja bilirubina zajednički se nazivaju označena frakcija.

Izvori i prekursori bilirubina

i faze njegovog kasnijeg metabolizma i izlučivanja

Transport bilirubina Nakon oslobađanja nekonjugiranog bilirubina u plazmu. Gotovo sve je snažno povezano s albuminom. Maksimalni kapacitet vezanja je 2 molekule bilirubina po molekuli albumina, a vezanje se odvija na reverzibilan, nekovalentan način.

Riža. 1. Shema metabolizma bilirubina

Druga vrsta vezanja dovodi do stvaranja vrlo snažnog, ireverzibilnog kompleksa albumin-bilirubin, koji se pojavljuje u serumu kada postoji kršenje izlučivanja bilirubina u jetri (na primjer, s kolestazom). Zbog tog vezanja ovaj se kompleks ne pojavljuje u mokraći.

Bilirubin se nalazi u tjelesnim tekućinama (u spinalnom, zglobnom izljevu, sadržaju ciste itd.) u omjerima koji odgovaraju količini albumina u njima, ali ga nema u normalnim sekretima, kao što su suze, slina, sok gušterače. Na razvoj žutice utječu čimbenici kao što su protok krvi i oteklina.

Metabolizam bilirubina u jetri

Jetra igra glavnu ulogu u metabolizmu žučnih pigmenata. Postoje 3 faze metabolizma: 1. apsorpcija u jetri

2. konjugacija

3. izlučivanje u žuč

Apsorpcija. Nekonjugirani (indirektni) bilirubin povezan s albuminom ulazi u jetrenu stanicu, te dolazi do disocijacije pigmenta i albumina. Faza apsorpcije i naknadne akumulacije bilirubina u hepatocitu uključuje vezanje bilirubina na određene citoplazmatske anionske proteine, posebno na ligandin. Ovo vezanje može spriječiti otpuštanje bilirubina natrag u plazmu.

Uvezivanje. Nekonjugirani (indirektni) bilirubin je netopljiv u vodi i da bi ga stanice jetre mogle izlučiti u žuč, mora se pretvoriti u derivate topive u vodi. Za to se odvija proces vezivanja, uslijed čega većina bilirubin se pretvara u bilirubin glukuronid. Reakcija vezanja događa se u endoplazmatskom retikulumu hepatocita kao rezultat djelovanja bilirubinglukuroniltransferaze. Ova reakcija je vjerojatno dvostupanjska i prvo dovodi do stvaranja monoglukuronida, a zatim do diglukuronida. Normalna žuč sadrži 85% bilirubin diglukuronida i 15% bilirubin monoglukuronida.

Izlučivanje ili izlučivanje u žuč

Normalno, da bi bilirubin ušao u žuč, mora biti u vezanom obliku. Čini se da je izlučivanje izravnog bilirubina u žuč sustav ovisan o energiji. U slučaju kršenja izlučivanja: 1) smanjuje se izlučivanje bilirubina u žuč i 2) javlja se regurgitacija ili obrnuto otpuštanje izravnog bilirubina iz jetrenih stanica u krvotok.

Intestinalna faza metabolizma bilirubina

Nakon pojavljivanja u lumenu crijeva bilirubinglukuronid se može izlučiti fecesom ili metabolizirati u urobilinogen i srodne tvari. Zbog svoje polarnosti, direktni bilirubin se ne resorbira u crijevnoj sluznici, što je mehanizam koji potiče oslobađanje tog pigmenta u tijelu. Za stvaranje urobilinogena iz izravnog bilirubina neophodna je izloženost bakterijama, što se događa u donjem dijelu tankog i debelog crijeva.

Za razliku od izravnog bilirubina, urobilinogen ponovno apsorbiran iz tanko crijevo u portalni krvotok i tako postaje objektom enterohepatične cirkulacije. Dio urobilinogena ponovno izlučuje jetra u žuč, ostatak ulazi u urin u količini koja obično ne prelazi 4 mg / dan. Količina urobilinogena izlučenog fecesom normalno se kreće od 50-280 mg/dan.

U stanjima smanjenog izlučivanja izravnog bilirubina u crijevo, npr. kod bolesti jetre, začepljenja bilijarnog krvotoka ili supresije crijevne mikroflore antibioticima, smanjeno je izlučivanje urobilinogena fecesom. S hemolitičkom anemijom, izlučivanje urobilinogena s urinom i izmetom dramatično se povećava.

stol 1

Glavne razlike između izravnog i neizravnog bilirubina

Svojstva i reakcije	neizravno; besplatno; nekonjugiran	Izravno, ne besplatno; konjugiran
Topivost u vodi
Afinitet prema ligandima
izlučivanje putem bubrega
Van den Bergova reakcija	neizravni	Ravno
Vezanje (reverzibilno) za serumski albumin
Formiranje (ireverzibilno) kompleksa bilirubinalbumina

Kada se otkrije žutica u djeteta, važno je prije svega utvrditi s kojim je bilirubinom izravno ili neizravno povezana.

Poremećaji metabolizma bilirubina može nastati kroz sljedeće mehanizme:

– prekomjerno povećano stvaranje bilirubina;

– smanjena apsorpcija bilirubina u jetri;

– smanjeno vezanje u jetri;

– smanjenje protoka bilirubina u žuč, zbog intra- i ekstrahepatičkih čimbenika.

Svaki pacijent može imati nekoliko mehanizama poremećaja metabolizma bilirubina.

Klasifikacija žutice na temelju poremećaja metabolizma bilirubina.

jaHiperbilirubinemija uzrokovana uglavnom neizravnim (nevezanim, nekonjugiranim) bilirubinom:

1. prekomjerno stvaranje bilirubina:

– hemoliza (intra- i ekstravaskularna);

– neučinkovita eritropoeza

2. Smanjena apsorpcija u jetri:

– lijekovi (flavaspidna kiselina, rifampicin);

– dugotrajni post<300 кКал/сут);

– sepsa

3. smanjeno vezanje bilirubina (smanjenje aktivnosti glukuronil transferaze):

– Gilbertov sindrom (smanjenje razine transferaza bez hepatitisa);

– Crigler-Najjarov sindrom (umjereno smanjenje glukuronil transferaze) - kongenitalna nehemolitička žutica II vrsta;

– Crigler-Najjar sindrom (odsutnost glukuronil transferaze) - kongenitalna nehemolitička žutica tipkam;

– neonatalna žutica;

– kongestivno zatajenje srca

– Stečeni nedostatak glukuroniltransferaze:

· ugnjetavanje lijekovima (na primjer, pregnadiol, kloramfenikol);

· hepatocelularne bolesti (hepatitis, ciroza, u kojima su poremećene sve tri faze metabolizma bilirubina - apsorpcija bilirubina u jetri, vezanje i izlučivanje);

– sepsa

II.Hiperbilirubinemija uglavnom zbog izravnog bilirubina.

Poremećeno izlučivanje stanicama jetre (intrahepatalni poremećaji)

1. Obiteljske ili nasljedne bolesti

– Dubin-Johnsonov sindrom;

– Rotorov sindrom;

– rekurentna (benigna) intrahepatična kolestaza

2. Oštećenje intrahepatičnih žučnih vodova:

– primarna bilijarna ciroza;

– primarni sklerozirajući kolangitis;

– odbijanje presađene jetre;

– reakcija presatka protiv domaćina;

– tumori

3. Oštećenje ekstrahepatičnih žučnih vodova:

– koledokolitijaza;

– tumori;

– primarni sklerozirajući kolangitis;

– strikture žučnih kanala

Indirektna hiperbilirubinemija

BolestGilbert- Muelengracht (Gilbertova bolest) je prvi put opisana u 1901 , povezan je s dominantnim kršenjem unosa bilirubina u jetrene stanice. Razvija se kao rezultat genetski uvjetovanog smanjenja hvatanja i konjugacije bilirubina. Javlja se u 1-5% populacije, nasljeđuje se autosomno dominantno s relativno niskom penetracijom i varijabilnom manifestacijom defekta (pacijenti su heterozigoti za jedan mutirani gen), zahvaćajući uglavnom muškarce (10:1). Bolest se manifestira u mladoj dobi - prije ili nakon puberteta.

Glavni simptom je umjerena žutica s povremenim pogoršanjem u pozadini fizičkog stresa, febrilne bolesti, pogrešaka u prehrani, mentalnog stresa, gladovanja. Žutica se manifestira u obliku icterus clera, ikterično obojenje kože samo u nekih bolesnika u obliku mutne ikterične boje, uglavnom lica, kao i aksilarnih područja, dlanova i stopala. Ali češće kolemija (povećan sadržaj neizravnog bilirubina) bez žutice. U nekih pacijenata - ksantelazma kapaka, razbacane pigmentne mrlje na koži. Često se djeca ne žale i osjećaju se zdravo, u drugim slučajevima mogu imati neurotične ili dispeptičke tegobe, češće na težinu u desnom hipohondriju. U nekim (¼) slučajevima postoji umjereno povećanje jetre, čija je palpacija bezbolna. Infekcija bilijarnog trakta javlja se u 27% bolesnika. Dispeptički fenomeni u ½ bolesnika u obliku mučnine, hiporeksije, podrigivanja, poremećaja stolice, nadutosti.

Karakteristični su astenovegetativni poremećaji: depresija, nemogućnost koncentracije, vrtoglavica, umor, slabost, znojenje, loš san. Bolest se često odvija u subkliničkom obliku.

Povećanje hemoglobina i eritrocita otkriva se u 1/3 promatranih bolesnika s Gilbertovim sindromom. Značajan sadržaj hemoglobina, vjerojatno zbog prekomjerne razine bilirubina u krvi i tkivima. 15% ima retikulocitozu 1,0-1,8%, 12% ima blago smanjen ORE, iako nema drugih znakova hemolize: povećanje broja mikrocita, mikrosferocita, pozitivna Coombsova reakcija.

Laboratorijski podaci :

U biokemijskoj analizi krvi - neizravna hiperbilirubinemija. Bilirubinurija i urobilinurija su odsutni, proteinski sedimentni uzorci, sadržaj protrombina nije promijenjen.

Izotopska studija funkcije apsorpcije i izlučivanja jetre s bengalskom ružom označenom 131 ja pokazuje produljenje poluvremena klirensa, vrijeme maksimalne apsorpcije i usporavanje izlučivanja.

Osim kongenitalnog, Gilbertov sindrom se javlja nakon akutnog virusnog hepatitisa, naziva se posthepatitisna hiperbilirubinemija. Uočava se u 0,6-0,8% slučajeva nakon akutnog hepatitisa. Vjeruje se da postoji klinička "vizualizacija" subkliničkih oblika Gilbertove bolesti. U ovom slučaju, u 1/3 slučajeva, izravna frakcija bilirubina može prevladati. Češće je virusni hepatitis samo jedan od čimbenika koji manifestiraju nasljedni defekt u metabolizmu bilirubina.

Crigler-Najjarov sindrom - kongenitalna kronična nehemolitička žutica s povećanjem razine nevezanog bilirubina u novorođenčadi, dok se promatraju 2 oblika ovog sindroma.

Na prvi oblik Crigler-Najjarov sindrom prenosi se autosomno recesivno. Karakterizira ga intenzivna žutica s povećanjem razine bilirubina za 15-50 puta i razvojem u većini slučajeva kernikterusa. Hiperbilirubinemija se razvija u prvim satima ili danima djetetova života i traje cijeli život, au žuči se nalaze samo tragovi bilirubina.

Simptomi nuklearne žutice, koji dovode do oštećenja središnjeg živčanog sustava, javljaju se u djetinjstvu, ponekad u prvim danima života: mišićna hipertenzija, nistagmus, opistotonus, atetoza, toničko-kloničke konvulzije, zaostajanje u mentalnom i tjelesnom razvoju.

Bilirubinurija je odsutna, količina urobilina u urinu i izmetu je zanemariva. Kompletna krvna slika - nema patoloških promjena.

Drugi oblikCrigler-Najjarov sindrom prenosi se autosomno dominantno i prati ga slabija žutica, dolazi do porasta frakcije neizravnog bilirubina za 5-20 puta. Žuč je obojena, urobilinogen se nalazi u izmetu. Samo u nekim slučajevima razvijaju se neurološki poremećaji.

Diferencijalna dijagnoza neizravna hiperbilirubinemija:

1. s hemolitičkom anemijom.

U tu svrhu potrebno je provesti sljedeće studije:

– opći test krvi s određivanjem retikulocita;

– osmotska rezistencija eritrocita;

– eritrocitometrija;

– određivanje životnog vijeka eritrocita;

– određivanje vrste hemoglobina u eritrocitima;

– određivanje enzima eritrocita;

– određivanje urobilina u urinu;

– Coombsov test - izravan, neizravan

2. s kroničnim hepatitisom:

– biokemijski test krvi (jetreni markeri);

– oznake virusni hepatitis:

· virusni - PCR virusa hepatitisa B, C, D , Hv sAg

· serološki – antiHB s, anit HBcor, anti HBe, anti HCV

3. sa žuticom neonatalnog razdoblja:

– hemolitička bolest novorođenčadi:

· krvna grupa i Rh faktor majke i djeteta;

· antigrupna i antirezus antitijela

– konjugativna žutica novorođenčadi (žutica trudnoće)

Izravna hiperbilirubinemija

Osnova patogeneze Dubin-Johnsonovog i Rotorovog sindroma je kršenje izlučivanja konjugiranog bilirubina iz hepatocita u žučne kanale, što dovodi do regurgitacije bilirubina.

Dubin-Johnsonov sindrom - češće kod muškaraca, otkriva se već u mladosti, ponekad od rođenja.

Žutica je prilično stalna i može biti praćena blagim svrbežom. Osim toga, često se bilježe asthenovegetativne tegobe, kao i bol u desnom hipohondriju do kolika, proljeva. Ponekad dispeptičkim simptomima prethodi 2-3-dnevno prodromalno razdoblje: subfebrilna temperatura, hiperemija ždrijela. Jetra često nije povećana ili je njezino povećanje beznačajno.

U biokemijskoj studiji krvi utvrđuje se prevlast frakcije izravnog ili samo konjugiranog bilirubina, u vezi s tim postoji i bilirubinurija.

Rotorov sindrom- defekt poremećenog izlučivanja je slabije izražen, pa su svi simptomi blagi.

Diferencijalna dijagnoza najčešće se provodi s:

· kronični ili akutni virusni hepatitis;

· opstruktivna žutica različitog podrijetla

U tom smislu, algoritam za ispitivanje djece s izravnom hiperbilirubinemijom je sljedeći:

1. biokemijski test krvi (jetreni markeri);

2. markeri virusnog hepatitisa: A, B, C (PCR za dokazivanje antigena virusa i serološki markeri), kao i citomegalovirusna infekcija;

3. Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, žučni mjehur, žučni vodovi, gušterača, slezena);

4. u nekim slučajevima, radioizotopska studija jetre s Te 99 i punkcijska biopsija jetre;

5. retrogradna kolecistopankreatografija

tablica 2

Klinički i paraklinički znakovi nasljednih pigmentnih hepatoza

znak	Sindrom
	Gilbert	Crigler Nayyar	Dubin-Johnson	Rotor
Dob demonstracije	3-13 godina mladenački	novorođenčad, 1. godina života	mladolik, mlado doba	bilo koje dobi
Vrsta nasljeđivanja	autosomno dominantan	autosomno recesivno ili dominantno	autosomno dominantan	autosomno dominantan
Ikterična bjeloočnica i koža	umjereno, povremeno	izražena	umjereno, povremeno	različite težine
Opće neurološke vegetativne s-we	minimalna ozbiljnost	izražen, zaostajanje u psihomotornom razvoju	umjereno izražena	umjereno, rijetko
Gornja dispepsija	rijetko	moguće	obično	rijetko
Povećanje jetre	rijetko	nije vidljiv	umjereno	nije vidljiv
Visoke razine crvenih krvnih stanica i hemoglobina	često	nije promatrano	nije promatrano	nije promatrano
Anemija	Ne	Ne	Ne	Ne
Nekonjugirana hiperbilirubinemija	Umjereno	izražena		nije uočeno, prevladava konjugirani bilirubin
Funkcionalni testovi jetre	Nije promijenjeno

Liječenje pigmentnih hepatoza.

- dijetoterapija: stol broj 5;

- zabranjena je teška tjelesna aktivnost;

- hepatoprotektivni lijekovi: karsil, Essentiale-forte (N), Liv.52, hepatoben tečajevi za 1 mjesec 3-4 tečaja godišnje;

- s visokom hiperbilirubinemijom, fenobarbital 3-4 mg / kg / dan tijekom 2-3 tjedna za induciranje sinteze mikrosomalnih enzima i glukuronil transferaze;

- tečajevi vitaminske terapije 20 dana 2-3 puta godišnje;

- izbjegavati uzimanje lijekova koji imaju hepatotoksični učinak.

Među raznim bolestima jetre, nasljedna pigmentna hepatoza, koja se naziva i funkcionalna hiperbilirubinemija, zauzima prilično skromno mjesto. Klinički značaj ovih bolesti (odnosno sindroma) prvenstveno je u tome što ih liječnici često ne prepoznaju, opetovano pregledavaju i aktivno liječe dugo vremena bez dovoljno razloga, stvarajući privid ozbiljnosti patnje.

Nije slučajno da je poznati njemački patomorfolog N. Thaler govorio u smislu da kod nasljedno uvjetovane funkcionalne hiperbilirubinemije opasnost za bolesnika najčešće dolazi od liječnika koji, nakon što su prvi otkrili žuticu, pogrešno je tumače kao kronični hepatitis različite etiologije. , te propisuju brojna laboratorijska i instrumentalna istraživanja, kao i masivnu farmakoterapiju, koja im uglavnom nije potrebna. E. Meulengracht je vjerovao da je "glavni rizik u bolesnika s funkcionalnom hiperbilirubinemijom precjenjivanje bolesti."

Definicija
Pigmentne hepatoze su skupina genetski uvjetovanih enzimopatija koje se klinički očituju kao izolirani poremećaj intrahepatičkog metabolizma bilirubina s razvojem kronične ili intermitentne žutice bez izraženih promjena u strukturi i funkciji jetre i očitih znakova povećane hemolize.

Stvaranje i izmjena bilirubina
Slobodni (nekonjugirani) bilirubin nastaje razgradnjom hemoglobina eritrocita i razaranjem hema u retikuloendotelnom sustavu jetre, slezene i koštane srži.

Svaki dan dolazi do razgradnje približno 1% cirkulirajućih crvenih krvnih stanica i stvaranja 250 mg slobodnog bilirubina koji je vrlo toksičan i slabo topiv u vodi. Nakon što je ušao u opću cirkulaciju, slobodni bilirubin cirkulira krvlju u kombinaciji s albuminom, ulazi u portalnu venu i isporučuje se u jetru.Uloga jetre u metabolizmu bilirubina je hvatanje slobodnog bilirubina hepatocitima iz sinusoida i kretanje kroz citoplazmatske membrane u hepatocit uz pomoć transportnih proteina -nosača. Ovaj mehanizam je nazvan "flip-flap" ("swing"). Najprije dolazi do adhezije slobodnog bilirubina na lipidnu membranu hepatocita, nakon čega slijedi njegova difuzija kroz bilipidni sloj u citoplazmu jetrene stanice.

Hvatanje slobodnog bilirubina u sinusoidima jetre, njegovo oslobađanje iz kompleksa s albuminom i kretanje (translokacija) u hepatocit događa se uz sudjelovanje enzima bilitranslokaze, lokaliziranog u membrani endoplazmatskog retikuluma, i dvije frakcije nespecifičnog citoplazmatski proteini, koji se nazivaju Y- i Z-proteini (ligandini).

Oni vežu kolefilne organske anione, koji uključuju slobodni bilirubin.

U hepatocitu se slobodni bilirubin uz pomoć proteina nosača (glutation-S-transferaza) doprema do membrane endoplazmatskog retikuluma, gdje dolazi do konjugacije s jednom ili dvije molekule glukuronske kiseline i stvaranja vezanog bilirubina (mono- i diglukuronid u omjeru 1:3). Ovaj proces katalizira enzim uridin difosfat glukuronil transferaza. Nedavno je utvrđeno da se proces glukuronizacije slobodnog bilirubina odvija uglavnom uz pomoć mikrosomalnog izoenzima - UDP-GT 1A1, koji pretvara nepolarne supstrate topive u mastima u topive u vodi. Potonji se, zauzvrat, izlučuju iz tijela žuči i urinom.

Konjugirani (vezani) bilirubin koji nastaje u mikrosomskom sustavu enzima UDP-HT razlikuje se od slobodnog bilirubina po niskoj toksičnosti i spoj je topiv u vodi. To je, u biti, biološko značenje reakcije konjugacije slobodnog bilirubina. Važno je napomenuti da se ovaj proces odvija jednosmjerno - od sinusoidnog do bilijarnog pola hepatocita.Proces kretanja vezanog bilirubina (konjugata bilirubina topljivog u vodi) u primarne žučne kanale nije ništa manje kompliciran i nije u potpunosti dešifriran. . Ovo je posljednji korak u razmjeni bilirubina u jetrenim stanicama. Translokacija konjugiranog bilirubina iz hepatocita u žučne kanale događa se uz sudjelovanje donatora energije, transportnog sustava ovisnog o ATP-u. Na ovaj proces utječu: gradijent koncentracije; citoplazmatska membrana bilijarnog pola hepatocita; lizosomi; lamelarni kompleks (Golgijev aparat) i brzina lučenja žuči.

U žuči se stvara makromolekularni (lipidni) kompleks koji djeluje kao transportni sustav (u obliku složenih micela i vezikula), koji osigurava kretanje svih komponenti žuči kroz žučne kanale i očuvanje njezine koloidne stabilnosti. Osim vezanog bilirubina, makromolekularni kompleks uključuje: kolesterol, fosfolipide, žučne soli, proteine ​​i dr.

U crijevu se pod utjecajem bakterijske flore koja proizvodi enzime (dehidrogenaze) vezani bilirubin reducira u urobilinogen (bezbojni spoj), koji se djelomično apsorbira u distalnom dijelu tankog crijeva i vraća portalnom venom u jetru (enterohepatična cirkulacija). urobilinogena), gdje se razgrađuje na dipirole. Većina urobilinogena ulazi u debelo crijevo i izlučuje se fecesom u obliku fekalnog urobilinogena (sterkobilinogena) u količini od 47-276 mg/dan. Bilirubinurija se pojavljuje samo kod prekomjernog nakupljanja konjugiranog bilirubina u krvi.

Klasifikacija
Trenutno, skupina nasljednih pigmentnih hepatoza ("funkcionalna hiperbilirubinemija") uključuje 8 njegovih kliničkih i patogenetskih oblika.
S nekonjugiranom hiperbilirubinemijom.
1. Gilbertov sindrom (i njegova varijanta: hiperbilirubinemija nakon hepatitisa).
2. Meilengrachtov sindrom (bolest).
3. Crigler-Nayar sindrom tipa I i II.
4. Lucy-Driscoll sindrom.

s konjugiranom hiperbilirubinemijom.
1. Dubin-Johnsonov sindrom.
2. Rotorov sindrom.
3. Bylerova bolest.
4. Aagenes-Summerskillov sindrom.

Posljednja dva oblika (Bylerova bolest i Aagenov sindrom) su kongenitalna intrahepatična kolestaza. Nedavno je prisutnost kolestaze bila osnova za isključenje iz skupine "funkcionalne hiperbilirubinemije". Nedavno se smatraju predstavnicima obiteljske hiperbilirubinemije.

Gilbertov sindrom
Gilbertov sindrom je najčešći oblik funkcionalne hiperbilirubinemije: u različitim regijama svijeta javlja se s učestalošću od 1-5 do 11-12% u populaciji.

Prvo spominjanje Gilbertovog sindroma povezano je s imenom A. Gilberta i sur. koji je iznio njen detaljan opis pod nazivom "jednostavna obiteljska kolemija" (cholemia simple familiale). Sljedećih godina Gilbertov sindrom nazivao se drugačije: "idiopatska nekonjugirana hiperbilirubinemija"; "obiteljska nehemolitička žutica"; "obiteljska intermitentna žutica"; "kronična benigna pigmentna hepatoza" itd.

Gilbertov sindrom temelji se na nasljedno određenom genskom defektu mikrosomalnog enzima UDP-HT, koji uzrokuje djelomično smanjenje jetrenog klirensa slobodnog (nekonjugiranog) bilirubina i njegovo nakupljanje u krvi. U promotorskoj regiji (regiji) A (TA)6 TAA gena koji kodira mikrosomalni enzim UDP-GT, nalazi se dodatni dinukleotid TA, koji uzrokuje nastanak regije (regije) A (TA)7 TAA. To dovodi do smanjenja aktivnosti enzima UDP-GT 1A1 odgovornog za konjugaciju slobodnog bilirubina s glukuronskom kiselinom i stvaranje konjugiranog bilirubina. Ovaj proces se smanjuje na 30% norme. Osim toga, s Gilbertovim sindromom utvrđen je nedostatak enzima bilitransferaze i Y- i Z-proteina (sada se poistovjećuju s enzimom glutation-S-transferaza), u vezi s kojim je hvatanje (ekstrakcija) slobodnog bilirubina iz krvne plazme u sinusoidima jetre dolazi do poremećaja njegovog prijenosa u citoplazmu hepatocita i transporta do mikrosoma jetrene stanice. To dovodi do prekomjernog nakupljanja slobodnog bilirubina u krvi.

Ne postoji konsenzus o vrsti nasljeđa kod Gilbertovog sindroma. Nedavno imaju tendenciju autosomno dominantnog tipa nasljeđivanja, ali s nepotpunom penetracijom, tj. S različitom učestalošću manifestacije neispravnog gena u fenotipu njegovih nositelja.

Dakle, Gilbertov sindrom, očito, nije bolest, već posebno stanje (sui generis) uzrokovano urođenom manom - nedostatkom mikrosomalnog enzima UDP-GT.

Gilbertov sindrom obično se manifestira u adolescenciji, mladosti ili mladoj dobi (od 7 do 28-30 godina), a češće se otkriva u muškaraca (u omjeru 3-7: 1). Činjenica da se Gilbertov sindrom najčešće manifestira tijekom puberteta kod muškaraca može ukazivati ​​na ulogu muških spolnih hormona (androgena) u čišćenju bilirubina.

U značajnog dijela bolesnika Gilbertov sindrom dugo je latentan ili subklinički, pa se često otkrije slučajno. Na primjer, u biokemijskom testu krvi utvrđuje se povećana razina slobodnog bilirubina, ili kada se ispituju pacijenti za druge bolesti, otkriva se subikterična bjeloočnica i blago ikterično obojenje kože itd.

Gilbertov sindrom karakteriziraju: mutnožuta boja kože lica, nazolabijalnog trokuta i pazuha; hiperpigmentacija kože oko očiju. A. Gilbert opisao je tipičnu "dijagnostičku trijadu" znakova:
jetrena "maska" (žutica);
ksantelazme na kapcima;
fluktuirajući izgled i nestanak simptoma.

Primjećuje se da se pigmentacija kože povećava pod utjecajem svjetlosnih zraka i topline, kemijskih i mehaničkih podražaja. Otprilike 50% bolesnika s Gilbertovim sindromom ima kliničke simptome: tupu bol ili osjećaj težine u desnom hipohondriju, dispeptičke simptome (gubitak apetita, mučnina, zatvor ili proljev, itd.); hladnoća s pojavom "goosebumps"; migrenska glavobolja; sklonost bradikardiji i arterijskoj hipotenziji; neuromuskularna ekscitabilnost. Često s Gilbertovim sindromom, asthenovegetativnim sindromom, povećanom anksioznošću, depresijom ili blagom razdražljivošću, utvrđuju se poremećaji noćnog sna i bioritmološke promjene. U 15-20% bolesnika jetra je blago povećana (za 1-2 cm), bezbolna, normalne konzistencije. Ponekad otkrivaju disfunkciju žučnog mjehura i ekstrahepatičnog aparata sfinktera bilijarnog trakta.

Važno je naglasiti da je pojava kliničkih simptoma kod Gilbertova sindroma, uključujući i pojačanu žuticu (hiperbilirubinemija), često izazvana interkurentnom infekcijom, gladovanjem, psihičkim i fizičkim preopterećenjem te alkoholom.

Može se iznenaditi M.Yu. Lermontov, koji je u romanu "Junak našeg vremena" (priča "Princeza Mary") opisao pojavu karakterističnih znakova Gilbertovog sindroma kod Pečorina, koje je razvio u pozadini teških mentalnih iskustava: "Vratio sam se kući . .. Otrovni bijes postupno mi je ispunjavao dušu. Nisam spavao cijelu noć. Do jutra sam bio žut kao naranča” (vrsta naranče). Valja podsjetiti da je Pechorin bio mlad, impulzivan, emocionalno labilan, ali posjedovao je dobro tjelesno zdravlje. U općem testu krvi s Gilbertovim sindromom, u pravilu, nema anemije, retikulocitoze; smanjenje osmotske stabilnosti eritrocita i njihov životni vijek (nema znakova hemolize); sedimentacija eritrocita - u granicama normale; povremeno je povišena razina hemoglobina (do 150 g/l).

U biokemijskoj analizi krvi nema znakova citolize, kolestaze, hepatocelularne insuficijencije (razina aminotransferaza, alkalne fosfataze, y-GTP, sadržaj kolesterola i fosfolipida, albumina ostaju normalni). Bilirubinurija nije definirana.

Posebne dijagnostičke metode.
Test s bromsulfaleinom (Caroli): nakon intravenska primjena 5% otopina bromsulfaleina (po stopi od 5 ng / kg tjelesne težine) određuje vrijeme njegovog pojavljivanja u duodenalnom sadržaju. Da biste to učinili, svakih 30 s kap sadržaja duodenuma stavlja se u 10 N otopinu natrijevog hidroksida - ljubičasto bojenje ukazuje na prisutnost bromsulfaleina (kromodijagnostika). Kod Gilbertovog sindroma dolazi do kašnjenja u uklanjanju indikatora do 20-40 minuta (normalno 5-15 minuta). Također je moguće odrediti eliminaciju bromsulfaleina jetrenim RES-om. U tu svrhu, prije i 45 minuta nakon intravenske infuzije bromsulfaleina, određuje se sadržaj indikatora u krvi. U Gilbertovom sindromu više od 10% ubrizgane boje ostaje u krvotoku (normalan Bengalrose-13 test (radionuklidna metoda za određivanje apsorpcijsko-ekskretorne funkcije jetre). U Gilbertovom sindromu, poluvrijeme klirensa radionuklida- označeni indikator produljuje se od 13 do maksimalne akumulacije povećava se od 1,5 do 4,2 sata.
Uzorak sa nikotinska kiselina. Nikotinska kiselina se primjenjuje intravenski u dozi od 50 mg ili se uzima oralno 170 mg ujutro natašte. Prije uvođenja i 3 sata nakon "opterećenja" nikotinskom kiselinom, određuje se razina slobodnog bilirubina. U Gilbertovom sindromu povećava se 2 puta ili više, uglavnom zbog bilirubin-monoglukuronida (normalno prevladava bilirubin-diglukuronid).
Test s hipokaloričnom dijetom (400 kcal/dan): nakon 24-48 sati, sadržaj slobodnog bilirubina u krvi raste 1,5-2 puta (do 30-50 µmol/l).
Rifampicinski test (Vesilla, 1993.): uzimanje 900 mg rifampicina uzrokuje povećanje razine nekonjugiranog bilirubina u krvi za 1,5 puta (sličan učinak dobiven je i uvođenjem anaboličkih steroida).
Test s fenobarbitalom: uzimanje lijeka, koji je induktor (aktivator) mikrosomalnog enzima UDP-HT, u dozi od 3 mg/kg tjelesne težine dnevno tijekom 5 dana značajno smanjuje sadržaj slobodnog bilirubina u krvi ( dijagnoza ex juvantibus).

Neki autori primjećuju da je u Gilbertovom sindromu povećano izlučivanje koproporfirina mokraćom, uglavnom zbog izomera tipa 1 (50-80%). Morfološki (biopsija) u Gilbertovom sindromu struktura jetre u pravilu nije promijenjena, ali u središtu jetrenih režnjića na bilijarnom polu hepatocita postoji karakteristično nakupljanje prašnjavog zlatno-smeđeg pigmenta koji ne ne sadrže željezo - lipofuscin. Pretpostavlja se da lipofuscin nastaje kao rezultat reakcije autooksidacije metaloflavoproteina. Izvođenje adaptivne funkcije, lipofuscin služi dodatni izvor energije za hepatocite.

U gastrocentru u Permu nekoliko smo godina promatrali 76 bolesnika s Gilbertovim sindromom. Skupina je regrutirana postupno: u početku su pacijenti s Gilbertovim sindromom odabrani među onima koje su uputili okružni terapeuti na konzultacije o subikteričnosti bjeloočnice i kože nejasnog podrijetla ili s pretpostavljenom dijagnozom kronični hepatitis ili kolecistitis. Nakon sveobuhvatnog pregleda i isključivanja virusnih, alkoholnih, kolestatskih bolesti jetre, kao i posebnih dijagnostičkih uzoraka(testovi) s opterećenjem nikotinskom kiselinom, s Bengalrose-131, s hipokaloričnom dijetom, s fenobarbitalom, postavljena je dijagnoza Gilbertov sindrom. U sumnjivim slučajevima (rijetko) učinjena je biopsija jetre i mikroskopski pregled biopsijskog materijala. U budućnosti, regrutiranje i nadopunjavanje grupe s Gilbertovim sindromom dogodilo se nakon poziva u gastro centar i sveobuhvatnog pregleda njihovih krvnih srodnika prvog stupnja srodstva. Kao što znate, Gilbertov sindrom je naslijeđen, često s majčine strane. Na taj način smo uspjeli pronaći čitave obitelji u kojima je dijagnoza Gilbertovog sindroma postavljena kod 2-3 pa čak i 6 članova iste obitelji (majka, 2 sina, njen brat i 2 sestre). Među njima je bilo mnogo osoba s latentnim tijekom Gilbertovog sindroma. Neki pacijenti s Gilbertovim sindromom žalili su se na opću slabost, umor, subikterične bjeloočnice i kožu; razdražljivost, emocionalna labilnost; glavobolje, plačljivost. Nije bilo pruritusa, teleangiektazija i eritema dlana.

Može se pretpostaviti da su neke od neurotičnih tegoba u Gilbertovom sindromu jatrogenog podrijetla, budući da liječnici gotovo u pravilu ne objašnjavaju pacijentima nasljednu i benignu prirodu žutice u Gilbertovom sindromu, što može izazvati zabrinutost i tjeskobu za njihovu zdravlje, osobito kod sumnjivih osoba . U 39,3% slučajeva, pojava ili povećanje subikteričnosti bjeloočnice i kože izazvana je interkurentnim infekcijama, u 13% - mentalnim ili fizičkim preopterećenjem (jedan od školaraca razvio je žuticu nakon skijanja, koje je provedeno bez prethodne obuke, a razina slobodnog bilirubina povećana 3 puta). U 80% slučajeva žutica je bila povremena, u 20% je bila trajna. Funkcionalna ispitivanja jetre kod svih bolesnika s Gilbertovim sindromom bile su unutar normalnog raspona. Ultrazvuk i kompjutorizirana tomografija, kao i punkcijska biopsija, učinjeni u sumnjivim slučajevima (u dvije osobe), nisu otkrili strukturne promjene u jetri. Razina ukupnog bilirubina varirala je od 25 do 65 µmol/l, uključujući slobodni - od 22 do 59, a povezani - od 5,1 do 8 µmol/l.

Posthepatitisna hiperbilirubinemija razvija se u 2-4% bolesnika koji su imali akutni virusni hepatitis. Prema suvremenim pogledima, posthepatitisna hiperbilirubinemija nije samostalan oblik funkcionalne hiperbilirubinemije, već se smatra varijantom Gilbertovog sindroma. Među 76 pacijenata koje smo promatrali, posthepatitisna hiperbilirubinemija dijagnosticirana je kod 1. Obično se posthepatitisna hiperbilirubinemija razvija unutar 6 mjeseci do 2 godine nakon akutnog virusnog hepatitisa i doseže razinu od 50 µmol/l. S vremenom može nestati, ali u nekim slučajevima dobiva kronični povremeni tijek, a razina slobodnog bilirubina raste nakon zlouporabe alkohola, fizičkog i psihičkog preopterećenja, što je tipično za Gilbertov sindrom. Jetra može biti malo povećana (1-1,5 cm), ali njezina struktura i funkcije nisu promijenjene. Većina istraživača vjeruje da je razvoj nekonjugirane hiperbilirubinemije kod ljudi koji su imali akutni virusni hepatitis manifestacija njihovog latentnog Gilbertovog sindroma - kongenitalnog smanjenja aktivnosti mikrosomalnog enzima UDP-HT. U tom smislu, prijedlozi nekih autora da se razlikuju 2 oblika Gilbertovog sindroma: ustavni (nasljedni) i stečeni nisu dovoljno potkrijepljeni. Istodobno, treba imati na umu da u nekim slučajevima akutni virusni hepatitis (B, C) može biti podvrgnut kronizaciji s razvojem kroničnog virusnog hepatitisa i ciroze jetre u budućnosti.

Meilengrachtov sindrom (bolest).
Meulengrachtov sindrom (bolest) prvi je opisao E. Meulen-gracht 1939. godine pod nazivom "juvenilna intermitentna žutica" (icterus juvenilis intermittens). Manifestacija SM obično se javlja tijekom puberteta (13-17 godina) i popraćena je povećanom ekscitabilnošću vanjskog živčanog sustava.

Nekada se smatralo da nema bitnih razlika između Gilbertovog i Meilengrachtovog sindroma te su ih objedinili pod općim nazivom "Gilbert-Meilengrachtov sindrom". Međutim, dubinskim proučavanjem patogeneze nekonjugirane hiperbilirubinemije u Gilbertovom sindromu i Meilengrachtovom sindromu utvrđene su temeljne razlike. Dakle, kod Gilbertovog sindroma smanjena je aktivnost mikrosomalnog enzima UDP-HT, koji je odgovoran za sintezu vezanog bilirubina u hepatocitu, te hvatanje slobodnog bilirubina iz krvi i njegovu translokaciju u hepatocit, a u Meulengrachtovom sindromu utvrđuje se samo kongenitalni nedostatak enzima UDP-HT, ali membrana hepatocita aktivno sudjeluje u hvatanju slobodnog bilirubina iz krvi. Dakle, to su još uvijek dva različita, iako povezana, oblika nekonjugirane hiperbilirubinemije.

Meilengrachtov sindrom odnosi se na obiteljsku hiperbilirubinemiju i klinički se očituje ponavljanom subikteričnošću bjeloočnica i kože, pojačanim umorom, letargijom, tupi bolovi u desnom hipohondriju, dispeptički fenomeni. Možda povećana žutica nakon mentalnih iskustava i pretjeranog fizičkog napora. Veličina jetre i njezine funkcije u pravilu se ne mijenjaju. Razina slobodnog bilirubina u krvi je povišena (do 80 µmol/l), ali nema znakova intravaskularne hemolize eritrocita.U značajnom dijelu slučajeva Gilbertovog sindroma, posthepatitisne hiperbilirubinemije i Meilengrachtovog sindroma nije potrebna primjena lijekova. liječenje - dovoljno je pridržavati se ograničenja u prehrani, a ne koristiti alkoholna pića voditi ispravan način života.

S čestim epizodama nekonjugirane hiperbilirubinemije (>50 µmol/l), u kombinaciji s klinički simptomi, postoji potreba za propisivanjem induktora (aktivatora) mikrosomalnog enzima UDP-HT i transportnih proteina - fenobarbitala u dozi od 50 mg 2-3 puta dnevno ili zixorina - 600 mg / dan tijekom 2 tjedna. Obično se nakon 10 dana razina slobodnog bilirubina u krvi smanjuje na normalu.

Crigler-Najjarov sindrom
Crigler-Najjar sindrom prvi je opisao 1952. godine J.F. Crigler i V.A. Najjar u novorođenčadi pod nazivom "kongenitalna obiteljska nehemolitička žutica s kernikterusom".

Crigler-Najjarov sindrom je rijetka kongenitalna patologija s autosomno recesivnim načinom nasljeđivanja. Klinički simptomi pojavljuju se u djeteta u prvim satima i danima života i imaju stalno progresivni tijek s povećanjem sadržaja nekonjugiranog bilirubina u krvi (15-20 puta - do 340-680 μmol / l) i pojavom znakovi žutice nuklearnog tipa. Istodobno, ne postoji nekompatibilnost između krvnih grupa majke i djeteta.

Nasljedna mana se prenosi samo homozigotima i lokalizirana je u jednom od 5 egzona (1A-5) gena za enzim UDP-HT koji je odgovoran za konjugaciju slobodnog bilirubina s glukuronskom kiselinom. Defekt se sastoji u deleciji gena koji je zajednički svim UDP-HT enzimima, što uzrokuje preuranjenu pojavu stop-kadona i sintezu defektnih (neaktivnih) oblika UDP-HT. Sinteza UDP-GT kodira ugt-1 lokus, koji je kompleks od 6 transkripcijskih jedinica - po 4 egzona. Postoje dva genetski heterogena oblika Crigler-Najjar sindroma: tip I i ​​tip II.

U tipu I Crigler-Najjar sindroma, konjugirani bilirubin je gotovo odsutan u žuči. Razina slobodnog bilirubina u krvi, u pravilu, prelazi 200 μmol / l. Budući da krvno-moždana barijera u novorođenčadi teško funkcionira, visoko toksični slobodni bilirubin je lako svladava i nakuplja se u bazalnim jezgrama sive tvari moždanih hemisfera, uzrokujući njihovo oštećenje i teški kernikterus. Prodirući u stanice i mitohondrije, slobodni bilirubin blokira procese oksidativne fosforilacije u hipotalamusu, kaudatnoj jezgri, subkortikalnim jezgrama i malom mozgu s razvojem "bilirubinske encefalopatije", koja se klinički očituje toničkim i spastičkim konvulzijama, opistotonusom, nistagmusom, atetotičnom hiperkinezom. i mišićni hipertonus a u konačnici dovodi do smrti djeteta u prvim satima i danima života.

Neki autori smatraju da se u nastanku nekonjugirane hiperbilirubinemije kod Crigler-Najjarovog sindroma ne može u potpunosti isključiti značaj poremećaja u mehanizmu stvaranja kompleksa slobodnog bilirubina s albuminima krvi, što potvrđuje određeni terapijski učinak kod Crigler-Najjarovog sindroma. Najjarov sindrom otopina albumina. Osim neurološki simptomi, s Crigler-Najjarovim sindromom tipa I, djeca zaostaju u tjelesnom i mentalni razvoj; povećanje jetre i slezene. U općim i biokemijskim testovima krvi, u pravilu, nema odstupanja. Kal je aholičar; bilirubinurija i urobilinurija su odsutne.

U sindromu Crigler-Najjar tipa II, inferiorni enzim UDP-GT sa smanjenom aktivnošću sintetiziran je u hepatocitima i uočena je mutacija gena u egzonima 1A-5, ali s mješovitom heterozigotnošću. Tip nasljeđivanja je autosomno recesivan. U hepatocitima se djelomično stvara vezani bilirubin, koji ulazi u žuč. Razina slobodnog bilirubina u krvi je povećana 5-20 puta, ali ne prelazi 200 µmol/l. Žuč je obojena; Sterkobilin je prisutan u izmetu. Znakovi "bilirubinske encefalopatije" obično su odsutni ili su blagi. Žutica se javlja u prvim tjednima nakon rođenja djeteta i ima tendenciju progresije. Bilirubinurija je odsutna; struktura i funkcije jetre su očuvane. Prognoza je povoljnija nego kod sindroma Crigler-Najjar tipa I.

Liječenje Crigler-Najjarovog sindroma. Liječenje Crigler-Najjar sindroma tipa I lijekovima ne obećava; fenobarbital je neučinkovit. Za liječenje se koriste uglavnom česte ponovljene sesije fototerapije: zračenje djeteta svjetlom valne duljine od 450 nm. Svaka sesija traje do 16 sati dnevno; dok djetetove oči moraju biti zaštićene. Tijekom fototerapije dolazi do fotokemijske pretvorbe visoko toksičnog slobodnog bilirubina u relativno nisko toksični i stabilni prostorni izomer, lumirubin. Učinak se očituje u smanjenju razine slobodnog bilirubina u krvi do 50%, što pomaže produžiti život djeteta. Međutim, u dobi od 15-20 godina, mnogi od njih još uvijek razvijaju nuklearnu žuticu i postoji prijetnja životu. Iz tog razloga fototerapiju bi, čini se, trebalo prvenstveno promatrati kao pripremu za transplantaciju jetre, koja je radikalni lijek liječenje. Nuspojave fototerapije: intravaskularna hemoliza i brončana boja kože. Također su testirani razni pomoćne metode terapija za Crigler-Najjar sindrom tipa I: ponovljena flebotomija; razmjena transfuzije; plazmafereza; intravenske infuzije 10-20% otopine albumina, ali je njihov učinak kratkotrajan.

Liječenje Crigler-Najjar sindroma tipa II. Određeni učinak kod sindroma Crigler-Najjar tipa II može se postići propisivanjem fenobarbitala, koji inducira sintezu mikrosomalnog enzima UDP-HT, u dozi od 30-180 mg / dan tijekom 3-4 tjedna. U bolesnika se smanjuje razina slobodnog bilirubina u krvi, poboljšava se opća dobrobit. Neki autori preporučuju uzimanje klofibrata i ipomediola, ali nismo pronašli dokaze o njihovoj učinkovitosti. U nekim slučajevima, pacijenti s tipom II Crigler-Najjar sindroma također zahtijevaju fototerapiju.

Lucy-Driscoll sindrom
Lucy-Driscollov sindrom je rijetka varijanta nasljedne pigmentne hepatoze, koja se naziva "prolazna obiteljska neonatalna hiperbilirubinemija" (prolazna obiteljska neonatalna hiperbilirubinemija). Opisao 1960. J.F. Lucy i Y.M. Driskoll. Lucy-Driscollov sindrom razvija se već u prvim danima djetetova života, manifestirajući se intenzivnom, stalno rastućom nuklearnom žuticom s nakupljanjem nekonjugiranog bilirubina u krvi, što u nekim slučajevima može dovesti do razvoja "bilirubinske encefalopatije" i smrti.

Utvrđeno je da se razvoj Lucy-Driscoll sindroma objašnjava prisutnošću u majčinom mlijeku inhibitora konjugacije slobodnog bilirubina s glukuronskom kiselinom, koji se prenose na dijete tijekom dojenja. Ulazeći u opću cirkulaciju, a zatim u jetru, blokiraju mikrosomalni enzim UDP-GT i sintezu konjugiranog bilirubina. Ovi inhibitori su sada identificirani: to su pregnane-3b i 2Oa-diol. Uz pravovremenu uspostavu pravi razlog razvijena žutica i prijenos djeteta na umjetno hranjenje, nekonjugirana hiperbilirubinemija postupno se smanjuje i nestaje; oporavak se javlja u roku od 1-2 mjeseca.

Dubin-Johnsonov sindrom
Dubin-Johnsonov sindrom prvi je opisao 1954. godine I.N. Dubin i F.B. Johnson pod nazivom "kronična idiopatska žutica" (chronic idiopathic ikterus).

Dubin-Johnsonov sindrom je nasljedno uvjetovana konjugirana hiperbilirubinemija s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja. Dubin-Johnsonov sindrom nastaje kao posljedica zatajenja ATP-ovisnog tubularnog transportnog sustava lokaliziranog u bilijarnoj membrani hepatocita, što otežava izlučivanje konjugiranog bilirubina u žuč i uzrokuje njegov djelomični ulazak (refluks, regurgitacija) iz hepatocita u krv. Utvrđeno je da u nekim slučajevima Dubin-Johnsonovog sindroma postoji i poteškoća u hvatanju i prijenosu slobodnog bilirubina iz krvi u hepatocit, pa hiperbilirubinemija često ima mješoviti karakter: sadržaj vezanog i slobodnog bilirubina raste istodobno. . Hiperbilirubinemija doseže razinu od 100 µmol/l i više, uglavnom zbog konjugirane frakcije. Klinički, Dubin-Johnsonov sindrom manifestira se povećanim umorom, bolovima u trbuhu, do grčeva, lokaliziranim u desnom hipohondriju, mučninom, svrbežom kože, ponekad proljevom, kao i simptomima vegetativna distonija. U rijetkim slučajevima moguće je subfebrilno stanje. 20-30% bolesnika s Dubin-Johnsonovim sindromom nema nikakvih tegoba. U malom dijelu slučajeva povećava se veličina jetre, vrlo rijetko - slezena. U 50% bolesnika feces je akoličan, uočena je bilirubinurija, kao i pojačano izlučivanje koproporfirina urinom, od kojih je 50-80% izomer tipa I. Funkcionalni testovi jetre, u pravilu, nisu promijenjeni.

Kada se vizualno pregleda laparoskopom, jetra u Dubin-Johnsonovom sindromu obojena je smeđe-crno (bolest crne jetre). Morfološka studija uzoraka biopsije jetre otkriva amorfne pigmentne inkluzije u citoplazmi hepatocita, lokalizirane peribilijarno, uglavnom u središtu lobula, koje obično ne zahvaćaju Kupfferove stanice. To su okrugle, krupnozrnate žućkasto-smeđe inkluzije ("čokoladna jetra") koje sadrže lipofuscin (tvar iz skupine kromolipoida). Njihova pojava povezana je s poremećenim izlučivanjem anionskih metabolita određenih aminokiselina (tirozin, triptofan, fenilalanin). Na elektronskoj mikroskopiji uzoraka bioptata jetre mikrovili su potpuno odsutni na bilijarnom polu hepatocita ili je njihov broj naglo smanjen. Oralna i intravenska kolecistografija ne otkriva sjenu žučnog mjehura („negativna kolecistografija“), budući da kontrastno sredstvo ne ulazi u žuč. Međutim, nema znakova kolestaze.

Karakteristični su rezultati bromsulfaleinskog testa. Nakon intravenske primjene bojila, njegova koncentracija opada u razdoblju od 20 do 45 minuta, a raste od 90 do 120 minuta. Kašnjenje indikatora u jetri doseže 7-10 sati Radionuklidni test s Bengalrose-13 otkriva produženje poluživota radionuklida na 7 sati Tijek Dubin-Johnsonovog sindroma je valovit. Prognoza je povoljna. Liječenje nije razvijeno. Preporučuju se vitamini, dijeta, izbjegavanje alkohola.

Rotorov sindrom
Rotorov sindrom prvi je opisao A.B. Rotor i sur. 1948. pod nazivom "obiteljska nehemolitička konjugirana žutica" (obiteljska nehemolitička žutica s izravnom van den Berghovom reakcijom).

Rotorov sindrom je rijetka, nasljedna, pretežno konjugirana hiperbilirubinemija s autosomno dominantnim obrascem nasljeđivanja. Obično se manifestira od rođenja djeteta, ponekad u pubertetu, češće u muške djece. Klinički se očituje kroničnom ili povremenom blagom žuticom. Ponekad hiperbilirubinemija doseže 100 µmol/l, uglavnom zbog konjugiranog bilirubina, s dominacijom bilirubinskih monoglukuronida. Značajan dio bolesnika s Rotorovim sindromom također ima umjereno povećanje udjela slobodnog bilirubina. Neki pacijenti s Rotorovim sindromom imaju dispeptičke tegobe, osjećaju bol u desnom hipohondriju, ukazuju na smanjenje apetita, povećan umor, ali njihovo opće stanje je malo poremećeno. Moguć je i asimptomatski tijek Rotorovog sindroma. Ponekad se utvrdi lagano povećanje veličine jetre, ali slezena ostaje unutar normalnog raspona. Funkcije jetre, u pravilu, nisu poremećene. Sadržaj stercobilina u fecesu se povremeno smanjuje i postaje hipoholični. U mokraći se utvrđuje bilirubinurija; sadržaj koproporfirina u mokraći je malo povećan, prevladava izomer-I. Nema znakova hemolize.

Bromsulfaleinskim testom bilježi se odgoda otpuštanja boje do 45 minuta, ali nema sekundarnog porasta (“pika”) koncentracije indikatora u krvi, što je karakteristično za Dubin-Johnsonov sindrom. Laparoskopija ne otkriva smeđe-crnu boju jetre, a histološkim pregledom njezinih bioptičkih uzoraka u hepatocitima nema zrnaca tamnog pigmenta, ali se u nekim slučajevima utvrđuje sitnokapljičasta masna degeneracija duž žučnih vodova.

Na intravenskoj kolecistografiji žučni mjehur se ne vidi, ali oralna kolecistografija otkriva sjenu žučnog mjehura. Rotorov sindrom temelji se na urođenom slabljenju ATP-ovisnog transportnog sustava, specifičnog za neke viševalentne anione, uključujući konjugirani bilirubin. Djelomično je poremećen i transport slobodnog bilirubina iz krvi u hepatocit. Posljedica toga je otežano izlučivanje vezanog bilirubina iz hepatocita u žuč na razini Golgijevog aparata, u perikanikularnoj zoni i/ili bilijarnom polu hepatocita, praćeno refluksom (regurgitacijom) vezani bilirubin u krv. Svojim vlastitim kliničke manifestacije a mehanizam razvoja Rotorovog sindroma blizak je Dubin-Johnsonovom sindromu, ali mu nije identičan. Opće stanje pacijenata malo pati; prognoza je povoljna. Liječenje nije razvijeno.

Bylerova bolest
Bylerova bolest - Bylerova bolest (Bylerova bolest), ili progresivna obiteljska intrahepatična kolestaza (progressive familial intrahepatic cholestasis), prvi put je opisana 1975. godine. Byler nije ime autora koji je identificirao ovaj nozološki oblik kolestaze, već obitelj koja pripada sekte amonita, čijim je članovima prvi put dijagnosticirana bolest.

Bylerova bolest, koja se naziva i maligna obiteljska kolestaza, vrlo je rijetka, genetski uvjetovana bolest. Vrsta nasljeđivanja nije točno utvrđena, ali se pretpostavlja da je autosomno recesivno. Patološki gen je lokaliziran na kromosomu 18. Bylerova bolest se razvija u prvom tjednu djetetovog života i nastavlja se s teškom progresivnom intrahepatičnom kolestazom i konjugiranom hiperbilirubinemijom, koja doseže 300 µmol/l.

Klinički se očituje povećanjem žutice, svrbežom kože; umjerena hepato- i splenomegalija, bilirubinurija i oslobađanje hipokoličnog fecesa. Nedavno su se razlikovale 4 kliničke i patogenetske varijante Bylerove bolesti. Vjeruje se da je Bylerova bolest razvoj periportalne fibroze i proliferacije žučnih vodova, koji ometaju otjecanje žuči i stvaraju intrahepatičnu kolestazu. Određeni značaj u razvoju Bylerove bolesti također se daje kršenju funkcija mikrofilamenata ili tubularnih membrana, koje ometaju izlučivanje vezanog bilirubina iz hepatocita u žučne kanale. Prognoza Bylerove bolesti je nepovoljna: smrt obično nastupa prije 8. godine života. Liječenje ne postoji. Spašavanje djece moguće je pravovremenom transplantacijom jetre.

Aagenes-Summerskillov sindrom
Aagenes-Summerskillov sindrom je benigna rekurentna intrahepatična obiteljska kolestaza, koja se naziva i norveška kolestaza.

Aagenes-Summerskillov sindrom je genetski uvjetovana kolestaza, koja je u nekim slučajevima obiteljska, s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja. Manifestira se u neonatalnom razdoblju, obično prije 10. godine života. Naknadno (u odraslih) poprima intermitentni tijek s višestrukim epizodama kolestatske žutice koja traje 3-4 mjeseca, koje prolaze same od sebe, a zatim se ponovno pojavljuju u razmacima od nekoliko mjeseci do nekoliko godina. Opisan je slučaj Aagenes-Summerskillovog sindroma koji je promatran 38 godina, a pacijentica je tijekom godina imala 27 recidiva kolestatske žutice i 3 laparotomije (zbog sumnje na opstruktivnu žuticu), kod kojih nije ništa nađeno.

Klinički, Aagenes-Summerskillov sindrom javlja se žuticom, svrbežom, ponekad s povraćanjem i bolom u desnom hipohondriju (u 25-50%), nedostatkom apetita; opća slabost, gubitak težine, stanje nalik gripi. Postoji hiperbilirubinemija zbog konjugiranog bilirubina, povećana razina kolestatskih enzima u odsutnosti znakova citolize i hepatocelularne insuficijencije. Morfološki (biopsija) otkrivaju intrahepatičnu kolestazu, žučne trombe, proširenje portalnih putova, degenerativne promjene hepatocita u zoni 1. Izvan relapsa funkcije i struktura jetre nisu promijenjene. Aagenes-Summerskillov sindrom temelji se na defektu 18. kromosoma, što uzrokuje kršenje metabolizma žučnih kiselina i izlučivanja žuči, kao i humoralne regulacije tih procesa.

Kao izravni uzrok Aagenes-Summerskillovog sindroma naziva se hipoplazija limfne žile jetre, što uzrokuje kršenje njegovih funkcija s razvojem intrahepatične kolestaze. Također ukazuju na važnost nedostatka vitamina E koji dovodi do razvoja degenerativnih promjena u tkivu jetre.

Liječenje Aagenes-Summerskillovog sindroma. Preporučite korištenje glukokortikoida i heptrala (ademetionina), ali oni nisu dovoljno učinkoviti. Primjenom pripravaka ursodeoksikolne kiseline (ursofalk, ursosan) dobiveni su kontradiktorni rezultati.

Kontroverzna pitanja terminologije
Nasljedna hiperbilirubinemija najčešće se naziva "benigna", "funkcionalna" ili "pigmentirana hepatoza".

Izraz "benigna hiperbilirubinemija" je neprihvatljiv jer neki od ovih nasljedni sindromi(Crigler-Nayar, Bylerova bolest, Lucy-Driscoll sindrom) često dovode do smrtnog ishoda za pacijente.

Termin "funkcionalna hiperbilirubinemija" također ne podnosi kritike: dubinska histološka pretraga uzoraka biopsije jetre pomoću svjetlosne i elektronske mikroskopije otkriva određene morfološke promjene na staničnoj i substaničnoj razini (Dabin-Johnsonov sindrom, Bylerova bolest, Aagenes-Summerskillova bolest). sindrom itd.). Poznati domaći patolog D.S. Sarkisov je tvrdio da funkcionalne bolesti i sindromi uopće ne postoje u prirodi - svi su strukturni i funkcionalni, s čime se ne možemo ne složiti.

Najuspješniji, po našem mišljenju, je izraz "nasljedna pigmentna hepatoza", koju je predložio A.F. Bluger, koji naglašava jetreno podrijetlo hiperbilirubinemije, ukazuje na prisutnost i prirodu morfoloških promjena u jetri (hepatoza), kao i nasljednu determiniranost sindroma i bolesti objedinjenih ovim pojmom. Još jedna osobna napomena. Smatramo da je nepoželjno koristiti termine "izravni" i "indirektni" bilirubin, koji se često zamjenjuje izrazima "vezani (konjugirani)" i "slobodni (nekonjugirani)" bilirubin.

U prirodi ne postoji "izravni" i "neizravni" bilirubin - postoje izravne i neizravne Van den Bergove reakcije, pomoću kojih se određuju slobodne i vezane frakcije bilirubina. No, osim kolorimetrijskom metodom koja se temelji na Van den Bergovoj reakciji, frakcije bilirubina mogu se odrediti i spektrometrijski, na temelju detekcije karakterističnih apsorpcijskih vrpci na 450 nm, te drugim metodama. Osim toga, iz nekog razloga nitko još nije obratio pozornost na nesklad između semantičkih značenja pojmova "slobodno - neizravno" i "vezano - izravno".

Izvanredan kliničar i znanstvenik V.Kh. Vasilenko je tvrdio: "Točna terminologija (claritas defitionis) karakterizira razinu znanosti i svakako je neophodna za međusobno razumijevanje", a "nedostatak precizne terminologije nedostojan je znanosti".

Hepatoza je skupina bolesti jetre koja se temelji na distrofični procesi, koji su uzrokovani metaboličkim poremećajima cijelog organizma. Hepatozarazlikuju se od hepatitisa u sljedećem: kod hepatitisa upalni proces u jetri prevladava nad distrofičnim, a kod hepatoze prevladavaju distrofični procesi jetre. A upalni procesi može biti mali ili ga uopće nema.

1. Masna hepatoza. Vrlo često i može biti teško pri pokretanju procesa.
2. Pigmentna hepatoza ili funkcionalni sindromi hiperbilirubinemije.
3. Amiloidoza jetre.

MASNA HEPATOZA (Masna degeneracija).

Masna degeneracija, masna hepatoza, steatoza --- Ovo je reverzibilna bolest jetre kod koje dolazi do prekomjernog unosa i nakupljanja neutralnih masti (triglicerida) u jetrenim stanicama --- hepatocitima. Postupno, stanice jetre degeneriraju u masno tkivo.
Ako sadržaj masti u jetri više od 60%, onda je to hepatoza.

Etiologija.

Uzrok masne jetre često je pothranjenost, zlouporaba alkohola i opći prekršaji metabolizam.

• Lipogeni prehrambeni čimbenici koji pridonose razvoju hepatoze --- povećano količina masti, ugljikohidrata, osobito šećera, ograničenje proteina;
• Alkoholizam;
• Intoksikacija (lijekovi, otrovne tvari, itd.);
• Razne bolesti (dijabetes melitus, gnojni procesi, osteomijelitis, apsces pluća, postoperativna stanja itd.).

Kad dohodak poraste masne kiseline u jetru ili je poremećen metabolizam masti u jetri, poremećeni su metabolički procesi, masti u obliku triglicerida se nakupljaju u jetrenim stanicama.

Prema morfološkim značajkama razlikuju se 4 stupnja masne hepatoze .

• Masna hepatoza stupnja 0 --- male masne kapljice nakupljaju se u zasebnim rijetkim skupinama hepatocita
• Masna hepatoza I stupnja --- umjerenožarišne lezije hepatocita sa srednjim i velikim kapljicama masti
• Masna hepatoza II stupnja --- umjereno difuzno oštećenje hepatocita velikim kapljicama masti bez ekstracelularne pretilosti
• Masna hepatoza III stupnja --- izrazio difuzno oštećenje hepatocita s velikim kapljicama masti, degeneracija jetrenih stanica u višestruke masne ciste, ekstracelularna pretilost

klinički simptomi.

Masna hepatoza može biti asimptomatska i može se otkriti samo ultrazvučnim pregledom i biokemijskom analizom krvi. Manifestacija simptoma ovisi o stupnju razvoja masne hepatoze.

Tegobe nalikuju hepatitisu. Postoji opća slabost, gastrointestinalna dispepsija (podrigivanje, mučnina, gubitak apetita, tutnjava, distenzija u abdomenu, naizmjenični zatvor i proljev), lagana bol i težina u desnom hipohondriju.
Na palpaciju jetra je povećana, gusta, osjetljiva,sa zaobljenim rubovima. Gubitak kose, atrofija skeletnih mišića, glositis, periferni neuritis karakteristični su za masnu hepatozu. Izvana, pacijenti izgledaju starije od svoje dobi, koža je suha, alabaster.

Dijagnostika.

• Ultrazvučna studija. Sonografija pokazuje povećanje jetre i difuzne promjene parenhim.
• Laboratorijska istraživanja. Biokemijski test krvi otkriva hiperkolesterolemiju, ponekad blago odstupanje od norme aminotransferaza i GGTP. ALT i AST (jetreni testovi) mogu biti povišeni u 50% slučajeva.

Prognoza.

Masna hepatoza ima progresivan tijek i tendenciju prijelaza u (osobito s alkoholna etiologija), Također može dovesti do masne embolije. Ali uz pravodobno liječenje, pridržavanje dijete, odbijanje alkohola (), masna hepatoza ima povoljnu prognozu.

LIJEČENJE MASNE HEPATOZE.

• Dijeta uz ograničenje masne hrane, dovoljna količina proteina. Hranu je preporučljivo uzimati najmanje 4, po mogućnosti 5 puta dnevno.
  • Isključen: pržena hrana, masna hrana (sirevi, vrhnje, vrhnje, masno meso), alkohol, mast, margarin, brašno i tjestenina, peciva, majoneza.
  • Preporučeno u prehranu uključite namirnice koje pomažu u uklanjanju masti iz jetre (bakalar, nemasni mliječni proizvodi, posebno svježi sir), kao i povrće, voće, žitarice - heljda, zobene pahuljice, kukuruz i biljno ulje.
  • Ograničiti jaja, juhe od mesa, ribe i gljiva, umaci i juhe, životinjske masti, osim male količine maslaca.
    Hrana se kuha u kuhanom ili pečenom obliku; meso i riba se mogu peći nakon prethodnog kuhanja.
  • Uz pogoršanje bolesti jetre i žučnog mjehura, popraćeno gastritisom, dijeta br. 5 priprema se u obliku pirea, iz prehrane se isključuje sirovo povrće i voće, crni kruh; sva su jela kuhana na pari ili u vodi (ne peku se).

• Hepatoprotektori.
  • Esencijalni fosfolipidi djeluju membranski stabilizirajuće, regenerativno, smanjuju razinu kolesterola niske gustoće (LDL) --- Essentiale, Essliver Forte, Phosphogliv.
    Liječenje možete započeti injekcijamaEssentiale + glukoza 5% + vitamin C i/vmlazom ili kapanjem 5-15 dana, ovisno o težini bolesti, au budućnosti morate nastaviti uzimatiEssentiale iznutra u tabletama.
  • Aminokiseline imaju antioksidativni učinak, poboljšavaju metabolizam, cirkulaciju krvi, pospješuju uklanjanje mastiheptral , metionin, ornitin, taurin;
  • Biljni pripravci pozitivno djeluju na staničnu membranu, metabolizam, poboljšavaju cirkulaciju krvi u jetri, djeluju koleretski --- karsil, liv-52, hofitol;

• vitamini --- B vitamini, folna kiselina (s alkoholnim hepatitisom do 2,0 g dnevno), lipoična kiselina ;
• Enzimi --- mezim-forte, kreon-10, pankreatin, panzinorm, festal i tako dalje.
• Tjelesna aktivnost. Korisne duge šetnje, osobito s istodobnom pretilošću s hiperkolesterolemijom, gimnastikom.

PIGMENTNA HEPATOZA ILI

FUNKCIONALNI SINDROMI HIPERBILIRUBINEMIJE.

GILBERTOV SINDROM .

Ovo je vrlo rijedak sindrom koji se javlja samo kod muškaraca.
Ovaj nasljedna patologija, koji je metabolički poremećajibilirubina na razini konjugacije.
manjak enzim transglukuroniltransferaza. Ovaj enzim veže bilirubin u jetri, pretvarajući ga u konjugirano vezani.
Zbog nedostatka enzima, dolazi do viška slobodnog bilirubina, odlazi u krv, počinje žutica.
Ovaj se proces može manifestirati tijekom fizičkog, emocionalnog stresa. Ostatak vremena to je zdrava osoba.
Čak su sve jetrene pretrage uredne, samo povišen bilirubin.

Gilbert je ovaj sindrom nazvao jednostavna obiteljska kolemija , ovi ljudi su ikteričniji od bolesnih.
Iako je ovo nasljedna patologija, počinje nakon 17 godina, u 20-30 godina, ne događa se kod djece. Ovaj Gilbertov sindrom vrlo je sličan sindromu rezidualnog posthepatitisa, koji nije nasljedan. Ovaj sindrom često se javlja nakon akutnog virusnog hepatitisa, kada su sve funkcije jetre obnovljene, samo se bilirubin ne veže za glukuronsku kiselinu, odlazi u krv i pojavljuje se žutica.

S INDROM D ABIN-JOHNSON ( FUNKCIONALNA HIPERBILIRUBINAMIJA, ALI KONJUGIRANA (POVEZANA)).

Javlja se i kod muškaraca i kod žena.
Ovdje konjugacija nije prekinuta, A poremećen transport konjugiranog bilirubina u krv, nakuplja se u stanicama i tijekom preopterećenja, prenapona odmah u u velikom broju otpušten u krv, pojavljuje se žutica. Ovo je također nasljedna bolest.
Ovaj sindrom je ozbiljnija patologija od Gilbertovog sindroma, ali ipak ne prelazi u hepatitis, u cirozu.

AMILOIDOZA JETRE.

Amiloidoza jetre otkriva se u 50% bolesnika sa sistemskom amiloidozom.
Amiloid nakuplja se ne u stanicama, već u međustaničnom području, vezivnom tkivu oko žila, ali ne u hepatocitima.
Vrlo rijetko se pretvara u cirozu, jer je potrebno puno dugo vremena nakupiti toliko amiloida.
Jetra je povećana, bezbolna, za razliku od masne hepatoze, značajan porast alkalne fosfataze, jetreni testovi u granicama normale. Liječenje je simptomatsko.

CRIGLEROV SINDROM - NAJAR (NAJAR).

Ovo je kongenitalna nehemolitička nekonjugirana bilirubinemija, (nuklearna žutica). Ako se pojavi nakon 5 godina, tada je prognoza povoljna, ako je od rođenja, prognoza je nepovoljna. Mozak je zahvaćen.

SIMPTOM ROTORA.

Povećani konjugirani bilirubin ali bez taloženja melanina. Nema lijeka. Prognoza je povoljna.

KONOVALOV-WILSONOVA BOLEST.

Je posljedica genetski defekt u metabolizmu bakra.
Bakar se nakuplja u jetri i mozgu(Hepatolentikularna degeneracija ili distrofija) , čiji je uzrok nepoznat. Bakar se nakuplja i u bubrezima i rožnici (Kaiser-Fleischer prstenovi). Vrlo rijetka bolest. Prognozanepovoljan.
dijagnostički znakovi.
Neuropsihijatrijski poremećaji (smanjena inteligencija, otežan monoton govor, "lepršav" tremor ispruženih prstiju, ukočenost itd.). Najčešće se ti simptomi javljaju u djetinjstvu, rjeđe u adolescenciji. Mogu se neočekivano pojaviti simptomi kroničnog aktivnog hepatitisa sa žuticom ili cirozom jetre s ascitesom, zatajenjem jetre, povišenim ALT, AST, hipergamaglobulinom.
Smeđe-zelena pigmentacija koja se pojavljuje na periferiji rožnice ima veliku dijagnostičku vrijednost. Može se otkriti samo pregledom procjepnom svjetiljkom, a ponekad ga i nema.
laboratorija dolazi do sniženja razine serumskog ceruloplazmina i bakra, povećanja izlučivanja bakra u urinu, prekomjernog nakupljanja bakra u jetri, utvrđeno u uzorcima biopsije.

Liječenje.
Dijeta - povećanje prehrambenih proteina. Ograničite janjetinu, perad, orašaste plodove, suhe šljive, čokoladu, kakao, med, papriku, mahunarke.
BAL - britanski antimiozitisi / m do 2,5 mg / kg 2 puta dnevno, od 10-20 dana. Unithiol 20% 5-10 ml IM do 1 mjeseca. Penicilamin imenovan za život s stalnim unosom lijeka od 300 do 600 mg / dan. Nemojte naglo prestati uzimati lijek. Članove obitelji treba pregledati s.

HEMOKROMATOZA ("BRONČANI DIJABETES", PIGMENTALNA CIROZA).

Ovo je genetski određena bolest uzrokovana povećana apsorpcija željeza u tankom crijevu.
Željezo će se nakupljati u jetri, gušterači, srcu, u svemu endokrine žlijezde, koža, sluznice.
Muškarci su bolesni od 40 do 60 godina. Morfološki se nakuplja hemosiderin.
Klinika.
Umor, gubitak težine, znakovi ciroze jetre. Koža ima brončanu ili zadimljenu nijansu, što je izraženije na licu, rukama i drugim dijelovima tijela.Jetra je povećana, obično gusta, površina je glatka, rub zašiljen, može se pojaviti ascites. Često postoji žeđ, glad, poliurija, glukozurija, hiperglikemija, drugi simptomi dijabetes. Endokrini poremećaji -- hipofiza, nadbubrežne žlijezde, hipo i hiperfunkcija Štitnjača, osteoporoza, osteomalacija, mentalni poremećaji. Prognoza je nepovoljna.

Liječenje.
Dijeta- Nemojte jesti hranu koja sadrži željezo. Desferol 10,0 in/in kap. od 20-40 dana. Puštanje krvi.

POST-HEPATITIČNI REZIDUALNI SINDROMI (RESIDUALNI DEFEKT).

Rezidualna hepatomegalija - to je kada se pacijent oporavio, svi instrumentalni i laboratorijski podaci su normalni, jedino može doći do povećanja jetre i fibrozno promijenjenih područja. To se događa kada se hepatitis javlja s nekrozom i nakon oporavka ostaju žarišta fibroza u odvojenim područjima.

Pigmentne hepatoze (enzimska hiperbilirubinemija, benigna hiperbilirubinemija) su bolesti uzrokovane nasljednim poremećajem metabolizma bilirubina, a očituju se kroničnom ili intermitentnom žuticom bez izražena promjena strukturu i funkciju jetre te jasne znakove pojačane hemolize i kolestaze.

Prema prirodi hiperbilirubinemije, pigmentne hepatoze razlikuju se na neizravne (nekonjugirane) i izravne (konjugirane)

hiperbilirubinemija. Pigmentne hepatoze s neizravnom hiperbilirubinemijom uključuju Gilbertov sindrom, Criglesr-Najjarov sindrom. Izravna hiperbilirubinemija opažena je kod Dubin-Johnsonovog i Rotorovog sindroma. Gilbertov sindrom opisan je početkom stoljeća. Autori su promatrali intermitentnu žuticu u mladih ljudi bez znakova hemolize, začepljenja bilijarnog trakta i oštećenja jetre, označavajući je kao jednostavnu obiteljsku kolemiju. E. Meulcngracht (1938) predložio je termin juvenilni intermitentni. U budućnosti je ovo kršenje metabolizma pigmenta s povećanjem sadržaja neizravnog bilirubina opisano pod različitim imenima - obiteljska nehemolitička, ustavna disfunkcija jetre, benigna hiperbilirubinemija, funkcionalna hiperbilirubinemija, retencijska žutica. Naglašavajući jetrenu genezu hiperbilirubinemije, brojni autori predložili su da ih se označi kao kronična benigna pigmentna hepatoza, iako često nastavljaju koristiti termin fermentopatska hiperbilirubinemija.

Godine 1952. opisana je kongenitalna kronična nehemolitička bolest. visok sadržaj nevezani bilirubin u novorođenčadi. Ovaj oblik žutice naziva se Crigler-Najjarov sindrom.

U kliničkoj analizi velikih epidemija virusnih hepatitisa u ratnim i poratnim godinama kod određenog broja osoba hiperbilirubinemija s neizravna reakcija Van den Berg. U europskim zemljama termin posthepatitisna hiperbilirubinemija brzo je ušao u kliničku praksu. Američki autori bili su skeptični prema definiciji posthepatitisne hiperbilirubinemije, smatrajući je konstitucijskim oblikom uzrokovanim genetskim defektom koji se manifestira tek nakon virusnog hepatitisa. Trenutačno se hiperbilirubinemija nakon hepatitisa smatra Gilbertovim sindromom, koji je prvi put identificiran nakon akutnog virusnog hepatitisa.

Godine 1954. T. N. Dubin, G. D. Johnson, Sprinz, Nelson opisali su poseban obrazac hiperbilirubinemija, koja se razlikuje od prethodno poznatih varijanti benigne hiperbilirubinemije po višoj razini bilirubina u serumu s izravnom Van den Bergovom reakcijom. Laparoskopija otkriva zelenkasto-smeđu boju jetre s normalnim žučnim mjehurom. Histološki pregled otkriva taloženje u jetrenim stanicama grubog smeđeg pigmenta. Svojim vlastitim fizička svojstva i histokemijskim reakcijama, pigment je sličan lipofuscinu.

Osim toga, 1948. A. B. Rotor, L. Manahan, A. Forentin opisali su varijantu obiteljske nehemolitičke žutice s porastom bilirubina u serumu s izravnom Van den Bergovom reakcijom i normalnim morfološku sliku jetra. Ovo stanje je poznato kao Rotorov sindrom, iako ga mnogi smatraju samo varijantom Dubin-Johnsonove bolesti.

Posljedično, pojam hepatosis pigmentosa postao je skupni koncept, uključujući razna kršenja oslobađanje bilirubina. Ovaj izraz koristimo za ovu skupinu žutica zbog činjenice da odražava glavno morfološko obilježje bolesti.

Morfološka karakteristika. U svim oblicima pigmentne hepatoze, jetra zadržava histološka struktura blizu normale. U pravilu nema znakova disproteinoze, nekroze u jetrenim stanicama.

U studiji punkcija u 70 bolesnika s različite forme hiperbilirubinemija (3 punkcije ponovljene), nismo otkrili velike morfološke promjene.

U Gilbertovom sindromu, prilično značajno nakupljanje malog zlatno-žućkasto-smeđeg pigmenta, lipofuscina, često je opaženo u stanicama jetre duž žučnih kapilara. Pigment je bio koncentriran uglavnom u središtu lobula i pronađen je u 64 od 70 bolesnika s različitim oblicima pigmentne hepatoze. Normalno, u mladih ljudi, količina lipofuscina u stanicama jetre, prema biopsija iglom, relativno je mala. Dubin-Johnsonov sindrom karakterizira nakupljanje grubih zrnaca tamnosmeđeg pigmenta u središtu lobula. Kod svih oblika hiperbilirubinemije pigment ima svojstva kromolipoida-lipofuscina. Pojačano stvaranje pigmenta može biti rezultat autooksidacije metaloflavoproteina (enzima tipa sukcinat dehidrogenaze) s njihovom pretvorbom u lipofuscin.

Nakupljanje lipofuscina često se kombinira s nekom vrstom sitnozrnate masne degeneracije. Naši podaci sugeriraju da se te masne kapljice, koje nastaju tijekom razgradnje staničnih ultrastruktura (mitohondrija), naknadno pretvaraju u zrnca lipofuscina. Prema tome, pulverizacija se može smatrati fazom u stvaranju lipofuscina. O tome svjedoči sličnost histokemijskih svojstava pigmenta i sitnih masnih kapljica, kao i česta kombinacija taloženja lipofuscina i sitnokapljične pretilosti. Pigment i kapljice masti nalaze se zajedno u području žučnih kapilara. Uočeno je da kod punkcija jetre s najvećim taloženjem pigmenta, masna degeneracija ili izostaje ili je žarišna.

Elektronsko mikroskopskim pregledom uočene su promjene u nekim stanicama u vidu prorijeđenosti citoplazme; izgleda optički prozirno s velikim brojem velikih vakuola promjera do 1,5-2 mikrona. Mnogi lizosomi nalaze se u citoplazmi, često se formiraju u opsežne konglomerate uz stvaranje segrosoma ili grudica guste tvari kao što je lipofuscin. Endoplazmatski retikulum predstavljen je vezikularnim fragmentima, među kojima se mogu razlikovati odvojene strukture koju čine hrapave membrane.

Mitohondriji su gusti, kriste nejasne. Često se u mitohondrijima nalaze naslage guste grudaste tvari.

ala, očito kalcijeve soli. Broj mikrovila je smanjen na sinusoidnom i bilijarnom polu. Jezgra je zaobljena, kromatin je rijedak, jezgrica je jasno oblikovana.

Za razliku od kroničnog hepatitisa, nisu otkriveni znakovi razvoja vezivnog tkiva, kolagenizacija, ponekad je u Disseovom prostoru došlo do zbijanja osnovne tvari, ali nisu pronađene fibrozne formacije.

klinička slika. Pigmentne hepatoze su obiteljske i uzrokovane su nedovoljnom aktivnošću enzima odgovornih za hvatanje, konjugaciju ili izlučivanje bilirubina. Hiperbilirubinemija je uglavnom uzrokovana kršenjem jedne od faza intrahepatičnog metabolizma bilirubina.

Ova stanja, različite težine, karakterizirana su žuticom zbog kršenja izlučivanja žučnog pigmenta bilirubina u jetri. Za razliku od hepatitisa i ciroze, hepatoze su neupalne prirode i ne prate ih strukturne promjene jetra.

Pigmentne hepatoze su kongenitalne, genetski naslijeđene bolesti. U ovom slučaju uopće nije nužno da se hepatoza manifestira kod bilo kojeg od roditelja. Kršenja se mogu pojaviti u bilo kojoj fazi metabolizma bilirubina:

• Hvatanje ovog pigmenta jetrenim stanicama (hepatocitima) iz krvi;
• Vezanje (konjugacija) bilirubina s glukuronskom kiselinom u hepatocitima;
• Izolacija konjugiranog bilirubina iz hepatocita u žuči.

Sorte

Različite kliničke varijante (sindromi) kongenitalne hepatoze nazvane su po medicinskim znanstvenicima koji su ih prvi opisali:

• Gilbertov sindrom. Ovu hepatozu karakterizira kršenje hvatanja i intrahepatične konjugacije bilirubina zbog nedostatka specifičnih enzima. Stoga se bilirubin u krvi povećava zbog neizravne ili slobodne frakcije. U rijetkim slučajevima, povećanje neizravnog bilirubina potiče hemoliza (uništavanje crvenih krvnih stanica) u Gilbertovom sindromu. Unatoč činjenici da je ova bolest kongenitalna, najčešće se manifestira u adolescenciji ili u mladoj dobi. Patologiju karakterizira žutilo kože i bjeloočnice nakon provocirajućih čimbenika - pogreške u prehrani, konzumacija alkohola, stres, tjelesna aktivnost. Prognoza za život je povoljna. Zapošljivost također ne trpi. Štoviše, u mnogim slučajevima, s godinama, epizode žutice pojavljuju se rjeđe ili čak potpuno nestaju.
• Dubin-Johnsonov sindrom. Ne postoji specifičan protein odgovoran za transport već vezanog bilirubina iz hepatocita u žučne kapilare. Zbog toga izravni bilirubin povezan s glukuronskom kiselinom raste. Bolest se najčešće manifestira u mladoj dobi, rjeđe pri rođenju. Uglavnom pate muškarci.Povećanje bilirubina prati opća slabost, jetrena kolika, probavni poremećaji - gubitak apetita, proljev. Međutim, prognoza je povoljna. Prosječno trajanježivot se ne smanjuje.
• Crigler-Najjarov sindrom. Razlozi su potpuni (tip 1) ili djelomični (tip 2) izostanak enzima glukuronil transferaze odgovornog za konjugaciju bilirubina s glukuronskom kiselinom.Za razliku od prethodna dva sindroma, protiče maligno, osobito tip 1. Bolest se očituje žuticom već u prvim satima nakon rođenja. Slobodni bilirubin u krvi u velikim količinama (desetke puta veći od normale) ima toksični učinak na mozak. To dovodi do teških neuropsihijatrijskih poremećaja: cerebralne paralize, zaostajanja u psihičkom i tjelesnom razvoju.Ovi poremećaji u tipu 1 uzrokuju smrt u ranom djetinjstvu. Tip 2 može se pojaviti kasnije, u mladost, ali i teče teško, iako s duljim životnim vijekom.

Dijagnoza i liječenje

Benigne hepatoze u kliničkom tijeku slične su hepatitisu, kolelitijazi, cirozi, što se također može javiti sa žuticom. Biokemijski test krvi pomaže riješiti sumnje.

Uz hepatozu, bilirubin i njegove frakcije su povećani, ali nema aktivnosti unutarstaničnih enzima-transaminaza - hepatociti nisu uništeni. Da se utvrdi istina, instrumentalna dijagnostika: Ultrazvuk, kompjutorizirana tomografija i scintigrafija (radiografija nakon uvođenja radioaktivnih izotopa) jetre.

Liječenje hepatoze u vrijeme egzacerbacije uključuje unos probavnih enzima i hepatoprotektora u kombinaciji s štedljivom prehranom koja isključuje alkohol, masnu, prženu i kiselu hranu.

U Gilbertovom sindromu, hipnotik Phenobarbital i lijekovi koji ga sadrže (Corvalol, Valocordin) koriste se za suzbijanje žutice.

Mehanizam za otklanjanje žutice u ovom slučaju nije sasvim jasan, ali je učinak ovih lijekova dokazan u praksi. Kod Crigler-Najjarovog sindroma indicirana je transplantacija jetre, transfuzija ili pročišćavanje krvi (hemosorpcija). No mogućnosti ovih metoda su ograničene zbog teškog općeg stanja takvih bolesnika.

Poštovani posjetitelji stranice Farmamir. Ovaj članak nije medicinski savjet i ne smije se koristiti kao zamjena za konzultacije s liječnikom.